RO119193B1 - Derivaţi de ariltiol şi compoziţie farmaceutică - Google Patents

Derivaţi de ariltiol şi compoziţie farmaceutică Download PDF

Info

Publication number
RO119193B1
RO119193B1 RO97-00227A RO9700227A RO119193B1 RO 119193 B1 RO119193 B1 RO 119193B1 RO 9700227 A RO9700227 A RO 9700227A RO 119193 B1 RO119193 B1 RO 119193B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
dithiobis
mmol
benzamide
phenyl
derivatives according
Prior art date
Application number
RO97-00227A
Other languages
English (en)
Inventor
John Michael Domagala
Edward Faith Elslager
Rocco Dean Gogliotti
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of RO119193B1 publication Critical patent/RO119193B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de ariltiol, utilizaţi ca agenţi antibacterieni şi antivirali, şi la o compoziţie farmaceutică care îi conţine. Compuşii sunt utili, în special, pentru inhibarea creşterii sau replicării retrovirusurilor, cum ar fi virusul imunodeficienţei umane 1 şi 2 (HIV 1 şi HIV 2), virusul imunodeficienţei la simian (SIV), virusul sarcomului Rous şi virusurile limfotropice-T umane 1 şi 2 (HTLV 1 şi HTLV 2). Compuşii se utilizează pentru tratarea infecţiilor bacteriene şi infecţiilor virale. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de ariltiol utilizați ca agenți antibacterieni și · antivirali, și la o compoziție farmaceutică care îi conține. Compușii sunt utili, în special, pentru inhibarea creșterii sau replicării retrovirusurilor cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 și 2 (HIV 1 și HIV 2), virusul imunodeficienței la Simian (SIV), virusul sarcomului Rous și virusurile limfotropice-T umane 1 și 2 (HTLV1 și HTLV 2). Compușii se utilizează pentru tratarea infecțiilor bacteriene și infecțiilor virale.
Infecțiile bacteriene au fost tratate mult timp cu agenți eficienți precum chinolone, peniciline și cefalosporine. Cu toate acestea, numeroase bacterii au devenit rezistente la agenți convenționali și ca urmare sunt necesare noi medicamente pentru tratarea tulpinelor rezistente.
Spre deosebire de infecțiile bacteriene, bolile virale nu au beneficiat de o gamă largă de agenți accesibili pentru tratamente. în timp ce numeroase infecții virale au afectat omenirea timp de mulți ani, unele boli au atras atenția doar de curând datorită severității lor și tratamentelor limitate, avute la dispoziție. De importanță deosebită este infecția virală cunoscută ca sindromul imunodeficienței dobândite.
Infecțiile SIDA au crescut dramatic în ultimii ani. De asemenea, din cele raportate, se estimează că în viitorul foarte apropiat numărul cazurilor va continua să crească dramatic. Prin urmare, există un efort deosebit de mare pentru dezvoltarea de medicamente și vaccinuri pentru combaterea SIDA.
Virusul SIDA a fost identificat pentru prima oară în 1983. El a fost cunoscut prin câteva nume și acronime. El este cel de-al treilea virus T-limfocitar cunoscut (HTLV-III) și are capacitatea de a replica în celule ale sistemului imun, producând distrugere celulară profundă. Virusul SIDA este un retrovirus, un virus care folosește transcriptaza inversă în timpul replicării. Acest retrovirus particular este cunoscut, de asemenea, ca virus asociat limfoadenopatiei (l_AV), virus înrudit SIDA (ARV) și, cel mai recent ca virus al imunodeficienței umane (HIV). Până în pezent s-au descris două tipuri distincte ale HIV și anume HIV-1 și HIV-2. Acronimul HIV se va folosi în continuare pentru a denumi generic virusuri HIV.
HIV este cunoscut a exercita un efect citopatic profund asupra celulelor CD4+ helper/inducerT, prin aceasta compromițând sistemul imunitar. De asemenea, infecția HIV are ca urmare deteriorarea neurologică și în final moartea individului infectat.
Domeniul chemoterapeuticelor virale s-a dezvoltat ca răspuns la necesitatea de agenți eficienți împotriva retrovirusurilor, în special HIV. Există numeroase moduri în care un agent poate prezenta activitate antiretrovirală. De exemplu, HIV are nevoie de cel puțin cinci proteine virale pentru replicare: transcriptază inversă (RT), protează (PR), proteină transactivatoare (TAT), integrază (IN) și regulatorul expresiei proteinei virionice (REV). în plus, există câteva proteine structurale care joacă un rol important în replicarea și transferul de la celulă la celulă al HIV. Acestea includ proteina GP120 de legare la CDo, proteina nucleocapsidei Ncp7 și proteina de fuziune GP41. Pentru conformitate, teoretic, replicarea virală ar putea fi inhibată prin legarea sau unhibarea oricăreia dintre proteinele implicate în ciclul replicării virale.
Un număr mare de agenți antiretrovirali, cum ar fi AZT, ddC, TIBO și alții sunt cunoscuți pentru inhibarea RT. De asemenea, există agenți antivirali care inhibă transactivarea prin inhibarea funcției proteinei TAT.
Recent s-a investigat o abordare utilă pentru utilizare potențială în tratamentul SIDA și anume dezvoltarea de peptide sintetice ca inhibitori ai proteazei retrovirale. Se cunoaște că retrovirusurile, inclusiv HIV, exprimă conținutul lor genetic prin dirijarea sintezei unei poli- ______ proteine de către gazdă. Poliproteina este o moleculă precursor, care este prelucrată prin proteoliză pentru a general enzimele virale esențiale și proteinele structurale. Proteaza virală
RO 119193 Β1 codificată este conținută în poliproteină și este responsabilă pentru clivarea poliproteinei 50 pentru a da proteine virale mature. Deoarece proteaza este cunoscută ca fiind necesară pentru replica era virală, ea a fost o țintă terapeutică pentru dezvoltarea medicamentelor SIDA. Aceste eforturi au generat peste 50 inhibitori potențiali ai proteazei. Câțiva dintre acești inhibitori sunt programați pentru experimentări clinice.
Alte eforturi importante sunt în curs de desfășurare pentru inhibarea intrării virusului 55 în celulele țintă prin identificarea entităților chimice care blochează receptorul viral. Recent, a fost luată în considerare pentru această abordare proteina de fuziune virală. Suplimentar, proteina nucleocapsidei Ncp7 a fost recunoscută ca o proteină virală esențială și s-a raportat inhibarea sa.
Sunt cunoscuți derivați de disulfuri folosiți pentru controlul fungilor (US 3663616), 60 precum și ditiodibenzamide cu formula:
în care fiecare dintre R și R’ reprezintă grupări alchil inferior și Z este o grupă alchilen cu 2 până la 7 atomi de carbon (US 3574858). 75
Invenția lărgește gama compușilor cu activitate antivirală și antibacteriană și constă în derivați de ariltiol cu formula generală I:
(I) în care n este 1 sau 2;
X este θ O NOH
II Λ 11 II
- C - NR4Z, - C - Z, -C - Z sau SO2NR4Z;
Y reprezintă hidrogen sau SZ când n este 1 și este o legătură simplă când n este 2;
Z este halogen, alchil CrC4, COalchil ΟΓΟ6, cicloalchil(C2-C6)-(CR5R6)m-, fenil-(CR5R6)m,
R1 și R2 sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil ΟΓΟ6, cicloalchil C3-C6, hidroxi, cian, fenil-(CR5R6)m, Het-(CR5R6)m, NR3R4 ,NR3COR4, CO2R3, CONR3R4 ,-S(O)mR3, S(O)m
NR3R4, COR3 sau luați împreună reprezintă oxo(O=) sau metilendioxi(-O-CH2-O-); m este
0, 1 sau 2;
RO 119193 Β1
R3 și R4 sunt independent hidrogen, alchil Ο,-Οθ, cicloalchil C3-C6 sau fenil-(CR5R6)m-,
R5 și R6 sunt independent hidrogen, alchil Ο,-Cg,hidroxi, COOH, amino, CONH2 sau cian; în care grupările anterioare alchil, cicloalchil, fenil și Het pot fi opțional substituite cu 1 până la 3 grupe alese dintre halogen, alchil C,-C6,, alcoxi C^Cg,, trifluormetil, hidroxi, cian, nitro, NR3R4, NR3COR4, CO2R3,
CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, COR3, în care m, R3 și R4 au semnificațiile definite mai sus, precum și sărurile acceptabile farmaceutic și solvații acestora.
Invenția constă și în compoziții farmaceutice care conțin 10 până la 80% derivat definit mai sus, în amestec cu un diluant, purtător sau excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se asigură compuși noi cu activitate antibacteriană și antivirală foarte bună în teste recunoscute ca fiind anticipative de agenți utili pentru combaterea SIDA.
Dintre compușii conform invenției sunt preferați compușii cu formula I în care X este:
II
- C - NR4Z în care R4 și Z au semnificațiile definite mai sus.
Compușii conform invenției în mod deosebit preferați sunt astfel: 2,2'-ditiobis[N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(3-metilfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(3-benzofenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]benzamidăJ;
2.2, -ditiobis[N-[4-clor-3-(trifluormetil)fenil]benzamidăj; 2,2'-ditiobis[N-(3,4-diclorfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(2,4-diclorfenil)benzamidăJ; 2,2'-ditiobis[N-(3-trifluormetil)fenil]benzamidăj;
2.2, -ditiobis[N-(2-metoxifenil]benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(4-trifluormetil)fenil]benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(4-cianfenil)benzamidăj; 2,2'-ditiobis[N-[4-(metilsulfonil)fenil]benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(4-iodfenil]benzamidăJ;
2,2'-ditiobis[N-(2-metilfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(2-etilfenil)benzamidă);
2,2'-ditiobis[N-(2-clorfenil)benzamidă); 2,2'-ditiobis[N-[2-(1-metiletil)fenil)benzamidă];
2,2'-ditiobis[N-(3-iodfenil)benzamidăj;
acid 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenilencarboniliminojbisbenzoic;
acid 2,2'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimino)bisbenzoic;
acid (4[2-[2-(4-carboximetil-fenilcarbamoil)fenil-disulfanil]-benzoilamino]-fenil)-acetic; 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenil)benzamidă] diclorhidrat;
2,2'-ditiobis[N-(4-aminocarbonil)fenil]benzamidă] și acid 4,4'-[ditiobis(2-fenilencarbonilimino metilenjbisbenzoic.
Deosebit de preferați sunt compușii:
[R-(R*,R*)]-2,2'-ditiobis[N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamidă, precum și cei aleși dintre:
esterul b/s(1,1-dimetil) de N,N-[ditiobis[2,1-fenilencarbonilimino]-4,1-fenilen-carbonilimino]bis
L-alanină;
RO 119193 Β1 acid [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-2-[4-(1-carboxietilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-fenildisulfanil]-benzoilaminoj-propionic sau [S-(R*,R*)]-2,2-ditiobis[N-[1 -(hidroximetil)-3-metilbutil]-benzamidă și 150
2,2'-ditiobis[N-(2-dimetilamino)etilbenzamidă] precum și esterul dietilic al acidului [4-(2-[2-[4-(dietoxi-fosforilmetil)-fenilcarbamoil]-fenildisulfanil] benzoilamino)-benzil]fosfonic sau
2,2'-ditiobis-(N-acetil-N-metil)benzamidă.
Sunt, de asemenea, preferați compușii: 155
2,2'-ditiobis[N-(4-aminosulfonil)fenil]benzensulfonamidă, 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenil)benzensulfonamidă] și 2,2'-ditiobis[5-clor]benzensulfonamidă.
Compușii conform invenției fac parte dintr-o clasă de compuși cu activitate antibacteriană și antivirală cu formula generală !’: 160
165
170 în care:
n este 1 sau 2;
O O NOH 175
X este - C - NR4Z, - fc - Z, -C - Z sau S02NR4Z;
Y reprezintă hidrogen sau SZ când n este 1 și este o legătură simplă când n este 2;
Zeste hidrogen, halogen, alchil C^CgSubstituit, COalchil C^Cg, cicloalchil(C3-C6)-(CR5R6)m, fenil-(CR5R6)m sau Het-(CR5R6)m -;
A este un inel monociclic care are 5 sau 6 atomi în ciclu sau un inel biciclic care are de la 180 până la 12 atomi în inel, atomii inelului fiind aleși de la carbon și opțional până la 3 heteroatomi selectați dintre O, S și N;
R1 și R2 sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil C^Cg, O-alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6, hidroxi, nitro, ciano, fenil-(CR5R6)m, Het-(CR5R6)m, NR3R4 ,NR3COR4, CO2R3, CONR3R4 , S(O)mR3, S(O)m NR3R4 , COR3 sau luați împreună reprezintă oxo(O=) sau 185 metilendioxi(-O-CH2-O-); m este [0], 1 sau 2;
R3 și R4 sunt independent hidrogen, alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6 , fenil-(CR5R6)m.,Het(CR5R6)m.,
R5 și R6 sunt independent hidrogen, alchil C^Cg,hidroxi, COOH, amino, CONR3R4 sau ciano;
în care grupările anterioare alchil, cicloalchil, fenil și Het pot fi opțional substituite cu 1 până 190 la 3 grupe alese dintre halogen, alchil ΟΓΟ6, alcoxi C^Cg,, trifluormetil, hidroxi, ciano, nitro,
NH
NR3R4, NR3COR4, C02R3, HN - C -NH2
CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)m NR3R4 și COR3 , în care m, R3 și R4 au semnificațiile 195 definite mai sus,precum și sărurile acceptabile farmaceutic și solvații acestora.
RO 119193 Β1 într-o variantă preferată, compușii ariltio au formula de mai sus, în care A este un inel monociclic care 6 atomi în inel, din care unul sau doi sunt opțional heteroatomi aleși dintre O, S și N, ideal N.
Sunt preferați în mod special compușii cu formulele:
Compuși preferați suplimentar sunt cei în care n este 2 și X este o legătură simplă. Astfel de compuși au formula:
în care A, R1 , R2 și X au definițiile date mai sus. V
Alt grup preferat de compuși sunt cei cu formula Γ în care X este - C - Z în care Z este halogen precum clor. Astfel de compuși au formula:
și sunt utili în mod deosebit ca intermediari în sinteza altor compuși ai invenției. Cei mai preferați agenți antivirali au formula:
în care R1 , R2, A, R4 și Z au definițiile date mai sus.
RO 119193 Β1 în acest grup, compuși preferați sunt sceia în care A este fenil, piridil sau pirimidil, de exemplu,
Un grup de compuși preferați în mod deosebit au formula I’ în care X este
O
II
-C-NR4Z
265 în care R4 este hidrogen și Z este carboxi(substituit)alchil sau fenil-(CR5R6)m- și unde fenil este substituit cu S(O)mNR3R4. 270
Sunt preferate în special grupările Z care au formulele:
275 alchil CrC6 substituit cu 1 sau 2 grupări carboxi, de exemplu, - CH - COO c- ch3 i d
CH
CH3
280
Alt grup de compuși preferat în mod special au formula la:
285
290
RO 119193 Β1 în care:
n este 1 sau 2;
Y este hidrogen cînd n este 1 și este o legătură simplă când n este 2;
R1 și R2 sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil Ο,-Οθ, hidroxi, alcoxi Ο,-Οβ, carboxi, θΙοοχΐζΟ,-Οθ )carbonil, nitro sau NR3R4 în care R3 și R4 sunt independent hidrogen sau alchil (Τ-Οθ;
Z este hidrogen alchil Ο,-Οθ, cicloalchil C3-C6, în care grupările alchil și cicloalchil pot avea 1 sau 2 substituenți aleși dintre hidroxi, halogen, nitro, NR3R4 și carboxi; sau unde Z este:
O
I' 3 4
S—NR R
II
O
în care R3 și R4 sunt așa cum s-a definit mai sus; și săruri și solvați ai ai acestora acceptabili farmaceutic.
Un grup preferat de compuși sunt tioarilcarboxamidele definite prin formula generală II:
în care R1 , R2, R4, A și Z sunt așa cum s-a definit mai sus. Sunt preferați în special, compușii cu formula:
Alt grup preferat de compuși sunt ditiobisaril carboxamidele care au formula III:
Z _______ I în care R1, R2, R4, A și Z sunt așa cum s-a definit mai sus.
RO 119193 Β1
Sunt preferați în special, compușii cu formula:
345
350
355
Compușii cei mai preferați sunt cei din formulele de mai sus, în care Z este carboxi substituit alchil (de exemplu, alchil( C1-C6)CO2R3) sau:
360 în care R3 este hidrogen.
R4 în formulele de mai sus este, de preferință, hidrogen. 365
Se pot asigura compoziții farmaceutice care cuprind compușii cu formula generală
Γ împreună cu un diluant, excipient sau purtător, acceptabil farmaceutic. Formulări preferate în mod deosebit utilizează compușii în care a este fenil, în special compușii cu formula la:
370
375
I
τ.
