EA022828B1 - Способ получения соли лоркасерина и фталевой кислоты, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением - Google Patents

Abstract

Предложен способ получения соли лоркасерина с фталевой кислотой. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соль лоркасерина с фталевой кислотой или соль лоркасерина с фталевой кислотой и метформин, и их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения соли лоркасерина (1К)-8хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина) и фталевой кислоты, продукту способа и композиции для лечения и/или предупреждения ожирения, включающей соль лоркасерина и фталевой кислоты и метформин. Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Уровень техники

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок |ТНе Еабпд Э15огбег5 / Еб. Ву Α.Τ Οίαηηίηί. Α.Ε. §1аЬу. - 8ргшдег-Уег1ад №\ν Уогк 1пс., 1993, ρ. 283; Κοζίη Ρ. То^агбк а Р§усо1оду о£ ίοοά сНоюе. ΙηδΙίΙυΙ Иапопе, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного лишних калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.

Нейропередача серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах. Так, например, 5-НТ вовлечен в регуляцию пищевого поведения. Предполагается, что 5-НТ оказывает действие, вызывая чувство наполнения или насыщения, так что поглощение пищи прекращается раньше и потребляется меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5НТ2С играет важную роль в регуляции потребления пищи и эффекте Ό-фенфлурамина, направленном против ожирения. Так как рецептор 5-НТ2С экспрессируется на высоком уровне в головном мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе и преимущественно в хориоидном сплетении) и экспрессируется на низком уровне или отсутствует в периферических тканях, то избирательный агонист рецептора 5-НТ2С может быть более эффективным и безопасным средством против ожирения. Таким образом , рецептор 5-НТ2С считают хорошо подходящей рецепторной мишенью для лечения ожирения и других расстройств.

Обнаружено, что 3-бензазепины являются агонистами рецептора 5-НТ2С и проявляют эффективность в снижении ожирения на моделях животных (например, заявки на патент США Ыо 60/479280 и 10/410991).

Сообщалось о различных путях синтеза 3-бензазепинов и их промежуточных продуктов (заявки на патент США Ыо 60/479280 и 10/410991, патенты ЕР204349 и ЕР285919). Обычно в способах синтеза используют фенилсодержащий исходный продукт , на котором строят амин- или амидсодержащую цепь, которая способна к циклизации с образованием конденсированного 7-членного кольца бензазепинового ядра. Описаны различные методы синтеза (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), его солей, кристаллических форм, промежуточных продуктов (№О 2005/019179, №О 2006/069363, №О 2007/120517, №О 2008/070111 , №О 2009/111004). Описана, в частности, соль хлористо-водородной кислоты и (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (патент ЕА 016485). Некоторые соли, такие как гидрохлорид (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, и кристаллические формы представлены в патенте ЕА 017894.

Описана композиция, содержащая лоркасерин, в комбинации с фентермином, и её применение, в частности, для лечения ожирения (№О 2006/071740).

Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., Вегд18 К. Ргокресйуе гапбоп^еб 1\\о уеаг8 сЬшса1 йибу сошрагшд аббШопа1 теИопшп ЦеаОпеШ \\ί11ι гебисшд б1е1 ίη 1уре 2 бгаЬе1е8. Э1аЬе1е Ме1аЬо118ше,

- 1 022828

1991, ν. 17, р.р. 213-17], позволила считать метморфин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к инсулину, а с другой - дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих препаратов, полагают, что многим больным необходима именно комбинированная сахароснижающая терапия.

В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, и учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, существует необходимость в создании эффективных средств, в том числе комбинированных, для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения 3-бензазепинов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способу получения соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина (лоркасерина) и фталевой кислоты, которая может быть применима в качестве агониста рецептора серотонина (5-НТ) для лечения состояний, связанных с избыточным весом и ожирением.

Одним из аспектов изобретения является способ получения соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина и фталевой кислоты.

