JP3917647B2 - カンナビノイド受容体リガンド及びその使用 - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、カンナビノイド受容体リガンドとしての置換されたピラゾロピリダジン及びイミダゾピリダジン化合物、特にCB1受容体アンタゴニスト、並びにカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状及び／又は障害を治療するためのそれらの使用に関する。
背景
肥満の有病率の増加及びそれに関連する健康リスクのために、肥満は大きな公衆衛生上の懸念である。肥満及び過体重は一般に総体脂肪と相関しかつ疾患の相対リスクを推定する、ボディマス指数(BMI)により定義される。BMI(kg/m2)は、体重(kg)を、身長(m)の二乗で除算することにより算出される。過体重は典型的には、BMIが25〜29.9kg/m2として定義され、及び肥満は典型的にはBMIが30kg/m2として定義される。例えば、国立心臓肺血液研究所(NHLBI)の「成人における過体重及び肥満の確定、評価、及び治療に関する臨床指針(Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)」、エビデンス報告、ワシントンDC：米国厚生省(HHS)、NIH冊子第98-4083 (1998)を参照のこと。
肥満の増加は、冠動脈心臓疾患、発作、高血圧、2型糖尿病、異脂肪血症、睡眠時無呼吸、骨関節症、胆嚢疾患、鬱病、及びある型の癌(例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌)を含む、肥満に関連した過度の健康リスクのために懸念となっている。米国において、肥満の負の健康の結果は、これを第二位の予防できる死因とし、これは社会に対し重大な経済的及び社会心理学的作用をもたらしている。McGinnis M, Foege WH.,「Actual Causes of Death in the United States」,JAMA, 270,2207-12 (1993)参照。
肥満は現在、その関連した健康リスクを低下する治療が必要である慢性疾患として認められている。体重減少は、重要な治療の転帰であるが、肥満管理の主要な目的のひとつは、肥満に関連した有病率及び死亡率を低下するために、心臓血管の値及び代謝値を改善することである。体重の5〜10％の喪失は、血糖値、血圧、及び脂質濃度などの代謝値を実質的に改善することができることが示されている。従って、5〜10％の体重の意図的な減少は、有病率及び死亡率を低下し得ると考えられている。
現在、肥満を管理するために利用可能な処方薬は一般に、飽満を誘導するか又は食事の脂肪吸収を減少することにより、体重を低下する。飽満は、ノルエピネフリン、セロトニン又は両方のシナプス濃度を増加することにより実現される。例えばセロトニン受容体亜型1b、1d、及び2c並びに1-及び2-アドレナリン作用性受容体の刺激は、飽満を調節することにより、食物摂取を低下する。Bray GA, 「The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview」 Obes Res., 3 (suppl 4), 415s-7s (1995)参照。アドレナリン作用薬(例えばジエチルプロピン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン)は、カテコールアミン放出を促進することを通じて、中枢のノルエピネフリン受容体及びドパミン受容体を変調することにより作用する。より古いアドレナリン作用性の体重減少薬(例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、及びフェンメトラジン)は、ドパミン経路に強力に関与するが、それらの乱用リスクのために最早推奨されない。フェンフルラミン及びデキシフェンフラミンは両方共食欲を調節するために使用されるセロトニン作用薬であるが、これらは最早使用目的で入手することはできない。
より最近になって、CB1カンナビノイド受容体アンタゴニスト/不可逆的アゴニストの食欲抑制薬としての可能性が示唆されている。例えば、Arnone, M.ら、「Selective Inhibition of, Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors」、Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)；Colombo, G.ら、「Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid, Antagonist SR141716」、Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998)；Simiand, J.ら、「SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose」、Behav. Pharmacol., 9,179-181 (1998)；及び、Chaperon, F.ら、「Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats」、Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)を参照のこと。カンナビノイドCB1及びCB2受容体モジュレーターの総説については、Pertwee, R. G.、「Cannabinoid Receptors Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development」、Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553-1571 (2000)を参照のこと。
研究は継続されているが、依然体重増加を減少するか又は防止するための、より有効かつ安全な治療処置の必要性が存在する。
肥満に加えて、アルコール耽溺の治療の満たされない必要性が存在する。アルコール中毒症は、米国においてほぼ男性1090万人及び女性440万人が罹患している。毎年およそ100,000名の死亡が、アルコール耽溺又は依存によるものである。アルコール中毒症に関連した健康リスクは、損なわれた運動制御及び決断力、癌、肝疾患、先天性異常、心臓疾患、薬物相互作用、膵炎及び対人関係問題がある。内因性カンナビノイド緊張(tone)は、エタノール摂取の管理において重要な役割を果たすことを、研究が示唆している。内因性CB1受容体アンタゴニストSR-141716Aは、ラット及びマウスにおける自発的エタノール摂取を妨害することが分かっている。Arnone, M.ら、「Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors」、Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)参照。総説については、Hungund, B. L 及び B. S. Basavarajappa,「Are Anand amide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence」Alcohol & Alcoholism. 35 (2) 126-133,2000を参照のこと。
アルコール耽溺又は依存の現在の治療は、一般に非コンプライアンス又は潜在的な肝毒性に罹患し；その結果、アルコール耽溺/依存のより有効な治療高い満たされない必要性が存在する。
概要
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特に、CB1受容体アンタゴニスト)として作用する、式(I)又は(II)：
Figure 0003917647
[式中、
R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり(好ましくはR1は、置換されたフェニル、より好ましくはハロ(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ-置換されたアルキル)、及びシアノからなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、最も好ましくはR1は、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、又は2,4-ジフルオロフェニル)である。)；
R2は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり(好ましくはR2は、置換されたフェニル、より好ましくはハロ(好ましくは、クロロ又はフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ-置換されたアルキル)、及びシアノからなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、最も好ましくはR2は、4-クロロフェニル又は4-フルオロフェニルである。)；
R3は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル、又はアリールであり；
R4は、
(i)式(IA)又は式(IB)を有する基：
Figure 0003917647
(式中、
R4aは、水素又は(C1-C3)アルキルであり；
R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4bもしくはR4b'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4d及びR4d’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、もしくは4-6員のラクタム環であり、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に酸素、窒素もしくはイオウから選択されるヘテロ原子を含むか、又は
Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
R4f及びR4f’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4fもしくはR4f'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する。)；
(ii)式(IC)を有する基：
Figure 0003917647
(式中、R5及びR6は、各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、並びにR7は、任意に置換された(C1-C4)アルキル-、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1〜2個含む、任意に置換された4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環であり、
又は、R5及びR6又はR5及びR7は一緒に、5-6員のラクトン、4-6員のラクタム、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1〜2個含む4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環を形成し、ここで該ラクトン、該ラクタム及び該ヘテロ環は、1個又は複数の置換基により任意に置換されている。)；又は
(iii)(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、部分的に又は完全に飽和された(C3-C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、及び完全に又は部分的に飽和されたヘテロ環からなる群より選択される少なくとも1個の化学的部分がそれに結合しているアミノ基であり、ここで該部分は、1個又は複数の置換基により任意に置換されているものである。]
で表わされる化合物、それらの医薬として許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、又はその化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を提供する。
本発明の別の態様において、式(III)又は(IV)：
Figure 0003917647
[式中、
R1a、R1b、R2a、及びR2bは、各々独立して、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1- C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル、又はシアノであり；
n及びmは、各々独立して0、1又は2であり；
R3は、水素、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル、又はアリールであり；並びに
R4は、(i)式(IA)又は式(IB)を有する基であり：
Figure 0003917647
(式中、
R4aは、水素又は(C1-C3)アルキルであり；
R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4bもしくはR4b'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4d及びR4d’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、又は4-6員のラクタム環であり、ここで炭素環式環、該ヘテロ環式環、ラクトン環及びラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びにラクトン環及びラクタム環は、任意に酸素、窒素又はイオウから選択されるヘテロ原子を含むか、又は
Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
R4f及びR4f’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4fもしくはR4f'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する。)；
(ii)式(IC)を有する基：
Figure 0003917647
(式中、R5及びR6は、各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、並びにR7は、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1〜2個含む、4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環であり、
又は、R5及びR6又はR5及びR7は一緒になって5-6員のラクトン、4-6員のラクタム、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1もしくは2個含む4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環を形成し、ここで該ラクトン、該ラクタム及び該ヘテロ環は、1個又は複数の置換基により任意に置換されている。)；
(iii)(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、部分的に又は完全に飽和された(C3-C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、及び完全に又は部分的に飽和されたヘテロ環からなる群より選択される少なくとも1個の化学的部分がそれに結合しているアミノ基であり、ここでこの部分は、1個又は複数の置換基により任意に置換されているもの；
(iv)ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルスルファミル、ジ((C1-C3)アルキル)スルファミル、アシルオキシ、部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される少なくとも1個の化学的部分がそれらに結合されている、(C1-C6)アルキル基であり、ここで該化学的部分は、1個又は複数の置換基により任意に置換されているものである。]
で表わされる化合物、それらの医薬として許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、又はその化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、式(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物である(式中、R4は、式(IA)の基である。)。好ましくは、R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4bもしくはR4b'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4cは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4cは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに、R4c’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4c’は、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され、並びに、R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、又は4-6員のラクタム環であり、ここで炭素環式環、ヘテロ環式環、ラクトン環及びラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に酸素、窒素又はイオウから選択されるヘテロ原子を含むか、又は
Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4eは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4eは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに、R4e’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4e'は、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
R4f及びR4f’は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4fもしくはR4f'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する；
それらの医薬として許容される塩、又はこの化合物もしくはこの塩のプロドラッグ、又はこの化合物、この塩もしくはこのプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
好ましくは、R4bは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；R4b'は、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；R4fは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びにR4fは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し、更により好ましくは、R4b、R4b’、R4fもしくはR4f’は全て水素である。
Yが-NR4d”-である場合、R4d”は、好ましくは、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの該部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され(より好ましくは、R4d”は、水素、又は(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり)、ここでこの部分は、1個又は複数の置換基で任意に置換され(好ましくは、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、及び(C1-C6)アルキル-O-C(O)-は、1〜3個のフッ素により任意に置換され、及びヘテロアリールは、クロロ、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、及びフッ素-置換された(C1-C3)アルキル)からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基により任意に置換され；
Xは、-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-から選択される化学部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
Zは、-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、もしくは((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する。
Yが、-C(R4d)(R4d’)-である場合、R4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され(好ましくは、R4dは、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、もしくはヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノであり、より好ましくはR4dは、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノである。)、並びに
R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され(好ましくは、R4d’は、(C1-C6)アルキル、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、又は((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、もしくはアリールであり、より好ましくは、R4d'は、H2NC(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、もしくは((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-)である。)、
又は、R4d及びR4d'は、一緒になって3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、又は4-6員のラクタム環を形成し、ここでこの炭素環式環、ヘテロ環式環、ラクトン環及びラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びにラクトン環及びラクタム環は、任意に酸素、窒素又はイオウから選択される追加のヘテロ原子を含む；
Xは、結合又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々水素であり；並びに、Zは、結合又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は各々水素である。
別の好ましい化合物の態様において、Yは、-(C(R4d)(R4d')-であり、R4b、R4b'、R4f、及びR4f’は全て水素であり；R4dは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、及びジ(C1-C4)アルキルアミノ-からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され(好ましくは、R4dは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1-C6)アルコキシ、アシル、(C1-C6)アルキルアミノ-、及びジ(C1-C4)アルキルアミノ-からなる群より選択される化学的部分である。)；並びに、R4d’は、水素、又は(C1-C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され(好ましくは、R4d'は、水素、又は(C1-C6)アルキル及びアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に１個又は複数の置換基で置換される。)。この態様において、Xは、好ましくは-C(R4c)(R4c’)-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであり、又はR4c又はR4c'のいずれかは、R4e及びR4e’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し(好ましくは、R4c及びR4c'は、各々、水素であるか、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e及びR4e’と共に結合を形成する。)；並びに
