WO2017144978A1 - Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения - Google Patents

Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения Download PDF

Info

Publication number
WO2017144978A1
WO2017144978A1 PCT/IB2017/000268 IB2017000268W WO2017144978A1 WO 2017144978 A1 WO2017144978 A1 WO 2017144978A1 IB 2017000268 W IB2017000268 W IB 2017000268W WO 2017144978 A1 WO2017144978 A1 WO 2017144978A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
optically active
tezofenzin
dichlorophenyl
metformin
Prior art date
Application number
PCT/IB2017/000268
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Михаил Владимирович ОВЧИННИКОВ
Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ
Евгений Юрьевич БЕЛОВ
Original Assignee
Замертон Холдинге Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Замертон Холдинге Лимитед filed Critical Замертон Холдинге Лимитед
Publication of WO2017144978A1 publication Critical patent/WO2017144978A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • octane and optically active acetylamino acids a method for its preparation, a product of a method, pharmaceutical compositions and a kit for treating and / or preventing disorders associated with obesity, their use and methods for treating and / or preventing disorders related to obesity.
  • the invention relates to medicine, in particular to the salt of (lR, 2R, 3S) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (tezofenzin) and optically active acylamino acids (acetylamino acids), a method
  • the invention also relates to compositions and kits.
  • Inactivation of neurotransmitter monoamines is carried out mainly by the mechanism of reuptake into presynaptic endings. Inhibition of reuptake, there is an increase in the physiological activity of neurotransmitter monoamines.
  • tezofenzin acts by inhibiting the reuptake of serotonin, dopamine and norepinephrine in the brain structures that regulate hunger. Participants in 24-week studies of the effect of tezofenzin on weight loss achieved a weight reduction of approximately 10% (http://www.tesofensine-information.com/). However, tezofenzin in high doses causes side effects: increased
  • WO / 1997/30997 describes, in particular, a method for producing tropane derivatives, including tezofenzin, in which a compound of the formula with sodium hydride and a compound of the formula R'-SO2, where R is ethyl (ethyl sulfate) to form tropane derivatives.
  • a pharmaceutical composition comprising monoamine reuptake inhibitors, including tezofenzin, and glucose sensitizers, including metformin (WO / 2009/080691).
  • monoamine reuptake inhibitors including tezofenzin
  • glucose sensitizers including metformin
  • metformin is about 0, 1 -2 mg and 0.1 -500 mg, respectively.
  • Metformin is an oral hypoglycemic drug from the biguanide group. Metformin reduces hyperglycemia without leading to the development of hypoglycemia. Unlike sulfonylurea derivatives, it does not stimulate insulin secretion and does not have a hypoglycemic effect in healthy individuals; increases the sensitivity of peripheral receptors to insulin and glucose utilization by cells, reduces liver glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis, and delays the absorption of glucose in the intestine. Metformin stimulates glycogen synthesis by acting on glycogen synthetase.
  • metformin as a supplement to the diet in individuals with obesity and type 2 diabetes [Teupe B., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17] allowed metformin to be considered the first choice drug for the hypoglycemic therapy of patients with overweight and obesity.
  • antihyperglycemic agents have varying severity and
  • derivatives of sulfonylureas of the first generation have greater activity (50-100 times higher than the activity of sulfonylurea preparations
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • HLP-1 inhibition may be a promising approach to treating conditions such as non-insulin-dependent diabetes mellitus.
  • Dipeptidyl peptidase IV - 4 is a membrane-bound non-classical serine aminopeptidase that is localized in a number of tissues (intestines, liver, lungs, kidneys), as well as on blood T-lymphocytes (where the enzyme is known as CD-26). She is responsible for metabolic breakdown
  • GLP-1 (7-36), glucagon endogenous peptides (GLP-1 (7-36), glucagon) in vivo and exhibits
  • DPP-4 IV increases the levels of endogenous GLP-1 (7-36) and reduces the formation of its GLP-1 antagonist (9-36) and, thus, reduces the symptoms of diabetes.
  • DPP-IV inhibitors used as DPP-IV inhibitors for the treatment of conditions mediated by DPP-IV, such as non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity (WO 98/19998, RU2251544), which include vildagliptin, which is (S) -l- [N- (3-hydroxy-1-adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile, as well as condensed-based dipeptidyl peptidase IV inhibitors
  • cyclopropylpyrrolidines proposed for use in the treatment of diabetes, in particular type II diabetes, as well as hyperglycemia, diabetic complications, hyperinsulinemia, obesity, atherosclerosis and related diseases (RF 2286986), which include saxagliptin, which is (8) -3-hydroxyadamantyl glycine- B-cis-4,5-methanoprolinonitrile.
  • vildagliptin and its pharmaceutically acceptable salts in particular acid addition salts, including acetate, adipate, alginate, 4-aminocalicylate, aspartate, benzoate, carbonate, cinnamate and others, are described in WO 2007/019255.
  • beta-aminotetrahydroimidazo- (1,2-A) -pyrazines and tetrahydrotriazolo- (4, 3-A) pyrazines as inhibitors of DPP-IV for the treatment and prevention of diabetes (patent EA 006845), in particular sitagliptin, which is () -4-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro [1, 2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl] - 1 - (2,4 5-trifluorophenyl) butane-2- amine.
  • Alogliptin which is 2 - ( ⁇ 6 - [(GL) -3-aminopiperidin-1-yl] -3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl ⁇ methyl) benzonitrile and its use for the treatment of conditions mediated by DPP-IV, are described in patents EA 013427 and EA015735.
  • Patent EA 013684 describes heterocyclic compounds of boronic acid, including dutogliptin, which is 1- [N- [3 (R) - pyrrolidinyl] glycyl] pyrrolidin-2 () -ylboric acid
  • EAO Patent 12591 describes hemigliptin, which is (3S) -3-amino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidine) -1- [2,4-di (trifluoromethyl) -5,6,7,8 - tetrahydropyrido [3,4- (1] pyrimidin-7-yl] butan-1-one,
  • DPP-IV-dependent diseases for example type II diabetes mellitus.
  • Melogliptin related to pyrrolidone derivatives and representing (2S, 4S) -l- ⁇ 2 - [(3S, 1 R) -3- (l / - / - 1, 2, 4-triazol-1-ylmethyl) cyclopentylamino] acetyl ⁇ -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile is described in WO / 2006/040625.
  • DP-IV inhibitors or glyptins can be used in combination with one or more antidiabetic agents other than a DPP-IV inhibitor, anti-obesity agent and / or lipid modulating agent (EA201101187, EA201101191, WO2012056372, WO2011 1 14271, WO2013062902, WO2012173877, WO2009091663).
  • a pharmaceutical combination for inhibiting the enzymatic activity of DPP-IV may include a heterocyclic boronic acid compound and an antidiabetic or antihyperglycemic agent, wherein the weight ratio of the compound to antidiabetic or
  • the antihyperglycemic agent is preferably from about 0.01: 1 to about 100: 1 (patent EA 013684). If the antidiabetic agent is biguanide, the compounds are used in a weight ratio to the biguanide in the range of from about 0.01: 1 to about 100: 1,
  • condensed cyclopropylpyrrolidines an antidiabetic agent other than a DPP-IV inhibitor and an anti-obesity agent and / or lipid modulating agent the antidiabetic agent may be an oral antihyperglycemic agent, preferably biguanide such as metformin.
  • DPP-IV inhibitors are used in a weight ratio to biguanide (metformin), about 0.01: 1-100: 1, preferably about 0.1: 1-5: 1.
  • Metformin or its salt are used in amounts of about 500-2000 mg per day, which can be administered in a single dose or in divided doses one to four times a day.
  • Antidiabetic drugs containing a DPP-4 inhibitor in particular, linagliptin
  • a DPP-4 inhibitor in particular, linagliptin
  • antidiabetic agents that can be used to treat or prevent one or more conditions selected from the group including including type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and hyperglycemia are described in application EA 201101187.
  • glycosylated hemoglobin by any of the classes of hypoglycemic
  • the invention relates to the salt of (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (tesophenzine) and optically active acylamino acids applicable to the treatment of conditions associated with overweight and obesity, and to a method for producing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids of the formula 4
  • R H, CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2Ph, CH2 (4-OH-Ph), CH2 (4-Cl-Ph), CH2 (4 -F-Ph), CH20H, CH (OH) CH3.
  • the proposed method for producing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids involves the interaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -tropane of the formula
  • R H, CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2Ph, CH2 (4-OH-Ph), CH2 (4-Cl-Ph), CH2 (4-F-Ph ), CH20H, CH (OH) CH3 to give a compound of formula 4
  • Reagents that change the hydroxyl group to halogen are selected from the group consisting of thionyl chloride SOC12, phosphorus pentachloride PC15, phosphorus trichloride PC13, hydrogen halides HC1, HBr, HI, SOBr2, PI3, RvgZ, ROS13, ROVgZ.
  • a suitable organic solvent is preferably absolute ethyl alcohol.
  • Optically active acyl amino acids are selected from the group
  • acetylglycine including acetylglycine, acetylalanine, acetylvaline, acetylleucine, acetylaspartic acid, acetylglutamic acid,
  • acetylphenylalanine acetyl tyrosine, acetyl-4-chloro-phenylalanine, acetyl-4-fluoro-phenylalanine, acetylserine, acetylthreonine.
