JP2006525310A - カンナビノイド受容体リガンドとその使用 - Google Patents

カンナビノイド受容体リガンドとその使用 Download PDF

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Abstract

カンナビノイド受容体リガンドとして機能する式Ｉ化合物、およびカンナビノイド受容体の調節と関係がある動物の疾患の治療への式Ｉ化合物の使用が開示される。

Description

本発明はカンナビノイド受容体リガンド特にCB1受容体拮抗薬としての置換ピラゾール化合物、およびカンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける疾患、病状および/または障害の治療への該化合物の使用に関する。
肥満は患者数や付随健康リスクが上昇しているため、公衆衛生上の大問題である。肥満と太りすぎは一般に体格指数(BMI)によって定義されるが、BMIは体脂肪総量と相関し、相対的な疾患リスクを評価する基準である。BMIは体重(kg)÷(身長(m)×身長(m))で求められる(kg/m2)。太りすぎは一般にBMIが25〜29.9であり、肥満は一般にBMIが30以上である。National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults(成人の太りすぎと肥満の識別、評価および治療に関する臨床ガイドライン), The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083(1998)などを参照。
肥満の増加は、肥満に付随する余計な健康リスクたとえば冠動脈性心疾患、脳卒中、高血圧、2型糖尿病、脂質代謝異常、睡眠時無呼吸、変形性関節炎、胆のう疾患、うつ病およびある種のがん(たとえば子宮内膜、乳、前立腺および結腸がん)などのリスクとの関係で重大である。肥満はそうした健康面への悪影響を伴うため、米国では避けられる死の第2位の原因となっており、また社会に重大な経済的、心理社会的影響を及ぼしている。McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United States(米国における実際の死因),” JAMA, 270, 2207-12 (1993)を参照。
肥満は今日では慢性疾患とされ、付随健康リスクを小さくするために治療が必要とみなされている。減量は重要な治療結果ではあるが、肥満管理の主眼の1つは心血管および代謝値を改善して肥満関連の罹患率と死亡率を引き下げることである。5〜10%の減量は血糖値、血圧、脂質濃度などの代謝値を大幅に改善することができると判明している。従って5〜10%の意図的な減量は罹患率と死亡率の引き下げになると考えられる。
目下市販されている肥満管理のための処方薬は一般に満腹感の誘発または食事脂肪吸収の低減により減量をはかるものである。満腹感はシナプス中のノルエピネフリン、セロトニンまたはその両方の濃度を高めることによって実現される。たとえばセロトニン受容体サブタイプ1B、1Dおよび2Cそれに1-および2-アドレナリン作動性受容体を刺激すると満腹感が調節されて食物の摂取が減る。Bray GA, “The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview(新時代を迎える薬物療法−肥満の薬理治療: シンポジウム概観),” Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)を参照。アドレナリン作動薬(ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、フェンテルミンなど)はカテコールアミン放出を促進して中枢神経系ノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することにより作用する。比較的古いアドレナリン作動性の減量薬(アンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンメトラジンなど)はドーパミン経路に強く関与するが、乱用の危険があるためもはや推奨されていない。フェンフルラミンとデクスフェンフルラミンはどちらも食欲の調節に使用されたセロトニン作動薬であるが、販売中止になっている。
比較的最近では、CB1カンナビノイド受容体拮抗薬/逆作動薬が食欲抑制剤候補として提案されてきた。たとえばArnone, M. et al., “Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors(中枢カンナビノイド(CB1)受容体拮抗薬であるSR141716によるスクロースおよびエタノール摂取の選択的抑制),” Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G. et al., “Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716(カンナビノイド拮抗薬SR141716後の食欲抑制と減量),” Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J. et al., “SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose(CB1カンナビノイド拮抗薬SR141716はオポッサムの甘味飼料の摂取を選択的に抑制する),” Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); およびChaperon, F. et al., “Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats(ラットにおける場所条件付けの確立への中枢カンナビノイド(CB1)受容体の関与),” Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)を参照。カンナビノイドCB1およびCB2受容体モジュレーターの概要についてはPertwee, R.G., “Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development(カンナビノイド受容体リガンド: 将来の創薬に関連する臨床的および神経薬理学的考察),” Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571(2000)を参照。
研究が進んでいるとはいえ、体重の増加を緩和または防止するための、より効果的で安全な治療上の処置はなお求められている。
肥満に加えて、アルコール乱用の治療もなお課題となっている。アルコール依存症患者は米国では男性が約1090万人、女性が440万人にのぼる。アルコール乱用または依存のせいとされる年間死亡件数は約10万件にのぼる。アルコール依存症に付随する健康リスクの例は運動制御/意思決定面の障害、がん、肝疾患、出生異常、心疾患、薬物相互作用、膵炎および対人問題などである。種々の研究報告によれば、エタノール摂取の制御では内因性カンナビノイドの活動性(tone)が決定的な役割を果たすとされる。内因性CB1受容体拮抗薬SR141716Aはラットやマウスでは自発的エタノール摂取を抑制することが明らかにされている。Arnone, M. et al., “Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors (中枢カンナビノイド(CB1)受容体拮抗薬であるSR141716によるスクロースおよびエタノール摂取の選択的抑制),” Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)を参照。概論としては、Hungund, B.L. and B.S. Basavarajappa, “Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence(アナンダミドおよびカンナビノイド受容体はエタノール耐性に関与しているか−証拠の吟味),” Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000を参照。
アルコール乱用または依存に対する今日の治療法には一般に服薬不遵守または潜在的な肝細胞毒性という難点がある。従って、アルコール乱用/依存についても、より効果的な治療法が大いに求められている。
発明の要約
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特にCB1受容体拮抗薬)として機能する式Ｉ
Figure 2006525310
 で示される化合物、製薬上許容しうるその塩、該化合物または塩のプロドラッグ、または該化合物、該塩または該プロドラッグの溶媒和物または水和物を提供するが、
式Ｉ中、
R1は随意置換ヘテロアリールまたは随意置換アリールである[R1は好ましくは置換フェニル、なお好ましくはハロ(好ましくはクロロまたはフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、およびシアノからなる群より選択される置換基を1〜3個もつ置換フェニルであり、最も好ましくは、R1は2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、または2,4-ジフルオロフェニルである]が、
ただしR1は、4-(C1-C6)アルキルスルホニルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、5-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-2-イル、5-アミノスルホニル-ピリジン-2-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-アミノスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-3-イルまたは6-アミノスルホニル-ピリジン-3-イルより選択されかつ随意に1個の追加置換基をもつ置換アリール基または置換ヘテロアリール基ではないものとする;
R2は(C1-C10)アルキル、アリール(たとえばフェニルまたはナフチル)またはヘテロアリールより選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である[R2は好ましくは、置換フェニルまたは随意置換ピリジルであり、なお好ましくはハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、フェニル(C1-C4)アルキル、3〜6員の部分または完全飽和炭素環およびシアノからなる群より独立に選択される置換基を1〜3個もつ置換フェニルであり、最も好ましくはクロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルより独立に選択される1〜2個の置換基をもつ置換フェニルである];
R3は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CO2(C1-C4)アルキル、-CONR3aR3bまたは-CH2NR3aR3bであるが、ただしR3aは水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり、またR3bは水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルである; また
R4は次のうちいずれかである:
(i) (C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分または完全飽和炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分または完全飽和複素環より選択される残基を結合させたアミノ基であって、該残基は随意に1つまたは複数の置換基をもつことを特徴とするアミノ基;
(ii) 式IAをもつ基;
Figure 2006525310
 (式IA中
R4aは水素または(C1-C3)アルキルである;
R4bとR4b’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4bまたはR4b’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であるが、ただしR4cとR4c’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4cまたはR4c’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d’)-であるが、ただしR4dとR4d’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に1つまたは複数の置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
Yは-NR4d”-であるが、ただしR4d”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e’)-であるが、ただしR4eとR4e’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4eまたはR4e’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
R4fとR4f’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、または
R4fまたはR4f’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。) ; または
(iii) ヒドロキシ基または式IBをもつ基
Figure 2006525310
 (式IB中
R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環である、または
R5はR6またはR5と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である)。
本発明の好ましい実施態様では、式II
Figure 2006525310
 (式中
WはCまたはNである;
R1aとR1bは各々独立にハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノである;
mは0、1または2である;
R2aはハロ(好ましくはクロロまたはフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、フェニル(C1-C4)アルキル、3〜6員の部分または完全飽和炭素環、およびシアノからなる群より独立に選択されるか、または2つの隣接R2a基が一緒になって縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環を形成する;
nは0、1、2または3である;
R3とR4は前記のとおりである。)
で示される化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物が提供される。
本発明の好ましい化合物は式ＩまたはIIで示される化合物、製薬上許容しうるその塩、該化合物または塩のプロドラッグ、または該化合物、該塩または該プロドラッグの溶媒和物または水和物であって、式中
R4bとR4b’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4bまたはR4b’はR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であるが、ただしR4cは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4cはR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; またR4c’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4c’はR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d’)-であるが、ただしR4dは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であり、またR4d’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
Yは-NR4d”-であるが、ただしR4d”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である;
Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e’)-であるが、ただしR4eは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4eはR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; またR4e’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4e’はR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
R4fとR4f’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である、またはR4fまたはR4f’はR4b、R4b’、R4eまたはR4e’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。
好ましくは、R4bは水素または随意置換(C1-C3)アルキルであるかもしくはR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; R4b’は水素または随意置換(C1-C3)アルキルであるかもしくはR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; R4fは水素または随意置換(C1-C3)アルキルであるかもしくはR4b、R4b’、R4eまたはR4e’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; またR4f’は水素または随意置換(C1-C3)アルキルであるかもしくはR4b、R4b’、R4eまたはR4e’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また、さらになお好ましくはR4b、R4b’、R4fまたはR4f’はすべて水素である。
Yが-NR4d”-であるとき、R4d”は好ましくは水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であり、なお好ましくは、R4d”は水素; または(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である(好ましくは、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシルおよび(C1-C6)アルキル-O-C(O)-は随意に1〜3個のフッ素で置換してあり、またヘテロアリールは随意に、クロロ、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキルおよびフルオロ置換(C1-C3)アルキルからなる群より選択される置換基を1〜2個もつ);
Xは-C(R4c)(R4c’)-であり、式中R4cとR4c’は各々独立に水素、H2NC(O)-、随意置換(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-または[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-であるか、またはR4cまたはR4c’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
Zは-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々独立に水素、H2NC(O)-、随意置換(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-または[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-であるか、またはR4eまたはR4e’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。
Yが-C(R4d)(R4d’)-であるとき、R4dは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である(好ましくは、R4dはアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C6)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、またはヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-であり、なお好ましくは、R4dはアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C6)アルキルアミノ-、または(C3-C6)シクロアルキルアミノ-である)、また
R4d’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である(好ましくは、R4d’はH2NC(O)、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-またはアリールであり、なお好ましくは、R4d’はH2NC(O)、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-または[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-である)、
またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む;
Xは結合または-C(R4c)(R4c’)-であり、式中R4cとR4c’は各々水素であり、またZは結合または-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々水素である。
別の好ましい実施態様では、式ＩまたはIIで示される化合物が提供されるが、式中、Yは-C(R4d)(R4d’)-であり、R4b、R4b’、R4fまたR4f’はすべて水素である; R4dは水素;ヒドロキシ; アミノ;または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、およびジ(C1-C4)アルキルアミノ-からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である(好ましくは、R4dは水素;ヒドロキシ; アミノ;または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C6)アルキルアミノ-、およびジ(C1-C4)アルキルアミノ-からなる群より選択される残基である); またR4d’は水素; または(C1-C6)アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である(好ましくは、R4d’は水素; または(C1-C6)アルキルとアリールからなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基である)。この実施態様では、Xは-C(R4c)(R4c’)-であるのが好ましいが、式中R4cとR4c’は各々独立に水素または随意置換(C1-C6)アルキルであるか、もしくはR4cまたはR4c’のいずれかがR4eまたはR4e’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する(好ましくは、R4cとR4c’は各々水素であるか、もしくはR4cまたはR4c’のいずれかがR4eまたはR4e’と一緒になって結合を形成する); またZは-C(R4e)(R4e’)-であるのが好ましいが、式中R4eとR4e’は各々独立に水素または随意置換(C1-C6)アルキルであるか、もしくはR4eまたはR4e’のいずれかがR4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する(好ましくは、R4eとR4e’は各々水素であるか、もしくはR4eまたはR4e’のいずれかがR4cまたはR4c’と一緒になって結合を形成する)。
さらに別の好ましい実施態様では、式ＩまたはIIで示される化合物が提供されるが、式中、Yは-C(R4d)(R4d’)-であり、R4b、R4b’、R4fまたR4f’はすべて水素である; またR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に置換基をもち、また該ラクトン環またはラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む(好ましくは、R4dとR4d’は一緒になって5〜6員のラクタム環を形成するが、該ラクタム環は随意に置換基をもち、また随意に窒素または酸素より選択される追加のヘテロ原子を含む)。この実施態様では、Xは好ましくは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であり、式中R4cとR4c’は各々独立に水素または随意置換(C1-C6)アルキルであるか、もしくはR4cまたはR4c’のいずれかがR4eまたはR4e’ と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する(なお好ましくは、Xは結合または-C(R4c)(R4c’)-であり、式中R4cまたはR4c’は各々水素である); またZは好ましくは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々独立に水素または随意置換(C1-C6)アルキルであるか、もしくはR4eまたはR4e’のいずれかがR4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する(なお好ましくは、Zは結合または-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々水素である)。
式ＩまたはIIで示される化合物の好ましい実施態様は、R4がアミノ基または前記のような(i)または(ii)基であるとき、R3が-CF2Hである化合物である。この好ましい実施態様を代表する化合物の例は次のとおりである:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド;
1-｛1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;および
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
この実施態様で、より好ましい化合物の例はつぎのとおりである:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
式ＩまたはIIで示される化合物の別の好ましい実施態様では、R4がアミノ基または前記のような(i)または(ii)基であるとき、R2は随意置換アリールまたは随意置換ヘテロアリールであり、またR3はシアノ基である。この好ましい実施態様を代表する化合物の例は次のとおりである:
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
4-シアノ-5-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)- 1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(イソキノリン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-プロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
より好ましいのは下記の群より選択される化合物である:
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
4-シアノ-5-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)- 1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
本発明の別の好ましい実施態様は、R3がシアノ基であり、R2が随意置換(C1-C10)アルキルである式ＩまたはII化合物である。この好ましい実施態様を代表する化合物の例は次のとおりである:
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-イソブトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ペンチルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル; および
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2-メチル-ブトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
より好ましいのは3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ペンチルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物である。
R4がアミノ基または前記のような基(i)または(ii)である式ＩまたはII化合物のさらに別の好ましい実施態様では、R3は-CH2NR3aR3bである。この好ましい実施態様の代表的な化合物の例は次のとおりである:
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロヘプチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
アゼチジン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
アゼチジン-1-イル-[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
アゼチジン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチルエチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
この実施態様で、より好ましい化合物の例は次のとおりである:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
R4がアミノ基または前記のような基(i)または(ii)である式ＩまたはII化合物のさらに別の好ましい実施態様では、R3はホルミル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル[好ましくは(C1-C4)アルコキシ-CH2-]、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル[好ましくはHO-CH2-]、-CO2Hまたは-CO2(C1-C4)アルキルである。この好ましい実施態様の代表的な化合物の例は次のとおりである:
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド; および
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-(ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
R4がヒドロキシ基または式IBをもつ基である式ＩまたはII化合物の好ましい実施態様は、R3が-CH2NR3aR3bである化合物である。この好ましい実施態様の代表的な化合物の例は次のとおりである:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(ベンジルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-ペンチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-アゾカン-1-イルメチル-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル; および
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
この実施態様で、より好ましい化合物の例は次のとおりである:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(ベンジルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
R4がヒドロキシ基または式IBをもつ基である式ＩまたはII化合物の好ましい実施態様は、R3が-CF2Hである化合物である。この好ましい実施態様の代表的な化合物の例は次のとおりである:
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル; および
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
本明細書で開示する化合物のなかには少なくとも1つのキラル中心を含むものがある; 従って当業者には自明であろうが、本明細書で開示する化合物の諸々の立体異性体(鏡像異性体やジアステレオマーなど)もまた本発明の範囲に包含される。さらに、該化合物の互変異性型もまた本発明の範囲に包含される。当業者には自明であろうが、α-アミノエーテルまたはα-クロロアミンなどのような残基は不安定すぎて単離できない。従って、そうした残基は本発明には包含されない。
本発明のもう1つの態様は、(1)本発明の化合物と(2)製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む医薬品組成物である。該組成物は本発明の化合物を治療有効量含むのが好ましい。該組成物はまた少なくとも1つの追加医薬品(後述)を含んでもよい。好ましい医薬品はニコチン部分作動薬、オピオイド拮抗薬(ナルトレキソンやナルメフェンなど)、ドーパミン作動薬(アポモルヒネなど)および抗肥満薬(後述)などである。
本発明のさらに別の実施態様は、カンナビノイド受容体(好ましくはCB1受容体)拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状および/または障害を治療するための方法であって、そうした治療を必要とする動物に本発明の化合物(またはその医薬品組成物)を治療有効量投与するステップを含む方法である。
カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける疾患、病状および/または障害の例は摂食障害(無茶食い障害、拒食症、過食症など)、体重の減少または調節(カロリーまたは食物摂取の減退、および/または食欲抑制)、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬関連行動の抑制(たとえば条件づけ場所回避; コカインまたはモルヒネ誘発条件づけ場所嗜好性の抑制など)、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性疾患、アルコール依存症(禁酒、飲酒欲抑制およびアルコール摂取再発防止のための治療を含めたアルコール乱用、中毒および/または依存)、タバコ乱用(喫煙欲抑制や喫煙の再発防止のための治療を含めたタバコ中毒、禁煙および/またはタバコ依存)、痴呆(物忘れ、アルツハイマー病、老人性痴呆、血管性痴呆、軽度認知機能障害、年齢関連の認知機能低下、軽度神経認知機能障害など)、男性の性機能障害(勃起困難など)、各種発作、てんかん、炎症、胃腸障害(消化管運動または腸蠕動運動の障害)、注意欠陥障害(ADD; ADHD)、パーキンソン病、II型糖尿病などである。好ましい実施態様では、該方法は体重減少、肥満、過食症、ADD/ADHD、パーキンソン病、痴呆、アルコール依存症、および/またはタバコ乱用の治療に使用する。
本発明の化合物は他の医薬品と組み合せて投与してもよい。好ましい医薬品の例はニコチン受容体部分作動薬、オピオイド拮抗薬(ナルトレキソン、ナルトレキソンのデポ剤、アンタビュース、ナルメフェンなど)、ドーパミン作動薬(アポモルヒネなど)、ADD/ADHD治療薬[塩酸メチルフェニデート(RitalinTMやConcertaTMなど)、アトモキセチン(StratteraTMなど)、およびアンフェタミン(AdderallTMなど)]、および抗肥満薬たとえばapo-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSDタイプ1)阻害薬、ペプチドYY3-36またはそのアナログ、MCR-4作動薬、CCK-A作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動性受容体作動薬、ドーパミン受容体作動薬、メラニン細胞ホルモン受容体アナログ、5-HT2c受容体作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、レプチン、レプチン・アナログ、レプチン受容体作動薬、ガラニン受容体拮抗薬、リパーゼ阻害薬、ボンベシン受容体作動薬、神経ペプチドY受容体拮抗薬(後述のNPY Y5拮抗薬など)、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒト・アグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン3受容体拮抗薬または逆作動薬、およびニューロメジンU受容体作動薬などである。
併用療法は、(a)本発明の化合物と本明細書で開示する少なくとも1つの追加医薬品と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む単一医薬品組成物で行ってもよいし、また(b)(i)本発明の化合物と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む第1組成物、および(ii)少なくとも1つの追加医薬品と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む第2組成物という2つの別々の医薬品組成物で行ってもよい。両医薬品組成物の投与は同時に行ってもよいし、逐次任意の順序で行ってもよい。
本発明のさらに別の態様では、カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状および/または障害の治療に消費者が使用するための医薬品キットを提供する。該キットはa)本発明の化合物を含む好適な製剤、およびb)カンナビノイド受容体(特にCB1受容体)拮抗薬の調節を受ける疾患、病状および/または障害の治療への該製剤の使用方法を記した説明書含む。
本発明のさらに別の実施態様は、a)(i)本発明の化合物と(ii)製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む第1製剤; b)(i)本明細書で開示する追加医薬品と(ii)製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアー; およびc)容器を含む医薬品キットである。
定義
本明細書では、用語「アルキル」は一般式CnH2n+1で示される炭化水素基をいう。このアルカン基は直鎖、分枝いずれでもよい。たとえば用語「(C1-C6)アルキル」は1〜6個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝脂肪族基をいう(例: メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(たとえばアルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわちアルキル残基)もまた前記と同じ意味をもつ。「随意置換(の)」とあれば、該アルカン基またはアルキル残基は非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて1〜3個)もつ置換体でもよい。「ハロ置換アルキル」は1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう(フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど)。置換体の場合、アルカン基またはアルキル残基がもつ置換基の数は好ましくは、フルオロ置換基1〜3個、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、またはケト(オキソ)より独立に選択される置換基1〜2個であり、なお好ましくはフルオロ基1〜3個、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員環ヘテロアリール、3〜6員複素環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノより選択される置換基1個である。
用語「部分または完全飽和炭素環」または「部分または完全飽和シクロアルキル」は部分的にまたは完全に水素化した非芳香環をいい、単環式環、二環式環またはspiral ringのいずれでもよい。特に断らない限り、炭素環は一般に3〜8員環である。部分または完全飽和炭素環(またはシクロアルキル)基の例はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどである。部分または完全飽和シクロアルキル基は「随意置換(の)」がつくときは、非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に1〜3個)もつ置換体でもよい。置換炭素環には炭素環がフェニル環と縮合している基(インダニルなど)も含まれる。炭素環基は該炭素環系内のいずれか1個の炭素原子により化合物または残基と結合してもよい。置換体の場合、炭素環基は(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、またはケト(オキソ)より独立に選択される置換基を1〜2個もち、なお好ましくは(C1-C2)アルキル、3〜6員複素環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-(C1-C2)アルキルアミノより独立に選択される置換基を1〜2個もつ。同様に、基(シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど)のシクロアルキル部分もまた前記と同じ意味をもつ。
