KR20060007058A - 카나비노이드 수용체 리간드 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드로서 작용하는 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 동물에서 카나비노이드 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005072141420-PCT00049
화학식 II

Description

카나비노이드 수용체 리간드 및 그 용도{CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS AND USES THEREOF}
본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드, 특히 CB1 수용체 길항제로서의 치환된 피라졸로피리다진 및 이미다조피리다진 화합물, 및 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 그 유병율의 증가 및 그와 관련된 건강상의 위험 요인들 때문에 공중의 건강에 대한 주된 우려의 대상이다. 비만 및 과체중은 일반적으로 총 체지방과 관련된 체질량지수(body mass index, BMI)로 정의되며, 이 지수는 질환에 걸릴 상대적 위험성을 추정한다. BMI는 체중(kg)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한다(kg/m2). 통상 BMI가 25 내지 29.9kg/m2이면 과체중으로 정의되고, BMI가 30kg/m2이면 통상 비만으로 정의된다. 예컨대, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidene Report, Washington, DC; U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication no. 98-4083 (1998)]을 참조한다.
관상 심장 질환, 뇌졸중, 고혈압, 제2형 당뇨병, 이상지혈증, 수면 무호흡증, 골관절염, 담낭 질환, 우울증 및 특정 형태의 암(예를 들어, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암)을 비롯한 비만과 관련된 심각한 건강상의 위험 때문에 비만의 증가는 중요하다. 건강에 끼치는 부정적인 결과로 인하여 비만은 미국 내에서 두번째로 예방가능한 사망 원인으로, 사회에 상당한 경제적 및 사회정신적 영향을 끼치고 있다. 예컨대, 문헌[McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993)]을 참조한다.
현재, 비만은 그와 관련된 건강상의 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 만성 질환으로 인식되고 있다. 체중 감량이 중요한 치료 결과이지만, 비만 관리의 주요 목적 중 하나는 심혈관 수치 및 대사성 수치를 개선시켜 비만-관련 질병률 및 사망률을 감소시키는데 있다. 체중을 5-10% 감량하면 실질적으로 혈당, 혈압 및 지질 농도 등의 대사성 수치를 개선시킬 수 있다고 밝혀져 있다. 따라서, 5-10%의 계획적인 체중 감량이 질병률 및 사망률을 감소시킬 수 있을 것으로 여겨진다.
최근에 시판되고 있는 비만 관리용 처방약은 일반적으로 포만감을 유도하거나 섭취한 지방의 흡수를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다. 포만감은 노르에피네프린, 세로토닌 또는 이 둘 모두의 시냅스 수준를 증가시킴으로써 달성된다. 예를 들어, 세로토닌 수용체 서브타입 1b, 1d 및 2c 및 1-아드레날린 수용체 및 2-아드레날린 수용체를 자극하여 포만감을 조절함으로써 음식물 섭취량을 감소시킨다. 문헌[Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s(1995)]을 참조한다. 아드레날린성 제제(예컨대, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌 및 펜테르민)는 카테콜아민의 방출 촉진을 통해 중추 노르에피네프린 및 도파민 수용체를 조절함으로써 작용한다. 도파민 경로와 강력하게 연관되는 구세대 아드레날린성 체중 감량용 약물(예를 들어, 암페타민, 메트암페타민 및 펜메트라진)은 남용 위험성으로 인해 더 이상 권장되지 않고 있다. 식욕 조절에 사용되는 세로토닌성 제제인 펜플루라민 및 덱스펜플루라민도 모두 더 이상 사용되지 않는다.
보다 최근에, CB1 카나비노이드 수용체 길항제/역 효능제가 잠재적 식욕 억제제로서 제안되고 있다. 예를 들어, 문헌[Arnone, M. 등, "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106(1997); Colombo, G. 등, "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117(1998); Simiand, J. 등, "SR141716, a CB1 Cannabioid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181(1998); 및 Charperon, F. 등, "Involvement of Central Cannabinoid(CB1) Recepotors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psycholpharmacology, 135, 324-332(1998)]을 참조한다. 카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체 조절자에 대한 리뷰를 위해, 문헌[R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571(2000)]을 참조한다.
여러 연구가 진행되고 있으나, 여전히 체중-증가의 감소 또는 예방을 위한 보다 효과적이며 안전한 치료법이 요구되고 있다.
비만 이외에도, 알코올 남용에 대한 치료법이 강력하게 요구되고 있다. 미국에서만 대략 1천 90만명의 남성 및 4백 40만명의 여성이 알코올 중독을 앓고 있다. 매년 약 10만명이 알코올 남용 또는 알코올 의존증으로 인해 사망하고 있다. 알코올 중독과 관련된 건강상의 위험으로는 손상된 운동 제어 및 결정 능력, 암, 간 질환, 분만 결손, 심장 질환, 약물/약물 상호작용, 췌장염 및 대인관계 문제가 있다. 몇몇 연구에 의해 내인성 카나비노이드 상태가 에탄올 섭취를 제어하는데 중요한 역할을 한다고 제안되었다. 내인성 CB1 수용체 길항제인 SR-141716A는 래트 및 마우스에서 에탄올의 수의적 섭취를 차단하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Arnone, M. 등, "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106(1997)]을 참조한다. 또한, 문헌[Hungund, B.L and B.S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000]을 리뷰를 위해 참조한다.
알코올 남용 또는 의존증에 대한 최근의 치료 방법은 일반적으로 비-순응성이거나 또는 잠재적인 간독성을 수반하기 때문에 따라서, 알코올 남용/의존증의 보다 효과적으로 치료법이 보다 강력하게 요구되고 있다.
요약
본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드(특히, CB1 수용체 길항제)로서 작용하는 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005072141420-PCT00001
Figure 112005072141420-PCT00002
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(바람직하게는, R1은 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 독립적으로 할로(바람직하게는, 클로로 또는 플루오로), (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬(바람 직하게는, 플루오로-치환된 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 R1은 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐임)이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(바람직하게는, R2는 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 독립적으로 할로(바람직하게는, 클로로 또는 플루오로), (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬(바람직하게는, 플루오로-치환된 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 R2는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐임)이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴이고;
R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기:
Figure 112005072141420-PCT00003
Figure 112005072141420-PCT00004
[상기 식에서,
R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아
미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성한다];
(ii) 하기 화학식 IC의 기:
Figure 112005072141420-PCT00005
[상기 식에서,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나,
또는 R5 및 R6, 또는 R5 및 R7은 함께 5원 내지 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다]; 또는
(iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 아미노기이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005072141420-PCT00006
Figure 112005072141420-PCT00007
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 서로 독립적으로 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 시아노이고;
n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴이고;
R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기:
화학식 IA
Figure 112005072141420-PCT00008
화학식 IB
Figure 112005072141420-PCT00009
[상기 식에서,
R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노 -, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1- C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아
미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성한다];
(ii) 하기 화학식 IC의 기:
화학식 IC
Figure 112005072141420-PCT00010
[상기 식에서,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬-, 할로-치환된 (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나,
또는 R5 및 R6 또는 R7은 함께 5원 내지 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다];
(iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 아미노기; 또는
(iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬설파밀, 디((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R4가 화학식 IA의 기인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다. 바람직하게는, R4b 및 R4b'가 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4b 또는 R4b'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
X가 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4c는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
Y가 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하 이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고, R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
Y가 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
Z가 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4e는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
R4f 및 R4f'가 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하는, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다.
바람직하게는, R4b는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고; R4b'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고; R4f는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고; R4f'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하며, 보다 바람직하게는, R4b, R4b', R4f 및 R4f'는 모두 수소이다.
Y가 -NR4d"-인 경우, R4d"는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고, 보다 바람직하게는 R4d"는 수소 또는 (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)- 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 여기서 바람직하게는 (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐, 아실 및 (C1-C6)알킬-O-C(O)-는 1개-3개의 불소 로 치환되거나 치환되지 않고, 헤테로아릴은 독립적으로 클로로, 플루오로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬 및 플루오로-치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고;
X는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 중에서 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이거나,
또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
Z는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 중에서 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이거나,
또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이다.
Y가 -C(R4d)(R4d')-인 경우, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고, 바람직하게는, R4d는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노, 아실아미노, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노이고, 보다 바람직하게는, R4d는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노이고,
R4d'는 수소, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고, 바람직하게는, R4d'는 (C1-C6)알킬, H2NC(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 또는 아릴이고, 보다 바람직하게는, R4d'는 H2NC(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-임)이거나,
또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성하고;
X는 결합, 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 각각 수소임)이고; Z는 결합, 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 각각 수소임)이다.
또다른 바람직한 화합물의 실시양태는, Y가 -C(R4d)(R4d')-(식 중, R4d는 수소, 하이드록시, 아미노이거나, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 및 디(C1-C4)알킬아미노-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고, 바람직하게는, R4d는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 (C1-C6)알 콕시, 아실, (C1-C6)알킬아미노-, 및 디(C1-C4)알킬아미노-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기이고, R4d'는 수소이거나, 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고, 바람직하게는, R4d'는 수소이거나, 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)임)이고, R4b, R4b', R4f 및 R4f'가 모두 수소인 화합물이다. 이 실시양태에서, X는 바람직하게는 -C(R4c)(R4c')-(식 중, R4c 및 R4c'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4c 또는 R4c'는 R4e 또는 R4e'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, 바람직하게는, R4c 및 R4c'는 각각 수소이거나 또는 R4c 또는 R4c'는 R4e 또는 R4e'와 함께 결합을 형성함)이고, Z는 바람직하게는 -C(R4e)(R4e')-(식 중, R4e 및 R4e'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4e 또는 R4e'는 R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, 바람직하게는, R4e 및 R4e'는 각각 수소이거나 또는 R4e 또는 R4e'는 R4c 또는 R4c'와 함께 결합을 형성함)이다.
화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태는, Y가 -C(R4d)(R4d')-(식 중, R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성하고, 바람직하게는, R4d 및 R4d'는 함께 5원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 질소 또는 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이고, R4b, R4b', R4f 및 R4f'가 모두 수소인 화합물이다. 이 실시양태에서, X는 바람직하게는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(식 중, R4c 및 R4c'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4c 또는 R4c'는 R4e 또는 R4e'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고, 보다 바람직하게는, X는 결합 또는 -C(R4c)(R4c')-(식 중 R4c 및 R4c'는 각각 수소임)이고, Z는 바람직하게는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(식 중, R4e 및 R4e'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4e 또는 R4e'는 R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고, 보다 바람직하게는, Z는 결합 또는 -C(R4e)(R4e')-(식 중 R4e 및 R4e'는 각각 수소임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R4가 화학식 IB(식 중에서, R4a는 상기 정의된 바와 같고; R4b는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고,
R4b'는 수소, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4c는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, 바람직하게는 X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서 R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고, R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음))이고, 바람직하게는, Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음))이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드 록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4e는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고, R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고, 바람직하게는, Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서 R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
R4f는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고,
R4f'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)의 기인 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R4가 화학식 IC(식 중에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬-, 할로-치환된 (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 R5 및 R6 또는 R5 및 R7은 함께 5원 내지 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)의 기인 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다.
일반식 I 또는 III의 바람직한 화합물은 하기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-사이클로헥실아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
4-벤질-1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-피페리딘-4-올;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일] -4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-사이클로헥실아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-피롤리딘-1-일-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
8-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
8-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일] -1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
2-(2-클로로-페닐)-7-(2,5-디아자-비사이클로[2,2,1]헵트-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-에틸-피페리딘-4-올;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올;
1-｛1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-일}-에탄온;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-페닐-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-p-톨릴-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올;
1-｛1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-일}-에탄온;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드; 및
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7- 일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드.
일반식 I 또는 III의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드 ;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올;
1- {1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-일}-에탄온;
1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-페닐-피페리딘-4-올; 및
1- {1-[3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진- 7-일]-4-페닐-피페리딘-4-일}-에탄온.
일반식 II 또는 IV의 바람직한 화합물은 하기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4- 일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-에틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일] -5-메틸-2, 5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-7-메틸-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d] 피리다진-4-일]-5-이소프로필-7-메틸-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온; 및
8-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
일반식 II또는 IV의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐')-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일] -4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 및
8-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
본원에 개시된 몇몇 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 당해 분야의 기술자들은 본원에서 예시, 논의되고 있는 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범위에 있다는 것을 알고 있을 것이다. 또한, 화합물의 호변이성질체 형태 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 당해 분야의 기술자들은 알파-아미노 에테르 또는 알파-클로로 아민과 같은 화학적 부분은 너무 불안정하여 단리될 수 없으며, 따라서 이러한 부분은 본 발명의 일부를 형성하지 않음을 이해할 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 상기 조성물은 (본원에 기재된) 하나 이상의 추가의 약제를 함유할 수 있다. 바람직한 제제로는 니코틴 수용체 부분 효능제, 아편계 길항제(예컨대, 날트렉손 및 날메펜), 도파민성 제제(예컨대, 아포모르핀), 주의력 결핍 행동 장애(attention deficit activity disorder, ADHD) 제제(예컨대, 리탈린(상표명; Ritalin™), 스트라테라(상표명; Strattera™), 콘세르타(상표명; Concerta™) 및 아데랄(상표명; Adderall™) 및 (하기 기재되는) 항비만제 등이 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 카나비노이드 수용체(특히, CB1 수용체) 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애의 치료를 필요료 하는 동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상, 및/또는 장애로는 식이장애(예컨대, 습관성 과식장애, 거식증 및 폭식증), 체중 감량 또는 조절(예컨대, 칼로리 또는 음식물 섭취량의 감소, 및/또는 식욕 억제), 비만, 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 정신병, 정신분열증, 행동 중독증, 보상 관련 행동의 억제(예컨대, 조건화된 장소 기피증, 예컨대 코카인- 및 모르핀-유도 조건화된 장소 선호 억제증), 약물 남용, 중독 장애, 충동증, 알코올 중독(예컨대, 알코올 남용, 중독 및/또는 의존증, 예컨대 금주, 알코올 섭취의 욕구 감소 및 재발 방지를 위한 치료), 담배 남용(예컨대, 흡연 중독, 금단현상 및/또는 의존성, 예컨대 담배 흡연의 욕구 감소 및 재발 방지를 위한 치료), 치매(기억 상실, 알츠하이머병, 노화성 치매, 혈관성 치매, 경미한 인지 감퇴, 노화에 따른 인지기능 저하 및 경미한 신경인지 장애 등 포함), 남성의 성기능 장애(예컨대, 발기 부전), 발작 장애, 간질, 염증, 소화관 장애(예컨대, 위장 운동 또는 장 연동운동 기능장애), 주의력 결핍 행동 장애(ADD/ADHD), 파킨슨병, 및 제2형 당뇨병이 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 체중 감량, 비만, 폭식증, ADD/ADHD, 파킨슨병, 치매, 알코올 중독 및/또는 담배 남용의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 다른 약학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 바람직한 약학적 제제로는 니코틴 수용체 부분 효능제, 아편계 길항제(예컨대, 날트렉손(날트렉손 데포(depot) 포함), 안타부스 및 날메펜), 도파민성 제제(예컨대, 아포모르핀), ADD/ADHD 제제(예컨대, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드(예컨대, 리탈린(상표명, Ritalin™) 및 콘세르(상표명; Concerta™)), 아토모세틴(예컨대, 스트라테라(상표명; Strattera™)), 및 암페타민(예컨대, 아데랄(상표명; Adderall™)) 및 항비만제, 예컨대 아포-B/MTP 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 제1형) 억제제, 펩타이드 YY3-36 또는 그 유사체, MCR-4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, β3 아드레날린 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5-HT2c 수용체 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 젤라틴 수용체 길항제, 리파제 억제제, 봄베신 수용체 효능제, 신경펩타이드-Y 수용체 길항제(예컨대 하기 기재된 바와 같은 NPY-5 수용체 길항제), 갑상선유사 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모 향신경성 인자, 인간 아고티(agouti)-관련 단백질 길항제, 그렐린(ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제 및 뉴로메딘 U 수용체 효능제 등 이 있다.
