WO2021021005A1 - Применение производных n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии - Google Patents

Применение производных n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии Download PDF

Info

Publication number
WO2021021005A1
WO2021021005A1 PCT/RU2020/050174 RU2020050174W WO2021021005A1 WO 2021021005 A1 WO2021021005 A1 WO 2021021005A1 RU 2020050174 W RU2020050174 W RU 2020050174W WO 2021021005 A1 WO2021021005 A1 WO 2021021005A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disorder
use according
compound
independently selected
depressive
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/050174
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Мстислав Игоревич ЛАВРОВ
Олег Валентинович СТРОГАНОВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма"
Publication of WO2021021005A1 publication Critical patent/WO2021021005A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and psychiatry, namely to negative modulators of kainate receptors and can be used, in particular, for the treatment of depression.
  • Kainate receptors are composed of a class of ionotropic glutamate receptors that perform a variety of pre- and postsynaptic functions through complex signaling that regulates the activity of nerve circuits. Kainate receptors are highly expressed in the central nervous system (CNS). Molecular cloning has identified 5 subtypes: GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, and GluK5, which assemble in various combinations to form functional receptors.
  • Kainate receptors are present in both neuronal and glial cells and astrocytes. They modulate the functional state of the central nervous system through fine tuning of synaptic transmission, the balance between the activity of the glutamate and GABAergic systems, the rhythmic activity of the neural network, the functioning of astroglia, and the interaction of neurons and glia (Popov AV, et al / Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review) // Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9 (4): 228-238, https://doi.Org/10.17691 /stm2017.9.4.28).
  • Kainate receptor antagonists have been shown to be beneficial in several neurological disorders such as chronic pain, migraine and epilepsy (Jane DE et al / Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential // Neuropharmacology. 2009.56 (1): 90-1 13 . doi:
  • kainate receptors are a promising therapeutic target, including for the therapy of depression. Improving the therapy of depressive disorders is one of the leading tasks of modern psychiatry. Disclosure of invention
  • the object of the present invention is to develop effective negative modulators of kainate prescriptions that are promising for use in clinical practice as a drug for the treatment of mental diseases and / or disorders of the central nervous system, including depressive disorders.
  • the technical result consists in the development of new effective negative modulators of kainate receptors, which are promising for the treatment of mental diseases and / or disorders, including for the treatment of depressive disorders, in particular as rapid antidepressants, and are also promising for the treatment of anxiety disorders, disorders associated with with stress.
  • cycle X is independently selected and is phenyl optionally substituted with 1-2 substituents R x ,
  • linker L is independently selected and is -CHr- or -CHr-O-cycl
  • A is independently selected and is phenyl, a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocycle containing 1-3 N atoms, 0-1 S atoms, and optionally substituted with 1 -2 substituents selected from halogen and methyl;
  • R x is independently selected and represents hydrogen, Ci-3 -alkyl or OC 1-3 alkyl.
  • the compound of general formula I is selected from the group:
  • the compound of general formula I is selected from the group:
  • the disorder is a depressive disorder, anxiety disorder, and / or a stress related disorder.
  • the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
  • the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
  • the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
  • the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
  • the disorder is a condition associated with persistent pain.
  • the invention also relates to the use of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a mental illness or disorder, comprising an effective amount of at least one compound of general formula I: Formula (I)
  • cycle X is independently selected and is phenyl optionally substituted with 1-2 substituents R x ,
  • linker L is independently selected and is —CHr— or —CHr — O—;
  • cycle A is independently selected and is phenyl, a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocycle containing 1-3 N atoms, 0-1 S atoms, and optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen and methyl;
  • R x is independently selected and represents hydrogen, Ci-s-alkyl, or OC 1-3 alkyl;
  • the compound of general formula I is selected from the group:
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or diluent.
  • the disorder is a depressive disorder, an anxiety disorder and / or a stress related disorder.
  • the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
  • the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
  • the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
  • the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
  • the disorder is a condition associated with persistent pain.
  • the invention also includes the preparation of compounds of general formula (I).
  • alkyl as used herein also refers to groups typically having one to three carbon atoms.
  • -Ci-3-alkyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • patient or “subject” encompasses all mammalian species, preferably humans.
  • the compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, as a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the scope of medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable balance of benefits and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates, and other types of compounds are well known in the art. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free base of a compound of the invention with a suitable acid.
  • An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts are salts of the amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gluconate, fuma coheplute.
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are reasonably stable and do not degrade at temperatures up to 40 ° C in the absence of reactive conditions for at least one week.
  • the structures depicted herein also include all stereoisomers, that is, the R and S isomers for each asymmetric center.
  • the individual stereochemical isomers as well as the enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds are also the subject of this invention.
  • the present invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), as well as a mixture of such isomers.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture according to standard procedures, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by separation of the mixture of diastereomers by crystallization, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyltartaric, dibenzoyltartaric, ditoluene tartaric and camphorsulfonic acids.
  • Another technique for the separation of optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting compounds of the invention with an optically pure acid in activated form, or optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional means, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to give an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of the present invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers can be in the form of a free acid, free base, ester, or salt.
  • the compounds of this invention may exist in radiolabelled form, i. E. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes.
  • Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3H, 14C, 32P, 35S, and 36CI, respectively.
  • Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention.
  • Tritium, i.e. ZN and carbon, i.e. 14C radioisotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detection.
  • radioactively labeled compounds of the present invention can be prepared using methods well known to those skilled in the art. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabeled reagents with the appropriate labeled reagents.
  • depression includes disorders of the central nervous system characterized by a combination of signs and symptoms, which may include feelings of hopelessness, guilt, worthlessness, and / or sadness , decreased concentration along with changes in sleep and / or food intake.
  • anxiety disorders refers to a group of mental disorders characterized by significant feelings of anxiety and fear.
  • phobic disorders are characterized by intense and irrational fear of certain situations or objects, often accompanied by avoidance of the cause of the fear.
  • Common phobias include agoraphobia and social phobia.
  • Agoraphobia is the fear of being trapped in a situation or place with no escape or help; for example, a person may be afraid to be in a movie or to ride the bus.
  • Social phobia is anxiety triggered by certain social situations. Individuals with this phobia are often afraid that there will be indecision or humiliation if they do not behave appropriately, and that the symptoms of anxiety are sweating, flushing, trembling of the voice, etc. - become visible, lead to further indecision and humiliation.
  • the source of anxiety is a specific object, such as animals (zoophobia), thunderstorms (astraphobia and brontophobia), or blood (hemophobia); or the source is a specific situation, such as being at a height (acrophobia) or being in a confined space (claustrophobia).