用語「部分または完全飽和複素環」または「部分または完全飽和ヘテロ環」は部分的にまたは完全に水素化した非芳香環をいい、単環式環、二環式環またはspiral ringのいずれでもよい。特に断らない限り、複素環は一般に、硫黄、酸素および/または窒素より独立に選択されるヘテロ原子を1〜3個(好ましくは1〜2個)含む3〜6員環である。部分または完全飽和複素環基の例はエポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシドなどである。部分または完全飽和ヘテロ環基は「随意置換(の)」がつくときは、非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に1〜3個)もつ置換体でもよい。置換複素環の例は、複素環がアリールまたはヘテロアリール環と縮合している基である(例: 2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリルなど)。置換体の場合、ヘテロ環基は(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]、またはケト(オキソ)より独立に選択される置換基を1〜2個もち、なお好ましくは(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員環ヘテロアリール、3〜6員複素環またはフルオロより独立に選択される置換基を1〜2個もつ。複素環基は該複素環系内のいずれか1個の環員原子により化合物または残基と結合してもよい。同様に、基(ヘテロ環置換アルキル、ヘテロ環カルボニルなど)のヘテロ環部分もまた前記と同じ意味をもつ。
用語「アリール」または「芳香族炭素環」は芳香族残基をいい、単環系(フェニルなど)、縮合環系(ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)のいずれかである。代表的なアリール基はフェニルとナフチルである。アリール基は「随意置換(の)」がつくときは、非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に3個以下が好ましい)もつ置換体でもよい。置換アリール基の例は、種々の芳香族残基である(例: ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど)。置換体の場合、芳香族残基は(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員環シクロアルキル、3〜6員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノまたはアミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]より独立に選択される置換基を1〜3個もち、なお好ましくは(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたは(C1-C4)アルコキシより独立に選択される置換基を1〜2個もつ。アリール基は該芳香環系内のいずれか1個の炭素原子により化合物または残基と結合してもよい。同様にアロイルまたはアロイルオキシ[すなわち(アリール)-C(O)-O-]のアリール部分(= 芳香族残基)もまた前記と同じ意味をもつ。
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香環」は5〜10員芳香環系内に少なくとも1個のヘテロ原子(例: 酸素、硫黄、窒素またはそれらの組み合わせ)を含む芳香族残基をいう(例: ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど)。複素芳香族残基は単環系でも縮合環系でもよい。代表的な単環式ヘテロアリール環は酸素、硫黄および窒素より独立に選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5〜6員環であり、また代表的な縮合環式ヘテロアリール環系は酸素、硫黄および窒素より独立に選択されるヘテロ原子を1〜4個含む9〜10員環系である。好ましいヘテロアリール基はピリジルとキノリルである。ヘテロアリール基は「随意置換(の)」がつくときは、非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に3個以下が好ましい)もつ置換体でもよい。置換体の場合、複素芳香族残基は(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員環シクロアルキル、3〜6員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノまたはアミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]より独立に選択される置換基を1〜3個もち、なお好ましくは(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたは(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノより独立に選択される置換基を1〜2個もつ。ヘテロアリール基は該芳香環系内のいずれか1個の原子により化合物または残基と結合してもよい(例: イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、イミダゾール-5-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリド-5-イル、またはピリド-6-イル)。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ[すなわち(ヘテロアリール)-C(O)-O-]のヘテロアリール部分(=複素芳香族残基)もまた前記と同じ意味をもつ。
用語「アシル」はアルキル基、部分飽和または完全飽和シクロアルキル基、部分飽和または完全飽和ヘテロ環基、アリール基、およびヘテロアリール置換カルボニル基をいう。アシル基の例は(C1-C6)アルカノイル(例: ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3-C6)シクロアルキルカルボニル(例: シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、複素環カルボニル(例: ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例: ベンゾイルなど)およびヘテロアロイル(例: チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル-2-カルボニル、1H-ピロリル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)である。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールの各部分はそれぞれの定義の中で列挙した任意の基でよい。アシル基は「随意置換(の)」がつくときは、非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に1〜3個)もつ置換体でもよい。あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールの各部分が、好ましい、またはより好ましい置換基群より選択される置換基をもってもよい。
用語「置換(体の)」は製薬分野で常用される1つまたは複数の置換基を見込む。しかし当業者には自明であるが、置換基は化合物の薬理学的特性に悪影響を及ぼしたり、薬物としての使用を妨げたりすることのないものを選ぶのがよい。上文で定義した任意の基に合った好適な置換基の例は(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、ハロ(例: クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロなど)、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]、ヒドロキシ(C2-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミの、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト(オキソ)、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、およびそれらの組み合わせである。「置換アリール(C1-C6)アルキル」などのような置換複合体の場合には、アリール基とアルキル基のいずれが置換体でもよいし、アリール基とアルキル基の両方が置換体として、同じまたは異なる置換体を1つまたは複数(一般に、ペルハロ置換基の場合を除いて1〜3個)もってもよい。アリールまたはヘテロアリール置換炭素環または複素環基は縮合環でもよい(例: インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど)。
用語「溶媒和物」は式ＩまたはIIで示される化合物(そのプロドラッグおよび製薬上許容しうる塩を含む)と1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体をいう。そうした溶媒分子は水、エタノールなどのように製薬分野で常用されており、被投与者に対して無害であることが判明している。用語「水和物」は溶媒分子が水である分子複合体をいう。
用語「保護基」または「Pg」は特定の官能基を遮断または保護する一方で化合物上のそれ以外の官能基は反応を許すために常用される置換基をいう。たとえば「アミノ保護基」はアミノ基に結合して化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する置換基である。好適なアミノ保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)などである。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基である。好適なヒドロキシ保護基はアセチルとシリルである。一般的なカルボキシ保護基の例は-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメルチ、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)エチル、ニトロエチルなどである。保護基とその使用に関する一般的な説明については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照。
用語「治療有効量］は本発明の化合物の量であって、(i)本明細書で開示する特定の疾患、病状または障害を治療または予防する、(ii)その特定の疾患、病状または障害の1つ又は複数の症状を軽減、改善または緩和する、もしくは(iii)その特定の疾患、病状または障害の1つ又は複数の症状の発現を防ぐまたは遅らせるような量を意味する。
用語「動物」は人間(男性または女性)、伴侶動物(イヌ、ネコ、ウマなど)、食料動物、動物園動物、海洋動物、鳥類および他の同様の動物種をいう。「食用動物」はウシ、ブタ、ヒツジ、家禽などのような食料動物をいう。
「製薬上許容しうる」は、特定の物質または組成物が、他の組成物成分および/またはその投与を受ける動物と、化学的および/または毒物学的に適合しなければならないという意味である。
用語「治療すること」、「治療する」および「治療」は予防的(たとえば健康によい)処置と苦痛緩和的処置の両方を包含する。
用語「カンナビノイド受容体の調節を受ける」または「カンナビノイド受容体の調節」はカンナビノイド受容体の活性化または非活性化をいう。たとえばリガンドは作動薬、部分作動薬、逆作動薬、拮抗薬、または部分拮抗薬として機能してよい。
用語「拮抗薬」は(完全)拮抗薬、部分拮抗薬だけでなく、逆作動薬をも包含する。
用語「CB-1受容体」はGタンパク質結合1型カンナビノイド受容体をいう。
用語「本発明の化合物」は(特に断らない限り)式Ｉまたは式IIの化合物、そのプロドラッグ、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容しうる塩、および該化合物、塩および/またはプロドラッグの溶媒和物または水和物、ならびに諸々の立体異性体(ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む)、互変異性体および同位体標識化合物をいう。
詳細な説明
本発明はカンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける疾患、病状または障害の治療に有用である化合物とその医薬品組成物を提供する。
本発明の化合物は技術上周知の方法に類似する方法を含む合成経路により、また特に本明細書中の開示に照らして、合成してよい。出発物質は一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの商業的供給源から調達しうるか、または技術上周知の方法を使用して容易に調製[たとえばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinと補遺(Beilsteinオンライン・データベースでも閲覧可能)で概説されている方法により調製]しうる。
以下の反応スキームは説明を目的とするものであるが、本発明の化合物ならびに重要な中間体に関する有力な合成経路を示す。個別の反応ステップの詳細については、実施例を参照せよ。当業者には自明であろうが、本発明の化合物の合成には他の合成経路を使用してもよい。特定の出発物質と試薬がスキームには記されており、また以下でも論じられるが、他の出発物質と試薬を代用して多様な誘導体および/または反応条件をもたらすことも容易である。さらに、後述の方法で調製する化合物は本明細書中の開示に照らして、技術上周知の通常の化学反応により、さらに修飾することもできる。
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基(たとえば第一級または第二級アミン)の保護が必要となる場合もあろう。そうした保護の必要性は遠隔官能基の性質や調製方法の条件に応じて変化しよう。好適なアミノ保護基(NH-Pg)にはアセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)などがある。そうした保護の必要性の判断は当業者には容易である。保護基とその使用に関する一般的な説明については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照。
次のスキームＩは、R3がシアノである本発明の化合物を得るために使用することができる一般的な手順の概略である。
Figure 2006525310
スキームＩでは、望ましい塩酸ヒドラジンをまずジカルボン酸ジエチルアセチレンと極性溶媒(エタノールなど)中で還流下に反応させて、ピラゾロン中間体を生成する(1a)。好適なヒドラジン化合物は商業的に調達しうるし、また技術上周知の手順を使用して調製するのも容易である。ピラゾロン誘導体の合成はActa Chemica Hungarica, 122(3-4), 211-15 (1986)で開示されている方法に準じて行ってもよい。次にピラゾロン(1a)をオキシ塩化リンにより極性溶媒[たとえばジメチルホルムアミド(DMF)]で処理してクロロアルデヒドを生成させる(1b)。クロロアルデヒド誘導体の合成はJournal of Heterocyclic Chemistry, 27(2), 243-5(1990)で開示されている方法に準じて行ってもよい。
次にクロロアルデヒド(1b)からシアノ誘導体(1d)を調製するが、まずオキシムを形成させ、次いでそのオキシムを塩基(トリエチルアミンなど)の存在下に塩化トリクロロアセチルと反応させてシアノ基に変換する。次いでエステル基を脱保護してカルボン酸(1e)を形成させるが、それにはたとえばエステルを水性溶媒(水/メタノールなど)中で水素化リチウムにより処理するなどの技術上周知の標準手順を使用する。次いで脱離基を導入してカルボン酸基を活性化する。たとえばカルボン酸を塩化オキサリルで処理して、対応する酸塩化物に変換してもよい。次いでこの酸塩化物を望ましいアミンと反応させてアミドを生成する(1f)。好適なアミン化合物は商業的に調達しうるし、また技術上周知の手順を使用して調製するのも容易である。好適なアミン[たとえば式1AのR4基に対応するアミン]については、後でさらに詳しく論じる(スキームIII を参照)。フッ化セシウムの存在下にアミド(1f)を望ましいヒドロキシ置換アリール化合物またはヒドロキシ置換ヘテロアリール化合物で処理してアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基(-OR2)を導入することにより、化合物I-A(R3がシアノである式ＩまたはII化合物)を生成させる。以上概説したスキームＩの諸反応については、さらに詳しくは実施例を参照。
次のスキームIIは、R3がホルミル、ヒドロキシ、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CO2(C1-C4)アルキルまたは-CH2NR3aR3b(式中R3aとR3bは前記のとおりである)である式ＩまたはII化合物の生成に使用してもよい手順の概略である。
Figure 2006525310
スキームIIでは、シアノ誘導体(1d)の(1f)への変換にする前記手順に準じてクロロアルデヒド(1b)をアミド(2b)に変換する。次いでシアノ誘導体(1f)の化合物I-Aへの変換に関する前記手順に準じてアミド(2b)にアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基(-OR2)を導入して化合物I-B(R3がホルミルである式ＩまたはII化合物)を生成する。化合物I-Bは標準酸化条件を使用して、対応するカルボン酸誘導体(化合物I-C)に変換してもよい。たとえば化合物I-Bは水酸化物塩(水酸化カリウムなど)の存在下に過マンガン酸カリウムで処理することができる。アルデヒド(I-B)のカルボン酸(I-C)への変換はJournal of Heterocyclic Chemistry, 27(2), 243-5(1990)で開示されている方法に準じて行ってもよい。
化合物I-Cは対応するエステルI-Dへと通常のエステル化反応手順により変換してもよい。たとえば化合物I-Cは触媒量の強酸(塩酸など)の存在下に望ましいアルコールで処理してもよい。化合物I-Bはグリニャール反応(望ましい有機マグネシウム化合物による処理など)によりα-ヒドロキシアルキル誘導体I-E[R=(C1-C3)アルキル]へと変換してもよい。あるいは、化合物I-Bは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して還元し、(RがHである)化合物I-Eを生成させてもよい。化合物I-Bは、sodium acetoxyborohydrideと少量の弱酸(数滴の酢酸)の存在下に、化合物I-Bのホルミル基を望ましいアミノ化合物で処理してアミノアルキル化合物I-Fへと変換してもよい。最後に、化合物I-Bは過酸(m-クロロ過安息香酸など)で処理することによりヒドロキシ化合物I-Gへと変換してもよい。以上概説したスキームIIの諸反応については、さらに詳しくは実施例を参照。
数多くのアミン化合物(R4-H)は商業的供給源から調達しうるか、または当業者に容易に使用可能な公知の方法により調製される。式IAのアミン化号物の代表的な調製法を実施例で示す。式IAの4-アミノピペリジン-4-カルボキサミド基と式IAの4-アミノ-4-シアノピペリジン基、およびそれらのベンジル保護前駆体の調製法はP.A.J. Janssenの米国特許第3,161,644号明細書; C. van de Westeringh et al., J. Med. Chem., 7, 619-623 (1964); およびK.A. Metwally et al., J. Met. Chem., 41, 5084-5093 (1998) で開示されているが、そこでは前記4-アミノ基は非置換体、一置換体、二置換体、または複素環の一部分である。関連の二環式誘導体はK. Frohlich et al., Tetrahedron, 54, 13115-13128 (1998) とそこに記載の参考文献で開示されている。式IAのスピロ置換ピペリジンはP.A.J. Janssenの米国特許第3,161,644号明細書; K.A. Metwally et al., J. Met. Chem., 41, 5084-5093 (1998); T. Toda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971); およびW. Brandau and S. Samnickの国際公開第WO 9522544号明細書で開示されている。式IAの3-アミノアゼチジン-3-カルボキサミド基の調製法は次のスキームIII に示すとおりである。対応する3-アルキルアミノアゼチジン-3-カルボキサミドおよび3-アルキルアミノピロリジン-3-カルボキサミドも同様のやり方で調製することができる。スピロ置換誘導体は前記の参考文献で開示されている手順に準じて調製する。
Figure 2006525310
スキームIII では、4-ピペリジノンのアミノ基をまず保護して中間体(3a)を得る。有用な保護基はベンジルである。4-ピペリジノンとその誘導体多様な供給源(たとえばInterchem Corporation, Paramus, NJ; Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO)から商業的に調達することができる。次にピペリジノン(3a)を望ましいアルキルアミンおよびシアン化カリウムと、水性HCl/エタノール混合溶媒中、約0℃〜約30℃で反応させる。シアノ基は酸と水で対応するアミドへと変換する。次いで特定の使用保護基に対応する通常の方法により保護基を除去する。たとえばベンジル保護基はPd/Cの存在下に水素化で除去してもよい。
本発明の化合物および種々の関連中間体の単離には技術上周知の通常の分離精製方法および/または手法を使用することができる。そうした手法は当業者には自明であろうが、たとえばクロマトグラフィー[高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなど一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および博そうクロマトグラフィー]、再結晶、および分液(すなわち液-液)などの各種抽出法である。