în care R1, R2, R4, A și Z sunt așa cum s-a definit mai sus și n este 2 și Y este o legătură 380 simplă.
De asemenea, se poate realiza o metodă de tratare a infecțiilor bacteriene, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente antibacterian dintr-un compus cu formula I’ la un subiect care nevoie de un asemenea tratament. Se pot trata infecțiile virale, inclusiv SIDA, prin administrarea unei cantități eficiente antiviral dintr-un compus cu formula I’ la un 385 subiect care nevoie de un asemenea tratament. O metodă preferată folosește compuși în care A este fenil.
“Alchil Ο,-Οθ înseamnă o grupare alifatică, lineară sau ramificată, care are de la 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple includ metil, etil, izobutil, n-pentil și izohexil.
Termenul “O-alchil Οτ-Οθ înseamnă radicalii alchil anteriori, legați prin oxigen, 390 exemple incluzând metoxi, etoxi, izopropoxi, terț-butoxi și alții asemenea. De obicei, grupări cicloalchil C3-C6 includ ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil și altele asemenea.
RO 119193 Β1 “Het” este un inel ciclic sau biciclic, având de la 4 până la 10 atomi, din care 1 până la 4 sunt aleși dintre O, S sau N. Het include grupări nearomatice ca morfolino și pirolidino. Grupări Het preferate sunt inele aromatice monociclice de 5 sau 6 atomi, având 1 sau 2 heteroatomi. Het include inele biciclice ca benzofuran, izotiazolon, indol și altele asemănătoare. Grupări tipice reprezentate prin Het includ:
și altele asemenea. Alte grupări Het tipice preferate includ pirimidină, piridazină, pirazină, oxazol, pirazol, tiazol și altele de același fel.
Așa cum s-a remarcat mai sus, grupările alchil, cicloalchil, fenil și Het care sunt incluse în definițiile lui R1 , R2, R3, R4 și R5 pot fi substituite cu 1 până la 3 grupări alese
NH dintre halogen, hidroxi, ciano, nitro, NR3COR4, CO2R3, NH-B-NH2 , NR3R4, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)m NR3R4 și COR3, unde m, R3 și R4 sunt definiți mai sus. Grupări alchil tipice substituite în acest fel includ clormetil, 3-brompropil, trifluorometil, 4-hidroxihexil, 1-carboxi-2-metilbutil, 3-metiltiobutil, 4-metilsulfonilbutil, dimetilaminometil, 2,3-dibrombutil,
2-amino-3-clor-4-carboxibutil, 3-acetamidopropil, 2-acetiletil, 2-metoxicarboniletil, 1,1diacetilpropil și altele asemenea.
Grupări alchil substituție, preferate, sunt cele care au 1,2 sau 3 substituenți aleși dintre halogen, hidroxi și carboxi. Asemenea grupări preferate includ 1-brom-2-hidroxipropil, 1,1 -dimetil-3-hidroxipropil, 1-hidroximetil-2-fluormetil-3-carboxibutil, 1-carboxi-2-metilbutil, 1-carboxi-3-metilbutil, 1,2,3-trihidroxipentil și altele asemenea.
Grupări cicloalchil tipice substituite includ 2-fluorciclopropil, 2,2-dibromciclopropil, 2carboxiciclobutil, 2-aminosulfonilciclopentil, 2-amino-3-carboxiciclopentil și 3-izopropilsulf inilciclohexil.
în formulele de mai sus, R1 și R2 pot fi halogen, care include fluor, clor, brom și iod. R1 , R2 și Z pot include gruparea fenil-(CR5R6)m-, în care fenilul poate fi nesubstituit sau substituit cu grupări incluzând halogen, hidroxi, ciano, nitro, NR3R4, NR3COR4, CO2R3 , CONR3R4, S(O)mR3 ,S(O)m NR3R4 și COR3. De obicei, substituenții NR3R4 includ amino, metilamino, dimetilamino, etil-izohexilamino, ciclopropilamino, N-acetilamino, N-metil-Nacetilamino, benzilamino și 3-clorbenzilamino.
Substituenți tipici definiți prin NR3COR4 includ ciclopropil-carbonilamino, N-izobutil-Nciclohexilcarbonilamino și altele asemenea. Grupări tipice definite prin CO2R3 includ acid carboxi liber, când R3 este hidrogen și esteri ca esteri de alchil C,-C6, esteri benzii, esteri de ciclobutil și altele asemenea. Substituenții amidă sunt definiți prin CONR3Ri^i-includcarboxamidă, N-metilcarboxamidă și Ν,Ν-dietilcarboxamidă. Grupări substituente S(O)mR3
RO 119193 Β1 tipice includ metiltio, etilsulfinil, ciclopropilsulfonil și altele asemenea. Substituenți sulfonamidă includ N-metilsulfonamidă, Ν,Ν-dimetilsulfonamidă, și altele. Grupări tipice fenil(CR5R6)m- astfel substituite cu grupări substituente anterioare includ:
445
450
455
460 cvott
465
Het-(CR5R6)m- tipice substituite includ:
470
485
RO 119193 Β1 în compușii cu formula I’, A poate monociclic sau policiclic. Inele A preferate sunt inele monociclice cu 6 atomi, care conținopțional 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S și N, cel mai preferat, N. Sisteme inelare preferate definite prin A includ următoarele structuri preferate, unde Y este hidrogen când n este 1 și Y este o legătură simplă când n este 2.
RO 119193 Β1
525
Așa cum s-a remarcat mai sus, sunt preferate tiobenzamidele cu formula Ila:
530
535
540
545
550
555
560
565
570
RO 119193 Β1
Compuși tipici sunt dați mai jos:
R1 R2 R4 Z
5-OH H H H
4-NO2 3-CH3 H ch3
3-NH2 6-izopropil H Ciclopropil
6-fluoro 3-cloro -ch3 2-metilciclohexil
5-izobutoxi H -Et 3-carboxipentil
4-metilamino 3-etil H 3-aminopropil
5-acetamido H -iPr 4-aminosulfonilfenil
4-carboxi H H 4-dimetilaminosulfonilfenil
4-carboxi H H 2-dimetilaminosulfonilfenil
Altă variantă sunt ditiobisbenzamidele cu formula lila:
Exemple tipice sunt cele ce urmează:
R1 R2 R4 Z
3-bromo H H H
4-nitro 6-cloro H H
5-amino 3-metil -ch3 3-metilpentil
5-formamido 3-nitro H 3-carboxipentil
5-acetamido H H H
6-etoxi 4-fluoro H ciclobutil
3-izobutil H -Et metoxicarbonilmetil3-dimetilamino-sulfonilfenil
Compuși preferați în mod deosebit sunt cei cu formula II și cu formula III în care Z este:
RO 119193 Β1
Exemple de astfel de compuși includ pe cele care urmează:
615
R1 R2 R3 R4
H H H acetil
3-izobutil H H metil
4-iodo H H n-hexil
4-nitro H metil etil
4-amino 6-cloro metil n-hexil
5-butirilamino 3-metil H acetil
6-etil H H formil
3-izopropoxi 6-amino metil propionil
620
Compușii conform invenției se prepară conform metodelor convenționale cunoscute specialiștilor în domeniu. în mod obișnuit, un tiol substituit al unui acid arilcarboxilic sau acid sulfonic se poate transforma într-un acid ditiobisarilcarboxilic sau acid sulfonic prin reacție cu un oxidant ca apă oxigenată sau iod. Acizii ditiobisarilcarboxilici și sulfonici pot fi reacțio- 625 nați direct cu amină în prezența unui reactiv peptidic de cuplare cum ar fi diciclohexilcarbodiimidă (DDC) sau 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidrochinolină (EEDQ), în general într-un solvent comun, nereactiv, cum ar fi diclormetan sau cloroform, pentru a asigura ditiobisaril carboxamidele și sulfonamidele invenției. Reacțiile sunt ilustrate prin următoarea schemă generală: 630
635
640
645 în care substituenții R1 , R2, R4 și Z au semnificațiile sus-menționate.
Carboxamidele și sulfonamidele se pot prepara alternativ prin reacția unei amine cu halogenura acidă corespunzătoare. Acizii ditiobisarilcarboxilici și sulfonici sunt transformați 650 cu ușurință în halogenurile acide respective, de exemplu, cloruri acide, prin reacție cu un agent de clorurare cum ar fi clorură de tionil sau clorură de oxalil. Clorurile acide sunt transformate imediat în ditiobisarilamide prin reacție cu o amină, așa cum se ilustrează, de exemplu, în schema care urmează:
RO 119193 Β1
5¾ 5¾ în care R1 , R2, A, R4 și Z au semnificațiile definite mai sus.
Reacția de formare a amidei se realizează, în general, prin reacția a 2 echivalenți molari ai aminei ZNHR1 cu un echivalent molar de clorură de ditiobisaroil. în mod normal, reactanții se amestecă într-un solvent comun cum este diclormetan, acetonă, toluen sau alții de același fel și reacția, în general este substanțial completă în 2 până la 6 h când se realizează la temperatura de circa 0°C până la 100°C. Se poate adăuga o bază medie ca trietilamina sau piridina pentru a se elimina acidul, dacă se dorește. Produsul se izolează cu ușurință prin îndepărtarea solventului și, în general, produsul se poate purifica, dacă este necesar, prin cristalizare sau alte metode asemănătoare.
Ditiobisarilamidele astfel preparate sunt imediat transformate în tioarilamidele conform invenției, prin reacție cu un agent reducător ca 1,4-ditiotreitol, conform schemei următoare:
în care R1 , R2, A, R4 și Z au definițiile arătate mai sus. Reacția de hidroliză se realizează, în mod obișnuit, într-un solvent comun, ca etanol sau acetonă și, în mod normal, este completă în 0,5 până la 2 h, când este dirijată la o temperatură de circa 5°C până la 50°C. Produsul tiol este izolat imediat prin îndepărtatrea solventului și cristalizarea produsului.
O metodă alternativă pentru prepararea ditiobisarilamidelor conform invenției, cuprinde reacția unei 2-haloarilamide cu sulf elementar și monosulfură de sodiu conform schemei următoare:
2.
RO 119193 Β1
De obicei, reacția se realizează într-un solvent comun, ca metanol sau etanol și, în general, este substanțial completă în 1 până la 2 h, când se realizează la o temperatură de 705 circa 25°C până la circa 100°C. Ditiobisarilamida se izolează imediat prin îndepărtarea solventului și cristalizarea produsului dintr-un solvent ca izopropanol și alții.
Cetonele și oximele ditiobisaril se pot prepara prin reacția inițială a unui ariltiol cu o bază puternică cum ar fi n-butillitiu, pentru a se produce un orto-litio-ariltiol și reacționând intermediarullitiat cu o N-alchil-N-alcoxiamidă. Reacția este ilustrată prin următoarea 710 schemă :
a- buLi o alchil (I /
ZO-N '''O—alchil
715
720 în general, ariltio reacționează cu circa 2 echivalenți molari de n-butillitiu, în mod normal, la o temperatură redusă de -40 până la 0°C, într-un solvent organic nereactiv ca dietileter, tetrahidrofuran sau hexan. Ariltiolul litiat reacționează cu N-alchil-N-alcoxiamidă (de exemplu, N-metil-N-metoxibenzamidă) pentru a se forma tiolul substituit arilcetonă. Arilcetona poate să reacționeze cu hidroxilamina pentru a se forma oxima corespunzătoare sau ea poate fi transformată în ditiobisarilcetona corespunzătoare cu circa o cantitate 0 1 echimolară de dietilazodicarboxilat (CH3CH3ob-NH«IMHC- OCH2CH3 în general, într-un solvent nereactiv ca diclormetan.
Compușii ditiobisaril cetonă cu formula:
725
730
740 sunt transformați imediat în oximele corespunzătoare prin reacție cu hidroxilamină, în general, într-un solvent organic ca etanol și altele asemănătoare. Pentru a elimina acidul, se pot utiliza, dacă se dorește, baze ca piridină sau trietilamină.
în reacțiile de mai sus, dacă substiuenții R1 și Rz sunt ei înșiși reactivi, de exemplu, dacă R* este OH, COOH sau NH, substituenții pot fi și ei protejați, conform metodelor cu- 745 noscute în domeniu, pentru a preveni reacțiile secundare nedorite. De exemplu, grupările reactive se pot transforma la un derivat care va proteja substituentul în continuare pentru regenerarea grupării substituente inițiale. Se pot folosi o diversitate de grupări de protecție cunoscute în domeniu. De exemplu, grupri protectoare hidroxi tipice, includ grupări substituente care se pot adăuga la un hidroxi și care apoi pot fi îndepărtate imediat când se do- 750 rește. Astfel de grupări includ grupări acil ca formil și acetil, precum și benzii, trimetilsilil și altele. De asemenea, grupările amino pot necesita protecție și grupări protectoare tipice
RO 119193 Β1 includ grupări acil ca acetil, pivaloil și te/ț-carbonil (BOC) și grupări arilalchil ca p-nitrobenzil și altele asemănătoare. Grupările de acid carboxilic se transformă în esteri ca te/ț-butil și 2,2,2-tricloretil, toți putând fi îndepărtați ușor când se dorește, de exemplu, prin hidroliză în prezența unui acid ca acid clorhidric sau acid trifluoroacetic. Exemple ale numeroaselor grupări de protecție tipice se pot găsi în “Proiective Groups in Organic Synthesis”de T.W. Greene și P. Wuts, John Wiley & Sons , 1991.
Așa cum s-a remarcat mai sus, un grup de compuși preferat în mod deosebit sunt O cei cu formula I în care X este -C-NR4Z, Z este o grupare alchil substituită cu cel puțin o grupare carboxi. O metodă preferată în mod deosebit pentru prepararea de astfel de compuși este reacționarea unei halogenuri de ditiobisaroil cu un aminoacid. Aminoacizi tipici care se pot utiliza sunt acei α-aminoacizi care sunt constituenți obișnuiți ai proteinelor, de exemplu, glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, fenilalanină, serină, treonină, lizină, δhidroxilizină, arginină, acid aspartic, asparagină, acid glutamic, glutamină și alții. O sinteză specifică este ilustrată după cum urmează:
în care R1 și R2 sunt așa cum s-au definit mai sus și alk este un rest alchil inferior care care poate fi substituit cu grupări precum carboxi, hidroxi, amino, carboxamido și altele. Grupările carboxi sunt protejate de obicei, prin transformare în esteri în timpul reacției, de exemplu, te/ț-butil, benzii și altele asemănătoare, grupări care pot fi hidrolizate imediat după reacție pentru a da acizii liberi.
Compuși asimetrici cu formula generală:
în care substituenții au semnificațiile prezentate mai sus, pot fi preparați prin reacția unui tiol cu formula HS-Z1 cu o izotiazolonă conform următoarei scheme:
t
RO 119193 Β1
805 în care substituenții au semnificațiile prezentate mai sus și Z1 este una dintre grupările definite prin Z, dar Z și Z1 nu trebuie să fie aceeași grupare în produsul de mai sus. De exemplu, se poate realiza următoarea reacție specifică:
^COOff
825
Reacția unei izotiazolone și a unui tiol se realizează, în general, prin amestecare în cantități aproximativ echimolare a reactanților într-un solvent comun cum ar fi metanol, toluen, xilen sau alții asemănători și încălzirea amestecului de la circa 30°C până la circa 100°C , timp de 8 până la 24 h. Produsul se izolează prin îndepărtarea solventului și se poate purifica ulterior prin cristalizare sau cromatografie. Izotiazolonele utilizate în reacția 830 de mai sus sunt disponibile imediat prin reacția simplă a ditiobisarilamidei cu un agent de oxidare, precum clor sau brom sau o halogenură halocarbonil-sulfenil, de exemplu, conform următoarei scheme:
835
840
Din unele din reacțiile descrise mai sus pot rezulta amestecuri de izomeri. De exemplu, unii compuși conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și astfel, pot 845 exista ca izomeri stereochimici. Amestecurile pot fi separate, dacă se dorește, în izomeri puri prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu, de exemplu, prin distilare fracționată, ----------—cristalizare și/sau cromatografie. în mod alternativ, izomerii specifici se pot prepara folosind o sinteză stereospecifică, de exemplu, prin utilizarea unui α-aminoacid optic activ (de exemplu, L-leucină sau acid L-aspartic) pentru a reacționa cu o halogenură ditiobisaroil.