  • stress disorders are generally divided into types: acute stress disorder and post-traumatic stress disorder.
  • Acute stress disorder occurs after a person has witnessed or experienced a traumatic event; symptoms include recurrent memories of the event, increased arousal, unemotionality, and / or amnesia, among others.
  • Acute stress disorder does not last long, usually four weeks or less. Long duration of symptoms is often associated with PTSD. PTSD is characterized by recurring frequent, unwanted memories of a traumatic event, nightmares, feelings of depression or guilt, and unemotionality.
  • negative modulator of kainate receptors as used herein is meant a modulator that reduces the sensitivity of a receptor to an endogenous ligand.
  • rapidly antidepressant in this document means an agent, as a result of which, in the treatment of depression (depressive disorder), a therapeutic response (effect) occurs within a few hours, in contrast to traditional antidepressants, the response to which is observed within a few days. weeks.
  • Figure 1 Modulation of kainic acid-induced ionic currents by compound 1 and cyclothiazide (CTZ). The upper and lower halves of the 95% confidence interval of the mean response are highlighted in color.
  • Figure 2 Influence of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice compared to imipramine (s). The test compounds were administered 15 minutes, imipramine, 30 minutes before the test session.
  • Figure 3 Influence of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice compared to imipramine (s). Test compounds were administered over 15 minutes, imipramine - 30 minutes before the test session. # - p ⁇ 0.05, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
  • Figure 4 Influence of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001 (Dunnett's test for multiple comparisons).
  • Figure 5 The effect of intraperitoneal administration of compound 2 on the duration of active behavior in the 5-minute "forced swimming test (Porsolt test)" in rats at 1, 4 and 24 hours after administration. * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
  • Figure 6 The effect of intragastric administration of Compound 2 on the duration of active behavior in the 5-minute "forced swimming test (Porsolt test)" in rats 1 hour after administration. * p ⁇ 0.05, significant effect compared to the control group (Fisher's test) # p ⁇ 0.01, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
  • Figure 7 Influence of intraperitoneal administration of compound 2 on latency in novel medium in novelty-induced feeding suppression test in mice 1 hour after administration. * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001 (Dunnett's test for multiple comparisons).
  • FIG. 1 Influence of intraperitoneal administration of Compound 2 on latency duration in familiar environment in novelty-induced feeding suppression test in mice 1 hour after administration.
  • Figure 9 Influence of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. ** p ⁇ 0.01 compared to control, + p ⁇ 0.05; ++ p ⁇ 0.01 compared to the LPS group (Dunnett's test for multiple comparisons).
  • Figure 10 The effect of intraperitoneal administration of Compound 3 on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice.
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment of mental illnesses or disorders, including depressive disorder, anxiety disorder and / or stress related disorder.
  • the subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
  • a therapeutically effective amount is meant the amount of a compound administered or delivered to a patient such that the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required may vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the route of administration of the drug, combination treatment with other drugs, and the like.
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound can be administered to a patient in any amount and by any route of administration effective to treat or prevent a disease.
  • compositions of the invention can be administered to humans or other animals orally, parenterally, nasally, and the like.
  • the dose of each of the combination therapy components is administered over the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain a compound of general formula (I) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients, such as may be are administered to a patient together with a compound constituting the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
  • a compound of general formula (I) or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative
  • pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients such as may be are administered to a patient together with a compound constituting the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
  • compositions of this invention contain the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants. materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants. materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono - and oligosaccharides, and derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laurate
  • composition may include other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, film formers, sweeteners, flavorings and aromas, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film formers such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl s
  • the subject of this invention are also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a specific route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, nasally, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, subcutaneously , intramuscularly, as well as by infusion, in the recommended dosages.
  • the dosage forms of the present invention may contain formulations obtained by liposome methods, microencapsulation methods, nanoform preparation methods, or other methods known in pharmaceuticals.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, cellulose derivatives, or other materials suitable for coating. Tablets can be produced in a variety of ways such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the resulting mixture into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions, or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. These methods are not exhaustive and can be reasonably modified. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general methods for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the steps or to give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples given in the application materials are not limiting and are given only to illustrate the present invention.
  • R is halogen
  • R1 is a fragment:
  • Example 1 6- [4-Methoxy-3- (piperidin-1-ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo [7.3.1.1] tetradecane-4,8,12-trione (compound 1).
  • the compounds of the invention are able to modulate the ionic currents induced by kainic acid in Purkinje neurons of the rat cerebellum.
  • the tail-hanging model is one of the most commonly used experimental models to study the possible antidepressant effects of new substances. This test simulates behavioral despair. The test puts the experimental animal in an uncomfortable situation, after which the time during which it fights with it is measured. Antidepressants usually increase the fight time.
  • Intraperitoneal administration of the substances of the compounds according to the invention, in particular, compound 1, compound 2 and compound 3 in a wide dose range from 0.025 mg / kg to 0.25 mg / kg showed the presence of a dose-effect relationship for compound 1 (figure 2).
  • Compound 2 and Compound 3 statistically significantly reduced immobility time at doses of 0.025 and 0.25 mg / kg (figure 2, 10).
  • the effect of the compounds according to the invention was studied, in particular, compound 2 at a dose of 0.1 mg / kg when administered intraperitoneally 1, 4 and 24 hours before the test.
  • the reference drug was imipramine, which was administered intraperitoneally at a dose of 15 mg / kg.
  • the procedure consisted of a "classic" forced swim test protocol. On the first day (the stage of developing a state of "behavioral despair"), the rats were placed in cylinders of water for 15 minutes, after which the animals were removed, dried with a towel and placed in a cage with clean bedding and paper towels. In 24 hours after the stage of developing the state of "behavioral despair", the test substances and the reference drug were administered.
  • test drugs One hour after a single injection of the test drugs, the experimental animals were again placed in glass cylinders with water for 5 minutes to assess the acute effect of the test drugs. Then, 4 hours after administration, the testing procedure was repeated for other experimental groups. The corresponding experimental groups were tested 24 hours after a single administration.
  • the index of emotionality (the level of bowel movements).
