EA022748B1

EA022748B1 - Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Info

Publication number: EA022748B1
Application number: EA201400536A
Authority: EA
Inventors: Петр Александрович Белый; Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ; Евгений Юрьевич БЕЛОВ
Original assignee: Делкростон Менеджмент Лимитед
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2014-06-02
Publication date: 2016-02-29
Also published as: WO2015185990A1; EA201400536A1

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения двойных солей (1R)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), продуктам способов и композициям для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим двойные соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или лоркасерина, фталевой кислоты и основной аминокислоты. Изобретение относится также к применению указанных фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения двойных солей (1К)-8хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), продуктам способов и композициям для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим двойные соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или лоркасерина, фталевой кислоты и основных аминокислот. Изобретение относится также к применению указанных фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Уровень техники

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [ТЬе Еайпд Όίδοτάβτδ / Ей. Ву Ай. Οίαηηίηί. А.Е. §1аЬу. - 8ргт§ет-Ует1ад №ν Уогк 1пс., 1993, р. 283; Κοζίη Р. То\\лгЙ5 а Р§усо1оду οί Гоой сЬоюе. ΙπδΙίΐΗΐ Иапопе, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного лишних калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.

Нейропередача серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах. Так, например, 5-НТ вовлечен в регуляцию пищевого поведения. Предполагается, что 5-НТ оказывает действие, вызывая чувство наполнения или насыщения, так что поглощение пищи прекращается раньше и потребляется меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5НТ2С играет важную роль в регуляции потребления пищи и эффекте Ό-фенфлурамина, направленном против ожирения. Так как рецептор 5-НТ2С экспрессируется на высоком уровне в головном мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе, и преимущественно в хориоидном сплетении) и экспрессируется на низком уровне или отсутствует в периферических тканях, то избирательный агонист рецептора 5-НТ2С может быть более эффективным и безопасным средством против ожирения. Таким образом, рецептор 5-НТ2С считают хорошо подходящей рецепторной мишенью для лечения ожирения и других расстройств.

Обнаружено, что 3-бензазепины являются агонистами рецептора 5-НТ2С и проявляют эффективность в снижении ожирения на моделях животных, сообщалось о различных путях синтеза 3бензазепинов и их промежуточных продуктов (патенты ЕР204349 и ЕР285919). Обычно в способах синтеза используют фенилсодержащий исходный продукт, на котором строят амин- или амидсодержащую цепь, которая способна к циклизации с образованием конденсированного 7-членного кольца бензазепинового ядра. Описаны различные методы синтеза (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, представляющего лоркасерин, его солей, кристаллических форм, промежуточных продуктов (АО 2005/019179, АО 2006/069363, АО 2007/120517, АО 2008/070111 , АО 2009/111004). Описана, в частности, соль хлористо-водородной кислоты и (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина (патент ЕА 016485). Некоторые соли, такие как гидрохлорид (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина, и кристаллические формы представлены в патенте ЕА 017894.

Описана композиция, содержащая лоркасерин, в комбинациии с фентермином, и её применение, в частности, для лечения ожирения (АО 2006/071740).

Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛИНИ и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., ВегдЬ К. Ртокресйуе ^аηйοт^ζей 1\\о уеатк сЬшса1 Чийу сошрагшд айййюпа1 теГТоттш 1геа1теп1 \\ί11ι тейисшд Й1е1 ίη 1уре 2 Й1аЬе1е5. И1аЬе1е Ме1аЬоЙ5те, 1991, ν. 17, р.р. 213-17], позволила считать метморфин препаратом первого выбора для сахароснижаю- 1 022748 щей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, и учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, существует необходимость в создании эффективных средств для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения 3-бензазепинов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способам получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), которые могут быть применимы в качестве агонистов рецептора серотонина (5-НТ) для лечения состояний, в частности, связанных с избыточным весом и ожирением.

Одним из аспектов изобретения является способ получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), фталевой кислоты и основных аминокислот, в частности Ь-аргинина, Ь-лизина или Ь- гистидина. Другим аспектом изобретения является способ получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина.