조합 치료제는, (a) 본 발명의 화합물, 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 약학적 제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물로 투여되거나; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물, 및 (ii) 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 약학적 제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 2개의 개별 약학 조성물로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 동물에서 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 소비자용 약학 키트를 제공한다. 상기 키트는, 카나비노이드 수용체(특히 CB1 수용체) 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 (a) 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 투여 형태(dosage form); 및 (b) 그 투여 형태를 사용하는 방법을 기재한 지침서를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (a) (i) 본 발명의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 1 투여 형태; (b) (i) 본원에 기재된 추가의 약학적 제제 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 2 투여 형태; 및 (c) 용기를 포함하는 약학 키트를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 일반식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 의미한다. 이와 유사하게, 알콕시, 아실(예를 들어 알카노일), 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오기의 알킬 부분(즉, 알킬 잔기)은 상기와 동일한 정의를 갖는다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬류의 경우를 제외한 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"이란 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸 등)로 치환된 알킬기를 의미한다. 치환되는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오로 치환기, 또는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C3)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C4)알킬 아미노, 아미노카복실레 이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C3)알킬아미노, 또는 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 플루오로기, 또는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C6)아릴, 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, (C1-C3)알콕시, (C1-C4)알킬 아미노 또는 디-(C1-C2)알킬 아미노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다.
"부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리"("부분 또는 완전 포화된 사이클로알킬"로도 언급됨)란 용어는 부분적으로 또는 완전히 수소화되고 단일 고리, 비사이클릭 고리 또는 나선형 고리로 존재할 수 있는 비방향족 고리를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 카보사이클릭 고리는 일반적으로 3원 내지 8원 고리이다. 예를 들어, 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리(또는 사이클로알킬)로는 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보닐(비사이클로[2.2.1]헵틸), 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸기 등이 있다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. 치환된 카보사이클릭 고리는 또한 카보사이클릭 고리가 페닐 고리에 융합된 기(예를 들어, 인다닐)를 포함한다. 카보사이클릭기는 카보사이클릭 고리계 내의 임의의 탄소원자에 의해 화합 물 주골격(entity) 또는 잔기(moiety)에 부착될 수 있다. 치환되는 경우, 카보사이클릭기는 바람직하게는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C6)알킬리데닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C4)알킬 아미노, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C3)알킬아미노, 또는 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 (C1-C2)알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 플루오로, (C1-C3)알콕시, (C1-C4)알킬 아미노 또는 디-(C1-C2)알킬 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이와 유사하게, 하나의 기의 임의의 사이클로알킬 부분(예컨대, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아미노 등)은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
"부분 포화 또는 완전 포화된 헤테로사이클릭 고리"("부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클"로도 언급됨)란 용어는 부분적으로 또는 완전히 수소화되고 단일 고리, 비사이클릭 고리 또는 나선형 고리로 존재할 수 있는 비방향족 고리를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3원 내지 6원 고리이다. 부분 포화 또는 완전 포화된 헤테로사이클릭 고리로는 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이 미다졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-크로메닐, 옥사지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드기 등이 있다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 헤테로사이클기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로, 1개 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 고리는 헤테로사이클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 기(예를 들어, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 2,3-디하이드로벤조티아졸릴 등)를 포함한다. 치환되는 경우, 헤테로사이클기는 바람직하게는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C3)알킬 아미노, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-) 또는 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C6)아릴, 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 헤테로사이클릭기는 헤테로사이클릭 고리계 내의 임의의 고리 원자에 의해 화합물 주골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 이와 유사하게, 하나의 기의 임의의 헤테로사이클 부분(예컨대, 헤테로사이클 치환된 알킬, 헤테로사이클 카보닐 등)은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
"아릴" 또는 "방향족 카보사이클릭 고리"란 용어는 단일(예컨대, 페닐) 또는 융합 고리계(예컨대, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)를 갖는 방향족 잔기를 의미한다. 통상적인 아릴기는 6원 내지 10원 방향족 카보사이클릭 고리(들)이다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 아릴기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 3개 이하의 치환기)로 치환될 수 있다. 치환된 아릴기는 방향족 잔기의 쇄(예컨대, 비페닐, 터페닐, 페닐나프탈릴 등)를 포함한다. 치환되는 경우, 방향족 잔기는 바람직하게는 (C1-C4)알킬, (C2-C3)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C3)알킬 아미노 또는 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 아릴기는 방향족 고리계 내의 임의의 탄소원자에 의해 화합물 주골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 이와 유사하게, 아로일, 아로일옥시(즉, (아릴)-C(O)-O-), 아릴 치환된 알킬 등의 아릴 부분(즉, 방향족 잔기)은 상 기와 동일한 정의를 갖는다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"란 용어는 5원 내지 10원 방향족 고리계(예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴 등) 내에 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 산소, 황, 질소 또는 이들의 조합)를 함유하는 방향족 잔기를 의미한다. 헤테로방향족 잔기는 단일 또는 융합 고리계로 구성될 수 있다. 통상적인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이며, 통상적인 융합 헤테로아릴 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 고리계이다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 3개 이하의 치환기)로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 헤테로방향족 잔기는 바람직하게는 (C1-C4)알킬, (C2-C3)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C3)알킬 아미노 또는 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 클로로, 플루오 로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알킬 아미노 또는 디-(C1-C4)알킬 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 헤테로아릴기는 방향족 고리계(예를 들어, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리드-5-일 또는 피리드-6-일) 내의 임의의 탄소원자에 의해 화합물 주골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 이와 유사하게, 헤테로아로일, 헤테로아로일옥시(즉, (헤테로아릴)-C(O)-O-), 헤테로아릴 치환된 알킬 등의 헤테로아릴 부분(즉, 헤테로방향족 잔기)은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
"아실"이란 용어는 알킬, 부분 포화 또는 완전 포화된 사이클로알킬, 부분 포화 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐기를 의미한다. 예를 들어, 아실로는 (C1-C6)알카노일(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카르보닐(예컨대, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등), 헤테로사이클릭 카르보닐(예컨대, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라하이드로푸라닐일카르보닐 등), 아로일(예컨대, 벤조일) 및 헤테로아로일(예컨대, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피롤릴-2-카르보닐, 1H-피롤릴-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)기 등이 있다. 또한, 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아 릴 부분은 상기 각 정의에 기재된 임의의 기일 수 있다. "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 아실기는 치환되지 않거나 또는 하기 "치환된"에 대한 정의에서 나열된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로 1개 내지 3개의 치환기)로 치환되지 않거나 치환되거나 또는 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 상기 기재된 바와 같은 바람직한 치환기 및 보다 바람직한 치환기로 치환될 수 있다.
"치환된"이란 용어는 구체적으로 당해 분야에 일반적인 하나 이상의 치환을 고안, 고려한다. 그러나, 일반적으로 당해 분야의 기술자들은 화합물의 약리학적 특성에 부정적인 영향을 끼치지 않거나 또는 약제의 사용을 부정적으로 방해하지 않는 치환기를 선택하여야 한다고 이해하고 있다. 상기 정의된 임의의 기들에 대한 적합한 치환기로는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬리데닐, 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로사이클, 할로(예컨대, 클로로, 브로모, 요오드 및 플루오로), 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), (C1-C6)알킬티오, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬 아미노, 4급 암모늄 염, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C6)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, (C1-C6)카르바밀, 케토(옥소), 아실, (C1-C6)알킬-CO2-, 글리콜릴, 글리실, 하이드라지노, 구아닐, 설파밀, 설포닐, 설피닐, 티오(C1-C6)알킬-C(O)-, 티오(C1-C6)알킬- CO2- 및 이들의 조합 등이 있다. 치환된 조합, 예컨대 "치환된 아릴(C1-C6)알킬"의 경우에는, 아릴 또는 알킬기 중 하나가 치환될 수 있거나, 또는 아릴 및 알킬기 모두가 하나 이상의 치환기(통상적으로 퍼할로 치환의 경우를 제외한 1개 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 융합된 고리(예컨대, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴 등)일 수 있다.
"용매화물"이란 용어는 화학식 I, II, III 또는 IV로 표시되는 화합물(그의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착체를 의미한다. 상기 용매 분자는 수혜자(recipient)에게 무해한 것으로 알려져 있으며 제약 기술분야에서 일반적으로 사용되는 용매분자, 예컨대 물, 에탄올 등이다. "수화물"이란 용어는 용매 분자가 물인 착체를 의미한다.
"보호기" 또는 "Pg"란 용어는 화합물 상에서 다른 작용기들이 반응하는 동안 특정 작용기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 치환기를 의미한다. 예를 들어, "아미노 보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 등이 있다. 이와 유사하게, "하이드록시 보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시기의 치환기를 의미한다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 실릴 등이 있다. "카르복시 보호기"란 카르복시 작용기를 차단하거나 보 호하는 카르복시기의 치환기를 의미한다. 일반적인 카르복시 보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기에 대한 일반적인 설명 및 이들의 용도는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
"치료 유효량"이란 어구는 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애 중 하나 이상의 징후를 경감, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애 중 하나 이상의 징후의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"동물"이란 용어는 인간(남성 또는 여성), 애완 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말), 먹이원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 그밖의 유사 동물 종을 의미한다. "식용 동물"은 먹이원 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금류를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 어구는 물질 또는 조성물이 제형을 이루는 다른 성분, 및/또는 이들로 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 융화 가능하여야 함을 나타낸다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 예방적, 즉, 예방적, 그리고 고식적 치료를 둘다 포함한다.
"카나비노이드 수용체에 의해 조절된" 또는 "카나비노이드 수용체의 조절"이란 용어는 카나비노이드 수용체의 활성화 및 불활성화를 의미한다. 예를 들어, 리간드는 효능제, 부분 효능제, 역 효능제, 길항제, 또는 부분 길항제로서 작용할 수 있다.
본원에서 "길항제"란 용어는 완전한 길항제 및 부분 길항제는 물론 역 효능제를 모두 포함한다.
"CB-1 수용체"란 용어는 G-단백질 커플링된 제1형 카나비노이드 수용체를 의미한다.
"본 발명의 화합물(달리 구체적으로 나타내지 않는 한)"이란 용어는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물(화학식 II-A, IV-A, II-B 및 IV-B의 화합물 포함), 그 전구약물, 그 화합물 및/또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물을 의미한다.
상세한 설명
본 발명은 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 그의 약학적 제형을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화학 기술분야에서 잘 알려진 절차와 유사한 절차를 비롯한 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 기재 내용에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시판 공급원, 예컨대 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드 리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals)로부터 구입하거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed.), 또는 부록을 포함하는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin]에 일반적으로 기재된 방법으로 제조됨(바일스타인 ( Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서 입수할 수도 있음)).
예시를 위한 목적으로, 하기 도시된 반응식들은 본 발명의 화합물을 비롯하여 주요 중간체를 합성하는데 있어서 가능한 경로를 제공한다. 각각의 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 하기 실시예 단락을 참조한다. 당해 분야의 기술자들은, 본 발명의 화합물을 합성하는데 있어서 그밖의 다른 합성 경로가 사용될 수도 있음을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 제시되어 있고 하기에서 논의하고 있지만, 그밖의 다른 출발 물질 및 시약을 용이하게 치환하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당해 분야의 기술자들에게 잘 알려진 종래의 화학 기술을 이용하여 본 개시 내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조에 있어서, 중간체의 멀리 떨어진 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)는 보호할 필요가 있을 수 있다. 상기 보호 반응에 대한 필요성은 멀리 떨어져 있는 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노 보호기(NH-Pg)로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐-메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)이 있다. 상기 보호에 대한 필요성은 당해 분야의 기술자들에 의해 용이하게 결정된다. 보호기에 대한 일반적인 설명 및 이들의 용도는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기 반응식 I은 본 발명에 따른 화학식 I 또는 III의 화합물을 제조하는데 사용되는 하나의 방법을 설명한다.
Figure 112005072141420-PCT00011
상기 도시한 바와 같이, 먼저 바람직한 하이드라진 하이드로클로라이드를 환류 조건의 극성 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트와 반응시켜 피라졸론 중간체(1a)를 생성할 수 있다. 적합한 하이드라진 화합물은 구입하거나 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있 다. 피라졸론 유도체는 문헌[Acta Chemica Hungarica, 122(3-4), 211-15(1986)]에 기재된 방법들과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이어어, 상기 피라졸론(1a)을 극성 용매(예컨대, 디메틸포름아미드(DMF)) 중에서 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 클로로알데하이드(1b)를 생성할 수 있다. 클로로알데하이드 유도체는 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 27(2), 2434-5(1990)]에 기재된 절차들과 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 상기 클로로알데하이드(1b)를 알킬 또는 아릴 유기금속제, 예컨대 디알킬아연, 알킬마그네슘클로라이드 또는 브로마이드 및 아릴마그네슘클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 중간체 알코올을 생성하고, 생성된 알코올을 산화제, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), CrO3, 스웬 산화 반응(swern oxidation) 조건 및 기타 당해 분야에서 화학자들에게 잘 알려져 있는 조건을 사용하여 케톤(1c)으로 산화시킬 수 있다. 유기금속제 첨가에 대한 조건은 문헌[Heterocycles, 53(2), 381-386(2000)]에 기재되어 있는 바와 같다. 산화 조건은 문헌[Heterocycles, 29(10), 381-386(1989)]에 기재되어 있는 바와 같다. 이어서, 상기 클로로알데하이드(1b) 또는 케톤(1c)을 문헌[Pharmazie, 54(2), 106-111(1999)]에 기재된 절차들과 유사한 절차를 사용하여 보호된 하이드라진과 반응시켜서 클로로알데하이드(1b) 또는 케톤(1c)로부터 하이드라존(1d)을 형성할 수 있다. 바람직한 보호기로는 t-부틸카바모일, 벤질, 벤질옥시 카바모일, 아세틸 등이 있다. t-부틸 카바모일을 사용하면 사이클화시 용이하게 탈보호되기 때문에 바람직하다. 이어서, 상기 하이드라존(1d)을 산성 용매, 예컨대 아세트산, HCl, 또 는 DMF 중의 TsOH, 디옥산, 또는 톨루엔 중에서 60-100℃에서 가열하여 피리다지논(1e)을 생성할 수 있다. 이어서, 피리다지논(1e)을 테트라키스 트리페닐포스핀을 촉매로서 사용하여 문헌[Tetrahedron, 56, 5499(2000]에 기재된 절차에 따라 적합한 아릴 보론산과 반응시켜 바람직한 아릴 치환된 피리다지논(1f)를 생성할 수 있다. 그밖에도 스즈키(Suzuki) 반응 조건을 이용하여 아릴 피리다지논(1f)을 제조할 수 있다(예컨대 Chem . Rev . 2457(1995) 및 이에 인용된 참조 문헌 참조).