Предложенный способ получения соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и фталевой кислоты включает взаимодействие фенилсодержащего соединения с реагентом, циклизацию, кислотный гидролиз, разделение смеси оптических изомеров и отличается тем, что осуществляют взаимодействие 2-(4-хлорфенил)этилбромида с аллиламином с получением соединения формулы 1

в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения; осуществляют циклизацию соединения формулы 1

под действием циклизующих агентов для образования соединения формулы 2

представляющего рацемическую смесь стереоизомеров соединения 2а и

соединения 2Ь;

в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения; осуществляют взаимодействие соединения формулы 2

в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения; и разделяют смесь оптических изомеров соединения формулы 3

- 2 022828 оптически активным разделяющим амином с выделением оптически чистых соединений формулы 3а

и формулы 3Ь

из диастереизомерных солей с последующей регенерацией оптически активного разделяющего амина.

Другой аспект изобретения касается соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина с фталевой кислотой.

Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой.

Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформин.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются эффективным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа II.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит соль (1К)-8-хлоро-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой в количестве от 5 до 30 мг; остальное фармацевтически приемлемый/е носитель/и.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающая в качестве активных компонентов соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформин, содержит соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой в количестве от 5 до 30 мг; метморфин или его фармацевтически приемлемую соль от 500 до 2000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.

Ещё один аспект изобретения касается применения фармацевтических композиций согласно изобретению для профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II.

Ещё один аспект изобретения касается способов профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающего назначение пациенту фармацевтических композиций согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.

Перечень фигур

На чертеже представлены фармакокинетические профили лоркасерина гидрохлорида и соли лоркасерина с фталевой кислотой при однократном пероральном введении в доз 10 мг/кг крысам - самцам.

Подробное описание изобретения

Предложенный способ получения соли лоркасерина и фталевой кислоты предусматривает получение соединения формулы 1

путем реакции 2-(4-хлорфенил)этилбромида с 2-100 кратным, предпочтительно 10-15 кратным избытком аллиламина, при температуре 20-100 С, предпочтительно 50-60 С; получение соединения формулы 2 путем циклизации соединения формулы 1

под действием циклизующих агентов (кислот Льюиса), таких как, например, А1С1₃, А1Вг₃, полифосфорная кислота и т.д. при температуре 100-200°С, предпочтительно при 150°С, в присутствии раствори- 3 022828 телей, таких как ди- и трихлорбензолы, нитробензол, нитрометан, нитроэтан, сероуглерод и т.д., либо без растворителей.

Очистка и разделение соединения формулы 2,

Н₃с представляющего рацемическую смесь стереоизомеров, на оптические изомеры, включает получение соединения формулы 3

с фталевым ангидридом в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно замещенных кетонов при температуре 20-150°С, предпочтительно при 110-130°С; кристаллизацию соединения формулы 3

из подходящего органического растворителя или смеси органического растворителя, предпочтительно низшего алифатического спирта с водой; разделение смеси оптических изомеров соединения формулы 3

с оптически активными разделяющими аминами, препочтительно такими, как (К)-(+)-альфа-метил бензиламин, (8)-(-)-альфа-метил бензиламин, (К)-(-)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, (8)-(+)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафтиламин, (К)-(+)-(1-нафтил)-этиламин, (8)-(-)-(1-нафтил)-этиламин, и кристаллизации полученной соли из подходящего органического растворителя или смеси органических растворителей или смеси органического растворителя с водой;

выделение оптически чистого соединения формулы 3 а

или формулы 3Ь

- 4 022828

путем подкисления водных суспензий диастереизомерных солей до рН 0-5, предпочтительно рН 23, и экстракцию оптически чистого соединения формулы 3 а или формулы 3Ь

