EA026727B1

EA026727B1 - Соль (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Info

Publication number: EA026727B1
Application number: EA201500834A
Authority: EA
Inventors: Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ; Михаил Владимирович ОВЧИННИКОВ; Евгений Юрьевич БЕЛОВ
Original assignee: Замертон Холдингс Лимитед
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2015-09-10
Publication date: 2017-05-31
Also published as: EA201500834A1

Abstract

В изобретении предложена соль тезофензина с фталевой кислотой и способ ее получения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соль тезофензина с фталевой кислотой или содержащим в качестве активных компонентов соль (1R,2R,3S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана с фталевой кислотой в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, и их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, а также к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) и фталевой кислоты, способу получения соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты и продукту способа. Изобретение также относится к композициям и наборам для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты или соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты в комбинации с антигипергликемическим агентом, их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Уровень техники

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [Тйе Еайпд Э|5огйег5 /Ей. Ву Λ.Γ Οίαηηίηί. А.Е. 81аЬу. - 8ргтдег№ег1ад №\у Уогк 1пс., 1993, р. 283; Κοζίη Р. То\\агй5 а Р5усо1оду οί ίοοά сйоюе. Ιΐ35ΐίΙι.ιΙ Иапопе, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного лишних калорий, в частности, с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.

Инактивация нейромедиаторных моноаминов осуществляется главным образом по механизму обратного захвата в пресинаптические окончания. При ингибировании обратного захвата имеет место усиление физиологической активности нейромедиаторных моноаминов.

Одно из тропановых производных, тезофензин, действует путем угнетения обратного захвата серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, регулирующих чувства голода. У участников 24недельных исследований влияния тезофензина на снижение веса удалось достичь уменьшения веса приблизительно на 10% (1Шр://\у\у\уДе5οίеη5^ηе-^ηίο^таι^οцсοт/). Однако тезофензин в высоких дозах вызывает побочные эффекты: повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о различных путях синтеза тропановых производных (№0/1995/028401, №0/1997/30997, №0 2005/073228, №02009080691). В №0/1997/30997 описан, в частности, способ получения тропановых производных, включая тезофензин, в котором осуществляют реакцию соединения формулы с гидридом натрия и соединением формулы К’-80₂, где К’ = этил (этилсульфатом) с образованием тропановых производных.

При применении по отдельности препаратов против избыточного веса обычно удается достичь уменьшения веса приблизительно на 10%. Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса (М. С1апй1, I. Ρ;·ιζ. Рге5еп1 апй ЕШиге: Рйагтасо1одю ТгеаИпеп! οί 0Ье5Йу. ί 0йе5., 2011, ν. 2011: 636181; V. Нашег. СотрагаОуе ЕШаепсу апй δаίеίу οί Рйагтасо1одюа1 Арргоасйе5 Ю 1йе Мападетей οί 0Ье5Йу. Э|аЬе1е5 Саге. 2011, ν. 34, по. 8ирр1етей 2, р. 349-354).

Описана фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы обратного захвата моноаминов, в том числе тезофензин, и сенсибилизаторы глюкозы, в том числе метформин (№0/2009/080691). Ежедневные дозы тезофензина и метформина составляют около 0,1-2 и 0,1-500 мг соответственно.

Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчи- 1 026727 ков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., Всгщ5 К. РгокресИуе п-тбони/еб 1\\ό уеагк с11шса1 51ибу сотрагшд аббйюпа1 теПогтш ЦеаПпеШ \νίΐ1ι гебисшд б1е! ίη 1уре 2 б1аЬе!е5. И1аЬе1е МеШЬоШте. 1991, ν. 17, р. 213-17] позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Препараты сульфонилмочевины, применяемые в качестве антигипергликемических средств, имеют различную выраженность и продолжительность действия. Препараты II поколения по сравнению с производными сульфонилмочевины I поколения обладают большей активностью (в 50-100 раз превышающей активность препаратов сульфонилмочевины I поколения), что позволяет использовать их в более низких дозах и соответственно снижает вероятность возникновения побочных эффектов (Л.В. Недосугова, Глыбочко П.В. Актуальные проблемы в подборе эффективной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа. Поликлиника 4(3), 2013, с. 21). Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает препарат II поколения 5-хлор-М-(4-[Ы(циклогексилкарбамоил)сульфамоил]фенетил)-2-метоксибензамид (глибенкламид). Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФзависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы.

Гликлазид - второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

В последние годы было установлено, что дипептидилпептидаза IV (ДНИ-ГУ) вызывает инактивацию глюкагонподобного пептида-1 (ГЛП-1), который является основным стимулятором секреции инсулина панкреатической железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на выведение глюкозы. Ингибирование ГЛП-1 может представлять собой перспективный подход к лечению таких состояний, как инсулиннезависимый сахарный диабет.