피리다지논(1f)을 포스포러스 옥시클로라이드 또는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에서 가열함으로써 피리다지논(1f)을 피리다진 클로라이드(1g)로 용이하게 변환시킬 수 있다. 문헌을 통해 알려져 있는 기타 할로겐화제(예컨대, POBr3 및 SOCl2)를 이용하여 할로겐화된 피리다진(1f)를 제조할 수 있다. 또한 설포네이트기와 같은 그밖의 이탈기(예컨대, 트리플레이트 및 메실레이트)는 당해 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있고 상기 반응식의 최종 화합물을 만드는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 클로라이드(1f)는 문헌[Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 29B(10), 966-9(1990)]에 따라 제조될 수 있다.
끝으로, 클로로피리다진을 25℃ 내지 100℃에서 적합한 용매 중의 염기의 존재하에 아민 친핵체(nucleophile)와 반응시켜 바람직한 아미노 피리다진(I) 또는 (III)을 수득할 수 있다. 다양한 종류의 염기를 상기 반응에 사용할 수 있다. 적합한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보 네이트, 칼륨 플루오라이드 등이 있다. 적합한 용매로는 에탄올, DMF, DMSO, 톨루엔 등이 있다.
하기 반응식 II는 본 발명에 따른 R3가 수소인 화학식 II 또는 IV의 화합물을 제조하는데 사용되는 하나의 방법을 설명한다.
Figure 112005072141420-PCT00012
중간체(2a)를 불활성 기체 조건하에서 바람직한 R2기를 갖는 적절한 아민을 트리메틸알루미늄으로 처리하고, 바람직한 R1기를 갖는 적절한 시아나이드로 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 아민으로는 치환된 페닐 아민류(예컨대, 4-클로로페닐 아민, 4-플루오로페닐 아민, 4-브로모페닐 아민, 4-요오도페닐 아민, 4-시아노페닐 아민 등), 피리딘-2-일 아민, 피리딘-3-일 아민, 피리딘-4-일 아민, 치환된 피리디닐 아민류(예컨대, 2-디메틸아미노피리딘-5-일 아민, 2-메톡시피리딘-5-일 아민, 5-클로로피리딘-2-일 아민, 5-메틸피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-2-일 아민, 3-클로로피리딘-4-일 아민, 2-N-모르포리닐피리딘-5-일 등), 및 그밖에 구입가능하거나 또는 용이하게 합성가능한 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로아릴 아민 등이 있다. 적합한 시아노 화합물로는 치환된 벤조니트릴류(예컨대, 2-클로로벤조니트릴, 2-플루오로벤조니트릴, 2-메톡시벤조니트릴, 2-메틸벤조니트릴, 2,4-디클로로벤조니트릴, 2,4-디플루오로벤조니트릴, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴, 2-클로로-4-메틸벤조니트릴, 2,4-디메톡시벤조니트릴, 2-메틸-4-클로로벤조니트릴 등), 시아노-치환된 피리딘류(예컨대, 4-시아노-3-클로로피리딘), 및 그밖에 구입가능하거나 또는 용이하게 합성가능한 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 니트릴 등이 있다.
이어서, 중간체(2a)를 문헌[Khanna, I.K. 등, J. Med. Chem., 40, 1634(1997)]에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에스테르로 축합시켜 사이클화된 4-하이드록시-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 에스테르 I-b를 생성할 수 있다. 예를 들어, 아미딘 중간체(2a)는 약염기(예컨대 나트륨 비카보네이트)의 존재하에 극성 용매 중에서 환류된다. 일반적으로 상기 반응(즉, 사이클화 및 탈수 반응)으로 직접 바람직한 이미다졸 에스테르 중간체(2c)가 만들어진다. 바람직한 이미다졸 에스테르(2c)를 생성하기 위해서 카르비놀 축합 생성물 2b를 산 촉매로 탈수시킬 필요가 있는 몇몇 예가 있을 수 있다.
이미다졸 에스테르(2c)를 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 표준 탈수 과정을 사용하여 4-하이드록시-4,5-디하이드로 중간체(2b)로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 중간체(2b)를 환류 톨루엔 중에서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트로 처리할 수 있다. 다른 방법으로는 중간체(2b)를 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리할 수 있다.
중간체(2d, L1이 할로겐임)를 35℃ 내지 100℃ 온도 범위의 적합한 양자성 용매 예컨대 빙초산 또는 트리플루오로아세트산 또는 비양자성 용매 예컨대 아세토니트릴, 에테르 또는 THF 중에서 할로겐화제, 예컨대 브롬, N-브로모석신이미드, 요오드 또는 N-요오도석신아미드 등을 사용하여 이미아졸 에스테르(2c)로부터 합성할 수 있다. 바람직한 예로는 중간체(2c)를 실온의 빙초산 중에서 브롬으로 처리하는 것을 들 수 있다. 반응 온도 -100℃ 내지 -78℃ 범위의 극성, 비양자성 용매 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 또는 THF 중에서 알킬 리튬 염기, 우선적으로 n-BuLi 또는 tert-부틸 리튬, 또는 알킬 그리냐르(Grignard)제, 예컨대 MeMgBr 또는 EtMgBr를 사용하여 (2d)를 금속치환(transmetalation)시키고 이를 포르밀 당량체, 예컨대 DMF, 포르밀피페리딘 또는 에틸 포르메이트로 처리하여 알데하이드 유도체 (2e)를 생성한다. 다른 방법으로는 (2e)를 반응 온도 35℃ 내지 100℃ 범위의 용매 예컨대 DMF 중에서 POCl3 또는 POBr3로 처리하고 이를 가수분해함으로써 (2c)로부터 직접 제조하거나, 또는 비양자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 디클로로에탄 중에서 빌스미어(Vilsmeier)제의 몇가지 당량체를 제조하고 이를 가수분해함으로써 직접 제조할 수 있다.
또한 알데하이드 중간체(2e)는 하기 반응식 III에 도시된 대체 경로에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112005072141420-PCT00013
중간체(2a)를 4-하이드록실 치환기상에 적합한 보호기를 가진 3-브로모-4-하이드록시-2-옥소-부티르산 알킬 에스테르 유도체와 축합시켜 사이클화된 중간체(3b)를 생성하고 이를 앞서 기재된 바에 따라 탈수시켜 이미다조일 중간체(3c)를 수득할 수 있다. 이어서 중간체(3c) 내 5-하이드록시메틸기상의 보호기(Pg)를 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 제거할 수 있다. 이어서 문헌[Tett. Lett., 35, 9391-4(1994)] 또는 문헌[J. Het. Chem., 39, 841-844(2002)]에 기재된 과정과 유사한 산화 과정을 사용하여 중간체(3d)를 (2e)로 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 5-하이드록시메틸리미다졸릴 유도체(3d)를 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 CHCl3 중에서 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 4급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로 처리한다. 다른 방법으로는 중간체(3d)를 극성 또는 비극성 용매, 예컨대 MeOH, 아세톤, 디옥산, 에테르, CH2Cl2 또는 CHCl3중에서 MnO2를 사용하여 산화시킨다.
1,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 헤테로사이클, 예컨대 (2g)를 문헌[Chem. Pharm. Bull., 50, 754-759(2002)] 또는 [J. Org. Chem., 57, 3776-80(1992)]에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 중간체, 예컨대 (2e)로부터 제조할 수 있다. 바람직한 예로는 알데하이드 중간체(2e)를 적합한 산 촉매, 예컨대 아세트산 또는 황산의 존재하에, 50℃ 내지 130℃의 온도의 비극성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠 중에서 수성 하이드라진으로 처리하는 것이 바람직하다. 하이드라조노메틸 중간체(2f)는 가끔씩 단리되어 산 촉매, 예컨대 아세트산, 또는 클로로벤젠의 존재 하에 80℃ 내지 130℃의 온도 범위의 비극성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 클로로벤젠 중에서 사이클화됨으로써 바람직한 중간체(2g)로 변환된다. 초기 축합 반응에서 하이드라진 대신에 일보호된(monoprotected) 하이드라진 유도체, 예컨대 tert-부틸 카바제이트를 사용할 수 있 으나, tert-부틸 보호기는 표준 절차를 통해 반드시 제거되어야 한다.
1,5-디하이드로-이마다조[4,5-d]피리다진-4-온 중간체(2g)를 -40 내지 200의 온도에 걸쳐 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 디옥산 중에서 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디에틸아닐린)의 존재 또는 부존재하에 할로겐화제(예컨대, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3, PBr5, 또는 PPh3/NBS)로 처리함으로써 4-할로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 중간체(2h)로 변환시킬 수 있다. 할로겐화제를 과량 사용하는 경우에는 용매로서 사용할 수 있다. 바람직한 예로는, 중간체(2g)를 환류 조건 하에서 POCl3로 처리하는 것이 좋다.
R4가 화학식 IA의 아미노기 또는 상기 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노기인 본 발명의 화합물에서는, 커플링 반응을 통해 중간체(2h)와 이에 상응하는 아미노 화합물(R4-H) 사이에 R4를 도입할 수 있다. 예를 들어, 중간체(2h)를 일반적으로 바람직한 아민(R4-H)을 가하여 교반한다. 아민은 용매(예컨대, 부틸아민, 모르폴린, 피롤리딘)로서 작용할 수 있거나 또는 아민에 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드)를 가하게 되면 반응물질의 가용화 보조 및/또는 치환을 완성시키는 적절한 환류 온도를 갖는 매질 제공을 할 수 있다. 반응을 가열하여 그 반응 공정을 가속시킬 수 있다. 적합한 반응 온도는 약 -40℃ 내지 100℃의 범위이며, 약 30℃ 정도에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 적합한 염기(예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 상기 과정에서 생성된 산을 식힐 수 있다. 적합한 아미노 화합물은 구입하거나 또는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 바람직한 아미노 화합물(R4-H)은 4-알킬아미노피페리딘-4-카르복스아미드(반응식 V)와 하기 기재되어 있는 3-알킬아미노아제티딘-3-카르복스아미드이다.
R3가 알킬 또는 아릴인 화학식 II 또는 IV의 화합물은 하기 반응식 IV에 도시된 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005072141420-PCT00014
중간체(4e)를 온도 -100℃ 내지 0℃ 범위의 극성, 비양자성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에서 중간체(2d)(상기 기재한 바에 따라 제조됨)의 리튬 음이온 및 적합한 아실화제, 예컨대 에스테르, 아미드 또는 아실 클로라이드 유도체로부터 제조할 수 있다. 이어서, 중간체(4e)를, R3이 수소인 화학식 II 또는 IV의 화합물(즉 화학식 II-A 또는 IV-A의 화합물)의 제조에 대한 반응식 II에 기재된 절차와 동일한 절차에 의해, R3이 알킬 또는 아릴 유도체인 화학식 II-B 또는 IV-B의 화합물로 변환시킬 수 있다.
R4가 1급 또는 2급 아민인 본 발명의 화합물은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 표준 절차를 이용하여 알킬화, 설폰화 및/또는 아실화되어 추가 유도체(예컨대, 알킬아민, 디알킬아민, 설폰아미드, 아미드, 카바메이트, 우레아 등)를 생성할 수 있다.
다수의 화학식 IA의 아민 화합물은 시판 공급원으로부터 구입되거나, 또는 당해 분야의 기술자가 용이하게 입수할 수 있는 공지된 방법에 의해 제조된다. 화학식 IA의 아민 화합물의 제조하는 대표적인 방법은 하기 실시예에서 설명한다. 화학식 IA의 4-아미노피페리딘-4-카르복스아미드기 및 화학식 IA의 4-아미노-4-시아노 피레피딘기 및 이들의 벤질 보호된 전구체의 제조 방법은 피.에이.제이.잔센(P.A.J.Janssen)의 미국특허 제3,161,644호, 문헌[C.van de Westeringh 등, J. Med. Chem., 7, 619-623(1964)] 및 문헌[K.A. Metwally 등, J. Med. Chem., 41, 5084-5093(1998)]에 기재되어 있으며, 여기서 상기 4-아미노기는 치환되지 않거나, 일치환, 이치환되거나, 또는 헤테로사이클릭 고리의 일부이다. 관련된 비사이클릭 유도체는 문헌[K. Frohlich 등, Tetrahedron, 54, 13115-13128(1998)] 및 이에 포함된 참고문헌에 기재되어 있다. 화학식 IA의 스피로-치환된 피페리딘은 피.에이.제이.잔센(P.A.J.Janssen)의 미국특허 제3,155,670호, 문헌[K. A. Metwally 등, J. Med Chem ., 41, 5084-5093(1998)], 문헌[T. Toda 등, Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450(1971)], 및 더블유.브란다우(W. Brandau) 및 에스.삼닉(S. Samnick)의 국제특허공개 제WO9522544호에 개시되어 있다. 3-아미노아제티딘-3-카르복스아미드의 제조 방법은 문헌[A.P. Kozikowski 및 A.H. Fauq, Synlett, 783-784(1991)]에 기재되어 있다. 화학식 IA의 바람직한 4-알킬아미노피페리딘-4-카르복스아미드기를 제조하는 방법은 하기 반응식 V에 도시되어 있다. 상응하는 3-알킬아미노아제티딘-3-카르복스아미드 및 3-알킬아미노피롤리딘-3-카르복스아미드는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 스피로-치환된 유도체는 상기 참조문헌에 포함된 절차와 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112005072141420-PCT00015
4-피페리디논의 아미노기를 우선 보호하여 중간체(5a)를 제공한다. 유용한 보호기는 벤질이다. 4-피페리디논 및 그 유도체는 다양한 공급원(예를 들어, 미국 뉴저지주 파라무스 소재의 인터켐 코포레이션(Interchem Corporation) 및 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich Co.)로부터 구입할 수 있다. 이어서, 피페리디논(5a)을 약 0℃ 내지 약 30℃의 수성 HCl/에탄올 용매 혼합물 중에서 바람직한 알킬아민 및 칼륨 시아나이드과 반응시켜 시아노 중간체(5b)를 생성한다. 시아노기는 산과 물을 사용하여 상응하는 아미드로 전환된다. 이 어서, 사용되는 특정한 보호기에 대한 종래의 방법을 이용하여 보호기를 제거한다. 예를 들어, 벤질 보호기는 Pd/C의 존재하에 수소화시켜 제거할 수 있다.