Zは好ましくは、-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであり、又はR4eもしくはR4e’のいずれかは、R4cもしくはR4c'と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し(好ましくは、R4e及びR4e’は、各々独立して水素であるか、又は、R4eもしくはR4e’のいずれかは、R4cもしくはR4c'と共に、結合を形成する。)。
更に別の式(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物の好ましい態様において、Yは、-C(R4d)(R4d')-であり、R4b、R4b'、R4f、及びR4f'は全て水素であり；並びに、R4d及びR4d’は一緒になって3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、又は4-6員のラクタム環を形成し、ここで炭素環式環、ヘテロ環式環、ラクトン環及びラクタム環は、1個又は複数の置換基で任意に置換され、及びラクトン環又はラクタム環は、任意に酸素、窒素又はイオウから選択された追加のヘテロ原子を含み(好ましくは、R4d及びR4d’は一緒になって5-6員のラクタム環を形成し、ここでこのラクタム環は、1個又は複数の置換基により任意に置換され、及び任意に窒素又は酸素から選択された追加のヘテロ原子を含む。)この態様において、Xは、好ましくは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか、又はR4cもしくはR4c'のいずれかは、R4eもしくはR4e’と共に結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し(より好ましくは、Xは、結合もしくは-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は各々水素である。)；並びに
Zは、好ましくは結合、-CH2CH2-又は-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して水素又は任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか、又はR4e又はR4e’のいずれかは、R4cもしくはR4c'のいずれかと共に結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する(より好ましくは、Zは、結合もしくは-C(R4e)(R4e')-であり、ここでR4e及びR4e'は各々水素である。)。
本発明の他の態様は、式(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物であり、ここでR4は、式(IB)の基であり、ここでR4aは、先のように定義され、R4bは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
R4b’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
又は、R4bもしくはR4b’は、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4cは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又はR4cは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し、及びR4c’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4c'は、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し(好ましくは、Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c’は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルである。)；
Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され、並びに、R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4d及びR4d'は、一緒になって3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、又は4-6員のラクタム環を形成し、ここでこの炭素環式環、ヘテロ環式環、ラクトン環及びラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びにラクトン環及びラクタム環は、任意に酸素、窒素又はイオウから選択されるヘテロ原子を含むか、又は
Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され(好ましくは、Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に、1個又は複数の置換基により置換される。)；
Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4eは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4eは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し、並びに、R4e’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここで該部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、又は、R4e’は、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し(好ましくは、Zは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルである。)；
R4fは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換され；並びに
R4f’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される化学的部分であり、ここでこの部分は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか；
又は、R4fもしくはR4f'は、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する；
それらの医薬として許容される塩、この化合物もしくは塩のプロドラッグ、又はこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。
更に別の本発明の態様は、R4は式(IC)を有する、式(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物(ここでR5及びR6は、各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、並びにR7は、(C1-C4)アルキル-、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1もしくは2個含む、置換された4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環であり、又は、R5及びR6又はR5及びR7は一緒になって5-6員のラクトン、4-6員のラクタム、又は酸素、イオウ、もしくは窒素から独立して選択されたヘテロ原子を1〜2個含む4-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環を形成し、ここでこのラクトン、ラクタム及びヘテロ環は、1個又は複数の置換基により任意に置換されている。)；それらの医薬として許容される塩、この化合物もしくは塩のプロドラッグ、又はこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物である。好ましくは、R5及びR6は、各々独立して、水素又は(C1-C4)アルキルであり、及びR7は、(C1-C4)アルキルである。
好ましい式(I)又は(III)の化合物は、以下を含む：
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
4-ベンジル-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-ピペリジン-4-オール；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-プロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-プロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
8-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン；
2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプチ-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-オール；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1-｛1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-フェニル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-p-トリル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1-｛1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；及び
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
それらの医薬として許容される塩、又はこの化合物もしくは塩の水和物もしくは溶媒和物。
より好ましい式(I)又は(III)の化合物は、以下を含む：
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-プロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1-｛1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン；
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール；及び
1-｛1-[3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン：
それらの医薬として許容される塩、又はこの化合物もしくは塩の水和物もしくは溶媒和物。
好ましい式(II)又は(IV)の化合物は、以下を含む：
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-(1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル)-3-メチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3,4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3,4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-7-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3,4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-7-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3,4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3,4]オクタン-8-オン；及び、
8-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4,5]デカン-4-オン：
それらの医薬として許容される塩、又はこの化合物もしくは塩の水和物もしくは溶媒和物。
より好ましい式(II)又は(IV)の化合物は、以下を含む：
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；及び
8-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4,5]デカン-4-オン：
それらの医薬として許容される塩、又はこの化合物もしくは塩の水和物もしくは溶媒和物。
本明細書に説明された一部の化合物は、1個又は複数のキラル中心を含むことができ；結果的に、当業者は、例証され及び考察された化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー)は、本発明の範囲内であることを理解するであろう。加えて、この化合物の互変異性体も、本発明の範囲内である。当業者は、α-アミノエーテル又はα-クロロアミンのような化学部分は、分離するには余りにも不安定であり；従って、そのような部分は、本発明の一部を形成しないことを認めるであろう。
本発明の別の態様において、(1)本発明の化合物；及び、(2)医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含有する。この組成物は、(本明細書に説明された)少なくとも1種の追加の医薬品を含有してもよい。好ましい物質は、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン及びナルメフェン)、ドパミン作用薬(例えば、アポモルフィン)、注意欠損活動障害(ADHD)治療薬(例えば、Ritalin(商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)及びAdderall(商標))、並びに抗-肥満薬(以下に説明される)である。
更に別の本発明の態様において、動物においてカンナビノイド受容体(特に、CB1受容体)アンタゴニストにより変調された疾患、症状又は障害を治療する方法は、本発明の化合物(又はそれらの医薬組成物)の治療的有効量をそのような治療を必要とする動物へ投与する工程を含む。
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状及び／又は障害は、摂食障害(例えば、食べ過ぎ、食欲不振、及び過食症)、体重減少又は管理(例えば、カロリーもしくは食物摂取の減少、及び／又は食欲抑制)、肥満、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、精神分裂症、行動耽溺、報酬-関連行動の抑制(例えば、条件付けられた場所の回避、例えばコカイン-及びモルヒネ-誘導した条件付けられた場所の優先の抑制)、物質乱用、依存障害、衝動、アルコール中毒(例えば、禁断症状、渇望の低下、及びアルコール摂取の再発の防止のための、アルコール乱用、耽溺及び／又は依存の治療)、タバコ乱用(例えば、喫煙の渇望の低下及び再発の予防のための、喫煙耽溺、禁煙及び／又は依存の治療)、痴呆(記憶喪失、アルツハイマー病、加齢による痴呆、血管性痴呆、軽度の認知障害、年齢に関連した認知減退、及び軽度の神経認知障害を含む)、男性の性的機能障害(例えば、勃起困難)、痙攣障害、てんかん、炎症、胃腸障害(例えば、胃腸運動性又は小腸の前方促進の機能不全)、注意力欠如障害(ADD/ADHD)、パーキンソン病、及びII型糖尿病を含む。好ましい態様において、この方法は、体重減少、肥満、過食症、ADD/ADHD、パーキンソン病、痴呆、アルコール中毒、及び／又はタバコ乱用の治療に使用される。
本発明の化合物は、他の医薬品と組合せて投与することができる。好ましい医薬品は、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(ナルトレキソンデポ剤を含む、アンタビュース、及びナルメフェン)、ドパミン作用薬(例えば、アポモルフィン)、ADD/ADHD薬(例えば、塩酸メチルフェニジン(例えば、Ritalin(商標)及びConcerta(商標))、アトモキセチン(例えば、Strattera(商標))、及びアンフェタミン(例えば、Adderall(商標))及び抗-肥満薬、例えばアポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ペプチドYY3-36又はそれらのアナログ、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経作用薬、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト-刺激ホルモン受容体アナログ、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン濃厚化ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシン受容体アゴニスト、ニューロペプチド-Y受容体アンタゴニスト(例えば、NPY-5受容体アンタゴニスト、例えば本明細書において以下に説明されたもの)、甲状腺模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はそれらのアナログ、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経向性因子(ciliary neurotrophic factor)、ヒトアグーチ-関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン(ghrelin)受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、及びニューロメディンU受容体アゴニストなどを含む。
併用療法は、(a)本発明の化合物、本明細書に説明された少なくとも1種の追加の医薬品、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する単独の医薬組成物；又は、(b)(i)本発明の化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する、第一の組成物、並びに(ii)本明細書に説明された少なくとも1種の追加の医薬品及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む第二の組成物の2種の個別の医薬組成物として投与することができる。この医薬組成物は、同時に又は逐次及びいずれかの順番で投与することができる。
本発明の更に別の局面において、動物のカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状又は障害を治療するための、消費者により使用するための医薬キットが提供される。このキットは、a)本発明の化合物を含有する適当な剤形；及び、b)カンナビノイド受容体(特に、CB1受容体)アンタゴニストにより変調された疾患、症状又は障害を治療するための剤形を使用する方法を説明する使用説明書を含む。
更に別の本発明の態様において、医薬キットは、a)(i)本発明の化合物、及び(ii)医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第一の剤形；b)(i)本明細書に説明された追加の薬剤、及び(ii)医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む、第二の剤形；並びに、c)容器を含む医薬キットである。
定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルを意味する。アルカンラジカルは、直鎖又は分枝鎖であってよい。例えば用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む、一価の直鎖、又は分枝鎖の脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル部分)は、先の定義と同じ意味を有する。「任意に置換された」として示される場合、アルカンラジカル又はアルキル部分は、置換されないか又は以下に「置換された」の定義で列記された置換基からなる群から独立して選択された、1個又は複数の置換基により置換されてよい(ペルクロロ又はペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、一般に、1〜3個の置換基)。「ハロ-置換されたアルキル」は、1又は複数のハロゲン原子(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど)で置換されたアルキル基を意味する。アルカンラジカル又はアルキル部分が置換された場合、これは、好ましくは1〜3個のフルオロ置換基、又は(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、又はケト(オキシ)から選択された1もしくは2個の置換基で置換され、並びに好ましくは1〜3個のフルオロ基、又は(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員の-ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択された1個の置換基で置換される。
用語「部分的に又は完全に飽和された炭素環式環」(同じく「部分的に又は完全に飽和されたシクロアルキル」と称される)は、部分的に又は完全にのいずれかで水素化され、かつ単環、二環又は螺旋状環(spiral ring)として存在することができる、非芳香環を意味する。特に指定しない限りは、炭素環式環は一般に3-〜8-員の環である。例えば、部分的に又は完全に飽和された炭素環式環(又はシクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどの基を含む。「任意に置換された」と称される場合、部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル基は、未置換であるか、又は以下に「置換された」の定義で列記した置換基の群より独立して選択された1個又は複数の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)で置換されてよい。置換された炭素環式環は、炭素環式環がフェニル環に融合されている基(例えばインダニル)も含む。炭素環式基は、炭素環式環システム内の炭素原子の1個により化学実体又は部分に結合されてもよい。置換された場合、炭素環式基は、好ましくは(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキルインデニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-0-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、又はケト(オキシ)からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換され、より好ましくは(C1-C2)アルキル、3-〜6-員のヘテロ環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノ又はジ-(C1-C2)アルキルアミノから独立して選択された置換基の1又は2個で置換される。同様に、基のシクロアルキル部分(例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど)は、先の定義と同じである。