  • test compound 2 As a result of the study, it was shown that the test compound 2 at a dose of 0.1 mg / kg, with a single intraperitoneal injection, influenced the structure of the behavior of experimental animals in the Porsolt test 1 hour after administration. Changes in the structure of behavior can be considered as a manifestation of a pronounced antidepressant effect, which was characterized by an increase in the duration of active and a decrease in passive behavior in rats compared to the control group. Observed 4 hours after administration antidepressant the effect of the tested substances did not differ statistically from that of the control group. After 24 hours after administration, the manifestations of antidepressant action were not statistically significant. However, there was a tendency to actively get rid of aversive environmental conditions and thereby reduce the manifestation of "behavioral despair" (antidepressant effect) in response to the administration of the tested substances.
  • test compound 2 in the studied dose range from 0.025 mg / kg to 2.5 mg / kg with a single intragastric administration influenced the structure of the behavior of experimental animals in the Porsolt test 1 hour after administration. Changes in the structure of behavior can be considered as a manifestation of a pronounced antidepressant effect, which was characterized by an increase in the duration of active behavior in rats compared to the control group. The maximum effect was observed when compound 2 was administered at a dose of 2.5 mg / kg intragastrically. It should be noted that the administration of compound 2 at a dose of 2.5 mg / kg was comparable to the effect of the reference drug imipramine at a dose of 15 mg / kg.
  • Novely suppressed feeding is a conflict test based on two competing motivations: the desire to get food and the fear of getting into the center of a brightly lit arena.
  • the length of the latency period before eating is used as an indicator of anxiety.
  • An increase in the duration of the latency period is considered an indicator of a depressive-like state in animals (Santarelli L, et al., Science, 2003, 301, 805-809).
  • mice of the C57BL / 6 line were used. Food was removed from the animals 24 hours before the experiments, leaving only water. Nutritional deprivation was necessary to create sustained nutritional motivation.
  • the test substances were administered to the animal, and after 60 minutes, one animal was placed in a new medium, which was a box with dimensions of 50 x 50 x 20 cm, in the center of which was a feeder with a food granule. The bottom of the box was covered with sawdust and the box was illuminated with 600 lux lamps.
  • the intensity of illumination was set in such a way that the latent period of approach to food in an individual animal was no more than 5 minutes.
  • each animal was placed in a corner of the box and the duration of the latency period in seconds was measured when the animal approached the trough and began to take food. The maximum observation time was 5 minutes.
  • the animal was placed in a home cage with the same intensity, light source, in the center of which was a food pellet feeder, and the latency period of approaching the feeder was measured again for 5 minutes. Additionally, the animal was given free access to food and the amount of food in grams that the animal consumed within 5 minutes was measured. During the behavior analysis, the following parameters were measured:
  • ketamine and the compounds of the invention exhibit the properties of fast-acting antidepressants on the model of suppression of eating behavior caused by novelty.
  • LPS Bacterial lipopolysaccharide
  • TNF tumor neurosis factor
  • mice of the C52BL / 6 line were used in the experiment. 6 hours before the start of the experiments, the animals were injected intraperitoneally with an LPS solution (0.5 mg / kg) and then, 2 hours before the start of testing, the investigated substances. The mice were hung by their tails from a wooden bar using adhesive tape at a distance of 1 cm from the end of the tail. The animals were suspended for 6 minutes. During the behavior analysis, the following parameters were measured:
  • the compounds of the invention are negative modulators of kainate receptors. These compounds can be used in the therapy of mental diseases of the central nervous system, including for the therapy of depression, in particular as rapid antidepressants.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и психиатрии, а именно к отрицательным модуляторам каинатных рецепторов общей формулы (I): где X, L, A имеют значения, указанные в описании. Указанные соединения являются перспективными для терапии психических заболеваний и/или расстройств нервной системы, в том числе для терапии депрессивных расстройств, в частности как быстрые антидепрессанты, а также являются перспективными для терапии тревожных расстройств, расстройств, связанных со стрессом.

Description

Применение производных М,М’-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии
Область техники
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и психиатрии, а именно к отрицательным модуляторам каинатных рецепторов и может быть использовано, в частности, для терапии депрессии.
Уровень техники
Каинатные рецепторы (KARs) состоят из класса ионотропных глутаматных рецепторов, которые выполняют разнообразные пре- и постсинаптические функции посредством сложной передачи сигналов, регулирующих активность нервных цепей. Каинатные рецепторы высоко выражены в центральной нервной системе (ЦНС). Молекулярное клонирование выявило 5 подтипов: GluK1 , GluK2, GluK3, GluK4 и GluK5, которые собираются в различных комбинациях, чтобы сформировать функциональные рецепторы.
Каинатные рецепторы представлены как в нейрональных, так и в глиальных клетках и астроцитах. Они модулируют функциональное состояние ЦНС через тонкую настройку синаптической трансмиссии, баланса между активностью глютаматной и ГАМКергических систем, ритмическую активность нейрональной сети, функционирование астроглии и взаимодействие нейронов и глии (Popov A.V., et al/ Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review)// Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9(4): 228-238, https://doi.Org/10.17691 /stm2017.9.4.28). Чрезмерная активации каинатных рецепторов каиновой кислотой в эксперименте приводит к лимбическим судорогам, сходным с височной эпилепсией у человека, вызывает митохондриальную дисфукнцию и дегенерацию отдельных популяций нейронов вследствие эксайтотоксичности. Антагонисты кайнатных рецепторов напротив оказывали благоприятное действие при некоторых нейрологических расстройствах, таких как хроническая боль, мигрень и эпилепсия (Jane DE et al/ Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential// Neuropharmacology. 2009. 56(1 ):90-1 13. doi:
10.1016/j.neuropharm.2008.08.023).
Известно, что несогласованность возбудимых и тормозных сигналов при нейротрансмиссии, а также снижение нейрональной пластичности приводит к нарушению функциональных связей в обширных участках мозга. Предполагается, что эти механизмы лежат в основе как монополярной, так и биполярной депрессии. Дополнительным аргументом в пользу этой гипотезы является быстрый антидепрессивный эффект кетамина - агента, влияющего в числе прочего на нейрохимический баланс между функциональной активностью глютаматной и гамкергической систем (Lener MS et al/ Glutamate and Gamma- Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depressionand Antidepressant Response to Ketamine.// Biol Psychiatry. 2017. 15;81 (10):886-897. doi:
10.1016/j.biopsych.2016.05.005).
Некоторыми исследователями была выдвинута гипотеза, что существенное значение в формировании депрессивного синдрома имеет дисфункция каинатных рецепторов (Larsen AM et al/ Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide// ACS Chem Neurosci. 201 1 . 16;2(2):60-74. doi: 10.1021/cn1001039; Gray AL et al/ Medicinal chemistry of competitive kainate receptor antagonists// Mol Psychiatry. 2015. 20(9):1057-68. doi: 10.1038/mp.2015.91 ; Milanesi E et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression// Genet Res (Camb). 2015. 3;97:14. doi: 10.1017/S0016672315000142) регуляция которой и может быть мишенью для создания быстрых антидепрессантов.