подходящим органическим, не смешивающимся с водой растворителем, предпочтительно этилацетатом или хлороформом; регенерацию оптически активного разделяющего амина путем подщелачивания водной фазы, представляющей водный раствор (или суспензию) соли разделяющего амина и неорганической кислоты, которой проводилось подкисление, до рН 8-14, предпочтительно до рН 10-11; экстракцию оптически активного разделяющего амина подходящим не смешивающимся с водой органическим растворителем, предпочтительно метилтретбутиловым эфиром, отгонку растворителя и перегонку оптически активного разделяющего амина в вакууме; кислотный гидролиз соединения формулы 3 а или 3Ь

под действием водного раствора минеральной кислоты, предпочтительно соляной, с концентрацией 10-50%, предпочтительно 20-25%, с последующей экстракцией фталевой кислоты из кислой реакционной массы подходящим органическим растворителем, предпочтительно этилацетатом, с последующим упариванием органического растворителя и перекристаллизацией фталевой кислоты из воды, подщелачиванием кислого гидролизата до рН 8-14, предпочтительно до рН 10-11, и экстракции соединений формулы 2а или 2Ь,

представляющих оптические изомеры лоркасерина, подходящим органическим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метилтретбутиловым эфиром, с последующим упариванием органического растворителя под вакуумом; и получение солей соединения формулы 2а

- 5 022828

с фталевой кислотой в соотношениях 1:1 или 2:1 с последующей кристаллизацией из подходящего растворителя либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.

В одном из вариантов синтеза лоркасерина используется для синтеза 2-(4-хлорфенил)-этилбромида в качестве реагента 4-хлорофенилуксусная кислота. Синтез 2-(4-хлорфенил)-этилбромида осуществляется известными методами органического синтеза. 4-Хлорфенилуксусная кислота реагирует с метиловым спиртом под действием хлористого тионила с получением метилового эфира 4-хлорфенилуксусной кислоты, который восстанавливается под действием борогидрида натрия до 2-(4-хлорфенил)-этанола. Из 2(4-хлорфенил)-этанол под действием трехбромистого фосфора получается 2-(4-хлорфенил)-этилбромид, который в свою очередь реагирует с избытком аллиламина и в результате реакции получается Х-аллил-2(4-хлорфенил)-этиламин. Х-аллил-2-(4-хлорфенил)-этиламин под действием хлористого аллюминия превращается в (1 К8)-8-хлоро-1 -метил-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-3-бензазепин.

В другом варианте синтеза лоркасерина для синтеза 2-(4-хлорфенил)-этиламина используется в качестве реагента 4-хлорофенилацетонитрил. Синтез 2-(4-хлорфенил)-этиламина осуществляется известными методами органического синтеза. 4-хлорфенилацетонитрил гидрируется в водородом в присутствии никеля Реннея в результате чего получается 2-(4-хлорфенил)-этиламин, который реагирует с аллилбромидом. В результате реакции получается Х-аллил-2-(4-хлорфенил)-этиламин. Х-аллил-2-(4хлорфенил)-этиламин под действием хлористого аллюминия превращается в (1К8)-8-хлоро-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.

Преимуществами предложенного способа по сравнению с известными ранее являются циклизация аллильного производного вместо 2-хлорэтиламинового производного (использование производного аллиламина вместо производного бета-хлорэтиламина для алкилирования ароматического ядра под действием хлористого алюминия), что позволяет избежать использования производных бета-хлорэтиламина, обладающих раздражающим, кожно-нарывным и канцерогенными свойствами, и использования коррозионного и токсичного хлористого тионила; разделение оптических изомеров путём реакции рацемического лоркасерина с фталевым ангидридом вместо реакции с разделяющей оптически активной кислотой, с последующим разделением смеси изомеров с помощью оптически активного разделяющего амина, который в отличие от кислоты можно регенерировать; упрощенная методика очистки рацемического лоркасерина в виде полуамида фталевой кислоты простой перекристаллизацией; а также возможность получения субстанций лоркасерина в виде его соли с фталевой кислотой, которая, в отличие от гидрохлорида лоркасерина, характеризуется более медленным высвобождением действующего начала, что показано в экспериментах по сравнению скорости растворения таблетки на основе гидрохлорида лоркасерина и таблетки на основе соли лоркасерина и фталевой кислоты (пример 3), вследствие чего соль согласно изобретению обладают сниженной способностью вызывать побочные эффекты, связанные с воздействием лоркасерина на 5НТ2А рецепторы при его быстром всасывании (Ки1е5 апб Кеди1аЦоп5 Ребега1 Ке§181ег. 2013, ν. 78, Νο. 89).