850
RO 119193 Β1
Unii dintre compușii acestei invenții pot forma săruri și solvați. De exemplu, comușii în care R1 sau R2 este o grupare amino pot reacționa cu acizi anorganici și organici pentru a se forma săruri acide de adiție . Acizii folosiți în mod tipic includ acizii clorhidric, sulfuric, acetic, malonic, p-toluensulfonic și alții. Compușii care au o grupare acidă, de exemplu, când Z conține o grupare carboxi liberă, pot reacționa cu baze organice și anorganice pentru a forma săruri. Baze tipice includ hidroxid de sodiu, trietilamină, piridină, carbonat de potasiu și altele.
Solvații se formează, în general, când compușii conform invenției cristalizează din solvenți ca apă, etanol, izopropanol șu alții.
Se dau în continuare exemple de preparare a intermediarilor și compușilor conform invenției. Materiile prime utilizate în exemple sunt accesibile cu ușurință din surse comerciale sau se pot prepara prin procedee cunoscute în literatură. De exemplu, Beli., J.Am.Chem. Soc., 1942:2905, descrie o serie de benzamide care pot fi utilizate. Procedeele raportate de către M.L.Carmellino ș.a., Eur.J.Med.Chem., 1994;29:743-751, asigură derivați fluorinați de acid benzoic, care pot fi utilizați. Metodele raportate de către O. Francis Bennet ș.a., Organic prep. And Proced.lnt., 1974; 6(6):287-293, furnizează o serie de derivați de acid alcoxitiobenzoic. Metodele raportate de către T.Vitali ș.a., II Farmaco Ed.Sc., 1968;23:468-476, dau derivați de acid alchiltiobenzoic care se pot utiliza.
Exemplul A. Clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil
Un amestec de 25 g (81,6 mmoli) de acid 2,2-ditiobisbenzoic în 350 ml clorură de tionil se încălzește la reflux timp de 18 h. Soluția rezultată se răcește până la circa 30°C și se îndepărtează la vid excesul de clorură de tionil. Produsul solid brut se depune în hexan și compusul din titlu se recuperează prin filtrare, obținându-se 21,2 g. Acest compus este folosit fără purificare suplimentară; punct topire 150-151’0.
RMN (CDCI3) :δ 8,4 (m, 2H); 7,7 (m,2H); 7,5 (m,2H); 7,3-7,4 (m,2H).
Exemplul B. 2,2'-ditiobis[clorură de 3-fluorbenzoil]
Un amestec de 0,4 g (1,0 mmol) de 2,2'-ditiobis[acid 3-fluorbenzoic] și 10 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris mai sus , obținându-se 0,3 g de 2,2'ditiobis[clorură de 3-fluorbenzoil], Acest compus este folosit fără purificare suplimentară.
Exemplul C. 2,2’-ditiobis[clorură de 4-fluorbenzoil]
Un amestec de 5,0 g (14,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 4-fluorbenzoic] și clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 4,1 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 4-fluorbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul D. 2,2'-ditiobis[clorură de 5-fluorbenzoil]
Un amestec de 5,0 g (14,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 5-fluorbenzoic] și 40 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 4,9 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 5-fluorbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul E. 2,2'-ditiobis[clorură de 3-metoxibenzoil]
Un amestec de 2,0 g (5,0 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 3-metoxibenzoic] și 30 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 1,9 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 3-metoxibenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul F. 2,2'-ditiobis[clorură de 4-metoxibenzoil]
Un amestec de 2,2 g (6,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 4-metoxibenzoic] și 20 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține
2,1 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 4-metoxibenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
RO 119193 Β1
Exemplul G. 2,2'-ditiobis[clorură de 5-metoxibenzoil]
Un amestec de 0,8 g (2,0 mmoli) de 2,2‘-ditiobis[acid 5-metoxibenzoic] și 10 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 0,8 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 5-metoxibenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul H. 2,2'-ditiobis[clorură de 3-metilbenzoil]
Un amestec de 2,9 g (8,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 3-metilbenzoic] și 40 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 2,6 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 3-metilbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul I. 2,2'-ditiobis[clorură de 4-metilbenzoil]
Un amestec de 3,8 g (11,9 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 3-metilbenzoic] și 50 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 3,6 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 4-metilbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul J. 2,2'-ditiobis[clorură de 5-metilbenzoil]
Un amestec de 0,6 g (1,8 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 5-metilbenzoic] și 10 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 0,3 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 5-metilbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul K. 2,2‘-ditiobis[clorură de 6-metilbenzoil]
Un amestec de 0,6 g (1,8 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 6-metilbenzoic] și 10 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 0,3 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 6-metilbenzoil]. Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul L. 2,2‘-ditiobis[clorură de 3-piridincarbonil]
Un amestec de 1,5 g (4,8 mmoli) de 2,2'-ditiobis[acid 3-piridincarboxilic] și 20 ml clorură de tionil reacționează conform procedeului descris în exemplul A, pentru a se obține 1,3 g de 2,2'-ditiobis[clorură de 3-piridincarbonil], Compusul este folosit fără purificare ulterioară.
Exemplul M. 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă
Se răcește o soluție de 60 ml metanol și 60 ml tetrahidrofuranpână la 0°C și se tratează prin picurare cu 3,9 g (30,0 mmoli) de clorură de clorcarbonilsulfenil. Amestecul se agită la 0°C timp de 20 min și se tratează cu 9,0 g (29,2 mmoli) de 2-tio-N-(4-sulfamoil-fenil)benzamidă (exemplul 6). Masa de reacție se agită la 0°C timp de 0,5 h și se lasă să ajungă la temperatura camerei pe durata a 18 h. Suspensia se diluează cu 200 ml eter, se agită timp de 1 h și produsul solid se îndepărtează prin filtrare. După spălare cu eter, produsul solid se usucă ia vid, obținându-se 7,8 g din compusul din titlu. Se obține un plus de 2,2 g prin concentrarea lichidelor mumă și triturarea reziduului cu eter. Punctul de topire al ambelor fracțiuni a fost 283-285°C.
Exemplul N. Acid [S-[R*,R*]-3-metil-2-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)pentanoic
O suspensie, sub agitare, la temperatura camerei, de 5,3 g (10,0 mmoli) de acid [S(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-carboxi-2-metilbutilcarbamoil)fenildisulfanilbenzoilamino]-3-metilpentanoic (preparat conform procedeului general de la exemplul 5) în 200 ml diclormetan se tratează prin picurare cu 2,4 g (15,0 mmoli) de brom lichid. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h și solventul se evaporă în vid. Reziduul se triturează cu diclormetan care, de asemenea, se evaporă la vid pentru îndepărtarea excesului de brom. Reziduul se repartizează între diclormetan/bicarbonat de sodiu 5% (200 ml fiecare). Stratul apos se separă, se spală cu diclormetan și se acidulează la pH 1,5 cu soluție 6,0 M de acid clorhidric. După extracție cu diclormetan (2x75 ml), straturile organice reunite se spală cu apă , se usucă (MgSO4), se filtrează și se evaporă la vid, obținându-se 4,8 g din compusul din titlu; punct topire 50-52°C.
900
905
910
915
920
925
930
935
940
945
RO 119193 Β1
Exemplul O. 2-mercaptobenzofenonă
La o soluție de 4,4 g (0,038 moli) de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiamină și 2 g (0,018 moli) tiofenol în 40 ml ciclohexan se adaugă prin picurare, la temperatura camerei, 24 ml (0,038 moli) de n-butillitiu. Suspensia se agită sub azot timp de 16 h, după care se adaugă, prin picurare, 3,3 g (0,019 moli) de N-metoxi-N-metilbenzamidă. După agitate timp de 20 min, amestecul de reacție se adaugă la soluție apoasă 1N de HCI, rece. Produsul se repartizează între acetat de etil și solția acidă. Se separă straturile și porțiunea organică se spală cu soluție salină, se usucă (Na2SO4), se filtrează și filtratul se concentrează la vid. Lichidul obținut se se purifică prin cromatografie pe silicagel (75% hexan/25% acetat de etil) și se obțin 2,3 g din compusuldin titlu, sub formă de lichid galben, vâscos.
RMN (CDCIJ δ 7,8-7,2 (m, 9H); 4,2 (s, 1H) ppm.
Exemplul P. 2-mercapto-5-clorbenzensulfonamidă
La 34,0 g (0,15 moli) de 2,5-diclorbenzensulfonamidă în 200 ml DMF se adaugă 18,0 g (0,28 moli) de sulfit acid de sodiu. Amestecul se menține la reflux timp de 18 h, apoi se răcește, se concentrează și solidele se colectează prin filtrare. Se dizolvă solidele în apă fierbinte, se corectează pH-ul la 4,0 și precipitatul se filtrează. Acest material se usucă, obținându-se 10,1 g din compusul din titlu; punct topire 142-144°C.
Exemplul Q. 2-Clor-5-nitrobenzamidă
Un amestec de 15,0 g (74,0 mmoli) de acid 2-clor-5-nitrobenzoic în 200 ml diclormetan reacționează la 24°C cu 16,2 ml (186,0 mmoli) clorură de oxalil și o cantitate catalitică de dimetilformamidă. După 3 h, solventul se îndepărtează la vid și reziduul se redizolvă în 200 ml diclormetan proaspăt. Soluția se răcește la 0°C și se barbotează amoniac timp de 5 min, timp în care produsul precipită din soluție. Produsul se colectează prin filtrare, obținându-se 6,8 g de 2-clor-5-nitrobenzamidă; punct topire 174-175°C. RMN (DMSO-d6) :δ 8,2 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 7,8-7,9 (m, 2H).
Exemplul 1. 2,2'-ditiobis-4'-[sulfamoilbenzanilidă] (Metoda generală)
O soluție de 5,0 g (14,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan se adaugă, prin picurare, la o soluție de 6,2 g (36,0 mmoli) de 4-(aminosulfonil)-anilină în 125 ml piridină, răcită la 0°C. Amestecul se agită timp de 18 h la 0°C, produsul solid rezultat se îndepărtează prin filtrare, se spală cu soluție 1N de HCI, apă și se usucă la vid, obținându-se 7,6 g de produs brut. Acest material brut în cantitate de 6,5 g se suspendă în 50 ml dimetilformamidă/60 ml etanol, se filtrează și se precipită din soluția filtrată prin adăugarea a 10 ml soluție apoasă 4% de NaHCO3. Produsul se colectează prin filtrare, se spală cu etanol și apă și se obțin 4,3 g din compusul din titlu; punct topire 311-312°C. RMN (DMSO-d6) :δ 10,9 (s, 2H); 7,7-8,0 (m, 12H); 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,3 (s, 4H).
Exemplul 2. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-benzamidă
Acest compus se prepară conform metodei generale de la exemplul 1, folosind 2,2 g (6,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobenzoil în 15 ml de diclormetan și 3,0 g (16,0 mmoli) de 4[(metilamino)-sulfonil]anilină în 20 ml de piridină. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă, etanol și soluție apoasă 4% de NaHCO3 pentru a se obține 1,9 g din compusul din titlu; punct topire 245-247°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 10,9 (s, 2H); 7,9 (m, 4H); 7,7-8,0 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 6H);
2,4 (m, 6H).
Exemplul 3. 2,2‘-ditiobis-N-[4-[(1-metiletil)amino)sulfonil]-benzamidă
Acest compus se prepară conform metodei generale de la exemplul 1, folosind 1,3 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobenzoil în 30 ml de diclormetan și 4-[(1-metiletilamino)sulfoniljanilină în 30 ml de piridină. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă, etanol și apă pentru a se obține 0,7 g din compusul din titlu; punct topire 146-148°C.
RO 119193 Β1
RMN (DMSO-d6) :δ 10,9 (s, 2H); 7,9 (d, 4H); 7,7-8,0 (m, 8H); 7,5 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 0,9 (d, 12H).
Exemplul 4. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(acetilamino)sulfonil]fenil-benzamidă
Acest compus se prepară conform metodei generale de la exemplul 1, folosind 3,0 g (8,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 30 ml de diclormetan și 5,6 g (26,0 mmoli)de 4-[(acetilamino)-sulfonil]anilină în 100 ml de piridină. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel folosind cloroform/metanol (1:1 vol/vol) ca fază mobilă. Se colectează fracțiunile pure, se concentrează în vid până se obține un solid, care se recristalizează apoi din etanol/apă (1:1 vol/vol) și se obțin 0,5 g de 2,2'-ditiobis-N-[4[(acetilamino)sulfonil]fenil-benzamidă; punct topire 180-182°.
RMN (DMSO-d6) :δ 12,0 (b, 2H); 11,0 (s, 2H); 7,8-8,0 (m, 16H); 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 1,9 (s, 6H).
Exemplul 5. Acid 2-[(2-[(1-carboxi-2-metilbutilcarbamoil)fenildisulfanil]-benzoil]amino]-3-metilpentanoic
Se depune 26,2 g (0,2 moli) izoleucină racemică în 100 ml de etanol absolut și se tratează cu o soluție de 4,6 g (0,2 mol) sodiu în 100 ml de etanol, apoi se răcește la -50°C. Se adaugă în porțiuni 17,2 g (0,5 moli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil și soluția se agită timp de 18 h. Solventul se îndepărtează la vid, solidul se dizolvă în apă și se filtrează pentru îndepărtarea oricărui material insolubil. Compusul se precipită din filtrat cu adăugare de soluție de HC11N până la un pH final 3 și se colectează prin filtrare. Produsul se dizolvă din nou în apă folosind NaHCO3, se tratează cu cărbune activ, se filtrează și se precipită cu adăugare de soluție 1N de HCI la pH 3. Acest procedeu se repetă din nou pentru a se obține 8,9 g din compusul din titlu. Compusul se recristalizează din soluție apoasă de etanol 60%, obținânduse 1,3 g din compusul din titlu; punct topire 216-218°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 12,7 (s, 2H); 8,6-8,8 (m, 2H); 7,6 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 4,3-
4.6 (m, 3H); 2,0 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 1H); 0,9 (m, 12H).
Exemplul 6. 2-tio-N-(4-sulfamoilfenil)benzamidă
Se dizolvă 0,1 g (0,2 mmoli) de 2,2,-ditiobis(4'-sulfamoil)benzanilidă în 4 ml de dimetilformamidă și 1,6 ml de NaH2PO4 2,7%. Se adaugă 0,1 g (0,7 mmoli) de ditiotreitol și amestecul se lasă sub agitare timp de 0,5 h. Se adaugă 10 ml soluție apoasă 10% de acid formic pentru precipitarea produsului, care se colectează prin filtrare, se spală cu apă și cu dietileter, obținându-se 72 mg de 2-tio-N-(4-sulfamoil)benzamidă; punct topire 230-231 °C. RMN (DMSO-d6) :δ 10,7 (s, 2H); 7,9-7,7 (m, 4H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,37,2 (m, 3H).
Exemplul 7. 2,2'-ditiobis-5-nitrobenzamidă
Se încălzește la reflux 6,8 g (33,0 mmoli) de 2-clor-5-nitrobenzamidă în 90 ml de etanol și se tratează , în porțiuni, cu 2,6 g (20,5 mmoli) Na2S.9H2O și 0,7 g (20,5 mmoli) sulf. Amestecul se încălzește la reflux timp de 1 h, apoi se răcește la temperatura camerei, timp în care se formează un produs solid. Solidul se îndepărtează prin filtrare, pentru a se obține
2.6 g din compusul din titlu; punct topire 266-269°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 8,7 (s, 2H); 8,7 (s, 2H); 8,3 (m, 2H); 8,0 (s, 2H); 7,8 (m, 2H).
Exemplul 8. 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidă
Se adaugă, în porțiuni, 2,6 g (7,0 mmoli) de 2,2'-ditiobis-5-nitrobenzamidă obtinut în exemplul 7, la depunere cu 8,7 g fier redus care refluxează în 65 ml apă conținând 0,1 ml acid acetic. Depunerea rezultată se încălzește la reflux timp de 2 h, apoi se răcește la temperatura camerei. Depunerea se alcalinizează puternic (pH=10) prin adăugarea a 14 ml soluție 1N de NaOH și se filtrează. Se adaugă acid acetic la soluție pentru a se obține un
995
1000
1005
1010
1015
1020
1025
1030
1035
1040
RO 119193 Β1 pH=7. In același timp cu barbotarea oxigenului în soluție, se menține un pH =6-7 cu adăugare de acid acetic. Gradat, se formează un solid și se filtrează obținându-se 1,1 g de 2,2'ditiobis-5-aminobenzamidă; punct topire 188-190°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 7,7 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 6,5-6,6 (m, 4H); 5,3 (s, 4H).