Дипептидилпептидаза 4-4 представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Тлимфоцитах крови (где фермент известен как СИ-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (ОЬР-1 (7-36), глюкагона) ίη νί\Ό и проявляет протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (ОИКИ, ΝΡΥ, ОЬР-2, У1Р) ίη νίΙΐΌ. Полагают, что пептид ОЬР-1 (7-36), имеющий последовательность из 29 аминокислот и образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона, проявляет различную активность ίη γί\Ό, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, и оказывает положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II, ожирения и избыточного веса. Ингибирование ДПП-4 IV ίη νί\Ό увеличивает уровни эндогенного ОЬР-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста ОЬР-1 (9-36) и, таким образом, способствует снижению симптомов диабета.

Известны ^(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые в качестве ингибиторов Д1II1-4 для лечения состояний, опосредуемых Д1II1-4, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (АО 98/19998, КН2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (8)-1-^-(3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил, а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (§)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5метанопролиннитрил.

Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности кислотно-аддитивных солей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации АО 2007/019255.

Описано применение бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразинов и тетрагидротриазоло-(4,3А) пиразинов как ингибиторов Д1II1-4 для лечения и предотвращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптина, представляющего собой (К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил] -1 -(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. Алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил}метил)бензонитрил и его применение для лечения состояний, опосредуемых Д1II1-4, описаны в патентах ЕА 013427 и ЕА 015735.

В патенте ЕА 013684 описаны гетероциклические соединения бороновой кислоты, включая дутог- 2 026727 липтин, представляющий собой 1-[Ы-[3(К)-пирролидинил]глицил]пирролидин-2(К)-илбориновую кислоту и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-1У. Фармацевтически приемлемые соли дутоглиптина, включая цитрат и тартрат, раскрыты в публикации №0/2008/027273.

8-[3-Аминопиперидин-1-ил]ксантины, включая линаглиптин, представляющий собой 8-[(3К)-3амино-1-пиперидинил] -7-(2-бутинил)-3,7-дигидро-3 -метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил] -1Н-пурин2,6-дион, и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-1У, описаны в патенте ЕА 010303.

В патенте ЕА 012591 описан гемиглиптин, представляющий собой (3§)-3-амино-4-(5,5-дифтор-2оксопиперидин)-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-7-ил]бутан-1-он, ингибирующий активность ИРР-1У, используемый для лечения или профилактики ИРРДУ-зависимых заболеваний, например сахарного диабета II типа.

Мелоглиптин, относящийся к производным пирролидона и представляющий собой (2δ,4δ)-1-{2[(3 δ,1Κ)-3-(1Η-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламино]ацетил} -4-фторпирролидин-2-карбонитрил, описан в публикации №0/2006/040625.

Ингибиторы ДП-1У или глиптины можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов, иных, нежели ингибитор ДПП-1У, агентом против ожирения и/или липидмодулирующим агентом (ЕА201101187, ЕА201101191, №02012056372, №02011114271, №02013062902, №02012173877, №02009091663).

Фармацевтическая комбинация для ингибирования ферментативной активности ДПП-1У может включать гетероциклическое соединение бороновой кислоты и антидиабетический или антигипергликемический агент, при этом весовое соотношение соединения и антидиабетического или антигипергликемического агента предпочтительно составляет от примерно от 0,01:1 до примерно 100:1 (патент ЕА 013684). Если антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения применяют в весовом отношении к бигуаниду в интервале примерно от 0,01:1, примерно до 100:1, предпочтительно примерно от 0,1:1, примерно до 5:1.

В патенте РФ 2286986 описана фармацевтическая композиция, содержащая дополнительно к ингибиторам дипептидилпептидазы 1У на основе конденсированных циклопропилпирролидинов антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор ДПП- 1У, и агент против ожирения и/или липид-модулирующий агент, причем антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно бигуанид, такой как метформин. Ингибиторы ДПП- 1У применяют в весовом отношении к бигуаниду (метформин) примерно 0,01:1-100:1, предпочтительно около 0,1:1-5:1. Метформин или его соль применяются в количествах около 500-2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.

Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор ДПП-4 (в частности, линаглиптин), в комбинации с другими антидиабетическими средствами, которые можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из группы, включающей в том числе сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе и гипергликемию, описаны в заявке ЕА 201101187.

В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к инсулину, а с другой - дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих препаратов, полагают, что многим больным необходима именно комбинированная сахароснижающая терапия.