用語「部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環式環」(同じく「部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環」を意味する)は、部分的に又は完全にのいずれかで水素化され、かつ単環、二環又は螺旋状環として存在することができる、非芳香環を意味する。特に指定しない限りは、ヘテロ環式環は一般にイオウ、酸素又は窒素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子(好ましくは1又は2個のヘテロ原子)を含む3-〜6-員の環である。部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾーリジニル、イミダゾーリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシドなどの基を含む。「任意に置換された」と記される場合、部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環基は、未置換であるか、又は以下に「置換された」の定義で列記された置換基の群より独立して選択される1個又は複数の置換基(典型的には1〜3個の置換基)により置換されてよい。置換されたヘテロ環式環は、ヘテロ環式環が、アリール又はヘテロアリール環に融合されているような基を含む(例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、1,2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリルなど)。置換されている場合、ヘテロ環式基は好ましくは(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C4)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、又はケト(オキシ)で置換され、より好ましくは(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員の-ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、又はフルオロから独立して選択された1又は2個の置換基で置換される。ヘテロ環式基は、ヘテロ環式環系内の1個の環原子により化学実体又は部分に結合されてよい。同様に基のヘテロ環式部分(例えば、ヘテロ環-置換されたアルキル、ヘテロ環カルボニルなど)は、先の定義と同じである。
用語「アリール」又は「芳香族炭素環式環」は、単環システム(例えばフェニル)又は縮合環系(例えばナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族部分を意味する。典型的アリール基は、6-〜10-員の芳香族炭素環式環(複数)である。「任意に置換された」と記された場合、アリール基は、未置換であるか、又は以下に「置換された」の定義で列記された置換基の群から独立して選択された1個又は複数の置換基(好ましくは3個を超えない置換基)で置換されてよい。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖(例えばビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど)を含む。置換された場合、芳香族部分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、又はアミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)から独立して選択された1又は2個の置換基で置換され、より好ましくは、(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、又は(C1-C4)アルコキシから独立して選択された1又は2個の置換基で置換される。アリール基は、芳香族環システム内の炭素原子の1個により化学実体又は部分に結合されてもよい。同様に、アロイル、アロイルオキシ(すなわち(アリール)-C(O)-O-)、アリール置換されたアルキルなどのアリール部分(すなわち芳香族部分)は、先の定義と同じである。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」は、5-〜10-員の芳香環系内に少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、酸素、イオウ、窒素又はそれらの組合せ)を含む芳香族部分を意味する(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾーリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾーリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど)。ヘテロ芳香族部分は、単環系又は縮合環系からなることができる。典型的ヘテロアリール単環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5-〜6-員の環であり、及び典型的ヘテロアリール融合環系は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む9-〜10-員の環システムである。「任意に置換された」と記された場合、ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は以下に「置換された」の定義で列記された置換基の群から独立して選択された1個又は複数の置換基(好ましくは3個を超えない置換基)で置換されてよい。置換された場合、ヘテロ芳香族部分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、又はアミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)から独立して選択された1又は2個の置換基で置換され、より好ましくは(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノ又はジ-(C1-C2)アルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基で置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の原子のいずれか1個により化学実体又は部分に結合されてもよい(例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、イミダゾール-5-イル、ピリジ-2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、ピリジ-5-イル、又はピリジ-6-イル)。同様に、ヘテロアロイル(すなわち(ヘテロアリール)-C(O)-O-)、又はヘテロアリール置換されたアルキルなどのヘテロアリール部分(すなわちヘテロ芳香族部分)は、先の定義と同じである。
用語「アシル」は、アルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和されたシクロアルキル、部分的に飽和された又は完全に飽和されたヘテロ環、アリール、及びヘテロアリール置換されたカルボニル基を意味する。例えば、アシルは、(C1-C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3-C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、ヘテロ環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えばベンゾイル)及びヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロイル-2-カルボニル、1H-ピロイル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基を含む。加えて、アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、先の各定義において説明された基のいずれかひとつであってよい。「任意に置換された」と記される場合、アシル基は、未置換であるか、又は以下に「置換された」の定義で列記された置換基の群から独立して選択された1個又は複数の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)で任意に置換されてよいか、又はアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、各々好ましい及びより好ましい置換基のリストにおいて先に説明されたように置換されてよい。
用語「置換された」は、当該技術分野において一般的である1又は複数の置換基を具体的に想起しかつ可能にする。しかし一般に置換基は、その化合物の薬理学的特徴に逆に作用しないか、又は医薬品の使用と有害に干渉しないように、選択されなければならないことは、当業者により理解される。先に定義された基のいずれかに関する適当な置換基は、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキルインデニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員のヘテロ環、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミノ、4級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカルボキシラート(すなわち、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト(オキシ)、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、及びそれらの組合せを含む。「置換されたアリール(C1-C6)アルキル」のような置換された組合せの場合、アリール又はアルキル基のいずれかが置換されるか、又はアリール及びアルキル基の両方は、1個又は複数の置換基で置換され得る(典型的には、過ハロゲン置換の場合を除いて1〜3個の置換基)。アリール又はヘテロアリール置換された炭素環式基又はヘテロ環式基は、縮合環であってよい(例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど)。
用語「溶媒和物」は、1種又は複数の溶媒分子との式(I)、(II)、(III)又は(IV)で表される化合物の分子複合体(それらのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を含む)を意味する。このような溶媒分子は、薬学の技術分野において通常使用され、かつレシピエントに無害であることがわかっているものであり、これは例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
用語「保護基」又は「Pg」は、化合物の他の官能基と反応する間、特定の官能性をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば「アミノ-保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。適当なアミノ-保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)である。同様に「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適当な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的カルボキシ-保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、T. W. Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley, & Sons, ニューヨーク, 1991を参照のこと。
語句「治療的有効量」は、(i)特定の疾患、症状又は障害を治療又は予防する、(ii)特定の疾患、症状又は障害の1種又は複数の症状を減弱、改善、又は除去する、もしくは(iii)本明細書に説明された特定の疾患、症状又は障害の1種又は複数の症状の発症を防止又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。
用語「動物」は、ヒト(男性又は女性)、ペットの動物(例えば、イヌ、ネコ及びウマ)、食料源の動物、動物園の動物、海洋動物、トリ及び他の同様の動物種を意味する。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び家禽などの食料源動物を意味する。
語句「医薬として許容される」は、物質又は組成物は、製剤が含む他の成分、及び／又はそれらにより治療される哺乳類に化学的及び／又は毒物学的に適合性があることを意味する。
用語「治療している」、「治療する」、又は「治療」は、防御的、すなわち予防的、及び緩和治療の両方を意味する。
用語「カンナビノイド受容体により変調された」又は「カンナビノイド受容体による変調」は、カンナビノイド受容体の活性化又は失活を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、又は部分的アンタゴニストとして作用することができる。
本明細書において使用される用語「アンタゴニスト」は、完全なアンタゴニスト及び部分的アンタゴニストに加え、逆アゴニストを含む。
用語「CB-1受容体」は、1型カンナビノイド受容体に結合したG-タンパク質を意味する。
用語「本発明の化合物」(他に特に指定しない限りは)は、式(I)、式(II)、式(III)、又は式(IV)の化合物を意味する(式II-A、IV-A、II-B及びIV-Bの化合物を含む)、それらのプロドラッグ、この化合物、及び／又はプロドラッグの医薬として許容される塩、並びにこの化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物に加え、全ての立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)、互変異性体及び放射性標識された化合物を含む。
詳細な説明
本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状及び／又は障害の治療において有用である化合物及びそれらの医薬製剤をを提供する。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた説明を鑑み、化学技術分野において周知のものに類似したプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発材料は一般に、Aldrich Chemicals(ミルウォーキー, WI)などの市販の供給業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用し容易に調製される(例えば、一般にLouis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v. 1-19、Wiley、ニューヨーク(1967-1999編集)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.編集、Springer-Verlag, ベルリン、補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースにより利用可能)説明された方法により調製される)。
例証を目的として、下記に記された反応スキームは、本発明の化合物を合成する可能性のある経路に加え重要な中間体を提供する。個別の反応工程のより詳細な説明については、下記「実施例」の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用し、本発明の化合物を合成してもよいことを理解するであろう。具体的出発材料及び試薬はこれらのスキームにおいて示されかつ以下に考察されているが、他の出発材料及び試薬と、容易に交換し、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、下記に説明された方法により調製された多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学を用いこの開示を鑑み更に変更することができる。
本発明の好ましい化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性(例えば、第1級又は第2級アミン)の保護が必要であることがある。そのような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製法の条件に応じて変動するであろう。適当なアミノ-保護基(NH-Pg)は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニル-メチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的説明に関して、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、ニューヨーク, 1991を参照のこと。
下記のスキームIは、式(I)又は(III)の本発明の化合物を調製する方法を例示している。
Figure 0003917647
先に示されたように、所望の塩酸ヒドラジンは、最初に極性溶媒(例えばエタノール)ジエチルアセチレンジカルボキシラートと還流条件で反応し、ピラゾロン中間体(1a)を生成することができる。適当なヒドラジン化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の手法を用い容易に調製することができる。ピラゾロン誘導体は、Acta Chemica Hungarica、122(3-4)、211-15 (1986)に説明されたものに類似した方法を用い合成することができる。その後ピラゾロン(1a)は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF))中でのオキシ塩化リンで処理し、クロロアルデヒド(1b)を生成することができる。クロロアルデヒド誘導体は、Journal of Heterocyclic Chemistry、27(2), 2434-5 (1990)に説明された手法に類似した手法を用い合成することができる。クロロアルデヒド(1b)は、アルキル又はアリール有機金属試薬、例えばジアルキル亜鉛、アルキル塩化もしくは臭化マグネシウム又はアリール塩化もしくは臭化マグネシウムと反応し、ピリジニウムクロロクロム酸塩(PCC)、CrO3などの酸化試薬、swern酸化条件及び当該技術分野の化学者に周知の他のものを用い、ケトン(1c)へ酸化することができる中間体アルコールを提供することができる。有機金属試薬の添加の条件は、Heterocycles、53(2), 381-386 (2000)に説明されたものである。この酸化条件は、Heterocycles、29(10), 381-386 (1989)に説明されている。次にヒドラゾン(1d)は、Pharmazie、54(2), 106-111 (1999)に説明された手法に類似した手法を用い、クロロアルデヒド(1b)又はケトン(1c)を、保護されたヒドラジンと反応することにより、クロロアルデヒド(1b)又はケトン(1c)から形成することができる。好ましい保護基は、t-ブチルカルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルバモイル、アセチルなどを含む。t-ブチルカルバモイルは、環化時に脱保護が容易であるので、好ましい。次にヒドラゾン(1d)は、DMF、ジオキサン、又はトルエン中の酢酸、HCl又はpTsOHなどの酸性溶媒中で60〜100℃で加熱し、ピリダジノン(1e)を提供することができる。その後ピリダジノン(1e)は、Tetrahedron、56,5499 (2000)に説明された手法に従い、テトラキストリフェニルホスフィンを触媒として使用し、適当なアリールボロン酸と反応させ、所望のアリール置換されたピリダジノン(1f)を提供することができる。他のSuzuki反応条件も、アリールピリダジノン(1f)を調製するために使用することができる(例えば、Chem. Rev.、2457 (1995)及びその中の参考文献を参照のこと)。
ピリダジノン(1f)は、オキシ塩化リン(無希釈)又はいくつかの適当な溶媒、例えばジクロロエタン中でピリダジノン(1f)を加熱することにより、塩化ピリダジン(1a)に容易に転換することができる。文献において公知である他のハロゲン化試薬(例えば、POBr3及びSOCl2)は、ハロゲン化されたピリダジン(1f)を調製するために使用することができる。他の脱離基、例えばスルホネート基(例えば、トリフラート及びメシラート)も、当業者に周知の方法を用い、調製することができ、かつ前記スキームにおける最終化合物を作製するために使用される。例えば、クロリド(1f)はIndian Journal of Chemistry. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 29B (10), 966-9 (1990)に従い調製することができる。
最終的に、クロロピリダジンは、適当な溶媒中、25℃〜100℃で、塩基の存在下で、アミン求核試薬と反応し、所望のアミノピリダジン(I)又は(III)を提供する。様々な種類の塩基を、この反応において使用することができる。適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウムなどである。適当な溶媒は、エタノール、DMF、DMSO、トルエンなどがある。
下記スキームIIは、式(II)又は(IV)の本発明の化合物を調製するひとつの方法を例証し、ここでR3は水素である。
Figure 0003917647
中間体(2a)は、所望のR2基を有する適当なアミンを、不活性雰囲気の条件下で、トリメチルアルミニウムで処理し、その後所望のR1基を有する適当なシアニドで縮合することにより調製することができる。適当なアミンは、置換されたフェニルアミン(例えば、4-クロロフェニルアミン、4-フルオロフェニルアミン、4-ブロモフェニルアミン、4-ヨードフェニルアミン、4-シアノフェニルアミンなど)、ピリジン-2-イルアミン、ピリジン-3-イルアミン、ピリジン-4-イルアミン、置換されたピリジニルアミン(例えば、2-ジメチルアミノピリジン-5-イルアミン、2-メトキシピリジン-5-イルアミン、5-クロロピリジン-2-イルアミン、5-メチルピリジン-2-イル、5-メトキシピリジン-2-イルアミン、3-クロロピリジン-4-イルアミン、2-N-モルホリニルピリジン-5-イルなど)、及び他の商業的に入手可能であるか又は容易に合成された、置換された又は置換されないアリールアミン及びヘテロアリールアミンを含む。適当なシアノ化合物は、置換されたベンゾニトリル(例えば、2-クロロベンゾニトリル、2-フルオロベンゾニトリル、2-メトキシベンゾニトリル、2-メチルベンゾニトリル、2,4-ジクロロベンゾニトリル、2,4-ジフルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-メチルベンゾニトリル、2,4-ジメトキシベンゾニトリル、2-メチル-4-クロロベンゾニトリルなど)、シアノ-置換されたピリジン(例えば、4-シアノ-3-クロロピリジン)及び他の商業的に入手可能であるか又は容易に合成された、置換された又は置換されないアリールニトリル又はヘテロアリールニトリルを含む。
その後中間体(2a)は、3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エステルと縮合し、Khanna, I. K.ら、J. Med. Chem.、40,1634 (1997)に説明された手法に類似した手法を用い、環化した4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールエステルI-bを生成することができる。例えばアミジン中間体(2a)は、極性溶媒(例えばイソプロパノール)中で、穏やかな塩基(例えば炭酸水素ナトリウム)の存在下で還流される。一般にこの反応(すなわち、環化後の脱水)は、直接所望のイミダゾールエステル中間体(2c)に進む。場合によっては、所望のイミダゾールエステル(2c)を提供するために、カルビノール縮合生成物2bの、酸触媒(例えば、還流トルエン中のトルエンスルホン酸)による脱水が必要であることがある。