R4가 치환되지 않거나 또는 치환된 알콕시기인 본 발명의 이들 화합물의 경우, 중간체(2h 또는 4h)를 염기(예컨대 칼륨 t-부톡사이드) 및 비양자성 용매(예컨대 THF)의 존재하에 바람직한 알코올로 처리할 수 있다. 적합한 알코올은 구입하거나, 또는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 표준 절차를 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
당해 분야의 기술자에게 알려진 종래 분리 및 정제 방법 및/또는 기술을 이용하여 본 발명의 화합물을 비롯하여 이와 관련된 여러 중간체를 단리할 수 있다. 상기 기술은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 것으로서, 예를 들어 모든 형태의 크로마토그래피(고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 일반 흡착제 예컨대 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마트그래피), 재결정화, 및 분별(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리되어 사용되거나, 그대로 사용되거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 의미한다. 이러한 염은 화합물을 최종적으로 단리, 정제하는 동안 동일 반응계에서 제조되거나, 또는 화합물 또는 전구약물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 반응시키고 이로부터 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이 드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미티에이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 메실레이트, 벤조에이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 하는 양이온 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)] 참조.
"전구약물"이라는 용어는 생체내(in vivo)에서 변형되어 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변형 과정은 다양한 메카니즘, 예컨대 혈액 내 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대해서는 문헌[T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되고 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카르복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 산기의 수소 원자를, 예컨대 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬기 등의 기로 치환시킴으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 포함할 경우, 전구약물은 알코올기를, 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, α-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 선택됨) 등의 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민기의 수소 원자를, 예컨대 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 등의 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐이 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY'(여기서, Y'는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1(여기서, Y0는 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3(여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)이다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 또는 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성질체 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스(cis)형 및 트랜스(trans)형 둘 다 뿐 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 헤테로방향족 고리의 N-산화로 인한 단독 위치 이성질체 및 그 위치 이성질체의 혼합물도 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리화학적 상이성을 근거로 하여 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 크로마그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 변환시키고, 그 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 개별 부분입체이성질체를 그에 상응하는 순수 거울상이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체(예컨대, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 모두를 포함하는 것으로 간주한다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 가능하다. 예를 들어, 트리아지논 잔기의 모든 호변체성 형태는 본 발명에 속한다. 또한, 예를 들어, 화합물의 케톤-에놀 및 이민-엔아민 형태 모두도 본 발명에 속한다.
또한, 본 발명은, 본원에 언급된 화합물과 동일하나 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황 , 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl이 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 특정 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 좀더 무거운 동위원소, 예컨대 이중수소(즉, 2H)로 치환을 행하면 보다 높은 대사 안정성(예컨대, 생체내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소)으로 인하여 특정한 치료적 장점을 얻을 수 있으며, 이에 따라 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유률을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사한 절차에 따라, 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동 물에서의 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법이다. 상기 방법은 특히 카나비노이드 수용체(특히 CB1 수용체) 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다.
예비 조사 결과는 하기 질환, 증상, 및/또는 장애가 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절됨을 나타낸다: 식이장애(예컨대, 습관성 과식장애, 거식증 및 폭식증), 체중 감량 또는 조절(예컨대, 칼로리 또는 음식물 섭취량의 감소, 및/또는 식욕 억제), 비만, 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 정신병, 정신분열증, 행동 중독증, 보상 관련 행동의 억제(예컨대, 조건화된 장소 기피증, 예컨대 코카인- 및 모르핀-유도 조건화된 장소 선호 억제증), 약물 남용, 중독 장애, 충동증, 알코올 중독(예컨대, 알코올 남용, 중독 및/또는 의존증, 예컨대 금주, 알코올 섭취의 욕구 감소 및 재발 방지를 위한 치료), 담배 남용(예컨대, 흡연 중독, 금단현상 및/또는 의존성, 예컨대 담배 흡연의 욕구 감소 및 재발 방지를 위한 치료), 치매(기억 상실, 알츠하이머병, 노화성 치매, 혈관성 치매, 경미한 인지 감퇴, 노화에 따른 인지기능 저하 및 경미한 신경인지 장애 등 포함), 남성의 성기능 장애(예컨대, 발기 부전), 발작 장애, 간질, 염증, 소화관 장애(예컨대, 위장 운동 또는 장 연동운동 기능장애), 주의력 결핍 행동 장애(ADD, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 포함), 파킨슨병, 및 제2형 당뇨병. 따라서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상, 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 결과적으로, 본 발명의 화합물(본원에서 사용되는 조성물 및 방법 포함)은 본원에 기재된 치료학적 적용을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
카나비노이드 수용체 길항제가 효과적일 수 있는 그밖의 다른 질환, 증상 및/또는 장애로는 월경전 증후군 또는 후기 황체기 증후군, 편두통, 공황 장애, 불안증, 외상후 증후군, 사회 공포증, 치매가 아닌 사람의 인지 감퇴, 건망증이 아닌 경미한 인지 감퇴, 수술후 인지 저하, 충동 행동 관련 장애(예컨대, 파괴적 행동 장애(예컨대, 불안증/우울증, 수행 기능 개선, 틱(tic) 장애, 행동 장애 및/또는 적대적 반항 장애), 성인 인격 장애(예컨대, 경계선 인격 장애 및 반사회 인격 장애), 충동 행동 관련 질환(예컨대, 약물 남용, 성도착증 및 자해), 및 충동 조절 장애(예컨대, 간헐적 폭발성 장애, 도벽증, 방화증, 병적 도박 및 발모광증)), 강박성 장애, 만성 피로 증후군, 남성의 성기능 장애 (예컨대, 조루증), 여성의 성 기능 장애, 수면 장애(예컨대, 수면 무호흡증), 자폐증, 무언증, 신경퇴행성 운동 장애, 척수 손상, 중추 신경계 손상 (예컨대, 외상), 발작, 신경퇴행성 질환 또는 독성 또는 감염성 CNS 질환(예컨대, 뇌염 또는 수막염), 심혈관 장애(예컨대, 혈전증) 및 당뇨병이 있다.
따라서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상, 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 결과적으로, 본 발명의 화합물(본원에서 사용되는 조성물 및 방법 포함)은 본원에 기재된 치료학적 적용을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 하루에 약 0.7 mg 내지 약 7,000 mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인의 경우, 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg체중의 투여량이면 통상적으로 충분하다. 그러나, 일반적인 투여량 범위는 치료 대상의 연령 및 체중, 투여 경로, 투여될 특정 화합물 등에 따라 일부 달라져야 할 수도 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적의 투여량은 현재의 개시내용의 이점을 갖는 당해 분야의 기술자의 재량 범위 내에서 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 지속 방출, 조절 방출 및 지연 방출성 제형에 사용될 수 있으며, 이러한 형태는 또한 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있다.
또한 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하기 위해 기타 다른 약학적 제제와 함께 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명의 화합물을 기타 다른 약학적 제제와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약학적 제제로는 항비만제, 예컨대 아포리포프로테인-B 분비/마이크로좀 트리글리세라이드 운반 단백질(apo-B/MTP) 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 제1형) 억제제, 펩타이드 YY3-36 또는 그 유사체, MCR-4 효능제, 콜레사이스토키닌-A(CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(시부트라민 등), 교감신경흥분제, β3 아드레날린 수용체 효능제, 도파민 효능제(브로모크립틴 등), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스탯), 식욕감퇴제(봄베신 효능제 등), 신경펩타이드-Y 수용체 길항제(예컨대, NPY Y5 수용체 길항제, 예컨대 미국특허 제6,566,367호;제6,649,624호;제6,638,942호;제6,605,720호;제6,495,559호;제6,462,053호;제6,388,077호;제6,335,3 45호; 및 제6,326,375호; 미국특허공개 제2002/0151456호 및 제2003/036652호; 및 국제특허공개 제WO03/010175호, 제WO03/082190호 및 제WO02/048152호에 기재된 스피로 화합물), 갑상선유사제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모 향신경성 인자(미국 뉴욕주 테리타운 소재의 리제네론 파마슈티컬스사(Regeneron Pharmaceuticals, Inc)와 미국 오하이오주 신시네티 소재의 프록터&갬블사(Procter&Gamble Company에서 시판하는 액소킨(상표명; Axokine™) 등), 인간 아고티-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제 등이 있다. 하기 기재된 바람직한 제제들을 포함한 기타 다른 항비만제는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 것이거나 또는 본 개시 내용에 비추어 용이하게 확인될 수 있는 것이다.
특히 오를리스탯, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린; 펩타이드 YY3-36 또는 그 유사체; 및 2-옥소-N-(5-페닐피라지닐)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드로 구성된 군으로부터 선택된 항비만제가 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합물의 요법을 운동 및 분별있는 식사와 병행하는 것이 좋다.
본 발명의 조합물, 약학적 조성물 및 방법에서 사용되는 대표적인 항비만제는 당해 분야의 기술자에게 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있는데, 예를 들어, 시부트라민은 미국특허 제4,929,629호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있고; 브로모 크립틴은 미국특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있고; 오를리스탯은 미국특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호 및 제5,643,874호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있고; PYY3-36(유사체 포함)은 미국특허공개 제2002/0141985호 및 국제특허공개 제WO03/027637호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있고; 그리고 NPY Y5 수용체 길항제 2-옥소-N-(5-페닐피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드는 미국특허공개 제2002/0151456호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 기타 유용한 NPY Y5 수용체 길항제는 국제특허공개 제03/082190호에 기재된 내용, 예컨대 3-옥소-N-(5-페닐-2-pyrazinyl)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드; 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로-[이소벤조푸란-1(3H),[4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드; 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)]스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드; 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드; 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소-벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오 로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1,(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-3-옥소-N-(I-페닐-3-피라졸릴) 스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카르복스아미드; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 상기 모든 미국특허 및 미국특허공개들은 참조 문헌으로 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 다른 적합한 약학적 제제로는 담배 남용을 치료하도록 고안된 제제(예를 들어, 니코틴 수용체 부분 효능제, 부프로피온 하이포클로라이드(상표명 자이반(Zyban™)으로도 알려짐) 및 니코틴 대체 치료), 발기 기능장애 치료제(예를 들어, 도파민 제제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 제제(예를 들어, 리탈린(상표명; Ritalin™), 스트라테라(상표명; Strattera™), 콘세르타(상표명; Concerta™) 및 아데랄(상표명; Adderall™)), 및 알코올 중독 치료제, 예컨대 아편계 길항제(예를 들어, 날트렉손(상표명 레비아(ReVia™)로도 알려짐) 및 날메펜), 디설피람(상표명 안타부스(Antabuse™)로도 알려짐) 및 아캄프로세이트(상표명 캄프랄(Campral™)로도 알려짐))가 있다. 또한 알코올 금단 증상을 감소시키는 제제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴(뉴론틴(상표명; Neurontin™)) 등을 병행 투 여할 수 있다. 알코올 중독의 치료는 동기 강화 치료, 인지 행동 치료, 및 단주침목모임(Alcohol Anonymous, AA)을 비롯한 자조집단(self-help group)에 대한 의뢰 등의 요소를 포함하는 행동요법과 함께 실시하는 것이 바람직하다.
유용할 수 있는 기타 다른 약학적 제제로는 항고혈압제; 항염증제(예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제(예를 들어, 플루옥세틴 하이드로클로라이드(프로작(상표명; Prozac™))); 인지 향상제(예를 들어, 도네페질 하이드로클로라이드(에어셉트(상표명; Aricept™)) 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제); 신경보호제(예를 들어, 메만틴); 항정신병성 약물(예를 들어, 지프라시돈(게오돈(상표명; Geodon™)), 리스페리돈(리스페달(상표명; Risperdal™)) 및 올란자핀(자이프렉사; 상표명(Zyprexa™))); 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들어, 리스프로(LysPro) 인슐린); GLP-1(7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 그 유사체: 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피자이드(등록상표; Glypizide®), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메그리티나이드; 비구아나이드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; α2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 기타 다른 인슐린 분비촉진제: 리노글리라이드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, 악토스(등록상표; Actos®)(피오글리타존), 엔글리타존, 트로글리타존, 다르글리타존, 아반디아(등록상표; Avandia®)(BRL49653); 지방산 산화 억제제: 클로모시르, 에토모시르; α-글루코시다아제 억제제: 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 카미글리보스, MDL-73,945; β-효능제: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 포스포디에스테라제 억제제: L-386,398; 지질 저하제: 벤플루오렉스, 펜플루라민; 바나데이트 및 바나듐 착체(예컨대 나글리반(등로상표; Naglivan®) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 글루코스신합성 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항지질분해제: 니코틴산, 아시피목스, WAG 994, 프람린타이드(심린(상표명; Symlin™), AC 2993, 나테글리나이드, 알도스 환원효소 억제제(예컨대, 조폴레스탯), 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 탈수소효소 억제제, 나트륨-수소 이온통로 제1형(NHE-1) 억제제 및/또는 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제(예컨대 아토르바스타틴 또는 그 헤미칼슘 염), 또는 HMG-CoA 합성효소 억제제, 또는 HMG-CoA 환원효소 또는 합성효소 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 담즙산 제거제, 피브레이트, ACAT 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 항산화제 또는 니아신이 있다. 또한 본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 작용을 하는 천연 화합물과 함께 투여할 수 있다. 상기 천연 화합물은 흔히 식의약제(nutraceuticals)라 칭하며, 예를 들어 마늘 추출물, 후디아(Hoodia)속 식물 추출물 및 니아신을 포함한다.
추가의 약학적 제제(예컨대 항비만제)의 투여량은 또한 일반적으로 치료 대상의 건강, 원하는 치료의 정도, 만약 있다면 수반되는 치료의 성질과 종류, 및 치료의 횟수 및 원하는 효과의 성질을 포함하는 많은 인자에 따라 좌우된다. 일반적으로 항비만제의 투여량은 약 0.001mg 내지 100mg/kg체중/일, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 10mg/kg체중/일이다. 그러나 치료 대상의 연령 및 체중, 의도하는 투여 경로, 투여되는 특정한 항비만제 등에 따라 일반적인 투여량의 범위에 약간의 변화가 요구될 수도 있다. 또한 특정 환자에 대한 투여량의 범위 및 최적의 투여량은 현재의 개시내용의 이점을 갖는 당해 분야의 기술자의 재량 범위 내에서 결정할 수 있다.