Exemplul 9. 2,2‘-ditiobis-(5-acetilamino)benzamidâ
2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidă în cantitate de 1,1 g (3,4 mmoli), obținut în exemplul 8, se dizolvă în 6 ml de acid acetic glacial, pe o baie de abur și se tratează cu 0,7 g (7,2 mmoli) de anhidridă acetică. In timpul răcirii, produsul precipită din soluție. Se adaugă încă 4 ml de acid acetic glacial și 0,1 ml de anhidridă acetică și amestecul se încălzește la reflux timp de 10 min. Amestecul se răcește la temperatura camerei. Produsul brut se recuperează prin filtrare și se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă : dimetilsulfoxid:apă 30:30:40 (vol/vol/vol) obținându-se 0,8 g de 2,2'-ditiobis-(5-acetilamino)benzamidă; punct topire 301-303°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 10,1 (s, 2H); 8,0 (s, 2H); 7,6 (s, 2H); 7,5 (s, 6H); 2,0 (s, 6H).
Exemplul 10. 5-acetilamino-2-tiobenzamidă
2,2'-ditiobis-(5-acetilamino)benzamidă obținută în exemplul 9 în cantitate de 80 mg (0,2 mmoli) se dizolvă parțial în 3 ml de dimetilformamidă și 1,5 ml NaH2PO4 2,7%. Se realizează o soluție omogenă cu adăugare de 0,1 g (0,7 mmoli) ditiotreitol și după 20 min se adaugă 10 ml de acid acetic 10%. Solvenții se îndepărtează la vid, reziduul se depune în apă și solidul se îndepărtează prin filtrare pentru a se obține 22 mg din compusul din titlu; punct topire 148-149°C.
RMN (DMSO-d6) :δ 10,0 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 5,2 (s, 1H); 2,0 (s, 3H).
Exemplul 11. 2,2'-ditiobis[3'-sulfamoilbenzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 3,0 g (8,7 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 30 ml diclormetan și 3,7 g (21,0 mmoli) de 3-(aminosulfonil)anilină în 50 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 4,2 g din compusul din titlu; punct topire 222-225°C.
Exemplul 12. 2,2'-ditiobis[N-[[4-(aminosulfonil)fenil]metil]-benzamidă
O depunere de 6,5 g (29 mmoli) de clorhidrat de 4-(aminometil)benzensulfonamidă în 100 ml piridină se lasă sub agitare cu 13,4 ml (83,0 mmoli) N-metil-N-(trimetilsilil) acetamidă până când apare o soluție omogenă. Soluția se răcește la 0°C până la 5°C și se adaugă , prin picurare, o soluție de 4,0 g (16,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 20 ml de diclormetan. Soluția rezultată se lasă sub agitare timp de 18 h și diclormetanul se îndepărtează la vid. Produsul brut se precipită cu adăugare de apă și solidul rezultat se colectează prin filtrare. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă pentru a se obține 3,3 g compus din titlu; punct topire 267-269°C.
Exemplul 13. 2,2'-ditiobis-N-[4'-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenil]-benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 1,3 g (3,7 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 10 ml diclormetan și 2,0 g (9,4 mmoli) de 4-(ciclopropilaminosulfonil)anilină în 30 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 1,0 g din compusul din titlu; punct topire 242-245°C.
Exemplul 14. 2,2'-ditiobis-N-[4'-[(metoxiamino)sulfonil]fenil]-benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 1,6 g (4,7 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 30 ml diclormetan și 2,0 g (9,9 mmoli) de 4-(metoxiaminosulfonil)anilină în 80 ml diclormetan și 0,8 ml piridină. Produsul brut se spală cu apă și metanol, obținându-se 2,4 g din compusul din titlu; punct topire 225228°C.
RO 119193 Β1
1095
Exemplul 15. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]-benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 3,0 g (8,7 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 30 ml diclormetan și 5,3 g (21,7 mmoli) de 4-amino-4-(2-pirimidil)benzensulfonamidă în 100 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 3,9 g din compusul din titlu; punct topire 280°C.
Exemplul 16. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil]fenil]-4-fluorbenzamidă)]benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 2,0 g (5,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-fluorobenzoil clorură]în 20 ml diclormetan și 2,2 g (13,0 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 30 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 2,6 g din compusul din titlu; punct topire 309-310°C.
Exemplul 17. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(amînosulfonil)fenil]-5-fluoro-benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 2,0 g (5,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[5-fluorobenzoil clorură] în 20 ml diclormetan și 2,1 g (11,.6 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 20 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 1,7 g din compusul din titlu; punct topire >300°C.
Exemplul 18. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil]fenil]-3-metoxibenzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 0,9 g (2,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-metoxibenzoil] clorură] în 8 ml diclormetan și 1,0 g (5,8 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 0,3 g din compusul din titlu; punct topire 188-189°C.
Exemplul 19. 2,2'-ditiobis[N-(4-aminosulfonil)fenil]-3-metoxibenzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 1,1 g (2,7 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-metoxibenzoil clorură] în 10 ml diclormetan și 1,1 g (6,8 mmoii) de 4-aminosulfonil)-anilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 0,8 g din compusul din titlu; punct topire 315-316°C.
Exemplul 20. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil]fenil]-5-metoxibenzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 0,2 g (0,4 mmoli) de 2,2'-ditiobis[5-metoxibenzoil clorură] în 8 ml diclormetan și 0,2 g (1,2 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 10 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu; punct topire 242-243°C.
Exemplul 21.2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil)fenil]-3-metil-benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 0,8 g (2,3 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil clorură] în 10 ml diclormetan și 1,0 g (5,8 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă , obținându-se 0,7 g din compusul din titlu; punct topire 308-309°C.
Exemplul 22. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil)fenil]-4-metil-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 2,0 g (5,5 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-metilbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan și 3,4 g (19,9 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 40 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 2,1 g din compusul din titlu; punct topire 319-320°C.
1100
1105
1110
1115
1120
1125
1130
1135
Exemplul 23. 2,2'-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil]fenil]-5-metil-benzamidâ]
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 2,0 g (5,3 mmoli) de 2,2'-ditiobis[5-metilbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan și 2,3 g (13,3 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 30 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 1,8 g din compusul din titlu; punct topire 307°C.
Exemplul 24. 2,2'-ditiobis[N-(4-aminosulfonil)fenil]-6-metil-benzamidâ)J
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 1,0 g (2,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil clorură] în 10 ml diclormetan și 1,2 g (6,7 mmoli) de 4-aminosulfonil)-anilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 42 g din compusul din titlu; punct topire 273-275°C.
Exemplul 25. 2,2‘-ditiobis-N-[4-[(aminosulfonil]fenil]-3-piridin-carboxamidă
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 1, folosind 0,6 g (1,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-pridincarbonil clorură] în 10 ml diclormetan și 0,7 g (4,1 mmoli) de 4-(aminosulfonil)anilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează dintr-un amestec de dimetilformamidă, etanol și apă, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu; punct topire 280°C.
Exemplul 26. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-2metil-butilcarbamoH)-6-fluoro-fenildisulfanil]-3-fluoro-benzoilamino]-3-metilpentanoic(Metodă generală)
O soluție de 0,4 g (1,0 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-fluorbenzoil clorură] în 10 ml diclormetan se adaugă, prin picurare, la o soluție de 1,0 g (4,4 mmoli) monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină și 0,5 ml (4,4 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan, la 0-5°C. Soluția rezultată se lasă sub agitare timp de 18 h și apoi se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. Amestecul se extrage cu soluție 5% de acid citric, apă, soluție 8% de NaHCOg și soluție salină. Stratul organic se usucă cu MgSO4, se filtrează și se concentrează la vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie (silice :hexan/acetat de etil). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu.
Exemplul 27. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1 -terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-5-fluoro-fenildisulfanil]-4-fluoro-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 2,0 g (5,7 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-fluorbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan, 2,8 g (12,6 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină și 3,0 ml (27,0 mmoli) de N-metilmorfolină în 60 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 3,1 g din compusul din titlu.
Exemplul 28. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1 -terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-4-fluoro-fenildisulfanil]-5-fluoro-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 2,0 g (5,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[5-fluorbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan, 2,5 g (11,4 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină și 1,4 ml (12,5 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,8 g din compusul din titlu.
Exemplul 29. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-6-metoxi-fenildisulfanil]-3-metoxi-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 2,1 g (5,4 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-metoxibenzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 2,7 g O3,6 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină în 30 ml piridină. Produsul brut se purifică prin cromatografie (silicagel: hexan/acetat de etil). Fracțiunile pure
1190 se colectează și se concentrează la vid, obținandu-se 0,5 g din compusul din titlu.
RO 119193 Β1
1195
Exemplul 30. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-5-metoxi-fenildisulfanil]-4-metoxi-benzoilarnino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,1 g (2,7 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-metoxibenzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 1,5 g (6,8 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină și 1,6 ml (14,0 mmoli) de N-metilmorfolină în 25 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,2 g din compusul din titlu.
Exemplul 31. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-4-metoxi-fenildisulfanil]-5-metoxi-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 3,2 g (8,1 mmoli) de 2,2'-ditiobis[5-metoxibenzoil clorură] în 30 ml diclormetan, 4,2 g (18,8 mmoli) de monoclorhidrat de ester fert-butilic de L-izoleucină și 4,5 ml (40,0 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 2,4 g din compusul din titlu.
Exemplul 32. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 0,8 g (2,3 mmoli) de 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 1,2 g (5,8 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină în 15 ml piridină. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană 8silcagel: hexan/acetat de etil). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid , obținându-se 0,9 g din compusul din titlu.
Exemplul 33. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1-terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,8 g (7,8 mmoli) de 2,2'-ditiobis[4-metilbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan, 4,0 g (17,9 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de L-izoleucină și 4,6 ml (41,0 mmoli) de N-metilmorfolină în 60 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,9 g din compusul din titlu.
Exemplul 34. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-2-[2-[2-1 -terț-butoxicarbonil-3metil-butilcarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil]-6-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,8 g (7,8 mmoli) de 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil clorură] în 20 ml diclormetan, 4,0 g (17,9 mmoli) de monoclorhidrat de ester te/ț-butilic de L-izoleucină și 4,6 ml (41,0 mmoli) de N-metilmorfolină în 60 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,9 g din compusul din titlu.
Exemplul 35. Ester di-terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-{2-[2-(1,2-bis-terț-butoxicarbonil-etil-carbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-succinic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,1 g (3,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil clorură] în 15 ml diclormetan, 2,0 g (7,1 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de acid L-aspartic și 1,6 ml (14,5 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,1 g din compusul din titlu.
Exemplul 36. Ester di-terț-butilic al acidului [S-(R*,R*]-{2-[2-(1,3-bis-terț-butoxicarbonil-propil-carbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-pentandioic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,1 g (3,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil clorură] în 15 ml diclormetan, 2,0 g (6,7 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-butilic de acid L-glutamic și 1,5 ml (13,6 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 0,8 g din compusul din titlu.
1200
1205
1210
1215
1220
1225
1230
1235
RO 119193 Β1
Exemplul 37. Ester di-tert-butilic al acidului [S-(R*,R*]-{2-[2-(1,4-bis-tert-butoxicarbonil-butil-carbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-hexandioic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,1 g (3,2 mmoli) de 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil clorură] în 15 ml diclormetan, 2,0 g (7,3 mmoli) de monoclorhidrat de ester di-terț-butilic de acid L-2-adipic și 1,7 ml (15,4 mmoli) de N-metilmorfolină în 40 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel : hexan/acetat de etil/diclormetan).Fracțiunile pure se colectează și se concenrtează la vid, obținându-se 1,1 g din compusul din titlu.
Exemplul 38. Ester terț-butilic al acidului [R-(R*,R*]-[2-[2-(terț-butoxicarbonil-fenilmetil)-carbamoil]-fenildisulfanil]-benzoilamino}-fenilacetic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 0,4 g (1,3 mmoli) de 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 0,6 g (2,9 mmoli) de monoclorhidrat de ester terț-buti lic de L-f enilglicină și 1,7 ml (15,4 mmoli) și 0,4 ml (3,1 mmoli) trietilamină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: hexan/acetat de etil).Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 0,2 g din compusul din titlu.
Exemplul 39. Ester N,N'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonil)]bisL-serinbis[O-(1,1-dimetiletil) bis( 1,1 '-dimetiletil)
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,5 g (4,4 mmoli) de 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 20 ml diclormetan, 2,5 g (9,8 mmoli) de monoclorhidrat de ester L-serină-O-fert-butil eter te/ț-butil și 2,5 ml (20,2 mmoli) de N-metilmorfolină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,5 g din compusul din titlu.
Exemplul 40. Ester N,N'-[ditiobis[2,1-fenilencarbonilimomo]-4,1-fenilensulfonil] bis (1,1-dimetiletil)
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 0,9 g (2,6 mmoli) de 2,2‘-ditiobis[benzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 1,5 g (5,0 mmoli) ester 1,1 '-dimetiletil al acidului L-2-(4-amino-benzen-sulfonilamino)-propionic, (M.N. Divanyan ș.a., Khim. Farm., 1982; 16:769) și 0,8 ml (5,5 mmoli) trietilamină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: hexan/acetat de etil). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 0,4 g din compusul din titlu.
Exemplul 41. Ester N,N'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimono[-4,1-fenilencarbonilimino] bis L-alaninăbis( 1,1 '-dimetiletil)
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,0 g (2,6 mmoli) de 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 12 ml diclormetan, 2,0 g (7,3 mmoli) de ester 1,1 '-dimetiletil al acidului L-2-(4-aminobenzoilamino)-propionic (P.A. Reddy, ș.a., Org. Prep. Proc. Int., 1990; 22:117 și 0,7 ml (6,0 mmoli) de N-metilmofolină în 25 ml diclormetan. Produsul precipită din amestecul de reacție și se recuperează prin filtrare, obținându-se 0,8 g din compusul din titlu.
Exemplul 42. Ester terț-butilic al acidului L,L-2-[(2-{-[(1-(terț-butoxicarbonil-3-metilbutil)-metilcarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoil)-metilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 1,2 g (3,3 mmoli) de 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 10 ml diclormetan, 1,5 g (7,5 mmoli) de ester terț-butilic de L-N-metilleucină și 1,2 ml (8,2 mmoli) trietilamină în 30 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: hexan/acetat de etil). Fracțiunile puro oo colectează și se concentrează la vid, obținându-se 1,1 g din compusul din titlu.
RO 119193 Β1
Exemplul 43. Ester bis (1,1-dimetiletil) al acidului 4,4'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimimino)]bis butanoic
Acest compus se prepară conform procedeelor generale descrise în exemplul 26, folosind 2,0 g (5,7 mmoli) de 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 25 ml diclormetan, 0,6 g (2,9 mmoli) de ester 1,1-dimetiletil al acidului 4-aminobutiric (J. Xie ș.a., J. Med. Chem., 1989; 32:1497) și 1,3 ml (11,4 mmoli) N-metilmorfolină în 60 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: hexan/tetrahidrofuran). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 0,5 g din compusul din titlu.
Exemplul 44. Ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)] 2-{5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-terț-butoxicarbonil-3-metil-butilcarbamoil)-fenil-disulfanil]-benzoilamino}-4metilpentanoic (Metodă generală)
O soluție de 0,3 g (0,5 mmoli) de acid 2,2'-ditiobis(5-acetilaminobenzoic) în 4 ml diclormetan se tratează cu o soluție de 0,3 g (1,2 mmoli) 1,3-di-ciclohexilcarbodiimidă și 0,2 g (1,2 mmoli) de hidrat de 1 -hidroxibenzotriazol în 30 ml dicloretan și se lasă sub agitare timp de 0,5 h. Amestecul se tratează apoi cu 0,4 g (1,7 mmoli)monoclorhidrat de ester terțbutilic de L-leucină și se lasă sub agitare timp de 18 h la temperatura ambiantă. Se îndepărtează solvenții la vid, reziduul se dizolvă în acetat de etil și se filtrează. Soluția de acetat de etil se extrage cu soluție 0,5N de HCI, NaHCO3, apă și se usucă cu MgSO4. Filtratul se concentrează la vid și solidul brut se recristalizează din diclormetan, obținându-se 0,2 g din compusul din titlu.
Exemplul 45. Ester terț-butilic al acidului[S-(R*,R*)J2-{5-etilamino-2-[4-etilamino-2(1-terț-butoxicarbonil-2-metil-butoxicarbamoil)-fenil-disulfanil]-benzoilamino}-3-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 44, folosind 0,8 g (2,0 mmoli) acid 2,2'-ditiobis[5-N-etilaminobenzoic] în 3 ml dimetilformamidă, 0,9 g (0,43 mmoli) 1,3-diciclohexil-carbodiimidă și hidrat de 0,7 g (4,3 mmoli) 1-hidroxibenzotriazol în 50 ml diclormetan și 1,1 g (5,0 mmoli) monoclorhidrat de ester te/ț-butilic de L-izoleucină. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel : hexan/acetat de etil). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 0,8 g din compusul din titlu.