  • reagent preferably a 2-10-fold excess of reagent, at a temperature in the range of 0-150 ° C, preferably 50-100 ° C, in an organic solvent, preferably toluene, or in the absence thereof, followed by
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active component, a tezofenzin salt with optically active acylamino acids in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing, as active components, a tezofenzin salt with optically active acylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group consisting of DPP-IV inhibitors (glyptins), biguanides, preferably metformin, or second generation sulfonylureas, preferably glibenclamide or gliclazide, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or
  • obesity including type II diabetes mellitus, contains salt
  • tesofenzin with optically active acylamino acids in an amount of from 0.1 mg to 2 mg; the rest is a pharmaceutically acceptable carrier (s).
  • the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus comprising, as active components, a tesofenzin salt with optically active acylamino acids and metformin, contains a tesofenzin salt with optically active acylamino acids in an amount of from 0.1 mg to 2 mg;
  • a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity comprising as active components a salt
  • dipeptidyl peptidase IV contains a tezofenzin salt with optically active acylamino acids in an amount of 0.1 mg to 2 mg and an inhibitor
  • dipeptidyl peptidase IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof from 0.1 mg to 1000 mg; and a pharmaceutically acceptable carrier (s).
  • compositions proposed in accordance with the present invention are an effective tool for weight loss and are useful in the treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus type P.
  • Another aspect of the invention relates to a kit containing
  • a salt of tezofenzin with optically active acylamino acids and an antihyperglycemic agent selected from the group comprising a DPP-IV inhibitor (gliptin) or its salt, biguanides, preferably metformin or its salt, or second-generation sulfonylureas, preferably glibenclamide or glyclazide in oral form, and
  • Another object of the invention is the use of
  • Another object of the invention is a method for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition or kit according to the invention in a therapeutically effective amount.
  • R H, CH3, CH (CH3) 2, CH2CH (CH3) 2, CH2COOH, CH2CH2COOH or CH2Ph, CH2 (4-OH-Ph), CH2 (4-Cl-Ph), CH2 (4-F-Ph ), CH20H, CH (OH) CH3 to give a compound of formula 4
  • Ci Reagents that change the hydroxyl group to halogen are selected from the group consisting of thionyl chloride SOC12, phosphorus pentachloride PC15, phosphorus trichloride PC13, hydrogen halides HC1, HBr, HI, SOBr2, PI3, RvgZ, ROS13, ROVgZ.
  • the reaction of (lR, 2R, 3S) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -tropane with the reagent is carried out at 1.5-100 times, preferably 2-10 times, excess of the reagent changing the hydroxyl group to halogen selected from the group including thionyl chloride SOC12, phosphorus pentachloride PC15, phosphorus trichloride PC13, hydrogen halides HC1, HBr, HI,
  • a suitable organic solvent preferably absolute ethyl alcohol.
  • the product of the proposed method is a salt of the compound (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acylamino acids of formula 4 .
  • composition in accordance with the present invention containing as active components a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group comprising DPP-IV inhibitors (glyptins) or biguanides, preferably metformin, has a more pronounced effect, which manifests itself in increasing the impact combined use in the composition of metformin, or gliptin, and a tezofenzin salt with optically active acylamino acids for overweight and / or obesity, in particular for type II diabetes mellitus.
  • an antihyperglycemic agent selected from the group comprising DPP-IV inhibitors (glyptins) or biguanides, preferably metformin
  • acylamino acids can enhance their therapeutic effect and, thus, provide preventive protection and optimize the treatment of patients with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus (Examples 4-6).
  • compositions in accordance with the invention include N- (substituted glycyl) -2-cyanpyrrolidines used to treat
  • non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity WO 98/19998, RU2251544
  • vildagliptin which is (5) -1- [L ⁇ - (3-hydroxy-1-adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors based on condensed cyclopropyl pyrrolidines, which are proposed for use in the treatment of diabetes, in particular type II diabetes, as well as hyperglycemia, diabetic complications, hyperinsulinemia, obesity, atherosclerosis and related diseases (RF 2286986), which include saxagliptin, which is (8) -3-hydroxyadamantylglycine-b-cis-4,5-methanoprolinonitrile; beta-aminotetrahydroimidazo- (1,2-A) pyrazines and tetrahydrotriazolo- (4, 3-A) pyrazines
  • melogliptin related to pyrrolidone derivatives and representing (2S, 4S) -l- ⁇ 2 - [(3S, 1 R) -3- (l ⁇ - ⁇ , 2, 4-triazol-1-ylmethyl) cyclopentylamino] acetyl ⁇ -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile
  • vildagliptin in particular, citrate and tartrate
  • pharmaceutically acceptable salts of dutogliptin are disclosed in WO / 2008/027273.
  • Methods for the preparation of vildagliptin and its pharmaceutically acceptable salts in particular acid addition salts, including acetate, adipate, alginate, 4-aminocalicylate, aspartate, benzoate, carbonate, cinnamate, etc., are described in WO 2007/019255.
  • Saxagliptin is used in the form of a hydrochloride or monobenzoate as described in publication WO / 2004 / 052850. Methods of saxagliptin are described in detail in publications WO / 2005/106011 and WO / 2005/1 15982. Saxagliptin in the form of tablets is described in publication WO / 2005/1 17841 .
  • compositions in accordance with the present invention can be made in the form of tablets, capsules using pharmaceutically
  • composition may be in the form of drops or solution for administration inside, or in the form of a nasal spray or nasal drops, an aerosol
  • sublingual or oral or in the form of a powder, or in the form of a lyophilisate for the preparation of a ready-made solution.
  • compositions are prepared by known methods.
  • the compositions are preferably prescribed for oral administration.
  • any pharmaceutically acceptable carriers or solvents are used to prepare the pharmaceutical compositions of the invention.
  • the pharmaceutical compositions may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders. Tablets containing various excipients, for example, sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, or any other pharmaceutically acceptable excipients, may also include various disintegrants, for example, starch,
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic and any other pharmaceutically
  • compositions of the invention may also be soft or hard filled gelatin capsules; preferred capsules in this case include, for example, lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the claimed compositions may be combined with various sweetening agents to improve taste and smell, tinting agents, emulsifying agents and / or suspending agents, as well as solvents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.
  • solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts.
  • aqueous solutions may be suitably buffered, if necessary, and the aqueous solvent is first isotonized with a sufficient amount of a salt or glucose solution.
  • Another aspect of the invention relates to a kit containing
  • a salt of tezofenzin with optically active acylamino acids in an amount of from 0.1 mg to 2 mg, and
  • metmorphine or its pharmaceutically acceptable salt - from 400 mg to 3000 mg;
  • glibenclamide or glyclazide in an amount of 2.5 to 25 mg.
  • the invention also relates to the use of the above.
  • compositions and kit for the treatment and / or prevention of disorders are provided.
  • a change in the component composition of the body including .
  • type II diabetes mellitus including obesity with a body mass index of 27 kg / m 2 or more, with ineffective diet therapy and physical activity.
  • the proposed methods for the prevention or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus include the introduction of pharmaceutical compositions or a kit according to the invention containing a tezofenzin salt with optically active
  • acylamino acids or a salt of tezofenzin with optically active
  • acylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent, in a therapeutically effective amount.
  • an antihyperglycemic agent in a therapeutically effective amount.
  • single dose of salt for example, single dose of salt
  • tesofenzin with optically active acylamino acids as an active ingredient in the pharmaceutical composition may be from 0.1 mg to 2 mg.
  • the daily dose depends on the severity of the disease, the weight of the patient and the desired effect. The dose is set individually, depending on tolerability and clinical efficacy. In a most preferred embodiment, the daily dose of a tezofenzin salt with optically active acylamino acids and
  • metformin or its pharmaceutically acceptable salt as active components in the pharmaceutical composition is for
  • metformin from 400 to 3000 mg and 0.1-2 mg for a tezofenzin salt with optically active acylamino acids.
  • Metformin or its salt used in amounts of about 400-3000 mg per day, can be administered in a single dose or in divided doses one to four times a day.
  • the adult gliptin dose is preferably about 0.1-1000 mg per day, this amount can be administered as a single dose or in divided doses 1-4 times a day.
  • the daily dose for sitagliptin in the pharmaceutical composition according to the invention is from 10 mg to 200 mg, for vildagliptin - from 10 mg to 150 mg, for melogliptin - from 5 mg to 250 mg, linagliptin - from 0.5 mg to 10 mg, for saxagliptin - from 2.5 mg to 100 mg, alogliptin - from 5 mg to 250 mg, a preferred dose of dutogliptin is from 50 mg to 400 mg.
  • the daily dose of glibenclamide or gliclazide is also selected
  • composition according to the invention is individually, depending on the age, severity of diabetes, the level of hyperglycemia, and is in the composition according to the invention from 1, 25 to 20 mg (initial dose is from 2.5 to 5 mg / day, the maximum daily dose is from 20 mg to 25 mg )
  • acylamino acids and metformin for weight loss with enhanced nutrition, was studied in a group of 1653 patients, women and men aged 35-65, showing signs of obesity with a body mass index of more than 27 kg / m2 and signs of type II diabetes (Example 4).