Так, при проведении экспериментов на грызунах (см. на чертеже) при пероральном введении соли лоркасерина с фталевой кислотой максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 24 мин, при введении лоркасерина гидрохлорида - через 15 мин. Данный эффект позволяет снизить пиковые колебания концентрации действующего вещества в плазме крови, уменьшить вероятность побочных явле- 6 022828 ний при приеме лекарственного средства, например, таких как неврологические расстройства.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая в качестве активных компонентов соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и фталевой кислоты и метформин, обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции метформина и соли лоркасерина с фталевой кислотой при избыточном весе и/или ожирении, в частности при сахарном диабете типа II. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования метформина и соли лоркасерина с фталевой кислотой позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II (пример 2).

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выполнены в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.

Перечисление формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композиции назначают предпочтительно для перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые носители или растворители. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы: предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, также как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения.

Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м² и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Предложенные способы профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривают введение фармацевтических композиций, содержащих соль лоркасерина с фталевой кислотой, или соль лоркасерина с фталевой кислотой и метформин, в терапевтически эффективном количестве. Например, разовая доза активных компонентов в составе фармацевтической композиции может составлять соль лоркасерина с фталевой кислотой от 5 до 30 мг;

метформин или его фармацевтически приемлемая соль от 500 до 3000 мг.

При применении композиции, содержащей соль лоркасерин и фталевой кислоты, разовая доза соли лоркасерина с фталевой кислотой может составлять от 5 до 30 мг.

Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза активных компонентов в составе фармацевтической композиции составляет от 1000 до 2000 мг метформина и 15-20 мг соли лоркасерина с фталевой кислотой. Су- 7 022828 точная доза соли лоркасерина и фталевой кислоты при применении композиции, содержащей в качестве активного компонента соль лоркасерина и фталевой кислоты, в наиболее предпочтительном варианте составляет 15-20 мг.

Влияние соли лоркасерина с фталевой кислотой и композиции, содержащей соль лоркасерина с фталевой кислотой и метформин, на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 3500 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 32-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27 кг/м² и признаки диабета II типа (пример 2).

В исследовании было достоверно доказано преимущество комбинированной терапии солью лоркасерина с фталевой кислотой и метформином относительно снижении веса (табл. 1).

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения формулы 1 (Ы-аллил-2-(4-хлорфенил)-этиламин).

(1)

К 130 г кипящего аллиламина, к которому добавлено 100 мг гидрохинона (для ингибирования полимеризации) при температуре 55-58°С в атмосфере азота добавляют по каплям в течении 3 ч50 г 2-(4хлорфенил) этилбромида. Полученную смесь кипятят в атмосфере азота 16 ч, отгоняют избыток аллиламина. Остаток растворяют в 300 мл этилацетате, промывают этилацетатный раствор по 100 мл водным раствором карбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат полученный экстракт сульфатом магния, упаривают под вакуумом при остаточном давлении 40 миллибар и температуре не выше 45°С. Полученное желтое масло (40 г) используют в следующей стадии без очистки.

Циклизация соединения формулы 1 под действием циклизующих агентов в соединение формулы 2 в виде смеси оптических изомеров (1К8)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина 2а и 2Ь.

