CN101274911B - 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备3-苯并氮杂卓和其盐的方法和中间体，所述3-苯并氮杂卓(benzazepine)和其盐可用作血清素(5-HT)受体激动剂用于治疗(例如)诸如肥胖症等中枢神经系统病症。

Description

用于治疗5HT2C受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物
技术领域
本发明通常是关于用于制备3-苯并氮杂卓和其盐的方法和中间体，所述3-苯并氮杂卓和其盐可用作血清素(5-HT)受体激动剂用于治疗(例如)诸如肥胖症的中枢神经系统病症。 
背景技术
血清素(5-HT)神经传递在健康和精神病症中的许多生理过程中起重要作用。例如，5-HT已涉及到调节摄食行为。相信5-HT通过诱导饱满感或饱腹感起作用从而较早停止饮食并消费较少卡路里。已显示5-HT对于5HT2c受体的刺激作用在控制饮食和d-芬氟拉明(fenfluramine)的抗肥胖效应中起重要作用。由于5-HT2C受体在脑中(显著在边缘结构、椎体外路径、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中，且最显著在脉络丛中)表现高密度且在末梢组织中表现低密度或没有，故选择性5-HT2C受体激动剂可为一种更有效和安全的抗肥胖剂。同样，5-HT2C基因剔除小鼠超重，具有认知障碍并且容易患病。因此，认为5-HT2C受体是用于治疗肥胖症、精神病和其它病症的广泛接受的受体靶。 
已发现3-苯并氮杂卓是5HT2c受体的激动剂且其在动物模型中展示有效降低肥胖症(例如参见美国专利第60/479,280号和美国专利第10/410,991号，各专利的全文以引用的方式并入本文中)。已报导多种合成3-苯并氮杂卓的路径且通常涉及一含苯基的起始物质，基于该含苯基的起始物质构造一能环化的含胺或含酰胺链以形成苯并氮杂卓核心的稠合7元环。3-苯并氮杂卓和其中间体的合成在下列文献中报导：美国专利第60/479,280号和美国专利第10/410,991号以及Nair等人，Indian J.Chem.，1967，5，169；Orito等人，Tetrahedron，1980，36，1017，Wu等人，Organic Process Research andDevelopment，1997，1，359；Draper等人，Organic Process Research and Development，1998，2，175；Draper等人，Organic Process Research and Development，1998，2，186；Kuenburg等人，Organic Process Research and Development，1999，3，425；Baindur等人，J.Med.Chem.，1992，35(1)，67；Neumeyer等人，J.Med.Chem.，1990，33，521；Clark等人，J.Med.Chem.，1990，33，633；Pfeiffer等人，J.Med.Chem.，1982，25，352；Weinstock等人，J.Med.Chem.，1980，23(9)，973；Weinstock等人，J.Med.Chem.，1980，23(9)，975；Chumpradit等人，J.Med.Chem.，1989，32，1431；Heys等人，J.Org.Chem.，1989，54， 4702；Bremner等人，Progress in Heterocyclic Chemistry，2001，13，340；Hasan等人，Indian J.Chem.，1971，9(9)，1022；Nagle等人，Tetrahedron Letters，2000，41，3011；Robert等人，J.Org.Chem.，1987，52，5594)；和Deady等人，J.Chem Soc，Perkin Trans.I，1973，782. 
其它合成3-苯并氮杂卓和相关化合物的路径在下列文献中报导：Ladd等人，J.Med.Chem.，1986，29，1904；EP 204349；EP 285 919；CH 500194；Tetrahedron Letters，1986，27，2023；Ger.Offen.，3418270，21 Nov.1985；J.Org.Chem.，1985，50，743；美国专利第4,957,914号和美国专利第5,015,639号；Synthetic Commun.，1988，18，671；Tetrahedron，1985，41，2557；Hokkaido Daigaku Kogakubu Kenkyu Hokoku，1979，96，41-4；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1975，23，2584；J.Am.Chem.Soc，1970，92，5686；J.Am.Chem.Soc，1968，90，6522；J.Am.Chem.Soc，1968，90，776；J.Am.Chem.Soc，1967，89，1039；和Chang等人，Bioorg.Med.Chem.Letters，1992，2，399。 
鉴于对用于治疗与5-HT2c受体相关病症的化合物需要的增长，需要合成3-苯并氮杂卓的新颖且更有效的路径。本文中所述的方法和化合物有助于满足这些和其它需要。 
发明内容
本发明的方法和中间体适用于制备用于治疗或预防诸如肥胖症和其它中枢神经系统病症的5-HT调节病症的治疗剂。本发明尤其提供一用于制备式I化合物： 
Figure S2008100073149D00021
或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含使式II化合物： 
Figure S2008100073149D00031
视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式I化合物或其盐形式的条件下与还原剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式II化合物或其盐形式的方法，其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含使式III化合物： 
Figure S2008100073149D00041
或其盐形式， 
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基； 
R′为C1-C8烷基； 
在适于形成所述式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法，其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和Rab各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
(a)使式III化合物： 
或其盐形式， 
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基； 
在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间；和 
(b)视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式I化合物或其盐形式的条件下使所述式II化合物或其盐形式与还原剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
(a)使式IV化合物： 
Figure S2008100073149D00071
或其盐形式与下式的化合物： 
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基； 
R′为C1-C8烷基；且 
Q为一离去基， 
在适于形成式III化合物或其盐形式的条件下反应一段时间； 
(b)在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下使所述式III化合物或其盐形式与环化剂反应一段时间；和 
(c)视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式I化合物或其盐形式的条件下使所述式II化合物与还原剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含使式IIIa化合物： 
Figure S2008100073149D00091
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基； 
在适于形成所述式I化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式IIIa化合物或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷 基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基； 
该方法包含使式III化合物： 
Figure S2008100073149D00101
视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式IIIa化合物的条件下与还原剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O- 烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
a)使式III化合物 
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基； 
视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式IIIa化合物的条件下与还原剂反应一段时间；和 
b)在适于形成所述式I化合物的条件下使所述式IIIa化合物与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
(a)使式IV化合物或其盐形式与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00121
其中： 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基； 
R′为C1-C8烷基；且 
Q为一离去基， 
在适于形成式III化合物或其盐形式的条件下反应一段时间； 
(b)视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式IIIa化合物的条件下使所述式III化合物与还原剂反应一段时间；和 
(c)在适于形成所述式I化合物的条件下使所述式IIIa化合物与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一分离式Ia和Ib化合物的混合物的方法： 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
使化合物的所述混合物与手性分离酸接触以形成所述化合物的手性分离酸式盐，其中所述手性分离酸大体上包含一立体异构体；和 
使所述化合物的所述手性分离酸式盐沉淀，其中所得沉淀物以所述式Ia或Ib化合物之一者的手性分离酸式盐富集。 
本发明进一步提供一式II或IIIa化合物或其盐形式， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基。 
本发明进一步提供一式Ia或Ib化合物的手性分离酸式盐， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环。 
本发明进一步提供一用于制备式V化合物： 
Figure S2008100073149D00161
或其盐的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基，或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含使式IX化合物： 
Figure S2008100073149D00171
或其盐，其中X2为卤基或SO2R″且R″为C1-C8烷基、芳基、或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4 卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基， 
在适于形成所述式V化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一用于制备式X化合物： 
Figure S2008100073149D00172
或其盐的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含使式XI化合物： 