本発明の化合物は単離し、それ自体で、または製薬上許容しうる塩、溶媒和物および/または水和物の形で、使用することができる。用語「塩」は本発明の化合物の無機および有機塩をいう。これらの塩は化合物の最終的な単離精製時に原位置で、もしくは別個に該化合物またはプロドラッグを好適な有機または無機酸または塩基と反応させ、形成した塩を単離するという方法で、調製することができる。代表的な塩の例は臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などである。本発明の化合物の好ましい塩は塩酸塩である。塩にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属(ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)陽イオン、それに無害の(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを非限定的に含む)アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンなども含まれる。Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)などを参照。
用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて式Ｉ化合物または該化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物をもたらす化合物を意味する。この変換は血液中での加水分解など、多様な機構によって起こる。プロドラッグの使用についてはT. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems(新規送達システムとしてのプロドラッグ),” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で論じられている。
たとえば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含むとすれば、フロドラッグは該官能基の水素原子を次のような基に置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる: (C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、炭素原子数5〜10の1-(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数5〜10の1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、炭素原子数3〜6のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4〜7の1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数5〜8の1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数3〜9のN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子数4〜10の1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(β-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C2-C3)アルキル、およびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ-(C2-C3)アルキル。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含むとすれば、フロドラッグは該官能基の水素原子を次のような基に置き換えることで形成することができる: (C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C6)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル(式中各α-アミノアシルは天然型L-アミノ酸より選択される)、P(O)(OH)2、P(O)(O-(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル(ヘミアセタール型糖質のヒドロキシル基の除去に由来する基)。
本発明の化合物がアミン官能基を含むとすれば、フロドラッグは該官能基の水素原子を次のような基に置き換えることで形成することができる: R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR’-カルボニル[式中RとR’は各々独立に(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキルまたはベンジルであるか、もしくはR-カルボニルは天然型α-アミノアシル、または天然型α-アミノアシル-天然型α-アミノアシルである]、-C(OH)C(O)OY’[式中Y’はH、(C1-C6)アルキルまたはベンジルである]、-C(OY0)Y1[式中Y0は(C1-C4)アルキルであり、またY1は(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、もしくはモノ-N-またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである]、-C(Y2)Y3[式中Y2はHまたはメチルであり、またY3はモノ-N-またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである]。
本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含み、従って種々の立体異性体として存在してもよい。本発明の諸々の立体異性体ならびにその混合体はラセミ体を含めて本発明に包摂されるものとする。さらに、本発明は諸々の幾何異性体と位置異性体を包摂する。たとえば本発明の化合物が二重結合または縮合環をもつ場合には、シス異性体とトランス異性体の両方がその混合体と共に本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合体はクロマトグラフィーおよび/または分別結晶などのような技術上周知の方法により、物理化学的差異に応じて個別ジアステレオマーへと分離することができる。鏡像異性体の分離には、然るべき光学活性化合物(不斉補助剤たとえばキラルアルコールやMosherの酸塩化物など)と反応させて鏡像異性体混合体をジアステレオマー混合体へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個別ジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換(たとえば加水分解)するという方法がある。また、本発明の化合物はアトロプ異性体(置換ビアリールなど)である場合もあろうが、それもやはり本発明に包摂される。鏡像異性体の分離にはキラルHPLCカラムを使用することもできる。
本発明の化合物は脱溶媒和体として存在してもよいし、また水、エタノールなどのような製薬上許容しうる溶媒との溶媒和体として存在してもよい。本発明は溶媒和体、脱溶媒和体の両方を包含するものとする。
本発明の化合物および中間体は種々の互変異性型として存在する場合もありうるが、そうした互変異性体もまたすべて本発明の範囲内に包摂される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換することができる、エネルギーの異なる構造異性体をいう。たとえばプロトン互変異性体(proton tautomersまたはprototropic tautomers)はプロトンの移動による相互変換たとえばケト-エノール型およびイミン-エナミン型異性を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが2個の環員窒素の間を移動するイミダゾール残基である。原子化互変異性体は結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
本発明はまた同位体標識した本発明化合物を包摂する。同位体標識化合物は、1つまたは複数の原子が通常天然に見られるものとは異なる原子質量または原子番号をもつ原子と置き換わっている点を除けば本明細書で開示している化合物と同じである。本発明の化合物に標識として組み込める同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、たとえば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどである。
同位体標識した本発明化合物には化合物および/または基質組織分布検定に有用なものもある(3Hや14Cで標識した化合物など)。三重水素(3H)、炭素14(14C)の各同位体はその調製し易さや検出能のために特に選好される。さらに、重水素(2H)などのようなより重い同位体による置換は代謝安定性の改善に由来するある種の治療上の利点(in vivo半減期の延長または投与所要量の減少など)をもたらすため、場合によっては選好されよう。15O、13N、11C、18Fなどのような陽電子放射同位体は基質受容体占有率を調べるためのポジトロンCT検査に有用である。同位体標識した本発明化合物は一般に、スキームや実施例で開示している手順に準じて、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
本発明の化合物はカンナビノイド受容体拮抗剤による調節を受ける疾患、病状および/または障害の治療に有用である; 従って本発明の別の実施態様は治療有効量の本発明化合物と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む医薬品組成物である。
代表的な組成物は本発明の化合物とキャリアー、賦形剤または添加剤とを混合して調製する。好適なキャリアー、賦形剤および添加剤は技術上周知であり、その例は糖質、ワックス、水溶性および/または水膨潤性の高分子、親水性多または疎水性の物質、ゼラチン、油類、溶媒、水などのような物質である。使用する具体的なキャリアー、賦形剤および添加剤は本発明の化合物を適用する手段と目的に依存しよう。溶媒は一般に、当業者により哺乳動物に投与しても安全であると認定される(GRAS)溶媒から選定する。一般に溶媒は水など無害の水性溶媒、および他の無害の水性または水混和性溶媒である。好適な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG400、PEG300など)、およびそれらの混合物である。該製剤はまた1つまたは複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香料、香料添加剤および該製剤(すなわち本発明の化合物またはその医薬品組成物)の洗練された提示に必要なその他公知の添加物または該医薬品組成物(すなわち医薬品)の製造のための助剤を含んでもよい。
該組成物は通常の溶解および混合手順で調製してもよい。たとえば原薬[すなわち本発明の化合物または該化合物の安定体(たとえばシクロデキストリン誘導体または他の公知錯化剤との錯体)]を前述の1つまたは複数の添加剤の存在下に好適な溶媒へと溶解する。難水溶性化合物の溶解速度はTakeuchi, H., et al., “Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants(噴霧乾燥溶媒付着法と崩壊剤の使用による難水溶性製剤(トルブタミド)の溶解速度の向上),” J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987) で開示されているような噴霧乾燥拡散法の使用により向上させてもよい。
本発明の化合物は一般に、管理が容易な投薬量の製剤とし患者に取り扱い易い洗練された製品を提供するという要求を満たすような医薬品製剤へと調製する。使用目的の医薬品組成物は製剤の投与方法に応じて様々な形に包装してよい。一般に、販売用の商品は医薬品組成物をその中に適宜詰めた容器を含む。好適な容器は技術上周知であり、例として瓶(プラスチックおよびガラス)、小袋、アンプル、ビニール袋、金属製の筒などの資材がある。容器はまた不正開封防止加工を施し、中身への無闇なアクセスを防ぐようにしてもよい。さらに容器の表面には中身についての説明表示を施しておく。表示には適正な注意書きを含めてもよい。
本発明はさらに、カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状および/または障害を治療するための方法であって、そうした治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明化合物を、または治療有効量の本発明化合物と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む医薬品組成物を、投与するステップを含む方法を提供する。該方法は特に、カンナビノイド受容体(特にCB1受容体)拮抗薬の調節を受ける疾患、病状および/または障害の治療に有用である。
予備研究では、次の疾患、病状および/または障害がカンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受けることを示している: 摂食障害(無茶食い障害、拒食症、過食症など)、体重の減少または調節(カロリーまたは食物摂取の減退、および/または食欲抑制)、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬関連行動の抑制(たとえば条件づけ場所回避; コカインまたはモルヒネ誘発条件づけ場所嗜好性の抑制など)、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性疾患、アルコール依存症(禁酒、飲酒欲抑制およびアルコール摂取再発防止のための治療を含めたアルコール乱用、中毒および/または依存)、タバコ乱用(喫煙欲抑制や喫煙の再発防止のための治療を含めたタバコ中毒、禁煙および/またはタバコ依存)、痴呆(物忘れ、アルツハイマー病、老人性痴呆、血管性痴呆、軽度認知機能障害、年齢関連の認知機能低下、軽度神経認知機能障害など)、男性の性機能障害(勃起困難など)、各種発作、てんかん、炎症、胃腸障害(消化管運動または腸蠕動運動の障害)、注意欠陥障害[注意欠陥多動性障害(ADHD)を含むADD]、パーキンソン病、II型糖尿病。
よって、本明細書で開示する本発明化合物はカンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける疾患、病状および/または障害の治療に有用である。従って、本発明化合物は(その組成物やその製法を含めて)、本明細書で開示する治療用途の医薬品の製造に使用してよい。
カンナビノイド受容体拮抗薬が効果を示す可能性のある他の疾患、病状および/または障害の例は次のとおりである: 月経前症候群または後期黄体期症候群、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後ストレス症候群、対人恐怖、非痴呆性個人の認知機能障害、非健忘型の軽度認知機能障害、衝動行為を伴う障害[破壊的行動障害(たとえば不安/抑うつ、実行機能増進、チック障害、行為障害/反抗挑戦性障害など)、成人性人格障害(境界性人格障害および反社会性人格障害など)、衝動行為を伴う疾患(薬物乱用、性的倒錯、自傷など)、および衝動調節障害(間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛症など)]、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能障害(早漏など)、女性の性機能障害、睡眠障害(睡眠時無呼吸など)、自閉症、無言症、神経変性運動障害、脊髄損傷、中枢神経系(CNS)損傷(外傷など)、卒中、神経変性疾患または中毒性または感染性CNS疾患(脳炎、髄膜炎など)、心血管疾患(血栓症など)、および糖尿病。
本発明の化合物は患者に約0.7mg/日〜約7,000mg/日の範囲内の投薬レベルで投与することができる。体重約70kgの通常の成人では一般に、約0.01mg〜約100mg/kg-体重の範囲内の投薬で十分である。しかし、この一般的な投薬量の範囲も治療対象者の年齢と体重、所期の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、若干の変動が必要となるかもしれない。本発明の開示の恩恵を受けた当業者には、特定の患者に応じた投薬量の範囲および最適投薬量の決定が十分に可能である。また、本発明の化合物は持効性、徐放性および遅効性の組成物に使用可能であるが、そうした組成物の剤形もまた当業者には自明である。
本発明の化合物は本明細書で開示した疾患、病状および/または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用してもよい。従って、本発明の化合物を他医薬品と組み合せて投与するステップを含む治療方法もまた提供される。本発明の化合物と組み合せて使用してもよい好適な医薬品の例は次のとおりである: 抗肥満薬たとえばアポリポタンパク質-Bセクレチン/ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(apo-B/MTP)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSDタイプ1)阻害薬、ペプチドYY3-36またはそのアナログ、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬(シブトラミンなど)、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動性受容体作動薬、ドーパミン作動薬(ブロモクリプチンなど)、メラニン細胞ホルモン受容体アナログ、5-HT2c作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン・アナログ、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬(テトラヒドロリプスタチンすなわちオルリスタット)、食欲抑制薬(ボンベシン作動薬など)、神経ペプチドY拮抗薬(たとえばNPY Y5受容体拮抗薬―米国特許第6,566,367号; 第6,649,624号; 第6,638,942号; 第6,605,720号; 第6,495,559号; 第6,462,053号; 第6,388,077号; 第6,335,345号; および第6,326,375号; 米国公開出願第2002/0151456号および2003/036652号; ならびにPCT公開第WO 03/010175号、第WO 03/082190号および第WO 02/048152号の各明細書で開示されているスピロ化合物など―)、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、毛様体神経栄養因子(AxokineTM: Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NYおよびProcter & Gamble Company, Cincinnati, OH)、ヒト・アグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン3受容体拮抗薬または逆作動薬、およびニューロメジンU受容体作動薬など。他の抗肥満薬は後述の好ましい医薬品を含めて、技術上周知であるかまたは本開示に照らして、当業者には明白であろう。
特に好ましいのはオルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン、PYY3-36またはそのアナログ、および2-オキソ-N-(5-フェニルピラジニル)-スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]-1’-カルボキサミドからなる群より選択される抗肥満薬である。好ましくは、本発明化合物の投与および併用療法は運動+賢いダイエットと併せて行う。