イミダゾールエステル(2c)は、当業者に周知の標準の脱水手法を用い、4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ中間体(2b)から調製することができる。例えば、中間体(2b)は、還流トルエン中で、p-トルエンスルホン酸一水和物で処理することができる。あるいは、中間体(2b)は、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応することができる。
中間体(2d、ここでL1はハロゲンである)は、イミダゾールエステル(2c)から、臭素、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、又はN-ヨードスクシンアミドなどのハロゲン化試薬を用い、氷酢酸又はトリフルオロ酢酸などの適当なプロトン性溶媒又はアセトニトリル、エーテル又はTHFなどの非プロトン性溶媒の中で、反応温度範囲が35℃〜100℃で合成することができる。好ましい例において、中間体(2c)は、氷酢酸中の臭素により室温で処理される。ジエチルエーテル、ジオキサン又はTHFなどのプロトン性、非プロトン性の溶媒中での、アルキルリチウム塩基、優先的にはn-BuLi又はtert-ブチルリチウム、又はアルキルグリニャール試薬、例えばMeMgBrもしくはEtMgBrを使用する、反応温度範囲-100℃〜-78℃での、(2d)の金属交換反応、それに続くDMF、ホルミルピペリジン、又はギ酸エチルなどのホルミル等価物による処理は、アルデヒド誘導体(2e)を提供する。あるいは、(2e)は、DMFなどの溶媒中での、反応温度範囲35℃〜100℃での、POCl3又はPOBr3による処理、それに続く加水分解、又はCH2Cl2又はジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中のVilsmeier試薬(DMF中のPOCl3又はPOBr3)のいくつかの等価物の調製、それに続く加水分解により、(2c)から直接調製することができる。
アルデヒド中間体(2e)も、下記スキームIIIにおいて示された別の経路で合成することができる。
Figure 0003917647
中間体(2a)は、4-ヒドロキシル置換基上に適当な保護基を伴う3-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-酪酸アルキルエステル誘導体と縮合し、環化された中間体(3b)を生成し、これは先に説明されたように脱水され、イミダゾイル中間体(3c)を生じることができる。中間体(3c)の5-ヒドロキシメチル基上の保護基(Pg)は、引き続き当業者に周知の標準の手法により除去することができる。その後中間体(3d)は、Tett. Lett.、35, 9391-4 (1994)又はJ. Het. Chem.、39,841-844 (2002)に説明されたものに類似した酸化手法を用い、(2e)へ変換され得る。例えば、5-ヒドロキシメチルイミダゾリル誘導体(3d)は、CH2Cl2又はCHCl3などのハロゲン化溶媒中で、塩化オキサリル、DMSO及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第3級アミン塩基で処理される。あるいは、中間体(3d)は、MeOH、アセトン、ジオキサン、エーテル、CH2Cl2又はCHCl3などの極性溶媒又は無-極性溶媒中でMnO2を用いて酸化される。
(2g)のような1,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンヘテロ環は、Chem. Pharm. Bull.、50,754-759 (2002)又はJ. Org. Chem.、57,3776- 80 (1992)に説明されたものに類似した手法を用い、(2e)などの中間体から調製することができる。好ましい例において、アルデヒド中間体(2e)は、酢酸又は硫酸のような適当な酸触媒の存在下で、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はクロロベンゼンのような無-極性溶媒中、温度範囲50℃〜130℃で、水性ヒドラジンにより処理される。ヒドラゾノメチル中間体(2f)は時には、単離され、酢酸のような酸触媒の存在下で、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はクロロベンゼンのような無-極性溶媒中、温度範囲80℃〜130℃での環化により、所望の中間体(2g)へ転換される。tert-ブチルカルバゼートのような一保護されたヒドラジン誘導体を、最初の縮合反応においてヒドラジンの代わりに使用するが、tert-ブチル保護基は、標準手法を用いて除去されなければならない。
1,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン中間体(2g)の4-ハロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン中間体(2h)への転換は、トルエン、キシレン、ジオキサンなどの不活性溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジエチルアニリン)の存在又は非存在下で、温度範囲-40℃〜200℃で、ハロゲン化剤(例えば、SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、又はPPh3/NBS)による処理により実現されてもよい。ハロゲン化剤が過剰に使用される場合、これは溶媒として使用されてもよい。好ましい例において、中間体(2g)は、還流条件下で、POCl3により処理される。
R4は、式(IA)のアミノ基又は先に説明された1個又は複数の置換基により置換されたアミノ基であるような本発明の化合物について、R4は、中間体(2h)と対応するアミノ化合物(R4-H)の間のカップリング反応により導入することができ、最終化合物を生成する。例えば、中間体(2h)は一般に、所望のアミン(R4-H)と共に攪拌される。このアミンは、溶媒(例えばブチルアミン、モルホリン、ピロリジン)として作用するか、又は溶媒(例えば塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド)は、反応物の可溶化を補助するために添加するか、及び／又は置換を完了するために適当な還流温度を有する媒体を提供するために添加することができる。この反応は、このプロセスを促進するように加熱することができる。適当な反応温度は、約-40℃〜100℃の範囲であり、及び好ましくは30℃位で実行される。加えて適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)を使用し、このプロセスにおいて生成された酸を反応停止することができる。適当なアミノ化合物は、商業的に購入されるか、又は当業者に周知の標準手法を用い、容易に調製することができる。好ましいアミノ化合物(R4-H)は、以下に説明されたような、4-アルキルアミノピペリジン-4-カルボキシアミド(スキームV)及び3-アルキルアミノアゼチジン-3-カルボキシアミドを含む。
式(II)又は(IV)の化合物(式中、R3＝アルキル又はアリール)は、スキームIVに示された経路により調製することができる。
Figure 0003917647
中間体(4e)は、温度範囲-100℃〜0℃での、THF、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの極性の非プロトン性溶媒中で、中間体(2d)(先に説明されたように調製された)のリチウムアニオン及びエステル、アミド又はアシル塩化物誘導体などの適当なアシル化剤から調製することができる。その後中間体(4e)は、式(II)又は(IV)の化合物(式中、R3＝H)(すなわち、式Il-A又はIV-Aの化合物)の調製のために、スキームIIに先に説明されたものと同じ手法で、式(II-B)又は(IV-B)の化合物へ転換される(式中、R3＝アルキル又はアリール誘導体)。
本発明の化合物(式中、R4は第1級又は第2級アミンである。)は、当業者に周知の標準手法を用い、アルキル化、スルホン化及び／又はアシル化され、追加の誘導体(例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、スルホンアミド、アミド、カルバメート、尿素など)を提供することができる。
多くの式(IA)のアミン化合物は、商業的供給業者から入手可能であるか、又は当業者が容易に利用可能な公知の方法により調製される。代表的な式(IA)のアミン化合物の調製は、下記実施例において例証される。式(IA)の4-アミノピペリジン-4-カルボキシアミド基及び式(IA)の4-アミノ-4-シアノピペリジン基及びそれらのベンジル保護された前駆体の調製は、P. A. J. Janssenの米国特許第3,161,644号、C. van de WesteringhらのJ. Med. Chem.、7,619-623 (1964)、及びK. A. MetwallyらのJ. Med. Chem.、41,5084-5093 (1998)に説明されており、ここで前記4-アミノ基は、未置換、一置換、二置換されたヘテロ環式環、又はその一部である。関連した二環式誘導体は、K. FrohlichらのTetrahedron、54,13115- 13128 (1998)及びそれに含まれた参考文献に説明されている。式(IA)のスピロ-置換されたピペリジンは、P. A. J. Janssenの米国特許第3,155,670号、K. A. MetwallyらのJ. Med Chem.、41, 5084-5093 (1998)、T. TodaらのBull. Chem. Soc. Japan、44,3445-3450 (1971)、並びにW. Brandau及びS. Samnickの国際公開公報第9522544号に説明されている。3-アミノアゼチジン-3-カルボキシアミドの調製は、A. P. Kozikowski及びA. H. FauqのSynlett、783-784 (1991)により説明される。式(IA)の好ましい4-アルキルアミノ-ピペリジン-4-カルボキシアミド基の調製は、下記スキームVに示されている。対応する3-アルキルアミノアゼチジン-3-カルボキシアミド及び3-アルキルアミノピロリジン-3-カルボキシアミドは、同様の様式で調製することができる。スピロ-置換された誘導体は、前記参考文献に含まれたものと同様の手法により利用可能である。
Figure 0003917647
4-ピペリジノンのアミノ基は、最初に保護され、中間体(5a)を提供する。有用な保護基は、ベンジルである。4-ピペリジノン及びそれらの誘導体は、様々な供給業者(例えば、Interchem Corporation、パラムス、NJ及びSigma-Aldrich Co.、セントルイス、MO)から商業的に購入することができる。その後ピペリジノン(5a)は、水性HCl/エタノール溶媒混合物中で、所望のアルキルアミン及びシアン化カリウムと約0℃〜約30℃で反応され、シアノ中間体(5b)を生成する。シアノ基は、酸及び水により、対応するアミドに転換される。その後保護基は、使用された特定の保護基に関する従来の方法を用いて除去される。例えば、ベンジル-保護基は、Pd/Cの存在下での水素化により除去することができる。
本発明のこれらの化合物(式中、R4は、未置換、又は置換されたアルコキシ基である)について、中間体(2h又は4h)は、塩基(例えば、カリウムt-ブトキシド)及び非プロトン性溶媒(例えばTHF)の存在下で、所望のアルコールで処理することができる。適当なアルコールは、商業的に購入されるか、又は当業者に周知の標準手法を用い、容易に調製することができる。
当業者に公知の分離及び精製の従来の方法及び／又は技術は、本発明の化合物に加え、それらに関連した様々な中間体の単離に使用することができる。そのような技術は、当業者に周知であり、並びに例えば、全ての種類のクロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルのような一般的な吸着材を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー)、再結晶、及び示差(すなわち液-液)抽出技術を含むことができる。
本発明の化合物は、それ自身又はその医薬として許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形で、単離及び使用される。用語「塩」は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、現場で、又は化合物もしくはプロドラッグを、適当な有機酸又は無機酸又は塩基と個別に反応し、かつこうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。代表的塩は、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸(besylate)、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、グルコヘプトン酸塩(glucoheptonate)、ラクトビオン酸塩(lactobionate)及びラウリルスルホン酸塩などを含む。本発明の化合物の好ましい塩は、塩酸塩である。これらの塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属をベースにしたカチオンに加え、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されるものではない、無毒のアンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。例えば、Bergeら、J. Pharm. Sci.、66,1-19 (1977)を参照のこと。
用語「プロドラッグ」は、式(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物、又は医薬として許容される塩、この化合物の水和物もしくは溶媒和物を得るために、in vivoにおいて転換される化合物を意味する。この転換は、血中の加水分解のような、様々な機構により生じることができる。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi及びW. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、Vol. 14、A. C. S. Symposium Series、及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Edward B. Roche編集, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
例えば本発明の化合物は、カルボン酸官能基を含み、プロドラッグは、酸基の水素原子の、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル及びピペリジン-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基による置換により形成されるエステルを含むことができる。
同様に本発明の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシルなどの基であり、ここで各々α-アミノアシル基は、天然のL-アミノ酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)アルキル)2又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシル基の除去から生じるラジカル)から選択される。
本発明の化合物は、アミン官能基を組込み、プロドラッグは、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、各々独立して(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルである。)などの基による、アミン基の水素原子の交換により形成することができ、又はR-カルボニルは、天然のα-アミノアシル又は天然のα-アミノアシル-天然の-α-アミノアシル、-C(OH)C(O)OY'(ここでY'は、H、(C1-C6)アルキル又はベンジル、-C(OY0)Y1であり、ここでY0は、(C1-C4)アルキルである。)、及びY1は、(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルであり、-C(Y2)Y3(ここで、Y2はH又はメチルであり、及びY3は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルである。)である。
本発明の化合物は、非対称中心又はキラル中心を含み、その結果異なる立体異性体形で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体型に加え、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて本発明は、全ての幾何学異性体及び位置異性体を包含している。例えば本発明の化合物が、二重結合又は融合環を組み込む場合、cis-及びtrans-の両型に加え混合物が、本発明の範囲内に包含される。ヘテロ芳香環窒素のN-酸化から生じる単独の位置異性体及び位置異性体の混合物の両方も、本発明の範囲内である。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出などの、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異を基に、それらの個別のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はMosher酸クロリドなどのような、キラル補助剤(chiral auxiliary))との反応、ジアステレオ異性体の分離、並びに個別のジアステレオ異性体の対応する純粋なエナンチオマーへの転換(例えば加水分解)による、エナンチオマー混合物のジアステレオマー混合物への転換により分離することができる。同じく本発明の化合物の一部は、アトロプ異性(例えば、置換されたビアリール)であり、及び本発明の一部とみなすことができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒との溶媒和物の形に加え、非溶媒和物で存在することができ、本発明は、溶媒和物及び非溶媒和物の両方を包含することが意図されている。
本発明の化合物は、異なる互変異性体の形で存在すること、及びこのような形は全て本発明の範囲内に包含されることも可能である。例えばトリアジノン部分の互変異性体形は全て、本発明に含まれる。例えば化合物の全てのケト-エノール及びイミン-エナミン型が、本発明に含まれる。
本発明は更に、1個又は複数の原子は、通常天然に認められる原子量又は原子番号と異なる原子量又は原子番号を有する原子により交換されるという事実を別に、本明細書に引用されたものと同一である本発明の同位体-標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、及び塩素、例えば各々、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I、及び36Clである。
ある同位体標識された本発明の化合物(例えば3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された(すなわち3H)及び炭素-14(すなわち14C)同位体は、それらの容易な調製及び検出可能性のために、特に好ましい。更にジウテリウム(すなわち2H)などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生じるある種の治療的利点があり(例えば、延長されたin vivo半減期又は低下した必要用量)、その結果一部の環境においては好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば15O、13N、11C及び18Fは、基質受容体占拠を試験するために、陽電子放出型断層撮影(PET)に有用である。同位体標識した本発明の化合物は、同位体標識されない試薬を同位体標識された試薬と置換することにより、一般に本明細書の下記のスキーム及び／又は実施例に説明されたものに類似した手法に従い調製することができる。
本発明の別の局面は、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物の有効量及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する医薬組成物を、そのような治療が必要な動物へ投与することを含む、動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状及び／又は障害を治療する方法である。この方法は、カンナビノイド受容体(特にCB1受容体)アンタゴニストにより変調された疾患、症状及び／又は障害を治療するのに特に有用である。
予備的研究は、下記疾患、症状、及び／又は障害は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調されることを指摘している：摂食障害(例えば、食べ過ぎ、食欲不振、及び過食症)、体重減少又は管理(例えば、カロリー又は食物摂取の減少、及び／又は食欲抑制)、肥満、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、精神分裂症、行動耽溺、報酬-関連行動の抑制(例えば、条件付けられた場所の回避、例えばコカイン-及びモルヒネ-誘導した条件付けられた場所の優先の抑制)、物質乱用、依存障害、衝動、アルコール中毒(例えば、禁断症状、渇望の低下、及びアルコール摂取の再発の防止を含む、アルコール乱用、耽溺及び／又は依存の治療)、タバコ乱用(例えば、喫煙の渇望の低下及び再発の予防を含む、喫煙耽溺、禁煙及び／又は依存の治療)、痴呆(記憶喪失、アルツハイマー病、加齢による痴呆、血管性痴呆、軽度の認知障害、年齢に関連した認知減退、及び軽度の神経認知障害を含む)、男性の性的機能障害(例えば、勃起困難)、痙攣障害、てんかん、炎症、胃腸障害(例えば、胃腸運動性又は小腸の前方促進の機能不全)、注意力欠如障害(注意力欠如多動障害(ADHD)を含むADD)、パーキンソン病、及びII型糖尿病を含む。従って本明細書に説明された本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、状態又は障害を治療する上で有用である。結果的に本発明の化合物(本明細書において使用される組成物及びプロセスを含む)は、本明細書に説明された治療的用途のための医薬品の製造において使用することができる。
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効であり得る他の疾患、症状及び／又は障害は、以下を含む：月経前症候群又は黄体期後期症候群、片頭痛、パニック障害、不安症、外傷後症候群、社会的恐怖症、痴呆でない個人の認知機能障害、非健忘の軽度の認知障害、術後認知減退、衝動行動に関連した障害(例えば、破壊的行動障害(例えば、不安症/鬱病、実行機能改善、チック障害、行動障害及び／又は反対の挑戦的障害)、成人人格障害(例えば境界人格障害及び反社会的人格障害)、衝動行動を伴う関連した疾患(例えば、物質乱用、パラフィリア、及び多重人格)、及び衝動調節障害(例えば間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、ギャンブル狂、及び抜毛癖))、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性的機能障害(例えば、早漏)、女性の性的機能不全、睡眠障害(例えば睡眠時無呼吸)、自閉症、無言症、神経変性性運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の損傷(例えば、外傷)、発作、神経変性疾患又は毒性もしくは感染性CNS疾患(例えば脳炎又は髄膜炎)、心臓血管系障害(例えば、血栓症)及び糖尿病。
従って、本明細書において説明された本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調された疾患、症状、又は障害の治療において有用である。結果的に、本発明の化合物(本明細書において使用される組成物及びプロセスを含む)は、本明細書において説明された治療的用途のための医薬品の製造において使用することができる。
本発明の化合物は、約0.7mg〜約7,000mg/日の範囲で、用量レベルで患者に投与することができる。典型的には体重約70kgの通常の成人について、約0.01mg〜約100mg/kg体重の範囲の用量が十分である。しかし一般的用量範囲で一部の変動性は、治療される対象の年齢及び体重、意図された投与経路、投与される具体的化合物などに応じて必要である。特定の患者について用量範囲及び適量の決定は、本発明の開示の恩恵を有する当業者の能力の範囲内である。本発明の化合物は、持続放出、制御された放出、及び遅延された放出の処方で使用することができ、これらの形も当業者には周知である。