Figure S2008100073149D00181
其中X1为一离去基， 
与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00182
在适于形成所述式X化合物的条件下反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式V化合物或其盐的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和RSb连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
a)在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使式X化合物或其盐与卤化剂/磺化剂反应一段时间； 
其中X2为卤基或SO2R″且R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；和 
b)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式V化合物或其盐的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷 基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
a)使式XI化合物： 
Figure S2008100073149D00201
其中X1为一离去基， 
与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00202
或其盐在适于形成式X化合物或其盐的条件下反应一段时间； 
b)在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使所述式X化合物与卤化剂/磺化剂反应一段时间； 
其中X2为卤基或SO2R″且R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；和 
c)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一制备式V化合物或其盐的方法， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
a)使式XII化合物： 
Figure S2008100073149D00211
在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂反应一段时间，其中X1为一离去基； 
b)使所述式XI化合物与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00221
或其盐在适于形成式X化合物或其盐的条件下反应一段时间； 
c)在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使所述式X化合物与另外卤化剂/磺化剂反应一段时间； 
其中X2为卤基或SO2R″且R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；和 
d)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。 
本发明进一步提供一式IX或X化合物或其盐形式， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环；且 
X2为卤基或SO2R″；且 
R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基。 
本发明进一步提供一分离式Va和Vb化合物的混合物的方法： 
Figure S2008100073149D00231
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7 环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
该方法包含： 
使化合物的所述混合物与手性分离酸接触以形成所述化合物的手性分离酸式盐，其中所述手性分离酸大体上包含一立体异构体；和 
使所述化合物的所述手性分离酸式盐沉淀，其中所得沉淀物以所述式Va或Vb化合物之一者的手性分离酸式盐富集。 
本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的手性分离酸式盐， 
其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环。 
具体实施方式
本发明的方法和中间体适用于制备用于治疗或预防诸如肥胖症和其它中枢神经系统病症的5-HT调节病症的治疗剂。 
本发明的方法和中间体的实例在下文流程I中提供，其中所述化合物的组成成员在下文中定义。符号“*”视情况指出在所述反应进程中可大体上保留或转化的手性中心。 
流程I 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00021
本发明的第一方面中提供诸如通过流程I举例说明的方法，其涉及式I、Ia、Ib、II、III、IIIa、和IV化合物或其盐形式，其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a和R7b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基； 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
L为卤基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷氧基、C1-C8酰氧基、-OSO2R或-OSi(R′)3； 
R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基；且 
R′为C1-C8烷基。 
在一些实施例中： 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、或CH2OH； 
R3和R6各自为H； 
R4和R5各自独立为H、卤基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、SR9、烷氧基烷基、NHR10、NR10R11、芳基、或杂芳基，其中所述芳基可经多达两个选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；且所述杂芳基可视情况经多达两个选自卤素和C1-C8烷基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a为H； 
R7b为H或C1-C8烷基； 
R8a和R8b各自为H；且 
R10和R11各自独立为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、或烯丙基。 
在一些实施例中，(A)若R2为甲基且R4为H，则R5不为噻唑、经取代噻唑或噻唑衍生物； 
在一些实施例中，(B)若R7a为H且R7b不为H，则R4和R5二者都不可为H； 
在一些实施例中，(C)若R1和R2为甲基，且R5为H，则R4不为NHR10或NR10R11； 
在一些实施例中，(D)若R1和R2为甲基，且R5为H，则R4不为咪唑基、经取代咪唑基或咪唑衍生物； 
在一些实施例中，(E)若R1为H或CH3，且R2为CH3或OH，则R3、R4、R5和R6不可全为H。 
在一些实施例中，(F)若R1为H且R2为异丙基或OH，则R4和R5二者不可都为OCH3或OH。 
在一些实施例中，(G)若R1为CH3且R2为正丙基，则R4不可为OH，R5不可为Cl，且R3和R6二者不可都为H。 
在另外实施例中，R1为H。 
在另外实施例中，R1为C1-C8烷基。 
在另外实施例中，R2为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。 
在另外实施例中，R2为甲基。 
在另外实施例中，R4为Cl、Br、卤代烷基、CF3、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、或咪唑基。 
在另外实施例中，R4为Cl。 
在另外实施例中，R5为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、或苯基，其中所述咪唑基视情况经一个或一个以上卤基或甲基取代，且所述苯基视情况经多达两个选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、卤基和烷氧基的取代基取代。 
在另外实施例中，R5为H。 
在一些实施例中： 
R2为C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、NH2、CN、或NO2；且 
R7a、R7b、R8a和R8b各自为H。 
在一些实施例中，(H)当R2为C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C4烷基)、或CH2OH时，则R3和R6二者不都为H；和 
在一些实施例中，(I)当R2为CH3时，则R3、R4和R6各自为H且R5不为H或异丙基。 
在另外实施例中，R1为H。 
在另外实施例中，R1为C1-C8烷基。 
在另外实施例中，R2为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。 
在另外实施例中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基、或CF3。 
在另外实施例中，R3、R4、R5和R6各自独立为H、甲基、NH2、CN、卤基、CF3、NO2、或OH。 
在本发明的另外实施例中，R7a、R7b、R8a和R8b各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R3和R6各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R3、R5和R6各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R4为卤基。 
在本发明的另外实施例中，R4为Cl。 
在本发明的另外实施例中，R2为C1-C4烷基。 
在本发明的另外实施例中，R2为甲基。 
在本发明的另外实施例中，R1为H。 
在本发明的另外实施例中，R1为H或C1-C4烷基，R2为C1-C4烷基，R3为H，R4 为卤基，R5为H，R6为H，R7a为H，R7b为H，R8a为H，且R8b为H。 
在本发明的另外实施例中，R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6 为H，R7a为H，R7b为H，R8a为H，且R8b为H。 
在本发明的另外实施例中，L为卤基。 
在本发明的另外实施例中，L为羟基。 
在本发明的另外实施例中，L为Cl。 
在本发明的另外实施例中，L为Br。 
在本发明的另外实施例中，L为-OSO2R，诸如磺酸酯(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、磺酸甲酯)。 
在本发明的另外实施例中，L为-OSi(R′)3，诸如三甲基甲硅氧基。 
在本发明的另外实施例中，式I化合物在带有R2的碳处具有一S构型。 
在本发明的另外实施例中，式I化合物在带有R2的碳处具有一R构型。 
本发明提供一用于制备式I化合物： 
或其盐形式的方法， 
该方法包含使式II化合物： 
Figure S2008100073149D00292
视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式I化合物或其盐形式的条件下与还原剂反应一段时间。 
在一些实施例中，该还原剂包含诸如BH3的硼烷。在另外实施例中，该还原剂包含诸如硼氢化物或氢化铝的金属氢化物。在一些实施例中，该还原剂为BH3:THF。其它还原剂为适合的且可由所属领域的技术人员来选择。适合还原剂实例为选择性减少式II化合物的酰胺部分的化合物。 
在另外实施例中，路易斯酸可以足以增加反应速率的量存在于该反应中。适合路易斯酸包括诸如BF3的含硼路易斯酸和其加合物，其加合物包括BF3:TBME(叔丁基甲基醚)；BF3:OEt2；BF3:O(CH2CH2CH2CH3)2；BF3:THF和其类似物。适合量包括相对于式II化合物的量的大约0.01当量至大约1当量。 
由于还原剂对于空气的潜在敏感性，故该反应可在惰性气氛中实施。 
反应可在诸如二烷基醚或环醚(例如，THF)的任何惰性溶剂中在诸如室温的任何适合温度下进行。还原可持续进行所属领域的技术人员确定的任何时间量。在一些实施 例中，该反应持续时间足以允许该反应大体上完成。例如，反应持续时间可在大约10分钟至大约48小时范围内。在一些实施例中，该反应持续时间为大约8-12小时。可通过例如LC/MS监测反应完成。 