К охлажденной до 0°С суспензии А1С1₃ 80,1 г (0,6 моль) в 100 мл 1,2-дихлорбензола приливают по каплям при энергичном перемешивании раствор 39,1 г соединения (1) в 50 мл 1,2-дихлорбензола. После прохождения экзотермической реакции с выделением газообразного хлористого водорода смесь аккуратно нагревают до температуры 145-155°С и выдерживают при этой температуре 14-18 ч. Реакционную массу охлаждают до 0 С и добавляют к ней 15%-ную соляную кислоту (200 мл), охлажденную до 0°С. Полученную смесь перемешивают 30 мин, отделяют нижний водный слой и экстрагируют его от примесей 2 раза по 100 мл циклогексана.

Затем водный слой подщелачивают до рН 13 30% ЫаОН и выделившийся амин экстрагируют 3 раза по 150 мл циклогексана. Органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме при температуре 35-40°С и остаточном давлении 40 мбар. Полученное масло 32,7 г используют в следующей стадии без очистки.

Реакция соединения формулы (2) с фталевым ангидридом и получение соединения формулы (3) (1К8)-2-[(8-хлоро-1,2,4,5-тетрагидро-1 -метил-3Н-3 -бензазепин-2-ил)карболил] -бензойная кислота в виде смеси оптических изомеров 3 а и 3Ь

32,7 г масла, полученного на предыдущей стадии растворяем в 80 мл метилизобутилкетона. К полученному раствору добавляем 24,7 г фталевого ангидрида и полученную реакционную массу кипятим 2 ч. Охлаждаем до комнатной температуры и перемешиваем до начала кристаллизации соединения (3). Перемешиваем при комнатной температуре 2 ч, затем выдерживаем реакционную массу при 4-8°С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывают и промывают 2 раза по 30 мл метилизобутилкетона, охлажденного до 4-8°С. Полученный продукт сушат под вакуумом при температуре 45°С и остаточном давлении 40 мбар. Получают 52,3 г. Для очистки перекристаллизовывают продукт из 100 мл кипящего этилового спирта, получают 43,2 г продукта (3) с чистотой более 98% (ВЭЖХ).

Взаимодействие соединения формулы (3) с оптически активным разделяющим амином и разделение соединения формулы (4) 1-фенетиламиновая соль (1К8)- 2-[(8-хлоро-1,2,4,5-тетрагидро-1-метил-3Н3-бензазепин-2-ил)карболил]-бензойной кислоты на соединения (4а) и (4Ь) с помощью кристаллизации.

- 8 022828

Растворяют 43,2 г соединения [3] в 150 мл горячего метанола (60°С), к полученной смеси добавляют 15,2 г К(+)-альфа бензиламина. Полученный раствор медленно охлаждаеют до комнатной температуры (в течение 2 ч), затем перемешивают до начала кристаллизации и еще 4 ч. После этого оставляют суспензию на 8 ч при 4-8°С. Выпавший продукт (4а) фильтруем, промываем 2 раза по 20 мл охлажденного до 4-8°С метанола, сушим под вакуумом при температуре 35-40°С и остаточном давлении 40 мбар. Получаем 23,3 г продукта. После перекристаллизации из 30 мл 50%-ного этилового спирта получаем 19,1 г продукта (4а) с оптической чистотой более 99%.

Затем осуществляют выделение оптически активного соединения (1К)-2-[(8-хлоро-1,2,4,5тетрагидро-1-метил-3Н-3-бензазепин-2-ил)карболил]-бензойная кислота (3 а) путем растворения или суспендирования соли (4а) в воде, подкисления раствора до рН 2 и экстракции соединения (3 а) подходящим растворителем (этилацетат, хлороформ и т.д.)

К суспензии 19,2 г. соединения (4а) в 60 мл воды и 60 мл этилацетата добавляют 25%-ную серную кислоту до рН 2. После того как все растворится и образуется прозрачная двухфазная система, смесь перемешивают еще 15 мин. Отделяют этилацетатный слой, а водный экстрагируют еще 2 раза по 20 мл этилацетата. Объединенный органический экстракт промывают 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Полученный остаток после упаривания (14 г) передают на стадию кислотного гидролиза.