Профилактика и лечение метаболических расстройств является актуальной проблемой современной фармакологии. Растущая потребность в соединениях для лечения расстройств, связанных с ожирением, которое является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, создает необходимость в создании эффективных средств, в том числе комбинированных для профилактики и лечения метаболических расстройств, в частности, для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения соединений по контролю избыточного веса, включая тезофензин.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соли (1К,2К,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) и фталевой кислоты, которая применима для лечения состояний, связанных с избыточным весом и ожирением, и способу получения соли тезофензина и фталевой кислоты.

- 3 026727

Предложенный способ получения соли тезофензина и фталевой кислоты включает взаимодействие (1К,2К,3 §)-2-гидроксиметил-3 -(3,4-дихлорфенил)тропана формулы

с сильным основанием (например, гидридом натрия, амидом натрия, трет-бутилатом калия) и диэтилсульфатом - соединением формулы (К0)₂80₂ (где К = этил), с получением соединения формулы 1

взаимодействие соединения формулы 1

в подходящих органических растворителях (например, метиловый, этиловый, изопропиловый, бутиловый или амиловый спирт) с фталевой кислотой в мольном соотношении 1: 1 для образования соединения формулы 2

либо в молярном соотношении 2:1 для образования соединения формулы 3

Согласно одному из вариантов способа получение соединения формулы 1 осуществляют путем реакции (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана с 1.1-100 кратным, предпочтительно 1.35-кратным избытком гидрида натрия при температуре 0-100°С, предпочтительно 5-10°С в среде апротонного органического растворителя, предпочтительно тетрагидрофурана диоксана или диметилового эфира этиленгликоля, с последующим взаимодействием с 1.1-100-кратным, предпочтительно 1.3-5кратным избытком диэтилсульфата (С₂Н₅0)₂80₂ при температуре 0-100°С, предпочтительно 25-30°С.

Еще один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соль тезофензина с фталевой кислотой в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Еще один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов соль тезофензина с фталевой кислотой в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-ΐν (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, в эффективном количестве и фармацевтичски приемлемый эксципиент.

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг; остальное - фармацевтически приемлемый/е носитель/и.

- 4 026727

В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающая в качестве активных компонентов соль тезофензина с фталевой кислотой и метформин, содержит соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг; метморфин или его фармацевтически приемлемую соль - от 400 до 3000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.

В еще одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, включающая в качестве активных компонентов соль тезофензина с фталевой кислотой и ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержит соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг и ингибитор дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль - от 0,1 до 1000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются действенным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа II.

Еще один аспект изобретения касается набора, содержащего по отдельности соль тезофензина с фталевой кислотой и антигипергликемический агент, выбираемый из группы, включающей ингибитор ДПП-ΐν (глиптин) или его соль, бигуаниды, предпочтительно метформин или его соль, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид в пероральной форме, и инструкцию по применению.

Еще одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции и набора согласно изобретению для профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, и регулирования уровня глюкозы в крови.

Еще одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.

Подробное описание изобретения

Предложенный способ получения соли тезофензина и фталевой кислоты предусматривает получение соединения формулы 1

путем реакции (1К,2К,3§)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана

с сильным основанием (в частности, гидридом натрия, амидом натрия, трет-бутилатом калия) и соединением формулы (ΚΌ)₂δΘ₂ (где К = этил) с получением соединения формулы 1

осуществление взаимодействия соединения формулы 1

- 5 026727 в подходящих органических растворителях (например, метиловый, этиловый, изопропиловый, бутиловый или амиловый спирт) с фталевой кислотой в молярном соотношении 1:1 для образования соединения формулы 2

В одном из вариантов предложенного способа получение соединения формулы 1 осуществляют путем реакции (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана с 1.1-100-кратным, предпочтительно 1.3-5-кратным избытком гидрида натрия при температуре 0-100°С, предпочтительно 5-10°С в среде апротонного органического растворителя, предпочтительнее тетрагидрофурана диоксана или диметилового эфира этиленгликоля, с последующим взаимодействием с 1.1-100-кратным, предпочтительно 1.3-5-кратным избытком диэтилсульфата (С₂Н₅0)₂80₂ при температуре 0-100°С, предпочтительно 2530°С.

Продукт предложенного способа представляет собой соль соединения (1К,2К,38)-3-(3,4дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты в соотношениях 1:1

или 2:1

При анализе фармакокинетических профилей соли тезофензина и фталевой кислоты согласно изобретению на модели крыс при однократном пероральном введении в дозе 10 мг/кг крысам - самцам максимальная концентрация в плазме крови (Е_тах) соли тезофензина и фталевой кислоты достигалась через

I, 5-2 ч и составляла в среднем от 4 до 12 нг/мл.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая в качестве активных компонентов соль тезофензина и фталевой кислоты в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-ΐν (глиптины) или бигуаниды, предпочтительно метформин, обладает более выраженным эффектом, который проявляется в повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции метформина, или глиптина, и соли тезофензина с фталевой кислотой при избыточном весе и/или ожирении, в частности при сахарном диабете типа

II. Обнаруженный эффект совместного использования антигипергликемического агента (метформина или глиптина) и соли тезофензина с фталевой кислотой позволяет усилить их терапевтическое действие и тем самым обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II (пример 2).