本発明の化合物は、本明細書に説明された疾患、症状及び／又は障害の治療のための他の医薬品と組合せ、使用することができる。従って、他の医薬品と組合せ本発明の化合物を投与することを含む治療法も提供される。本発明の化合物と組合せて使用することができる適当な医薬品は、抗-肥満薬、例えばアポリポタンパク質-B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(apo-B/MTP)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ペプチドYY3-36又はそれらのアナログ、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A(CCK-A)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬(シブトラミンなど)、交感神経作用薬、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミンアゴニスト(ブロモクリプチンなど)、メラニン細胞-刺激ホルモン受容体アナログ、5HT2cアゴニスト、メラニン濃厚化ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター(テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど)、食欲抑制薬(ボンベシンアゴニストなど)、ニューロペプチド-Y受容体アンタゴニスト(例えば、NPY Y5受容体アンタゴニスト、例えば米国特許第6,566,367号；第6,649,624号；第6,638,942号；第6,605,720号；第6,495,559号；第6,462,053号；第6,388,077号；第6,335,345号；及び、第6,326,375号；米国特許公開第2002/0151456号及び第2003/036652号；並びに、PCT公開の国際公開公報第03/010175号、国際公開公報第03/082190号及び国際公開公報第02/048152号に開示されたスピロ化合物)、甲状腺模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はそれらのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体向神経因子(例えば、Axokine(商標)、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.、タリータウン、NY及びProcter & Gamble Company, シンシナティ、OHから入手)、ヒトアグーチ-関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、及びニューロメディンU受容体アゴニストなどを含む。以下に説明された好ましい物質を含む、他の抗-肥満薬は周知であるか、又は本開示を考慮し、当業者には容易に明らかであろう。
特に好ましいのは、オルリスタット(orlistat)、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン；ペプチドYY3-36又はそれらのアナログ；及び、2-オキソ-N-(5-フェニルピラジニル)スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-カルボキシアミドからなる群より選択される抗-肥満薬である。好ましくは、本発明の化合物及び併用療法は、運動及び理にかなった食事と組合せて投与される。
本発明の組合せ使用、医薬組成物、及び方法のための代表的抗-肥満薬は、当業者に公知の方法を用いて調製することができ、例えばシブトラミンは、米国特許第4,929,629号に説明されたように調製され；ブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号及び第3,752,888号に開示されたように調製され；オルリスタットは、米国特許第5,274,143号；第5,420,305号；第5,540,917号；及び、第5,643,874号に開示されたように調製され；P YY3-36(アナログを含む)は、米国特許公開第2002/0141985号及び国際公開公報第03/027637号に開示されたように調製され；及び、NPY Y5受容体アンタゴニスト2-オキソ-N-(5-フェニルピラジニル)スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-カルボキシアミドは、米国特許公開第2002/0151456号に開示されたように調製される。他の有用なNPY Y5受容体アンタゴニストは、3-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピラジニル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-カルボキシアミド；3-オキソ-N-(7-トリフルオロメチルピリド[3,2-b]ピリジン-2-イル)-スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-カルボキシアミドN-[5-(3-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),[4'-ピペリジン]-1'-カルボキシアミド；trans-3'-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピリミジニル)]スピロ[シクロヘキサン-1,1'(3'H)-イソベンゾフラン]-4-カルボキシアミド；trans-3'-オキソ-N-[1-(3-キノリル)-4-イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン-1,1'(3'H)-イソベンゾフラン]-4-カルボキシアミド；trans-3-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピラジニル)スピロ[4-アザイソ-ベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-N-[5-(3-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-N-[5-(2-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-N-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-イミダゾリル]-3-オキソ-スピロ(7-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン)-4'-カルボキシアミド；trans-3-オキソ-N-(1-フェニル-4-ピラゾリル)スピロ[4-アザイソベンゾフラン-1,(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ピラゾリル]-3-オキソスピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-3-オキソ-N-(1-フェニル-3-ピラゾリル)スピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；trans-3-オキソ-N-(2-フェニル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)スピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1'-シクロヘキサン]-4'-カルボキシアミド；及び、それらの医薬として許容される塩及びエステルなどの、PCT公開第03/082190号に開示されたものを含む。先に引用された米国特許及び刊行物は全て、本明細書に参照として組入れられている。
本発明の化合物と組合せ投与することができる他の適当な医薬品は、タバコ乱用を治療するためにデザインされた物質(例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、ブプロピン塩酸塩(商標Zyban(商標)としても公知)及びニコチン代替療法)、勃起機能不全を治療する物質(例えば、アポモルフィンなどのドパミン作用薬)、ADD/ADHD薬(例えば、Ritalin(商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)及びAdderall(商標))、並びにオピオイドアンタゴニストなどのアルコール中毒を治療する物質(例えば、ナルトレキソン(商標ReViaとしても公知)及びナルメフェン)、ジスルフィラム(商標Antabuseとしても公知)、及びアカンプロセート(商標Campral(商標)としても公知))を含む。加えて、ベンゾジアゼピン、β-ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガバペンチン(Neurontin(商標))などのアルコール禁断症状を軽減する物質も同時投与することができる。アルコール中毒の治療は、好ましくは、動機増強療法、認知行動療法、及びAlcohol Anonymous (AA)を含む、自助グループと称されるなどの成分を含む、行動療法と共に投与される。
有用である他の医薬品は、血圧降下薬(例えばCOX-2阻害薬)；抗欝薬(例えば塩酸フルオキセチン(Prozac(商標)))；認知向上薬(例えば塩酸ドネペジル(Aircept(商標))及び他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬)；神経保護薬(例えばネマンチン)；抗精神病薬(例えばジプラシドン(Geodon(商標))、リスペリドン(Risperdal(商標))、及びオランザピン(Zyprexa(商標))；インスリン及びインスリンアナログ(例えばLysProインスリン)；GLP-1(7-37)(インスリノトロピン)及びGLP-1(7-36)-NH2；スルホニル尿素及びそれらのアナログ；クロルプロパミド、グリベンクラミド(glibenclamide)、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド、メトフルミン、フェンフロミン、ブフォルミン；α2-アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、A-4166；グリタゾン：シグリタゾン、Actos（登録商標）(ピオグリタゾン)、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Avandia（登録商標）(BRL49653)；脂肪酸酸化阻害薬：クロモキシル、エトモキシル；α-グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；ホスホジエステラーゼ阻害薬：L-386,398；脂質低下薬：ベンフルオレックス：フェンフルラミン；バナジウム酸塩及びバナジウム錯体(例えば、Naglivan（登録商標）)及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害薬；ソマトスタチンアナログ；抗脂質分解薬：ニコチン酸、アシピモックス、WAG 994、プラムリンチド(Symlin(商標))、AC 2993、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害薬(例えば、ゾポルレスタット)、グリコーゲンリン酸化酵素阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、ナトリウム-水素交換1型(NHE-1)阻害薬及び／又はコレステロール生合成阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、特にHMG-CoA還元酵素阻害薬(例えば、アトロバスタチン又はそれらのヘミカルシウム塩)、又はHMG-CoA合成酵素阻害薬、又はHMG-CoA還元酵素又は合成酵素遺伝子発現阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸セクエステラント、フィブリン酸、ACAT阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、抗-酸化剤又はナイアシンを含む。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下するように作用する天然の化合物と組合せて投与することもできる。このような天然の化合物は通常、栄養補助剤と称され、かつ例えばニンニク抽出物、Hoodia植物、及びナイアシンを含む。
追加の医薬品(例えば抗-肥満薬)の用量は、一般に治療される対象の健康、所望の治療の程度、併用療法が存在する場合はその性質及び種類、並びに治療の頻度及び所望の作用の性質を含む多くの要因により左右されるであろう。一般に、抗-肥満薬の用量範囲は、約0.001mg〜約100mg/kg体重/日の範囲、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg体重/日である。しかし治療される対象の年齢及び体重、意図された投与経路、投与される特定の抗-肥満薬などのに応じて、一般的用量範囲のいくらかの変動も必要である。特定の患者に関する用量範囲及び適量の決定も、本開示の恩恵を有する当業者の能力内である。
前述のように、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、症状及び／又は障害の治療に有用であり；従って、本発明の別の態様は、本発明の化合物の治療的有効量及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物である。あるいは、本発明の化合物は、好ましくは医薬組成物の形でも投与される少なくとも1種の追加の医薬品(本明細書において「併用」とも称される)と組合せ投与することができる。本発明の化合物又は組合せは、通常の経口、経直腸、経皮、非経口(例えば静脈内、筋肉内、又は皮下)、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的(例えば、散剤、軟膏剤、又は液滴)、又は口腔内、もしくは鼻腔内用の剤形で投与することができる。本発明の組合せの局面において、本発明の化合物及び少なくとも1種の他の医薬品(例えば、先に説明された抗-肥満薬)は、個別に又は両方を含有する医薬組成物としてのいずれかで投与することができる。そのような投与は経口であることが、一般に好ましい。しかし、治療される対象が嚥下不能であるか、又は経口投与がその他の点で損なわれるか又は望ましくない場合、非経口又は経皮投与が適している。
組合せ投与される場合、そのような投与は、連続する時点で、又は同時であることができ、一般に同時の方法が好ましい。連続投与に関して、いずれかの順番で組合せ投与することができる。一般にこのような投与は経口であることが好ましい。このような投与は経口及び同時であることが特に好ましい。組合せが連続して投与される場合、本発明の化合物及び追加の医薬品の投与は、同じ又は異なる方法であることができる。
典型的製剤は、本発明の化合物と、賦形剤、希釈剤又は担体の混合により調製される。適当な賦形剤、希釈剤及び担体は、当業者に周知であり、及び炭水化物、ワックス、水に可溶性及び／又は膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、油分、溶媒、水などの材料を含む。使用される具体的な賦形剤、希釈剤又は担体は、本発明の化合物が適用される手段及び目的により左右されるであろう。溶媒は一般に、当業者に哺乳類に投与されるために安全と認められる溶媒(GRAS)を基に選択される。一般に安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性であるその他の無毒の溶媒などの無毒の水性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、及びそれらの混合物を含む。これらの製剤は、1種又は複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、及び他の公知の添加剤を含み、薬物(すなわち、本発明の化合物又はそれらの医薬組成物)の洗練された提供又は医薬用製品(すなわち、医薬品)の製造の補助をもたらす。これらの製剤は、通常の溶解及び混合の手法により調製することができる。例えば、バルク薬物の物質(すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化された形(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との錯体))は、前述の1種又は複数の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解される。
非経口注射に適した組成物は一般に、医薬として許容される無菌の水性又は非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤を含む。これらの組成物は一般に、無菌の注射可能な液剤又は分散剤を再構成するための、無菌の賦形剤、希釈剤又は担体を含む。適当な水性及び非水性の賦形剤、希釈剤又は担体の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(オリーブ油など)及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによるか、又は分散剤の場合必要な粒径の維持によるか、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含んでもよい。本組成物の微生物混入の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などで実現することができる。例えば、糖分、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましいことがある。注射可能な医薬組成物の延長された吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅延することが可能である物質の使用によりもたらすことができる。
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのような固形剤形において、本発明の化合物又は組合せは、少なくとも1種の医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と混合される。適当な賦形剤、希釈剤、又は担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、又は(a)充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など)；(b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアゴムなど)；(c)保湿剤(例えばグリセロールなど)；(d)崩壊剤(例えば、アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある複合ケイ酸、炭酸ナトリウムなど)；(e)液体遅延剤(例えばパラフィンなど)；(f)吸収促進剤(例えば第4級アンモニウム化合物など)；(g)湿潤剤(例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど)；(h)吸着剤(例えば、カオリン、ベントナイトなど)；及び／又は、(i)滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)を含む。カプセル剤及び錠剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤も含むことができる。
同様の型の固形組成物は、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤に加え、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟又は硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用することができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、及び顆粒剤のような固形剤形は、腸溶性コーティング及び当該技術分野において周知のその他のようなコーティング及びシェルと共に調製することができる。これらは、不透明化剤を含むこともでき、並びに遅延された様式で本発明の化合物及び／又は追加の医薬品を放出するそのような組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。この薬物は、適当であるならば、1種又は複数の前述の賦形剤を伴う、マイクロ-カプセル封入された型であることもできる。
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。本発明の化合物又は組合せに加え、液体剤形は、賦形剤、希釈剤、又は担体を含むことができる。適当な賦形剤、希釈剤又は担体は、水、又は例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油分(例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、これらの物質の混合物などのような、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような添加剤を含む。他の適当な添加剤(すなわち、賦形剤、希釈剤又は担体)は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、及び香料を含む。
本発明の化合物又は組合せに加え、懸濁剤は、更に、エトキシル化されたイソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、アガー-アガー、及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬を含み、これは本発明の化合物又は組合せを、通常室温で固形であり、体温で液体であり、従って直腸又は膣腔において溶融し、これにより活性成分(複数)を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの適当な非-刺激性の賦形剤、希釈剤、又は担体と、混合することにより調製することができる。
本発明の化合物及び本発明の化合物の抗-肥満薬との組合せの外用投与のための剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤及び吸入剤を含むことができる。これらの薬物は、無菌状態下で、医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体、並びに必要であるいずれかの保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合することができる。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤、及び液剤も、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
本発明の化合物又は組合せは、典型的には医薬剤形に製剤され、薬物の容易に制御可能な用量を提供し、並びに洗練され及び容易に取り扱い可能な製品を患者へ提供する。適用のための医薬組成物(又は製剤)は、その後薬物投与に使用される方法に応じ、様々な方法で包装することができる。一般に配布のための商品は、その中に適当な形の医薬製剤が配置された容器を含む。適当な容器は、当業者に周知であり、並びにボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのような材料を含む。この容器は、包装の中身への軽率な接近を防止するための、不正開封防止の部品(assemblage)も含むことができる。加えてこの容器は、その上にその内容物を説明しているラベルを配置している。このラベルは、適当な警告も含む。
下記段落は、非-ヒト動物について有用である、製剤、用量などの例を説明している。本発明の化合物又は組合せ(すなわち、少なくとも1種の追加の医薬品を伴う本発明の化合物)の投与は、経口的又は非-経口的に(例えば注射により)作用することができる。