Exemplul 46. [R-(R*,R*)J 2,2'-ditiobis[N-(2-hidroxi-1-feniletil)-benzamidă (Metodă generală)
O depunere de 1,0 g (7,4 mmoli) (R)-2-amino-2-feniletanol în 50 ml dicloretan se lasă sub agitare cu 3,4 ml (21,1 mmoli) N-metil-N-(trimetilsilil)acetamidă până când apare o soluție omogenă. Soluția se răcește la 0 până la 5°C și se adaugă o soluție de 1,0 g (2,9 mmoli) 2,2'-ditio-bis[benzoil clorură] în 20 ml diclormetan. Soluția se agită timp de 2 h și se adaugă 1 ml de soluție apoasă 50% de acid acetic care provoacă precipitarea produsului brut din soluție. Acest solid se colectează prin filtrare, se spală cu soluție 1N de HCI și se recristalizează din dimetilformamidă /apă , obținându-se 1,2 g din compusul din titlu; punct topire 235-236°C.
Exemplul 47. [S-(R*,R*)J 2,2'-ditiobis[N-(1-hidroximetil)-3-metilbutilbenzamidă ]
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 46, folosind 1,2 g (10,7 mmoli) (R)-2-amino-4-metil-1-pentanol, 3,2 ml (8,6 mmoli) N-metil-N-(trimetilsilil)acetamidă, 50 ml diclormetan și 1,5 g (4,3 mmoli) 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 20 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 195-196°C.
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
RO 119193 Β1
Exemplul 48. Acid L,L-2-[2-[2-(1 -carboxi-2,2-dimetilpropilcarbamoil)-fenildisulfanil]benzoilamino]-3,3-dimetilbutiric
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 46, folosind 1,5 g (11,0 mmoli) acid 2-amino-3,3-dimetilbutiric, 11,1 ml (69 mmoli) N-metil-N-(trimetilsilil)acetamidă, 100 ml diclormetan și 1,6 g (4,5 mmoli) 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 20 ml diclormetan. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel : diclormetan/etanol). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 24,0 g din compusul din titlu; punct topire 132-135°C.
Exemplul 49. Acid 2-[2-[2-{2-(1-carboxietilcarbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-4-metil-pentanoilamino]propionic denumit alternativ (N-[2-[(2-[(1[[(1-carboxietil)amino]carbonil]-3-metilbutil]amino]carbonil]fenil]ditio]benzoil]) L-Leu-L-Ala.
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 46, folosind 1,0 g (4,9 mmoli) L-leucil-L-alanină hidrat, 3,4 ml ((21 mmoli) N-metil-N-(trimetilsilil)acetamidă, 50 ml diclormetan și 0,5 g (2,0 mmoli) 2,2'-ditiobis[benzoil clorură] în 20 ml diclormetan. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/etanol/apă, obținându-se 0,5 g din compusul din titlu; punct topire 234-235°C.
Exemplul 50. Acid [S-(R*,R*)J- 2-{2-[2-(1 -carboxi-2-metilbutilcarbamoil)-6-fluor-fenildisulfanil]-3-fluor-benzoilamino}-3-metilpentanoic (Metodă generală)
La o soluție de 0,6 g (0,8 mmoli) ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]- 2-[2-[2-(1terț-butoxicarbonil-2-metilbutilcarbamoil)-6-fluor-fenildisulfanil]-3-fluor-benzoilamino]-3metilpentanoic și 1 ml anisol în 10 ml diclormetan, la 0°C, se adaugă, prin picurare, 10 ml de acid trifluoracetic. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. După 4 h, se adaugă 5 ml de toluen și solvenții se îndepărtează în vid. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 0,2 g din compusul din titlu; punct topire 188-190°C.
Exemplul 51. Acid[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-carboxi-3-metilbutîlcarbamoil)-5-fluor-fenildisulfanil]-4-fluor-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 3,1 g (4,5 mmoli) de ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]- 2-[2-[2-(1 -terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-5-fluor-fenildisulfanil]-4-fluor-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 27, 30 ml diclormetan, 30 ml acid trifluoracetic și 3,0 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/metanol/apă, obținându-se 1,6 g din compusul din titlu; punct topire 261-262°C.
Exemplul 52. Acid[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-carboxi-3-metilbutilcarbamoil)-4-fluor-fenildisulfanil]-5-fluor-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 3,1 g (4,5mmoli) de ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]- 2-[2-[2-(1-terț-butoxicarbonil-3metilbutilcarbamoil)-3-fluor-fenildisulfanil]-5-fluor-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 28, 25 ml diclormetan, 25 ml acid trifluoracetic și 2,5 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 0,3 g din compusul din titlu; punct topire 245247°C.
Exemplul 53. Acid [S-(R*,R*)j- 2-carbamoil)-6-metoxi-fenildisulfanil]-3-metoxibenzoilamino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,6 g (0,7mmoli) de ester terț-butilic al acidului (S-(R*,R*)]- 2-[2-[2-(1-terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-6-metoxi-fenildisulfanil]-3-metoxi-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 29,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se dizolvă în 20 ml apă cu conținut de 90,0 mg (1,1 mmoli) NaHCO3, se extrage cu acetat de etil și se adaugă soluție diluată de HCI până la pH -2. Produsul se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă cu MgSO4, se filtrează și solventul se îndepărtează la vid, obținându-se 0,3 g din compusul din titlu, punct topire 131-132°C.
RO 119193 Β1
Exemplul 54. Acid [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-carboxi-3-metil-butHcarbamoil)-5-metoxifenildisulfanil]-4-metoxi-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,1 g (17,0 mmoli) de ester terț-butilic al acidului (S-(R*,R*)]- 2-(2-(2-(1-terț-butoxicarbonil-3metilbutilcarbamoil)-5-metoxi-fenildisulfanil]-4-metoxi-benzoilamino]-4-metilpentanoicde la exemplul 30, 10 ml diclormetan, 10 ml acid trifluoracetic și 1 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 0,8 g din compusul din titlu; punct topire 230231 °C.
Exemplul 55. Acid [S-(R*,R*)]~ 2-(2-(2-(1-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-6-metilfenildisulfanil]-3-metil-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 2,4 g (3,4 mmoli) de ester terț-butilic al acidului (S-(R*,R*)]- 2-(2-(2-(1 -terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metoxi-fenildisulfanil]-5-metoxi-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 31,25 ml diclormetan, 25 ml acid trifluoracetic și 2,5 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 0,7 g din compusul din titlu; punct topire 168-169°C.
Exemplul 56. Acid[S-(R*,R*)]- 2-(2-(2-( 1-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metil-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,9 g (1,3 mmoli) de ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)J- 2-(2-(2-(1 -terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 32,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,4 g din compusul din titlu; punct topire 210-211°C.
Exemplul 57. Acid [S-(R*,R*)J- 2-(2-(2-(1-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-5-metilfenildisulfanil]-4-metil-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,9 g (2,8 mmoli) de ester terț-butilic al acidului (S-(R*,R*)]- 2-(2-(2-(1 -terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 33, 20 ml diclormetan, 20 ml acid trifluoracetic și 2,0 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 1,4 g din compusul din titlu; punct topire 211-218°C.
Exemplul 58. Acid L,L- 2-(2-(2-(1-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil]-6-metil-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,3 g (1,9mmoli) de ester terț-butilic al acidului (S-(R*,R*)]- 2-(2-(2-(1 -terț-butoxicarbonil-3metilbutilcarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil]-6-metil-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 34,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se recristalizează din etanol/apă, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 233-235°C.
Exemplul 59. Acid L,L- 2-((2-(2-(1-carboxi-3-metil-butil)-metilcarbamoil)-fenildisulfanil}-benzoil)metil-amino]-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,1 g (1,7 mmoli) de ester terț-butilic al acidului L,L- 2-((2-(2-((1 -terț-butoxicarbonil-3-metilbutil)metilcarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoil)-metilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 42, 10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se recristalizează din metanol/apă, obținându-se 0,4 g din compusul din titlu; punct topire 120°C.
Exemplul 60. Acid (S-(R*,R*)]- 2-(5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-carboxi-3butilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-4-metilpentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,2 g (0,2 mmoli) de ester terț-butilic al acidului [S-(R*,R*)J- 2-(5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1 terț-butoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino]-4-metilpentanoic de la exemplul 44,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu; punct topire 241 -242°C.
1385
1390
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
1430
RO 119193 Β1
Exemplul 61. N,N'-[ditiobis[5-(etilamino)-2,1-fenilen]carbonil]bisL-izoleucină
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,8 g (1,1 mmoli) de ester te/ț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]-2-(5-etilamino-2-[4-etilamino-2-(1 -terțbutoxicarbonil-2-metilbutilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino]-3-metilpentanoic de la exemplul 45, 10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se spală cu hexan/eter, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 97-100°C.
Exemplul 62. AcidL,L-2-[(2-{2-( 1,2-dicarboxi-etilcarbamoil)-fenildisulfanil}-benzoilaminoj-succinic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,1 g (1,4 mmoli) de ester te/ț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]-L,L- {2-(2-(1,2-b/s-te/ț-butoxicarboniletilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-succinic de la exemplul 35,10 ml diclormetan, 10 ml acid trifluoracetic și 0,1 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din acetonă/acetat de etil, obținându-se 0,4 g din compusul din titlu; punct topire 177-178°C.
Exemplul 63. Acid L,L- 2-{2-[2-( 1,3-dicarboxi-propilcarbamoil)-fenildisulfanil}-benzoilamino]-pentanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,8 g (1,0 mmoli) de ester di-te/ț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]-2- {2-(2-(1,3-b/s-te/ț-butoxicarbonilpropilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-pentandioic de la exemplul 36, 10 ml diclormetan, 10 ml acid trifluoracetic și 1,0 ml anisol. Produsul brut se dizolvă în 20 ml apă care conține NaHCO3, se extrage cu acetat de etil și se adaugă soluție diluată de HCI până la pH=2. Produsul solid rezultat se recuperează prin filtrare, obținându-se 0,3 g din compusul din titlu; punct topire 205-206°C.
Exemplul 64. Acid [S-(R*,R*)]-2- {2-[2-( 1,4-dicarboxi-butilcarbamoil)-fenildisulfanil}benzoilaminoj-hexandioic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 1,1 g (1,4 mmoli) de ester dl·te/ț-butilic al acidului [S-(R*,R*)]-2- {2-(2-(1,4-b/s-tert-butoxicarbonilbutilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-hexandioic de la exemplul 37, 10 ml diclormetan, 10 ml acid trifluoracetic și 1,0 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 259260°C.
Exemplul 65. Acid 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenilencarbonilimino)]bis butanoic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,5 g (0,9 mmoli) de ester bis(1,1-dimetiletil) al acidului 4,4'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimino)]bis butanoic de la exemplul 43, 10 ml diclormetan, 10 ml acid trifluoracetic și 1,0 ml anisol. Produsul brut se recristalizează din metanol/dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,6 g din compusul din titlu; punct topire 165-166°C.
Exemplul 66. Acid L,L- 2-[4-(2-{2-[4-(1-carboxi-etilsulfamoil)-fenilcarbamoil·fenildisulfanil}benzoilamino)-benzensulfonilamino]-propionic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,4 g (0,4 mmoli) de ester bis 1,1-dimetiletil de N,N-[ditiobis[2,1-fenilencarbonilimino]-4,1fenilensulfoniljbis L-alanină de la exemplul 40,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se recristalizează din etanol/apă, obținându-se 0,2 g din compusul din titlu; punct topire 227-229°C.
Exemplul 67. Acid[S-(R★,R★)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-carboxl·etilcarbamoil)-fenilcarbamoil· fenildisulfanil}-benzoilamino)-benzoilamino]-propionic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,8 g (1,0 mmoli) de ester bis 1,1 -dimetiletil de N, N-[ditiobis[2,1 -fenilencarbonilimino]-4,1 -fenilencarboniliminojbis L-alanină de la exemplul 40,10 ml diclormetan ,10 ml acid trifluoracetic și ml anisol. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,3 g din compusul din titlu; punct topire 265°C.
RO 119193 Β1
Exemplul 68. Acid [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(carboxi-fenil-metilcarbamoil]-fenildisulfanil}benzoilamino)-fenilacetic
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 50, folosind 0,2 g (0,3 mmoli) de ester ie/ț-butilic al acidului [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(te/f-butoxicarbonil-fenil-metilcarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-fenilacetic de la exemplul 38,10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic. Produsul brut se agită cu eter/hexan și se filtrează, obținându-se 73,0 mg din compusul din titlu; punct topire 231 -232°C.
Exemplul 69. Acid [S-(R*,R*)]-3-terț-butoxi-(2-{2-[2-(2-tert-butoxi-1-carboxietilcarbamoil)-fenildisulfanil-benzoilamino}-propionic
O soluție de 1,0 g (1,4 mmoli) ester bis (1,1 -dimetiletil) de N,N'-[ditiobis(2,1 -fenilcarbonil)] bis L-serină de la exemplul 39, în 30 ml metanol se tratează cu 8 ml de soluție 1N NaOH și se lasă sub agitare timp de 18 h. Metanolul se îndepărtează în vid și reziduul se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Se trece un curent ușor de oxigen prin stratul apos, adăugându-se în același timp soluție diluată de HCI pentru a se menține un pH=6-7. După formarea completă a disulfurii (2-18 h), se adaugă soluție diluată de HCIpână la pH=3. Produsul se colectează prin filtrare, se spală cu apă, se usucă și se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 0,4 g din compusul din titlu; punct topire 206-207°C.
Exemplul 70. 2,2'-ditiobis[5-metoxi-benzamidă] (Metodă generală)
O soluție saturată de 15 ml amoniac în piridină la 0°C pâ nă la 5°C, se tratează cu o soluție de 0,3 g (0,6 mmoli) 2,2'-ditiobis[5-metilbenzoil clorură] în 8 ml diclormetan. Soluția se lasă sub agitare timp de 4 h, solvenții se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se triturează cu soluție diluată de HCI. Produsul brut se recristalizează din dimetilformamidă și soluție diluată de NaHCO3, obținându-se 91 mg din compusul din titlu; punct topire 188189°C.
Exemplul 71. 2,2'-ditiobis[3-metoxi-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 70, folosind 0,9 g (2,3 mmoli) folosind 2,2'-ditiobis[3-metoxibenzoil clorură] în 10 ml diclormetan și 15 ml piridină saturată cu amoniac. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: diclormetan/acetonitril). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 92,0 mg din compusul din titlu; punct topire 188-189°C.
Exemplul 72. 2,2'-ditiobis[3-metil-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 70, folosind 0,9 g (2,3 mmoli) 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil clorură] în 10 ml diclormetan și 30 ml piridină saturată cu amoniac. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel: diclormetan/ tetrahidrofuran). Fracțiunile pure se colectează și se concentrează la vid, obținându-se 72,0 mg din compusul din titlu; punct topire 189-190°C.
Exemplul 73. 2,2'-ditiobis[5-[(2,2-dimetil-1-oxopropil)amino]-benzamidă] (Metodă generală)
Se dizolvă 0,7 g (2,1 mmoli) 0,7 g (2,1 mmoli) de 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidă în 36 ml de acid pivalic la reflux și se supune reacției cu 1,1 ml (5,3 mmoli) anhidridă pivalică. Soluția se refluxează încă 1 h, se răcește la 40°C și se adaugă eter. Produsul brut se colectează prin filtrare și se recristalizează din dimetilformamidă /apă , obținându-se 0,4 g din compusul din titlu; punct topire 288-289°C.
Exemplul 74. 2,2'-ditiobis[5-[(trifluoroacetil)amino]-benzamidâ
Acest compus se prepară conform procedeului descris în exemplul 73, folosind 0,7 g (2,1 mmoli) 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidă, 4 ml acid trifluoroacetic și 0,7 ml (5,2 mmoli) anhidridă trifluoroacetică. Compusul braț se recristalizează din dimetilformamidă/apă, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu; punct topire 262-263°C.
1485
1490
1495
1500
1505
1510
1515
1520
1525
1530
RO 119193 Β1
Exemplul 75. 2,2'-ditiobis[5-(benzoilamino)-benzamidă]
O soluție de 0,5 g (1,5 mmoli) de 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidă în 30 ml dimetilformamidă și 20 ml tetrahidrofuran la 0°C până la 5°C reacționează cu 0,4 g (3,3 mmoli) clorură de benzoil și soluția se lasă sub agitare timp de 3 h. La amestecul de reacție se adaugă apă, produsul se izolează prin filtrare și se recristalizează din dimetilformamidă/ tetrahidrofuran/apă, obținându-se 0,1 g din compusul din titlu; punct topire 273-274°C.