К ингибиторам ДПП-Γν или глиптинам, используемым в составе фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, относятся Ы-(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (Ш0 98/19998, КИ2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (8)-1-[Ы-(3-гидрокси-1адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил; а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в

- 6 026727 частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (§)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил; бетааминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-А) пиразины, предлагаемые для лечения и предотвращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптин, представляющий собой (К)-4-оксо-4[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин; алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(3К.)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил}метил)бензонитрил (патенты ЕА 013427 и ЕА015735); гетероциклические соединения бороновой кислоты, включая дутоглиптин, представляющий собой 1-[Ν-[3(Κ)пирролидинил]глицил]пирролидин-2(К)-илбориновую кислоту (патент ЕА 013684); 8-[3аминопиперидин-1-ил]ксантины, включая линаглиптин, представляющий собой 8-[(3К)-3-амино-1пиперидинил]-7-(2-бутинил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1Н-пурин-2,6-дион (патент ЕА010303); гемиглиптин, представляющий собой (3§)-3-амино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидин)-1-[2,4ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-7-ил]бутан-1-он (патент ЕА012591); мелоглиптин, относящийся к производным пирролидона и представляющий собой (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (\УО/2006/040625); и их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, фармацевтически приемлемые соли дутоглиптина, включая цитрат и тартрат, раскрыты в публикации \УО/2008/027273. Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности кислотно-аддитивных солей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации \УО 2007/019255. Саксаглиптин применяют в форме гидрохлорида или монобензоата, как описано в публикации \УО/2004/ 052850. Способы саксаглиптина описаны подробно в публикациях \УО/2005/ 106011 и \УО/2005/115982. Саксаглиптин в форме таблеток описан в публикации \УО/2005/117841.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выполнены в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.

Перечисление формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композиции назначают предпочтительно для перорального применения.

Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые носители или растворители. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле так же, как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы.

Еще один аспект изобретения касается набора, содержащего по отдельности:

соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг и метморфин или его фармацевтически приемлемую соль - от 400 до 3000 мг;

соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг и ингибитор дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль - от 0,1 до 500 мг;

соль тезофензина с фталевой кислотой в количестве от 0,1 до 2 мг и глибенкламид или гликлазид в количестве от 2,5 до 25 мг.

- 7 026727

Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций и набора для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м² и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Предложенные способы профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривают введение фармацевтических композиций или набора согласно изобретению, содержащих соль тезофензина с фталевой кислотой, или соль тезофензина с фталевой кислотой в комбинации с антигипергликемическим агентом, в терапевтически эффективном количестве. Например, разовая доза соли тезофензина с фталевой кислотой в качестве активного компонента в составе фармацевтической композиции может составлять от 0,1 до 2 мг.

Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза соли тезофензина с фталевой кислотой и метформина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных компонентов в составе фармацевтической композиции, составляет для метформина от 400 до 3000 мг и 0,1-2 мг для соли тезофензина с фталевой кислотой.

Метформин или его соль, применяемые в количествах около 400-3000 мг в день, можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.

Доза глиптина для взрослых предпочтительно составляет около 0,1-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день. Например, предпочтительно суточная доза для ситаглиптина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению составляет от 10 до 200 мг, для вилдаглиптина - от 10 до 150 мг, для мелоглиптина - от 5 до 250 мг, линаглиптина - от 0,5 до 10 мг, для саксаглиптина - от 2,5 до 100 мг, алоглиптина - от 5 до 250 мг, предпочтительная доза дутоглиптина составляет от 50 до 400 мг.

Суточная доза глибенкламида или гликлазида также подбирается индивидуально, в зависимости от возраста, степени тяжести диабета, уровня гипергликемии, и составляет в составе композиции согласно изобретению от 1,25 до 20 мг (начальная доза - от 2,5 до 5 мг/сут, максимальная суточная - от 20 до 25 мг).

Влияние соли тезофензина с фталевой кислотой и композиции, содержащей соль тезофензина с фталевой кислотой и метформин, на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1653 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м² и признаки диабета II типа (пример 2).

В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса и побочных явлений при терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты в количестве 0,1 -2 мг и метформин в количестве 500-3000 мг относительно монотерапии с использованием тезофензина или метформина (табл. 1).