所提供还原剂的量通常足以提供至少足够将式II化合物还原成所要产物的还原当量。例如，可提供过量还原剂，诸如大约10x还原当量过量，大约5x还原当量过量，大约3x还原当量过量或大约2x还原当量过量。对于硼烷和相关还原剂而言，还原剂与式II化合物的摩尔比可为(例如)大约2∶1、大约3∶1、大约5∶1、或大约10∶1。在一些实施例中，该摩尔比为大约3∶1。 
在一些实施例中，还原反应的产率(以式II化合物的量计)大于大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
本发明进一步提供一制备式II化合物或其盐形式的方法，该方法包含使式III化合物： 
或其盐形式在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间。 
在一些实施例中，式III化合物的L为卤基。在另外实施例中，式III化合物的L为Cl。 
在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化C1-C8烷基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-C16二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)、三烷基铝、AlCl3、或AlBr3。在一些实施例中，该环化剂为AlCl3。其它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。 
环化可在无或有溶剂下进行。适合溶剂包括非极性溶剂或弱极性溶剂，诸如十氢化萘或1，2-二氯苯。其它适合溶剂包括卤代烷和其它卤代芳香族，诸如1，3-二氯苯和1，4-二氯苯。 
该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量来提供。在一些实施例中，该环化剂可以相对于式III化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式III化合物的摩尔比实例包括大约2∶1、大约3∶1、大约5∶1、或大约10∶1。在一些实施例中，该摩尔比为大约3∶1。 
在另外实施例中，环化可在诸如大约80℃至大约160℃的高温下进行。在一些实施例中，环化在大约150℃下进行。该环化反应可通过LC/MS监测。反应大体完成的持续时间可为大约10分钟至大约24小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时至大约15小时。 
在一些实施例中，环化反应的产率(以式III化合物的量计)大于大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
本发明进一步提供一制备式III化合物的方法，其包含使式IV化合物： 
或其盐形式与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00312
其中Q为一离去基，在适于形成式III化合物或其盐形式的条件下反应一段时间。 
根据一些实施例，Q为羟基、烷氧基、卤基、或O(CO)RQ，其中RQ为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基。在一些实施例中，Q为诸如Cl的卤基。在其它实施例中，Q为羟基。在其它实施例中，Q为诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基的烷氧基。 
酰胺形成视情况可在诸如胺(例如，NMe3、NEt3、吗啉、吡啶、二异丙基乙胺、 哌啶、N，N-二甲基氨基哌啶和其类似物)的碱存在下进行。其它适合的碱包括诸如NaOH、KOH、CsOH和其类似物的无机碱。 
适于进行该反应的试剂的相对量包括大约每一的摩尔当量。例如，酰胺形成反应可用式IV化合物与下式化合物大约1∶1的摩尔比来进行： 
Figure S2008100073149D00321
在另外实施例中，亦可包括碱的当量的量(例如，大约1∶1∶1的摩尔比)。在另外实施例中，碱可以相对于式IV化合物的量过量来添加。 
在另外实施例中，酰胺形成反应可在诸如极性溶剂的溶剂中进行。一极性溶剂的实例为乙腈。反应温度可在大约-10℃至大约30℃变化。在一些实施例中，该反应可在诸如大约0℃的低于室温的温度下开始，且在反应持续期间温度升高到大约室温。反应进度可(例如)通过TLC来监测，且完成时间可为大约10分钟至大约5小时，其依赖于(例如)反应比例。 
在一些实施例中，酰胺形成反应的产率(以式IV化合物的量计)大于大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
在式I化合物的一替代路径中，本发明提供一制备式I化合物： 
Figure S2008100073149D00322
或其盐形式的方法， 
该方法包含使式IIIa化合物： 
Figure S2008100073149D00331
在适于形成式I化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 
在一些实施例中，式IIIa化合物的L为卤基。在另外实施例中，式IIIa化合物的L为Br或Cl。 
在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化C1-C8烷基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-C16二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)、三烷基铝、AlCl3、或AlBr3。其它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。 
环化可在无或有溶剂下进行。适合溶剂包括非极性或弱极性溶剂，诸如十氢化萘或1，2-二氯苯。其它适合溶剂包括卤代烷和其它卤代芳香族，诸如1，3-二氯苯和1，4-二氯苯。 
该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量来提供。在一些实施例中，该环化剂可以相对于式IIIa化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式IIIa化合物的摩尔比实例包括大约2∶1、大约3∶1、大约5∶1、或大约10∶1。在一些实施例中，该摩尔比为大约3∶1。 
在另外实施例中，环化可在诸如大约80℃至大约160℃的高温下进行。在一些实施例中，环化在大约140℃下进行。该环化反应可通过LC/MS监测。反应完成的持续时间可为大约10分钟至大约24小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时至大约15小时。 
在一些实施例中，环化反应的产率(以式IIIa化合物的量计)大于大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
本发明进一步提供一制备式IIIa化合物或其盐形式的方法，该方法包含使式III化合物： 
Figure S2008100073149D00341
视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式IIIa化合物的条件下与还原剂反应一段时间。 
在一些实施例中，可进行III的还原使得存在于式III化合物中的一个或一个以上手性中心的立体化学大体上保留在还原产物(式IIIa)中。在另外实施例中，使用IIIa的几乎完全纯净立体异构体可进行IIIa的还原。在另外实施例中，使用IIIa的几乎完全纯净立体异构体可进行IIIa的还原且得到III的几乎完全纯净立体异构体。例如，可还原具有ee(对映体过量值)大于大约80％、大约90％或大约95％的式III化合物以形成具有一类似ee的式IIIa化合物。 
在一些实施例中，该还原剂包含诸如BH3的硼烷。在另外实施例中，该还原剂包含诸如硼氢化物或氢化铝的金属氢化物。在一些实施例中，该还原剂为BH3:THF。其它还原剂为适合的且可由所属领域的技术人员来选择。适合还原剂实例为选择性减少式II化合物的酰胺部分的化合物。 
在另外实施例中，路易斯酸可以足以增加反应速率的量存在于该反应中。适合路易斯酸包括诸如BF3的含硼路易斯酸和其加合物，其加合物包括BF3:TBME(叔丁基甲基醚)；BF3:OEt2；BF3:O(CH2CH2CH2CH3)2；BF3:THF和其类似物。适合量包括相对于式III化合物的量的大约0.01当量至大约1当量。 
由于还原剂对于空气的潜在敏感性，故该反应可在惰性气氛中实施。 
该还原反应可在诸如二烷基醚或环醚(例如，THF)的任何惰性溶剂中在诸如室温的任何适合温度下进行。该还原可持续进行任何时间量。在一些实施例中，该反应持续时间足以允许该反应大体上完成。例如，反应持续时间可在大约10分钟至大约72小时范围内。在一些实施例中，该反应持续时间为大约8-12小时。可通过例如LC/MS监测反应完成。 
所提供还原剂的量通常足以提供至少足够将式II化合物还原成所要产物的还原当量。例如，可提供过量还原剂，诸如大约10x还原当量过量，大约5x还原当量过量，大约3x还原当量过量或大约2x还原当量过量。对于硼烷和相关还原剂而言，还原剂与式II化合物的摩尔比可为(例如)2∶1、3∶1、5∶1、或10∶1。在一些实施例中，该摩尔比为3∶1。 
在一些实施例中，还原反应的产率(以式III化合物的量计)大于大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
本发明进一步提供下文流程Ia、Ib和Ic中所提供的方法，其中所述结构的组成成员为上文所定义。 
流程Ia 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00031
流程Ib 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00041
流程Ic 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00051
在另外实施例中，本发明提供一分离式Ia和Ib化合物的混合物的方法： 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00052
通过用手性分离酸接触该化合物的混合物来以一立体异构体富集(例如，ee大于大约50％、大约75％、大约90％或大约95％)以形成该混合物的化合物的手性分离酸式盐，且接着沉淀手性分离酸式盐。所得沉淀物通常以式Ia或Ib化合物一者的手性分离酸式盐富集(例如，ee＞50％)。在一些实施例中，沉淀物以式Ia化合物的手性分离酸式盐形式富集。在一些实施例中，沉淀物以式Ib化合物的手性分离酸式盐形式富集。在另外实施例中，该手性分离酸为甲苯甲酰酒石酸、樟脑酸、酮古洛糖酸(ketogulonic acid)、或酒石酸的立体异构体。在另外实施例中，该手性分离酸为诸如L-(+)-酒石酸的酒石酸 的立体异构体。 
化合物与手性分离酸的接触可在溶液中进行。适合溶剂保证该手性分离酸和式Ia和Ib化合物的溶解。一些溶剂实例包括极性溶剂或易溶混于水的溶剂，诸如醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和其类似物)、乙酸异丙酯、水和其混合物。在另外实施例中，该溶剂含有叔丁醇和水的混合物。一些混合物实例包括大约5-25％的水和大约75-95％的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有大约8-12％的水和大约88-92％的叔丁醇。 
含有该等手性分离酸盐形式的沉淀物可通过从溶解该等盐的任何适合溶剂中沉淀来形成，适合溶剂诸如是于其中进行接触的溶剂。沉淀可通过此项技术中已知的任何方法来诱导，诸如通过加热含有该盐混合物的溶液接着冷却来诱导。沉淀物可通过(例如)过滤来从溶剂中分离。沉淀物以一种手性盐的富集超过以其它手性盐的富集可通过对映体过量值(ee)大于大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、大约90％、大约95％、大约98％、或大约99％来表征。在一些实施例中，ee大于大约80％。沉淀可重复进行一次或一次以上从而通过再溶解和再沉淀以前获得的沉淀物来增加手性盐在沉淀物中的比例。 
本发明进一步提供一式Ia或Ib化合物的手性分离酸式盐： 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00061
其中组成成员在上文中定义。本发明的组合物可含有式Ia化合物的盐形式和式Ib化合物的盐形式的一者或两者。在一些实施例中，式Ia化合物盐形式以大于式Ib化合物盐形式的量存在于该组合物中。在其它实施例中，式Ib化合物盐形式以大于式Ia化合物盐形式的量存在于该组合物中。 