상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용하며, 따라서 본 발명의 또다른 실시양태는 치료유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 적어도 하나 이상의 추가 약학적 제제(본원에서 "조합물"로서 언급됨)와 함께 투여될 수 있으며, 이 또한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은 종래 임의의 경구, 직장, 경피, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 또는 피하내), 수조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소(예를 들어, 분말, 연고 또는 점액), 또는 구강, 비강 투여 형태으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조합물의 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 하나 이상의 기타 약학적 제제(예컨대 상기 기재한 항비만제)는 따로따로 투여되거나 또는 둘을 포함하는 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 그러나 치료 대상이 삼키는 것이 불가능하거나, 또는 경구 투여가 달리 해롭거나 바람직하지 못하다면, 비경구 또는 경피 투여가 적절할 수 있다.
조합물을 투여하는 경우, 그 투여는 순차적으로 또는 동시에 수행할 수 있으 며, 일반적으로 동시 투여 방법이 바람직하다. 조합물은 임의의 순서로 순차 투여될 수 있다. 일반적으로는 경구 투여가 바람직하다. 특히 동시에 경구 투여하는 것이 바람직하다. 조합물을 순차 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 및 추가 약학적 제제는 동일하거나 또는 상이한 방법으로 투여될 수 있다.
통상적인 제형은 본 발명의 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 혼합하여 제조된다. 적합한 부형제, 희석제 및 담체는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤가능한 중합체, 친수성 또는 소수성 원료, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등의 원료를 포함한다. 사용되는 특정 부형제, 희석제 또는 담체는 본 발명의 화합물을 적용하는 방법과 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 포유동물에게 투여되었을 때 당해 분야의 기술자에 의해 일반적으로 안전한 것으로 인정된(generally recognized as safe, GRAS) 용매를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 그밖에 수용성이거나 수혼화성인 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400, PEG300) 등과 이들의 혼합물이 있다. 또한 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 소광제, 활택제, 가공 보조물, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제를 비롯하여, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물)을 우아하게 보존하거나 또는 약학적 제품(즉, 의약)의 제조를 돕는 기타 알려진 첨가제를 포함한다. 제형은 종래의 용해 절차 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 안정화된 형태(예컨 대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 기타 알려진 착화제와의 착체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다.
비경구 주사제로 적합한 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액, 또는 유액을 포함한다. 일반적으로 상기 조성물은 멸균 주사액이나 분산액 내로 재구성하기 위한 멸균 부형제, 희석제 또는 담체를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 부형제, 희석제 또는 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성유(올리브유 등) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 들 수 있다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
또한 상기 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 부형제를 함유할 수 있다. 여러가지 항생제 및 항곰팡이제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산의 사용으로 상기 조성물의 미생물 오염을 방지할 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 흡수 지연이 가능한 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 주사가능한 약학적 조성물의 흡수를 늘릴 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 분말 및 과립이 있다. 상기 고체 투여 형태에서 본 발명의 화합물 또는 조합물은 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량 제(예를 들어, 전분, 락토스, 설탕, 만니톨, 규산 등); (b) 결합제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 설탕, 아카시아 등); (c) 보습제(예를 들어, 글리세롤 등); (d) 붕해제(예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 나트륨 카보네이트 등); (e) 용액 지연제(예를 들어, 파라핀 등); (f) 흡수 촉진제(예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 습윤제(예를 들어, 세틸알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 흡착제(예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 윤활제(예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등)를 포함한다. 또한 캡슐과 정제의 경우에는 투여 형태가 완충제를 포함할 수도 있다.
또한 비슷한 유형의 고체 조성물은 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 뿐 아니라 락토스 또는 우유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅제 및 쉘(shell), 예컨대 장 코팅제 및 기타 당해 분야에 잘 알려진 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 탁화제를 함유할 수 있고, 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 약학적 제제를 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 봉입(embedding) 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 또한 약물은 적합하다면 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 미세캡슐 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 외에도, 액체 투여 형태는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. 적합한 부형제, 희석제 또는담체로는 첨가제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 카스터유, 참기름 등), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이 있다. 기타 적합한 첨가제(즉, 부형제, 희석제 또는 담체)는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함한다.
현탁액은 본 발명의 화합물 또는 조합물 외에도, 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비자극성 부형제, 희석제 또는 담체, 예컨대 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 녹아 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물의 국소 투여용 투여 형태는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제를 포함할 수 있다. 상기 약물은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 요구될 수 있는 분사제와 함께 혼합된다. 또한 안과용 제형, 안연고, 분말, 및 용액도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조합물은 통상적으로 약학적 투여 형태로 제형화되어 약물의 투여량을 용이하게 조절할 수 있도록 하며, 환자가 우아하고 용이하게 제품을 취급할 수 있도록 한다. 도포용 약학적 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 여러가지 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 제품은 약학적 제형이 적절한 형태로 들어있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 샷시, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등의 재료를 포함한다. 또한 용기는 포장 내용물에 대한 부주의한 접근을 막기 위해 쉽게 열 수 없는(tamper-proof) 조립을 포함한다. 또한 용기에는 그 내용물을 기재한 라벨을 붙인다. 라벨은 적절한 경고문구도 포함할 수 있다.
하기 문단들은 인간을 제외한 동물에게 유용한 예시적인 제형, 투여량 등을 기재한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물(즉 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가 약학적 제제)은 경구 또는 비경구(예컨대, 주사)로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 조합물)의 양은 유효 투여량이 되도록 투여된다. 일반적으로 동물에게 경구 투여되는 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 1,000mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 300mg/kg체중이다.
본 발명의 화합물(또는 조합물)은 매일의 물 공급으로 화합물의 치료적 투여량이 섭취될 수 있도록 식수로 전달하는 것이 편리하다. 화합물은 식수, 바람직하게는 액체, 수용성 농축액(예컨대 수용성 염의 수용액)의 형태로 직접 측량할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 사료에 그 자체로서 직접 첨가되거나 , 또는 예비 혼합물 또는 농축물로 언급되기도 하는 동물 사료 보조제의 형태로 첨가될 수 있어 편리하다. 부형제, 희석제 또는 담체와 화합물의 예비 혼합물 또는 농축물은 사료 내에 제제를 포함시키기 위해 보다 일반적으로 사용된다. 적합한 담체로는 필요에 따라 액체 또는 고체, 예컨대 물, 다양한 가루(예컨대 알팔파 가루, 대두 가루, 면실유 가루, 아마씨유 가루, 옥수수속대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 뼈가루) 및 가금류 사료에 흔히 사용되는 미네랄 혼합물 등이 있다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 사료 그 자체, 즉 소량의 사료이다. 담체는 예비 혼합물이 블렌딩된 완성된 사료에서 화합물의 균일한 분산을 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 예비혼합물 내로 블렌딩되고, 이어서 사료 내로 완전히 블렌딩된다. 이와 관련하여, 화합물은 적합한 오일성 비히클, 예컨대 대두유, 옥수수유, 면실유 등 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 후, 담체와 함께 블렌딩될 수 있다. 적절한 비율의 예비 혼합물과 사료를 블렌딩시킴으로써 완성된 사료 중의 화합물의 양을 조절하여 목적하는 수준의 화합물을 수득할 수 있으므로, 농축물 중의 화합물의 비율은 폭넓게 변화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
고효능성 농축물은 사료 제조업자에 의해 단백질성 담체, 예컨대 상기 기재 한 바와 같은 대두유 가루 및 기타 가루와 함께 블렌딩되어, 동물에게 직접 공급하기에 적합한 농축된 보조제를 제조할 수 있다. 이러한 예로서, 동물은 보통의 식이를 하도록 허용된다. 다른 방법으로, 상기 농축된 보조제는 사료에 직접 첨가되어 치료 유효 수준의 본 발명의 화합물을 함유하는 영양적으로 균형화된 완성 사료를 제조할 수 있다. 혼합물은 표준 절차, 예컨대 트윈 셀 블렌더에서 완전히 블렌딩되어 균질성을 유지한다.
보조제가 사료의 상부 드레싱(top dressing)으로서 사용되는 경우, 이는 달리 드레싱된 사료의 상부를 가로지르는 화합물 분산의 균일성을 유지하도록 도와준다.
순살코기 침착의 증가 및 순살코기 대 지방 비율의 개선에 효과적인 식수 및 사료는 일반적으로 본 발명의 화합물과 충분한 양의 동물 사료를 혼합하여 사료 또는 물 중에 약 10-3 내지 약 500ppm의 화합물이 제공될 수 있도록 제조된다.
바람직한 약물첨가된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 1톤당 약 1 내지 약 400g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 함유하며, 이들 동물에 대한 최적의 양은 흔히 사료 1톤당 약 50 내지 약 300g이다.
바람직한 가금 및 가내 애완 동물 사료는 보통 사료 1톤당 약 1 내지 약 400g, 바람직하게는 약 10 내지 약 400g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 함유한다.
동물에게 비경구 투여하는 경우에는 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 페이 스트 또는 펠렛의 형태로 제조되어 대개 순살코기 침착물이 늘어나는 동물의 귀 또는 머리의 피부 밑에 임플란트로서 투여하여 순살코기 대 지방 비율의 개선을 도모할 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 동물에게 체중당 약물 약 0.01 내지 약 20mg/kg/일을 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물(또는 조합물)의 주사제를 포함한다. 가금, 돼지, 소, 양, 염소 및 가축 애완 동물에 대한 바람직한 약물의 투여량은 체중당 약물 약 0.05 내지 약 10mg/kg/일의 범위 내이다.
페이스트 제형은 약물을 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참기름, 옥수수유 등에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 조합물을 함유하는 펠렛은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제, 예컨대 카보왁스, 카누바왁스 등과 함께 혼합하여 제조할 수 있고, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 첨가하여 펠렛화 공정을 개선시킬 수 있다.
물론 동물에게 하나 이상의 펠렛을 투여하여 순살코기 침착을 증가시키고 원하는 순살코기 대 지방 비율의 개선시키기에 바람직한 투여량 수준을 달성할 수 있을 것으로 인식된다. 또한 동물의 몸에서 적절한 약물 수준을 유지하기 위해 동물 치료 기간 동안 임플란트를 주기적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 몇가지 유리한 수의학적 특징을 가진다. 애완 동물로부터 원치 않는 지방의 제거 및/또는 순살(leanness)의 증가를 바라는 애완 동물 소유자 또는 수의사에 있어서, 본 발명은 이러한 목적을 달성할 수 있는 수단을 제공한다. 가 금, 소 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법을 이용하게 되면 육류 산업에서 보다 높은 가격으로 판매되는 순살코기가 많은 동물을 얻을 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시되어 있다. 그러나, 당해 분야의 기술자에게는 본 명세서에 비추어 다른 변형법이 알려지거나 명백해지므로, 본 발명의 실시양태가 하기 실시예의 특정한 상세한 설명에 제한되지 않음을 이해할 필요가 있다.
달리 명시하지 않는 한, 출발물질은 일반적으로 시판 공급원들, 예컨대 알드리치 케미칼즈 컴파니(Aldrich Chemicals Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 란카스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc., 미국 뉴햄프셔주 윈드함 소재), 아크로스 올가닉스(Acros Organics, 미국 뉴저지주 페어론 소재), 메이브릿지 케미칼 컴파니 리미티드(Maybridge Chemical Compnay, Ltd., 영국 콘웰 소재), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific, 미국 뉴저지주 피린세톤 소재) 및 아스트라제네카 파마슈티칼즈(AstraZeneca Pharmaceuticals, 영국 런던 소재)로부터 입수할 수 있다.
일반적인 실험 절차
달리 언급하지 않는 한 다음과 같이 실험하였다: 모든 실험은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃의 범위에서 수행하였다; 60℃까지 올라가는 수조(bath)를 장착한 로터리 증발기를 시용하여 감압하에서 용매를 증발시켰다; 박층 크로마토그래피(tlc)로 반응을 모니터링하였고 반응 시간은 실례로서 정한다; 정해진 융점 (m.p.)은 맞지 않다(상이한 융점은 다형성(polymorphism)으로 인한 것이다); 분리된 모든 화합물의 구조와 순도는 다음 기술 중 하나 이상을 이용하여 확인하였다: TLC(머크 실리카 겔 60 F-254가 전코팅된 플레이트), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분석법, 핵자기공명(NMR) 또는 적외선 분광법(IR). 수율은 실례의 목적에 따라 정해진다.
머크(Merck) 실리카 겔 60(230-400 메쉬 ASTM)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. Automass 120(JEOL) 질량 분광계에서 저해상도 질량 스펙트럼 데이터(EI)를 수득하였다. 액체 크로마토그래피 데이터는 휴렛팩커드(Hewlett Packard) 1100 액체 크로마토그래피/질량 선택적 검출기(LC/MSD)에서 수집하였다. 3.0x150mm 단위의 루나(Luna) C-18 컬럼 상에서 분석을 수행하였다. 0.1% 수성 포름산 및 50% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴의 50%의 구배를 이용하여 15분간 구동시의 유속은 0.425ml/분이었다. 질량 분광광도계 중의 질량 검출기의 이온화 유형은 파편기 전압이 50볼트인 양이온 모드의 대기압 전자분사 이온화였다.
NMR 데이터는, 달리 나타내지 않는 한 용매로서 중수소 클로로포름(99.8% D), 메탄올(99.8% D) 또는 디메틸설폭사이드(99.8% D)를 내부 표준으로서 백만분(ppm)의 테트라메틸실란(TMS)에 비례하여 사용하여 400MHz(베리안 에노바 400 Mhz 분광계)에서 측정하였다. 종래 사용되던 약어이다: s=단일선, d=이중선, t,=삼중선, q=사중선, m=다중선, br=넓은 등.
하기 약어를 사용하였다:
THF: 테트라하이드로푸란
CH2Cl2: 디클로로메탄(DCM)
NaHCO3: 나트륨 비카보네이트
HCl: 하이드로클로라이드
MgSO4: 마그네슘 설페이트
Na2SO4: 나트륨 설페이트
DME: 디메톡시에탄
n-BuLi: n-부틸리튬
DMF: 디메틸포름아미드
DCE: 디클로로에탄
주요 중간체의 제조
중간체 5-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에테르 (I-1a)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00016
I-1a
드라이 에탄올(200ml)에 2-디클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(13.4g, 75mmol)와 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트(12.0ml, 75mmol)를 녹인 혼합 물을 고체 칼륨 카보네이트(20.7g, 150mmol)로 처리하고, 생성된 슬러리 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 150ml 정도가 되도록 농축시켰다. 1N HCl(~100ml)을 가하여 에탄올 혼합물을 산성화시켰다. 물 300ml를 가하여 고체 생성물을 오렌지색 고체 생성물 I-1a(17.4g, 87%)로서 침전시킨 후 여과 분리하고 물로 세척한 다음 오븐에서 밤새 건조시켰다. 1H NMR(400MHz, CD30D) δ 7.62-7.46(m, 4H), 6.00(s, 1H), 4.35(q, 2H), 1.36(t, 3H); MS(m/z) 267.3(M+); HPLC(방법 A): 체류시간: 1.7분
중간체 5-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에테르 (I-1b)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00017
I-1b
N,N-디메틸포름아미드(5.14ml, 4equiv)를 ~25℃(실온)에서 피라졸론 중간체 I-1a(16.37g, 61.38mmol)를 녹인 포스포러스 옥시클로라이드(100ml) 용액에 천천히 가하였다. 생성된 용액을 질소 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 ~50ml로 농축시킨 후 얼음물 800ml에 담궈 식힌 다음(주의: 열과 가스 방출) 에틸 아세테이트(3x300ml)로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축시켜 조질(crude) 생성물을 얻었다. 15-20%의 아세톤:헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 겔에 의해 정제하여 목적 생성물 I-1b(7.96g, 41%)를 광택있는(waxy) 황색 고체 로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 7.58-7.39(m, 4H), 6.05(s, 1H), 4.49(q, 2H), 1.42(t, 3H); MS(m/z) 314.1(M+H); HPLC: 체류시간(RT): 2.4분.