Совместное влияние ингибитора дипептидилпептидазы IV и соли тезофензина с фталевой кислотой в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 2300, включая женщин и мужчин в возрасте 40-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 29,7-42,6 кг/м², причем 10,5% из них имели признаки диабета II типа (пример 3).

В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса при терапии композицией согласно изобретению, содержащей ингибитор дипептидилпептидазы IV и соль тезофензина с фталевой кислотой относительно монотерапии с использованием тезофензина или ингибитора дипептидилпептидазы IV (табл. 2).

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соли тезофензина и фталевой кислоты.

К суспензии 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана в 250 мл диоксана добавляют небольшими порциями при температуре 5°С 5 г 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После окончания прибавления смесь перемешивают 15 мин и затем по каплям в течение 30 мин добавляют 17 г диэтилсульфата. После прибавления диэтилсульфата реакционной смеси дают нагреться до температуры 25°С и при этой температуре перемешивают 18 ч. Затем реакционную смесь снова охла- 8 026727 ждают до 5°С и по каплям при перемешивании добавляют 1 л холодной воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение формулы 1 в виде желтого подвижного масла в количестве 33 г.

К раствору 31 г масла из примера 1 в 100 мл изопропилового спирта добавляют 17 г фталевой кислоты, растворенной в 70 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 минут, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 200 мл диэтилового эфира. После выдерживания в течение ночи при 5°С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Получают 30 г соединения формулы 2 в виде белого крупнокристаллического порошка.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆): 8.2 (5, 2Н); 7.6 (ΐ, 2Н); 7.5 (5, 2Н); 7.25 (ά, 1Н); 3.9 (5, 2Н); 3.1-3.3 (т, 3Н); 2.95 (ά, 1Н); 2.75 (5, 4Н), 1.7-2.2 (т, 7Н); 1 (ΐ, 3Н).

Пример 2. Влияние композиции, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты, и композиции, содержащей соль тезофензина с фталевой кислотой и метформин, на снижение массы тела.

Влияние соли тезофензина и фталевой кислоты и совместное влияние метформина и соли тезофензина с фталевой кислотой на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1653 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м² и признаки диабета II типа.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах), в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причем ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы. Окружность талии, превышающая 102 см у мужчин и 94 см у женщин, соответствует абдоминальному ожирению.

Исходные характеристики пациентов:

ИМТ - 34,6±6,89;

масса тела - 109,60±12,4 кг;

окружность талии - 102,75±15,5 см.

42,4% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 16,2%, другие сердечно-сосудистые заболевания 7,8%, сахарный диабет - 12,9%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.

Для контроля безопасности фармацевтических композиций согласно изобретению и их влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.

При статистической обработке полученных данных оценку относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение.

Влияние монотерапии солью тезофензина и фталевой кислоты и комбинированной терапии с метформином на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 36004000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтические композиции в виде набора капсул или таблеток.

Таблица 1

Влияние фармацевтической композиции, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты, или соль тезофензина и фталевой кислоты и метформин, на снижение массы тела (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут)	Снижение веса через 24 недели, %
Тезофензина нитрат (0,25) п=55	5,9±0,3
Тезофензина цнтрат (0,5) п=60	9,6±0,21

- 9 026727

Тезофензина цитрат (1,0) п=92	11,2±0,4
Метформнна гидрохлорид (850)	2,5±0,2
Соль тезофензина и	4,7±0.2
фталевой кислоты (0,1)
п=160
Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,25)	6,5=-0.33
п=40
Соль тезофепзнна и	10.4±0,25
фталевой кислоты (0,5) п=70
Соль тезофензина и	13,1 ±0,41
фталевой кислоты (1,0)
η =65
Соль тезофензина и	14,6±0,27
фталевой кислоты (2,0)
п=45
Соль тезофензина и	7,72±0,3
фталевой кислоты (0,25)
Метформин (500)
п=60
Соль тезофензина и	10,4±0.4
фталевой кислоты (0,25)
Метформин (850) п=120
Соль тезофензина н фталевой кислоты (0,25)	11,9±0,2
Метформин (2000)
п=70

- 10 026727

Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) Метформин (500) п=110	12,9±0,4
Соль тезофензина η фталевой кислоты (0,5) Метформин (850) п=64	14.1 ±0,2
Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) Метформин (2000) п=92	15,б±О,3
Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) Метформин (3000) п=100	16,7±0,4
Соль тезофензина и фталевой кислоты (1) Метформин (500) п=50	15,2±0.5
Соль тезофензина и фталевой кислоты (1) Метформин ($50) п=80	16,2±0.4
Соль тезофензина и фталевой кислоты (1) Метформин (2000) п=90	17,5±0,2
Соль тезофензина и фталевой кислоты (1) Метформин (3000) п=100	18±0,3
Соль тезофензина и фталевой кислоты (2) Метформин (500) п=50	13,5±0,3
Соль тезофензина и фталевой кислоты (2) Метформин (850) и=88	16,10±0,4
Соль тезофензина и фталевой кислоты (2) Метформин (2000) п=74	16,60±0,2
Соль тезофензина и фталевой кислоты (2) Метформин (3000) и=80	17,4±0,34

*М - Среднее значение снижения веса; т - отклонение от среднего;

р< 0.001;

η - число участников.