Регенерация разделяющего оптически активного амина с последующей экстракцией подходящим органическим растворителем оптически активного амина в виде основания.

Водный слой доводят до рН 12 30%-ным раствором гидроксида натрия, выделившийся К(+)-альфа бензиламин экстрагируем бензолом (3 раза по 20 мл), бензольный экстракт промываем 10 мл воды, сушим сульфатом магния и перегоняем (сначала при атмосферном давлении отгоняем бензол, амин перегоняем в вакууме).

Осуществляют кислотный гидролиз соединения (3 а). Выделяют фталевую кислоту путем экстракции подходящим органическим растворителем (этилацетат, хлороформ и т.д.) из реакционной массы после гидролиза.

Выделение соединения (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (2а) с после дующей экстракцией подходящим органическим растворителем соединения (2а) в виде основания.

- 9 022828

К остатку после упаривания с предыдущей стадии (14 г) добавляют 50 мл 25%-ной соляной кислоты и кипятят смесь 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры экстрагируют выделившуюся фталевую кислоту 3 раза по 20 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 10 мл воды и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из воды.

Кислый водный слой доводят рН до 12 30%-ным гидроксидом натрия, выделившийся амин экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 20 мл), эфирный экстракт промывают 20 мл воды, сушат карбонатом калия и упаривают эфир до постоянного веса под вакуумом при температуре 35-40°С и остаточном давлении 40 мбар. Получаем соединение (2а) в виде светло-желтого масла 7,6 г.

Получение соли соединения формулы 2а с фталевой кислотой путем взаимодействия соединения 2а с фталевой кислотой в соотношениях 1:1 или 2:1 с последующей кристаллизацией из подходящего растворителя либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.

При нагревании до 60°С растворяют в 100 мл воды смесь 19,5 г лоркасерина и 16,6 г фталевой кислоты. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и лиофилизируют. Получают 36,1 г кислой соли лоркасерина и фталевой кислоты в виде белого кристаллического порошка. ¹Н ΝΜΚ (СБСЬ): 10.2 (Ьз, 1Н); 9.8 (Ьз, 2Н); 7.8 (ά, 2Н, >2Ηζ), 7.6 (ά, 2Н, >2Ηζ); 7.15 (άά, 1Н, 1=2.8); 7.1(ά, 1Н, 1=2Ηζ); 7.02 (ά, 1Н, 1=8Ш); 3.6 (т, 2Н) 3.5 (т, 2Н); 2.8-3.0 (т, 3Н); 1.55(^3Н, 1=7Ш).

ЬС/МЗ: 1.39 мин, 196 (Μ+1) лоркасерин; 2.13 мин, 165 (Μ-1) фталевая кислота.

Пример 2. Влияние композиции, содержащей соль лоркасерина и фталевой кислоты, и композиции, содержащей соль лоркасерина с фталевой кислотой и метформин, на снижение массы тела.

Влияние соли лоркасерина и фталевой кислоты и совместное влияние метформина и соли лоркасерина с фталевой кислотой на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 3500 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 32-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27 кг/м² и признаки диабета II типа.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах), в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.

Исходные характеристики пациентов

ИМТ 34,2 ±6,2;

масса тела 106,70 ± 16,5 кг;

окружность талии 102,95 ± 14,1 см.

33,8% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 12,6%, другие сердечно-сосудистые заболевания 7,2% , сахарный диабет - 14%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.

Для контроля безопасности фармацевтических композиций согласно изобретению и их влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.

При статистической обработке полученных данных оценку относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.

Влияние монотерапии солью лоркасерина и фталевой кислоты и комбинированной терапии с метформином на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 36004000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтические композиции в виде набора капсул или таблеток.