本发明的方法和中间体的另外实例在下文流程II中提供，其中所述化合物的组成成员在下文中定义。符号“*”视情况指出经历所述反应进程可大体上保留或转化的手性中心。 
流程II 
Figure DEST_PATH_G200810007314901D00071
本发明的第二方面中提供诸如通过流程II举例说明的方法，其涉及式V、Va、Vb、IX、X、XI和XII化合物或其盐形式，其中： 
R1为H或C1-C8烷基； 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR10R11、CN、NO2、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R8a和R8b各自独立为H、卤基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一C3-C7环烷基； 
R9为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且 
R10和R11各自独立为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R10和R11连同其连接的N原子形成一杂环； 
X1为一离去基； 
X2为卤基或SO2R″；且 
R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基。 
在本发明的一些实施例中： 
R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、OH、或CH2OH； 
R3和R6各自为H； 
R4和R5各自独立为H、卤基、C1-C8卤代烷基、羟基、OR9、SR9、烷氧基烷基、NHR10、NR10R11、芳基、或杂芳基，其中所述芳基可经多达两个选自C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取代；且所述杂芳基可视情况经多达两个选自卤素和C1-C8烷基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； 
R7a为H； 
R7b为H或C1-C8烷基； 
R8a和R8b各自为H；且 
R10和R11各自独立为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、或烯丙基。 
在一些实施例中，(A)若R2为甲基且R4为H，则R5不为噻唑、经取代噻唑或噻唑衍生物。 
在一些实施例中，(B)若R7a为H且R7b不为H，则R4和R5二者都不可为H。 
在一些实施例中，(C)若R1和R2为甲基，且R5为H，则R4不为NHR10或NR10R11。 
在一些实施例中，(D)若R1和R2为甲基且R5为H，则R4不为咪唑基、经取代咪唑基或咪唑衍生物。 
在一些实施例中，(E)若R1为H或CH3，且R2为CH3或OH，则R3、R4、R5 和R6不可全为H。 
在一些实施例中，(F)若R1为H且R2为异丙基或OH，则R4和R5二者不可都为OCH3或OH。 
在一些实施例中，(G)若R1为CH3且R2为正丙基，则R4不可为OH，R5不可为Cl，且R3和R6二者不可都为H。 
在另外实施例中，R1为H。 
在另外实施例中，R1为C1-C8烷基。 
在另外实施例中，R2为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。 
在另外实施例中，R2为甲基。 
在另外实施例中，R4为Cl、Br、卤代烷基、CF3、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、或咪唑基。 
在另外实施例中，R4为Cl。 
在另外实施例中，R5为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、或苯基，其中所述咪唑基视情况经一个或一个以上卤基或甲基取代，且所述苯基视情况经多达两个选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、卤基和烷氧基的取代基取代。 
在另外实施例中，R5为H。 
在一些实施例中： 
R2为C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、或CH2OH； 
R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、NH2、CN、或NO2；且 
R7a、R7b、R8a和R8b各自为H。 
在一些实施例中，(H)当R2为C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C4烷基)、或CH2OH时，则R3和R6二者不都为H。 
在一些实施例中，(I)当R2为CH3时，则R3、R4和R6各自为H且R5不为H或异丙基。 
在另外实施例中，R1为H。 
在另外实施例中，R1为C1-C8烷基。 
在另外实施例中，R2为C1-C8烷基、-CH2-O-(C1-C8烷基)、C(O)O-(C1-C8烷基)、-C(O)NH-(C1-C8烷基)、或C1-C4卤代烷基； 
在另外实施例中，R2为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。 
在另外实施例中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基、或CF3。 
在另外实施例中，R3、R4、R5和R6各自独立为H、甲基、NH2、CN、卤基、CF3、NO2、或OH。 
在本发明的另外实施例中，R7a、R7b、R8a和R8b各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R3和R6各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R3、R5和R6各自为H。 
在本发明的另外实施例中，R4为卤基。 
在本发明的另外实施例中，R4为Cl。 
在本发明的另外实施例中，R2为C1-C4烷基。 
在本发明的另外实施例中，R2为甲基。 
在本发明的另外实施例中，R1为H。 
在另外实施例中，X1为H。 
在另外实施例中，X1为Br。 
在另外实施例中，X1为Cl。 
在另外实施例中，X2为卤基。 
在另外实施例中，X2为Br。 
在另外实施例中，X2为Cl。 
在本发明的另外实施例中，R1为H或C1-C4烷基，R2为C1-C4烷基，R3为H，R4 为卤基，R5为H，R6为H，R7a为H，R7b为H，R8a为H，且R8b为H。 
在本发明的另外实施例中，R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6 为H，R7a为H，R7b为H，R8a为H，且R8b为H。 
在本发明的另外实施例中，式V化合物在带有R2的碳处具有一S构型。 
在本发明的另外实施例中，式V化合物在带有R2的碳处具有一R构型。 
本发明提供一制备式V化合物： 
Figure S2008100073149D00431
或其盐的方法， 
该方法是通过式IX化合物： 
Figure S2008100073149D00432
或其盐在适于形成式V化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 
在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化C1-C8烷基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-C16二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)、三烷基铝、AlCl3、或AlBr3。其它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。 
该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量提供。在一些实施例中，该环化剂可以相对于式IX化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式IX化合物的摩尔比实例包括大约1.5∶1、大约2∶1、大约3∶1、大约5∶1、或大约10∶1。在一些实施例中，该摩尔比为大约1.5∶1。 
反应可在诸如非极性溶剂或弱极性溶剂或高沸点溶剂(沸点大于水)的任何适合溶剂存在下(或无溶剂存在下)进行。在一些实施例中，反应可在1，2-二氯苯存在下进行。在另外实施例中，反应可在十氢化萘存在下进行。 
反应温度可为任何适合的温度，诸如不易于降解该等反应物而最大化反应效率和/或最小化反应时间的温度。在一些实施例中，反应可在诸如(例如)大约80℃与大约170℃之间的高温下进行。在一些实施例中，高温为大约100℃至大约150℃、大约120 ℃至大约150℃、或大约140℃。 
该环化反应可通过LC/MS监测。反应完成的持续时间可为大约10分钟至大约24小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时至大约15小时。在另外实施例中，该反应持续时间为大约2小时至5小时。 
在一些实施例中，该环化反应的产率(以式IX化合物的量计)大于大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、或大约90％。 
本发明进一步提供一用于制备式IX化合物： 
Figure S2008100073149D00441
或其盐的方法， 
该方法是通过式X化合物： 
Figure S2008100073149D00442
或其盐在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂来反应一段时间。 
适合卤化剂/磺化剂能用卤素原子或磺酸酯部分置换式X化合物中的OH部分。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。 
该卤化剂/磺化剂可以足以生成最大理论产率的量来提供。卤化剂/磺化剂与式X化合物的适合摩尔比包括大约10∶1、大约5∶1、大约3∶1、大约2∶1、或大约1.5∶1的比率。 在一些实施例中，该摩尔比为大约1.06∶1至大约1.4∶1。 
反应可在任何适合溶剂或无溶剂存在下进行，适合溶剂诸如为能溶解式X化合物或卤化反应物/磺化反应物的至少一者的溶剂。在一些实施例中，该溶剂含有DMF(二甲基甲酰胺)。在另外实施例中，该溶剂含有甲苯。在另外实施例中，该溶剂含有二氯甲烷。在一些实施例中，该溶剂含有二甲基甲酰胺和甲苯，且在另外实施例中，该溶剂含有二甲基甲酰胺和二氯甲烷。 
任何大体上不可分解起始物质、溶剂或产物的反应温度是适合的。在一些实施例中，反应在诸如大约-40℃至大约80℃、大约-10℃至大约30℃、或大约0℃至大约室温的温度下进行。 
在一些实施例中，式XI化合物是经分离的，诸如通过从适合溶剂中再结晶来分离。产率可大于大约20％，大于大约30％，大于大约40％，或大于大约50％。在一些实施例中，产率大于大约50％。 
本发明亦提供一制备式X化合物： 
Figure S2008100073149D00451
或其盐的方法， 
该方法包含使式XI化合物： 
Figure S2008100073149D00452
与下式的化合物： 
Figure S2008100073149D00461
在适于形成式X化合物的条件下反应一段时间。 
该反应可在(例如)诸如大约80℃至大约110℃或90℃至大约100℃的高温下进行。 
可使用任何适合惰性溶剂，且在一些实施例中，反应在无溶剂存在下进行。 
在该反应中可提供足够量的下式化合物： 
Figure S2008100073149D00462
以获得理论上或试验上的最大产率。量的实例可在相对于式XI化合物的量至少大约1摩尔当量至摩尔过量的任何量(例如大约10x摩尔过量或15x摩尔过量)范围。 
反应持续时间实例可为大约3小时至大约5小时。 
本发明进一步提供一制备式XI化合物，该方法是通过式XII化合物： 
在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂反应一段时间。 
该卤化剂/磺化剂可为能用诸如卤素原子或磺酸酯部分的适合离去基置换式XII化合物的羟基部分的任何适合试剂。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂为(例如)PBr3 或PCl3。 
可使用任何适合溶剂或该反应可在无溶剂存在下进行。 
反应温度可由所属领域的技术人员容易地选择。在一些实施例中，反应在诸如大约-20℃至大约15℃、大约-10℃至大约10℃、或大约0C的低温下进行。在一些实施例中，该反应温度低于大约10℃。 
卤化剂/磺化剂可以足以生成最大理论产率的量来提供。例如，卤化剂/磺化剂与式XII化合物的摩尔比可在大约20∶1至大约0.2∶1范围内。在一些实施例中，卤化剂/磺化剂以诸如大约1∶1或大约0.5∶1比率的稍微过量来提供。 