Можно предположить, что влияние на каинатные рецепторы у депрессивных пациентов приведет к улучшению состояния вследствие их действия на различные патогенетические механизмы, включая экстрасинаптические нарушения, такие как нарушение функции астроглии.
Наибольший интерес в отношении патофизиологии депрессивных расстройств вызывает одна из субъединиц кайнатных рецепторов GluK4, которые в основном экспрессируются в пирамидальных нейронах области САЗ гиппокампа, зубчатой извилине, неокортексе и клетках Пуркинье. В эксперименте было показано, что сверхэкспрессия этих рецепторов в переднем мозге приводит к нарушению социального поведения, повышению тревожности и депрессивным нарушениям. (Aller Ml et al/ Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features// J Neurosci. 2015. 7;35(40):13619-28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2217- 15.2015).
В других исследованиях обнаружилось, что вариабельность GluK4 влияет на особенности терапевтического ответа на антидепрессанты. Оказалось, что некоторые варианты этих рецепторов приводят к терапевтической резистентности и повышенному риску возникновения психотических симптомов на высоте депрессивного эпизода (Milanesi Е et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression. Genet Res (Camb). 2015. 3;97:e14. doi: 10.1017/S0016672315000142). Koromina et al (2018) в близнецовом когортном исследовании обнаружил, что делеция гена GLUK4 снижает риск развития биполярного расстройства и повышает качество когнитивного функционирования. (Koromina М et al/ А kainate receptor GluK4 deletion, protective against bipolar disorder, is associated with enhanced cognitive performance across diagnoses in the Twins UK cohort// World J Biol Psychiatry. 2018. 1 1 :1 -9. doi: 10.1080/15622975.2017.1417637).
Таким образом, каинатные рецепторы являются перспективной терапевтической мишенью, в том числе для терапии депрессии. Совершенствование терапии депрессивных расстройств являться одной из ведущих задач современной психиатрии. Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективных отрицательных модуляторов каинатных рецептов, являющихся перспективными для применения в клинической практике в качестве лекарственного средства для терапии психических заболеваний и/или расстройств центральной нервной системы, в том числе депрессивных расстройств.
Технический результат заключается в разработке новых эффективных отрицательных модуляторов каинатных рецепторов, которые являются перспективными для терапии психических заболеваний и/или расстройств, в том числе для терапии депрессивных расстройств, в частности как быстрые антидепрессанты, а также являются перспективными для терапии тревожных расстройств, расстройств, связанных со стрессом.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве отрицательных модуляторов каинатных рецепторов:
Формула (I),
Figure imgf000005_0001
где цикл X выбирается независимо и представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями Rx,
линкер L выбирается независимо и представляет собой -СНг- или -СНг-О- цикп А выбирается независимо и представляет фенил, 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -3 атома N, 0-1 атома S, и необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена и метила;
Rx выбирается независимо и представляет собой водород, Ci-з-алкил или ОС1-3- алкил.
В частных вариантах воплощения изобретения соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион; 6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло
[7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9- триазатрицикло [7.3.1 .13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион .
Указанный технический результат достигается путем применения соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства. В частных вариантах воплощения изобретения соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло
[7.3.1.1]тетрадекан-4, 8,12-трион;
6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло
[7.3.1.1]тетрадекан-4, 8,12-трион;
6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6,9- триазатрицикло [7.3.1 .13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион .
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство, и/или расстройство, связанное со стрессом.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевание или расстройства, включающей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I: Формула (I)
Figure imgf000007_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где цикл X выбирается независимо и представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями Rx,
линкер L выбирается независимо и представляет собой -СНг- или -СНг-О-;
цикл А выбирается независимо и представляет фенил, 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -3 атома N, 0-1 атома S, и необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена и метила;
Rx выбирается независимо и представляет собой водород, Ci-з-алкил или ОС1-3- алкил;
и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В частных вариантах воплощения изобретения соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6,9- триазатрицикло [7.3.1.13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион .
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения. В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).
Подробное раскрытие изобретения
Определения и термины
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Термин «алкил» в настоящем документе также относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -Ci-з-алкил означает, метил, этил, пропил, изопропил.
Термин «пациент» или «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободного основания соединения изобретения с подходящей кислотой. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же, как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислоты в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают ЗН, 14С, 32Р, 35S, и 36CI, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. ЗН и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.
Термин «депрессия» (в том числе «депрессивные расстройства» или «депрессивные симптомы») в настоящем документе включает в себя расстройства центральной нервной системы, характеризующиеся сочетанием признаков и симптомов, которые могут включать в себя чувство безнадежности, вины, бесполезности и/или грусти, снижение концентрации наряду с изменениями сна и/или приема пищи.
Термин «тревожные расстройства» в настоящем документе относится к группе психических расстройств, характеризующихся значительными чувствами тревоги и страха.
В настоящем документе «фобические расстройства» характеризуются сильным и иррациональным страхом определенных ситуаций или объектов, часто сопровождаются избеганием причины страха. Существует два типа: общий и специфический. Общие фобии включают агорафобию и социофобию. Агорафобия представляет собой страх попасть в ловушку в ситуации или месте без возможности спасения или помощи; например, человек может бояться находиться в кино или ездить на автобусе. Социофобия представляет собой тревогу, спровоцированную определенными социальными ситуациями. Индивидуумы с такой фобией часто боятся, что будет иметь место нерешительность или унижение, если они не поведут себя соответствующим образом, и что симптомы тревоги - потливость, покраснение, дрожание голоса, и т.д. - станут заметными, приведут к дальнейшей нерешительности и унижению. При специфических фобиях источник тревоги представляет собой специфический объект, такой как животные (зоофобия), грозы (астрафобия и бронтофобия), или кровь (гемофобия); или источник представляет собой специфическую ситуацию, такую как оказаться на высоте (акрофобия) или оказаться в замкнутом пространстве (клаустрофобия).
В настоящем документе «стрессовые расстройства», в общем, подразделяют на типы: острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Острое стрессовое расстройство происходит после того, как человек стал очевидцем или испытал сам травматическое событие; симптомы, помимо других, включают возвратные воспоминания события, повышенное возбуждение, неэмоциональность, и/или амнезию. Острое стрессовое расстройство длится недолго, обычно четыре или менее недель. Большая продолжительность симптомов часто говорит о посттравматическом стрессовом расстройстве. Посттравматическое стрессовое расстройство характеризуется возвращающимися частыми, нежелательными воспоминаниями травматического события, ночными кошмарами, чувствами депрессии или вины, а также неэмоциональностью.