本発明の化合物(又は組合せ)の量は、有効量を受け取るように投与される。一般に動物へ経口投与される一日量は、約0.01〜約1,000mg/kg体重であり、好ましくは約0.01〜約300mg/kg体重である。
都合の良いことに、本発明の化合物(又は組合せ)は、化合物の治療的用量が、毎日の給水と共に摂取されるように、飲料水中に入れる(carry)ことができる。この化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物(水溶性塩の水溶液など)の形で、飲料水へと直接測定することができる。
都合の良いことに、本発明の化合物(又は組合せ)は、プレミックス又は濃縮物とも称され、飼料、そのようなものとして、又は動物飼料補助剤へ直接添加することもできる。この化合物と、賦形剤、希釈剤又は担体とのプレミックス又は濃縮物は、飼料中に物質を包含するためにより一般的に使用される。適当な担体は、通常家禽用飼料において使用されるような、望ましくは液体又は固形の、例えば水、様々な粗挽き粉、例えばアルファルファ粉、大豆粉、綿実油粉、亜麻仁油粉、トウモロコシ穂軸粉及びトウモロコシ粉、糖蜜、尿素、骨粉、及びミネラル混合物である。特に効果的な担体は、各動物食餌それ自身であり；すなわち、このような飼料の小さい部分である。この担体は、プレミックスが配合された完成した飼料中の化合物の均一な分布を促進する。好ましくはこの化合物は、プレミックス中へ、引き続き飼料へ、全体的に配合される。これに関して、この化合物は、例えば大豆油、トウモロコシ油、綿実油などの適当な油性ビヒクル中、又は揮発性有機溶媒中に、分散又は溶解され、その後担体と配合されてもよい。完成した飼料中の化合物の量は、所望のレベルの化合物を得るように、飼料と、適当な割合のプレミックスを配合することにより調節することができるので、濃縮物中の化合物の割合は、広範に変動することが可能であることは、理解されるであろう。
高い効力の濃縮物は、先に説明されたように、大豆油粉及び他の粗挽き粉などの、タンパク質性の担体により、飼料の製造業者により配合され、動物への直接給餌に適している、濃縮された補助剤を作製することができる。このような場合、これらの動物は、通常の食事を消費することが可能である。あるいは、このような濃縮した補助剤は、飼料へ直接添加し、治療的に有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた完成した飼料を作製することができる。これらの混合物は、均質性を確実にするために、二軸シェルブレンダーなどの標準手法により、完全に配合される。
補助剤が飼料の表面のドレッシングとして使用される場合、恐らくドレッシングされた飼料の表面全体に化合物の均一な分布を確実にすることを助けるであろう。
赤身肉の沈着の増加及び赤身肉対脂肪の比の改善に有効な飲料水及び飼料は一般に、飼料又は水中にこの化合物約10-3〜約500ppmを提供するために、本発明の化合物を十分量の動物用飼料と混合することにより調製される。
好ましい薬物混入されたブタ、乳牛、ヒツジ及びヤギ用の飼料は、約1〜約400gの本発明の化合物(又は組合せ)/トンの飼料を含有し、これらの動物の最適量は通常、約50〜約300g/トンの飼料である。
好ましい家禽及び家庭用ペットの飼料は通常、約1〜約400g、及び好ましくは約10〜約400gの本発明の化合物(又は組合せ)/トンの飼料を含有する。
動物における非経口投与では、本発明の化合物(又は組合せ)は、ペースト又はペレットの形で調製し、かつ通常赤身肉の沈着の増加及び赤身肉対脂肪の比の改善が求められる動物の頭部又は耳の皮膚の下側へのインプラントとして投与することができる。
一般に非経口投与は、薬物の約0.01〜約20mg/kg/日体重を動物に提供するために十分量の本発明の化合物(又は組合せ)の注射に関連している。家禽、ブタ、乳牛、ヒツジ、ヤギ及び家庭用ペットへの好ましい用量は、薬物が約0.05〜約10mg/kg/日体重である。
ペースト製剤は、薬物を、医薬として許容される油分、例えばピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの中に分散することにより調製することができる。
有効量の本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せを含有するペレットは、本発明の化合物又は組合せを、カルボワックス、カルヌバワックス(carnuba wax)などの希釈剤、及びステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどのペレット化工程を改善するために添加される滑沢剤と混合することにより調製することができる。
1種よりも多いペレットを、動物へ投与し、所望の赤身肉の沈着の増加及び赤身肉対脂肪の比の改善を提供する所望の投与量レベルを実現することは、当然認められる。更にインプラントは、動物の体内で適正な薬物レベルを維持するために、動物の処置期間は定期的に作成することもできる。
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。ペットの動物から赤身を増加し及び／又は望ましくない脂肪を除くことを望んでいるペットの飼い主又は獣医師にとって、本発明は、これが実現され得る手段を提供する。家禽、ウシ、及びブタの繁殖家にとって、本発明の方法の利用は、食肉産業からのより高い販売価格が見込まれる赤身の動物を生じる。
本発明の態様は、下記実施例により例証される。しかし、本発明の態様は、これらの実施例の具体的詳細に限定されず、これらの他の変動は当業者に公知であるか、又は本開示を考慮し明らかであることは理解されるであろう。
特に指定しない限り、出発材料は、一般にAldrich Chemicals Co.(ミルウォーキー、WI)、Lancaster Synthesis, Inc.(ウィンハム、NH)、Acros Organic (フェアローン、NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd.(コーンウェル、英国)、Tyger Scientific(プリンストン、NJ)、及びAstraZeneca Pharmaceuticals(ロンドン、英国)などの商業的供給業者から入手可能である。
一般的実験手法
特に指定しない限り、全ての操作は、室温又は周囲温度で、すなわち18〜25℃の範囲で実行され；溶媒の蒸発は、最高60℃の浴中減圧下で回転蒸発装置を用いて行い；反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニタリングし、反応時間は、単に例証のために示し；融点(m.p.)は、補正せずに示した(多形は、異なる融点を生じ得る)；全ての単離された化合物の構造及び純度は、下記の技術の少なくとも1種により確認した：TLC(Merckシリカゲル60 F-254で予め被覆されたプレート)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析、核磁気共鳴(NMR)又は赤外分光法(IR)。収量は、例証的目的のためにのみ示した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(230-400メッシュASTM)を用いて行った。低い解像度の核磁気共鳴スペクトル(EI)のデータは、Automass 120(JEOL)質量分析装置で得た。液体クロマトグラフィーデータは、Hewlett Packard 1100液体クロマトグラフィー/質量選択(Mass Selection)検出器(LC/MSD)により収集した。分析は、寸法3.0x150mmのLuna C-18カラム上で行った。流量は、0.425ml/分で、勾配は50％〜0.1％水性ギ酸及び50％アセトニトリル〜100％アセトニトリルの勾配で15分間流した。質量分析装置の質量検出器のイオン化の型は、フラグメンテーション電圧50ボルトで、陽性イオンモードの、大気圧エレクトロスプレーであった。
NMRデータは、特に指定しない限りは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)(ppm)に対し、溶媒として変性クロロホルム(99.8％D)、メタノール(99.8％D)又はジメチルスルホキシド(99.9％D)を使用する、400MHz(Varian Enova 400 Mhzスペクトロメーター)で決定し；使用した通常の略号は以下であった：s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広幅など。
下記略号を使用した：
THF：テトラヒドロフラン
CH2Cl2 :ジクロロメタン(DCM)
NaHCO3：炭酸水素ナトリウム
HCl：塩酸
MgS04：硫酸マグネシウム
Na2SO4：硫酸ナトリウム
DME：ジメトキシエタン
n-BuLi：n-ブチルリチウム
DMF：ジメチルホルムアミド
DCE：ジクロロエタン
重要な中間体の調製
中間体5-クロロ-1-(2-クロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1-1a)の調製：
Figure 0003917647
無水エタノール(200ml)中の2-ジクロロフェニル塩酸ヒドラジン(13.4g, 75mmol)及びジカルボン酸ジエチルアセチレン(12.0ml, 75mmol)の混合物を、固形炭酸カリウム(20.7g, 150mmol)で処理し、得られるスラリー混合物を5時間還流加熱した。この反応混合物を、室温へ冷却し、約150mlに濃縮した。1N HCl(約100ml)を、エタノール混合物に添加し、この混合物を酸性とした。更に水300mlを添加し、固形生成物をオレンジ色の固形生成物I-1a(17.4g, 87％)として沈殿し、これはろ過により単離し、水で洗浄し、炉で一晩乾燥した。1H NMR (400MHz, CD30D)δ7.62-7.46 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)；MS(m/z) 267.3 (M+)；HPLC(方法A)：保持時間：1.7分。
中間体5-クロロ-1-(2-クロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1b)の調製
Figure 0003917647
N,N-ジメチルホルムアミド(5.14ml, 4当量)を、ピラゾロン中間体I-1a(16.37g, 61.38mmol)のオキシ塩化リン溶液(100ml)に〜25℃(室温)でゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素下で24時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、約50mlに濃縮し、氷水800mlで反応停止し(注意：熱及び気体の発生)、かつ酢酸エチルで抽出した(3x300ml)。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。15〜20％アセトン：ヘキサン溶離によるシリカゲル精製は、所望の生成物I-1b(7.96g, 41％)を、ワックス状の黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.53 (s, 1H), 7.58-7.39 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)；MS(m/z) 314.1 (M+H)；HPLC：保持時間(RT)：2.4分。
中間体3-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-2,6-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-オン(I-1c)の調製：
Figure 0003917647
無水エタノール中のクロロアルデヒドI-1b(13.5g, 43.2mmol)及びt-ブチルカルバゼート(5.7g, 43.2mmol)の混合物を、約80℃で一晩還流した。反応液を室温へ冷却後、得られる白色沈殿を濾過しつつ、冷エタノールで洗浄し、真空で乾燥した後、所望の生成物I-1を白色結晶固形物として得た18.0g(97％)。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.48 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.55-7.39 (m, 4H), 4.42 (q, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, 3H)；MS(m/z) 427.1(M+)；HPLC：保持時間(RT)：2.8分。
中間体3-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-2,6-ジヒドロ-ピラゾロ-[3,4-d]ピリダジン-7-オン(I-1d)の調製：
Figure 0003917647
酢酸(200ml)中のヒドラゾンI-1c(13.5g, 31.6mmol)のスラリーを、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られる沈殿を濾過・乾燥し、所望の生成物I-1dを白色固形物として得た8.28g(93％)。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.48 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.55-7.39 (m, 4H), 4.42 (q, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, 3H)；MS(m/z) 281.1(M+)；HPLC：保持時間(RT)：1.7分。
中間体2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2,6-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-オン(I-1e)の調製：
Figure 0003917647
16:1トルエン:エタノール(23.4ml)中の塩化物I-1d(788.8, 2.81mmol)、p-フルオロベンゼンボロン酸(550mg, 3.93mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(162mg, 0.14mmol)、及び炭酸カリウム(2M, 4.2ml, 3当量)のスラリーを、N2下で、約80℃で一晩、及び〜100℃で6時間加熱した。この反応液を、室温に冷却し、1N水性HCl(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x20ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を真空下で濃縮し、沈殿を生じた。この固形物を濾過し、所望の生成物I-1e(846.9mg, 89％)を、淡黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.80 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (t, 2H)；MS(m/z) 341.2(M+)；HPLC：保持時間(RT)：2.1分。
中間体7-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン(I-1f)の調製：
Figure 0003917647
オキシ塩化リン(15ml)中のピリダジノンI-1e(1104mg, 3.24mmol)のスラリーを、〜100℃で3時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、粘着性の粗残渣を生じた。飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり添加し、詰まった(chucky)固形物を生じた。激しく攪拌する間に、均一に懸濁した固形物を形成し、これを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物を黄色固形物として生じた(1120mg, 96％)。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.25 (s, 1H), 7.7-7.30 (m, 7H)；MS(m/z)：359.2(M+H)；保持時間(RT)：2.4分。
中間体2-クロロ-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミジン(I-2a)の調製：
Figure 0003917647
トルエン(550ml)中の4-クロロ-フェニルアミン(18.2g, 143mmol)の溶液へ、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中2M, 100ml, 200mmol)を、N2大気下、0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、3.5時間攪拌した。トルエン(140ml)中の2-クロロベンゾニトリル(23.6g, 171mmol)溶液を添加し、この反応混合物を80℃で17時間加熱し、その間にこれは均質となった。反応混合物を室温に冷却し、CHCl3/メタノール(2:1)中のシリカゲルのスラリー上に注いだ。濾過後、フィルターケーキを、CH2Cl2/MeOH(2:1)の混合液で洗浄した。一緒にしたろ液を真空で濃縮し、得られた黄色固形物を、ヘキサン/エーテル(2:1)で摩砕した。生成物I-2a(25.1g, 66％)を、更に精製することなく、次の反応で使用した。
中間体1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2b)の調製：
Figure 0003917647
2-プロパノール(473ml)中の2-クロロ-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミジン(I-2a, 25.1g, 95mmol)及びNaHCO3(84g, 189mmol)の混合物を、3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(14.3ml, 22g, 113mmol)で処理した。この反応混合物を、80℃で17時間加熱した。室温へ冷却後、溶媒を真空で除去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、有機溶液をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、生成物1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルI-2bを暗赤色残渣(36g)として生じた。
1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-1c)の調製：
Figure 0003917647
トルエン(630ml)中の先の工程で得た粗1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2b, 36g, 94.7mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(4.5g, 24mmol)を、17時間還流加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗残渣を、CH2Cl2に溶解し、有機溶液をH2O、飽和水性NaHCO3、及び飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣を、2％EtOAc/CH2Cl2から10％EtOAc/CH2Cl2までの勾配の溶媒を用いる、シリカゲルプラグ濾過により精製した。この生成物を含有する画分を濃縮し、油性残渣を、1:3 EtOAc/ヘキサン(200ml)で希釈した。1時間後、溶液から固形物が沈殿し、これを濾過により収集し、1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルI-2c(18.63g, 69.7％)を生じた。
5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2d)の調製：
Figure 0003917647
臭素(3.6ml, 0.07mol)を、氷酢酸(50ml)中の1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2c, 3.6g, 0.01mol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を17時間攪拌し、氷水上に注ぎ、25％水性NaOHで、オレンジ色の溶液が黄色に変わるまで処理した。この水溶液を、CH2Cl2(3x)で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し、真空で濃縮し、所望の化合物I-2dを油状物(4.7g)として得た：+APCI MS(M+1) 441.1；1H NMR (CD3Cl)δ1.41 (3H, t), 4.43 (2H, q), 7.08-7.12 (2H, m), 7.20-7.40 (7H, m)。
中間体1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-5-ホルミル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2e)の調製：
Figure 0003917647
無水THF(100ml)中の5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2d, 4.4g, 0.01mmol)の溶液に、-78℃で、tert-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M溶液を13ml, 0.22mol)をゆっくり添加した。1時間後、DMF(7.7ml, 0.1mL)を滴下した。この反応混合物を、-78℃で2.5時間攪拌し、飽和したNH4Cl水溶液(10ml)で反応停止し、室温にゆっくり温め、最後に飽和NaCl水溶液に注いだ。水溶液を、Et20(3x)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗残渣を、溶媒勾配1:3 EtOAc/ヘキサンから1:1 EtOAc/ヘキサンを用いる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物I-2eを淡黄色非晶質ガラス(2.0g)として得た：+APCl MS(M+1) 389.2；1H NMR (CD2Cl2)δ1.41 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.09-7.14 (2H, m), 7.24-7.39 (7H, m), 10.50 (1H, s)。
中間体1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-5-ヒドラゾノメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2f)の調製：
Figure 0003917647
1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-5-ホルミル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2e, 102mg, 0.26mmol)、水性ヒドラジン水和物(50％溶液, 0.6mmol)及び氷酢酸(1滴)の溶液を、トルエン(3ml)中で18時間還流加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を、CH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機溶液を乾燥し、真空で濃縮した。2mmクロマトトロン(chromatotron)プレート及び溶媒勾配1:1 EtOAc/ヘキサンから100％EtOAcを使用する精製は、所望の生成物I-2fを生じた(Rf=0.8, 100％EtOAc, 62mg)：+APCI MS(M+1) 403.1；1H NMR (CD2Cl2)δ1.40 (3H, t), 4.37 (2H, q), 5.60 (2H, br s), 7.10-7.14 (2H, m), 7.21-7.25 (3H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 8.40 (1H, s)。
中間体2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(I-2g)の調製：