反应产率可大于大约75％，大于大约85％，大于大约90％，大于大约95％，或大于大约98％。在一些实施例中，产率为大约95％至大约100％。 
在另外实施例中，本发明提供一分离式Va和Vb化合物的混合物的方法： 
Figure S2008100073149D00471
该方法是通过用手性分离酸接触该化合物的混合物来以一立体异构体富集(例如，ee大于大约50％、大约75％、大约90％或大约95％)以形成该混合物的化合物的手性分离酸式盐，且接着沉淀该等手性分离酸式盐。所得沉淀物通常以式Va或Vb化合物之一者的手性分离酸式盐富集(例如，ee＞50％)。在一些实施例中，该沉淀物以式Va化合物的手性分离酸式盐形式富集。在一些实施例中，该沉淀物以式Vb化合物的手性分离酸式盐形式富集。在另外实施例中，该手性分离酸为甲苯甲酰酒石酸、樟脑酸、酮古洛糖酸或酒石酸的立体异构体。在另外实施例中，该手性分离酸为诸如L-(+)-酒石酸的酒石酸。 
式Va和Vb化合物与手性分离酸的接触可在溶液中进行。适合溶剂保证该手性分离酸和式Va和Vb化合物的溶解。一些溶剂实例包括极性溶剂或易溶混于水的溶剂， 诸如醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1-丁醇和其类似物)、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁酮、水和其混合物。在一些实施例中，该溶剂含有乙醇和水的混合物。在另外实施例中，该溶剂含有叔丁醇和水的混合物。一些混合物实例包括大约5-25％的水和大约75-95％的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有大约8-12％的水和大约88-92％的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有丙酮和水的混合物。 
含有该等手性分离酸盐形式的沉淀物可通过从溶解该等盐的任何适合溶剂中沉淀来形成，适合溶剂诸如是于其中进行接触的溶剂。沉淀可通过此项技术中已知的任何方法来诱导，诸如通过加热含有该盐混合物的溶液接着冷却来诱导。沉淀物可通过(例如)过滤来从溶剂中分离。沉淀物以一种手性盐的富集超过以其它手性盐的富集可通过对映体过量值(ee)大于大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、大约90％、大约95％、大约98％、或大约99％来表征。在一些实施例中，ee大于大约80％。沉淀可重复进行一次或一次以上从而通过再溶解和再沉淀以前获得的沉淀物来增加手性盐在沉淀物中的比例。 
本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的手性分离酸式盐： 
其中组成成员在上文中定义。本发明的组合物可含有式Va化合物的盐形式和式Vb化合物的盐形式的一者或两者。在一些实施例中，式Va化合物盐形式以大于式Vb化合物盐形式的量存在于该组合物中。在其它实施例中，式Vb化合物盐形式以大于式Va化合物盐形式的量存在于该组合物中。 
本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的盐酸盐和其组合物。 
应了解：本发明的某些特点出于清晰的目的在个别实施例的内容中描述，其也可在一单一实施例中组合来提供。相反，本发明的各种特点出于简洁的目的在一单一实施例的内容中描述，其也可个别地或在任何适合的次组合中来提供。 
如本文中所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基团。烷基实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、和其类似物。烷基可含有1至大约20、2至大约20、1至大约10、1至大约8、1至大约6、1至大约4、或1至大约3个碳原子。 
如本文中所用，“烯基”指代具有一个或一个以上碳碳双键的烷基。烯基实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基和其类似物。 
如本文中所用，“炔基”指代具有一个或一个以上碳碳三键的烷基。炔基实例包括乙炔基、丙炔基和其类似物。 
如本文中所用，“卤代烷基”指代具有一个或一个以上卤素取代基的烷基。卤代烷基实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5和其类似物。所有氢原子用卤素原子置换的烷基可指代为“全卤代烷基”。 
如本文中所用，“芳基”指代单环或多环芳烃，诸如(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基和其类似物。在一些实施例中，芳基具有6至大约20个碳原子。 
如本文中所用，“环烷基”指代包括环化烷基、烯基和炔基的非芳族烃。环烷基可包括单环、双环或多环系统以及双键和三键。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基和其类似物。也包括在环烷基定义中的是具有与环烷基环稠合(意即，具有一个共同的键)的一个或一个以上芳环的部分。 
如本文中所用，“杂芳基”为具有至少一个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的单环和多环芳烃。杂芳基包括(不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物(2，3-dihydrobenzothienyl-S-oxide)、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并
Figure 2008100073149_2
唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、苯并二
Figure 2008100073149_3
烷和其类似物。在一些实施例中，杂芳基可具有1至大约20个碳原子，且在另外实施例中，杂芳基可具有大约3至大约20个碳原子。在一些实施例中，杂芳基具有1至大约4、1至大约3、或1至2个杂原子。 
如本文中所用，“杂环烷基”指代其中一个或一个以上可形成环的碳原子用诸如O、S、N或P原子等杂原子置换的环烷基。也包括在杂环烷基定义中的是具有与非芳族杂 环稠合(意即，具有一个共同的键)的一个或一个以上芳环的部分，例如苯邻二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、苯四甲酰二亚胺基、邻苯二酰苯胺基(phthalanyl)，和诸如吲哚啉(indolene)和异吲哚啉等饱和杂环的苯并衍生物。 
如本文中所用，“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 
如本文中所用，“烷氧基”指代-O-烷基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基和其类似物。 
如本文中所用，“硫代烷氧基”指代其中氧原子用一S原子置换的烷氧基。 
如本文中所用，“芳氧基”指代-O-芳基。一芳氧基实例为苯氧基。 
如本文中所用，“硫代芳氧基”指代其中氧原子用一S原子置换的芳氧基。 
如本文中所用，“芳烷基”指代经芳基取代的烷基部分。芳烷基实例包括苯甲基、苯乙基和萘甲基。在一些实施例中，芳烷基具有7至20或7至11个碳原子。 
如本文中所用，“羟基烷基”指代经羟基取代的烷基。 
如本文中所用，“羟基烷基”指代经羟基取代的烷基部分。 
如本文中所用，术语“反应”如同此项技术中所已知来使用且大体指代化学试剂以这种方式集合以便允许其在分子级相互作用从而达成化学或物理转化。 
如本文中所用，术语“经取代”指代在分子或基团中用非氢部分对氢部分的置换。 
如本文中所用，术语“噻唑衍生物”指代含有噻唑基的部分。 
如本文中所用，术语“咪唑衍生物”指代含有咪唑基的部分。 
如本文中所用，术语“接触”指代物质的集合使得其可在分子级相互作用。 
如本文中所用，术语“还原剂”如同此项技术中所已知来使用且指代进行另一化学试剂还原的任何化学试剂。在一些实施例中，可通过还原剂进行的还原涉及减少一原子(例如，C原子)与氧或硫的键的数量。例如，还原剂可将酮转化(或还原)为醇。在一些实施例中，该还原剂将酰胺转化为胺。各种还原剂在此项技术中已知且可通过比较还原剂与待还原物质的氧化还原电位来确定。通常，还原剂具有比待还原物质低的还原电位。用于测量氧化还原电位的方法在此项技术中所熟知。在其它实施例中，该还原剂可为氧接受体。还原剂实例包括诸如硼氢化物(例如，NaBH4、LiBH4、NaBH3CN)和氢化铝(例如，LiAlH4)的金属氢化物，其包括(例如)氢化C1-C8烷基铝、氢化C2-C16 二烷基铝、氢化烷氧基铝(例如，氢化单烷氧基铝、氢化二烷氧基铝和氢化三烷氧基铝)。其它适合还原剂包括诸如BH3或B2H6的硼烷和其加合物。硼烷加合物实例包括(例如)二烷基硫化物硼烷(dialkylsulfide borane)(例如，BH3:CH3SCH3)、胺硼烷(amine borane)(例如，BH3:三乙胺)二烷基醚硼烷(例如，BH3:二乙醚)、环醚硼烷(例如，BH3:四氢呋喃)、C1-C8烷基硼烷、C2-C16二烷基硼烷、C3-C24三烷基硼烷(例如，9-硼双环[3.3.1]壬烷，环硼烷(例如，硼戊烷)，和其类似物。另外还原剂实例包括红铝(Red-Al)和视情况在诸如Pd/C的催化剂存在下的H2。 
如本文中所用，术语“环化剂”指代在环化线性或分枝分子或分子的部分的反应中可使用的任何化学试剂。在根据本发明的一些实施例中，连接至芳基化合物的线性或分枝部分的环化可使用(例如)路易斯酸来进行。如此项技术中所已知，路易斯酸包括可接受孤对电子的分子。路易斯酸实例包括氢离子(一质子)、诸如BH3和BF3的硼衍生物和诸如AlCl3的铝衍生物。一些路易斯酸实例包括卤化C1-C8烷基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-C16二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)和三烷基铝。 
在一些实施例中，环化可根据付-克烷基化化学(Friedel-Crafts alkylationchemistry)来进行，已知付-克烷基化化学在诸如路易斯酸的试剂存在下按照下列通用转化：ArH+RCH2Cl→ArCH2R(Ar为芳基且R为(例如)任何烷基、氨基或其它基团)。付-克反应通常在AlCl3存在下且视情况在高温下进行。适合路易斯酸包括含硼试剂和含铝试剂。含硼试剂实例包括BH3、BF3和其加合物(例如，BF3:TBME和BF3:OEt2)。含铝试剂实例包括卤化烷基铝、卤化二烷基铝、三烷基铝和卤化铝(例如，AlCl3和AlBr3)。其它适合环化剂包括(例如)诸如硫酸、磺酸(例如，CF3SO3H、CH3SO3H、pTSA)、磷酸、多磷酸(例如，H3PO4/P2O5)和其类似物的酸。另外适合的付-克烷基化催化剂包括FeCl3、TiCl4、ZrCl4和ZnCl4。 
如本文中所用，术语“卤化剂/磺化剂”指代可用来用诸如卤素部分或磺酸酯(例如，磺酸烷酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等)部分的离去基置换分子上的氢或化学取代基的任何化学试剂。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂用卤素部分或磺酸酯部分置换羟基。卤化剂/磺化剂实例包括三卤化磷(例如，PBr3)、五卤化磷、卤氧化磷、亚硫酰氯(例如，SOBr2)和其类似物。其它卤化剂/磺化剂包括N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、三溴吡锭(pyrHBr3)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、N-氟化苯磺酰亚胺和其类似物。另外卤化剂/磺化剂包括诸如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯的磺酰基卤化物和其类似物。 
如本文中所用，术语“离去基”指代在化学反应期间可通过另一部分诸如通过亲核攻击置换的部分。 
离去基在此项技术中熟知且包括(例如)卤素、羟基、烷氧基、-O(CO)Ra、-OSO2-Rb 和-OSi(Rc)3，其中Ra可为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基，其中Rb可为C1-C8烷基、芳基(视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基)、或杂芳基(视情况经一个或一个以上下列基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基)且其中Rc可为C1-C8烷基。离去基实例包括氯基、溴基、碘基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三甲硅烷基和其类似物。 