  • the pharmaceutical composition according to the invention for weight loss has been studied in a series of clinical trials with a total number of patients 2,300, including women and men aged 40-60 years, showing signs of obesity with a body mass index of 29.7 kg / m2 - 42.6 kg / m2, and 10.5% of them had signs of type II diabetes (Example 5).
  • acylamino acids relative to monotherapy using tezofenzin or a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (Table 2).
  • Example 1 Obtaining a salt of tezofenzin and acetyl aspartic acid.
  • the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature (0 C) and then heated to boiling and boiled until the reaction is complete (6-10 hours).
  • reaction mixture was again cooled to room temperature, evaporated by%, and 500 ml was added dropwise with stirring to the residue.
  • Example 4 The effect of a composition containing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids, and a composition containing a salt of tezofenzin with optically active acylamino acids and metformin, on weight loss.
  • Body mass index is defined as the weight of a person (in kilograms) divided by his height (in meters), squared. BMI equal to or greater than
  • BMI 28 to 35 indicates obesity of mild or moderate severity
  • BMI of 35 to 40 corresponds to severe obesity. Waist circumference exceeding 102 cm in men and
  • acylamino acids and combination therapy with metformin for changes in body weight were studied with enhanced nutrition: men received 3600-4000 kcal per day, women - 2800-3200 kcal per day. Patients received
  • compositions in the form of a set of capsules or tablets.
  • tezofenzin and optically active acylamino acids or a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids and metformin, to reduce body weight (M ⁇ t) *.
  • Metformin hydrochloride (850) 2.25 ⁇ 0.22
  • n 100 Salt of tezofenzin and 6.1 ⁇ 0.23 acetylglutamic acid (0.25)
  • Metformin (850) p 60 Salt of tezofenzin and acetylglutamic acid 15.9 ⁇ 0.32
  • acetyl glutamic acid 0.5 mg of the salt of tezofenzin and acetylglycine; 1 mg of tezofenzin salt with acetyl aspartic acid and 2 mg of tezofenzin and acetylglycine salt decreased after 24 weeks by 4.9%; 6.1%; 1 1.2%; 13.8% and 15.7%, respectively.
  • acetylaspartic acid and 2000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 12.3%. Weight of participants in the 0.5 mg salt group
  • tesofenzin and acetylglutamic acid and 2000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 15.9%.
  • Those who took a composition containing 1 mg of the salt of tezofenzin and acetylglycine and 2000 mg of metformin lost about 18.1%.
  • acetylaspartic acid and 3000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 18.1%. Weight of participants in the 0.5 mg salt group
  • composition according to the invention containing a tezofenzin salt with optically active acylamino acids up to 1.0 mg there was no increase in systolic and diastolic blood pressure and heart rate.
  • a dose of tezofenzin salt with optically active acylamino acids of 2 mg approximately 1.5% of patients had increased diastolic pressure; approximately 3.85% of participants showed an increase in heart rate.
  • composition according to the invention containing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids in an amount of 0.1-2 mg and metformin in an amount of 500- 3000 mg, preferably 0.25-1.0 mg of the salt of tezofenzin and optically active acylamino acids and 850-2000 mg of metformin.
  • acylamino acids and gliptin (vildagliptin or saxagliptin), or glibenclamide in the pharmaceutical composition according to the invention for weight loss
  • vildagliptin or saxagliptin with the combined use of the tezofenzin salt with the optically active acylamino acids in the pharmaceutical composition according to the invention on weight loss has been studied in a series of clinical studies, the total number of patients is 2000 women and men aged 35-52 showing signs of obesity with an index body weight more than 29 kg / m2, of which 14% had signs of type II diabetes.
  • Body mass index is defined as the weight of a person (in kilograms) divided by his height (in meters) squared.
  • a BMI equal to or greater than 28 corresponds to obesity, and a BMI from 28 to 35 indicates mild or moderate obesity, and a BMI from 35 to 40 corresponds to severe obesity.
  • a significant decrease in body weight is observed in patients taking a composition containing saxagliptin
  • Glibenclamide does not affect body weight. There were no differences in weight loss between the participants in the group who took glibenclamide in a daily dose of 2.5 mg and the salt of tezofenzin and optically active acylamino acids in a daily dose of 0.5 mg or
  • acylamino acids to regulate blood glucose.
  • vildagliptin - 50 mg or saxagliptin - 10 mg, in combination with a daily dose of 0.5 mg of tezofenzin and optically active acylamino acids, for the regulation of blood glucose was studied in patients with newly diagnosed type II diabetes mellitus who had not previously received treatment.
  • composition according to the invention containing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids and DPP-IV inhibitors.
  • Example 7 Preparation of compositions containing, as active components, a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids, or a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group consisting of DPP-IV inhibitors (glyptins), biguanides, preferably metformin, or generation II sulfonylureas, preferably
  • the granulate is obtained by pre-mixing an active pharmaceutical substance containing a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids or a salt of tezofenzin and optically active acylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group comprising DPP-IV inhibitors (glyptins), biguanides, preferably metformin, or drugs
  • sulfonylureas preferably glibenclamide or glyclazide
  • excipients in a mixer with an aqueous solution of povidone and granulation, followed by drying of the granulate and calibration, and encapsulation or tabletting.
  • Excipients magnesium stearate, croscarmellose sodium and microcrystalline cellulose (MCC).
  • mannitol, magnesium stearate, and corn starch are used as adjuvants.
  • the active substance is mixed with mannitol and corn starch with an aqueous solution of povidone.
  • Magnesium stearate is added to the dried granular material. From the resulting mixture, tablets are compressed.
  • the kit includes tablets or capsules, which may, in one embodiment, contain separately 2.5 mg, 0.5 mg, 1.0 mg or 2.0 mg of a salt of optically active acetylamino acids and tezofenzin; 500 mg, 850 mg, 1000 mg or 2000 mg of metformin; from 2.5 mg to 500 mg of a DPP-IV inhibitor, in particular 50 mg or 100 mg of vildagliptin or 2.5 mg, 5 mg, 50 mg or 100 mg of saxagliptin.
  • Tablets and / or capsules are packaged in blister packs of polyvinyl chloride film and aluminum foil.
  • varnished or in a polymer container for medicines, or in polymer cans for medicines, along with instructions for use.
  • the recommended starting daily dose of a composition according to the invention may be 1 tablet or capsule containing 500 mg or 850 mg of metformin; 0.25 mg or 0.5 mg of tezofenzin salt and optically active acetylamino acids.
  • Tablets or capsules should be taken in the morning without chewing and drinking. a sufficient amount of liquid (1 glass of water) in combination with a meal.
  • the dose can be increased to 2 tablets - 1 tablet in the morning and 1 tablet in the evening.
  • the duration of treatment is from 6 to 12 months. After a 1- or 2-month break, treatment can be continued.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложена соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и способ её получения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами или содержащих в качестве активных компонентов соль (1R,2R,3S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2- (этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1 ]октана с оптически активными ациламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, и их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, а также к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Description

Соль ( ,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло
[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот , способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции и набор для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением.
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к медицине, в частности, к соли (lR,2R,3S)-3-(3,4- дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана (тезофензина) и оптически активных ациламинокислот (ацетиламинокислот), способу
получения соли ( 1 R,2R,3 S)-3 -(3 ,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот и продукту способа. Изобретение также относится к композициям и наборам.для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим соль (lR,2R,3S)-3-(3,4- дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Уровень техники
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно- сосудистых. Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders /Ed. By A.J. Giannini, A.E. Slaby.— Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P.
Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.
Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.
Инактивация нейромедиаторных моноаминов осуществляется главным образом по механизму обратного захвата в пресинаптические окончания. При ингибировании обратного захвата имеет место усиление физиологической активности нейромедиаторных моноаминов.
Одно из тропановых производных, тезофензин, действует путем угнетения обратного захвата серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, регулирующих чувства голода. У участников 24 - недельных исследований влияния тезофензина на снижение веса удалось достичь уменьшения веса приблизительно на 10% (http://www.tesofensine-information.com/). Однако тезофензин в высоких дозах вызывает побочные эффекты: повышение
артериального давления, увеличение чатоты сердечных сокращений. Сообщалось о различных путях синтеза тропановых производных
(WO/1995/028401, WO/ 1997/30997, WO 2005/073228, WO2009080691). В
WO/1997/30997 описан, в частности, способ получения тропановых производных, включая тезофензин, в котором осуществляют реакцию соединения формулы
Figure imgf000004_0001
с гидридом натрия и соединением формулы R'-SO2 , где R - этил (этилсульфатом) с образованием тропановых производных.
При применении по отдельности препаратов против избыточного веса обычно удаётся достичь уменьшения веса приблизительно на 10%. Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса ( М. Glandt, I. Raz. Present and Future: Pharmacologic Treatment of Obesity. J Obes., 2011, v. 2011 : 636181 ; V. Hainer. Comparative Efficiency and Safety of
Pharmacological Approaches to the Management of Obesity. Diabetes Care. 2011, v. 34, no. Supplement 2, pp.349-354).
Описана фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы обратного захвата моноаминов, в том числе тезофензин, и сенсибилизаторы глюкозы, в том числе метформин (WO/2009/080691). Ежедневные дозы тезофензина и
метформина составляют около 0, 1 -2 мг и 0,1 -500 мг, соответственно.
Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП - липопротеинов низкой плотности и ТГ- триглицеридов). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Teupe В., Bergis К. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17] позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Препараты сульфонилмочевины, применяемые в качестве
антигипергликемических средств, имеют различную выраженность и
продолжительность действия. Препараты II поколения по сравнению с
производными сульфонилмочевины I поколения обладают большей активностью (в 50-100 раз превышающей активность препаратов сульфонилмочевины
I поколения), что позволяет использовать их в более низких дозах и,
соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов (Л.В. Недосугова, Глыбочко П.В. Актуальные проблемы в подборе эффективной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа. Поликлиника 4(3), 2013, стр. 21). Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает препарат II поколения 5-Χπορ-Ν-(4- [М-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил]фенетил)-2-метоксибензамид (глибенкламид). Мощное гипогликемическое действие глибенкламида
обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы.
Гликлазид - второе по частоте назначения после глибенкламида
пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид
оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические
показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.
В последние годы было установлено, что дипептидилпептидаза IV (ДПП-IV) вызывает инактивацию глюкагонподобного пептида- 1 (ГЛП-1), который является основным стимулятором секреции инсулина панкреатической железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на выведение глюкозы. Ингибирование ГЛП-1 может представлять собой перспективный подход к лечению таких состояний, как инсулиннезависимый сахарный диабет.
Дипептидилпептидаза IV - 4 представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Т-лимфоцитах крови (где фермент известен как CD-26). Она ответственна за метаболическое расщепление
эндогенных пептидов (GLP-1 (7-36), глюкагона) in vivo и проявляет
протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. Полагают, что пептид GLP-1 (7-36), имеющий
последовательность из 29 аминокислот и образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона, проявляет различную активность in vivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, и оказывает положительное воздействие по
предупреждению и лечению диабета типа II, ожирения и избыточного веса. Ингибирование ДПП-4 IV in vivo увеличивает уровни эндогенного GLP-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста GLP-1 (9-36) и, таким образом, способствует снижению симптомов диабета.
Известны ] -(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые в качестве ингибиторов ДПП-IV для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (WO 98/19998, RU2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (S)-l- [N-(3 -гидрокси- 1 -адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил, а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных
циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил.
Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, кислотно-аддитивных солей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации WO 2007/019255.
Описано применение бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразинов и тетрагидротриазоло-(4, 3-А) пиразинов как ингибиторов ДПП-IV для лечения и предовращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптина, представляющего собой ( )-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6- дигидро[ 1 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Я)-ил]- 1 -(2,4,5-трифторфенил)бутан-2- амин . Алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(ЗЛ)-3-аминопиперидин-1- ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Я)-ил}метил)бензонитрил и его применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, описаны в патентах ЕА 013427 и ЕА015735.
В патенте ЕА 013684 описаны гетероциклические соединения бороновой кислоты, включая дутоглиптин, представляющий собо 1-[N-[3(R)- пирролидинил]глицил]пирролидин-2( )-илбориновую кислоту
и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV.
Фармацевтически приемлемые соли дутоглиптина, включая цитрат и тартрат, раскрыты в публикации WO/2008/027273.
8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, включая линаглиптин,
представляющий собой 8-[(ЗК)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутинил)-3,7- дигидро-3 -метил- 1 -[(4-метил-2-хиназолинил)метил]- 1Н-пурин-2,6-дион, и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, описаны в патенте ЕАО 10303.
В патенте ЕАО 12591 описан гемиглиптин, представляющий собой (3S)-3- амино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидин)-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4-(1]пиримидин-7-ил]бутан-1-он,
ингибирующий активность DPP-IV, используемый для лечения или
профилактики DPP-IV-зависимых заболеваний, например сахарного диабета II типа.
Мелоглиптин, относящийся к производным пирролидона и представляющий собой (2S, 4S)-l-{2-[(3S, 1 R)-3-(l /-/-1 , 2, 4-триазол-1- илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил, описан в публикации WO/2006/040625.
Ингибиторы ДП-IV или глиптины можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов, иных, нежели ингибитор ДПП-IV, агентом против ожирения и/или липид-модулирующим агентом (ЕА201101187, ЕА201101191, WO2012056372, WO2011 1 14271, WO2013062902, WO2012173877, WO2009091663).
Фармацевтическая комбинация для ингибирования ферментативной активности ДПП-IV, может включать гетероциклическе соединение бороновой кислоты и антидиабетический или антигипергликемический агент, при этом весовое соотношение соединения и антидиабетического или
антигипергликемического агента предпочтительно составляет от примерно от 0,01 : 1 до примерно 100: 1 (патент ЕА 013684). Если антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения применяют в весовом отношении к бигуаниду в интервале, примерно, от 0,01 : 1, примерно, до 100: 1,
предпочтительно примерно от 0, 1 : 1 , примерно до 5 : 1.
В патенте РФ 2286986 описана фармацевтическая композиция, содержащая дополнительно к ингибиторам дипептидилпептидазы IV на основе
конденсированных циклопропилпирролидинов антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор ДПП- IV, и агент против ожирения и/или липид- модулирующий агент, причём антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин. Ингибиторы ДПП- IV применяют в весовом отношении к бигуаниду (метформин), примерно, 0,01 : 1-100: 1, предпочтительно около 0,1 : 1- 5: 1. Метформин или его соль применяются в количествах около 500-2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.
Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор ДПП-4 (в частности, линаглиптин), в комбинации с другими
антидиабетическими средствами, которые можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из группы, включающей в том числе сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе и гипергликемию, описаны в заявке ЕА 201101187.
В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к
инсулину, а с другой - дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня
гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих
препаратов, полагают, что многим больным необходима именно
комбинированная сахароснижающая терапия.
Профилактика и лечение метаболических расстройств является актуальной проблемой современной фармакологии. Растущая потребность в соединениях для лечения расстройств, связанных с ожирением, которое является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, создаёт необходимость в создании эффективных средств, в том числе
комбинированных для профилактики и лечения метаболических расстройств, в частности, для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения соединений по контролю избыточного веса, включая тезофензин.
Сущность изобретения.
Изобретение относится к соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2- (этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) и оптически активных ациламинокислот, которая применима для лечения состояний, связанных с избыточным весом и ожирением, и способу получения соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот формулы 4
(4), где R = H, СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН(СНЗ)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(OH)CH3.
Предложенный способ получения соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот включает взаимодействие (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4- дихлорфенил)-тропана формулы
Figure imgf000011_0001
с реагентами, меняющими гидроксильную группу на галоген с получением соединения формулы 1 И
Figure imgf000012_0001
где X = CI, Br, I
в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения;
осуществляют взаимодействие соединения формулы 1
Figure imgf000012_0002
где X = CI, Br, I
в подходящем органическом растворителе с этилатом натрия с получением соединения формулы 2
CI
осуществляют взаимодействие соединения формулы 2
Figure imgf000013_0001
с оптически активными ациламинокислотами формулы 3 в D или L форме
Figure imgf000013_0002
где R = Н, СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН(СНЗ)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(OH)CH3, с получением соединения формулы 4
Figure imgf000013_0003
Реагенты, меняющие гидроксильную группу на галоген, выбирают из группы, включающей хлористый тионил SOC12, пентахлорид фосфора РС15, трихлорид фосфора РС13, галогеноводороды НС1, НВг, HI, SOBr2, PI3, РВгЗ, РОС13, РОВгЗ.
Подходящим органическим растворителем предпочтительно является абсолютный этиловый спирт. Оптически активные ациламинокислоты выбирают из группы,
включающей ацетилглицин, ацетилаланин, ацетилвалин, ацетиллейцин, ацетиласпарагиновую кислоту, ацетилглутаминовую кислоту,
ацетилфенилаланин, ацетилтирозин, ацетил-4-хлор-фенилаланин, ацетил-4- фтор-фенилаланин, ацетилсерин, ацетилтреонин.
Согласно одному из вариантов способа реакцию (lR,2R,3S)-2- гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана с реагентом, меняющим
гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100 кратном,
предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0 - 150 С, предпочтительно 50-100 С, в среде органического растворителя, предпочтительнее толуола, или в его отсутствии, с последующим
взаимодействием с 2-100 кратным, предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100 С, предпочтительно 50-80 С в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно, абсолютного этилового спирта.
Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в эффективном количестве и фармацевтичски приемлемый эксипиент.
Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, в эффективном количестве и фармацевтичски приемлемый эксипиент. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или
ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит соль
тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в количестве от 0, 1 мг до 2 мг; остальное - фармацевтически приемлемый/е носитель/и.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающая в качестве активных компонентов соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и метформин, содержит соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в количестве от 0,1 мг до 2 мг;
метморфин или его фармацевтически приемлемую соль - от 400 мг до 3000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.
В ещё одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, включающая в качестве активных компонентов соль
тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и ингибитор
дипептидилпептидазы IV, содержит соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в количестве от 0,1 мг до 2 мг и ингибитор
дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль - от 0, 1 мг до 1000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются действенным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа П.
Ещё один аспект изобретения касается набора, содержащего по
отдельности соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и антигипергликемический агент, выбираемый из группы, включающей ингибитор ДПП-IV (глиптин) или его соль, бигуаниды, предпочтительно метформин или его соль, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид в пероральной форме, и
инструкцию по применению.
Ещё одним объектом изобретения является применение
фармацевтической композиции и набора согласно изобретению для
профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, и регулирования уровня глюкозы в крови.
Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Подробное описание изобретения.
Предложенный способ получения соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот предусматривает получение соединения формулы 4
Figure imgf000016_0001
путем реакции ( 1 R,2R,38)-2-гидроксиметил-3 -(3 ,4-дихлорфенил)-тропана
Figure imgf000017_0001
с реагентами, меняющими гидроксильную группу на галоген с получением соединения ормулы 1
Figure imgf000017_0002
где X = CI, Br, I;
взаимодействия сое инения формулы 1
Figure imgf000017_0003
где X = CI, Br, I,
в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в абсолютном этиловом спирте, с этилатом натрия с получением соединения формулы 2
Figure imgf000018_0001
взаимодействия соединения формулы 2
Figure imgf000018_0002
с оптически активными ациламинокислотами формулы 3 в D или L форме
Figure imgf000018_0003
где R = Н, СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН(СНЗ)2, СН2СООН, СН2СН2СООН или CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(OH)CH3 с получением соединения формулы 4
CI Реагенты, меняющие гидроксильную группу на галоген выбирают из группы, включающей хлористый тионил SOC12, пентахлорид фосфора РС15, трихлорид фосфора РС13, галогеноводороды НС1, НВг, HI, SOBr2, PI3, РВгЗ, РОС13, РОВгЗ.
Схема синтеза
Figure imgf000019_0001
Соединение формулы 1
Figure imgf000019_0002
Соединение формулы 1 Соединение формулы 2
Figure imgf000019_0003
Соединение формулы 2 Соединение формулы 4 Согласно одному из вариантов способа реакцию (lR,2R,3S)-2- гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана с реагентом осуществляют при 1.5-100 кратном, предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента, меняющего гидроксильную группу на галоген, выбираемого из группы, включающей хлористый тионил SOC12, пентахлорид фосфора РС15, трихлорид фосфора РС13, галогеноводороды НС1, HBr, HI,
при температуре в диапазоне 0 - 150 С, предпочтительно 50-100 С, в среде органического растворителя, предпочтительнее толуола, или в его отсутствии, с последующим взаимодействием с 2-100 кратным, предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100 С,
предпочтительно 50-80 С в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно, абсолютного этилового спирта.
Продукт предложенного способа представляет собой соль соединения (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ациламинокислот формулы 4.
При анализе фармакокинетических профилей соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот согласно изобретению на модели крыс при однократном пероральном введении в дозе 10 мг/кг крысам - самцам максимальная концентрация в плазме крови (Етах) соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот достигалась через 1 ,5-2 часа и
составляла в среднем от 4 до 12 нг/мл.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая в качестве активных компонентов соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины) или бигуаниды, предпочтительно метформин, обладает более выраженным эффектом, который проявляется в повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции метформина, или глиптина, и соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете типа II. Обнаруженный эффект совместного использования антигипергликемического агента
(метформина или глиптина) и соли тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II (Примеры 4-6).
К ингибиторам ДПП-IV или глиптинам, используемым в составе
фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, относятся N- (замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые для лечения
состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (WO 98/19998, RU2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (5)-1-[Л^-(3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил; а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил; бета- аминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4, 3-А) пиразины, предлагаемые для лечения и предовращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптин, представляющий собой ( ?)-4-оксо-4-[3- (трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Я)-ил]-1-(2,4,5- трифторфенил)бутан-2-амин; алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(3R)-3- аминопиперидин- 1 -ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3 ,4-дигидропиримидин- 1 (2Н)- ил}метил)бензонитрил (патенты ЕА 013427 и ЕА015735); гетероциклические соединения бороновой кислоты, включая дутоглиптин, представляющий собо 1 - [N-[3 ( )-пирролидинил]глицил]пирролидин-2( )-илбориновую кислоту (патент ЕА 013684); 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, включая линаглиптин, представляющий собой 8-[(ЗК)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутинил)-3,7- дигидро-3-метил= 1 -[(4-метил-2-хиназолинил)метил]- 1Н-пурин-2,6-дион
(патент ЕАОЮЗОЗ); гемиглиптин, представляющий собой (35)-3-амино-4-(5,5- дифтор-2-оксопиперидин)-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3 ,4-с1]пиримидин-7-ил]бутан- 1 -он (патент ЕАО 12591);
мелоглиптин, относящийся к производным пирролидона и представляющий собой (2S, 4S)-l-{2-[(3S, 1 R)-3-(l Ι-ΙΛ , 2, 4-триазол-1- илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
(WO/2006/040625); и их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, фармацевтически приемлемые соли дутоглиптина, включая цитрат и тартрат, раскрыты в публикации WO/2008/027273. Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, кислотно- аддитивных солей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации WO 2007/019255.
Саксаглиптин применяют в форме гидрохлорида или монобензоата, как описано в публикации WO/2004/ 052850. Способы саксаглиптина описаны подробно в публикациях WO/2005/ 106011 и WO/2005/ 1 15982. Саксаглиптин в форме таблеток описан в публикации WO/2005/1 17841.
Композиции, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выполнены в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически
приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того,
композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля
подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.
Перечисленые формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композиции назначают предпочтительно для перорального применения.
Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые носители или растворители. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например, крахмал,
предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со
связывающими веществами, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически
приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы.
Ещё один аспект изобретения касается набора, содержащего по
отдельности:
- соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в количестве от 0, 1 мг до 2 мг и
метморфин или его фармацевтически приемлемую соль - от 400 мг до 3000 мг;
- соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в
количестве от 0, 1 мг до 2 мг и ингибитор дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль - от 0,1 мг до 500 мг;
- соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в
количестве от 0, 1 мг до 2 мг и глибенкламид или гликлазид в количестве от 2,5 до 25 мг.
Изобретение относится также к применению вышеуказанных
композиций и набора для лечения и/или предупреждения нарушений,
связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа П. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения,
например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе .
24 при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м2 и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.
Предложенные способы профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривают введение фармацевтических композиций или набора согласно изобретению, содержащих соль тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами, или соль тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, в терапевтически эффективном количестве. Например, разовая доза соли
тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в качестве активного компонента в составе фармацевтической композиции может составлять от 0,1 мг до 2 мг.
Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и
метформина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных компонентов в составе фармацевтической композиции, составляет для
метформина от 400 до 3000 мг и 0,1-2 мг для соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами.
Метформин или его соль, применяемые в количествах около 400-3000 мг в день, можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных -доз один- четыре раза в день.
Доза глиптина для взрослых, предпочтительно, составляет около 0,1-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день. Например, предпочтительно, суточная доза для ситаглиптина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению составляет от 10 мг до 200 мг, для вилдаглиптина - от 10 мг до 150 мг, для мелоглиптина - от 5 мг до 250 мг, линаглиптина - от 0,5 мг до 10 мг, для саксаглиптина - от 2,5 мг до 100 мг, алоглиптина - от 5 мг до 250 мг, предпочтительная доза дутоглиптина составляет от 50 мг до 400 мг.
Суточная доза глибенкламида или гликлазида также подбирается
индивидуально, в зависимости от возраста, степени тяжести диабета, уровня гипергликемии, и составляет в составе композиции согласно изобретению от 1 ,25 до 20 мг (начальная доза - от 2,5 до 5 мг/сут, максимальная суточная— от 20мг до 25 мг).
Влияние соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и композиции, содержащей соль тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами и метформин, на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1653 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м2 и признаки диабета II типа (Пример 4).
В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса и побочных явлений при терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 500- 3000 мг относительно монотерапии с использованием тезофензина или метформина (табл. 1).
Совместное влияние ингибитора дипептидилпептидазы IV и соли
тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в составе
фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 2300, включая женщин и мужчин в возрасте 40-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 29,7 кг/м2 - 42,6 кг/м2, причём 10,5 % из них имели признаки диабета II типа (Пример 5). В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса при терапии композицией согласно изобретению, содержащей ингибитор дипептидилпептидазы IV и соль тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами относительно монотерапии с использованием тезофензина или ингибитора дипептидилпептидазы IV (табл. 2).
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение соли тезофензина и ацетиласпарагиновой кислоты.
Figure imgf000027_0001
Соединение формулы 1
К суспензии 30 г (11 ,21 ,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)- тропана в 250 мл толуола добавляют небольшими порциями при 0 С 17.9 г свежеперегнанного хлористого тионила (SOC12). После окончания
прибавления смесь перемешивают 30 минут при этой же температуре (0 С) и затем нагревают до кипения и кипятят до окончания реакции (6-10 часов).
Реакционную смесь снова охлаждают до комнатной температуры, упаривают на % и к остатку по каплям при перемешивании добавляют 500 мл
диэтилового эфира. После выдерживания в течении ночи при +8 С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Получают 33 г соединения формулы 1 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(хлорметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид) в виде желтоватых кристаллов.
Figure imgf000028_0001
Соединение формулы 1 Соединение формулы 2
К раствору 13.6 г этилата натрия в 500 мл безводного этилового спирта добавляют 35.5 г соединения формулы 1 порциями в течении 30 минут при температуре 0 С. Полученный раствор кипятят до окончания реакции (10-12 часов). После упаривают досуха, добавляют 300 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 ((1К,21 ,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2- (этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 31 г.