Согласно одному варианту способа получают двойные соли соединения лоркасерина и основных аминокислот, в частности Ь-аргинина, Ь-лизина или Ь-гистидина, с фталевой кислотой путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина формулы I

н,с (I) и основной аминокислоты с фталевой кислотой в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования двойных солей указанного соединения. Согласно другому варианту способа получают двойные соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, метформина и фталевой кислоты путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина формулы I

н_}с (I) и метформина гидрохлорида с мононатриевой солью фталевой кислотой в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования двойных солей указанного соединения.

Другой аспект изобретения касается фармацевтических композиций, содержащей в качестве активных компонентов двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основными аминокислотами, в частности, Ь-аргинином, Ь-лизином или Ь-гистидином или двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются эффективным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа II.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит в качестве активного вещества двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основными аминокислотами, в частности, Ь-аргинином, Ь-лизином или Ь-гистидином и фармацевтически приемлемый/е эксципиент/ы. Предпочтительно содержание двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой Ь-аргинином или Ь-лизином, или Ь-гистидином в композиции составляет от 5 до 50 мг, остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент/ы.

В другом варианте фармацевтическая композиция содержит в качестве активного вещества двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином. Предпочтительно содержание двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина с фталевой кислотой и метформином в композиции составляет от 5 до 50 мг, остальное фармацевтически приемлемый эксципиент/ы.

Ещё один аспект изобретения касается применения фармацевтических композиций согласно изобретению для профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II.

Ещё один аспект изобретения касается способов профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающего назначение пациенту фармацевтических композиций согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.

- 2 022748

Подробное описание изобретения

Согласно вариантам предложенного способа получают двойные соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина и метформина или основной аминокислоты, например Ь-аргинина, Ь-лизина, Ь-гистидина, с фталевой кислотой путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепина формулы I

и основной аминокислоты или метформина с фталевой кислотой в мольных соотношениях 1:1:1 с последующей кристаллизацией из подходящего растворителя, либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выполнены в виде таблеток или капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.

Перечисленью формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композицию назначают предпочтительно для перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты или растворители. Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения.

Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м² и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Предложенный способ профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривает введение композиций согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.

В одном варианте разовая доза активных компонентов в составе фармацевтической композиции может составлять:

двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот - от 5 до 50 мг; остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом варианте разовая доза активных компонентов в составе фармацевтической композиции может составлять:

двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и мет- 3 022748 формина - от 5 до 50 мг; остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент.

Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза составляет от 10 до 30 мг двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина. В другом наиболее предпочтительном варианте суточная доза составляет от 10 до 30 мг двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты.

Влияние двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина и двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1100 и 900 пациентов, соответственно, в возрасте 32-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м² и признаки диабета II типа (пример 3).

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот.

Указанные соли получают путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина (лоркасерин), основной аминокислоты и фталевой кислоты в мольном соотношениях 1:1:1 при смешивании и растворении полученной смеси в воде с последующей лиофилизацией.

Двойную соль лоркасерина, Ь-аргинина и фталевой кислоты получают растворением в 200 мл воды при нагревании до 60°С смеси 19,5 г лоркасерина, 16,6 г фталевой кислоты и 17,4 г Ь-аргинина. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и лиофилизируют. Получают 53,5 г двойной соли лоркасерина, Ь-аргинина и фталевой кислоты следующей структуры:

Полученный продукт имеет следующие характеристики:

1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-66 + Ό2Θ): 7.9 (б, 2Н); 7.5 (б, 2Н); 7.1 (б, 3Н); 4.1 (8, 1Н); 3.5 (1, 1Н); 3.1-3.3 (т, 3Н); 2.8-3.1 (т, 6Н); 1.8 (т, 2Н); 1.5 (т, 2Н);1.25 (б, 3Н) ЬСМ8: 1,85 тш, 175 М+Н+; 3.45 тш, 232 М+Н+; 5,2 тш, 165 М-Н+.