Exemplul 76. Acid 3,3'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimino)]bispropionic
La o soluție de 13,7 g (200,0 mmoli) de etoxid de sodiu în 100 ml etanol se adaugă o soluție de 30,0 g (300,0 mmoli) acid 3-aminopropionic în 100 ml metanol și amestecul se răcește la 0-5°C. Depunerea rezultată reacționează cu 17,2 g (50,1 mmoli) clorură de 2,2'ditiobisbenzoil și masa de reacție se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă. Produsul brut se recuperează prin filtrare, se usucă și se dizolvă în apă. Soluția se tratează cu cărbune, se filtrează și se concenrează. Se adaugă HCI până la un pH=3. Produsul solid rezultat se recuperează prin filtrare și se recristalizează din etanol/apă, obținându-se 12,0 g din compusul din titlu; punct topire 201-203°C.
Exemplul 77. 2,2'-ditiobis[N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-benzenamidă] (Metodă generală)
O soluție de 1,20 g (3,5 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 25 ml diclormetan se adaugă la o soluție de 1,04 g (6,99 mmoli) 4-te/ț-butilanilină în 8 ml piridină la 23°C. Amestecul de reacție se agită timp de 18 h la 23°C sub atmosferă de azot. Amestecul se concentrează, reziduul se triturează cu soluție apoasă 5% de HCI, solidul rezultat se colectează prin filtrare și se spală cu apă pentru a rezulta produsul brut. Materialul brut se recristalizează din eter etilic-etanol, rezultând 0,24 g din compusul din titlu; punct topire 135138°C.
Exemplul 78. 2,2'-ditiobis[N-(3-metilfenil)-benzenamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,24 g (11,6 mmoli) m-toluidină în 10 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din eter etilicacetat de etil, obținându-se 1,18 g din compusul din titlu; punct topire 193-195°C.
Exemplul 79. 2,2'-ditiobis[N-[4-nitro-3-(trifluormetil)fenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,39 g (11,6 mmoli) 4-nitro-3-(trifluormetil)-anilinăîn 19 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din eter etilic, obținându-se 0,25 g din compusul din titlu; punct topire 167-169°C.
Exemplul 80. 2,2'-ditiobis[N-(3-bromfenil)-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,98 g (11,6 mmoli) 3-bromanilină în 16 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil-hexani, obținându-se 1,99 g din compusul din titlu; punct topire 194-196°C.
Exemplul 81.2,2'-ditiobis[N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,66 g (11,6 mmoli) 3,5-bis(trifluormetil)anilină în 21 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din acetat de etil-hexani (1:9), obținându-se 0,84 g din compusul din titlu; punct topire 213214°C.
Exemplul 82. 2,2‘-ditiobis[N-[4-clor-3-(trifluormetil)fenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,30 g (11,6 mmoli) 2-amino-5-clorbenzotrifluorură în 18 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din eter etilic-hexani, obținându-se 0,59 g din compusul din titlu; punct topire 129-131 °C.
RO 119193 Β1 v Exemplul 83. 2,2'-ditiobis[N-(3,4-diclorfenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 1,04 g (3,03 mmoli) clorură de 2,2’-ditiobisbenzoil în 25 ml diclormetan și 0,982 g (6,0,6 mmoli) 3,4-dicloranilină în 8 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din acetat de etilhexani, obținându-se 0,184 g din compusul din titlu; punct topire 230-233°C.
Exemplul 84. 2,2'-ditiobis[N-(2,4-diclorfenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,89 g (11,7 mmoli) 2,4-dicloranilină în 15 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetat de etil, etanol și metanol (1:1:1) și se filtrează, obținându-se 0,64 g din compusul din titlu; punct topire 227-228°C.
Exemplul 85. 2,2'-ditiobis[N-(3,4-dimetilfenil)-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 1,12 g (3,26 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 25 ml diclormetan și 0,79 g (6,52 mmoli) 3,4-dimetilanilină în 8 ml piridină. Produsul brut se triturează cu eter etilic și se filtrează, obținându-se 0,28 g din compusul din titlu; punct topire 224-227°C.
Exemplul 86. 2,2'-ditiobis[N-(3,5-diclorfenil)-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2‘-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,87 g (11,7 mmoli) 3,4-dicloranilină în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din etanol, apoi eter etilic, obținându-se 0,78 g din compusul din titlu; punct topire 235-236°C.
Exemplul 87. 2,2'-ditiobis[N-(4-fluorfenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 1,00 g (2,92 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 20 ml diclormetan și 0,657 g (5,91 mmoli) 4-fluoranilină în 5 ml piridină. Produsul brut se triturează cu amestec fierbinte de etanol - acetat de til și se recristalizează din etanol-DMF , obținându-se 0,14 g din compusul din titlu; punct topire 242-244°C.
Exemplul 88. 2,2'-ditiobis[N-[3-(trifluormetil)fenil]-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,87 g (11,6 mmoli) 2-aminobenzotrifluorură în 15 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din etanol apoi eter etilic, obținându-se 0,634 g din compusul din titlu; punct topire 167-168°C.
Exemplul 89. 2,2'-ditiobis[N-(2-metoxifenil)-benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,42 g (11,5 mmoli) o-anisidină în 10 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din etanol-acetat de etil, apoi din acetonitril-DMF, obținându-se 0,634 g din compusul din titlu; punct topire 154-155°C.
Exemplul 90. Ester dimetilic al acidului 3,3'-(ditiobis(2,1-fenilencarbonilimino)]bis-2tio-fenoxicarboxilic (Metodă generală)
O soluție de 2,00 g (5,83 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan se adaugă la o soluție de 1,82 g (11,6 mmoli) de 3-amino-2-tiofen-carboxilat în ml piridină, la 23°C. Amestecul de reacție se agită timp de 18 h la 23°C, sub atmosferă de azot. Precipitatul format se colectează prin filtrare, apoi se triturează cu soluție apoasă
5% de HCI și se spală cu apă, obținându-se produsul brut. Materialul brut se recristalizează inițial din etanol, apoi din acetonitril-DMF, obținându-se 2,0 g din compusul din titlu, punct topire 250-252°C.
1585
1590
1595
1600
1605
1610
1615
1620
1625
RO 119193 Β1
Exemplul 91. 2,2'-ditiobis[N-[-(trifluormetil)fenil]benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 1,12 g (3,26 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 25 ml diclormetan și 1,05 g (6,53 mmoli) de 4-aminobenzotrifluorură în 8 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din apă-DMF, obținându-se 0,47 g din compusul din titlu; punct topire 272-275°C.
Exemplul 92. 2,2'-ditiobis[N-(5-brom-2-pirimidinil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,03 g (11,7 mmoli) de 2-amino-brompirimidină în 16 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetat de etil și etanol, se filtrează și se recristalizează din acetonitrilDMF, obținându-se 0,40 g din compusul din titlu; punct topire 249-253°C.
Exemplul 93. 2,2'-ditiobis[N-(4-cianofenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,38 g (11,7 mmoli) de 4-aminobenzonitril în 11 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetat de etil și etanol (1:1), se filtrează și se recristalizează din etanolDMF-apă, obținându-se 0,37 g din compusul din titlu; punct topire 239-241 °C.
Exemplul 94. 2,2'-ditiobis[N-[4-(metilsulfonil)fenil]benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,00 g (11,7 mmoli) de 4-aminofenil metilsulfonă în 16 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din acetonitril-DMF, obținându-se 2,0 g din compusul din titlu; punct topire 236-238°C.
Exemplul 95. 2,2'-ditiobis[N-(6-clor-4-pirimidinil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,51 g (11,7 mmoli) de 4-amino-6-clorpirimidină în 12 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetat de etil și etanol, se filtrează și se recristalizează din acetonitrilDMF, obținându-se 0,38 g din compusul din titlu; punct topire 254-256°C.
Exemplul 96. 2,2'-ditiobis[N-(4-iodfenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,54 g (11,6 mmoli) de 4-iodanilină în 20 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din apă-DMF, obținându-se 1,48 g din compusul din titlu; punct topire 268-271 °C.
Exemplul 97. 2,2'-ditiobis[N-(2-metilfenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2‘-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,25 g (11,7 mmoli) de o-toluidină în 10 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetat de etil și etanol și se recristalizează din acetonitril-DMF, obținându-se 0,11 g din compusul din titlu; punct topire 224-225°C (descompunere).
Exemplul 98.2,2'-ditiobis[N-(2-etilfenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2’-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,40 g (11,6 mmoli) de 2-etilanilină în 12 ml piridină. Produsul brut se recristalizează din acetonitrilDMF, obținându-se 1,9 g din compusul din titlu; punct topire 255-256°C.
Exemplul 99. 2,2'-ditiobis[N-(4-pirimidinil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 90, folosind 3,00 g (8,74 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 75 ml diclormetan și 1,66 g (17,5 mmoli) de 4-aminopirimidină în 14 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetonitril și DMF, se filtrează și se recristalizează din apă-DMF, obținându-se 0,08 g din compusul din titlu; punct topire 234-235°C (descompunere).
RO 119193 Β1
Exemplul 100. 2,2'-ditiobis[N-(2-clorfenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 90, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,39 g (11,6 mmoli) de 4-amino-6-clorpirimidină în 19 ml piridină. Produsul brut se recristalizează inițial din etanol-acetonă, apoi din acetonitril-DMF, obținându-se 0,37 g din compusul din titlu; punct topire 247-249°C.
Exemplul 101. 2,2‘-ditiobis[N-(3-nitrofenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,60 g (11,6 mmoli) de 3-nitroanilină în 13 ml piridină. Produsul brut se recristalizează o dată din etanol-eter, apoi de două ori din acetonitril-DMF-apă, obținându-se 0,79 g din compusul din titlu; punct topire >270°C.
Exemplul 102. 2,2'-ditiobis[N-[2-(aminosulfonil)fenil]benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,00 g (11,6 mmoli) de 2-aminobenzensulfonamidă în 16 ml piridină. Amestecul de reacție se agită timp de 6 zile, la 23°C, sub atmosferă de azot. Produsul brut se recristalizează din acetonitril, obținându-se 0,70 g din compusul din titlu; punct topire 150-151 °C (descompunere).
Exemplul 103. 2,2'-ditiobis[N-[2-( 1-metiletil)fenil]berizamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 90, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 1,60 g (11,6 mmoli) de 2-izopropilanilină în 13 ml piridină. Produsul brut se recristalizează de două ori din acetonitril-DMF, obținându-se 0,45 g din compusul din titlu; punct topire 235-237°.
Exemplul 104. 2,2'-ditiobis[N-(3-iodfenil)benzamidă]
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 3,00 g (8,74 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 75 ml diclormetan și 3,82 g (17,5 mmoli) de 3-iodanilină în 17 ml piridină. Produsul brut se triturează cu etanol fierbinte, se filtrează și se recristalizează inițial din apă-DMF, apoi din acetat de etil-eter, obținându-se 0,45 g din compusul din titlu; punct topire 184-186°C (descompunere).
Exemplul 105. Ester dietilic al acidului [4-(2-{2-[4-(dietoxi-fosforilmetil)-fenilcarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-benzil]-fosfonic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan și 2,90 g (11,6 mmoli) de 4-aminofosfonat de dietil în 23 ml piridină. Amestecul de reacție se agită timp de 3 zile la 23°C sub atmosferă de azot. Produsul brut se recristalizează din acetonitrilDMF, obținându-se 2,60 g din compusul din titlu; punct topire 237-238°C (descompunere).
Exemplul 106. Acid 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenilencarbonil)bisbenzoic] (Metodă generală) La o suspensie de 1,60 g (11,6 mmoli) de acid 4-aminobenzoic în 20 ml piridină se adaugă 4,25 g (29,2 mmoli) de N-metil-N-trimetilsililacetamidă, amestecul se agită până la dizolvarea completă a solidului, apoi se adaugă o soluție de 2,00 g (5,83 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan. Amestecul de reacție rezultat se agită timp de 18 h la 23°C, sub atmosferă de azot. Apoi amestecul se concentrează și reziduul se triturează cu soluție apoasă de HCI 5%. Solidul rezultat se colectează prin filtrare și se spală cu apă, obținându-se produsul brut. Materialul brut se recristalizează de două ori cu acetonitril-DMF, apoi se triturează cu acetonitril fierbinte, obținându-se 0,075 g din compusul din titlu; punct topire >285°C.
1680
1685
1690
1695
1700
1705
1710
1715
1720
1725
RO 119193 Β1
Exemplul 107. Acid 2,2'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonilimino)bisbenzoic]
Acest compus se prepară conform metodei generale de la exemplul 106, folosind o suspensie de 2,40 g (17,5 mmoli) de acid 2-aminobenzoic în 24 ml piridină, 6,36 g (43,6 mmoli) de N-metil-N-trimetilsililacetamidă și 3,00 g (8,74 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 75 ml diclormetan. Amestecul de reacție se agită timp de 4 zile la 23°C, sub atmosferă de azot. Materialul brut se triturează cu acetonitril. Se formează un solid care se colectează prin filtrare și se recristalizează din acetonitril-DMF-apă, obținându-se 0,90 g din compusul din titlu; punct topire 242-245°C (descompunere).
Exemplul 108. Acid (4-{2-[2-(-carboximetil-fenilcarbamoil)-fenil-disulfanil-benzoilaminoj-fenilacetic
Acest compus se prepară conform metodei generale de la exemplul 106, folosind o suspensie de 1,80 g (11,6 mmoli) de acid 4-aminofenilacetic în 16 ml piridină, 4,18 g (28,8 mmoli) de N-metil-N-trimetilsililacetamidă și 2,00 g (5,83 mmoli) de clorură de 2,2'ditiobisbenzoil în 50 ml diclormetan. Amestecul de reacție se agită timp de 2 zile la 23°C, sub atmosferă de azot. Materialul brut se triturează cu acetonitril, se filtrează, se recristalizează din acetonitril-DMF-apă, se triturează cu metanol și se filtrează, obținându-se 0,47 g din compusul din titlu; punct topire 257-260°C.
Exemplul 109. Diclorhidrat de 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenil)benzamidă]
La o soluție de 0,309 g (0,565 mmoli) 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenil)benzamidă] în 75 ml metanol se adaugă 0,3 g nichel Raney. Amestecul de reacție rezultat se agită la 23°C timp de 30 h, sub atmosferă de azot. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare, filtratul se amestecă cu 10 ml soluție apoasă concentrată de HCI, apoi se concentrează la vid. Când volumul total este redus spre 10 ml, se formează un solid care se colectează prin filtrare, se triturează cu acetonitril și se filtrează, obținându-se 0,124 g din compusul din titlu; punct topire >260°C.
Exemplul 110. 2,2‘-ditiobis[N-(4-aminocarbonil)fenil]benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 77, folosind 4,00 g (11,7 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 100 ml diclormetan și 3,20 g (23,5 mmoli) de 4-aminobenzamidă în 26 ml piridină. Produsul brut se triturează cu un amestec fierbinte de acetonitril și DMF, se filtrează și se recristalizează din etanol-apă-DMF, se triturează cu un amestec fierbinte de metanol și DMF și se filtrează , obținându-se 0,563 g din compusul din titlu; punct topire >270°C .
Exemplul 111. 2,2'-ditiobis[N-2-(dimetilamino)etilbenzamidă]
O soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobenzoil în 20 ml diclormetan se adaugă, prin picurare, la o soluție de 0,8 ml (7,0 mmoli) Ν,Ν-dimetiletilendiamină și 1,2 ml (9,0 moli) trietilamină în 20 ml diclormetan, la 0°C. Amestecul se agită timp de 40 h la temperatura camerei și apoi se spală cu soluție salină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se 0,9 g dintr-un solid uleios. Solidul se redizolvă în cloroform, se usucă și se concentrează, obținându-se 0,82 g din compusul din titlu, sub formă de ulei.
RMN (CDCI3) : δ 8,02 (d, 2H); 7,56 (m, 4H); 7,39 (t, 4H); 4,06 (t, 4H); 2,74 (t, 4H); 2,40 (s, 12H).
Exemplul 112. {2-[2-(morfoHn-4-carbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-morfolin-4-il-metanonă O soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobenzoil în 20 ml diclormetan se adaugă , prin picurare, la o soluție de 0,64 ml (7,0 mmoli) morfolină și 1,2 ml (9,0 moli) trietilamină în 20 ml diclormetan, la 0°C. Amestecul se agită timp de 16 h la temperatura camerei și apoi se spală cu soluție de HCI 1N, cu soluție salină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se 1,12 g din compusul din titlu,sub formă de spumă; punct topire 103-110°C.
RMN (CDCI3): δ 7,68 (m, 2H); 7,32 (m, 6H); 3,79 (bs, 8H); 3,61 (bs, 4H); 3,25 (bs, 4H).
RO 119193 Β1 v Exemplul 113. {2-[2-(tiomorfolin-4-carbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-tiomorfolin-4-ilmetanonă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 20 ml diclormetan și 0,75 g (7,0 mmoli) de tiomorfolină, 1,2 ml (9,0 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan, obținându-se 1,08 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 90-92°C .