중간체 3-클로로-2-(2-클로로-페닐)-2,6-디하이드로-피라졸로[3,4-디피리다진-7-온(I-1c)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00018
I-1c
클로로알데히드 I-1b(13.5g, 43.2mmol)와 t-부틸 카바제이트(5.7g, 43.2mmol)를 드라이 에탄올에 녹인 혼합물을 ~80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 백색 침전물을 차가운 에탄올로 세척하면서 여과시키고, 진공하에서 건조시킨 다음, 목적 생성물 I-1c(18.0g, 97%)를 백색 결정체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.55-7.39(m, 4H), 4.42(q, 2H), 1.51(s, 9H), 1.39(t, 3H); MS(m/z) 427.1(M+); HPLC : 체류시간(RT): 2.8분.
중간체 3-클로로-2-(2-클로로-페닐)-2,6-디하이드로-피라졸로[3,4-디피리다진-7-온(I-1d)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00019
I-1d
하이드라존 I-1c(13.5g, 31.6mmol)를 아세트산(200ml)에 녹인 슬러리를 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과, 건조하여 목적 생성물 I-1d(8.28g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD30D) δ 8.48 (br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.55-7.39(m, 4H), 4.42(q, 2H), 1.51(s, 9H), 1.39(t, 3H); MS(m/z) 281.1(M+); HPLC: 체류시간(RT): 1.7 min.
중간체 2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2,6-디하이드로-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온(I-1e)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00020
I-1e
클로라이드 I-1d(788.8, 2.81mmol), p-플루오로벤젠 보론산(550mg, 3.93mmol), 팔라듐 테트라키스 트리페닐 포스핀(162mg, 0.14mmol), 및 나트륨 카보네이트(2M, 4.2ml, 3equiv)를 16:1의 톨루엔:에탄올(23.4ml)에 녹인 슬러리를 N2 하에서, 밤새 ~80℃에서 가열한 후 6시간 동안 ~100℃에서 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 1N 수성 HCl(20ml)로 희석한 다음 디클로로메탄(3x20ml)로 추출 하였다. 디클로로메탄 추출물을 진공하(in vacuo)에서 농축시켜 침전물을 얻었다. 고체를 여과하여 목적 생성물 I-1e(846.9mg, 89%)를 엷은(pale) 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.80(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.10(t, 2H); MS(m/z) 341.2(M+); HPLC: 체류시간(RT): 2.1분.
중간체 7-클로로-2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진(I-1f)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00021
I-1f
피리다지논 I-1e(1104mg, 3.24mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드(15ml)에 녹인 슬러리를 ~100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 용매를 제거하여 점성있는 조질 잔류물을 수득하였다. 포화 나트륨 비카보네이트를 천천히 가하여 닭색(chucky) 고체를 얻었다. 격렬하게 교반하다 균일한 현탁 고체가 형성되면 이를 여과하고, 물로 씻어내고, 진공하에서 건조하여 목적 생성물(1120mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD30D) δ 8.25(s, 1H), 7.7-7.30(m, 7H); MS(m/z): 359.2(M+H); 체류시간(RT): 2.4분.
중간체 2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아미딘(I-2a)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00022
I-2a
트리메틸알루미늄(헥산 중 2M, 100ml, 200mmol)을 4-클로로-페닐아민(18.2g, 143mmol)을 녹인 톨루엔(550ml) 용액에 0℃, N2 분위기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3.5시간 동안 교반시켰다. 톨루엔(140ml)에 녹인 2-클로로벤조니트릴(23.6g, 171mmol) 용액을 가한 반응 혼합물을 그 혼합물이 80℃에서 17시간 동안 가열하여 혼합물이 균질 상태가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 CHCl3/메탄올(2:1)에 녹인 실리카 겔 슬러리를 부었다. 여과시킨 후, 여과 케이크를 CH2Cl2/MeOH(2:1)의 혼합물로 세척하였다. 합한 여과액을 진공하에서 농축시켜서 생성된 황색 고체는 헥산/에테르(2:1)로 저작하였다. 생성물 I-2a(25.1g, 66%)는 추가 정제시키지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
중간체 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2b)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00023
I-2b
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아미딘(I-2a, 25.1g, 95mmol)과 NaHCO3(84g, 189mmol)을 2-프로판올(473ml)에 녹인 혼합물을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(14.3ml, 22g, 113mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석시키고 유기 용액을 H2O로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 생성물 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 I-2b를 암홍색 잔류물(36g)로서 수득하였다
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2c)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00024
I-2c
전 단계에서 수득한 조질의 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2b, 36g, 94.7mmol)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(4.5g, 24mmol)을 톨루엔(630ml)에 녹인 후 17시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고 유기 용액은 H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰 다. 조질 잔류물을 2% EtOAc/CH2Cl2 내지 10% EtOAc/CH2Cl2의 용매 구배를 이용하는 실리카 겔 플러그 여과로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 오일성 잔류물은 1:3의 EtOAc/헥산(200ml)으로 희석하였다. 1시간 후 용액에 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 I-2c(18.63g, 69.7%)를 수득하였다.
5-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2d)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00025
I-2d
브롬(3.6ml, 0.07mol)을 실온에서 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2c, 3.6g, 0.01mol)을 빙초산(50ml)에 녹인 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고 얼음물에 부어 25% 수성 NaOH로 오렌지색 용액이 황색으로 변할 때까지 처리하였다. 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출한 후 그 혼합 추출물을 건조하고 진공하에서 농축시켜 목적 화합물 I-2d를 오일(4.7g)로서 수득하였다: +APCI MS(M+1) 441.1; 1H NMR(CD3Cl) δ 1.41(3H, t), 4.43(2H, q), 7.08-7.12(2H, m), 7.20-7.40(7H, m).
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-포르밀-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2e)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00026
I-2e
-78℃에서 5-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2d, 4.4g, 0.01mmol)를 무수 THF(100ml)에 녹인 용액에 tert-부틸 리튬(펜탄 중 1.7M 용액 13ml, 0.22mol)을 천천히 가하였다. 1시간 지난 후, DMF(7.7ml, 0.1mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(10ml)에 담궈 식힌 다음, 실온으로 천천히 가온하고 마지막으로 포화 수성 NaCl에 부었다. 그 수용액을 Et2O(3x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)한 후 진공하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 1:3의 EtOAc/헥산 내지 1:1의 EtOAc/헥산의 용매 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 I-2e를 엷은 황색 비결정 유리(2.0g)로서 수득하였다: +APCI MS(M+1) 389.2; 1H NMR(CD2Cl2) δ 1.41(3H, t), 4.45(2H, q), 7.09-7.14(2H, m), 7.24-7.39(7H, m), 10.50(1H, s).
중간체 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-하이드라조노메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2f)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00027
I-2f
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-포르밀-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2e, 102mg, 0.26mmol), 수성 하이드라진 하이드레이트(50% 용액, 0.6mmol)과 빙초산(1방울) 용액을 톨루엔 중에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 2mm 크로마토트론 플레이트와 1:1의 EtOAc/헥산 내지 100%의 EtOAc의 용매 구배를 이용하여 정제를 행하여 목적 생성물 I-2f(Rf=0.8, 100% EtOAc, 62mg)를 수득하였다: +APCI MS(M+1) 403.1; 1H NMR(CD2Cl2) δ 1.40(3H, t), 4.37(2H, q), 5.60(2H, br s), 7.10-7.14(2H, m), 7.21-7.25(3H, m), 7.29-7.33(3H, m), 8.40(1H, s)
중간체 2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(I-2g)의 제조
Figure 112005072141420-PCT00028
I-2g
1-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-5-하이드라조노메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(I-2f, 54mg, 0.134mmol)과 빙초산(1방울)을 녹인 톨루엔(3ml) 용액을 18시간 동안 가열하여 환류시켜 용액 중에 백색 고체 침전물이 생기도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 100% EtOAc를 용매로 이용하는 1mm 크로마토트론 플레이트로 정제하여 목적 생성물(I-2g)을 백색 고체(22mg)로 수득하였다: +APCI MS(M+1) 357.1; 1H NMR(CD2Cl2) δ 7.18-7.48(8H, m), 8.01(1H, s), 10.60(1H, s).
중간체 4-클로로-2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진(I-2h)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00029
I-2h
2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(I-2g, 22mg, 0.062mmol)을 POCl3(3ml)에 녹인 용액을 2.5시간 동안 가열 하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시킨 후 다시 농축하였다. 상기 과정을 2회 반복하였다. 그런 다음 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 H20를 넣었다. 포화 수성 NaHCO3를 가하면서 수용액의 pH를 조절하여 pH가 중성(~7)이 되도록 하였다. CH2Cl2층을 분리하여 그 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 진공하에서 농축하여 I-2h를 엷은 황색 오일(22mg)으로서 수득하였다: +APCI MS(M+1) 375.0/377.0; 1H NMR(CDC13) δ 7.18-7.23(2H, m), 7.35-7.48(5H, m), 7.56-7.60(1H, m), 9.22(1H, s).
실시예 1은 일반식 I 및 II를 갖는 피라졸로피리다진 유사체들(analogs)의 제조 방법을 예시하고 있다.
실시예 1
1-[2-(2-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드(1A-1)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00030
1A-1
1-벤질-4-이소프로필아미노-4-피페리딘카르복스아미드(250mg, 0.09mmol)(미 국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)에서 구입), 챠콜(30% 중량, 81mg)상의 10% 팔라듐과 포름산(5mmol)을 메탄올(4ml)에 녹인 혼합물을 밤새 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시켜 4-카바모일-4-(이소프로필아미노)피페리딘(191mg, 90%)를 포름산 염으로서 수득하였다. 클로라이드 I-1f(100mg, 0.28mmol), 4-카바모일-4-(이소프로필아미노)-피페리딘(85mg, 0.306mmol)과 트리에틸아민(0.13ml, 0.92mmol)을 드라이 에탄올(2ml)에 녹인 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 산성화시키고 에틸아세테이트로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 1N NaOH로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출한 후 건조, 농축시켜 조질 고체를 얻었다. 이를 여과된 고체와 합한 후 10%의 MeOH:EtOAc를 용리액으로 사용하는 짧은 플러그 실리카 겔에 의해 정제하여 목적 생성물 1A-1(46mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 7.68-7.41(m, 6H), 7.19-7.14(t, 2H), 4.42(br d, 2H), 4.16-4.13(br t, 2H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.83-1.80(br d, 2H), 1.10(d, 6H); MS(m/z): 524.5(M+H); 체류시간(RT): 1.7분.
하기 표 1A 및 1B에 열거된 화합물들을 시판되고 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 1A-1의 합성에 대해 전술한 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하거나, 당업자에게 잘 알려져 있는 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 그외의 중간체에 대해 전술한 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 하기에 열거된 화합물 들을 그 유리 염기로서 일반 단리한 다음, (생체내(in vivo) 시험이 있는 경우라면) 생체내 시험에 앞서 그 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Figure 112005072141420-PCT00031
Figure 112005072141420-PCT00032
Figure 112005072141420-PCT00033
Figure 112005072141420-PCT00034
Figure 112005072141420-PCT00035
실시예 2와 3은 일반식 II 및 IV를 갖는 이미다조[4,5-d]피리다진 유사체들의 제조 방법을 예시하고 있다.
실시예 2
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드(2A-1)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00036
2A-1
4-클로로-2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진(I-2h, 11mg, 0.29mmol), 4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드(6mg, 0.032mmol)와 NEt3(8㎕, 0.06mmol)을 EtOH(1ml)에 녹인 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸렌 글리콜(1.5ml)로 희석하고 NEt3(8㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하였다. 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고 건조한 후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 10:1의 CH2Cl2/MeOH(NH3)를 사용하는 크로마토트론 플레이트(1mm)상에서 정제하여 유리 아민 2A-1(8mg)을 고체로서 수득하였다: +APCI MS(M+1) 523.9; 1H NMR(CD30D) δ 1.08(6H, d), 1.80-1.87(2H, m), 2.16-2.25(2H, m), 2.95-3.08(1H, m), 4.18-4.30(2H, m), 4.32-4.42(2H, m), 7.30-7.70(8H, m).
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드(2A-1, 8mg)을 CH2Cl2에 녹인 슬러리에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 8㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반하고 진공하에서 농축시켜 2A-1의 하이드로클로라이드 염을 비결정 고체로서 수득하였다.
하기 화합물들을 시판되고 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 2A-1의 제조에 대해 전술한 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 제조 방법을 사용하여 제조하였다:
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-메틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[l-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-4-이소프로필아미노-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-에틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-아제티딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-메틸아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드;
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-에틸아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드; 및
1-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-3-이소프로필아미노-피롤리딘-3-카르복실산 아미드.
실시예 3
8-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(3A-1)의 제조:
Figure 112005072141420-PCT00037
3A-1
4-클로로-2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진(I-2h, 11mg, 0.29mmol), 1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(6mg, 0.032mmol)와 NEt3(8㎕, 0.06mmol)을 EtOH(1ml)에 녹인 용액을 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸렌 글리콜(1.5ml)로 희석하고 NEt3(8㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하였다. 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고 건조한 후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 10:1의 CH2Cl2/MeOH(NH3)를 사용하는 크로마토트론 플레이트(1mm)상에서 정제하여 유리 아민 3A-1(10mg)을 고체로서 수득하였다: +APCI MS(M+1) 535.9; 1H NMR(CD2Cl2) δ 1.06(6H, d), 1.82-1.98(4H, m), 3.12-3.21(1H, m), 4.18-4.25(2H, m), 4.28(3H, s), 4.84-4.92(2H, m), 6.20(1H, s), 7.18-7.23(2H, m), 7.35-7.47(5H, m), 7.51-7.55(1H, m), 8.70(1H, s).