Под «отрицательным модулятором каинатных рецепторов» в данном документе понимается модулятор, которые уменьшает чувствительность рецептора к эндогенному лиганду.
Под термином «быстрый антидепрессант» в настоящем документе понимается средство, в результате применения которого в терапии депрессии (депрессивного расстройства) терапевтический отклик (эффект) наступает в течение нескольких часов, в отличии от традиционных антидепрессантов, отклик на терапию которыми наблюдается в течение нескольких дней/недель.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Модулирование вызванных применением каиновой кислоты ионных токов под воздействием соединения 1 и цикпотиазида (CTZ). Цветом выделена верхняя и нижняя половины 95% доверительного интервала среднего отклика.
Фигура 2. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей в сравнении с препаратом имипрамин (ими). Тестируемые соединения вводили за 15 минут, имипрамин - за 30 минут до тестовой сессии.
** - р < 0.01 , достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (тест Бонферрони).
Фигура 3. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей в сравнении с препаратом имипрамин (ими). Тестируемые соединения вводили за 15 минут, имипрамин - за 30 минут до тестовой сессии. # - р < 0.05, достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail).
Фигура 4. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. *р< 0,05; **р<0,01 ; ***р<0,001 (тест Даннета для множественных сравнений).
Фигура 5. Влияние внутрибрюшинного введения соединения 2 на продолжительность активного поведения в 5-минутном тесте «вынужденного плавания (тест Порсолта)» у крыс через 1 , 4 и 24 часа после введения. * р < 0.05, ** р < 0.01 , достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail).
Фигура 6. Влияние внутрижелудочного введения соединения 2 на продолжительность активного поведения в 5-минутном тесте «вынужденного плавания (тест Порсолта)» у крыс через 1 час после введения. * р < 0.05, достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (тест Фишера) # р < 0.01 , достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail).
Фигура 7. Влияние внутрибрюшинного введения соединения 2 на продолжительность латентного периода в новой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения. *р< 0,05; **р<0,01 ; ***р<0,001 (тест Даннета для множественных сравнений).
Фигура 8. Влияние внутрибрюшинного введения соединения 2 на продолжительность латентного периода в знакомой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения.
Фигура 9. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. **р<0,01 по сравнению с контролем, +р<0,05; ++р<0,01 по сравнению с группой получавшей ЛПС (тест Даннета для множественных сравнений).
Фигура 10. Влияние внутрибрюшинного введения соединения 3 на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей.
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения психических заболеваний или расстройств, включая депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I). Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, назально и т.п.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, назально, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Получение соединений по изобретению
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Общая схема получения соединений по изобретению представлена ниже.
Figure imgf000015_0001
Схема 1. Общая схема получение соединений по изобретению:
R представляет собой галоген;
R1 представляет собой фрагмент:
Figure imgf000015_0002
Структура полученных соединений подтверждалась данными ПМР спектроскопии.
Пример 1. 6-[4-Метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9- триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион (соединение 1 ).
В одногорлой колбе объемом 100 мл, снабженной обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой к раствору 10,28 г 3,7-бис(хлорацетил)-1 ,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она и 13, 15 г К2СО3 в абсолютном ДМФА при перемешивании прибавили 8,36 г 3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензиламина. Реакционную смесь нагрели на магнитной мешалке до 80°С и продолжили перемешивание в течение 4 ч до полного исчезновения исходных соединений. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали хлороформом 3x60мл. Объединенные органические вытяжки сушили над сульфатом натрия. Далее отфильтровали сульфат натрия, растворитель отогнали в вакууме (60°С при 10 мм.рт.ст.) на роторном испарителе и получили светло-желтое прозрачное масло, которое растворили в 50 мл Et2<D, медленно добавили 10 мл гексана и медленно отогнали 8/10 растворителя на роторном испарителе. Выпали белые аморфные кристаллы, выход: 76%. ПМР-спектр (CDCI3 d, м.д.): 1.0 (с, ЗН), 1.2 (с, ЗН), 1 .45-1.53 (м, 6 Н), 2.47 (уш. с, 4Н), 2.7 (д, J= 13.3, 2Н), 3.0 (д, J=13.3, 2Н), 3.2 (д, J=14.1 , 2Н), 3.5 (с, 2Н), 3.58 (с, 2Н), 3.7 (д, J= 14.1 , 2Н), 3.9 (с, ЗН), 4.9 (м, 4 Н), 6.9 (д, J=8.4, 1 Н), 7.2 (д, J=8.4, 1 Н)7.4 (с, 1 Н).
Структурная формула соединения 1 следующая:
Figure imgf000016_0001
Пример 2. 6-{3-[(2-Фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9- триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион (соединение 2).
Синтез соединения 2 осуществляется по аналогичной методике. Получаются белые кристаллы, выход: 88%.
ПМР-спектр (CDCI3 б, м.д.): 1.0 (с, ЗН), 1.1 (с, ЗН), 2.7 (д, J=13.3, 2Н), 3.0 (д, J=13.3, 2Н), 3.2 (д, J= 14.1 , 2Н), 3.5 (с, 2Н), 3.7 (д, J=14.1 , 2Н), 3.9 (с, ЗН), 4.9 (м, 4Н) 5.3 (с, 2Н) 6.9- 7.18 (м, 5Н), 7.3 (д, J=8.4, 1 Н), 7.45 (с, 1 Н), 7.53 (с, 1 Н).
Структурная формула соединения 2 следующая:
Figure imgf000016_0002
Пример 3. 6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6,9- триазатрицикло [7.3.1 .13,1 1 ]тетрадекан-4, 8,12-трион (соединение 3).
Синтез соединения 3 осуществляется по аналогичной методике. Получаются белые кристаллы, выход: 89%.
ПМР-спектр (CDCI3 б, м.д.): 1.00 с. (ЗН), 1.13 с. (ЗН); 2.73 д. (2Н, J 13.3); 3.04 д. (2Н, J 13.3); 3.23 д. (2Н, J14.1); 3.53 с. (2Н); 3.75 д. (2Н, J 14.1); 3.94 с. (ЗН); 4.92 м. (4Н); 5.33 с. (2Н); 6.26 с. (1 Н); 6.9 д. (1 Н J 8.4); 7.0 с. (1 Н); 7.3 д. (1 Н J 8.4); 7.45 с. (1 Н); 7.49 с. (1 Н).