Figure 0003917647
トルエン(3ml)中の1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-5-ヒドラゾノメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(I-2f, 54mg, 0.134mmol)及び氷酢酸(1滴)の溶液を、18時間還流加熱し、この時点で溶液から白色固形物が沈殿した。この反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗残渣を、溶媒として100％EtOAcを使用する1mmクロマトトロンプレートによる精製は、所望の生成物(I-2q)を白色固形物(22mg)として生じた：+APCI MS(M+1) 357.1；1H NMR (CD2Cl2)δ7.18-7.48 (8H, m), 8.01 (1H, s), 10.60 (1 H, s)。
中間体4-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン(I-2h)の調製：
Figure 0003917647
POCl3(3ml)中の2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(I-2g, 22mg, 0.062mmol)の溶液を、2.5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、トルエンに溶解し、再度濃縮した。この手法を2回繰り返した。その後残渣をCH2Cl2に溶解し、H20を添加した。水溶液のpHを、飽和NaHCO3水溶液を、pHが中性になるまで(約7)添加することにより調節した。CH2Cl2層を分離し、水溶液をCH2Cl2(3x)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮し、I-2hを淡黄色の油状物として得た(22mg)：+APCI MS(M+1) 375. 0/377.0；1H NMR (CDCl3)δ7.18-7.23 (2H, m), 7.35-7.48 (5H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 9.22 (1H, s)。
実施例1は、一般式(I)及び(III)を有するピラゾロピリダジンアナログの調製を例示している。
実施例1 1-[2-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(1A-1)の調製：
Figure 0003917647
メタノール(4ml)中の1-ベンジル-4-イソプロピルアミノ-4-ピペリジンカルボキシアミド(250mg, 0.91mmol)(Aldrich Chemical, ミルウォーキー、WIから商業的に入手可能)、10％チャコールに担持されたパラジウム(30質量％, 81mg)及びギ酸(5mmol)の混合物を、室温で一晩激しく混合した。この反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、ギ酸塩としての生成物4-カルバモイル-4-(イソプロピルアミノ)ピペリジン(191mg, 90％)を得た。無水エタノール(2ml)中の塩化物I-1f(100mg, 0.28mmol)、4-カルバモイル-4-(イソプロピルアミノ)-ピペリジン(85mg, 0.306mmol)及びトリエチルアミン(0.13ml, 0.92mmol)の混合物を、3時間還流した。この反応混合物を、室温に冷却し、水を添加し、固形物を沈殿した。濾液は酸性とし、酢酸エチルで洗浄し、不純物を除去した。水層を1N NaOHで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥・濃縮し、粗固形物を得た。これは、濾過した固形物と一緒にし、溶離液として10％MeOH:EtOAcを使用する短いプラグシリカゲルを用い生成し、所望の生成物1A-1(46mg, 30％)を、白色固形物として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.78 (s, 1H), 7.68-7.41 (m, 6H), 7.19-7.14 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.16-4.13 (br t, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.83-1.80 (br d, 2H), 1.10 (d, 6H)；MS (m/z)：524.5 (M+H)；保持時間(RT)：1.7分。
下記表1A及び1Bに列記した化合物を、化合物1A-1の合成について先に説明した手法に類似した手法を用い、市販の適当な出発材料、当業者に周知の調製を使用し調製した出発材料、又は他の中間体について先に説明した経路に類似した方式で調製した出発材料を使用し、調製した。下記に列記した化合物は一般に、それらの遊離塩として単離され、次にそれらの対応する塩酸塩に転換され、その後in vivo試験された(in vivoで試験する場合)。
Figure 0003917647
Figure 0003917647
Figure 0003917647
Figure 0003917647
Figure 0003917647
実施例2及び3は、一般式(II)及び(IV)を有するイミダゾ[4,5-d]ピリダジンアナログの調製を例示している。
実施例2
1-[2-(2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩(2A-1)の調製：
Figure 0003917647
 EtOH(1ml)中の4-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン(I-2h, 11mg, 0.29mmol)、4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(6mg, 0.032mmol)及びNEt3(8μl, 0.06mmol)の溶液を、2時間還流加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を、エチレングリコール(1.5ml)で希釈し、及びNEt3(8μl)を添加した。この反応混合物を、120℃で1.5時間、及び100℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、H2Oで希釈した。水溶液を、CH2Cl2(3x)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、飽和したNaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、真空で乾燥した。残渣を、10:1 CH2Cl2/MeOH(NH3)を使用するクロマトトロンプレート(1mm)上で精製し、遊離アミン2A-1(8mg)を固形物として得た：+APCI MS (M+1) 523.9；1H NMR (CD3OD) δ1.08 (6H, d), 1.80-1.87 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.32-4.42 (2H, m)；7.30-7.70 (8H, m)。
CH2Cl2中の1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(2A-1, 8mg)のスラリーへ、HCl(ジオキサン中の4M溶液, 8μl)を添加した。この反応混合物を、0.25時間攪拌し、真空下で濃縮し、2A-1の塩酸塩を非晶質固形物として得た。
下記化合物は、化合物2A-1の調製について先に説明した手法に類似した手法を用い、市販の適当な出発材料又は当業者に周知の調製を使用し調製した出発材料を使用し、調製することができた：
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-メチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-エチルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-メチルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド；
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-エチルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド；及び
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-3-イソプロピルアミノ-ピロリジン-3-カルボン酸アミド。
実施例3
8-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン塩酸塩(3A-1)の調製：
Figure 0003917647
EtOH(1m)中の4-クロロ-2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン(I-2h, 11mg, 0.29mmol)、1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン(6mg, 0.032mmol)及びNEt3(8μl, 0.06mmol)の溶液を、5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を、エチレングリコール(1.5ml)で希釈し、NEt3(8μl)を添加した。反応混合物を120℃で2時間、及び80℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H20で希釈した。水溶液を、CH2Cl2(3x)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、10:1 CH2Cl2/MeOH(NH3)を使用するクロマトトロンプレート(1mm)上で精製し、遊離アミン3A-1(10mg)を固形物として生じた：+APCI MS (M+1) 535.9；1H NMR (CD2Cl2) δ1.06 (6H, d), 1.82-1.98 (4H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 4.28 (3H, s), 4.84-4.92 (2H, m), 6.20 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.35-7.47 (5H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 8.70 (1H, s)。
CH2Cl2中の8-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-1-イソプロピル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン(3A-1, 10mg)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M溶液, 10μl)を添加した。この反応混合物を0.25時間攪拌し、真空下で濃縮し、白色粉末として3A-1の塩酸塩を生じた。
下記化合物は、化合物3A-1の調製について先に説明した手法に類似した手法を用い、市販の適当な出発材料又は当業者に周知の調製を使用し調製した出発材料を使用し、調製することができた：
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3.4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3.4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-7-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3.4]オクタン-8-オン；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-7-メチル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3.4]オクタン-8-オン；及び
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-イル]-5-イソプロピル-2,5,7-トリアザ-スピロ[3.4]オクタン-8-オン。
薬理学的試験
本発明の実践における本発明の化合物の有用性は、以下に説明した少なくとも1種のプロトコールにおける活性により証明することができる。下記頭文字を、以下に説明したプロトコールにおいて使用する。
BSA-ウシ血清アルブミン
DMSO-ジメチルスルホキシド
EDTA-エチレンジアミン四酢酸
PBS-リン酸-緩衝生理食塩水
EGTA-エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)N,N,N',N'-四酢酸
GDP-グアノシン二リン酸
sc-皮下
po-経口
ip-腹腔内
icv-脳室内
iv-静脈内
[3H]SR141716A-放射標識したN-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩は、Amersham Biosciences, ピスカタウェイ, NJから入手した。
[3H]CP-55940-放射標識した5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノールは、NEN Life Science Products, ボストン, MAから入手した。
AM251-N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミドは、Tocris(商標), エリスビル, MOから入手した。
先の「実施例」の項に列記された化合物1A-1から1A-24、2A-1及び3A-1は、下記のCB-1受容体結合アッセイにおいて試験した。これらの化合物は、結合活性の範囲0.2nM〜21nMを提供した。活性＜20nMを有する選択された化合物は次に、「生物学的結合アッセイ」の項で以下に説明したCB-1 GTPγ[35S]結合アッセイ及びCB-2結合アッセイにおいて試験した。次に選択された化合物は、下記の「生物学的機能アッセイ」の項に説明された1又は複数の機能アッセイを用い、in vivoで試験した。
In Vitro生物学的アッセイ
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1及びCB-2結合特性及び薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイシステムは、Roger G. Pertweeの「Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands」、Current Medicinal Chemistry、6,635-664(1999)及び国際公開公報第92/02640号(本明細書に参照として組入れられている1990年8月8日に出願された米国特許出願第07/564,075号)において説明されている。
以下のアッセイは、[3H]SR141716A(選択的放射標識したCB-1リガンド)及び[3H]5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール([3H]CP-55940；放射標識したCB-1/CB-2リガンド)のそれらの各受容体への結合を阻害する化合物を検出するためにデザインされた。
ラットのCB-1受容体結合プロトコール
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicals, ロージャー, ARから入手可能)を切断し、組織調製用緩衝液(5mM Tris HCl, pH=7.4及び2mM EDTA)中に配置し、ポリトロンを用い高速で処理し、氷上に15分間放置した。その後このホモジネートを1,000xgで5分間4℃で遠心した。上清を回収し、100,000xGで、1時間4℃で遠心した。次にペレットを、使用した1個の脳につき25mlのTME(25nM Tris, pH=7.4,5mM MgCl2, 及び1mM EDTA)中に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、組織200μl、合計20μgを、アッセイ液に添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA, 10％DMSO及びTME)で希釈し、次に25μlをポリプロピレンプレートの深いウェルに添加した。[3H]SR141716Aを、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋TME)中に希釈し、25μlをプレートに添加した。BCAタンパク質アッセイを用い、適当な組織濃度を決定し、次にラット脳組織200μlを、適当な濃度でこのプレートに添加した。これらのプレートにカバーをかけ、20℃のインキュベーター内に60分間配置した。インキュベーション期間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを、反応プレートに添加した。次にこれらのプレートをBSA(5mg/ml)＋TMEに予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronにより収集した。各フィルターは、2回洗浄した。フィルターを一晩乾燥した。午前中に、Wallac Betaplate(商標)カウンター(PerkinElmer Life Sciences, ボストン, MAより入手可能)においてフィルターを計測した。
ヒトCB-1受容体結合プロトコール
CB-1受容体cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)によりトランスフェクションしたヒト胚性腎293(HEK293)細胞を、ホモジネーション緩衝液(10mM EDTA, 10mM EGTA, 10mM 炭酸水素ナトリウム、プロテアーゼインヒビター；pH=7.4)中に収集し、Dounceホモジナイザーによりホモジナイズした。その後ホモジネートを、1,000xgで5分間4℃で遠心した。上清を回収し、25,000xGで、20分間、4℃で遠心した。次にペレットを、ホモジネーション緩衝液10ml中に再懸濁し、25,000xGで、20分間、4℃で再遠心した。最終的なペレットは、TME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))1ml中に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、組織200μl、合計20μgを、アッセイ液に添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA, 10％DMSO及びTME)で希釈し、次に25μlをポリプロピレンプレートの深いウェルに添加した。[3H]SR141716Aを、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋TME)中に希釈し、25μlをプレートに添加した。これらのプレートにカバーをかけ、30℃のインキュベーター内に60分間配置した。インキュベーション期間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを、反応プレートに添加した。次にこれらのプレートをBSA(5mg/ml)＋TMEに予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronにより収集した。各フィルターは、2回洗浄した。フィルターを一晩乾燥した。午前中に、Wallac Betaplate(商標)カウンター(PerkinElmer Life Sciences, ボストン, MAより入手可能)においてフィルターを計測した。
CB-2受容体結合プロトコール
CB-2 cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)でトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣-K1(CHO-K1)細胞を、組織調製用緩衝液(2mM EDTAを含有する5mM Tris-HCl緩衝液(pH=7.4))中に収穫し、高速でポリトロン処理し、氷上に15分間放置した。その後このホモジネートを、1,000xgで5分間、4℃で遠心した。上清を回収し、100,000xGで1時間、4℃で遠心した。その後ペレットを、使用した1個の脳につきTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))1ml中に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、200μlの組織の合計10μgを、アッセイ液に添加した。
被験化合物を、薬物緩衝液(0.5％BSA, 10％DMSO及び80.5％TME)で希釈し、次に25μlをポリプロピレンプレートの深いウェルに添加した。[3H] CP-55940を、リガンド緩衝液(0.5％BSA＋99.5％TME)中に希釈し、次に25μlを濃度1nMで各ウェルに添加した。BCAタンパク質アッセイを用い、適当な組織濃度を決定し、適当な濃度の組織200μlを、このプレートに添加した。これらのプレートにカバーをかけ、30℃のインキュベーター内に60分間配置した。インキュベーション期間の終了時に、停止用緩衝液(5％BSA＋TME)250μlを、反応プレートに添加した。次にこれらのプレートをBSA(5mg/ml)＋TMEに予め含浸したGF/Bフィルターマット上のSkatronフォーマットにより収集した。各フィルターは、2回洗浄した。フィルターを一晩乾燥した。次にWallac Betaplate(商標)カウンター(PerkinElmer Life Sciences, ボストン, MAより入手可能)においてフィルターを計測した。
CB-1 GTPγ[ 35 S]結合アッセイ
ヒトCB-1受容体cDNAで安定してトランスフェクションされたCHO-K1細胞から、メンブレンを調製した。メンブレンは、Bassらの論文「Identification and characterization of novel somatostatin antagonists」、Molecular Pharmacology, 50,709-715 (1996)に記されたように、細胞から調製した。GTPγ[35S]結合アッセイを、50mM Tris HCl(pH7.4), 3mM MgCl2(pH7.4), 10mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100mM NaCl, 30μM GDP, 0.1ウシ血清アルブミン及び下記のプロテアーゼインヒビターで構成されたアッセイ緩衝液中、100pM GTP[35S]及び10μgメンブレン/ウェルを用い、96ウェルFlashPlate(商標)フォーマットで2つ組で行った：100μg/mlバシトラシン、100μg/mlベンズアミジン、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン。このアッセイ混合液を次に、漸増濃度のアンタゴニスト(10-10M〜10-5M)と共に10分間インキュベーションし、カンナビノイドアゴニストCP-55940(10μM)でチャレンジした。アッセイは、30℃で1時間行った。その後FlashPlates(商標)を、2000xgで10分間遠心した。その後GTPγ[35S]結合による刺激を、Wallac Microbetaを用い定量した。EC50の計算を、GraphpadのPrism(商標)を用い行った。逆アゴニズムは、アゴニスト非存在下で測定した。
CB-1 FLIPR-ベースの機能アッセイプロトコール
ヒトCB-1受容体cDNA(コネチカット大学のDr. Debra Kendallより入手)及び乱交雑G-タンパク質G16で同時トランスフェクションされたCHO-K1細胞を、本アッセイに使用した。細胞は、コラーゲンで被覆した384ウェル黒色透明アッセイプレート上に、12500個細胞/ウェルで、48時間、前もって播種した。細胞を、2.5mMプロベネシド及びプルロニック酸(0.04％)を含有するDMEM(Gibco)中で、4μM Fluo-4AM(Molecular Probes)と共に1時間インキュベーションした。その後これらのプレートを、HEPES-緩衝した生理食塩水(プロベネシド含有；2.5mM)で3回洗浄し、過剰な色素を除去した。20分後、これらのプレートを、FLIPRに個々に追加し、80秒間にわたり蛍光レベルを連続してモニタリングした。化合物添加は、ベースラインの20秒後に、384ウェル全てに同時に行った。アッセイを3つ組で行い、6個の点の濃度-反応曲線を作成した。アンタゴニスト化合物は引き続き、3μM WIN 55,212-2(アゴニスト)でチャレンジした。データは、Graph Pad Prismを用いて解析した。