如本文中所用，术语“分离”和“分离作用”如此项技术中所已知来使用且大体指代诸如立体异构体的异构体(例如，诸如对映体或非对映体的光学异构体)的混合物的分离。分离可包括可在立体异构体混合物中增加一立体异构体的比例超过另一立体异构体的比例的处理。具有一第一立体异构体比例大于一另外立体异构体比例的立体异构体的混合物可称为以该第一立体异构体“富集”。 
如本文中所用，术语“沉淀”如此项技术中所已知来使用且大体指代固体(例如，沉淀物)从该固体所溶解的溶液中形成。该固体可为非晶、结晶或其混合物。沉淀方法在此项技术中熟知且包括(例如)增加不能溶解溶质的溶剂的比例， 
降低温度，化学地转换溶质使得其不再溶解于其溶剂和其类似物中。可使用沉淀来增加立体异构体混合物中一立体异构体的比例。 
本文中所述的方法可根据此项技术中已知的任何适合方法来监测。例如，产物形成可通过诸如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度测定法(例如，UV-可见光)、或质谱等光谱方法，或通过诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱等色谱法来监测。 
在一些实施例中，化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对保护与去保护的需要和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基化学性质可发现于例如Green和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley& Sons，1999中，其全文以引用的方式并入本文中。 
本文中所述过程的反应可在可由有机合成技术领域的技术人员容易地选择的适合溶剂中进行。适合溶剂可在进行反应的温度下大体上不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应，例如可在溶剂凝固温度至溶剂沸点温度范围内的温度。一给定反应可在一种溶剂中或一种以上溶剂的混合物中进行。依赖于特定反应步骤，可选择适于特定反应步骤的溶剂。在一些实施例中，诸如当试剂中的至少一者为液体或气体时，反应可在无溶剂存在下进行。 
适合溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、 溴氯甲烷、二溴甲烷、氯丁烷、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、邻-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。 
适合醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二烷、1，4-二
Figure 2008100073149_5
烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、或叔丁基甲基醚。 
适合质子性溶剂可包括(出于实例的目的且不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚、或甘油。 
适合非质子性溶剂可包括(出于实例的目的且不限于)四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、或六甲基磷酰胺。 
适合烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、或萘。 
超临界二氧化碳也可用作溶剂。 
本文中所述的处理反应可在所属领域的技术人员可容易地确定的适当温度下进行。反应温度可依赖于(例如)试剂和溶剂(若存在)的熔点和沸点；反应热力学(例如，剧烈放热的反应可需要在低温下进行)；和反应动力学(例如，高的活化能势垒可需要高温。)“高温”指高于室温(大约20℃)的温度且“低温”指低于室温的温度。 
本文中所述的处理反应可在空气或惰性气氛中进行。通常，含有大体上与空气反应的试剂和产物的反应可使用所属领域的技术人员所熟知的空气敏感合成技术来进行。 
在一些实施例中，化合物的制备可涉及添加酸或碱，例如起催化所要反应或形成诸如酸加成盐的盐形式的作用。 
酸实例可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。 
碱实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠金额碳酸钾。一些强碱实例包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳胺，其中：醇盐包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属酰胺包括钠酰胺、钾酰胺和锂酰胺；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代酰胺的钠盐和钾盐。 
本文中所述化合物可为不对称的(例如，具有一个或一个以上立构中心)。除非另外指明，否则意味着诸如对映体和非对映体的所有立体异构体。含有不对称取代碳原子的本发明的化合物可以光学活性体形式或消旋体形式分离。如何从光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在此项技术中已知，诸如通过外消旋混合物的分离或通过立体选择性合成来制备。 
本文中所述的处理可为立体选择性的使得用一种或一种以上以一立体异构体形式富集的手性试剂起始的任何特定反应也会形成以一立体异构体富集的产物。可实施该反应使得该反应的产物大体上保留在起始物质中存在的一个或一个以上手性中心。也可实施该反应使得该反应的产物含有一相对于起始物质中存在的对应手性中心大体上转化的手性中心。 
可通过此项技术中已知的任何各种方法进行化合物的外消旋混合物的分离。一方法实例包括使用为光学活性成盐有机酸的“手性分离酸”进行分步再结晶。适于分步再结晶方法的分离剂是(例如)光学活性酸，诸如D型和L型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、或诸如β-樟脑磺酸的各种光学活性樟脑磺酸。其它适于分步结晶方法的分离剂包括α-甲基苯甲胺的立体异构纯净型(例如，S型和R型，或非对映纯净型)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷、樟脑酸、α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(MTPA或毛思迪酸(Mosher′sacid)、吡咯烷酮-5-羧酸、二-O-异亚丙基-酮基-谷氨酸、二甲苯酰酒石酸和其类似物。 
外消旋混合物的分离也可通过在用光学活性分离剂(例如，二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)装填的管柱上洗提来进行。适合的洗提溶剂组成可由所属技术领域的技术人员来确定。 
本发明的化合物也可包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数却具有不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。 
本发明的化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可保持平衡或通过适当取代空间上固定于一种形式中。 
本发明也包括本文中所述化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于)诸如胺的碱性残余物的无机或有机酸盐、诸如羧酸的酸性残余物的碱金属或有机盐，和其类似物。大体而言，该等盐形式可通过游离碱或酸与化学计量的或与过量的所要的成盐无机或有机酸或碱在适合溶剂或溶剂的各种组合中反应来制备。适合盐的清单发现于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页中，该案揭示内容的全文以引用的方式并入本文中。 
在根据本文中所述的方法进行化合物的制备中，可使用通常的分离和纯化操作诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、再结晶、色谱法和其类似操作来分离所要产物。 
本发明经由特定实施例更详细地描述。下列实例出于说明的目的而提供，且其不期望以任何方式限制本发明。所属领域的技术人员将容易地认识到可改变或修正各种非关键性参数来得到基本上相同的结果。 
实例 
实例1 
2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺的制备 
Figure S2008100073149D00551
向氩球形瓶下配备有回流冷凝器和加料漏斗的1升3颈圆底烧瓶中相继添加2-(4-氯苯基)乙胺(30g，193mmol)、400mL乙腈、三乙胺(19.5g，193mmol)和80mL乙腈。将该澄清无色溶液搅拌且冷却至0℃。经20分钟缓慢添加5mL乙腈中的2-氯丙酰氯(24.5g，193mmol，蒸馏过的)至放出白色气体、形成白色沉淀物，且反应混合物颜色变为微黄色。另外使用10mL乙腈漂洗加料漏斗。在0℃下将该混合物搅拌30分钟且接着温至室温且另外剧烈搅拌1小时。将黄色反应混合物在旋转蒸发器上浓缩为含三乙胺盐酸盐的固体(76.36克)。将这物质加入100mL乙酸乙酯和200mL水中，且剧烈搅拌。将该等层分离且将水层另外用100mL乙酸乙酯萃取。将经组合的有机层用25mL的饱和盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩成亮黄褐色固体(41.6克，88％)。8∶2乙酸乙酯-己烷的TLC展示一薄层板向上三分之二处的较大点和一在 基线处的较小点。将基线点按如下来移除：将这物质加入40mL的乙酸乙酯中且添加己烷直到溶液变得浑浊。冷却至0℃生成白色结晶固体(40.2克，产率85％)。该产物是已知CAS登记号为34164-14-2的化合物(Hasan等人，Indian J.Chem.，1971，9(9)，1022)。 
在2.45分钟LC/MS得到产物；246.1M++H+。 
1H NMR(CDCl3)：δ7.2(dd，4H，Ar)，6.7(br S，1H，NH)，4.38(q，1H，CHCH3)，3.5(q，2H，ArCH2CH 2NH)，2.8(t，2H，ArCH2)，1.7(d，3H，CH3). 
13C NMR(CDCl3)：169(1C，C＝O)，136(1C，Ar-Cl)，132(1C，Ar)，130(2C，Ar)，128(2C，Ar)，56(1C，CHCl)，40(1C，CHN)，34(1C，CHAr)，22(1C，CH3). 
实例2 
8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备 
将实例1的2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(10g，40.6mmol)和氯化铝(16g，119.9mmol)添加至配备一氩球形瓶、搅拌装置和加热装置的干净干燥100mL圆底烧瓶中。在91℃下将白色固体熔融成具有泡沫的黄褐色油。(指出：若使用不纯净起始物质，则可导致黑色焦油但仍可分离出澄清产物)。在150℃下将混合物加热且搅拌12小时。(指出：该时间依赖于反应比例且可容易依据LC/MS来确定；就较短时间周期而言，可使用较高的温度，例如，1克样品在5小时内完成。)该反应后可通过LC/MS检测，反应时间为5分钟，使用水/MeCN(50∶50)中的5-95％ w/0.01％TFA，2.45分钟为起始物质(246.1M++H+)、2.24分钟为产物(209.6M++H+)。 
冷却到室温后，将反应混合物用缓慢添加10mL的MeOH接着缓慢添加5mL的5％HCl水溶液和5mL的乙酸乙酯来中止。分离所得层后，将水层用10mL的乙酸乙酯第二次萃取。将经组合的层经硫酸镁干燥、过滤且浓缩成黄褐色固体(6.78克，产率80％)。LC/MS显示一在2.2min和209.6MI的峰。将这物质加入乙酸乙酯中，经由硅藻土和Kieselgel 60过滤(0.5英寸堵塞于60mL布氏漏斗上)且将滤液从己烷/乙酸乙 酯中再结晶得到最终产物(4.61克，产率54％)。 
1H NMR(CDCl3)：7.3-7.1(m，3H，Ar)，5.6(br S，1H，NH)，4.23(q，1H，CHCH3)，3.8(m，1H，ArCH2CH 2NH)，3.49(m，1H，ArCH2CH 2NH)，3.48(m，1H，ArCH 2CH2NH)，3.05(m，1H，ArCH 2CH2NH)，1.6(d，3H，CH2). 
13C NMR(CDCl3)：178(1C，C＝O)，139(1C，Ar)，135(1C，Ar)，130，129(2C，Ar)，126(2C，Ar)，42(1C，C)，40(1C，CHN)，33(1C，CHAr)，14(1C，CH3). 