Структурная формула соединения 3 следующая:
Figure imgf000016_0003
Биологическая активность соединений по изобретению
1. Электрофизиологические эксперименты на нейронах Пуркинье
Авторами настоящего изобретения исследовалось воздействие соединений по изобретению на нейроны Пуркинье мозжечка крыс. В эксперименте, в частности, было исследовано соединение 1 и положительный контроль - циклотиазид, известный из литературы положительный аллостерический модулятор АМРА рецепторов.
Полученные результаты (см. фигура 1 ) согласуются с литературными данными об известном значении ECso для циклотиазида. Совершенно неожиданно в эксперименте было показано, что соединения по изобретению, в частности соединение 1 являются отрицательным аллостерическим регулятором глутаматных рецепторов.
Таким образом, было показано, что соединения по изобретению, в частности, соединение 1 , способны модулировать вызванные каиновой кислотой ионные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс.
2. Испытания специфической активности лекарственных соединений в in vivo моделях.
Исследование антидепрессивной активности в тесте «подвешивания за хвост »
Модель «подвешивания мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия новых веществ. Данный тест моделирует поведенческое отчаяние. Тест помещает экспериментальное животное в некомфортную для него ситуацию, после чего замеряется время, в течение которого оно борется с ней. Антидепрессанты обычно увеличивают время борьбы.
Результаты исследований представлены на фигурах 2-4, 10.
Внутрибрюшинное введение субстанций соединений по изобретению, в частности соединения 1 , соединения 2 и соединения 3 в широком диапазоне доз от 0.025 мг/кг до 0.25 мг/кг показало наличие зависимости доза-эффект для соединения 1 (фигура 2). Соединение 2 и соединение 3 статистически достоверно уменьшает время неподвижности в дозах 0.025 и 0.25 мг/кг (фигура 2, 10).
По результатам дополнительного эксперимента (фигура 3) и соединение 1 и соединение 2 проявляли активность в дозах 0.25 мг/кг.
Ещё один эксперимент по изучению эффекта лекарственных кандидатов на время неподвижности в тесте подвешиванию за хвост был проведен в сравнении с другим быстрым антидепрессантом - кетамином (фигура 4). Кетамин дозозависимо и достоверно уменьшал время неподвижности в тесте подвешивания за хвост, в то время как достоверное уменьшение времени иммобилизации для соединения 1 наблюдалось в дозе 0.25 мг/кг.
Таким образом, эксперименты в модели «подвешивания за хвост» подтвердили активность разрабатываемых лекарственных кандидатов. Наблюдаемое уменьшение времени иммобилизации уступало по величине эффекту от приема традиционного антидепрессанта имипрамина, но было сопоставимым с эффектом от приема «быстрого антидепрессанта» кетамина.
Исследование антидепрессивной активности в тесте «вынужденного плавания». Тест «вынужденного плавания, тест Порсолта» у крыс наряду с тестом «подвешивание мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия веществ. Тест основан на том, что крысы, будучи помещенными в прозрачный цилиндр наполненный водой, из которого невозможно выбраться, довольно быстро прекращают попытки выбраться из него и просто замирают в ожидании. Такое поведение интерпретируется как пассивная стратегия борьбы со стрессом - «поведенческое отчаяние». Антидепрессанты увеличивают время, в течение которого крысы будут предпринимать активные попытки выбраться.
В первом эксперименте было изучено действие соединений по изобретению, в частности, соединения 2 в дозе 0,1 мг/кг при внутрибрюшинном введении за 1 , 4 и 24 часа до теста. Препаратом сравнения был имипрамин, который вводили внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг. Процедура состояла из «классического» протокола теста форсированного плавания. В первый день (этап выработки состояния «поведенческого отчаяния») крысы были помещены в цилиндры с водой на 15 мин, после чего животные были извлечены, вытерты полотенцем и помещены в клетку с чистым подстилом и бумажными полотенцами. Через 24 часа после этапа выработки состояния «поведенческого отчаяния» было произведено введение тестируемых субстанций и референтного препарата. Через 1 час после однократного введения исследуемых препаратов, экспериментальные животные снова были помещены в стеклянные цилиндры с водой на 5 мин для оценки острого эффекта тестируемых препаратов. Затем через 4 часа после введения, процедура тестирование была повторена для других экспериментальных групп. Через 24 часа после однократного введения были протестированы соответствующие экспериментальные группы.
Оценивались следующие показатели структуры поведения крыс:
- избегание аверсивных условий (карабканье на стену, ныряние);
- ориентация в пространстве (гребля двумя задними конечностями);
- показатели дискомфорта (количество отряхиваний);
- пассивность (продолжительность дрейфа);
- индекс эмоциональности (уровень дефекации).
Результаты исследования представлены на фигуре 5.
В результате исследования было показано, что тестируемое соединение 2 в дозе 0, 1 мг/кг, при внутрибрюшинном однократном введении повлияли на структуру поведения экспериментальных животных в тесте Порсолта через 1 час после введения. Изменения структуры поведения можно рассматривать как проявление выраженного андтидепрессивного эффекта, который характеризовался увеличением продолжительности активного и уменьшением пассивного поведения крыс по сравнению с контрольной группой. Наблюдаемый через 4 часа после введения антидепрессивный эффект тестируемых субстанций статистически не отличался от показателей контрольной группы. Спустя 24 часа после введения проявления антидепрессивного действия статистически не были значимы. Однако наблюдалась тенденция к активному избавлению от аверсивных условий окружающей среды и тем самым снижению проявления «поведенческого отчаяния» (антидепрессивный эффект) в ответ на введение тестируемых субстанций.
Наблюдаемое изменение структуры поведения после введения тестируемых соединений по изобретению оставалось неизменным на протяжении 24 часов после введения, в отличие от референтного препарата имипрамина, антидепрессивный эффект которого через 24 часа был менее выражен по сравнению с группами, получившие тестируемые соединения по изобретению, и не отличался от показателей в контрольной группе. Данное наблюдение указывает на пролонгированное действие соединения 2.
Во втором эксперименте было изучено действие соединения 2 после однократного внутрижелудочного введения в дозах 0.025, 0.25 и 2.5 мг/кг. Результаты исследования представлены на фигуре 6.