併用療法、医薬品組成物および本発明の方法に使用するための代表的な抗肥満薬は技術上週値の方法を用いて調製することができる。たとえばシブトラミンの調製方法は米国特許第4,929,629号明細書で開示されている; ブロモクリプチンの調製方法は米国特許第3,752,814号および第3,752,888号明細書で開示されている; オルリスタットの調製方法は米国特許第5,274,143号、第5,420,305号、第5,540,917号および第5,643,874号の各明細書で開示されている; PYY3-36(およびそのアナログ)の調製方法は米国公開出願第2002/0141985号および国際公開第WO 03/027637号明細書で開示されている; またNPY Y5受容体拮抗薬2-オキソ-N-(5-フェニルピラジニル)-スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]-1’-カルボキサミドの調製方法は米国公開出願第2002/0151456号で開示されている。他の有用なNPY Y5受容体拮抗薬としてはPCT公開第03/082190号明細書で開示されている次のようなものがある: 3-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピラジニル)-スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]-1’-カルボキサミド; 3-オキソ-N-(7-トリフルオロメチルピリド[3,2-b]ピリジン-2-イル)-スピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]-1’-カルボキサミド; N-[5-(3-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ-[イソベンゾフラン-1(3H),[4’-ピペリジン]-1’-カルボキサミド; トランス-3’-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン-1,1’(3’H)-イソベンゾフラン]-4-カルボキサミド; トランス-3’-オキソ-N-[1-(3-キノリニル)-4-イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン-1,1’(3’H)-イソベンゾフラン]-4-カルボキサミド; トランス-3-オキソ-N-(5-フェニル-2-ピラジニル)スピロ[4-アザイソベンゾフラン-1(3H),4’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-N-[5-(3-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-N-[5-(2-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-N-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-イミダゾリル]-3-オキソスピロ[7-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ピラゾリル]-3-オキソスピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-3-オキソ-N-(1-フェニル-3-ピラゾリル)スピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; トランス-3-オキソ-N-(2-フェニル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)スピロ[6-アザイソベンゾフラン-1(3H),1’-シクロヘキサン]-4’-カルボキサミド; およびそれらの製薬上許容しうる塩およびエステル。前掲の米国特許および公開文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明化合物と組み合せて投与してもよい他の好適な医薬品の例はタバコ乱用の治療を目的とした医薬品[ニコチン受容体部分作動薬、塩酸ブプロピオン(商品名ZybanTM)など]、勃起障害治療薬(ドーパミン作動薬たとえばアポモルヒネなど)、ADD/ADHD治療薬(RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM、AdderallTMなど)、およびアルコール依存症治療薬[オピオイド拮抗薬のナルトレキソン(商品名ReViaTM)やナルメフェンなど; ジスルフィラム(商品名AntabuseTM); アカンプロセート(商品名CampralTM)]である。アルコール禁断症候群を緩和するための医薬品たとえばベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン(NeurontinTM)との併用も可能である。アルコール依存症の治療は行動療法と組み合せて行うのが好ましい。行動療法の構成要素には動機付け強化療法、認知行動療法、およびアルコール依存者匿名協会(AA)などの自助グループへの紹介などがある。
有用と見られる他の医薬品の例は次のとおりである: 血圧降下薬; 抗炎症薬(COX-1阻害薬など); 抗うつ薬[塩酸フルオキセチン(ProzacTM)など]; 認知機能改善薬[塩酸ドネペジル(AriceptTM)および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬など]; 神経保護薬(メマンチンなど); 抗精神病薬[ジプラシドン(GeodonTM)、リスペリドン(RisperdalTM)、オランザピン(ZyprexaTM)など]; インスリンおよびインスリン・アナログ(LysProインスリンなど); GLP-1(7-37)(インスリノトロピン)およびGLP-1(7-36)-NH2; スルホニル尿素およびそのアナログ: クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド; ビグアニド: メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン; α2-拮抗薬およびイミダゾリン: シグリタゾン、Actos（登録商標）(ピオグリタゾン)、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Avandia（登録商標）(BRL49653); 脂肪酸酸化阻害薬: クロモキシル、エトキシル; α-グリコシダーゼ阻害薬: アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945; β-作動薬: BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243; ホスホジエステラーゼ阻害薬: L-386,398; 脂質降下薬: ベンフルオレックス: フンフルラミン; バナジン酸塩およびバナジウム錯体(Naglivan（登録商標）など)およびペルオキソバナジウム錯体; アミリン拮抗薬; グルカゴン拮抗薬; 糖新生阻害薬; ソマトスタチン・アナログ; 抗脂質分解薬: ニコチン酸、アシピモックス、WAG994、プラムリンチド(SymlinTM)、AC 2993、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害薬(ゾポルレスタットなど)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、ナトリウム水素交換タイプ1(NHE-1)阻害薬および/またはコレステロール生合成阻害薬またはコレステロール吸収阻害薬、特にHMG-CoA還元酵素阻害薬(アトルバスタチンまたはそのヘミカルシウム塩など)、HMG-CoA合成酵素阻害薬、またはHGM-CoA還元酵素または合成酵素遺伝子発現阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ACAT阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、および酸化防止剤またはナイアシン(ニコチン酸)。本発明の化合物はまた、血漿中コケステロール値を引き下げる作用のある天然化合物と組み合せて投与してもよい。そうした天然化合物は一般にnutraceuticals(栄養補助食品、薬用食品)とよばれており、たとえばにんにくエキス、フーディア(Hoodia、サボテンの一種)エキス、ナイアシンなどである。
追加医薬品の投与量は一般に治療対象者の全身状態、所期の治療範囲、もしあれば併用療法の内容と種類、および所期の治療頻度と効果の種類などを含む多数の因子に依存する。一般に、追加医薬品の投与量範囲は約0.001mg〜約100mg/kg-体重/日であり、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg-体重/日である。しかし、この一般的な投与量範囲も治療対象者の年齢と体重、所期の投与経路、投与する特定の抗肥満薬などに応じて、若干の変動が必要となるかもしれない。本発明の開示の恩恵を受けた当業者には、特定の患者に応じた投薬量の範囲および最適投薬量の決定が十分に可能である。
本発明の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも1つの追加医薬品との組み合わせが、そうした治療を必要とする対象に好ましくは医薬品組成物の形で投与される。本発明の組み合わせ態様では、本発明の化合物と少なくとも1つの他医薬品(たとえば抗肥満薬、ニコチン部分作動薬、ドーパミン作動薬、またはオピオイド拮抗薬など)は別々に投与してもよいし、両方を含む医薬品組成物として投与してもよい。そうした投与は経口であるのが一般的には好ましい。しかし、対象に飲み込む力がない、または他の事情で経口投与は困難であるまたは望ましくない場合には、非経口または経皮投与が適当かもしれない。
本発明の方法によれば、本発明の化合物と少なくとも1つの他医薬品との組み合わせは一緒に投与されるが、そうした投与は逐次でも同時でもよいが、一般的には同時投与が好ましい。逐次投与では、本発明の化合物と追加医薬品は任意の順序で投与してよい。そうした投与は経口投与であるのが一般に好ましい。そうした投与は経口、同時投与であるのが特に好ましい。本発明の化合物と追加医薬品を逐次投与する場合には、それぞれの投与は同じ方法、異なる方法のいずれで行ってもよい。
本発明の方法によれば、本発明の化合物と少なくとも1つの追加医薬品との組み合わせ(以下、単に「組み合わせ」という)は医薬品組成物の形で投与するのが好ましい。従って、本発明化合物または組み合わせは患者に対して別々にまたは一緒に、任意常用の投与形態[経口、直腸、経皮、非経口(静脈内、筋内、または皮下注射など)、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所外用(たとえばパウダー、軟膏または点滴)、または舌下、経鼻]で投与することができる。
好適な注射用組成物は一般に、製薬上許容しうる滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射剤へと還元するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性キャリアーまたは賦形剤(溶媒と基剤を含む)の例は水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、注射用有機エステルたとえばオレイン酸エチルなどである。適正な流動性は、たとえばレシチンなどのようなコーティングの使用により、分散体の場合には必要な粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は添加剤たとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを含んでもよい。微生物による組成物の汚染は種々の抗菌薬および抗真菌薬たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって防止することができる。等張化剤たとえば糖、塩化ナトリウムなどを含めてもよい。注射用医薬品組成物の長時間吸収の実現には吸収を遅らせる物質たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することができる。
経口用の固形製剤にはカプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などがある。そうした固形製剤では本発明化合物または組み合わせを次のものと混合する: 少なくとも1つの不活性の常用医薬品添加剤(またはキャリアー)たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または(a)充填剤または増量剤(でんぷん、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など); (b)結合剤(カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアなど); (c)保湿剤(グリセロールなど); (d)崩壊剤(寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど); (e)溶解抑制剤(パラフィンなど); (f)吸収促進剤(第4級アンモニウム化合物など); (g)湿潤剤(セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど); (h)吸湿剤(カオリン、ベントナイトなど); および/または(i)滑沢剤(タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリセロール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)。カプセル剤と錠剤の場合には、緩衝剤を製剤に含めてもよい。
同種の固形組成物は、乳糖(ラクトース)や高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用すれば、ゼラチン軟または硬カプセルの充填剤として使用してもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤などのような固形製剤はコーティングや外被たとえば技術上周知の腸溶コーティングなどを施すことができる。該固形製剤はさらに乳白剤を含んでもよいし、また本発明化合物および/または追加医薬品を遅延放出するような組成にしてもよい。使用可能な包埋剤の例は高分子物質およびワックスなどである。該製剤は、もしも適切であれば、前記添加剤のうち1つまたは複数の添加剤を使用してマイクロカプセル剤としてもよい。
経口用の液体製剤には製薬上許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤などがある。液体製剤は本発明化合物または組み合わせのほかに、慣用の不活性賦形剤(水または他の溶媒など)、可溶化剤および乳化剤[たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油)、オリーブ油、ひまし油、ごま油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル]、またはそれらの物質の混合物を含んでもよい。
組成物はこうした不活性賦形剤のほかに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料添加剤、芳香料などのような添加剤を含んでもよい。
懸濁剤は、本発明化合物または組み合わせのほかに、懸濁化剤たとえばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトール、微結晶セルロース、酸化水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物をさらに含んでもよい。
直腸または膣用の組成物は座剤などが好ましいが、これは本発明化合物または組み合わせを、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣腔内で融解し活性成分を放出するような好適な非刺激性の添加剤またはキャリアーたとえばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスと混合して調製する。
本発明化合物および本発明化合物と抗肥満薬との組み合わせを含む局所外用の製剤には軟膏剤、パウダー剤、スプレー剤、吸入剤などがある。薬剤は滅菌条件下に、製薬上許容しうるキャリアー、および必要となる任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と適宜混合する。眼製剤、眼軟膏剤、パウダー剤および液剤もまた本発明の範囲内に包摂されるものとする。
以下は人間以外の動物に有用である好ましい組成物、投与量などについての説明である。本発明化合物および本発明化合物と抗肥満薬との組み合わせは経口、非経口(たとえば注射)いずれでも投与できる。
本発明化合物および本発明化合物と抗肥満薬との組み合わせの投与量は有効用量が受容されるような量とする。一般に、動物に経口投与する場合の日用量は約0.01〜1,000mg/kg-体重の、好ましくは約0.01〜300mg/kg-体重の、範囲内である。
本発明化合物(または組み合わせ)は飲料水中に分散させて、日常の水分補給と共に摂取されるようにするのが好都合である。該化合物は、好ましくは水溶性濃縮液(水溶性塩の水溶液などの)の形で、飲料水中に直接、定量供給することができる。
本発明化合物(または組み合わせ)はまた、そのままの形で、または飼料サプリメント(プレミックスまたは濃縮物ともいう)として、飼料に直接添加するのが好都合である。飼料への添加はキャリアーを使用した該化合物のプレミックスまたは濃縮物の形で行うのが一般的である。好適なキャリアーは適宜、固体または液体とするが、その例として水、種々のミール/粗挽き粉たとえばアルファルファ・ミール、大豆粕、綿実粕、亜麻仁粉、とうもろこし穂軸の挽き割りおよびとうもろこしの挽き割り、糖液、尿素、骨粉、および家禽飼料に使用されているミネラルミックスなどがある。特に有効なキャリアーは個々の動物種に応じた飼料そのもの、すなわちその一部分である。そうしたキャリアーは、プレミックスを混合する対象となる製品飼料への該化合物の均一分散を容易にする。該化合物はプレミックスと完全に混合し、次いで飼料と完全に混合するのが好ましい。この場合、該化合物は好適な油性基剤たとえば大豆油、とうもろこし油、綿実油などの中に、または揮発性有機溶媒の中に、分散または溶解させてから、キャリアーと混合してもよい。当然、化合物とプレミックスとの配合比は大幅に変動しうる。というのは、プレミックスと飼料の配合比の適正化によって製品飼料中の化合物の量が調節され、もって所期の化合物濃度が実現されるからである。
飼料メーカーが強力プレミックスを前述の大豆粕や他のミール/粗挽き粉といったタンパク質性キャリアーと混合して、動物に直接与えるのに適した濃厚サプリメントを製造するようにしてもよい。その場合には、動物は通常の治療食が許される。あるいは、そうした濃厚サプリメントを飼料に直接添加して、治療有効量の本発明化合物を含む栄養バランスのとれた飼料製品としてもよい。混合物はツインシェル型混合機の使用など、通常の方法で完全に混合して、均質性を確保する。
サプリメントは、飼料表面にまぶすトップ・ドレッシングとして使用する場合にも、飼料表面全体に化合物を均一に分散させるのに役立つ。
赤身肉の付着を多くし赤身肉脂肪比を改善するのに有効な飲料水および飼料は一般に、本発明化合物を、飼料または飲料水中の化合物濃度を約10-3〜500ppmとするに足る量の飼料と混合して調製する。
豚、牛、羊および山羊用の好ましい医薬品添加飼料は一般に、トン当たり約1〜400グラムの本発明化合物(または組み合わせ)を含むが、これらの動物飼料の場合の最適量はトン当たり約50〜300グラムである。
家禽用および飼育愛玩動物用の好ましい医薬品添加飼料は一般にトン当たり約1〜400グラムの、好ましくは約10〜400グラムの、本発明化合物(または組み合わせ)を含む。
動物への非経口投与では、本発明化合物(または組み合わせ)をペースト状またはペレット状に調製し、インプラントとして、通常は頭または耳の皮膚下に投与し、もって赤身肉付着量の増大と赤身肉脂肪比の改善を図るようにしてもよい。
一般に非経口投与は、動物に約0.01〜20mg/kg-体重/日の製剤を投与するに足る量の本発明化合物(または組み合わせ)の注射となる。家禽、豚、牛、羊、山羊および飼育愛玩動物への投与量は約0.05〜10mg-製剤/kg-体重/日とするのが好ましい。
ペーストは製剤を製薬上許容しうる油たとえば落花生油、ごま油、とうもろこし油などに分散させて調製することができる。
有効量の本発明化合物、医薬品組成物または組み合わせを含むペレットは、本発明化合物または組み合わせをカーボワックス、カルナバ・ワックスなどのような賦形剤、およびステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムなどのような滑剤と混合して調製することができる。
もちろん、動物には複数のペレットを投与して、所期の赤身肉付着量の増大と赤身肉脂肪比の改善をもたらすための必要な用量レベルを実現するようにしてもよい。さらに、動物の治療期間中にインプラントを定期的に行って、動物体内の製剤レベルを適正に維持するようにしてもよい。
本発明には獣医学的に有利な特徴がいくつかある。愛玩動物を筋肉質にするおよび/または愛玩動物から余計な脂肪を落とすことを願う飼い主または獣医には、本発明はそうした願いを叶えるための手段を提供する。家禽、肉牛および豚の飼育業者には、本発明の方法を使用することにより、競り値の上昇につながる赤身割合の高い動物が得られる。
以下、実施例によって本発明の実施態様を説明する。しかし当業者には本開示に照らして他の変更態様も周知または自明となろうから、本発明の実施態様は当然、以下の実施例の具体的な詳細に限定されるものではない。
特に断らない限り、出発物質は一般にAldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI)、Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH)、Acros Organics (Fairlawn, NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)、Tyger Scientific (Princeton, NJ)およびAstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)などの商業的供給源から調達することができる。
一般実験手順
特に断らない限り: すべての操作は室温または周囲温度すなわち18〜25℃の範囲内で行った; 溶媒留去はロータリーエバポレーターを使用して減圧下、60℃以下の浴中で行った; 反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターしており、また反応時間は単なる例示として記載する; 融点(m.p.)は無補正で示す(多形性との関係で異なる融点になる場合もある); すべての単離化合物の構造と純度は次のうち少なくとも1つの方法で確かめた: TLC(Merckシリカゲル60 F-254プレコートプレート)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析、核磁気共鳴(NMR)または赤外(IR)分光。収量・収率は単なる例示目的で記載する。
フラッシュカラムクロマトグラフィーにはMerckシリカゲル60 (230-400メッシュASTM)を使用した。
低分解能質量分析データ(EI)はAutomass 120 (JEOL)質量分析計で得た。