- 10 022828

Таблица 1. Влияние соли лоркасерина с фталевой кислотой и комбинированной терапии солью лоркасерина. и фталевой кислоты и метформином на снижение массы тела (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут)	Число пациентов	Потеря в весе через 48 недель исследований, %
Лоркасерина гидрохлорид (20)	200	-5,9±0,2
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (5)	200	-5,4±0,25
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (20)	300	-6,1±0,21
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (30)	300	6, 4±0,33
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (5) Метформин (500)	500	-7,4±0,45
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (10) Метформин (1000)	1000	-20,1±0,62
Соль лоркасерина и фталевой кислоты (20) Метформин (2000)	1000	-18,8±0,55

*М - среднее значение снижения веса; т - отклонение от среднего; р< 0,001.

Из данных, представленных в таблице, следует, что участники контрольной группы, кто принимал лоркасерина гидрохлорид в дозе 20 мг в течение 48 недель, похудели в среднем на 5,9%, причём из них около 42% потеряли более 5% веса и около 19 % потеряли более 10% веса. Участники, принимавшие соль лоркасерина и фталевой кислоты в дозе 20 мг в течение 48 недель, похудели в среднем на 6,1%. Участники, принимавшие композицию, содержащую 5 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 500 мг метформина, похудели в среднем на 7,4%; и те, кто получал композицию в дозе 10 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 1000 мг метформина или 20 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 2000 мг метформина, похудели приблизительно на 20%.

Таким образом, различия в снижении массы тела при использовании композиции, содержащей соль лоркасерина и фталевой кислоты и метформин, и контролем после 48-недельных исследований наблюдались при всех дозах (р < 0,001), причём различия были значительны при использовании композиции согласно изобретению в дозах 10 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 1000 мг метформина, или 20 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 2000 мг метформина.

Побочные эффекты композиций согласно изобретению были исследованы на здоровых добровольцах, причём в отличие о контроля (лоркасерина гидрохлорид в суточной дозе 20 мг) при суточных дозах соли лоркасерина с фталевой кислотой 20 мг и метформина 2000 мг такие побочные явления, как, например, бессоница, сухой рот, тахикардия, головная боль наблюдались у 6, 10,5, 0,84 и 14,7% участников соответственно (табл. 2).

При приёме соли лоркасерина с фталевой кислотой в дозе 20 мг такие побочные явления, как, например, бессоница, сухой рот, тахикардия, головная боль наблюдались у 8,5, 15,8, 2,1 и 24,6% участников соответственно (табл. 2).

В контроле бессоница, сухой рот, тахикардия, головная боль наблюдались у 10,7, 17,25, 2,6 и 30,3% участников соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Побочные реакции (М±т)*

Неблагоприятные реакции	Лоркасерина гидрохлорид в виде табл 20 мг/сут Βείνΐς®) N=1905	Соль лоркасерина с фталиевой кислотой в виде табл. 20 мг/сут N=215	Соль лоркасерина с фталиевой кислотой (20 мг/сут) и метформин (2000 мг/сут): композиция в виде табл. N=218
Тахикардия %	2,6	2,1	0,84

Желудочно-кишечные расстройства %

Тошнота	8,3	7,9	5,5
Диарея	6,5	6,05	5,96
Сухость во рту Рвота	17,25 3,8	15,8 3,72	10,5 2,75
Расстройства нервной системы % Головная боль 30,3	24,6	14,7
Г оловокружение Бессоница	13 10, 7	11 8,5	8,5 6

*М - среднее значение снижения веса; т - отклонение от среднего; р < 0.001; N - количество пациентов.

Таким образом, в результате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижения веса и побочных эффектов при комбинированной терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль лоркасерина и фталевой кислоты в количестве 5- 11 022828 мг и метформин в количестве 500-2000 мг, предпочтительно 10-15 мг соли лоркасерина и фталевой кислоты и 1000-2000 мг метформина, относительно монотерапии лоркасерина гидрохлоридом или солью лоркасерина и фталевой кислоты в дозе 20 мг.