8-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-1-이소프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(3A-1, 10mg)을 CH2Cl2에 녹인 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 10㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반하고 진공하에서 농축시켜 3A-1의 하이드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다.
하기 화합물들을 시판되고 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 3A-1의 제조에 대해 전술한 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 제조 방법을 사용하여 제조하였다:
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-메틸-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-7-메틸-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온;
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-7-메틸-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온; 및
2-[2-(2-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일]-5-이소프로필-2,5,7-트리아자-스피로[3.4]옥탄-8-온.
약리학적 시험
본 발명의 실행에서 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 후술된 프로토콜 중 적어도 한가지 이상의 프로토콜에서의 활성에 의해 입증될 수 있다. 하기의 약어가 후술된 프로토콜에서 사용된다:
BSA - 소 혈청 알부민
DMSO - 디메틸설폭시드
EDTA - 에틸렌디아민 테트라아세트산
PBS - 인산염-완충된 식염수
EGTA - 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)N,N,N',N'-테트라아세트산
GDP - 구아노신 이인산염
sc - 피하
po - 경구
ip - 복강내
icv - 뇌실내
iv - 정맥내
[3H]SR141716A - 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences)에서 구입한 방사성 표지된 N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
[3H]CP-55940 - 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 엔이엔 라이프 사이언스 프로덕츠(NEN Life Science Products)에서 구입한 방사성 표지된 5-(1,1-디메틸헵틸)-2-[5-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-사이클로헥실]-페놀.
AM251 - 미국 미주리주 엘리스빌 소재의 토크리스(상표명; Tocris™)에서 구입한 N-(피페리딘-1-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-요오도페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드.
상기 실시예 단락에 열거된 화합물 1A-1 내지 1A-24, 2A-1 및 3A-1을 하기의 CB-1 수용체 결합 분석에서 시험하였다. 상기 화합물은 0.2nM 내지 21nM 범위의 결합 활성을 제공하였다. 이어서, 20nM 미만의 활성을 갖는 화합물을 선택하여 CB-1 GTPγ[35S] 결합 분석 및 하기 생물학적 결합 분석 단락에서 기술하는 CB-2 결합 분석에서 시험하였다. 이어서 선택된 화합물을 하기 생물학적 작용성 분석 단락에서 기술하고 있는 하나 이상의 작용성 분석을 통해 생체내 시험하였다.
생체외( in vitro ) 생물학적 분석
카나비노이드 수용체 리간드의 CB-1 및 CB-2 결합 특성 및 약리학적 활성을 측정하기 위한 생물학적 분석 시스템이 문헌[Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabionoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664(1999)] 및 국제특허공개 제WO92/02640호(미국특허출원 제07/564,075호, 1990년 8월 8일자로 출원, 본원에 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있다.
하기 분석은 [3H]SR141716A(선택적으로 방사성 표지된 CB-1 리간드) 및 [3H]5-(1,1-다이메틸헵틸)-2-[5-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-사이클로헥실]-페놀([3H]CP-55940; 방사성 표지된 CB-1/CB-2 리간드)의 각각의 수용체에 대한 결합을 억제하는 화합물을 검출하도록 고안되었다.
래트 CB-1 수용체 결합 프로토콜
펠프리즈(PelFreeze) 뇌(미국 아칸소주 로저스 소재의 펠 프리즈 바이올로지컬즈(Pel Freeze Biologicals)에서 구입)를 절단하여 조직 제조 완충액(5mM 트리스 HCl, pH=7.4 및 2mM EDTA)에 두고, 폴리트론(polytrone)으로 고속 균질화시킨 다음 15분 동안 얼음 위에 두었다. 그런 다음, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g로 회전시켰다. 상등액을 회수하여 4℃에서 1시간 동안 100,000×g로 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 사용된 뇌마다 TME(25nM 트리스, pH=7.4, 5mM MgCl2, 및 1mM EDTA) 25ml에 재현탁시켰다. 단백질 분석을 수행하였고 총 20㎍에 이르는 조직 중 200㎕를 그 분석물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충액(0.5% BSA, 10% DMSO 및 TME)로 희석한 다음, 깊은(deep) 웰의 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H]SR141716A를 리간드 완충액(0.5% BSA+TME)로 희석하여 25㎕를 상기 플레이트에 첨가하였다. BCA 단백질 분석을 이용하여 적절한 조직 농도를 결정한 다음, 적절한 농도의 래트 뇌 조직 200㎕를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 20℃의 항온배양기에 넣어두었다. 배양 기간의 말기에 정지 완충액(5% BSA+TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 BSA(5mg/㎖)와 TME에 예비침지된(presoak) GF/B 필터매트에 스캐트론(Skatron)을 사용하여 수확하였다. 각 필터를 2번 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 다음날 아침에 필터를 월락 베타플레이트(상표명; Wallac Betaplate™) 계수기(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨엘머 라이트 사이언스(상표명; PerkinElmer Life Sciences™)에서 구입)로 계측하였다.
인간 CB-1 수용체 결합 프로토콜
CB-1 수용체 cDNA(코네티컷 대학의 데브라 켄달(Debra Kendall) 박사로부터 입수)로 형질감염시킨 인간의 배아 신장 293(HEK 293) 세포를 균질화 완충액(10mM EDTA, 10mM EGTA, 10mM 나트륨 바이카보네이트, 프로테아제 억제제; pH=7.4)에서 수확하여 다운스 균질기(Dounce Homogenizer)로 균질화시켰다. 그런 다음, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g로 회전시켰다. 상등액을 회수하여 4℃에서 20분 동안 25,000×g로 원심분리시켰다. 이어서, 펠렛을 균질화 완충액 10ml에 재현탁시키고 4℃에서 20분 동안 25,000×g으로 재회전시켰다. 최종 펠렛을 TME(5mM MgCl2와 1mM EDTA를 함유하는 25mM 트리스 완충액(pH 7.4)) 1ml에 재현탁시켰다. 단백질 분석을 수행하였고 총 20㎍에 이르는 조직 중 200㎕를 그 분석물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충액(0.5% BSA, 10% DMSO 및 TME)로 희석한 다음, 깊은(deep) 웰의 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H]SR141716A를 리간드 완충액(0.5% BSA+TME)로 희석하여 25㎕를 상기 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 30℃의 항온배양기에 넣어두었다. 배양 기간의 말기에 정지 완충액(5% BSA+TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 BSA(5mg/㎖)와 TME에 예비침지된 GF/B 필터매트에 스캐트론을 사용하여 수확하였다. 각 필터를 2번 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 다음날 아침에 필터를 월락 베타플레이트(상표명; Wallac Betaplate™) 계수기(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨엘머 라이트 사이언스(상표명; PerkinElmer Life Sciences™)에서 구입)로 계측하였다.
CB-2 수용체 결합 프로토콜
CB-2 cDNA(코네티컷 대학 데브라 켄달 박사로부터 입수)로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터의 난소-K1(CHO-K1) 세포를 조직 제조 완충액(2mM EDTA를 함유한 5mM 트리스-HCl 완충액(pH=7.4))에서 수확하여 폴리트론으로 고속 균질화시킨 다음 15분 동안 얼음 위에 두었다. 그런 다음, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g로 회전시켰다. 상등액을 회수하여 4℃에서 1시간 동안 100,000×g로 원심분리시켰다. 이어서, 펠렛을 사용된 뇌마다 TME(5mM MgCl2와 1mM EDTA를 함유한 25mM 트리스 완충액(pH=7.4)) 25ml에 재현탁시켰다. 단백질 분석을 수행하였고 총 10㎍에 이르는 조직 중 200㎕를 그 분석물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충액(0.5% BSA, 10% DMSO 및 80.5% TME)로 희석한 다음, 깊은(deep) 웰의 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H]CP-55940을 리간드 완충액(0.5% BSA 및 99.5% TME)로 희석하여 각 웰에 1nM의 농도로 25㎕씩 첨가하였다. BCA 단백질 분석을 이용하여 적절한 조직 농도를 결정한 다음, 적절한 농도의 조직 200㎕를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 30℃의 항온배양기에 넣어두었다. 배양 기간의 말기에 정지 완충액(5% BSA+TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 BSA(5mg/㎖)와 TME에 예비침지된 GF/B 필터매트에 스캐트론을 사용하여 수확하였다. 각 필터를 2번 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 그런 다음 필터를 월락 베타플레이트(상표명; Wallac Betaplate™) 계수기로 계측하였다.
CB-1 GTPγ[ 35 S] 결합 분석
인간 CB-1 수용체 cDNA로 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포로부터 막을 제조하였다. 막은 문헌[바스(Bass) 등, "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715(1996)]에 기술된 바와 같이 세포로부터 제조하였다. GTPγ[35S] 결합 분석은 50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 3mM MgCl2, pH 7.4, 10mM MgCl2, 20mM EGTA, 100mM NaCl, 30μM GDP, 0.1% 소 혈청 알부민, 및 프로테아제 억제제(예컨대 100㎍/ml 바시트라신, 100㎍/ml 벤즈아미딘, 5㎍/ml 아프로티닌, 5㎍/ml 류펩틴)로 구성된 분석 완충액에서 웰마다 100pM GTPγ[35S] 및 막 10㎍을 사용하여 96-웰 플래쉬플레이트(상표명; FlashPlate™) 포맷에서 중복 수행하였다. 이어서 분석 혼합물을 길항제의 농도를 증가시키면서(10-10M 내지 10-5M) 10분 동안 항온배양한 후, 카나비노이드 효능제 CP-55940(10μM)을 접종하였다. 분석은 30℃에서 1시간 동안 수행하였다. 그런 다음, 플래쉬플레이트(상표명; Flashplate™)를 10분 동안 2000×g으로 원심분리시켰다. 이어서, GTPγ[35S] 결합의 자극을 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta)를 사용하여 정량하였다. EC50 계산을 그래프패드(Graphpad)사의 프리즘(상표명, Prism™)을 사용하여 수행하였다. 효능제의 부재하에 역 효능화를 측정하였다.
CB-1 FLIPR-계 작용성 분석 프로토콜
이번 분석을 위해서 인간의 CB-1 수용체 cDNA(코네티컷 대학 데브라 켄달 박사로부터 입수) 및 무차별(promiscuous) G-단백질 G16로 동시-형질감염시킨 CHO-K1 세포를 사용하였다. 콜라겐 코팅된 384개의 투명한 검정 분석 웰 플레이트 상에 각 웰마다 12500개의 세포를 48시간 전에 미리 플레이팅하였다. 세포를 2.5mM 프로베니시드와 플루론산(0.04%)을 함유한 DMEM(깁코(Gibco)사) 중에서 4μM의 플루오-4AM(Fluo-4AM)(몰레큘러 프로브즈(Molecular Probe)사)과 함께 1시간 동안 항온배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 HEPES-완충 식염수(프로베니시드 함유; 2.5mM)로 3회 세척하여 과량의 염료를 제거하였다. 20분 후, 플레이트를 개별적으로 FLIPR에 첨가하고 형광 수준을 80초에 걸쳐 연속적으로 모니터링하였다. 화합물은 기준선에서 20초 지난 후, 모든 384개의 웰에 동시에 첨가하였다. 분석을 삼중으로 수행하여 6 포인트의 농도-반응 곡선을 만들었다. 이어서, 길항제 화합물에 3μM의 WIN 55,212-2(효능제)를 접종하였다. 데이터는 그래프패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용하여 분석하였다.
역 효능제의 검출
무손상 세포를 사용하는 하기 사이클릭-AMP 분석 프로토콜을 통해 역 효능제 활성을 측정하였다.
세포를 웰당 100㎕의 농도, 웰당 10,000-14,000개 세포의 플레이팅 밀도로 96-웰 프레이트에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃의 항온배양기에서 24시간 동안 항온배양하였다. 배지를 제거하고 혈청이 없는 배지(100㎕)를 가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 18시간 동안 항온배양하였다.
1mM IBMX를 함유한 무혈청 배지를 각 웰에 첨가한 후, 0.1% BSA와 함께 PBS 중에서 10배 희석한 시험 화합물(1:10 원액(DMSO 중의 25mM 화합물)에서 50% DMSO/PBS로) 10㎕를 첨가하였다. 37℃에서 20분 동안 항온배양한 후, 포스콜린(Forskoline)(2μM)을 첨가한 다음, 37℃에서 20분 동안 추가로 항온배양하였다. 배지를 제거하고, 0.01N HCl 100㎕를 첨가한 후, 실온에서 20분 동안 항온배양하였다. 세포 용해물(75㎕)을 분석 완충액(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 엔이엔 라이프 사이언스 프로덕츠(NEN Life Science Products)에서 시판되는 플래쉬플레이트(상표명; FlashPlate™) cAMP 분석 키트에서 제공) 25㎕와 함께 플레쉬플레이트에 첨가하였다. cAMP 표준물질 및 cAMP 추적자(tracer)를 키트의 프로토콜에 따라 첨가하였다. 이어서, 플래쉬플레이트를 4℃에서 18시간 동안 항온배양하였다. 웰의 내용물을 흡인하여 섬광 계수기(Scintillation counter)로 계수하였다.
생체내( in vivo ) 생물학적 분석
카나비노이드 효능제, 예컨대 Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC) 및 CP-55940은 마우스에게 합쳐서 테트라드(Tetrad)로 알려져 있는 4가지의 특징적인 행동에 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 이들 행동에 대한 설명은 하기 문헌을 참조한다: 문헌[Smith, P.B. 등, "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227(1994)] 및 [Wiley, J. 등, "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54(1995)]. 후술하는 운동성(Locomotor activity), 강경증(Catalepsy), 저체온증(Hypothermia) 및 핫 플레이트(Hot Plate) 분석에서의 이들 활성의 반전(reversal)을 통해 CB-1 길항제의 생체내 활성에 대한 하나의 스크린을 제공한다.
모든 데이터는 다음 공식에 따라 효능제 단독으로부터의 %반전으로서 표시된다:(CP/효능제-비히클/효능제)/(비히클/비히클-비히클/효능제). 음의 수는 효능제 활성 또는 비-길항제 활성의 상승을 의미한다. 양의 수는 그 특정 시험에 대한 활성의 반전을 의미한다.
운동성
수컷 ICR 마우스(n=6; 17-19g, 미국 메사추세츠 윌밍톤 소재의 찰스 리버 래보러토리스 인코포레이티드(Charles River Laboratories, Inc.) 제품)를 시험 화합물로 전처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강내(ip) 또는 뇌실내(icv)). 효능제를 주사한지 25분 후에, 마우스를 깨끗한 대패밥을 포함한 투명한 아크릴계 우리(431.8cm×20.9cm×20.3cm)에 넣었다. 피험체가 총 약 5분 동안 주위 환경을 탐색하도록 하고 우리의 상단에 배치한 적외선 운동 탐지기(미국 펜실베니아주 알렌타운 소재의 쿨본 인스트럼먼츠(상표명; Coulbourn Instruments™)에서 구입)로 운동성을 기록하였다. 데이터를 컴퓨터 수집하여 "움직임 단위(movement units)"로 표시하였다.