液体クロマトグラフィー・データはHewlett-Packard 1100液体クロマトグラフィー/質量選択検出器(LC/MSD)で収集した。方法A: 分析にはLuna C-18カラム(3.0×150mm)を使用した。10分で0.1%ギ酸水溶液50%+アセトニトリル50%→アセトニトリル100%のグラジエント設定で流速は0.425ml/分であった。質量分析計の質量検出器のイオン化法は負イオンモード、フラグメンター電圧50Vの大気圧エレクトロスプレー法であった。HPLC方法B: カラム: LUNG2AP2、グラジエント: 30分で90%A+10%C→100%C(ただしA=0.1%TFA/ミリQ水、C=アセトニトリル)。HPLC方法C: カラム: Luna 5u C8 250 3.0mm Phenomenex、グラジエント: 25分で70%A+30%C→100%C(ただしA=0.1容量%トリフルオロ酢酸/水、C=アセトニトリル)。
NMRデータは270MHz (JOEL JNM-LA 270分光計)で、特に断らない限り重水素化したクロロホルム(99.8%D)、メタノール(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を溶媒として使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)を基準にしてppm単位で求めた。慣用の略語を使用する: s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=広幅など。
次の略語を使用する:
THF テトラヒドロフラン
CH2Cl2 ジクロロメタン
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
HCl 塩化水素
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
DMF ジメトキシエチレン
n-BuLi n-ブチルリチウム
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド。
主要中間体の調製
中間体1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1a)の調製:
Figure 2006525310
2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.0g, 23.4mmol)、ジカルボン酸ジエチルアセチレン(3.75ml, 23.4mmol)および無水エタノール(50ml)の混合物を固体の炭酸カリウム(6.47g, 46.8mmol)で処理し、得られた懸濁混合物を4時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし約40mlに濃縮した。このエタノール混合物に1N HCl(〜100ml)を加え、生成物を沈殿させた。ろ別、水洗、および一晩のオーブン乾燥により淡黄褐色の固形生成物I-1a(6.79g, 96%)を単離した。
Figure 2006525310
 (2:1エノール:ケト互変異性体); MS（m/z） 301.1 (M+); HPLC (方法A): 保持時間: 2.1分。
中間体5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1b)の調製:
Figure 2006525310
N,N-ジメチルホルムアミド(5.14ml, 4当量)をオキシ塩化リン(50ml)に0℃でゆっくりし加えた。室温に戻る途上のPOCl3+DMF混合物にピラゾロン中間体(I-1a)をゆっくりと加えた。生じた赤色溶液を24時間、還流した。反応混合物を室温に冷まし、800mlの氷水でクエンチし(注意: 熱とガスが発生)、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して素生成物(I-1b)を得た。EtOAc:ヘキサン1:1溶離液による短シリカゲルプラグ精製で所期生成物I-1b (3.69g, 69%)を得た。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 保持時間: 2.7分。
中間体5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1c)の調製:
Figure 2006525310
クロロアルデヒドI-1b(3.96g)、塩酸ヒドロキシルアミン(871mg, 12.5mmol)および無水エタノールの混合物を30分間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、生じた白色沈殿をろ別し、冷エタノールで洗った。エタノールろ液を濃縮して粗生成物(I-1c)とし、それをエタノールから再結晶させた。生成物I-1cを合わせ(3.69g, 79%)、減圧乾燥した。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 保持時間: 2.6分。
中間体5-クロロ-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1d)の調製:
Figure 2006525310
オキシムI-1c(3.26g, 8.2mmol)/無水ジクロロメタン(40ml)懸濁液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.28ml, 16.4mmol, 2当量)と塩化トリクロロアセチル(1.04ml, 8.6mmol, 1.05ml)で順次処理した。得られた溶液を一晩撹拌し、次いで自然に室温へと戻した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液とする短シリカゲルプラグに通して精製した。白色結晶の生成物I-1d(2.76g, 98%)が単離された。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 保持時間: 2.9分。
中間体5-クロロ-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-1e)の調製:
Figure 2006525310
エステルI-1d(4.19g, 12.2mmol)、水酸化リチウム(3.0当量, 8.75mg, 36.48mmol)および3:1メタノール:水(60ml)の混合物を室温で3時間激しく撹拌した。メタノールを減圧留去した後、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して透明な酸I-1e(〜3.84g, 100%)をオフホワイトの固形物として得た。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 保持時間: 2.8分。
中間体5-クロロ-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸塩化物(I-1f)の調製:
Figure 2006525310
酸I-1e(3.84g, 12.2mmol)/無水ジクロロメタンを室温で塩化オキサリル(1.70ml, 19.5mmol, 1.6当量)とDMF(0.05ml)で処理し、得られた溶液を室温で3時間激しく撹拌した。混合物の蒸発乾固により所期の酸塩化物I-1f(3.91g, 96%)を黄色フォーム状固形物として得た。
Figure 2006525310
中間体3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(I-1g)の調製:
Figure 2006525310
酸塩化物I-1f(800mg, 2.39mmol)/無水ジクロロメタン(10ml)溶液を0℃、窒素雰囲気下に1-(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-エタノン(688mg, 2.87mmol, 1.2当量)とトリエチルアミン(0.4ml, 2.87mmol, 1.2当量)で処理した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を0.1N HCl水溶液で洗い、有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物I-1gを得た。この粗生成物をBiotage Flash 40M精製システムで精製して生成物I-1g(982mg, 82%)を白色固形物として得た。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 503.1(M+); 保持時間: 3.1分。
中間体5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-2a)の調製:
Figure 2006525310
5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-2a)は、前述の中間体I-1eの合成に準じた手順により5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1b)を水酸化リチウム+3:1メタノール/水と反応させて調製した。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 319.0(M+); 保持時間: 2.8分。
中間体5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(I-2b)の調製:
Figure 2006525310
5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(I-2b)は、前述の中間体I-1fの合成に準じた手順により5-クロロ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-2a)を調製し、次いでそれを、前述のアミド(I-1g)の合成に準じた手順により、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミンと反応させて調製した。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 378.2(M+); 保持時間: 2.9分。
中間体5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-9a)の調製:
Figure 2006525310
塩化物I-1b(20g, 57.5mmol)、フッ化セシウム(17.5g, 115.1mmol, 2当量)、4-クロロフェノール(8.88g, 69.1mmol, 1.2当量)およびDMSO(200ml)の混合物を窒素雰囲気下、80℃に75分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、一晩撹拌した。反応混合物を1L分液漏斗に移し、ジクロロメタン(300ml)で希釈し、1M NaOH(3×100ml)と塩水(1×100ml)で洗い、乾燥させ、濃縮して所期のエーテル(9A-1)を粘性フォームとして得た。
Figure 2006525310
中間体5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-9b)の調製:
Figure 2006525310
中間体アルデヒドI-9a/塩化メチレン(2ml)に室温でDAST (109.0mg, 89μl, 0.676mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、次いで氷水でクエンチした。水層を酢酸エチル5mlで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー[1gシリカゲル、溶離液(ヘキサン:酢酸エチル5:1)]で精製し、濃厚油(53.2mg, 69%)を得た。
Figure 2006525310
中間体5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-9c)の調製:
Figure 2006525310
中間体エステルI-9b/メタノール:水(2:1)(2.1ml)溶液に室温で水酸化リチウム(8.1mg, 0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、メタノールを減圧留去した。残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチル5mlで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して酸I-9c(35mg, 74%)を得た。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-10a)の調製
Figure 2006525310
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(4.37g, 9.95mmol)、水酸化リチウム(501mg, 9.52mmol)および2.3:1 THF:水(30ml)の混合物を室温で2時間激しく撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濃縮して所期の酸(I-10a)を白色フォームとして得た。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 411.4(M+); 413.4(M+2); 保持時間: 2.7分。
実施例１
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1A-1)の調製:
Figure 2006525310
塩化物I-1g(63mg, 0.125mmol)、フッ化セシウム(38mg, 0.25mmol, 2当量)、4-エトキシフェノール(34.5mg, 0.25mmol, 2当量)およびDMSO(1ml)の混合物を窒素雰囲気下、80℃に加熱し、シェーカーで6時間振とうした。反応混合物を1:1:1塩水/水/1N NaOH(〜4ml)およびジクロロメタン(2ml)と合わせ、ボルテックスして混合した。相分離管で相分離を行い、有機層を分離濃縮した。生成物1A-1を分取TLC(1000μm厚、6×20cmプレート)、溶離液40%アセトン/ヘキサンで精製した。
Figure 2006525310
 HPLC (方法A): 503.1(M); 保持時間: 3.1分。
次のTable 1に記載の化合物は前記の化合物1A-1の合成に準じる手順で合成した。それぞれの出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
実施例２
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(2A-1)の調製:
Figure 2006525310
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(2A-1)は中間体(I-2b)を出発物質として、前記の化合物1A-1の合成に準じる手順で合成した。
Figure 2006525310
次のTable 2に記載の化合物は前記の化合物2A-1の合成に準じる手順で合成した。それぞれの出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
Figure 2006525310
実施例３
3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルカルバモイル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(3A-1)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド2A-1(757mg, 1.47mmol)/アセトン(20ml)溶液を0℃で過マンガン酸カリウム(930mg, 5.9mmol, 4当量)により処理した。室温で20時間後も反応は未完であった。さらに2当量の過マンガン酸カリウムを加え、40℃に加熱した。さらに20時間後も反応は未完であった。そこで水酸化カリウム(1当量, 1.47mmol)/水(5ml)を加え、反応温度を60℃に引き上げ、16時間撹拌した。反応混合物を1N HClで洗い、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、フラッシュ40Mシステム(溶離液20%アセトン:ヘキサン)で精製し生成物3A-1(339mg, 44%)を白色固形物として得た。
Figure 2006525310
実施例４
3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルカルバモイル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(4A-1)の調製:
Figure 2006525310
酸3A-1(30mg, 0.057mmol)/エタノール(2ml)溶液に4滴の濃HClを加え、20時間還流した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮し、分取TLC(5×20cm、1000μm、溶離液50% EtOAc/ヘキサン)で精製して生成物4A-1(9.7mg, 31%)を白色固形物として得た。
Figure 2006525310
次のTable 3に記載の化合物は前記の化合物4A-1の合成に準じる手順で合成した。その出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
実施例５
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(5A-1)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド2A-1(77.2mg, 0.15mmol)/THF(1.5ml)溶液にメチルマグネシウム=ブロミド(0.1ml, 0.32mmol, 2.1当量)を滴下した。滴下完了後ただちに、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。さらに0.5当量のメチルマグネシウム=ブロミドを滴下し、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、反応混合物をEtOAcで抽出し、乾燥、濃縮後、分取TLCで精製して生成物5A-1(43.1mg, 54%)を無色のフォーム状固形物として得た。
Figure 2006525310
実施例６
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(6A-1)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド2A-1(51.4mg, 0.1mmol)/メタノール(2ml)懸濁液を、0℃、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg, 0.12mmol, 1.2当量)で処理し、自然に室温へと戻しながら1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLCで精製して生成物6A-1(26.2mg, 51%)を無色のフォーム状固形物として得た。
Figure 2006525310
次のTable 4に記載の化合物は前記の化合物6A-1の合成に準じる手順で合成した。それぞれの出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
実施例７
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(7A-1)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド2A-1(102.8mg, 0.2mmol)/クロロホルム(2ml)懸濁液をm-クロロ過安息香酸(137mg, 0.5mmol, 2.5当量)で処理し、混合物を40℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、硫酸水素ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機層を乾燥させ、濃縮し、分取TLCで精製して生成物7A-1(12.7mg)を白色固形物として得た。
Figure 2006525310
 次のTable 5に記載の化合物は前記の化合物7A-1の合成に準じる手順で合成した。その出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
実施例８
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)4-ジエチルアミノメチル-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(8A-1)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド2A-1(48mg, 0.1mmol)/ジクロロメタン(1.2ml)溶液をジエチルアミン(12.4μl, 0.12mmol, 1.2当量)、sodium triacetoxyborohydride(25.4mg, 0.12mmol, 1.2当量)および数滴の酢酸で処理し、室温で一晩撹拌した。さらに0.6当量のアミンと酢酸(〜250μl)を加え、40℃に3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。粗生成物分取TLCで精製して所期のアミン8A-1を3.0mg得た。MS(m/z): 537.3 (M+H); 保持時間(RT): 2.6分(方法A)。
次のTable 6に記載の化合物は前記の化合物8A-1の合成に準じる手順で合成した。それぞれの出発物質は商業的に調達するか、技術上周知の方法で調製するか、または前述の他中間体の合成に準じる手順で調製した。