实例3 
8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备 
Figure S2008100073149D00571
过程A 
将实例2经HPLC纯化的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮(150mg，0.716mmol)添加具有2M硼烷-四氢呋喃(2mL，2.15mmol)的50mL圆底烧瓶中。在室温下在氩球形瓶中将混合物搅拌10小时。LC/MS显示所要产物为主要峰，仍存在约5％的起始物质。将反应混合物用5mL甲醇中止且将溶剂在旋转蒸发器中移除。这过程用甲醇添加和蒸发来重复。将混合物在旋转蒸发器中蒸发接着在真空中2小时得到呈白色固体状的产物(117mg，产率70％)。 
NMR、LC/MS和其它分析资料在下文中提供。 
过程B 
在氮气中搅拌下将再结晶的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮(137mg，0.653mmol)添加至50mL圆底烧瓶中。向该烧瓶中缓慢添加硼烷-四氢呋喃溶液(1M，10mL)接着添加三氟化硼TBME溶液(1mL，8.85mmol)有剧烈的气体放出。在室温下氮气中将混合物搅拌6小时。LC/MS显示所要产物。将反应混合物用5mL甲醇和3mL浓HCl中止且将溶剂在旋转蒸发器中移除。这过程用甲醇和HCl的添加和蒸发来重复。将混合物在旋转蒸发器中蒸发接着在泵上蒸发2小时至干燥从而得到8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(106mg，产率70％)。 
1H NMR(CDCl3)：10.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.11(d， 1H，J＝2Hz)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，1.5(d，3H，J＝7Hz)。LC/MS：1.41分钟，196.1M+H+和139主要片段。未观测到杂质。 
实例4 
(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓L-(+)-酒石酸盐的制备 
Figure S2008100073149D00581
向干净干燥的50mL圆底烧瓶中将来自实例3的11.5g(0.06mol)的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓添加至2.23g(0.015mol)的L-(+)-酒石酸。将悬浮液用56g的叔丁醇和6.5mL的H2O稀释。将混合物加热至回流(75℃-78℃)且搅拌10min以获得无色溶液。将溶液缓慢冷却至室温(历时1h)且在室温下搅拌3h。将悬浮液过滤且将残余物用丙酮(10mL)洗涤两次。将产物在60℃下在减压(50毫巴)下干燥得到6.3g的酒石酸盐(ee＝80)。将这酒石酸盐添加至56g的叔丁醇和6.5mL的水中。将所得悬浮液加热至回流且添加1g至2g的H2O以获得无色溶液。将溶液缓慢冷却至室温(历时1h)且在室温下搅拌3h。将悬浮液过滤且将残余物用丙酮(10mL)洗涤两次。将产物在60℃下在减压(50毫巴)下干燥生成4.9g(产率48％)的产物(ee＞98.9)。 
若所得产物的ee值不满意，则可如上所述另外进行再结晶。任一对映体可利用这方法以高ee来合成。 
实例5 
盐形式到游离胺的转化 
将来自实例4的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓L-酒石酸盐(300mg，0.87mmol)添加至有50％氢氧化钠溶液(114μL，2.17mmol)和另外2mL的水的25mL圆底烧瓶中。在室温下将混合物搅拌3分钟。将溶液用二氯甲烷(5mL)萃取两次。将经组合的有机萃取物用水(5mL)洗涤且在泵上蒸发至干燥得到游离碱(220mg粗重量)。LC/MS 196(M+H)。 
实例6 
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷的制备 
Figure S2008100073149D00591
在氮中搅拌下向干燥的100毫升圆底烧瓶中添加2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(8.8g，35.8mmol)接着添加经10分钟添加THF中的硼烷(1.8M，70mL，140mmol)(气体放出且固体溶解)。添加完成后，将叔丁基甲基醚中的三氟化硼(8mL，70.8mmol)经10分钟添加有更多气体放出。4小时后，LC/MS显示反应完成。将反应混合物用20mL的浓HCl(37％)中止有另外的气体放出。在40℃下将反应混合物搅拌2小时，冷却至室温且蒸发。接着，将白色浆料加入40mL乙酸乙酯和20mL的2.5M NaOH中以制得白色浆料上的黄色溶液。将黄色有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且蒸发得到12.2克的白色至黄色固体。将这固体从乙酸乙酯/己烷中再结晶两次收获得到6.7克的白色固体产物(产率80％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：9.0(br s，2H，NH，HCl)，7,2(d，2H，J＝8Hz)，7.05(d，2H，J＝8Hz)，4.5(m，1H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.0(m，2H)，1.5(d，3H，J＝7Hz). 
LC/MS：1.71分钟，232.1M+H+和139主要片段。在2.46min处有321峰和139峰观测到较少杂质。 
实例7 
8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备 
Figure S2008100073149D00592
小规模 
在搅拌下油浴120℃下氮气中将实例6的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷(1g，4.3mmol)与氯化铝(3g，22mmol)在干燥50mL圆底烧瓶中反应。通过LC/MS分析显示反应经2小时完成。冷却所得黑色油至室温后，添加20mL乙酸乙酯和20mL的pH值为6的水。剧烈搅拌30min后，将混合物溶解得到一澄清无色上面有机层和一褐色 澄清下面水层。分离该等层后，将水层用20mL乙酸乙酯另外萃取两次。将经组合的有机层经硫酸镁干燥、过滤且蒸发得到0.55克(产率55％)含有HCl盐的白色至微黄色固体。发现这物质非常吸水。将所得水层(pH 6)通过添加5克的NaOH片达到pH值为15。水层变成稠白色乳状液。将40mL的乙酸乙酯三次添加至稠白色乳状液中且倾出。将经组合的有机层经硫酸镁干燥，过滤且蒸发得到0.3g(36％)的含有游离碱的褐色油。经组合的产率为91％。 
1H NMR(CDCl3)：7.2(d，1H，J＝2.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.5，8Hz)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，1.5(d，3H，J＝7Hz). 
13C NMR(CDCl3)：144，136，133，131，127(2)，51，45，32，30，17. 
LC/MS：1.41分钟，196.1M+H+和139主要片段。未观测到杂质。 
大规模 
在氮气氛中将2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷(49.24g，179.92mmol)和氯化铝(34.79g，260.89mmol)添加至烧瓶中。向这固体混合物中添加1，2-二氯苯(139.31g)得到悬浮液，接着将其加热至120℃，这与氯化氢气体放出关联，氯化氢气体在填充氢氧化钠的气体洗涤器中中和。反应混合物变成黄色至褐色溶液，将其在120℃下加热总共12小时。在这时间结束后，HPLC分析指示产物与起始物质的比率大于99∶1。将反应溶液冷却至20℃至30℃且逐滴添加至约30％的氢氧化钠溶液(176.0g，1320mmol)、水(79.5g)和环己烷(176g)的混合物中使得内部温度不超过50℃。将该等层分离且将下面水层用环己烷(74g)萃取。将经组合的有机层用水性盐酸(22.76g，231mmol)36/38％和水(68.23g)的溶液萃取。将有机层用水(45.47g)萃取。将经组合的水层用环己烷(37g)洗涤。向水层中添加约30％的氢氧化钠(40.08g，301mmol)溶液和环己烷(100g)。将水层用环己烷(100g)萃取。在40℃至60℃和30毫巴的极限真空度下将经组合的有机层浓缩得到36.79g的黄色油。HPLC分析指示产物具有85.45％的纯度，因此得到89.29％的修正产率。 
实例8 
2-(4-氯苯基)溴乙烷的制备 
Figure S2008100073149D00601
2-(4-氯苯基)溴乙烷根据Robert等人，J.Org.Chem.，1987，52，5594来制备。 
小规模 
向在氮中含有2-(4-氯苯基)乙醇(10g，193mmol)的100毫升圆底烧瓶中经由注射器添加三溴化磷(19g，193mmol)同时冷却在0℃。添加完成后，将冰浴移除且将混合物加热至95℃历经2小时。在冰浴中将反应混合物用缓慢添加水来中止。将该物质加入30mL的二氯甲烷中，将该等层分离，且将有机层经硫酸镁干燥，过滤，且蒸发至干燥获得13.8克的澄清油(产率98％)。LC/MS和质子NMR如所预期。1H-NMR：3.10t，3.51t，7.11d，7.26d. 
大规模 
经3小时且在0℃的温度下向171.05g(1.092mol)的2-(4-氯苯基)乙醇中逐滴添加147.82g(0.546mol)的三溴化磷。将混合物在0℃下搅拌15min，在室温下搅拌2h，且接着在100℃下搅拌2h，通过逐滴添加400.0g的水来水解且用400.0g的叔丁基甲基醚稀释。将有机层分离且用100.0g的水洗涤。在减压下将溶剂蒸除得到无色液体。产率：95％(以纯度计)。纯度：96％。批量产率(反应)：100％。批量产率(萃取)：18.0％。1H-NMR：3.10t，3.51t，7.11d，7.26d. 
实例9 
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙烷的制备 
Figure S2008100073149D00611
小规模 
在95℃下经由注射器向25mL圆底烧瓶中的2-(4-氯苯基)溴乙烷(0.5g，2.28mmol，来自实例8)中逐滴添加1-氨基-2-丙烷(1.7g，22.8mmol)。添加进行1小时且在95℃下将反应混合物另外搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至室温且添加3mL的水、添加10mL的乙酸乙酯，且将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩获得0.453g的黄色固体(产率93％)。LC/MS和质子NMR如所预期。 
大规模 
在3小时期间在90-100℃的温度下将821.25g(10.93mol)的1-氨基-2-丙烷逐滴添加至240.01g(1.093mol)的2-(4-氯苯基)溴乙烷中。将混合物在90-100℃下搅拌另外1h，冷却至室温，且用859.6g的水稀释。将水层用150.0g的叔丁基甲基醚萃取三次。将经组合的有机相用100.0g的水洗涤，在60℃的温度和减压下将溶剂蒸除生成具有68-70℃熔点的无色固体。产率：87％(以纯度计)。纯度：99％。 
批量产率(反应)：21％。批量产率(萃取)：12％。1H-NMR：1.12d，2.42dd，2.5-2.9m，2.62d，2.82t，3.75m，7.11d，7.23d. 
实例10 
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-溴丙烷的制备 
Figure S2008100073149D00621
这制备基于Nagle等人，Tetrahedron Letters，2000，41，3011。 
小规模 
将2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙烷(453mg，2.12mmol，参见实例9)溶解于1.5mL二氯甲烷中且将二甲基甲酰胺(0.77mL)添加至溶液中。将反应混合物冷却至0℃且逐滴添加亚硫酰溴(0.23mL，3.0mmol)。接着在室温下将反应搅拌2小时。沉淀产物。将混合物冷却至0℃且将沉淀物过滤且用冷二氯甲烷洗涤获得350mg的白色固体。通过浓缩、再加入二氯甲烷且冷却获得第二收获从而另外获得72mg的产物(产率56％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：8.7(br s，1H)，8.6(br s，1H)，7.2(d，2H，J＝8Hz)，7.1(d，2H，J＝8Hz)，4.32(m，1H)，3.51(br m，1H)，3.28(br m，1H)，3.03(m，2H)，2.82(m，2H)，1.5(d，3H，J＝7Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：136，131，130(2)，128(2)，53，47，44，30，23.LC/MS：1.56分钟，278M+H+(-HBr)和139主要片段。 
大规模 
将194.0g(0.91mol)的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙烷溶解于1000.0g的CH2Cl2 中。接着添加31.17g(0.46mol)的N，N-二甲基甲酰胺且将澄清溶液冷却至0℃。在这个温度下，于1小时内添加264.3g(1.4mol)的亚硫酰溴。添加完成后，反应混合物 允许温至室温且搅拌另外12h，同时进行产物的沉淀。将反应混合物冷却至0℃且将沉淀物过滤出且用500.0g的冰冷的CH2Cl2洗涤，在80℃、减压下干燥获得具有194-197℃熔点的灰白色粉末。产率：63％(以纯度计)。纯度：97％。批量产率(反应)：14％。1H-NMR：1.80d，3.05m，3.15m，3.45m，4.59m，7.15d，7.40d，8.95s. 