В результате проведенного исследования было показано, что тестируемое соединение 2 в исследуемом диапазоне доз от 0.025 мг/кг до 2.5 мг/кг при внутрижелудочном однократном введении повлияли на структуру поведения экспериментальных животных в тесте Порсолта через 1 час после введения. Изменение структуры поведения можно рассматривать как проявление выраженного антидепрессивного эффекта, который характеризовался увеличением продолжительности активного поведения крыс по сравнению с контрольной группой. Максимальный эффект наблюдался при введении соединения 2 в дозе 2.5 мг/кг, внутрижелудочно. Следует отметить, что введение соединения 2 в дозе 2.5 мг/кг было сопоставимо с эффектом референтного препарата имипрамин в дозе 15 мг/кг.
Исследование антидепрессивной активности в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной.
Подавление пищевого поведения, вызванное новизной (Novely suppressed feeding, NSF) - это конфликтный тест, в основе которого лежат две конкурирующие мотивации: стремление к получению пищи и страх попасть в центр ярко освещенной арены. Продолжительность латентного периода до начала приема пищи используется как показатель тревожного состояния. Увеличение продолжительности латентного периода считается показателем депрессивно-подобного состояния у животных (Santarelli L, et al., Science, 2003, 301 , 805-809).
Как показали предыдущие исследования, известные трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сокращают латентный период потребления пищи, не влияя при этом на количество потребляемой пищи. Особенностью действия антидепрессантов в этом тесте является то, что их эффект наблюдается только при повторном введении, а их однократное введение не влияет на продолжительность латентного периода. Считается, что этот тест является более адекватным тестом для выявления антидепрессивного действия, т.к. соответствует особенностям клинического проявления антидепрессивного действия у больных (Dulawa S., Hen R., Neurosci. Biobehav. Rev., 2005, 29, 771 -783). Некоторыми исследованиями было показано, что антидепрессивное действие кетамина в этом тесте проявляется уже после однократного введения в дозе 5-10 мг/кг (Li, N., et al., Science, 2010, 329, 959-964). Авторы настоящего изобретения полагают, что при изучении быстродействующих антидепрессантов, их эффекты должны проявляться уже при однократном введении.
Для эксперимента были использованы мыши самцы линии C57BL/6. За 24 часа до опытов у животных убирали пищу, оставляя при этом только воду. Пищевая депривация была необходима для создания стойкой пищевой мотивации. Спустя 24 часа животному вводились исследуемые вещества и через 60 минут одно животное помещалось в новую среду, которая представляла собой ящик размерами 50 х 50 х 20 см, в центре которого находилась кормушка с пищевой гранулой. Дно ящика было покрыто опилками и ящик освещался лампами интенсивностью 600 люкс. В предварительных опытах, интенсивность освещения была установлена таким образом, чтобы латентный период подхода к пище у отдельного животного составлял не более 5 минут. Каждое животное помещалось в угол ящика и измерялась продолжительность латентного периода в секундах подхода животного к кормушке и начала взятия пищи. Максимальная продолжительность наблюдения составляла 5 мин. Сразу после проведения теста в новой среде, животное помещалось в домашнюю клетку содержания с таким же по интенсивности, источником света, в центре которой находилась кормушка с пищевой гранулой, и снова измерялся латентный период подхода к кормушке в течение 5 минут. Дополнительно животному давался свободный доступ к пище и измерялось количество пищи в граммах, которое животное потребляло в течение 5 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры:
- продолжительность латентного периода в секундах в новой среде;
- продолжительность латентного периода в секундах в домашней среде;
- количество потребленной пищи в граммах.
В эксперименте исследовалось влияние соединений по изобретению, в частности соединение 2 в дозах 0,0025 - 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно.
Влияние веществ на продолжительность латентного периода в новой среде представлено на фигуре 7, на продолжительность латентного периода в домашней среде - на фигуре 8. Результаты исследования на модели подавления пищевого поведения у мышей, вызванного новизной продемонстрировали высокую эффективность кетамина, которая проявлялась в виде сокращения латентного периода подхода к пище в незнакомой среде. Это действие кетамина проявлялось при однократном введении в дозе 20 мг/кг. Соединение 2 также уменьшало продолжительность латентного периода и это действие проявлялось в диапазоне доз 0.025-2.5 мг/кг.
Уменьшение продолжительности латентного периода под влиянием кетамина и соединения 2 не было связано с возможным увеличением пищевой мотивации, поскольку эти вещества не влияли на продолжительность латентного периода и количество потребляемой пищи в знакомой среде.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что кетамин и соединения по изобретению проявляют свойства быстродействующих антидепрессантов на модели подавления пищевого поведения, вызванного новизной.
Исследование антидепрессивной активности на модели депрессивноподобного состояния, вызванного введением бактериального липополисахарида в опытах на мышах.
Многочисленные данные накопленные за последние годы свидетельствуют, что иммунная система участвует в этиологии и патогенезе депрессий.
Бактериальный липополисахаприд (ЛПС) является основным компонентом внешней мембраны грам-негативных бактерий. Системное введение ЛПС в высоких дозах вызывает состояние септического шока и приводит к смерти. В малых дозах системное введение ЛПС вызывает активацию иммунной системы с высвобождением цитокинов и повреждению ими гематоэнцефалического барьера. Проникшие в мозг цитокины и, в первую очередь, фактор нейроза опухолей (ФИО) активируют местную иммунную систему. На поведенческом уровне это проявляется в развитии так называемого «болезненного поведения». Характерным признаком такого поведения является депрессивноподобная симптоматика, которая проявляется в виде ангедонии, сниженной способностью справляться со стрессом, нарушениями обучения и памяти, реакциями тревоги.
В связи с вышеизложенным представлялось интересным изучить влияние кетамина и лекарственных кандидатов на депрессивноподобное поведение, вызванное введением ЛПС у мышей. В качестве поведенческого теста, отражающего депрессивноподобное состояние после введения ЛПС был выбран тест подвешивания за хвост, широко применяемый для оценки действия антидепрессантов у мышей.
В эксперименте использовались мыши самцы линии C52BL/6. За 6 часов до начала опытов животным вводили внутрибрюшинно раствор ЛПС (0,5 мг/кг) и затем за 2 часа до начала тестирования - исследуемые вещества. Мышей подвешивали за хвост к деревянной перекладине с помощью клейкой ленты на расстоянии 1 см от конца хвоста. Животные находились в подвешенном состоянии в течение 6 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры:
- общая продолжительность неподвижности в течение 6 мин;
- число эпизодов неподвижности; - латентный период до первого эпизода неподвижности
В эксперименте исследовалось влияние соединений по изобретению, в частности соединения 2 в дозах 0,25 - 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно. Результаты эксперимента представлены на фигуре 9.