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
Figure 2006525310
実施例９
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(9A-1)の調製:
Figure 2006525310
酸I-9c(34.5mg, 0.079ml)/塩化メチレン(0.4ml)に室温で塩化オキサリル(1.0mg, 0.127mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥させた。得られた酸塩化物を次に0.4mlの塩化メチレンに溶解し、2-アミノ-ノルボルナン(10.5mg, 0.095mmol)を室温で加え、次いでトリエチルアミン(9.6mg, 0.095mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチした。水層を酢酸エチル5mlで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1gシリカゲル、溶離液ヘキサン:酢酸エチル5:1)で精製してアミド9A-1をドライフォームとして得た(40.6mg, 97%)。
Figure 2006525310
実施例１０
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(10A-1)の調製:
Figure 2006525310
中間体の酸I-10a/塩化メチレン(3ml)溶液に室温で塩化オキサリル(0.189g, 0.13ml, 1.49mmol)を、次いで15μlのN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1時間、減圧乾燥させた。得られた酸塩化物を次に3mlの塩化メチレンに溶解し、0℃に冷却した。0℃で2-アミノノルボルナン(0.152g, 0.162μl, 1.364mmol)を、次いでトリエチルアミン(0.15g, 0.207μl, 1.49mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水5mlでクエンチした。水層を酢酸エチル10mlで3回抽出した。有機層を合わせ、1N HCl、塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(20gシリカゲル、溶離液ヘキサン:酢酸エチル10:1→5:1)で精製してアミドを白色固形物として得た(0.474g, 76%)。
Figure 2006525310
 実施例11は4-アミノ-メチル・アナログを調製するための代替手順である。
実施例１１
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(11A-1; 8A-41と同じ)の調製:
Figure 2006525310
アルデヒド10A-1(20.0mg, 0.0396mmol)/THF(0.4ml)溶液に室温で酢酸(1.2mg, 0.0198mmol)を、次いでイソプロピルアミン(2.8mg, 0.0476mmol)を加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.04mmol)を加えた。混合物を40℃でさらに2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3水溶液から塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン:メタノール30:1)にかけて、アミド11A-1を濃厚油として得た(13.6mg, 62%)。
Figure 2006525310
 実施例は他アナログの合成に使用してもよい手順の例である。
実施例１２
1-(2-クロロ-フェニル)-4-メトキシメチル-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(12A-1)の調製:
Figure 2006525310
ヨウ化メチル(42.6mg, 0.3mmol)/THF(0.5ml)溶液に室温で水素化ナトリウム(60% 油性, 6.5mg, 0.16mmol)を、次いで1-(2-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシメチル-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド6A-1(72.mg, 0.15mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次に水でクエンチした。水層を酢酸エチル10mlで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル3:1)で精製し、得られた濃厚油を減圧乾燥して白色固形物とした(36mg, 48%)。
Figure 2006525310
薬理試験
本発明の実施における本発明化合物の効用は後述のプロトコールのうち少なくとも1つにおける活性により立証することができる。以下のプロトコールでは次の頭字語を使用する。
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EGTA エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N,N’,N’-四酢酸
GDP グアノシン2リン酸
sc 皮下
po 経口(で)
ip 腹腔内
icv 脳室内
iv 静脈内
[3H]SR141716A：放射性標識N-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド=ヒドロクロリド(供給元: Amersham Biosciences, Piscataway, MJ)
[3H]CP-55940：放射性標識5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール(供給元: NEN Life Science Products, Boston, MA)
AM251：N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(供給元: TocrisTM, Ellisville, MO)。
実施例で列挙した諸々の化合物について後述のCB-1受容体結合検定を行った。それらの化合物はラットまたはヒトCB-1受容体に対し19.6nM〜0.79nMの範囲内で様々な結合活性を示した。次に20nM>の活性を示す特定化合物について、「生物学的結合検定」の項で述べるCB-1 GTPγ[35S]結合検定およびCB-2結合検定で試験した。次に特定化合物を、「生物学的機能検定」の項で述べる1つまたは複数の機能検定法を使用してin vivoで試験した。
インビトロ生物学的アッセイ
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1、CB-2結合特性および薬理活性を測定するための生物検定システムはRoger G. Pertwee, “Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands(カンナビノイド受容体リガンドの薬理学),” Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)および国際公開第WO 92/02640号(1990年8月8日提出の米国出願第07/564,075号; 参照により本明細に組み込まれる)明細書で開示されている。
以下の生物検定は、[3H]SR141716A(特定放射性標識CB-1リガンド)および[3H]CP-55940(放射性標識CB-1/CB-2リガンド)のそれぞれの受容体への結合を阻害する化合物の検出を目的としていた。
ラットCB-1受容体結合検定プロトコール
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas)を細切れにし、組織調製用緩衝液(5mMトリスHCl, pH=7.4 + 2mM EDTA)に注ぎ、ホモジナイザーで高速処理し、15分間氷上にねかせた。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、100,000×gで1時間、遠心分離した。次いでペレットを、使用脳1個あたり25mlのTMF(25nMトリス, pH=7.4, 5mM MgCl2および1mM EDTA)に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計20μgを結合検定に使用した。
試験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよびTME)で希釈し、次いで25μlをディープウェルのポリプロピレンプレートに加えた。[3H]SR141716Aをリガンド用緩衝液(0.5%BSA+TME)で希釈し、25μlをプレートに加えた。プレートにカバーを付け、30℃で60分間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに250μlの反応停止用緩衝液(5%BSA+TME)を反応プレートに加えた。次いでプレートをSkatronにより、BSA(5mg/ml)+TMEに予め浸しておいたGF/Bフィルターマット上にハーベストした。各フィルターを2回洗った。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、フィルターをWallac BetaplateTMカウンター(PerkinElmer Life SciencesTM, Boston, MA)でカウントした。
ヒトCB-1受容体結合検定プロトコール
CB-1受容体cDNA (University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)を導入したヒト胎生期腎293(HEK 293)細胞をホモジナイズ用緩衝液(10mM EDTA, 10mM EGTA, 10mM炭酸水素ナトリウム, プロテアーゼ阻害薬; pH=7.4)中にハーベストし、Dounceホモジナイザーで処理した。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、25,000×gで20分間、遠心分離した。次いでペレットをホモジナイズ用緩衝液10ml中に再懸濁させ、4℃、25,000×gで20分間、再遠心分離した。最終ペレットを1mlのTMF [5mM MgCl2と1mM EDTAとを含む 25mMトリス緩衝液(pH=7.4)]に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計20μgを結合検定に使用した。
試験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよびTME)で希釈し、次いで25μlをディープウェルのポリプロピレンプレートに加えた。[3H]SR141716Aをリガンド用緩衝液(0.5%BSA+TME)で希釈し、25μlをプレートに加えた。プレートにカバーを付け、30℃で60分間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに250μlの反応停止用緩衝液(5%BSA+TME)を反応プレートに加えた。次いでプレートをSkatronにより、BSA(5mg/ml)+TMEに予め浸しておいたGF/Bフィルターマット上にハーベストした。各フィルターを2回洗った。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、フィルターをWallac BetaplateTMカウンター(PerkinElmer Life SciencesTM, Boston, MA)でカウントした。
CB-2受容体結合検定プロトコール
CB-2受容体cDNA(University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)を導入したチャイニースハムスター卵巣K1 (CHO-K1)細胞を組織調製用緩衝液(5mMトリスHCl, pH=7.4 + 2mM EDTA)中にハーベストし、ホモジナイザーで高速処理し、15分間氷上にねかせた。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、100,000×gで1時間、遠心分離した。次いでペレットを、使用脳1個あたり25mlのTMF [5mM MgCl2と1mM EDTAとを含む 25mMトリス緩衝液(pH= 7.4)]に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計10μgを結合検定に使用した。
試験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよび80.5% TME)で希釈し、次いで25μlをディープウェルのポリプロピレンプレートに加えた。[3H]CP-55940をリガンド用緩衝液(0.5% BSA + 99.5% TME)で希釈し、25μlを各ウェルに加えて濃度を1nMとした。適正濃度の判定にはBCAタンパク質定量検定法を用い、適正濃度の組織200μlをプレートに加えた。プレートにカバーを付け、30℃で60分間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに250μlの反応停止用緩衝液(5% BSA + TME)を反応プレートに加えた。次いでプレートをSkatronフォーマットにより、BSA (5mg/ml)+TMEに予め浸しておいたGF/Bフィルターマット上にハーベストした。各フィルターを2回洗った。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、フィルターをWallac BetaplateTMカウンターでカウントした。
CB-1 GTPγ[ 35 S]結合検定
ヒトCB-1受容体cDNAを安定的に導入したCHO-K1細胞から細胞膜を調製した。細胞からの細胞膜の調製はBass et al, “Identification and characterization of novel somatostatin agonists(新規ソマトスタチン拮抗薬の同定と解析),” Molecular Pharmacology, 50, 709-715(1996)で開示されている要領に従った。GTPγ[35S]結合検定は96穴FlashPlateTMフォーマットで2回ずつ、ウェルあたり100pMのGTPγ[35S]と10μgの細胞膜を検定用緩衝液に混ぜたものを使用して行った。検定用緩衝液は次の成分からなった: 50mMトリスHCl, pH7.4、3 mM MgCl2, pH7.4、10mM MgCl2、20mM EGTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1% BSAおよび以下のプロテアーゼ阻害薬: 100μg/mバシトラシン、100μg/mlベンズアミジン、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン。前記の検定用混合物を逓増濃度(10-10M〜10-5M)の拮抗薬と共に10分間インキュベートし、カンナビノイド作動薬CP-55940(10μM)でチャレンジ試験した。検定は30℃で1時間行った。次にFlashPlateTMを2000×gで10分間、遠心機にかけた。次にGTPγ[35S]結合の刺激を定量したが、それにはGraphpad PrismTMソフトウェアによって行うWallac Microbeta.EC50計算を使用した。
逆作動活性は作動薬の不存在下に測定した。
FLIPRベースのCB-1機能検定プロトコール
この検定には、C1-2受容体cDNA(University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)と共役特異性がゆるい(promiscuous) G-タンパク質G16とを同時導入したチャイニースハムスター卵巣K1 (CHO-K1)細胞を使用した。細胞はコラーゲン被覆384穴黒色透明プレートにウェルあたり125000個を検定48時間前にプレートした。細胞を4μM Fluo-4 AM(Molecular Probes)/DMEM(Gibco;プロベニシド2.5mMとプルロニック0.04%を含有)と共にインキュベートした。次いでプレートをHEPES緩衝生理食塩水(プロベニシド2.5mMを含有)で3回洗い、過剰な蛍光色素を除去した。20分後、プレートを1枚ずつFLIPRにセットし、蛍光レベルを80秒間にわたり連続的にモニターした。ベースラインの20秒後に全384ウェルに同時に化合物を添加した。検定は3回ずつ行い、6点濃度-反応曲線を生成した。次に拮抗作用化合物を3μMのWIN 55,212-2(作動薬)でチャレンジ試験した。データはGraphpadのPrizmを使用して解析した。
逆作動活性の検出
逆作動活性の測定は次のcAMP検定プロトコールにより、インタクト細胞を使用して行った。
細胞を96穴プレートにウェルあたり10,000〜14,000個/100μl-培地のプレーティング密度でプレートした。プレートを37℃で24時間インキュベートした。培地を捨て、無血清培地(100μl)を加えた。次いでプレートを37℃で18時間インキュベートした。
各ウェルに1mM IBMX含有の無血清培地を加え、次いで0.1% BSA添加PBSで10倍希釈した試験化合物[1:10ストック液(25mM化合物/DMSO):50%DMSO/PBS]を10μl加えた。37℃で20分間インキュベートした後、2μMのForskolinを加え、37℃でさらに20分間インキュベートした。培地を捨て、0.01N HClを100μl加え、今度は室温で20分間インキュベートした。細胞溶解液(75μl)を検定用緩衝液(FlashPlateTM cAMP検定キットに含まれる; NEN Life Science Products, Boston, MA)(25μl)と共にFlashPlateに加えた。キットの説明書に従って、cAMP標品とcAMPトレーサーを加えた。次いでプレートを4℃で18時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、シンチレーションカウンターでカウントした。
インビボ生物学的アッセイ
Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)やCP-55940などのようなカンナビノイド作動薬はマウスの特徴的な4つの行動(一括してテトラドという)に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動については、次の文献を参照: Smith, P.B., et al. “The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid in mice(マウスの推定内因性カンナビノイドであるアナンダミドの薬理活性),” J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)およびWiley, J., et al. “Discriminative stimulus effects of anandamide in rats(ラットにおけるアナンダミドの弁別刺激効果),” Eur. J. Paharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)。後述の自発運動、強硬症、低体温症およびホットプレートの各試験におけるこれらの活性の逆転はCB-1拮抗薬のin vivo活性の選別手段となる。
データはすべて作動薬単体からの逆転率で示すが、その計算式は次のとおりである: (CP/作動薬−基剤/作動薬)/(基剤/基剤-基剤/作動薬)。マイナスの数値は作動薬活性または非拮抗薬活性の増強作用を示す。プラスの数値は特定の試験に対応する活性の逆転を示す。
自発運動
雄性ICRマウス(n=6)(17〜19g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。作動薬注射の25分後、清潔なかんな屑を敷いた透明アクリルケージ(431.8cm×20.9cm×20.3cm)にマウスを入れた。マウスに合計5分間ほど探究行動をさせ、その活動を、ケージの頂部に取り付けた赤外線運動検知器(Coulbourn InstrumentsTM, Allentown, PA)で記録した。データはコンピュータで収集し、「運動単位」として表示した。
強硬症
雄性ICRマウス(n=6)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。注射の90分後、高さ約12インチのリングスタンドに取り付けた6.5cmスチールリング上にマウスを置いた。リングは水平に取り付けてあり、マウスは前足と後足でリングの周囲につかまりリング内にぶら下がらるようにした。マウスが(呼吸運動を除く)完全静止状態を維持した時間を3分間にわたり記録した。
データは無動率として示した。これはマウスが静止状態を維持した秒数を全観察時間で割り、その商に100を掛けて求めた。次いで作動薬からの逆転率を計算した。
低体温症
雄性ICRマウス(n=5)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにカンナビノイド作動薬のCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。作動薬注射の65分後、約2〜2.5cmの小サーモスタットプローブを直腸に挿入して直腸体温を測定した。体温は小数第1位まで記録した。
ホットプレート