RMN (CDCIJ: δ 7,70 (dd, 2H); 7,36 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,19 (m, 2H); 4,06 (bs, 4H); 3,52 (bs, 4H); 2,76 (bs, 4H); 2,55 (bs, 4H).
Exemplul 114. Acid4,4'-[ditiobis(2,1-fenilencarbonil)]bis-, bis(1,1-dimetiletil)ester-1piperazincarboxilic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 20 ml diclormetan și 1,4 g (7,5 mmoli) de piperazincarboxilat de terț-butil, 1,2 ml (9,0 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan. Produsul brut se cromatografiază (SiO2, CHCIJMeOH 97/3), obținându-se 1,01 g din compusul din titlu, ca un solid; punct topire 96-99°C .
RMN (CDCIJ: δ 7,68 (d, 2H); 7,32 (m, 4H); 7,20 (m, 2H); 3,78 (bs, 4H); 3,54 (bs, 4H); 3,38 (bs, 4H); 3,23 (bs, 4H); 1,48 (s, 18H).
Exemplul 115. 2,2'-ditiobis(N-ciclopropilbenzamidă)
O soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobenzoil în 20 ml diclormetan se adaugă, prin picurare, la o soluție de 0,52 ml (7,5 mmoli) ciclopropilamină și 1,2 ml (9,0 moli) trietilamină în 20 ml diclormetan. Se formează imedoat un solid, amestecul se agită timp de 3 h și apoi se filtrează. Solidul se usucă, obținându-se 0,65 g din compusul din titlu; punct topire 257-259°C.
RMN (DMSO-dJ: δ 8,62 (d, 2H); 7,61 (t, 4H); 7,44 (t, 2H); 7,29 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 0,73 (m, 4H); 0,61 (m, 4H).
Exemplul 116. Clorhidrat de {2-[2-(piperazin-1-carbonil)-fenildisulfanil]-fenil}piperazin-1 -il-metanonă
O soluție de 0,61 g (0,95 mmoli) de ester bis(1,1-dimetil) al acidului 4,4'-[ditiobis(2,1 fenilencarbonil)]b/s-1-piperazincarboxilic obținut în exemplul 114 în 30 ml diclormetan, se răcește la 0°C și se tratează cu HCI gazos. Se formează imediat un solid, amestecul se agită timp de 2 h și apoi se filtrează. Solidul se usucă, obținându-se 0,45 g din compusul din titlu; punct topire >250°C.
RMN (DMSO-dJ: δ 9,40 (bs, 4H); 7,66 (d, 2H); 7,51 (dd, 2H); 7,42 (m, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,41 (m, 4H); 3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 4H).
Exemplul 117. {2-[2-(pirolidin-1-carbonil)-fenildisulfanH]-fenil}-pirolidin-1-il-metanonă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan, 0,63 ml (7,5 mmoli) pirolidină și 1,2 ml (9,0 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan, obținându-se 0,75 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 62-63°C.
RMN (CDCI3): δ 7,65 (d, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,21 (m, 4H); 3,63 (t, 4H); 3,19 (t, 4H); 1,92 (q, 4H); 1,83 (q, 4H).
Exemplul 118. {2-[2-(3-hidroxi-pirolidin-1 -carbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-(3-hidroxipirolidin-1 -il)-metanonă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan și 0,93 g (7,5 mmoli) de clorhidrat de 3-hidroxipi rolidină și 2,3 ml (16 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan. Produsul brut se cromatografiază (SiO2, CHCI3/MeOH; 95/5), obținându-se 0,21 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 168-172°C .
RMN (CDCIJ : δ 7,70 (dd, 2H); 7,36-7,19 (m, 6H); 4,51 (bs, 2H); 4,36 (bs, 2H); 3,67 (m, 4H);
3,41-3,15 (m, 6H); 1,91 (m, 4H).
1775
1780
1785
1790
1795
1800
1805
1810
1815
1820
RO 119193 Β1
Exemplul 119. {2-[2-(3-Hidroximetil-pirolidin-1 -carbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-(3hidroxmetili-pirolidin-1-il)-metanonă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2‘-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan și 0,76 g (7,5 mmoli) de 3-hidroxi-metilpirolidină și 1,2 ml (9 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan, obținându-se 0,65 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 169-171 °C .
RMN (CDCI3): δ 7,78 (m, 2H); 7,36 (m, 2H); 7,30 (m, 4H); 3,60 (m, 8H); 3,20 (m, 4H); 2,42 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,72 (m, 4H).
Exemplul 120. Acid 1,T-[ditiobis(2,1-fenilencarbonil)]bis-4-piperidincarboxilic
Acid izonipecotic (acid 4-piperidincarboxilic) în cantitate de 0,76 g (6 mmoli), N-metilN-trimetilsililacetamidă și 3 picături de piridină se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Această suspensie se adaugă la o soluție filtrată de 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan. Solventul se îndepărtează după 18 h și reziduul se triturează cu soluție 1N de HCI. Acidul se decantează și reziduul se dizolvă in acetonitril. După 24 h de repaus se formează un precipitat. Solidul se colectează și se usucă, obținându-se 0,56 g din compusul din titlu; punct topire >250°C .
RMN (DMSO): δ 12,37 (bs, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,34 (m, 4H); 4,33 (d, 2H); 3,26 (m, 4H); 2,98 (m, 4H); 1,92 (d, 2H); 1,70 (d, 2H); 1,50 (m, 4H).
Exemplul 121. Acid [S-(R*,R*)]-1H-pirolidin-2-carboxilic, ester 1,1'-[ditiobis(2,1fenilencarbonil)]bis-bis( 1,1-dimetil)
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 111, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan și 1,08 g (6,3 mmoli) de ester prolin-t-butil, 0,99 ml (9,0 mmoli) N-metilmorfolină în 20 ml diclormetan. După cromatografie, (SiO2, CHCIg/MeOH 98/2) se izolează 1,59 g din compusul din titlu, ca un solid; punct topire 60-64°C .
RMN (CDCI3): δ 7,70 (m, 2H); 7,33 (m, 4H); 7,24 (m, 2H); 4,57 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,99 (m, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,46 (s, 9H).
Exemplul 122. Acid [S-(R*,R*)[-1,1'-[ditiobis (2,1-fenilencarbonil)]bis-1H-pirolidin-2carboxilic
O soluție de 1,36 g (2,2 mmoli) ester 1,1 '-[ditiobis (2,1-fenilencarbonil)]bis-, bis(1,1dimetil) al acidului [S-(R*,R*)]-1H-pirolidin-2-carboxilic obținut în exemplul 121, în 5 ml diclormetan se tratează cu 5 ml de acid trifluoracetic. Amestecul este agitat timp de 18 h, se concentrează la un ulei și se triturează cu eter și apă. Reziduul rășinos se dizolvă in metanol, se usucă pe MgSO4 și se concenrează la un solid. Solidul se triturează cu diclormetan, se filtrează și filtratul se evaporă, obținându-se 0,78 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topier 89-90°C (descompunere).
RMN (CDCI3): δ 7,71 (d, 2H); 7,43-7,20 (m, 6H); 4,76 (m, 2H); 3,28 (m, 4H); 2,39 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,10-1,85 (m, 4H).
Exemplul 123. Ester bis(1,1-dimetiletil) al acidului[S-(R*,R*)]-N, N'-[1,1 '-[ditiobis (2,1fenilencarbonil-1,3-pirolidinil)Jbis-carbamic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 112, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan și 1,4 g (7,7 mmoli) de BOC-3-amino-1H-pirolidină, 1,2 ml (9,0 mmoli) trietilamină în 20 ml diclormetan.
Amestecul este agitat timp de 18 h este supus cromatografiei, (SiO2, CHCI3/MeOH 95/5), obținându-se 0,51 g din compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 115-118°C .
RMN (CDCI3): δ 7,73 (m, 2H); 7,36 (m, 2II); 7,25~(ιη, 4H); 5,15 (bs, 2H); 4,23 (m, 2H); 3,903,12 (m, 8H); 2,18 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,47 (s, 18H).
RO 119193 Β1
1875 v Exemplul 124. Acid 4,4'-[ditiobis (2-fenHencarboniliminometilen)bis-benzoic
Acidul 4-aminometilbenzoicîn cantitate de 0,95 g (6,3 mmoli) în 15 ml de 1,1,1,3,3,3hexametildisilazan se încălzește la reflux timp de 2 h, obținându-se o soluție. Această soluție se răcește, se concentrează, se dizolvă in 15 ml de diclormetan și se filtrează într-o soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan. După 18 h, amestecul se concentrează, reziduul se triturează cu etanol fierbinte și se filtrează. Solidul se usucă, rezultând 0,6 g din compusul din titlu; punct topire >250°C.
RMN (DMSO) : δ 12,85 (bs, 2H); 9,24 (t, 2H); 7,87 (d, 4H); 7,68 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,43 (m, 6H); 7,27 (t, 2H); 4,51 (d, 4H).
Exemplul 125. 2,2'-ditiobis[(N-acetil)-N-meril]benzamidă
La o soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan se adaugă 2,4 ml (15 mmoli) de N-metil-N-trimetilsililacetamidă și 0,1 ml piridină. Soluția se agită timp de 18 h și se concentrează până la un ulei. Reziduul uleios se triturează cu soluție 1N de HCI și apoi se cromatografiază (SiO2, CHCI3), obținându-se 0,41 g din compusul din titlu, sub formă de ulei.
RMN (CDCI3): δ 7,68 (dd, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,29 (m, 4H); 3,06 (s, 6H); 2,36 (s, 6H).
Exemplul 126. Ester bis (1,1-dimetiletil) de N,N’-bis[ditiobis (2,1-fenilencarbonil)bis[6[[ 1,1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-L-norleucină
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 111, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan 2,24 g(6,6 mmoli) de clorhidrat de ester f-butil de N-BOC-lizină, 1,65 g (15 mmoli) de N-metilmorfolină în 20 ml diclormetan. Compusul se purifică prin cromatografie, (SiO2, CHCL/MeOH 95/5), obținându-se compusul din titlu, ca o spumă; punct topire 81-83°C .
RMN (CDCI3): δ 7,72 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,32 (t, 2H); 7,18 (t, 2H); 6,73 (bs, 2H); 4,63 (m, 4H); 3,07 (m, 4H); 1,93 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,45 (s, 18H).
Exemplul 127. Ester bis (1,1-dimetiletil) de N,N’-bis[ditiobis (2,1-fenilencarbonil)bis-Larginină
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 111, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan 2,24 g(6,6 mmoli) de clorhidrat de ester t-butil de arginină, 1,65 g (15 mmoli) de N-metilmorfolină în 20 ml diclormetan. Solidul se tratează cu izopropanol la fierbere și se filtrează fierbinte, obținându-se 1,15 g din compusul din titlu.
RMN (DMSO): δ 8,91 (d, 2H); 7,63 (d, 4H); 7,46 (m, 4H); 7,31 (t, 2H); 6,98 (bs, 2H); 4,60 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,41 (s, 18H)..
Exemplul 128. 2,2'-[Ditiobis(2,1-fenilencarbonil)bis-L-arginină
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 122, folosind 1,31 g (2,0 mmoli) ester bis (1,1 -dimetiletil) de N, N’-b/s[ditiobis (2,1 -fenilen-carbonil) b/s-L-arginină în 15 ml diclormetan și 15 ml de acid trifluoracetic. Reziduul se triturează cu etanol și cu soluție 1N de Hcl, obținându-se 0,74 g din compusul din titlu; punct topire 20821TC.
RMN (DMSO): δ 12,74 (bs, 2H); 8,85 (d, 2H); 7,67 (dd, 4H); 7,48 (t, 2H); 7,43 (bs, 2H); 7,31 (t, 2H); 6,98 (bs, 2H); 4,72 (q, 2H); 2,72 (dd, 2H); 2,60 (dd, 2H).
Exemplul 129. Acid4,4'-[ditiobis(2,1-fenilencarboniliminometilen)bis-transciclohexan carboxilic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 124, folosind 1,0 g (6,3 mmoli) acid trans 4-aminometilciclohexancarboxilic, 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan. Prin cristalizare din etanol se obțin 0,66 g din compusul din titlu, sub formă solidă; punct topire 230-232°C.
RMN (DMSO): δ 12,01 (s, 2H); 8,62 (t, 2H); 7,61 (d, 4H); 7,42 (t, 2H); 7,29 (t, 2H); 3,12 (m,
4H); 2,14 (t, 2H); 1,91 (d, 4H); 1,82 (d, 4H); 1,52 (m, 2H);1,26 (q, 4H); 1,00 (q, 4H).
1880
1885
1890
1895
1900
1905
1910
1915
1920
RO 119193 Β1
Exemplul 130. 2,2‘-ditiobis[N-(2-tienilmetil)]benzamidă
O soluție de 1,0 g (3,0 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobisbenzoil în 15 ml diclormetan se adaugă la o soluție de 0,68 ml (6,6 mmoli) de 2-aminometiltiofen și 1,2 ml (9,0 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan. După 10 min se formează un precipitat, amestecul se agită timp de 18 h și se filtrează. Produsul solid se spală cu diclormetan și se usucă, obținându-se 0,84 g din compusul din titlu, sub formă solidă; punct topire 177-178°C.
RMN (DMSO): δ 9,30 (m, 2H); 7,64 (m, 4H); 7,40 (m, 4H); 7,29 (t, 2H); 7,05 (m, 2H); 6,98 (m, 2H); 4,63 (m, 4H).
Exemplul 131. 2,2'-ditiobis[N-(2-(4-morfolinil)etil]benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 111, folosind 1,00 g (3,0 mmoli) clorură de 2,2‘-ditiobisbenzoil, 0,87 g (6,6 mmoli) de 2-aminoetilmorfolină, 1,2 ml (9,0 mmoli) de trietilamină în 20 ml diclormetan. Amestecul se cromatografiază (SiO2), obținându-se 65 mg din compusul din titlu.
Exemplul 132. Acid 2-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil)fenildisulfanil]propionic
O suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il]benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol și 15 ml tetrahidrofuran se tratează cu 0,16 g (1,5 mmoli) de acid tiolactic. Amestecul de reacție se încălzește la 50’C timp de 3 h și apoi la temperatura camerei timp de 18 h. Soluția rezultată se filrează printr-un strat de fibră de sticlă pentru clarificare și filtratul se evaporă la vid. Reziduul se triturează cu eter și solidul se îndepărtează prin filtrare. După spălare cu eter, solidul se usucă la vid, obținându-se 0,58 g din compusul din titlu; punct topire 268-270°C.
Exemplul 133. Ester metilic al acidului 2-acetilamino-3-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] propionic
O soluție de20 ml metanol și 20 ml tetrahidrofuran se răcește la O’C și se traterază prin picurare cu 1,31 g (10 mmoli) de clorură de clorcarbonil-sulfenil. Amestecul de reacție se agită la 0°C timp de 15 min și se adaugă 3,0 g (9,7 mmoli) de 2-tio-N-(4-sulfamoilfenil) benzamidă solidă. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 0,5 h și apoi la temperatura camerei timp de 4 h. Soluția rezultată se tratează cu 1,63 g (10 mmoli) de N-acetil-L-cisteină și se încălzește la 60’C timp de 0,5 h. Solventul se îndepărtează la vid și reziduul se triturează cu apă. Solidul se îndepărtează prin filtrare, se spală cu apă, eter și se usucă la vid, obținându-se 4,3 g din compusul din titlu; punct topire 138-140°C.
Exemplul 134. Acid 2-acetilamino-3-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] propionic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind 0,8 g (2,4 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă și 0,39 g (2,4 mmoli) de N-acetil-L-cisteină. Produsul se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,92 g din compusul din titlu; punct topire 218-220’C.
Exemplul 135. Acid{2-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] propionilamino}acetic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă și 0,25 g (1,5 mmoli) de 2-mercapto-propionil-glicină. Produsul se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,65 g din compusul din titlu; punct topire 254-256’0.
Exemplul 136. Acid 2-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] benzoic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol și 15 ml de tetrahidrofuran și 0,23 g (1,5 mmoli) de acid tiosalicilic. Produsul se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,66 g din compusul din titlu; punct topire 276-278’C.
RO 119193 Β1
1975
Exemplul 137. Ester metilic al acidului2-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] benzoic
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il) benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol și 15 ml de tetrahidrofuran și 0,27 g (1,6 mmoli) de tiosalicilat de metil. Produsul se triturează cu eter, se filtrează, se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,66 g din compusul din titlu; punct topire 288-290’C.
Exemplul 138. Acid 2-amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] butiric
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol și 15 ml de tetrahidrofuran și 0,3 g (1,6 mmoli) de D(-)-penicilamină clorhidrat. Produsul brut se dizolvă în 20 ml 2-propanol și se precipită prin adăugarea a 80 ml eter. Precipitatul se îndepărtează prin filtrare, se dizolvă în 30 ml apă, se filtrează printr-un strat de fibră de sticlă și se liofilizează, obținându-se 0,66 g din compusul din titlu; punct topire 115-118°C.