Figure imgf000028_0002
Соединение формулы 2 Соединение формулы 3, Соединение формулы 4 где R=CH2COOH К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 18 г L-ацетил аспарагиновой кислоты, растворенной в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 минут, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 100 мл гексана. После выдерживания в течении ночи при +5 С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 32.5 г соединения формулы 4 ( ( ,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана ацетиласпартат) в виде белого кристаллического порошка.
Спектр
1Н NMR (DMSO-d6): 7.75(d, 1Н); 7.55(d, 2H); 7.25(d, 1H); 4.3(m, 1H); 3.75(s, 2H); 3.0-3.3(m, 3H); 2.9(d, 1H); 2.65(m, 1H), 2.5-2.6(m, 2H), 2.3- 2.5(m, 2H); 1.95-2.1(m, 4H); 1.6-1.9(m, 6H), 0.9(t, 3H)
Пример 2. Получение соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты
Figure imgf000029_0001
Соединение формулы 1
К 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана добавляют небольшими порциями при комнатной температуре 300 мл 48% бромистоводородной кислоты. Смесь нагревают до кипения и кипятят 6 часов, затем отгоняют 270 мл бромистоводородной кислоты при атмосферном давлении. Остаток соупаривают с абсолютным этанолом 2 раза (по 100 мл абсолютного этанола). К остатку добавляют 300 мл ацетона. После выдерживания в течении ночи при +8 С выпавший осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 39 г соединения формулы 1
(( 1 R,2R,3 S)-3 -(3 ,4-дихлорфенил)-2-(бромметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана гидробромид) в виде желтовато-коричневых кристаллов.
Figure imgf000030_0001
Соединение формулы 1 Соединение формулы 2
К раствору 680 г этилата натрия в 3000 мл диоксана добавляют 44.4 г соединения формулы 1 порциями в течении 30 минут. Полученный раствор нагревают при 100 С до окончания реакции (10-12 часов). После упаривают досуха, добавляют 3000 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1 % раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 ( (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 31 г.
Figure imgf000031_0001
Соединение формулы 2 Соединение формулы 3, Соединение формулы 4 где R=CH2CH2COOH
К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 19 г L-ацетилглутаминовой кислоты, растворенной в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 минут, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 100 мл гексана. После выдерживания в течении ночи при +5 С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 29 г соединения формулы 4 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана ацетилглутамат) в виде белого кристаллического порошка.
Спектр
1Н NMR (DMSO-d6): 7.75(d, Ш); 7.55(d, 2Н); 7.25(d, Ш); 4.3(m, Ш); 3.75(s, 2H); 3.0-3.3(m, 3H); 2.9(d, 1H); 2.65(m, 1H), 2.5-2.6(m, 2H), 2.3- 2.5(m, 2H); 2.2 (m, 2H); 1.95-2.1(m, 4H); 1.6-1.9(m, 6H), 0.9(t, 3H)
Пример 3. Получение соли тезофензина и ацетилглицина
Figure imgf000032_0001
Соединение формулы 1 К 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана добавляют небольшими порциями при комнатной температуре 3000 мл 36% соляной кислоты. Смесь нагревают в автоклаве при 150 С 3 часа, отгоняют 2950 мл хлористоводородной кислоты при атмосферном давлении. Остаток соупаривают с абсолютным этанолом 2 раза (по 100 мл абсолютного этанола). К остатку добавляют 300 мл диэтилового эфира. После выдерживания в течении ночи при +8 С выпавший осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 31 г соединения формулы 1 ((lR,2R,3S)-3-(3,4- дихлорфенил)-2-(хлорметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1 ]октана гидрохлорид) в виде желтоватых кристаллов.
Figure imgf000032_0002
Соединение формулы 1 Соединение формулы 2
К раствору 68 г этилата натрия в 300 мл диметоксиэтана добавляют 35.5 г соединения формулы 1 порциями в течении 30 минут. Полученный раствор нагревают при 80 С до окончания реакции (10-12 часов). После упаривают досуха, добавляют 300 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 (дать наименование (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил- 8-азабицикло[3.2Л]октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 24 г.
Figure imgf000033_0001
Соединение формулы 2 Соединение формулы 3, Соединение формулы 4 где Я=Н
К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 11.7 г L-ацетилглицина, растворенного в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 минут, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 100 мл гексана. После выдерживания в течении ночи при +5 С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 25 г соединения формулы 4 ( (lR,2R,3S)-3-(3,4- дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1 ]октана
ацетиламиноацетат) в виде белого кристаллического порошка.
Спектр 1H NMR (DMSO-d6): 7.75(d, 1H); 7.55(d, 2H); 7.25(d, 1H); 4.4(m, 2H);
3.75(s, 2H); 3.0-3.3(m, 3H); 2.9(d, 1H); 2.65(m, 1H), 2.5-2.6(m, 2H); 1.95- 2.1(m, 4H); 1.6-1.9(m, 6H), 0.9(t, 3H)
Пример 4. Влияние композиции, содержащей соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот, и композиции, содержащей соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами и метформин, на снижение массы тела.
Влияние соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот и совместное влияние метформина и соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1500 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м2 и признаки диабета II типа.
Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах), в квадрате. ИМТ, равное или превышающее
28, соответствует ожирению, причём, ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы. Окружность талии, превышающая 102 см у мужчин и
94 см у женщин, соответствует абдоминальному ожирению.
Исходные характеристики пациентов:
ИМТ 36,5 ± 7,78;
масса тела 107,55 ± 14,5 кг;
окружность талии 103,46 ± 16,7 см.
39,8 % пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 17,5 %, другие сердечнососудистые заболевания - 8,9 % , сахарный диабет - 14, 89%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела. Для контроля безопасности фармацевтических композиций согласно изобретению и их влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно
измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.
При статистической обработке полученных данных оценку относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием
параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.
Влияние монотерапии солью тезофензина и оптически активных
ациламинокислот и комбинированной терапии с метформином на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали
фармацевтические композиции в виде набора капсул или таблеток.
Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей соль
тезофензина и оптически активных ациламинокислот, или соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот и метформин, на снижение массы тела (М±т)*.
Вещество (доза, мг/сут) Снижение веса через
24 недели, %
Тезофензина цитрат (0,25) 5,2±0,2
п=50
Тезофензина цитрат (0,5) 8,9±0,11
п=60
Тезофензина цитрат (1,0) 12Д±0,4
п=80
Метформина гидрохлорид (850) 2,25±0,22
Соль тезофензина и 4,9±0,3
ацетиласпарагиновой кислоты (0,1)
п=100 Соль тезофензина и 6,1±0,23 ацетилглутаминовой кислоты (0,25)
п=40
Соль тезофензина и ацетилглицина (0,5) 11.2±0,35
п=60
Соль тезофензина и 13,8±0,5 ацетиласпарагиновой кислоты (1,0)
п=50
Голь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты 15,7±0,37
(2,0)
п=45
Соль тезофензина и 8,1±0,29 ацетиласпарагиновой кислоты (0,25)
Метформин (500)
п=55
Соль тезофензина и 11,1±0,34 ацетиласпарагиновой кислоты (0,25)
Метформин (850)
п=110
Соль тезофензина и 12,3±0,25 ацетиласпарагиновой кислоты (0,25)
Метформин (2000)
п=50
Голь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты 13,2±0,44
(0,5)
Метформин (500)
п=100
Голь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты 14,8±0,23
(0,5)
Метформин (850) п=60 Соль тезофензина и ацетилглутаминовои кислоты 15,9±0,32
(0,5)
Метформин (2000)
п=90
Голь тезофензина и ацетилглутаминовои кислоты 17,2±0,45
(0,5)
Метформин (3000)
п=80
Соль тезофензина и ацетилглицина (1) 16,1±0,54
Метформин (500)
п=45
Соль тезофензина и ацетилглицина (1) 16,7±0,51
Метформин (850)
п=75
Соль тезофензина и ацетилглицина (1) 18,1±0,26
Метформин (2000)
п=80
Соль тезофензина и ацетилглицина (1) 18, 4±0,33
Метформин (3000)
п=90
Соль тезофензина и ацетилглицина (2) 14,0±0,35
Метформин (500)
п=40
Соль тезофензина и 17,2±0,44 ацетиласпарагиновой кислоты (2)
Метформин (850)
п=80
Соль тезофензина и 17,8±0,3 ацетилглутаминовои кислоты (2)
Метформин (2000) п=70 Соль тезофензина и 18,1±0,44 ацетиласпарагиновой кислоты (2)
Метформин (3000)
п=50
* - среднее значение снижения веса;
т- отклонение от среднего;
р < 0.001 ;
п - число участников
Из данных, представленных в таблице, следует, что участники
контрольных групп, принимавших тезофензин в суточной дозе 0,25 мг, 0,5 мг или 1,0 мг, в течение 24 недель, похудели в среднем на 5,2%, 8,9% и 12,1%, соответственно. Участники контрольной группы, принимавшие метформина гидрохлорид в суточной дозе 850 мг в течение 24 недель, похудели в среднем на 2,25%.
Вес участников группы, принимавшей 0, 1 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой; 0,25 мг соли .тезофензина и
ацетилглутаминовой кислоты; 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглицина; 1 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 2 мг соли тезофензина и ацетилглицина снизился через 24 недели на 4,9%; 6,1%; 1 1,2%; 13,8% и 15,7 %, соответственно.