Из данных, представленных в таблице, следует, что участники контрольных групп, принимавших тезофензин в суточной дозе 0,25, 0,5 или 1,0 мг, в течение 24 недель, похудели в среднем на 5,9, 9,6 и

- 11 026727

11,2% соответственно. Участники контрольной группы, принимавшие метформина гидрохлорид в суточной дозе 850 мг в течение 24 недель, похудели в среднем на 2,5%.

Те, кто принимал композицию, содержащую 0,25 мг соли тезофензина с фталевой кислотой и 500 мг метформина, в течение 24 недель, похудели в среднем на 7,72%; те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли тезофензина с фталевой кислотой и 500 мг метформина, похудели в среднем на 12,9%; и те, кто получал композицию в дозе 1 мг соли с фталевой кислотой и 500 мг метформина, похудели приблизительно на 15,2%.

Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг соли тезофензина с фталевой кислотой и 850 или 2000 мг метформина, уменьшился на 10,4 и 11,9% соответственно. Те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли тезофензина с фталевой кислотой и 850, 2000 или 3000 мг метформина, похудели приблизительно на 14,1; 15, 6 и 16,7% соответственно.

Вес участников группы, принимавшей 1 мг соли тезофензина с фталевой кислотой и 850, 2000 и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 16,2; 17, 5 и 18% соответственно.

Методом биоимпедансометрии и с помощью ΌΕΧΆ-сканирования было определено, что снижение веса в основном связано с жировой массой тела.

Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах. В группах, принимавших соль тезофензина с фталевой кислотой, наблюдалось незначительное повышение давления крови и увеличение частоты сердечных сокращений, причем такое побочное явление, как увеличение частоты сердечных сокращений, являлось дозозависимым.

В контрольных группах наблюдалось увеличение как систолического, так и диастолического давления, и частоты сердечных сокращений. При дозе тезофензина 1 мг приблизительно у 8% пациентов наблюдалось повышенное систолическое давление, и приблизительно у 2% пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 7% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.

При использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина с фталевой кислотой до 1,0 мг не было отмечено повышения систолического и диастолического давления крови и частоты сердечных сокращений. При дозе соли тезофензина с фталевой кислотой 2 мг приблизительно у 1% пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 4% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.

Таким образом, в результате проведенных исследований был достоверно доказан выраженный эффект относительно снижения веса и побочных явлений как при монотерапии солью тезофензина и фталевой кислоты, так и при комбинированной терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 500-3000 мг, предпочтительно 0,25-1,0 мг соли тезофензина и фталевой кислоты и 850-2000 мг метформина.

Пример 3. Влияние соли тезофензина с фталевой кислотой и глиптина (вилдаглиптина или саксаглиптина), или глибенкламида в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела

Влияние вилдаглиптина или саксаглиптина при совместном применении соли тезофензина с фталевой кислотой в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 2300 женщин и мужчин в возрасте 35-52 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 29 кг/м², из которых 12,85% имели признаки диабета II типа.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причем, ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.

Исходные характеристики пациентов:

ИМТ - 36,40±6,5;

масса тела - 116,9±18,5 кг;

окружность талии - 104,4±14,48 см.

22,5% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 7,4%, другие сердечно-сосудистые заболевания 6,8% , сахарный диабет - 8,3%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.

Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и ее влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.

При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение.

Влияние фармацевтической композиции на изменение массы тела было изучено при усиленном пи- 12 026727 тании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток.

Таблица 2

Влияние фармацевтической композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин при совместном применении с солью тезофензина и фталевой кислоты, на снижение массы тела (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут)	Снижение веса через 24 недели, кг
Вилдаглиптин (50) п= 180	1,4±0.16
Саксаглиптин (10) п=140	0,82±0,15
Глибенкламид (5)	-
Глибенкламид (2,5) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5)	9,9±0,2
Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,25) Глибенкламид (10)	7,1 ±0,5
Вилдаглиптин (100) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,25) п=340	16.5±0,4
Вилдаглиптин (50) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) <1=405	17, 5±0,2
Вилдаглиптин (10) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) п=210	16,9±0,3
Саксаглиптин (2,5) Соль тезофензина и фталевой кислоты (1,0) п=315	18,4±0,5
Саксаглиптин (10) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5) п=410	18,55±0,34
Саксаглиптин (50) Соль тезофензина и фталевой кислоты (0,25) п=300	17,8±0,22

*М - Среднее значение снижения веса; т- отклонение от среднего;

р< 0.001;

η - число участников.