На основании исследований эффективности и безопасности предложенной композиции был идентифицирован предпочтительный клинический интервал доз от 10 до 15 мг лоркасерина и 1000-2000 мг метформина.

Пример 3. Сравнение скорости растворения и времени распадаемости таблетки на основе гидрохлорида лоркасерина и таблетки на основе соли лоркасерина и фталевой кислоты.

В табл. 3 показано сопоставление различий времени распадаемости таблеток, содержащих лоркасерина гидрохлорид, и таблеток, полученных с использованием способа по настоящему изобретению.

Таблица 3

Препарат	Форма
введения	: Средняя масса	Время распадаемости
Локасерина гидрохлорид	Оральная	. 10 мг	Не более 15 минут
Соль лоркасерина и фталевой кислоты	Оральная	10 мг	Не менее 20 минут

При растворении в воде при 25°С не менее 75% лоркасерина гидрохлорида растворяется за 45 мин, и не более 55% соли локасерина с фталевой кислотой.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина) и фталевой кислоты, включающий взаимодействие фенилсодержащего соединения с реагентом, циклизацию, кислотный гидролиз, разделение смеси оптических изомеров, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 2-(4-хлорфенил)этилбромида с аллиламином с получением соединения формулы 1 осуществляют циклизацию соединения формулы 1 под действием циклизующих агентов для образования соединения формулы 2 соединение 2Ь;

   осуществляют взаимодействие соединения формулы 2 и разделяют смесь оптических изомеров соединения формулы 3

   - 12 022828 из диастереизомерных солей с последующей регенерацией оптически активного разделяющего амина.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получение соединения формулы 1 осуществляют путем реакции 2-(4-хлорфенил)этилбромида с 2-100-кратным, предпочтительно 10-15-кратным, избытком аллиламина при температуре 20-100°С, предпочтительно 50-60°С.
3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделение смеси оптических изомеров соединения формулы 3 с оптически активными разделяющими аминами, препочтительно такими, как (К)-(+)-альфаметилбензиламин, (8)-(-)-альфа-метилбензиламин, (К)-(-)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтиламин, (8)-(+)1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтиламин, (К)-(+)-(1-нафтил)этиламин, (8)-(-)-(1-нафтил)этиламин.
4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделяют оптически чистые соединения формулы 2а и 2Ь.
5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соли соединения формулы 2а

   Н₃С с фталевой кислотой путем взаимодействия соединения формулы 2а с фталевой кислотой в соотношениях 1:1 или 2:1.

   - 13 022828
6. 6. Продукт, полученный способом по п.1.
7. 7. Соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и фталевой кислоты
8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента соль лоркасерина с фталевой кислотой в следующем количестве: соль лоркасерина с фталевой кислотой от 5 до 30 мг; остальное - фармацевтически приемлемый носитель.
9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активных компонентов метформин или его фармацевтически приемлемую соль и соль лоркасерина с фталевой кислотой в следующих количествах: соль лоркасерина с фталевой кислотой от 5 до 30 мг; метформин или его фармацевтически приемлемая соль от 500 до 3000 мг; и фармацевтически приемлемый носитель.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в пероральной форме.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, выполненная в пероральной форме.
12. 12. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.
13. 13. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением при сахарном диабете типа II.
14. 14. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.
15. 15. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением при сахарном диабете типа II.
16. 16. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по п.8 в терапевтически эффективном количестве.
17. 17. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением при сахарном диабете типа II, включающий назначение пациенту композиции по п.8 в терапевтически эффективном количестве.
18. 18. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по п.9 в терапевтически эффективном количестве.
19. 19. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением при сахарном диабете типа II, включающий назначение пациенту композиции по п.9 в терапевтически эффективном количестве.