Те, кто принимал композицию, содержащую 0,25 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 500 мг метформина, в течение 24 недель, похудели в среднем на 8,1 %; те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 500 мг метформина, похудели в среднем на 13,2 %; и те, кто получал композицию в дозе 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 500 мг метформина, похудели
приблизительно на 16,1 %. Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 850 мг метформина, уменьшился в среднем на 11,1%. Те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли
тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 850 мг метформина, похудели приблизительно на 14,8%; и те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и и ацетилглицина и 850 мг метформина, похудели приблизительно на 16,7% .
Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг соли тезофензина с
ацетиласпарагиновой кислотой и 2000 мг метформина, снизился через 24 недели на 12,3%. Вес участников группы, принимавшей 0,5 мг соли
тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 2000 мг метформина, снизился через 24 недели на 15,9%. Те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 2000 мг метформина, похудели приблизительно на 18,1% .
Вес участников группы, принимавшей 2 мг соли тезофензина с
ацетиласпарагиновой кислотой и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 18,1%. Вес участников группы, принимавшей 0,5 мг соли
тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 17,21%. Те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 3000 мг метформина, похудели приблизительно на 18,4% .
Методом биоимпедансометрии и с помощью DEXA-сканирования было определено, что снижение веса, в основном, связано с жировой массой тела.
Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах. В группах, принимавших соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами, наблюдалось незначительное повышение давления крови и увеличение частоты сердечных сокращений, причём такое побочное явление, как увеличение частоты сердечных сокращений, являлось дозозависимым.
В контрольных группах наблюдалось увеличение как систолического, так и диастолического давления, и частоты сердечных сокращений. При дозе тезофензина 1 мг приблизительно у 9,2 % пациентов наблюдалось
повышенное систолическое давление, и приблизительно у 3 % пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 6,5 % участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.
При использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами до 1 ,0 мг не было отмечено повышения систолического и диастолического давления крови и частоты сердечных сокращений. При дозе соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами 2 мг приблизительно у 1 ,5 % пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 3,85 % участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.
Таким образом, в разультате проведённых исследований был
достоверно доказан выраженный эффект относительно снижения веса и побочных явлений как при монотерапии солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот, так и при комбинированной терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 500- 3000 мг, предпочтительно, 0,25- 1,0 мг соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот и 850-2000 мг метформина.
Пример 5. Влияние соли тезофензина с оптически активными
ациламинокислотами и глиптина (вилдаглиптина или саксаглиптина), или глибенкламида в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела Влияние вилдаглиптина или саксаглиптина при совместном применении соли тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 2000 женщин и мужчин в возрасте 35-52 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 29 кг/м2, из которых 14 % имели признаки диабета II типа.
Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём, ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.
Исходные характеристики пациентов:
ИМТ 35,50 ± 5,5;
масса тела 112,4 ± 16,5 кг;
окружность талии 108,4 ± 16,6 см.
27,9 % пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,5 %, другие сердечнососудистые заболевания - 7,8 % , сахарный диабет - 10%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.
Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и её влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно
измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.
При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием
параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение. Влияние фармацевтической композиции на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток.
Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин при совместном применении с солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот, на снижение массы тела (М±т)*.
Вещество (доза, мг/сут) Снижение веса через
24 недели, кг
Вилдаглиптин (50) 1 ,2±0,14
п= 160
Саксаглиптин (10) 0,75±0,13
п=140
Глибенкламид (5)
п=50
Глибенкламид (2,5) 10,1±0,25
Соль тезофензина и
ацетиласпарагиновой кислоты (0,5)
п=40
Соль тезофензина и 8,5±0,7
ацетилглутаминовой кислоты (0,25)
Глибенкламид (10)
п=70
Вилдаглиптин (100) 17,2±0,45
Соль тезофензина и ацетилглицина (0,25)
п=200
Вилдаглиптин (50) 18, 4±0,35
Соль тезофензина и ацетиласпарагиновой кислоты (0,5)
n=300
Вилдаглиптин (10) 17,3±0,4
Соль тезофензина и
ацетилглутаминовой кислоты (0,5)
п=110
Саксаглиптин (2,5) 17,95±0,5
Соль тезофензина и ацетилглицина (1,0)
п=90
Саксаглиптин (10) 19, ,54
Соль тезофензина и
ацетиласпарагиновой кислоты (0,5)
п=150
Саксаглиптин (50) 18,3±0,32
Соль тезофензина и
ацетилглутаминовой кислоты (0,25)
п=250
*М - среднее значение снижения веса;
ш- отклонение от среднего;
р < 0.001;
п - число участников
Из данных, представленных в таблице 2, следует, что применение вилдаглиптина или саксаглиптина в виде монотерапии не оказывает существенного влияния на массу тела. В группе пациентов, принимавших в составе фармацевтической композиции согласно изобретению вилдаглиптин (10 мг/сут) и соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот ( 0,5 мг/сут) в течение 24 недель, наблюдалось снижение массы тела на 16, 9% против 1,4% у пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут в виде монотерапии.
Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую вилдаглиптин и соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в суточных дозах вилдаглиптина - 10 мг, 50 мг или 100 мг и соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот - 0,5 и 0,25мг, снизился через 24 недели на 17,2- 18,4% . Существенное снижение массы тела наблюдается у пациентов, принимавших композицию, содержащую саксаглиптин в
сочетании с солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот.
Глибенкламид не оказывает влияния на массу тела. Не отмечено различий в снижении массы тела между участниками группы, принимавшими в составе композиции глибенкламид в суточной дозе 2,5 мг и соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в суточной дозе 0,5 мг или
глибенкламид в суточной дозе 10 мг и соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в суточной дозе 0,25 мг, и участниками группы,
принимавшими соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в суточной дозе 0,5 мг или 0,25 мг, соответственно (см. табл.1).
Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах.
Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии
вилдаглиптином, наблюдаемым у >0,15 %, было головокружение.
В отличие от контроля (монотерапия вилдаглиптином в дозе 50), при использовании композиции согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина 50 мг в сочетании с солью тезофензина и оптически
активными ациламинокислотами - 0,5 мг, указанных побочных явлений отмечено не было. Пример 6. Влияние композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин в сочетании с солью тезофензина и оптически активных
ациламинокислот, на регулирование глюкозы в крови.
Влияние композиции согласно изобретению при суточной дозе
вилдаглиптина - 50 мг или саксаглиптина - 10 мг, в сочетании с солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот в суточной дозе 0,5 мг на регулирование уровня глюкозы в крови исследовалось на пациентах с недавно выявленным сахарным диабетом типа II, ранее не получавших лечения. Эффективность терапии композицией согласно изобретению сравнивали с эффективностью монотерапии метформином (п = 150),
вилдаглиптином (п = 120), или саксаглиптином (п = 100). Результаты показали, что все препараты обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение 24 недель терапии: показатели ГКН (уровень глюкозы в крови натощак) достоверно улучшились у всех пациентов в среднем на 1,9 ммоль/л (р<0,001).
Таким образом, в разультате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный эффект относительно снижении веса и содержания сахара в крови при использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот и ингибиторы ДПП-IV.
Пример 7. Приготовление композиций, содержащих в качестве активных компонентов соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот, или соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно
глибенкламид или гликлазид. Гранулят получают путём предварительного смешивания активной фармацевтической субстанции, содержащей соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот или соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты
сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид или гликлазид, и вспомогательных веществ в смесителе с водным раствотом повидона и грануляции с последующей сушкой гранулята и калибровкой, и капсулированием или таблетированием.
Вспомогательные вещества: магния стеарат, кроскармеллоза натрия и целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ).
Пример состава таблетки Таблетка
массовое соотошение (мг)
1. Метформина гидрохлорид 500
2. Соль тезофензина и 0,5
ацетилглутаминовой кислоты
З. МКЦ 50
4. Кроскармеллоза натрия 30
5. Повидон (ПВП) 40
6. Магния стеарат 5
Пример состава таблетки Таблетка
массовое соотошение (мг)
1. Соль тезофензина и 1,0
ацетиласпарагиновой кислоты
2. Вилдаглиптин 100
2. МКЦ 350
3. Кроскармеллоза натрия 30
4. Повидон (ПВП) 40
5. Магния стеарат 5
В другом варианте в качестве вспомогательных веществ используют маннит, магния стеарат и кукурузный крахмал. Смешивают активное вещество с маннитом и кукурузным крахмалом с водным раствотом повидона. К высушенному гранулированному материалу добавляют стеарат магния. Из полученной смеси прессуют таблетки.
Пример состава таблетки Таблетка
массовое соотошение (мг)
1. Соль тезофензина и 1
ацетилглицина
2. Саксаглиптин (гидрохлорид) 50
3. Маннит 98
3. Кукурузный крахмал 50
4. Повидон (ПВП) 15
5. Магния стеарат 2 Пример состава таблетки Таблетка
массовое соотошение (мг)
1. Соль тезофензина и 1
ацетилглицина
2. Глибенкламид 10
3. Маннит 88
3. Кукурузный крахмал 40
4. Повидон (ПВП) 15
5. Магния стеарат 2
Набор включает таблетки или капсулы, которые могут содержать в одном варианте по отдельности 2,5 мг, 0, 5 мг , 1,0 мг или 2,0 мг соли оптически активных ацетиламинокислот и тезофензина; 500 мг, 850 мг, 1000 мг или 2000 мг метформина; от 2,5 мг до 500 мг ингибитора ДПП-IV, в частности, 50 мг или 100 мг вилдаглиптина или 2,5 мг, 5 мг , 50 мг или 100 мг саксаглиптина.