Из данных, представленных в табл. 2, следует, что применение вилдаглиптина или саксаглиптина в виде монотерапии не оказывает существенного влияния на массу тела. В группе пациентов, принимавших в составе фармацевтической композиции согласно изобретению вилдаглиптин (10 мг/сут) и соль тезофензина и фталевой кислоты (0,5 мг/сут) в течение 24 недель, наблюдалось снижение массы тела на

16, 9% против 1,4% у пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут в виде монотерапии.

- 13 026727

Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую вилдаглиптин и соль тезофензина и фталевой кислоты в суточных дозах вилдаглиптина - 50 мг и соли тезофензина и фталевой кислоты 0,5 мг, снизился через 24 недели на 17,5%. Существенное снижение массы тела наблюдается у пациентов, принимавших композицию, содержащую саксаглиптин в сочетании с солью тезофензина и фталевой кислоты.

Глибенкламид не оказывает влияния на массу тела. Не отмечено различий в снижении массы тела между участниками группы, принимавшими в составе композиции глибенкламид в суточной дозе 2,5 мг и соль тезофензина и фталевой кислоты в суточной дозе 0,5 мг или глибенкламид в суточной дозе 10 мг и соль тезофензина и фталевой кислоты в суточной дозе 0,25 мг, и участниками группы, принимавшими соль тезофензина и фталевой кислоты в суточной дозе 0,5 или 0,25 мг соответственно.

Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах.

Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии вилдаглиптином, наблюдаемым у >0,1%, было головокружение.

В отличие от контроля (монотерапия вилдаглиптином в дозе 50), при использовании композиции согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина 50 мг в сочетании с солью тезофензина и фталевой кислоты - 0,5 мг, указанных побочных явлений отмечено не было.

Пример 4. Влияние композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин в сочетании с солью тезофензина и фталевой кислоты, на регулирование глюкозы в крови.

Влияние композиции согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина - 50 мг или саксаглиптина - 10 мг, в сочетании с солью тезофензина и фталевой кислоты в суточной дозе 0,5 мг на регулирование уровня глюкозы в крови исследовалось на пациентах с недавно выявленным сахарным диабетом типа II, ранее не получавших лечения. Эффективность терапии композицией согласно изобретению сравнивали с эффективностью монотерапии метформином (п = 120), вилдаглиптином (п = 100) или саксаглиптином (п = 110). Результаты показали, что все препараты обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение 24 недель терапии: показатели ГКН (уровень глюкозы в крови натощак) достоверно улучшились у всех пациентов в среднем на 1,8 ммоль/л (р<0,001).

Таким образом, в результате проведенных исследований был достоверно доказан выраженный эффект относительно снижении веса и содержания сахара в крови при использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты и ингибиторы ДНП-Γν.

Пример 5. Приготовление композиций, содержащих в качестве активных компонентов соль тезофензина и фталевой кислоты, или соль тезофензина и фталевой кислоты в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДНП-Γν (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид.

Гранулят получают путем предварительного смешивания активной фармацевтической субстанции, содержащей соль тезофензина и фталевой кислоты, или соль тезофензина и фталевой кислоты в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДНП-Γν (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, и вспомогательных веществ в смесителе с водным раствором повидона и грануляции с последующей сушкой гранулята и калибровкой, и капсулированием или таблетированием.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, кроскармеллоза натрия и целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ).

Пример состава таблетки	Таблетка массовое соотошение (мг)
!, Метформина гидрохлорид	500
2. Соль тезофензина и фталевой кислоты	0,5
3. МКЦ	50
4. Кроскармеллоза натрия	30
5. Повидон (ПВП)	40
6. Магния стеарат	5

- 14 026727

Пример состава таблетки	Таблетка массовое соотошение (мг)
1. Соль тезофензина и фталевой кислоты	1,0
2. Вилдаглиптин	100
2. МКЦ,	350
3, Кроскармеллоза натрия	30
4, Повидон (ПВП)	40
5. Магния стеарат	5

В другом варианте в качестве вспомогательных веществ используют маннит, магния стеарат и кукурузный крахмал. Смешивают активное вещество с маннитом и кукурузным крахмалом с водным раствором повидона. К высушенному гранулированному материалу добавляют стеарат магния. Из полученной смеси прессуют таблетки.____