实例11 
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷的制备 
Figure S2008100073149D00631
将267g(125mmol)的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙烷用364g的甲苯稀释且温至40℃。添加19.30g，222mmol二甲基乙酰胺且接着此逐滴添加111.83g，940mmol亚硫酰氯使得内部温度保持在40℃与60℃之间。在60℃至65℃下将所得稠悬浮液搅拌2小时至3小时。将悬浮液过滤且经由该反应器用335g的甲苯洗涤。将所得397.1g的褐色粗产物悬浮于326g的异丙醇和35.2g的水中，且加热至约80℃至85℃以回流形成澄清褐色溶液。在离心前，将溶液接着经3h至12h冷却至0℃至5℃且于0℃至5℃下搅拌至少1小时。经由该反应器将湿产物用146g的异丙醇以若干份洗涤且用100g的异丙醇在滤饼上直接洗涤(当该物质仍有色时，可增加异丙醇的量直至获得无色物质)。也形成大约790g的pH＝0的母液。得到157.93g的白色至浅米色湿产物，将其在70℃、30毫巴真空度下干燥。产量：113.42g(99.53重量百分比)。 
实例12 
8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备 
小规模 
向50mL圆底烧瓶中的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙酰胺(0.343g，0.959mmol，参见实例10)中添加氯化铝(0.192g，1.44mmol)。将两固体在140℃下加热4小时且接着冷却至90℃。添加甲苯(350微升)且将反应混合物冷却至室温。添加水(350微升)以及1克的冰。将混合物搅拌15分钟接着添加氢氧化钠溶液(350微升由6g水中的2g的NaOH制得的溶液)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥且浓缩得到218mg的暗黄色油状产物(产率90％)。 
在115-180℃和0.1托下进行油状产物的试验蒸馏引起分解和二聚。 
LC/MS和质子NMR如所预期。 
大规模 
向750mL反应容器中馈入2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙酰胺(240g，0.67mol)，向其中添加氯化铝(134g，1.01mol)和1，2-二氯苯(480g)。将所得悬浮液加热至138-142℃(黄色溶液)且放出HBr气体(用氢氧化钠溶液中和)。将反应搅拌8-12小时(通过HPLC检测)。将反应冷却至20-30℃且转移至滴液漏斗中。将含有水(300g)、30％氢氧化钠溶液(670g)和环己烷(670g)的萃取混合物添加至反应容器中。将反应溶液逐部分添加至萃取混合物中同时冷却保持温度低于50℃。将所得层分离且将水相用环己烷(144g)萃取。将有机层组合且用HCl溶液萃取(水层的pH＜2)。将有机层用水再一次萃取。将经组合的水层用环己烷洗涤。接着添加30％氢氧化钠溶液(100g)(水层的pH＞13)。将水层首先用环己烷(720g)萃取且接着用另外的环己烷(144g)萃取。经组合的有机层经硫酸钠干燥。过滤出硫酸钠且在减压、45-50℃的温度下将滤液蒸发。获得呈粘性油状的粗产物(134.42g)。 
实例13 
(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓L-(+)-酒石酸盐的大规模制备 
将实例12大规模合成的粗产物(134.32g)溶解于叔丁醇(480g)中。添加L-(+)-酒石酸的水溶液(在30g的水中的21g的酸)和晶种。在15-25℃下将溶液隔夜搅拌直至形成晶体。过滤所得悬浮液且用丙酮洗涤沉淀物。EE是68.1％(HPLC)。接着将沉淀物另外于叔丁醇(480g)和水(10g)中回流。添加水(80g)直至沉淀物完全溶解且接着将溶液冷却至15-25℃且隔夜搅拌。过滤出所得沉淀物且用丙酮洗涤。EE是96.8％(HPLC)。将沉淀物另外于叔丁醇(480g)中再次回流且在回流下搅拌1小时。将所得悬浮液冷却且隔夜搅拌。过滤出所得沉淀物且用丙酮洗涤。EE是98.7％(HPLC) 且将产物在60℃下在真空中干燥。产量是34.96g。 
实例14 
(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的制备 
向干净干燥的25mL圆底烧瓶中添加(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓游离碱(220mg)、3mL二氯甲烷和1.74mL的1M醚中的HCl。在室温下将混合物搅拌5分钟。将溶剂在减压下移除得到白色固体，HCl盐。将盐再溶解于二氯甲烷(3mL)中且另外添加1.74mL的1M HCl且在室温下将溶液再搅拌5分钟。将溶剂在减压下移除得到8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的所要HCl盐(190mg粗重量，产率95％)。NMR资料与所要产物一致。 
1H NMR(CDCl3)：10.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，1.5(d，3H，J＝7Hz). 
除本文中所描述的那些之外，所属领域的技术人员可从以上描述中显而易见本发明的多种修正。该等修正也意欲属于随附申请专利范围的范畴。本申请案中所述的每一参考文献的全文以引用的方式并入本文中。 

Claims (41)

1.一种用于制备式V化合物：
Figure FSB00000203285000011
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；且
R8a和R8b各自为H；
所述方法包含：
a)使式XII化合物：
Figure FSB00000203285000012
在适于形成式XI化合物的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间：
Figure FSB00000203285000021
其中X1为一离去基；
b)使所述式XI化合物与下式的化合物：
Figure FSB00000203285000022
或其盐在适于形成式X化合物：
Figure FSB00000203285000023
或其盐的条件下反应一段时间；
c)在适于形成式IX化合物：
Figure FSB00000203285000031
或其盐的条件下使所述式X化合物与一另外的卤化剂/磺化剂反应一段时间；其中X2为卤基；和
d)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应一段时间。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述环化剂为AlCl3。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为PBr3或PCl3。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述另外的卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。
5.如权利要求1所述的方法，其中X2为Cl。
6.如权利要求1所述的方法，其中X1为Br。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
8.一种用于制备式V化合物：
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；且
R8a和R8b各自为H；
所述方法包含：
a)使式XI化合物：
Figure FSB00000203285000041
其中X1为一离去基，
与下式的化合物：
Figure FSB00000203285000042
或其盐在适于形成式X化合物：
或其盐的条件下反应一段时间；
b)在适于形成式IX化合物：
Figure FSB00000203285000051
或其盐的条件下使所述式X化合物与一卤化剂/磺化剂反应一段时间，其中X2为卤基；和
c)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应一段时间。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述环化剂为AlCl3。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。
11.如权利要求8所述的方法，其中X2为Cl。
12.如权利要求8所述的方法，其中X1为Br。
13.如权利要求8至12中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
14.一种用于制备式V化合物：
Figure FSB00000203285000052
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；且
R8a和R8b各自为H；
所述方法包含：
a)使式X化合物：
Figure FSB00000203285000061
或其盐；
在适于形成式IX化合物：
Figure FSB00000203285000062
或其盐的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间，其中：X2为卤基；和
b)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应一段时间。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述环化剂为AlCl3。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述步骤(b)的反应在1，2-二氯苯存在下进行。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。
18.如权利要求14所述的方法，其中X2为Cl。
19.如权利要求14所述的方法，其中所述步骤(a)的反应在溶剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂包含二甲基甲酰胺或甲苯。
21.如权利要求14至20中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
22.一种用于制备式V化合物：
Figure FSB00000203285000071
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；和
R8a和R8b各自独立为H；
所述方法包含使式IX化合物：
或其盐在适于形成所述式V化合物的条件下与一环化剂反应一段时间，其中X2为卤基。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述环化剂为AlCl3。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述反应在1，2-二氯苯存在下进行。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述反应在100℃至150℃的温度下进行。
26.如权利要求22所述的方法，其中X2为Cl。
27.如权利要求22至26中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
28.一种用于制备式IX化合物：
Figure FSB00000203285000081
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；
R8a和R8b各自为H；
X2为卤基；
所述方法包含使式X化合物：
Figure FSB00000203285000082
或其盐在适于形成所述式IX化合物的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。
30.如权利要求28所述的方法，其中X2为Br。
31.如权利要求28所述的方法，其中X2为Cl。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述反应在包含二甲基甲酰胺或甲苯之溶剂存在下进行。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述反应在-40℃至80℃的温度下进行。
34.如权利要求28至33中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
35.一种用于制备式X化合物：
Figure FSB00000203285000091
或其盐的方法，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为H或卤基；且
R8a和R8b各自为H；
所述方法包含使式XI化合物：
Figure FSB00000203285000101
其中X1为一离去基，与下式的化合物：
Figure FSB00000203285000102
在适于形成所述式X化合物的条件下反应一段时间。
36.如权利要求35所述的方法，其中X1为Br。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述反应在80℃至110℃的温度下进行。
38.如权利要求35至37中任一权利要求所述的方法，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
39.一种式IX或X化合物：
Figure FSB00000203285000103
或其盐形式，
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基；
R3、R5和R6各自为H；
R4为卤基；
R8a和R8b各自为H；
X2为卤基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中X2为Cl。
41.如权利要求39或40所述的化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H，R8a为H，且R8b为H。
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