강경증
수컷 ICR 마우스(n=6; 도착시 17-19g)를 시험 화합물로 전처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강내(ip) 또는 뇌실내(icv)). 15분 후, 마우스에 CP-55490을 접종하였다(피하(sc)). 주사한지 90분 후, 마우스를 약 12인치 높이의 고리 스탠드에 부착된 6.5cm 스틸 고리에 올려놓았다. 고리를 수평 배향으로 고정시키고, 마우스가 앞발 및 뒷발로 고리 주변을 잡도록 하여 고리의 틈새에 마우스를 매달았다. 마우스가 완전히 움직이지 않도록 유지되는 지속기간(호흡으로 인한 움직임 제외)을 3분에 걸쳐 기록하였다.
데이터를 퍼센트 정지 등급으로 표시하였다. 등급은 마우스가 움직이지 않는 초(s)의 값을 전체 관찰 시간으로 나눈 다음, 그 결과값에 100을 곱하여 계산하였다. 이어서 효능제로부터의 퍼센트 반전을 계산하였다.
저체온증
수컷 ICR 마우스(n=5, 도착시 17-19g)를 시험 화합물로 전처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강내(ip) 또는 뇌실내(icv)). 15분 후, 마우스에 카나비노이드 효능제 CP-55490를 접종하였다(피하(sc)). 효능제를 주사한지 65분 후, 직장 체온을 측정하였다. 약 2-2.5cm의 소형 자동온도조절장치 프로브를 직장으로 삽입하여 수행하였다. 온도는 가장 근사치로 소수점 첫째 자리까지 도 단위로 기록하였다.
핫 플레이트
수컷 ICR 마우스(n=7, 도착시 17-19g)를 시험 화합물로 전처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강내(ip) 또는 뇌실내(icv)). 15분 후, 마우스에 카나비노이드 효능제 CP-55490를 접종하였다(피하(sc)). 45분 후, 각 마우스를 표준 핫 플레이트 측정기(콜럼부스 인스트럼먼츠(Columbus Instruments) 제품)를 사용하여 무통증의 반전에 대해 시험하였다. 핫 플레이트는 주변이 투명한 아크릴벽으로 둘러싸인 10"×10"×0.75"의 크기였다. 뒷발을 차거나, q거나 튀기거나 또는 플랫폼으로부터 점프하기까지의 대기 시간을 가장 근사치로 소수점 첫째 자리까지 초 단위로 기록하였다. 실험자가 타이머를 작동시켰고, 각 시험은 40초 단위로 이루어진 후 중단하였다. 데이터를 무통증을 유발하는 효능제로 인한 퍼센트 반전으로 표시하였다.
먹이 섭취량
하기의 스크린을 사용하여 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 하룻밤 절식시킨 후에 시험 화합물의 먹이 섭취 억제 효능을 평가하였다.
수컷 스프라그-돌리 래트를 미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재의 찰스 리버 래보러토리즈 인코포레이티드(Charles River Laboratories, Inc.)에서 구입하였다. 래트를 개별적으로 사육하면서 분말로 된 먹이를 먹였다. 래트를 12시간의 명/암 주기로 유지하고 자율롭게 먹이와 물을 먹게 하였다. 시험을 수행하기 전 1주일 동안 동물이 사육장에 적응하도록 하였다. 시험은 명주기 동안에 완료하였다.
먹이 섭취 효능 스크린을 수행하기 위해, 시험에 앞서 오후에 먹이가 없는 개별 시험 우리로 래트를 옮겨 밤새 절식시켰다. 밤새 절식시킨 후, 다음날 아침에 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 알려진 길항제를 양성 대조군으로서 투여하였고(3mg/kg), 대조군에게는 시험 화합물 없이 비히클만을 투여하였다. 시험 화합물을 화합물에 따라 0.1 내지 100mg/kg의 범위로 투여하였다. 표준 비히클은 물에 녹은 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스이었고, 표준 투여 경로는 경구 투여였다. 그러나, 경우에 따라 상이한 비히클 및 투여 경로를 사용하여 다양한 화합물을 공급하였다. 화합물 투여한지 30분 후에 먹이를 제공하였고 옥시맥스(Oxymax) 자동화 먹이 섭취량 시스템(미국 오하이오주 콜럼부스 소재의 콜럼부스 인스트럼먼츠(Columbus Instruments) 제품)을 작동시켰다. 개별 래트의 먹이 섭취량을 2시간 동안 10분 간격으로 연속적으로 기록하였다. 경우에 따라서는 먹이 섭취량을 전자 저울을 사용하여 수동으로 기록하였다; 먹이 제공 후 매 30분마다 먹이의 무게를 칭량하였으며, 이를 먹이 제공한지 4시간이 될 때까지 수행하였다. 화합물-처리된 래트의 먹이 섭취 패턴을 비히클 및 표준 양성 대조군과 비교함으로써 화합물의 효능을 측정하였다.
알코올 섭취량
하기의 프로토콜에 의해 심각한 음주 병력이 있는 알코올 선호(P) 암컷 래트(인디애나 대학에서 사육)에서의 알코올 섭취의 영향을 평가한다. 하기 참조문헌은 P 래트에 대한 상세한 설명을 제공한다: 문헌[Li, T.-K. 등, "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacolgenetic Tools(eds McClearn C.E., Deitrich R.A. and Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L 등, "New strains of rats with alcholo preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolozing System, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1997); 및 Lumeng, L 등, "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and nonpreferring rats", Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)].
암컷 래트를 어두운 주기가 개시될 때 매일 2시간씩 알코올(10% v/v 및 물, 2병 선택)에 접근가능하도록 하였다. 래트를 역 주기로 유지하여 실험자 상호작용이 용이하도록 하였다. 초기에는 동물을 알코올 섭취량이 동등한 4 그룹으로 할당하였다: 그룹 1-비히클(n=8); 그룹 2-양성 대조군(예컨대, 5.6mg/kg AM251; n=8); 그룹 3-낮은 투여량의 시험 화합물(n=8); 및 그룹 4-높은 투여량의 시험 화합물(n=8). 일반적으로 시험 화합물을 증류수에 녹인 30%(w/v) β-사이클로덱스트린의 비히클에 1-2ml/kg의 부피로 혼합하였다. 실험을 시작한 처음 이틀 동안은 모든 그룹에 비히클을 주사하였다. 그 다음 이틀 동안 (적절한 그룹에) 약물을 주사한 다음, 마지막 날에 비히클을 주사하였다. 약물을 주사하는 날에는 2시간의 알코올 접근 기간 30분 전에 약물을 피하(sc) 주사하였다. 모든 동물의 알코올 섭취량을 시험 기간 동안 측정하였고 약물과 비히클-처리된 동물을 비교하여 화합물이 알코올 섭취 행동에 미치는 영향을 측정하였다.
암컷 C57BI/6 마우스(찰스 리버(Charles River))를 사용하여 추가의 음주 연구를 수행하였다. 다수의 연구에 의해 상기 계통의 마우스는 알코올을 즉시 소모하거나 또는 조작을 거의 필요로 하지 않을 것이라고 밝혀져 있다(문헌[Middaugh 등, "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17(3), 175-183, 1999]; 문헌[Le 등, "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994] 참조).
본 발명의 목적상, 도착한 마우스(17-19g)를 개별 사육하면서 분말로 된 래트 먹이, 물 및 10%(w/v) 알코올 용액에의 접근을 무제한으로 허용하였다. 무제한 접근 2 내지 3주후에, 매일 알코올에의 접근은 단 2시간으로 제한하고 물은 20시간 동안 제한하였다. 접근 기간이 명주기 중 어두운 부분의 마지막 2시간이 되도록 하는 방식으로 수행하였다.
음주 행동이 안정되면 시험을 개시하였다. 3일 동안 평균 알코올 소모량이 총 3일간의 평균의 ±20%이었을 때 마우스는 안정한 것으로 간주하였다. 시험 1일째에는 모든 마우스에 비히클을 주사(피하(sc) 또는 복강내(ip))하는 것으로 이루어졌다. 주사후 30 내지 120분 후 알코올 및 물에 대한 접근을 허용하였다. 이 날의 알코올 소모량을 계산하였고(g/kg) 모든 그룹의 알코올 섭취량이 다의적(equivocal)이도록 그룹을 할당하였다(n=7 내지 10). 2일째 및 3일째에는 마우스에 비히클 또는 시험 화합물을 주사하고 그 전날과 동일한 프로토콜을 수행하였다. 4일째에는 세척하고 더 이상 주사하지 않았다. 데이터를 반복 측정 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 시험하는 매일 동안 물 또는 알코올 소모량의 변화를 비히클과 비교하였다. 물에는 별다른 영향 없이 알코올 소모량을 유의적으로 감소시킬 수 있는 화합물을 긍정적인 결과로서 해석한다.
산소 소모량
방법:
간접 열량측정기(옥시맥스(Oxymax), 미국 오하이오주 콜롬부스 소재의 콜롬부스 인스트럼먼츠(Columbus Instruments) 제품)를 사용하여 수컷 스프라그 돌리 래트(또다른 계통의 래트 또는 암컷 래트를 사용하는 경우에는 명시할 것임)에서의 전신의 산소 소모량을 측정한다. 래트(체중 300-380g)를 열량측정기 챔버에 두고 챔버를 운동성 모니터(activity monitor)에 배치한다. 이들 연구는 명주기 중에 수행한다. 산소 소모량을 측정하기 전에, 래트에 표준 먹이를 자유롭게 먹도록 한다. 산소 소모량을 측정하는 동안에는, 먹이를 먹을 수 없도록 한다. 기준이 되는 투여전 산소 소모량 및 보행 운동성을 2.5 내지 3시간 동안 10분마다 측정한다. 기준이 되는 투여전 기간의 말기에, 챔버를 열어서 동물에 화합물의 단일 투여량(통상의 투여 범위는 0.001 내지 10mg/kg이다)을 경구 위관법(또는 명시된 그밖의 투여 경로, 즉 피하(s.c.), 복강내(i.p.), 정맥내(i.v.))으로 투여한다. 약물은 메틸셀룰로스, 물 또는 그외의 명시된 비히클(PEG400, 30% 베타-사이클로덱스트란 및 프로필렌 글리콜 등을 예로 들 수 있다)로 제조한다. 약물 투여후의 산소 소모량 및 보행 운동성을 추가로 1 내지 6시간 동안 10분마다 측정한다.
옥시맥스 열량측정기 소프트웨어로 챔버를 통과하는 공기의 유속 및 유입구와 배출구 포트에서의 산소 함량의 차이에 기초하여 산소 소모량(ml/kg/h)을 계산한다. 운동성 모니터에는 각 축에서 1인치의 간격을 두고 15개의 적외선 빔을 있는데, 보행 운동성은 2개의 연속 빔이 부딪혀 깨질 때를 기록하고 그 결과들을 총계(count)로서 기록한다.
투여전 및 투여후의 기간 동안 휴지기의 산소 소모량은 높은 보행 운동성(보행 운동성 총합 > 100) 기간을 제외하고, 투여전 기간의 처음 5개의 값과 투여후 기간으로부터 얻은 첫번째 값을 제외하고, 10분간 O2 소모량 값을 평균하여 계산한다. 산소 소모량의 변화를 퍼센트로 기록하고, 투여후 휴지기 산소 소모량을 투여전 산소 소모량으로 나눈 다음 100을 곱하여 계산한다. 실험은 통상적으로 n=4-6의 래트를 사용하여 수행하고, 보고된 결과는 평균 +/-SEM로 나타난다.
해석:
100%를 넘는 산소 소모량의 증가는 긍정적인 결과로 간주된다. 지금까지 비히클-처리된 래트는 투여전의 기준량과 비교하여 산소 소모량의 변화가 없었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure 112005072141420-PCT00038
    화학식 II
    Figure 112005072141420-PCT00039
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기:
    화학식 IA
    Figure 112005072141420-PCT00040
    화학식 IB
    Figure 112005072141420-PCT00041
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않 음)이거나,
    또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1- C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아
    미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성한다];
    (ii) 하기 화학식 IC의 기:
    화학식 IC
    Figure 112005072141420-PCT00042
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나,
    또는 R5 및 R6, 또는 R5 및 R7은 함께 5원 내지 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다]; 또는
    (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 아미노기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 하기 화학식 IA의 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 IA
    Figure 112005072141420-PCT00043
    상기 식에서,
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c는 수소, 시아노, 하이드록시, 아 미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4c는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고,
    R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록 시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고,
    R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4e는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고,
    R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    R4f 및 R4f'가 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성한다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R4b가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    R4b'가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    R4f가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    R4f'가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하는, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    X가 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 중에서 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    Y가 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬 설포닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고,
    Z가 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 중에서 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)인, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    Y가 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사 이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않음)이고,
    R4d'는 수소, H2NC(O)-이거나 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고,
    또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성하는, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    X가 결합, 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 각각 수소임)이고;
    Z가 결합, 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 각각 수소임)인, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된(C1-C4)알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  8. (1) 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물; (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체; 및 (3) 선택적으로 추가의 약학적 제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    추가의 약학적 제제가 니코틴 수용체 부분 효능제, 아편계 길항제, 도파민성 제제, ADHD 제제, 또는 항비만제인, 조성물.
  10. 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애의 치료를 필요 로 하는 동물에게 치료 유효량의 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법.
  11. (i) 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물, 및
    (ii) 하나 이상의 추가의 약학적 제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 2개의 개별 약학적 조성물을 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    추가의 약학적 제제가 니코틴 수용체 부분 효능제, 아편계 길항제, 도파민성 제제, ADHD 제제, 또는 항비만제인, 치료 방법.
  13. 카나비노이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 약제 제조를 위한 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능 한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물의 용도:
    화학식 I
    Figure 112005072141420-PCT00044
    화학식 II
    Figure 112005072141420-PCT00045
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기:
    화학식 IA
    Figure 112005072141420-PCT00046
    화학식 IB
    Figure 112005072141420-PCT00047
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4b 또는 R4b'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4c 또는 R4c'는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노 -, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5원 내지 6원 락톤 고리 또는 4원 내지 6원 락탐 고리(여기서 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않음)를 형성함)이거나, 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 디(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)임)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1- C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4e 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성함)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 디(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아
    미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
    또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'과 함께 결합, 메틸렌 브릿지 또는 에틸렌 브릿지를 형성한다];
    (ii) 하기 화학식 IC의 기:
    화학식 IC
    Figure 112005072141420-PCT00048
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나,
    또는 R5 및 R6, 또는 R5 및 R7은 함께 5원 내지 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다]; 또는
    (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 아미노기; 또는
    (iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬설파밀, 디((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 때, 이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)가 연결된 (C1-C6)알킬이다.
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