Таблетки и/или капсулы упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной
лакированной, или в контейнер полимерный для лекарственных средств, или в банки полимерные для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению.
В одном варианте рекомендуемая начальная суточная доза приёма композиции в соответствии с изобретением может составлять 1 таблетку или капсулу, содержащую 500 мг или 850 мг метформина; 0,25 мг или 0,5 мг соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот.
Таблетки или капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.
Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Через две-три недели доза может быть увеличена до 2 таблеток - 1 таблетку утром и 1 таблетку вечером.
Продолжительность лечения составляет от 6 до 12 месяцев. После 1- или 2-х месячного перерыва лечение может быть продолжено.

Claims

Формула изобретения
1. Соль соединения (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)- 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот форм лы 4
Figure imgf000050_0001
где R = Н, СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН(СНЗ)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(OH)CH3 2. Способ получения соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2- (этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.
2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, включающий взаимодействие (1К,2Рч.,38)-2-гидроксиметил- 3-(3,4-дихлорфенил)-тропана формулы
Figure imgf000050_0002
с реагентами, меняющими гидроксильную группу на галоген для образования соединения формулы 1 РСТ/ .0 1 7 / n n n 2 O 2017/144978 PCT/IB2017/000268
50
Figure imgf000051_0001
где X = CI, Br, I;
взаимодействие соединения формулы 1
Figure imgf000051_0002
где X = CI, Br, I,
в подходящем органическом растворителе с этилатом натрия для образования соединения формулы 2
Figure imgf000051_0003
взаимодействие соединения формулы 2
Figure imgf000052_0001
с оптически активными ацетиламинокислотами формулы 3 в D или L- форме
Figure imgf000052_0002
где R = Н, СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН(СНЗ)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(OH)CH3 с пол чением соединения формулы 4
Figure imgf000052_0003
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию (lR,2R,3S)-2- гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана с реагентом, меняющим
гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100 кратном,
предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0 52
- 150 С, предпочтительно 50-100 С, в среде органического растворителя, предпочтительно толуола, с последующим взаимодействием с 2-100 кратным, предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100 С, предпочтительно 50-80 С в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно абсолютного этилового спирта.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию (lR,2R,3S)-2- гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-тропана с реагентом, меняющим
гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100 кратном,
предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0 - 150 С, предпочтительно 50-100 С, в среде в отсутствии органического растворителя с последующим взаимодействием с 2-100 кратным,
предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0- 100 С, предпочтительно 50-80 С в среде подходящего органического
растворителя, предпочтительно абсолютного этилового спирта.
5. Способ по п. 2 -4, отличающийся тем, что реагент, меняющий гидроксильную группу на галоген, выбирают из группы, включающей хлористый тионил SOC12, пентахлорид фосфора РС15, трихлорид фосфора РС13,
галогеноводороды НС1, HBr, HI.
6. Способ по п. 2-5, отличающийся тем, что оптически активные ацетиламинокислоты выбирают из группы, включающей ацетилглицин, ацетилаланин, ацетилвалин, ацетиллейцин, ацетиласпарагиновая кислота, ацетилглутаминовая кислота, ацетилфенилаланин, ацетилтирозин, ацетил-4-хлор- фенилаланин, ацетил-4-фтор-фенилаланин, ацетилсерин, ацетилтреонин.
7. Соль соединения (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)- 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот формулы 4 WO 2017/144978
Figure imgf000054_0001
53
Figure imgf000054_0002
где R = H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2C00H, CH2CH2COOH, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), CH2(4-Cl-Ph), CH2(4-F-Ph), CH20H, CH(0H)CH3, полученная способом по п. 2-6.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и\или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента соль (1 ,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2- (этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот по п. 1 или 7 в эффективном количестве и
фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая соль
( 1 R,2R,3 S)-3 -(3 ,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот в
количестве от 0.1 мг до 2 мг.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в пероральной форме.
11. Применение фармацевтической композиции по п. 8 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением. ЮУ О 1 7 / П Л fl 7 fi fj
WO 2017/144978 PCT/IB2017/000268
54
12. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по п. 8 в терапевтически эффективном количестве.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов соль ( 1 R,2R,3 S)-3 -(3 ,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил- 8-азабицикло[3.2.1]октана с оптически активными ацетиламинокислотами по п. 1 или 7 в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV, бигуаниды, или препараты сульфонилмочевины II поколения, в эффективном количестве и
фармацевтичски приемлемый эксипиент.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой бигуанид предпочтительно представляет собой метформин, и препарат
сульфонилмочевины II поколения предпочтительно представляет собой глибенкламид или гликлазид.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13-14, содержащая соль (^^,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот и метформин или его фармацевтически приемлемую соль в следующих количествах:
соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот от 0, 1 мг до 2 мг;
метформин от 500 мг до 3000 мг.
16. Фармацевтическая композиция по п. 13-14, которая содержит ингибиторы ДПП-IV, выбираемые из группы, включающей вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, мелоглиптин, или их фармацевтически приемлемые соли. WO 2017/144978 PCT/IB20 PC 1T7/IB '20 n17n/0f0026 c88
55
17. Фармацевтическая композиция по п.п. 13-16, выполненная в пероральной форме.
18. Набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с
избыточным весом или ожирением, в пероральной форме в виде таблеток или капсул, содержащий в качестве активных компонентов соль (lR,2R,3S)-3-(3,4- дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1 ]октана с оптически активными ацетиламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-IV
(глиптины), бигуаниды, или препараты сульфонилмочевины II поколения, и инструкцию к применению.
19. Набор по п. 18, содержащий в качестве активных компонентов метформин или его фармацевтически приемлемую соль и соль тезофензина и оптически активных ациламинокислот по отдельности в следующих количествах:
Соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот
от 0,1 мг до 2 мг;
метформин от 500 мг до 3000 мг;
20. Применение фармацевтической композиции по п. 13 для
профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
21. Применение набора по п. 18 для профилактики и лечения
нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
22. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с
избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту композиции по п. 13 в терапевтически эффективном количестве. рст/1В2017/000268
56 РСТ/ 2 6
23. Способ по п. 22, в котором суточная доза соли тезофензина и и оптически активных ацетиламинокислот предпочтительно составляет от 0, 25 до 1 мг мг; метформина - от 850 до 2000 мг.
\
PCT/IB2017/000268 2016-02-25 2017-02-21 Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения WO2017144978A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201600140A EA028995B1 (ru) 2016-02-25 2016-02-25 Соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
EA201600140 2016-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017144978A1 true WO2017144978A1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=58699181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2017/000268 WO2017144978A1 (ru) 2016-02-25 2017-02-21 Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA028995B1 (ru)
WO (1) WO2017144978A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572289A (zh) * 2022-10-24 2023-01-06 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种特索芬辛的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030997A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Neurosearch A/S Tropane-derivatives, their preparation and use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002102801A1 (en) * 2001-05-23 2002-12-27 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030997A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Neurosearch A/S Tropane-derivatives, their preparation and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUMAR ET AL: "An overview of automated systems relevant in pharmaceutical salt screening", DRUG DISCOVERY TODAY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 12, no. 23-24, 29 November 2007 (2007-11-29), pages 1046 - 1053, XP022370272, ISSN: 1359-6446, DOI: 10.1016/J.DRUDIS.2007.08.002 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572289A (zh) * 2022-10-24 2023-01-06 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种特索芬辛的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA028995B1 (ru) 2018-01-31
EA201600140A1 (ru) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI466672B (zh) 小兒科病人糖尿病之治療
JP5579986B2 (ja) 放出が改良された１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（ｓ）−カルボニトリル製剤
KR101302838B1 (ko) 진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트
TWI618537B (zh) 糖尿病治療
JP6272695B2 (ja) 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
JP2019108392A (ja) ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
CA2662084A1 (en) Combination treatment for diabetes mellitus
US20130310369A1 (en) Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2017144978A1 (ru) Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения
US20050256131A1 (en) Pharmaceutical active substance combination and the use thereof
AU2021289913B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for porphyria
EP1429753B1 (en) Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine
EA026727B1 (ru) Соль (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
US20070123470A1 (en) Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue
US20090124626A1 (en) Pharmaceutical agent comprising insulin resistance improving agent
US20090197917A1 (en) Use of rimonabant for the preparation of medicaments useful in the prevention and treatment of type 2 diabetes
RU2818562C2 (ru) Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4
WO2016075539A1 (ru) Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением
TWI842924B (zh) Gpr119致效劑及dpp-4抑制劑的藥物組合及藥物套組
JP2009513593A (ja) 糖尿病の治療
AU2024203992A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for porphyria
TW202116310A (zh) Ｇｐｒ１１９致效劑及ｄｐｐ—４抑制劑的組合治療
JP2004331600A (ja) 糖尿病予防、治療剤
WO2015185990A1 (ru) Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
JP2008530189A (ja) ２型糖尿病の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17722850

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17722850

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1