Результаты полученных опытов показывают, что введение ЛПС вызывает депрессивноподобное состояние у мышей, которое выражается в увеличении времени неподвижности в тесте подвешивания за хвост. В этом тесте было обнаружено статистически значимое сокращение времени неподвижности под влиянием кетамина в дозе 20 мг/кг, а также исследуемого соединения 2 (0,25-2.5 мг/кг). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что исследуемое соединение 2 обладают антидепрессивным действием.
Таким образом, проведенные исследования показали, что соединения по изобретения являются отрицательными модуляторами каинатных рецепторов. Указанные соединения могут применяться в терапии психических заболеваний центральной нервной системы, в том числе для терапии депрессии, в частности как быстрые антидепрессанты.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения
1 . Применение соединения общей формулы (I):
Формула (I)
Figure imgf000023_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где цикл X выбирается независимо и представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями Rx,
линкер L выбирается независимо и представляет собой -СНг- или -СНг-О-;
цикл А выбирается независимо и представляет фенил, 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -3 атома N, 0-1 атома S, и необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена и метила;
Rx выбирается независимо и представляет собой водород, Ci-з-алкил или ОС1-3- алкил;
в качестве отрицательного модулятора каинатных рецепторов.
2. Применение по п.1 , в котором соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6,9- триазатрицикло [7.3.1.13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион.
3. Применение соединения общей формулы (I): Формула (I)
Figure imgf000024_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где цикл X выбирается независимо и представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями Rx,
линкер L выбирается независимо и представляет собой -СНг- или -СНг-О-;
цикл А выбирается независимо и представляет фенил, 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -3 атома N, 0-1 атома S, и необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена и метила;
Rx выбирается независимо и представляет собой водород, Ci-з-алкил или ОС1-3- алкил;
для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, в котором заболевание и/или расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство связанное со стрессом.
4. Применение по п.З, в котором соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6,9- триазатрицикло [7.3.1.13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион.
5. Применение по п.З, в котором депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
6. Применение по п.З, в котором тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
7. Применение по п.6, в котором тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
8. Применение по п.З, в котором тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
9. Применение по п.З, в котором расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
10. Применение фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, представляющего собой депрессивное расстройство, тревожного расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом, причем фармацевтическая композиция включает эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I:
Формула (I)
Figure imgf000025_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где цикл X выбирается независимо и представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями Rx,
линкер L выбирается независимо и представляет собой -СНг- или -СНг-О-;
цикл А выбирается независимо и представляет фенил, 5-6 членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атома S, и необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена и метила;
Rx выбирается независимо и представляет собой водород, Ci-з-алкил или ОС1-3- алкил;
и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
1 1 . Применение по п.10, в котором соединение общей формулы I выбрано из группы:
6-[4-метокси-3-(пиперидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион;
6-{3-[(2-фторфенокси)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион; 6-{3-[(1 Н-пиразол-1 -ил)метил]-4-метоксибензил}-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9- триазатрицикло [7.3.1.13,1 1 ]тетрадекан-4,8, 12-трион.
12. Применение по п.10, в котором фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
13. Применение по п.10, в котором депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
14. Применение по п.10, в котором тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
15. Применение по п.14, в котором тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
16. Применение по п.10, в котором тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
17. Применение по п.10, в котором расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
PCT/RU2020/050174 2019-07-30 2020-07-29 Применение производных n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии WO2021021005A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019124092A RU2726313C1 (ru) 2019-07-30 2019-07-30 Применение производных N,N"-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии
RU2019124092 2019-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021021005A1 true WO2021021005A1 (ru) 2021-02-04

Family

ID=71616533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/050174 WO2021021005A1 (ru) 2019-07-30 2020-07-29 Применение производных n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2726313C1 (ru)
WO (1) WO2021021005A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120071423A1 (en) * 2010-03-19 2012-03-22 Northwestern University Heterotricyclic AMPA Receptor Antagonists for Treatment of Epilepsy, Pain, and Other Neurological Disorders and Diseases
WO2012138255A2 (ru) * 2011-04-06 2012-10-11 Zapolsky Maxim Eduardovich Трициклические производные ν,ν'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1127272A1 (ru) * 1983-07-26 1995-10-10 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 11,13- диметил-5-тиа -1,9-диазатрицикло 9,3,1,1гексадекан -2,8,12-трион

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120071423A1 (en) * 2010-03-19 2012-03-22 Northwestern University Heterotricyclic AMPA Receptor Antagonists for Treatment of Epilepsy, Pain, and Other Neurological Disorders and Diseases
WO2012138255A2 (ru) * 2011-04-06 2012-10-11 Zapolsky Maxim Eduardovich Трициклические производные ν,ν'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FITZPATRICK CM ET AL.: "Positive allosteric modulation of a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid glutamate receptors differentially modulates the behavioural effects of citalopram in mouse models of antidepressant and anxiolytic action", BEHAV. PHARMACOL., vol. 27, no. 6, September 2016 (2016-09-01), pages 549 - 555 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2726313C1 (ru) 2020-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109922800B (zh) 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
CN106068256B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂*衍生物、组合物和方法
US6281207B1 (en) Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
US12024525B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN106304835A (zh) sGC刺激剂
JP2015007096A (ja) 運動障害の予防および／または治療剤
KR20170013890A (ko) Nmdar 조절 화합물의 조합물
EP3596079B1 (en) Pharmacologically active aryl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
EP2716302B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
JPH05320142A (ja) 中枢神経系に薬理活性をもつ化合物
JP2010515682A (ja) 喘息などの５−リポキシゲナーゼ活性上昇および／またはロイコトリエン活性上昇に関連する状態における使用のためのｒ−ジロートン
EP3596080B1 (en) Pharmacologically active alicyclic-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
US9617203B2 (en) Metabolites of (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
CA2819997A1 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
WO2011133212A1 (en) Methods, compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
EA033769B1 (ru) ОТСЕЛЕКТИРОВАННЫЙ АМИД γ-ГИДРОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЕМ
TW200817401A (en) KW-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier
RU2726313C1 (ru) Применение производных N,N&#34;-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии
RU2700595C1 (ru) Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
JP7295145B2 (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
WO2020233706A1 (zh) 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
US10870633B2 (en) Types of C-3 substituted kynurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity
WO2023006993A1 (en) Fused amino pyridine or pyrimidine derivatives for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome
CN117396203A (zh) 食欲素2受体激动剂用于术后恢复的用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20848418

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20848418

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1