逆アゴニストの検出
下記の無傷の細胞を使用するサイクリック-AMPアッセイプロトコールを用い、逆アゴニスト活性を測定した。
細胞は、96-ウェルプレートへ、播種密度10,000〜14,000個細胞/ウェルで播種し、濃度は100μl/ウェルであった。これらのプレートを、37℃のインキュベーター内で24時間インキュベーションした。培地を除去し、血清を含まない培地(100μl)を添加した。その後これらのプレートを、37℃で18時間インキュベーションした。
1mM IBMXを含有する血清非含有培地を、各ウェルに添加し、その後被験化合物10μl(1:10ストック溶液(DMSO中25mM化合物)を、50％DMSO/PBSに希釈した)を、0.1％BSAを含有するPBS中に10X希釈した。20分間37℃でインキュベーションした後、Forskolin 2μMを添加し、次に更に20分間37℃でインキュベーションした。培地を除去し、0.01N HCl 100μlを添加し、その後室温で20分間インキュベーションした。細胞溶解液(75μl)を、アッセイ緩衝液(FlashPlate(商標)cAMPアッセイキットに供給された、NEN Life Science Products ボストン, MAより入手可能)25μlと共に、Flashplateに入れた。cAMP標準及びcAMPトレーサーを、キットのプロトコールに従い添加した。その後Flashplateを、4℃で18時間インキュベーションした。これらのウェルの内容物を吸引し、シンチレーションカウンターで計測した。
In Vivo生物学的アッセイ
Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)及びCP-55940のようなカンナビノイドアゴニストは、マウスの特徴的4種の行動に影響を及ぼすことがわかっており、これらは集合的に四徴症(Tetrad)と称される。これらの行動の説明については、Smith, P. B.らの「The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice」、J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227(1994)及びWiley, J.らの「Discriminative stimulus effects of anandamide in rats」、Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54(1995)を参照のこと。以下に説明された自発運動、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおけるこれらの活動の逆転は、CB-1アンタゴニストのin vivo活性のスクリーニングを提供する。
全てのデータは、下記式を用い、アゴニスト単独からの逆転の割合(％)として表した：(CP/アゴニスト-ビヒクル/アゴニスト)/(ビヒクル/ビヒクル-ビヒクル/アゴニスト)。負の数は、アゴニスト活性又は非-アンタゴニスト活性の相乗作用を示している。正の数は、その特定の試験に関する活動の逆転を示している。
自発運動
雄のICRマウス(n=6)(17〜19g, Charles River Laboratories, Inc., ウィルミントン, MA)を、被験化合物で前処理した(sc、po、ip、又はicv)。15分後、マウスをCP-55940(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射の25分後、マウスを、清潔な木材の削りかすが入っている透明なアクリルケージ(431.8cmx20.9cmx20.3cm)に入れた。対象は、合計約5分間、周囲を探検させ、活動を、ケージの上側に取り付けた赤外運動検出装置(Coulbourn Instruments(商標), アレンタウン, PAより入手可能)により記録した。データはコンピュータで収集し、「移動単位」として表した。
カタレプシー
雄のICRマウス(n=6)(到着時17〜19g)を、被験化合物で前処理した(sc、po、ip、又はicv)。15分後、マウスをCP-55940(sc)でチャレンジした。注射後90分間、マウスを、約12インチの高さでリングスタンドに取り付けられた6.5cmのスチールリング上に配置した。このリングは、水平方向に装着し、マウスは、前肢及び後肢で周囲を捕まらせ、リングの隙間に懸架させた。マウスが完全に静止している期間(呼吸運動を除く)を、3分間記録した。
データは、無動のレーティングの割合(％)として表した。レーティングは、マウスが無動で居る秒数を、観察した時間の総計で除算し、結果を100倍することにより算出した。その後アゴニストによる逆転の％を算出した。
低体温
雄のICRマウス(n=5)(到着時17〜19g)を、被験化合物で前処理した(sc、po、ip、又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストCP-55940(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射の65分後、直腸体温を測定した。これは、小さいサーモスタットプローブを、直腸へおよそ2〜2.5cm挿入することにより測定した。温度は、最も近い1/10の度数(nearest tenth of degree)で記録した。
ホットプレートアッセイ
雄のICRマウス(n=7)(到着時17〜19g)を、被験化合物で前処理した(sc、po、ip、又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストCP-55940(sc)でチャレンジした。45分後、各マウスを、標準のホットプレートメーター(Columbus Ni. Instruments)を用い、痛覚消失の逆転について試験した。ホットプレートは、周囲を透明なアクリル壁で取り囲まれ、10"x10"x0.75"であった。キック、後肢の舐め(lick)もしくは軽いたたき(flick)、又はプラットフォームからのジャンプまでの潜伏時間を、最も近い1/10の秒数で記録した。タイマーは、実験者が作動させ、各試験は40秒で打ち切った。データは、アゴニストが誘導した痛覚消失の逆転の割合(％)として表した。
食物摂取
下記スクリーンを用い、一晩絶食後のSprague-Dawleyラットにおける食物摂取の阻害に関する被験化合物の効能を評価した。
雄のSprague-Dawleyラットは、Charles River Laboratories, Inc. (ウィルミントン, MA)から入手した。これらのラットは個飼いにし、粉末飼料を摂取させた。これらは、12時間の明/暗サイクルで維持し、食餌及び水は自在に摂取させた。動物は、試験を実施する前1週間は、動物施設に馴化させた。試験は、サイクルの明部分で完了した。
食物摂取効能スクリーニングを行うために、ラットは、食餌が入っていない個飼い用の試験ケージに試験前日の午後に移し、ラットは一晩絶食させた。一晩絶食後、ラットには、翌朝ビヒクル又は被験化合物を投与した。既知のアンタゴニストを、陽性対照として投与し(3mg/kg)、及び対照群は、ビヒクル単独(化合物なし)を受け取った。被験化合物は、化合物に応じて、0.1〜100mg/kgの範囲で投与した。標準のビヒクルは水中の0.5％(w/v)メチルセルロースであり、及び標準の投与経路は経口であった。しかし必要であるならば、様々なビヒクル及び投与経路を使用し、様々な化合物に適合することができる。投与後30分で、食物がラットに提供され、Oxymax自動食物摂取システム(Columbus Instruments, コロンバス, OH)で開始した。個々の食物摂取を、2時間にわたり、10分間隔で連続して記録した。必要ならば、食物摂取は、電気スケールを用い手作業で記録した；食物は、食物が提供された後30分毎に、最大4時間後まで秤量した。化合物効能は、化合物-処理したラットと、ビヒクル及び標準陽性対照の、食物摂取パターンを比較することにより決定した。
アルコール摂取
下記プロトコールは、過度の飲酒歴のあるアルコール嗜好(P)の雌ラット(インディアナ大学で繁殖)におけるアルコール摂取の作用を評価する。下記の参考文献は、Pラットの詳細な説明を提供する：Li, T. -K.ら、「Indiana selection studies on alcohol, related behaviors」、Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools(編集McClearn E., Deitrich R. A.及びErwin V. G.)、Research Monograph、6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, ロックビル, MD；Lumeng, L,ら、「New strains of rats with alcohol preference and nonpreference」、Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, ニューヨーク, 537-544 (1977)；並びに、Lumeng, L,ら、「Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats」、Pharmacol Biochem Behav., 16,125-130 (1982)。
雌のラットに、暗サイクルの開始時に毎日アルコール(10％v/v及び水、2本のボトルを選択)へ2時間アクセスさせた。これらのラットは、実験者の交流を容易にするために逆サイクルで維持した。これらの動物は、最初にアルコール摂取について等しい4群に割り付けた：1群-ビヒクル(n=8)；2群-陽性対照(例えば5.6mg/kg AM251；n=8)；3群-低用量被験化合物(n=8)；及び、4群-高用量被験化合物(n=8)。被験化合物は一般に、容量1〜2ml/kgで、蒸留水中の30％(w/v)β-シクロデキストリンのビヒクルと混合した。ビヒクル注射は、全ての群について、実験の最初の2日間行った。これに、2日間の薬物注射(適当な群へ)及び最後の日のビヒクル注射が続いた。薬物注射の日には、薬物は、2-時間のアルコールアクセス期間の前30分にscで与えた。全ての動物のアルコール摂取を、試験期間中に測定し、薬物及びビヒクル-処理した動物間で比較を行い、アルコール飲酒行動に対するこれらの化合物の作用を決定した。
追加の飲酒試験は、雌C57BI/6マウス(Charles River)を用いて行った。いくつかの試験は、この系統のマウスは、操作をほとんど又は全く必要とせずに、容易にアルコールを消費することを示している(Middaughら、「Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables」、Alcohol, 17 (3), 175-183,1999；Leら、「Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm」、Pharmacology Biochemisrty and Behavior, 47, 375-378,1994)。
本発明者らの目的のために、到着時(17〜19g)にマウスは個飼いにし、粉末としたラット飼料、水及び10％(w/v)アルコール溶液を無制限に与えた。2〜3週間の無制限のアクセス後、水を20時間制限し、及びアルコールを毎日わずかに2時間のアクセスに制限した。これは、アクセス期間が光サイクルの暗部分の最後の2時間になるように行った。
一旦飲酒行動が安定化されたならば、試験を行った。3日間の平均アルコール消費が、全3日間の平均の±20％である場合に、マウスは安定したと見なした。試験の1日目に、全てのマウスはビヒクル注射(sc又はip)を受け取った。注射後30〜120分間、アルコール及び水へアクセスさせた。その日のアルコール消費を計算し(g/kg)、全ての群が不確かな(equivocal)アルコール摂取を有するように群を割り当てた(n=7〜10)。2及び3日目に、マウスに、ビヒクル又は被験化合物を注射し、前日と同じプロトコールを続けた。4日目はウォシュアウトし、注射しなかった。データは、反復測定ANOVAを用いて解析した。試験の毎日、水又はアルコール消費の変化を、ビヒクルに対し比較した。正の結果は、化合物は、アルコール消費を有意に低下することができるが、水に対しては作用を有さないと解釈されるであろう。
酸素消費量
方法：
全身の酸素消費量を、雄のSprague Dawleyラット(別のラット系統又は雌のラットを使用する場合は、それを特定する)について、間接熱量計(Oxymax、Columbus Instruments, コロンバス, OHより入手)を用いて測定する。ラット(体重300〜380g)を、熱量計チャンバーに配置し、チャンバーを活動モニターに配置する。これらの試験は、明サイクル間に行う。酸素消費量の測定前には、ラットは、自在に標準飼料を摂取させる。酸素消費量の測定時には、食餌は入手不可能である。基本の投与前酸素消費量及び歩行活動は、2.5〜3時間の間10分毎に測定する。基本の投与前期間の最後に、チャンバーを開放し、動物に、化合物の単回投与量(通常の投与量範囲は0.001〜10mg/kg)を、経口強制飼養(又は他の特定された投与経路、すなわち、s.c.、i.p.、i.v.)により投与する。薬物は、メチルセルロース、水又は他の特定されたビヒクル(例は、PEG400、30％β-シクロデキストラン及びプロピレングリコール)中に調製する。酸素消費量及び歩行活動は、更に投与後1〜6時間、10分毎に測定する。
Oxymax熱量計ソフトウェアは、チャンバーを通る空気流量並びに吸気口及び排気口の酸素含量の差異を基に、酸素消費量(ml/kg/時)を計算する。活動のモニターは、各軸において1インチ離れた15本の赤外光ビームを備え、歩行活動は、2本の連続するビームを破壊した場合に記録され、かつ結果はカウントとして記録される。
高度の歩行活動(歩行活動カウント＞100)の期間を除き、並びに投与前の最初の5個の値及び投与後の最初の値を除き、投与-前及び-後の休息時酸素消費量を、10-分間のO2消費値の平均をとることにより計算した。酸素消費量の変化は、割合(％)として記録し、投与後休息時酸素消費量を、投与前酸素消費量で除算し、100を掛けて算出する。実験は、典型的にはn=4〜6匹のラットで行い、報告される結果は、平均±SEMである。
解釈：
酸素消費量の＞10％の増加は、陽性結果と考えられる。過去には、ビヒクル-処置したラットは、投与前基本から酸素消費量は変化しなかった。

Claims (7)

  1. 式(I)又は(II)：
    Figure 0003917647
     [式中、
    R1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
    R2は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
    R3は、水素であり；
    R4は、
    (i)式(IA)：
    Figure 0003917647
     (式中、
    R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4bもしくはR4b'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4d及びR4d’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、もしくは4-6員のラクタム環であり、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に酸素、窒素もしくはイオウから選択される追加のヘテロ原子を含むか、又は
    Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され；
    Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
    R4f及びR4f’は、各々独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4fもしくはR4f'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する。)
    を有する基である。]
    で表わされる化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは溶媒和物もしくは水和物。
  2. R4b及びR4b'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4bもしくはR4b'は、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    Xは、結合、-CH2CH2-又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4cは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4cは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
    R4c’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4c’は、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    Yは、酸素、イオウ、-C(O)-、又は-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換され、並びに
    R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、もしくは4-6員のラクタム環であり、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に酸素、窒素もしくはイオウから選択される追加のヘテロ原子を含むか、又は
    Yは-NR4d”-であり、ここでR4d”は、水素、もしくは(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に、1個又は複数の置換基により置換され；
    Zは、結合、-CH2CH2-、又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4eは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4eは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
    R4e’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4e'は、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；並びに
    R4f及びR4f’は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4fもしくはR4f'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する。]
    で表わされる、請求項1記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  3. R1及びR2は、各々独立して置換されたフェニルであり；
    R4bは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    R4b’は、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    R4fは、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    R4f’は、水素、任意に置換された(C1-C3)アルキル、又はR4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成している、
    請求項2記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  4. Xは、-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、もしくは((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4cもしくはR4c'のいずれかは、R4e、R4e’、R4fもしくはR4f’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成し；
    Yは、-NR4d”であり、ここでR4d”は、水素、又は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    Zは、-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々独立して、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、もしくは((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-から選択された官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4eもしくはR4e'のいずれかは、R4b、R4b’、R4cもしくはR4c’と共に、結合、メチレン橋もしくはエチレン橋を形成する、
    請求項2又は3記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  5. Yは、-C(R4d)(R4d’)-であり、ここでR4dは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、((C1-C4)アルキル)2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換され、並びに
    R4d’は、水素、H2NC(O)-、又は(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、((C1-C4)アルキル)2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環、及び3-6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環式環からなる群より選択される官能基であり、ここで該基は、任意に1個又は複数の置換基で置換されるか、
    又は、R4d及びR4d'は、一緒に、3-6員の部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環式環、5-6員のラクトン環、もしくは4-6員のラクタム環であり、ここで該ヘテロ環式環、該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に1個又は複数の置換基により置換され、並びに該ラクトン環及び該ラクタム環は、任意に酸素、窒素もしくはイオウから選択される追加のヘテロ原子を含む、
    請求項2又は3記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  6. Xは、結合又は-C(R4c)(R4c')-であり、ここでR4c及びR4c'は、各々水素であり；及び
    Zは、結合又は-C(R4e)(R4e’)-であり、ここでR4e及びR4e’は、各々水素である、
    請求項4又は5記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
  7. R1及びR2は、各々独立して、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換された(C1-C4)アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、それらの医薬として許容される塩、又は該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物。
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