雄性ICRマウス(n=5)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにカンナビノイド作動薬のCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。45分後、各マウスについて標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)を使用して鎮痛の逆転を試験した。ホットプレートはサイズが10”×10”×0.75”で、透明アクリル壁の囲いを付けてある。後足を蹴る、舐めるまたはさっと縮める、または台からジャンプするまでの反応時間を10分の1秒単位で記録した。タイマーは実験者が起動し、各試験はカットオフ時間を40秒とした。データは作動薬誘発鎮痛の逆転率として表示した。
食物摂取
以下の選別手段を使用して、一晩絶食後のSprague-Dawleyラットの食物摂取に対する試験化合物の抑制効果を評価した。
雄性Sprague-DawleyラットをCharles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)から入手し、個別に収容し、粉末餌を与えた。ラットは12時間の明暗周期で飼育し、食物と水を適宜摂取させた。食物と水を適宜摂取させた。動物は、試験実施前1週間にわたり、飼育環境に順応させた。試験は明暗周期の明期に完了させた。
食物摂取に対する効果を試験するため、試験前日の午後にラットを食物抜きの個別試験ケージに移し、一晩絶食させた。翌朝、一晩絶食後のラットに基剤または試験化合物を投与した。陽性対照として公知の拮抗薬を投与(3mg/kg)し、また対照群には(試験化合物抜きの)基剤だけを投与した。試験化合物の投与量は化合物次第で0.1〜100mg/kgの範囲とした。標準基剤は0.5%(w/v)メチルセルロース/水であり、標準投与経路は経口であった。しかし、種々の化合物に対応するため必要に応じて異なる基剤および投与経路を使用した。投与30分後、ラットに食物を与え、Oxymax自動食物摂取量計測装置(Columbus Instruments, Columbus, Ohio)を始動させた。個別ラットの食物摂取量を2時間にわたり10分刻みで連続的に記録した。必要な場合には、電子はかりを使用して、食物を与え始めてから最長4時間にわたり30分刻みで食物を計量することにより、食物摂取量を手動で記録した。化合物の効果は、化合物処理ラットの食物摂取パターンを基剤投与対照および標準陽性対照のそれと比較して評価した。
アルコール摂取
以下のプロトコールでは長期飲酒歴のあるアルコール好き(P)雌性ラット(Indiana Universityで飼育)でアルコール摂取への効果を評価する。Pラットの詳細説明については次の参考文献を参照: Li, T.-K., et al. “Indiana selection studies on alcohol related behaviors (インディアナ大学アルコール関連行動研究選集),” Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds. McClearn C.E., Deitrich R.A. and Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville; Lumeng, L. et al. “New strains of rats with alcohol preference and nonpreference(アルコール嗜好性および非嗜好性の新系統ラット),” Alcohol and Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1977); およびLumeng, L. et al. “Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats(アルコール嗜好性および非嗜好性ラットにおけるエタノール感受性の差異),” Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982).
雌性ラットに対し、毎日暗周期の開始時に2時間にわたりアルコール摂取(10%v/vと水の2瓶選択)機会を与えた。ラットは、実験者の作業の便を考慮して、逆周期で飼育した。ラットは当初、アルコール摂取条件を等しくする次の4群に分けた: 群1-基剤(n=8); 群2-陽性対照(n=8; たとえば5.6mg/kg AM251投与群); 群3-低用量試験化合物(n=8); および群4-高用量試験化合物(n=8)。試験化合物は一般に、30%(w/v)β-シクロデキストリン/蒸留水からなる基剤1〜2ml/kgと混合した。実験の最初2日間は各群に基剤を注射した。その後2日間は(然るべき群に対する)薬物注射を行い、最終日に基剤を注射した。薬物注射日には、アルコール摂取機会の30分前に薬物をscで投与した。試験期間にはすべての動物についてアルコール摂取量を計測し、薬物処理群と基剤処理群について比較を行いアルコール摂取行動に対する化合物の効果を評価した。
雌性C57BL/6マウス(Charles River)を使用して追加の飲酒行動実験を行った。このマウス系統はほとんど無操作でもすぐにアルコールを摂取するとの研究報告がすでに出ていた[Middaugh et al. “Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables(C57BL/6マウスのエタノール消費: 性別と手続き変数の影響),” Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et al. “Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm(制限条件下でのC57BL/6、BALA/cおよびDBA/2マウスのアルコール消費),” Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, (1994)]。
この実験では、マウス(受領時17〜19g)を個別に収容し、ラット用粉末餌、水および10%(w/v)アルコール溶液を摂取する機会を無制限に与えた。この状態を2〜3週間続けた後、1日につき水の摂取を20時間に規制し、アルコール摂取の機会を2時間だけに規制した。これは摂取機会を明暗周期の暗期の最後2時間となるようにして実施した。
飲酒行動が安定した時点で試験を開始した。マウスの飲酒行動を安定とみなしたのは3日間の平均アルコール消費量が全3日間平均の±20%となったときである。試験1日目はマウス全頭に基剤を(scまたはip)注射した。注射30〜120分後、アルコールまたは水を摂取する機会を与えた。同日のアルコール消費量(g/kg)を計算し、群分けし、各群(n=7〜10)のアルコール摂取量が等しくなるようにした。2日目と3日目には、マウスに基剤または薬物を投与し、前日と同じプロトコールを実行した。4日目はウォッシュアウト日で、投与を休止した。データは反復測定ANOVAを使用して分析した。試験期間には毎日、水またはアルコール消費量の変化を基剤群と比較した。陽性ならば、水の摂取には影響を与えずアルコール摂取量を有意に減らすことができる化合物と解釈されよう。
酸素消費
方法:
間接熱量計(Oxymax; Columbus Instruments, Columbus, OH)を使用して雄性Sprague-Dawleyラット(他系統または雌性ラットを使用する場合は、その旨を明記する)の全身酸素消費量を測定する。ラット(体重300〜380g)をチャンバーに入れ、チャンバーを活動モニターにセットする。これらの測定は明期に行う。酸素消費量の測定に先立って、ラットに標準餌を自由に摂取させる。測定時には餌を与えない。投与前の基礎酸素消費量および歩行活動量を2.5〜3時間にわたり10分ごとに測定する。投与前基礎測定の終了時に、チャンバーを開放し、動物に単回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜10mg/kg)を経口強制投与する(または他の指定経路すなわちsc、ip、ivで投与する)。薬物はメチルセルロース、水または他の指定基剤(PEG400、30% β-シクロデキストランおよびプロピレングリコールなど)を使用して調製する。投与後、さらに1〜6時間にわたり10分ごとに酸素消費量および歩行活動量を測定する。
Oxymax熱量計ソフトウェアはチャンバーを通過する空気流量と入口/出口間の酸素濃度差から酸素消費量(ml/kg)を計算する。活動モニターは各軸上に1インチ間隔で15本の赤外線ビームを配置させており、2本の隣接ビームがさえぎられると活動が検出され、結果がカウントとして記録される。
投与前と投与後の静止時酸素消費量は、高歩行活動期(歩行活動カウント>100)を除外し、また投与前期の最初の5測定値と投与後の最初の測定値を除外したうえで、10分間の酸素消費量を平均して計算する。酸素消費量の変化は百分率で報告するが、その計算方法は投与後静止時酸素消費量÷投与前酸素消費量×100である。実験は一般にn=4〜6頭で行い、結果の報告値は平均±SEMである。
解釈:
酸素消費量の>10%の増加は陽性とみなされる。歴史的には、基剤処理ラットの酸素消費量に投与前基礎値との差は見られない。

Claims (14)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2006525310
     (式中、
    R1は随意置換アリールまたは随意置換ヘテロアリールであるが、
    但し、R1は、4-(C1-C6)アルキルスルホニルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、5-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-2-イル、5-アミノスルホニル-ピリジン-2-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-アミノスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-3-イルまたは6-アミノスルホニル-ピリジン-3-イルより選択されかつ随意に1個の追加置換基をもつ置換アリール基または置換ヘテロアリール基ではないものとする;
    R2は(C1-C10)アルキル、アリールまたはヘテロアリールより選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
    R3は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CO2(C1-C4)アルキル、-CONR3aR3bまたは-CH2NR3aR3bであるが、ただしR3aは水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり、またR3bは水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルである; また
    R4は次のうちいずれかである:
    (i) (C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分または完全飽和炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分または完全飽和複素環より選択される残基を結合させたアミノ基であって、該残基は随意に1つまたは複数の置換基をもつことを特徴とするアミノ基;
    (ii) 以下の式IAをもつ基：
    Figure 2006525310
     (式中
    R4aは水素または(C1-C3)アルキルである;
    R4bとR4b’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4bまたはR4b’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
    Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であるが、ここで、R4cとR4c’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4cまたはR4c’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
    Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d’)-であるが、ここで、R4dとR4d’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和炭素環、3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該炭素環、複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に1つまたは複数の置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
    Yは-NR4d”-であるが、ここで、R4d”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
    Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e’)-であるが、ここで、R4eとR4e’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4eまたはR4e’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
    R4fとR4f’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、または
    R4fまたはR4f’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。) ; または
    (iii) ヒドロキシ基または以下の式IBをもつ基：
    Figure 2006525310
     (式中
    R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環である、または
    R5はR6またはR5と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である。) )
    で示される化合物、製薬上許容しうるその塩、該化合物または該塩のプロドラッグ、または該化合物、該塩または該プロドラッグの溶媒和物または水和物。
  2. R4は(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分または完全飽和炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分または完全飽和複素環より選択される、随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基を結合させたアミノ基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  3. R4は以下の式IA：
    Figure 2006525310
     (式中
    R4bとR4b’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4bまたはR4b’のいずれかがR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
    Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であるが、ここで、R4cは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4cはR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、また
    R4c’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4c’はR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
    Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d’)-であるが、ここで、R4dは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基であり、また、
    R4d’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和炭素環、3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に1つまたは複数の置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
    Yは-NR4d”-であるが、ここで、R4d”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
    Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e’)-であるが、ここで、R4eは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4eはR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、また
    R4e’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4e’はR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
    R4fとR4f’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
    またはR4fまたはR4f’はR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。)
    をもつ基である、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、該化合物または該塩のプロドラッグ、または該化合物、該塩または該プロドラッグの溶媒和物または水和物。
  4. R4はヒドロキシ基または以下の式IB：
    Figure 2006525310
     (式中
    R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環である、または
    R5はR6またはR5と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である。)
    をもつ基である、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  5. R3はハロ置換(C1-C6)アルキルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  6. R2はアリールまたはヘテロアリールより選択される、随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基であり、またR3はシアノである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  7. R2は、随意に1つまたは複数の置換基をもつ(C1-C10)アルキルであり、またR3はシアノである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  8. R3は-CH2NR3aR3bである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  9. R3はホルミル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2Hまたは-CO2(C1-C4)アルキルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
  10. (1)請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物と(2)製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む製剤組成物。
  11. 少なくとも1つの追加医薬品をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
  12. カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状または障害を治療するための方法であって、そうした治療を必要とする動物に請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9項に記載の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
  13. カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状または障害を治療するための方法であって、そうした治療を必要とする動物に
    (i) 請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9項に記載の化合物と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む第1組成物、および
    (ii) 少なくとも1つの追加医薬品と製薬上許容しうる添加剤、賦形剤またはキャリアーとを含む第2組成物
    を含む2つの別個の医薬品組成物を投与するステップを含む方法。
  14. カンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける動物の疾患、病状または障害を治療するための医薬品の製造への、請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9項に記載の化合物の使用。
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