Двойную соль лоркасерина, Ь-лизина и фталевой кислоты получают растворением в 200 мл воды при нагревании до 60°С смеси 19,5 г лоркасерина и 16,6 г фталевой кислоты и 14,6 г Ь-лизина. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и лиофилизируют. Получают 51 г двойной соли лоркасерина, Ь-лизина и фталевой кислоты следующей структуры:

1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-66 + Ό2Θ): 7.9 (б, 2Н); 7.5 (б, 2Н); 7.1 (б, 3Н); 4.3 (8, 1Н); 3.5 (1, 1Н); 3.1-3.3 (т, 3Н); 2.8-3.1 (т, 6Н); 1.8 (т, 2Н); 1.5 (т, 2Н); 1.2-1.4 (т, 2Н); 1.2 (б, 3Н) ^СΜ8: 1,94 тш, 147 М+Е+; 3.45 тщ 232 Μ+Α; 5,2 тш, 165 М-Н+.

Двойную соль лоркасерина, Ь-гистидина и фталевой кислоты получают растворением в 200 мл воды при нагревании до 60°С смеси 19,5 г лоркасерина, 16,6 г фталевой кислоты и 15,5 г Ь-гистидина. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и лиофилизируют. Получают 51,9 г двойной соли лоркасерина, Ь-гистидина и фталевой кислоты следующей структуры:

лоркасерин фталевая кислота Ь-гистидин

1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66 + Ό2Θ): 8.4 (₈, 1Н); 7.9 (б, 2Н); 7.5 (б, 2Н); 7.2 (₈, 1Н) 7.1 (б, 3Н); 4.2 (₈, 1Н); 3.75 (1, 1Н); 2.7-3.3 (т, 9Н); 1.25 (б, 3Н) ^СΜ8: 2.12 тш, 156 Μ+Α; 3.45 тш, 232 Μ+Α; 5,2 тш, 165 Μ-НД

Пример 2. Получение двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и метформина с фталевой кислотой.

Двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерин) и метформина с фталевой кислотой получают путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепина, гидрохлорида метформина и мононатриевой соли фталевой кислотой в мольном соотношениях 1:1:1 в этиловом спирте, с последующим фильтрованием полученной реакционной массы от вы- 4 022748 делившегося хлорида натрия, упариванием фильтрата и кристаллизацией полученной соли из подходящего растворителя либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.

Для получения двойной соли лоркасерина, метформина и фталевой кислоты при нагревании до 60°С растворяют в 300 мл 95% этилового спирта смесь, состоящую из 19,5 г лоркасерина, 18,8 г мононатриевой соли фталевой кислоты и 16,6 г метформина гидрохлорида. Реакционную массу перемешивают при этой температуре 30 мин, остужают до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют от выделившегося хлорида натрия, осадок хлорида натрия промывают 2 раза 25 мл 95% этилового спирта. Фильтрат упаривают и остаток растворяют в 180 мл воды при температуре 60-70°С, фильтруют горячим. Фильтрат остужают и лиофилизируют. Получают 49 г двойной соли лоркасерина, метформина и фталевой кислоты следующей структуры:

1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-66 + Ό2Θ): 7.9 (б, 2Н); 7.5 (б, 2Н); 7.1 (б, 3Н); 4.3 (5, 1Н); 3.1-3.3 (т, 3Н); 2.8-3.1 (т, 10Н); 1.25 (б, 3Н) ЬСМ8: 1,12 тш, 130 М+Н+; 3.45 тт, 232 М+Н+; 5,2 тт, 165 М-Н+.

Пример 3. Влияние фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела.

Влияние двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, метформина и фталевой кислоты и двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе пациентов в возрасте 32-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27 кг/м² и признаки диабета II типа.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в кг), разделенный на его рост (в м) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.

Исходные характеристики пациентов:

ИМТ 34,2 ± 6,2;

масса тела 106,70 ± 16,5 кг;

окружность талии 102,95 ± 14,1 см.

47% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия -19,5%, другие сердечно-сосудистые заболевания 12% , сахарный диабет - 16%.

Эффективность препаратов оценивалась по динамике снижения массы тела. Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и её влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.

При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.

Влияние фармацевтических композиций на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток (количество лоркасерина гидрохлорида, составляющее 10 мг, эквивалентно 22 мг двойной соли согласно изобретению в пересчёте на лоркасерин).

- 5 022748

Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерин), фталевой кислоты и Ь-аргинина на снижение массы тела (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут)	48 недель
Лоркасерина гидрохлорид (10) п=190	-5,9±0,2
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты Ь-аргинина (11) п=320	-4,5+0,24
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты Ь-аргинина (22) п=400	-6,55+0,32
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты Ь-аргинина (45) п=370	-7,9+0,3

*М - среднее значение снижения веса; т- отклонение от среднего; р< 0,001;

η - число участников.

Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции, содержащей двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерин), фталевой кислоты и метформина, на снижение массы тела (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут)	Число пациентов	Потеря в весе через 48 недель исследований, %
Лоркасерина гидрохлорид (10)	390	-5,5+0,2
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты и метформина (11)	400	-4,2+0,27

Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты и метформина (22)	590	-6,23+0,3
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты и метформина (45)	450	-8,1+0,35

*М - среднее значение снижения веса; т- отклонение от среднего; р< 0,001.

Из данных, представленных в таблицах следует, что участники контрольной группы, кто принимал лоркасерина гидрохлорид в дозе 10 мг в течение 48 недель, похудели в среднем на 5,9%, причём из них около 42% потеряли более 5% веса и около 19% потеряли более 10% веса. Участники, принимавшие композицию, содержащую в качестве активного вещества 22 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или 22 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и Ь-аргинина похудели в среднем на 6.55 и 6,23%, соответственно; и те, кто получал композицию в дозе 45 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или 45 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и Ьаргинина похудели приблизительно на 7,9 и 8,1%, соответственно.

Композиции, содержащие двойную соль лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или двой- 6 022748 ную соль лоркасерина, фталевой кислоты и Ь-аргинина обладают более выраженным эффектом снижения веса при избыточном весе и/или ожирении, в частности при сахарном диабете типа II, по сравнению с лоркасерина гидрохлоридом, что позволяет усилить терапевтическое действие лоркасерина и тем самым обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II.

Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах, причём в отличие о контроля при дозах соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или соли лоркасерина, фталевой кислоты и Ь-аргинина от 10 до 30 мг такие побочные явления, как бессоница, сухость во рту, тахикардия и головная боль наблюдались у 1,0%, 2,4%, 0,4% и 3,5% участников, соответственно.

В контроле бессоница, сухость во рту, тахикардия и головная боль наблюдались у 11,5%, 19%, 2,9% и 34,1% участников, соответственно.

На основании исследований эффективности и безопасности предложенных композиций был идентифицирован предпочтительный клинический интервал доз, составляющий от 10 до 30 мг двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина или двойной соли соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основной аминокислотой путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина формулы I основной аминокислоты и фталевой кислоты в мольных соотношениях 1:1:1.
2. Способ получения двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепина формулы I гидрохлорида метформина и мононатриевой соли фталевой кислоты в мольных соотношениях

1:1:1.
3. Двойная соль, полученная способом по п.1.
4. Двойная соль, полученная способом по п.2.
5. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты.
6. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и Ьлизина, имеющая следующую структуру:
7. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и Ьаргинина, имеющая следующую структуру:
8. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и Ьгистидина, имеющая следующую структуру:
9. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина, имеющая следующую структуру:

- 7 022748
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента двойную соль (1К)-8хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основной аминокислотой и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента двойную соль (1К)-8хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8, 9, выполненная в пероральной форме.
13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.8, 9 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.
14. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по любому из пп.8, 9 в терапевтически эффективном количестве.