Пример состава таблетки	Таблетка массовое соотошение (мг)
1, Соль тезофензина и фталевой кислоты	1
2. Саксаглиптин (гидрохлорид)	50
3. Маннит	98
3. Кукурузный крахмал	50
4. Повидон (ПВП)	15
5. Магния стеарат	2
Пример состава таблетки	Таблетка массовое соотошение (мг)
1. Соль тезофензина и фталевой кислоты	1
2. Глибенкламид	10
3. Маннит	88
3. Кукурузный крахмал	40
4. Повидон (ПВП)	15
5. Магния стеарат	2

Набор включает таблетки или капсулы, которые могут содержать в одном варианте по отдельности 2,5, 0,5, 1,0 или 2,0 мг соли фталевой кислоты и тезофензина; 500, 850, 1000 или 2000 мг метформина; от 2,5 до 500 мг ингибитора Д1II 1-к. в частности 50 или 100 мг вилдаглиптина или 2,5, 5, 50 или 100 мг саксаглиптина.

Таблетки и/или капсулы упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной, или в контейнер полимерный для лекарственных средств, или в банки полимерные для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению.

В одном варианте рекомендуемая начальная суточная доза приема композиции в соответствии с изобретением может составлять 1 таблетку или капсулу, содержащую 500 или 850 мг метформина; 0,25 или 0,5 мг соли тезофензина и фталевой кислоты.

Таблетки или капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.

Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Через две-три недели доза может быть увеличена до 2 таблеток - 1 таблетку утром и 1 таблетку вечером.

Продолжительность лечения составляет от 6 до 12 месяцев. После 1- или 2-х месячного перерыва лечение может быть продолжено.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соль соединения (1Р,2Р,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты в соотношениях 1:1 или 2:1
2. Способ получения соли (1Р,2Р,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, включающий взаимодействие (1Р,2Р,3§)-2-гидроксиметил3-(3,4-дихлорфенил)тропана с сильным основанием и соединением формулы (РО)₂8О₂ (где Р = этил), с получением соединения формулы 1 в подходящих органических растворителях с фталевой кислотой в молярном соотношении 1:1 для либо в молярном соотношении 2:1 для образования соединения формулы 3
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что получение соединения формулы 1 осуществляют путем реакции (1Р,2Р,3§)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана с 1,1-100-кратным, предпочтительно 1,3-5-кратным избытком гидрида натрия при температуре 0-100°С, предпочтительно 5-10°С, в среде апротонного органического растворителя, предпочтительно тетрагидрофурана, диоксана или диметилового эфира этиленгликоля, с последующим взаимодействием с 1,1-100-кратным, предпочтительно 1,3-5кратным избытком диэтилсульфата (С₂Н₅О)₂8О₂ при температуре 0-100°С, предпочтительно 25-30°С.
4. Продукт, полученный способом по п.2.
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента соль (1Р,2Р,3§)-3-(3,4дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая соль (1Р,2Р,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты в количестве от 0,1 до 2 мг.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, выполненная в пероральной форме.
8. Применение фармацевтической композиции по п.5 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.

- 16 026727
9. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по п.5 в терапевтически эффективном количестве.
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активных компонентов соль (1К,2К,3§)-3-(3,4дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана с фталевой кислотой в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДНП-Γν, бигуаниды или препараты сульфонилмочевины II поколения в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, содержащая соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) и фталевой кислоты и метформин или его фармацевтически приемлемую соль в следующих количествах: соль тезофензина и фталевой кислоты от 0,1 до 2 мг; метформин от 500 до 3000 мг.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит ингибиторы ДНП-Γν, выбираемые из группы, включающей вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, мелоглиптин, или их фармацевтически приемлемые соли.
13. Фармацевтическая композиция по пп.10-12, выполненная в пероральной форме.
14. Набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в пероральной форме в виде таблеток или капсул, содержащий в качестве активных компонентов соль (1К,2К,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана с фталевой кислотой в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-Γν (глиптины), бигуаниды, или препараты сульфонилмочевины II поколения и инструкцию к применению.
15. Набор по п.14, содержащий в качестве активных компонентов метформин или его фармацевтически приемлемую соль и соль тезофензина и фталевой кислоты по отдельности в следующих количествах:

тезофензин от 0,1 до 2 мг; метформин от 500 до 3000 мг;
16. ^именение фармацевтической композиции по п.10 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
17. ^именете набора по п.14 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
18. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту композиции по п.10 или набора по п.14 в терапевтически эффективном количестве.
19. Способ по п.18, в котором суточная доза соли тезофензина и фталевой кислоты предпочтительно составляет от 0,25 до 1 мг; метформина - от 850 до 2000 мг.