Exemplul 139. Esterul metilic al acidului 2-amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilcarbamoil) fenildisulfanil] butiric
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,61 g (2,0 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il) benzensulfonamidă într-un amestec de 10 ml metanol și 10 ml de tetrahidrofuran și 0,44 g (2,2 mmoli) de ester metilic de D(-)-penicilamină clorhidrat. Produsul brut se dizolvă în 20 ml de 2-propanol și se precipită prin adăugarea a 80 ml eter. Precipitatul se îndepărtează prin filtrare, se dizolvă în apă, se filtrează printr-un strat de fibră de sticlă și se liofilizează, obținându-se 0,66 g din compusul din titlu; punct topire 140-142’0.
Exemplul 140. 2-(2,3-dihidroxipropildisulfanil)-N-(4-sulfamoilfenil)benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il) benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol, 15 ml de tetrahidrofuran și 2,3-dihidroxi-1 propantiol. Produsul se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,61 g din compusul din titlu; punct topire >260°C.
Exemplul 141.2-[2-(acetilamino)-1-fenilpropildisulfanil]-N-(4-(sulfamoil-fenil) benzamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 132, folosind o suspensie de 0,46 g (1,5 mmoli) de 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamidă într-un amestec de 15 ml metanol și 15 ml de tetrahidrofuran și 0,34 g (1,5 mmoli) deN-(2-mercapto-1-metil-2-feniletil)-N-metilacetamidă. Produsul se spală cu eter și se usucă la vid, obținându-se 0,74 g din compusul din titlu; punct topire 240-242’C.
Exemplul 142. 2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]benzamidă
O soluție de 1,86 g (10 mmoli) de N-metilsulfanilamidă în 25 ml tetrahidrofuran se tratează cu 1,01 g (10 mmoli)de N-metilmorfolină și se răcește la 0°C. Soluția rezultată se tratează rapid, prin picurare, cu o soluție de 1,72 g (5,0 mmoli) de clorură de 2,2 f-ditiobisbenzoil în 25 ml diclormetan, menținând temperatura la O’C. Masa de reacție se agită la O’C timp de 2 h și apoi la temperatura camerei, timp de 18 h. Solventul se îndepărtează la vid și reziduul se repartizează între acetat de etil și apă. Stratul organic se spală cu soluție 1,0M de acid clorhidric, apă, se usucă pe MgSO4, se filtrează și se evaporă la vid. Reziduul se încălzește în diclormetan timp de 4 h și solidele se îndepărtează prin filtrare, se spală cu diclormetan și se usucă la vid, obținându-se 1,94 g din compusul din titlu; punct topire 243245’C.
1980
1985
1990
1995
2000
2005
2010
2015
RO 119193 Β1
Exemplul 143. Acid 2-[2-(2-acetilamino-2-carboxietildisulfanil)benzoilamino]-3-metilpentanoic
O soluție de 0,58 g (2,2 mmoli) de acid [S-(R*,R*)]-3-metil-2-(3-oxo-3H-benzo [d] izotiazol-2-il)pentanoic în 20 ml de metanol se tratează cu 0,36 g (2,2 mmoli) de N-acetil-Lcisteină și masa de reacție se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Solventul se îndepărtează la vid și reziduul se triturează cu 100 ml apă, la 60°C. Apa se decantează și solidul se dizolvă în 50 ml acetat de etil. Soluția organică se usucă pe MgSO4, se filtrează și se evaporă în vid, obținându-se compusul din titlu sub formă de spumă solidă albă; punct topire 85-90°C.
Exemplul 144. 2,2'-ditiobis[N-fenilsulfonil)benzamidă
Acest compus se prepară conform metodei lui Bartlett (R.G. Bartlett și E.W. McCIelland, J. Chem. Soc., 1939 :760).
Exemplul 145. 2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]benzensulfonamidă
La o soluție de 1,1 g (6,4 mmoli) de 4-aminosulfonilanilină în 15 ml piridină se adaugă o soluție de 1,0 g (2,4 mmoli) de clorură de 2,2'-ditiobis-benzensulfonil, preparată după Gialdi, Farmaco Ed. Sci., 1959; 14:751, la 0°C, sub atmosferă de azot. Soluția portocalie rezultată se lasă să se încălzească până la temperatura camerei, peste 48 h. Această soluție se repartizează apoi între acetat de etil și apă. Soluția de acetat de etil se spală extensiv cu apă și cu soluție salină. Apoi această soluție se usucă pe MgSO4, se filtrează , după care se concentrează la vid. Apoi, reziduul este supus la cromatografie rapidă pe silicagel (70% acetat de etil: 30% hexan), obținându-se 0,65 g dintr-un solid care este contaminat cu o mică cantitate de 4-aminosulfonilanilină. Prin recristalizarea acestui material se obțin 0,36 g din compusul din titlu, sub formă de solid alb; punct topire 167-175°C (descompunere). RMN (DMSO-d6): δ 11,4 (s, 2H); 8,05 (m, 2H); 7,7 (m, 4H); 7,6 (m, 2H); 7,2-7,04 (m, 12H) ppm.
Exemplul 146. 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenil)]benzensulfonamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 145, folosind 4-nitroanilină; punct topire >220°C.
RMN (DMSO-d6): δ 11,9 (s, 2H); 8,1 (m, 4H); 8,05 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
Exemplul 147. 2,2'-ditiobis[N-(4-metoxifenil)]benzensulfonamidă
Acest compus se prepară conform procedeului general descris în exemplul 145, folosind 4-metoxianilină; punct topire 150-160’C (descompunere)
RMN (DMSO-d6): δ 10,4 (s, 2H); 7,85 (m, 4H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 4H); 7,0 (m, 4H); 6,8 (m, 4H); 3,65 (s,6H) ppm.
Exemplul 148. 2,2'-ditiobis[5-clor]benzensulfonamidă
La 5,1 g (22,9 mmoli) de 2-mercapto-5-clorbenzensulfonamidă în 100 ml de acid acetic se adaugă 1,2 ml de brom și amestecul se agită timp de 3 h. Solidele care se formează se colectează prin filtrare, se spală cu acid acetic rece și apoi cu eter. Produsul brut se recristalizează din acetonă, obținându-se 2,4 g din compusul din titlu; punct topire 184185°C.
Exemplul 149. [2-(2-benzoil-fenildisulfanil)-fenil]-fenil-metanonă
La o soluție de 2,3 g (7,4 mmoli) 2-mercaptobenzofenonă în 10 ml eter doetilic se adaugă, prin picurare, 0,65 g (3,7 mmoli) de azodicarboxilat de dietil. Soluția se agită timp de 5 min, la temperatura camerei, apoi se diluează cu 40 ml benzen și se refluxează timp de 16 h. Soluția se răcește și se concentrează la vid, rezultând un lichid galben. Produsul brut se purifică folosind cromatografie pe silicagel (75% hexan/25% acetat de etil), obținându-se 0,8 g (randament 50%) din compusul din titlu sub formă de spumă galbenă.
RMN (CDCI3): δ 7,9 (d, 2H); 7,8 (d, 4H); 7,6 (t, 2H); 7,5-7,3 (m, 8H); 7,2 (t, 4H) ppm.
RO 119193 Β1
Exemplul 150. {2-[2-(hidroxiimino-fenil-metil)-fenildisulfanil]-fenil}-fenil-metanonă
Se diluează 0,55 g (1,2 mmoli) de [2-(2-benzoil-fenildisulfanil)-fenil]-fenil-metanonă cu 5 ml etanol și 5 ml piridină anhidră. Se adaugă 1 g (14 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și soluția se refluxează timp de 90 min. Soluția se răcește și se toarnă în soluție apoasă de HCI 1N, rece. Se adaugă acetat de etil, straturile se separă și porțiunea organică se spală cu soluție salină, se usucă pe MgSO4 și se filtrează. Filtratul se concentrează la sec și reziduul se triturează cu 75% hexan/25% acetat de etil, obținându-se 0,19 g (32 %) din compusul din titlu, sub formă de solid alb; punct topire 191-193°C.
RMN (CDCI3): δ 7,6 (d, 2H); 7,4 (d, 4H); 7,3-7,1 (m, 10H); 7,0 (d, 2H) ppm.
Compușii prezentei invențiii sunt activi ca agenți antibacterieni și ca agenți antivirali. Astfel, compușii sunt utili ca medicamente și ca dezinfectanți industriali.
Compușii prezentei invenții provoacă extruderea zincului din proteina nucleocapsidei (Ncp7) HIV-1. Proteina NC este conservată strict la toate retrovirusuruile (South T., Blake P., ș.a. Biochemistry, 1990; 29:7786) și este esențială pentru infectivitatea virală (Aldovini A. și Young R.,J. Virology, 1990; 64:1920 și Gorelick R., Nigida S., ș.a., J. Virology, 1990; 64:3207). în mod normal, zincul este menținut în proteinele NC prin 1 sau 2 prelungiri zinc, în cazul HIV-1, sunt prezente 2 prelungiri zinc (Summers M., South T., ș.a., Biochemistry, 1990; 29:329) și sunt implicate în special cu situl PSI pe ARN viral care controlează plierea ARN-ului viral. Interferența acestei plieriproduce formarea de virioni neinfecțioși (Dannull J., SurovoyA., ș.a., EMBO, 1994; 13:1525). Anterior s-a dovedit că acei compuși care produc extrudarea zincului au activitate potențială anti-HIV în numeroase linii celulare și împotriva tuturor retrovirusurilor (Rice W., Schaeffer C., ș.a., Nature, 1993; 361:473).
S-a dezvoltat o analiză bazată pe fluorescență, pentru a urmări eliminarea zincului din Ncp7 HIV-1 purificat. Fluoroforul, N-(6-metoxi-8-chinolil)-p-toluensulfonamidă (TSQ), are un semnal de fluorescență crescută la legarea ionului zinc în soluție. Proteina Ncp7 care conține 2 prelungiri Zn și 2 ioni Zn este incubată cu medicament care provoacă extrudarea ionilor Zn. Apoi, Zn eliberat este capturat de către TSQ și se urmărește creșterea fluorescenței față de control. Analiza s-a realizat după cum urmează: s-au adăugat 10 pM de compus la 2,8 μΜ Ncp7 și 47 μΜ TSQ în 20 pl de tampon cu pH 7,4 la 26°C, timp 90 min. Fluorescență (excitație 355 nM emisie 400 nM) s-a urmărit față de timp. Controale au fost Ncp7 în condiții de analiză fără medicament și apoi Ncp7 (fără Zn) cu medicament. Extrudarea la % a Zn s-a calculat pe baza fluorescenței actuale împărțită prin fluorescență tuturor Zn teoretice extrudate (5,6 pM) x 100.
De asemenea, s-au realizat analize spectrale de masă prin ionzare cu electropulverizare. Folosind 40 pM Ncp7 în tampon acetat de amoniu la pH 6, adaugă 320 pM acid 2-[[2-[(1-carboxi-2-metilbutilcarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoil]-amino]-3-metilpentanoic (exemplul 5) în acetonitril. După 2 min, a apărut un maxim de masăla 6366 (18%) care corespunde la Ncp7 (lipsă 2 Zn). Suplimentar, a apărut un maxim la 6698 (100%) care corespunde la Ncp7 + 266 + Zn. Acest maxim reprezintă Ncp7 cu un zinc extrudat și un compus de greutate moleculară 266 atașat covalent care corespunde exact la jumătate din masa moleculară a compusului din exemplul 5, indicând extrudarea zincului și formarea unei legături covalente între cisteina prelungirii zinc și o jumătate a disulfurii exemplului 5. Noua disulfură corespunde formulei:
2070
2075
2080
2085
2090
2095
2100
2105
2110
2115
Greutate moleculară 6698
RO 119193 Β1
Sistemele de testare utilizate pentru stabilirea activității anrivirale a compușilor ariltio ai acestei invenții sunt binecunoscute în domeniu și sunt folosite de obicei pentru asemenea scop. De exemplu, analiza utilizată pentru evaluarea activității compușilor împotriva virusului
HIV este cea folosită de către U.S. Național Cancer Institute ața cum s-a descris de către
WeislowO.S., ș.a., J. Natl. Cancer Inst., 1989; 81:577-586.
Procedeul este desemnat să detecteze agenți care acționează la orice stadiu al ciclului reproductiv al virusului. Analiza de bază implică distrugerea limfocitelorT4 de către HIV. Mici cantități de HIV se adaugă la celule și sunt necesaer cel puțin 2 cicluri complete de reproducere a virusului pentru obținerea distrugerii necesare a celulelor. Agenții caer interacționează cu virioni, celule sau produse-genă virus interferând cu activități virale vor proteja celulele de citoliză. Sistemul este automatizat în câteva aspecte, în geenral, pentru detectarea activității anti-HIV. Cu toate acestea, compușii care degenerează sau care sunt metabolizați rapid în condițiile de cultură pot să nu prezinte activitate la această sortare.
Alt sistem de testare pentru evaluarea compușilor conform incvenției este denumit analiza HIV H9. Analiza celulară HIV H9 măsoară concentrația de inhibitor necesară pentru suprimarea replicării virusului HIV-1. în acest sistem, creșterea virală se întâlnește în numeroase reprize ale ciclului de viață. Orice suprimare a cineticelor replicării are ca urmare o descreștere geometrică în producerea de virus. Ca urmare, această analiză este un mijloc sensibil de măsurare a capacității unui compus de a inhiba replicarea virală HIV-1.
Linia de celule T H9 este infectată în serie cu virus HIV la un MOI de 0,01. După 2 h de absorpție, celulele sunt spălate, resuspendate în RMI-1640/ser fetal de vițel 10% și însămânțate la 5 χ 103 celule/godeu, într-o placă cu 96 godeuri. Se prepară o placă duplicat de celule H9 neinfectate pentru analiya de citotoxicitate. Medicamentele sunt diluate în serie 1/3,16 în DMSO, transferate la medii la o concentrație 8 x și apoi adăugate la culturi în triplicat. Concentrația DMSO finală este 0,002 (0,2%).
Producția virală este măsurată prin analiza RT și citotoxicitatea este măsurată prin analiză XTT la 7 zile post-infecție. Analiza RT se realizează ca o modificare a analizei lui Borroto-Esoda și Boone, J. Virol., 1991; 65: 1952-1959 și se cuantifică folosind Molecular Dynamics Phosphoimager cu software Imagequant. Analiza XTT se realizează ca o modificare a analizei lui Roehm ș.a., J. Immuno. Methods, 1991; 142S 257-265 și se cuantifică folosind un cititor molecular de placă Devices Thermomax cu software Softmax.
Datele se transferă electronic la manipulator de tabele Microsoft Excell pentru analize. Valorile analizei Rt echivalente la inhibarea produceii virusului 50% și 90% se calculează de la controalele netratate. Concentrațiile de inhibitor necesare pentru a produce aceste valori (IC50 și IC90) sunt interpolate din datele punctelor care mărginesc aceste activități RT. Valorile analizei XTT echivalente la 50% citotoxicitate sunt calculate de la controalele netratate. Concentrațiile de inhibitor necesare pentru a produce această valoare sunt interpolate din datele punctelor care mărginesc aceste valori XTT.
Un alt sistem de testare folosit pentru determinarea activității antivirale este denumit testul celulei CEM.
Limfocite T4 (linie de celule CEM) sunt expuse la HIV la un raport virus față de celulă de aproximativ 0,05 și etalate alături de celule de control neinfectate în plăci de microtitrare cu 96 de godeuri.
Agentul candidat este dizolvat în dimetilsulfoxid (în afară de unde este notat altfel), apoi diluat 1:200 în mediul de cultură celulară. Diluții suplimentare (jumătate-log10) sunt preparate înaintea adăugării unui volum egal de mediu care conține fie celule infectate, fie neinfectate.
RO 119193 Β1
2170
Culturile sunt incubate la 37°C într-o atmosferă 5% dioxid de carbon timp de 6 sau 7 zile. Se adaugă sare de tetrazoliu, XTT, la toate godeurile și culturile sunt incubate pentru a permite dezvoltarea culorii formazan de către celulele viabile (J. Național Cancer Institute, 1989; 81:577-586).Pentru cuantificarea producerii de formazan sunt analizate godeuri individuale spectrofotometric și, suplimentar, sunt vizionate microscopic, pentru detectarea celulelor viabile și confirmarea activității de protecție.
Celulele infectate viral testate cu medicament sunt comparate cu celule neinfectate tratate cu medicament și cu alte controale corespunzătoare (celule infectate netratate și neinfectate netratate, godeuri care conțin medicament fără celule etc.) pe aceeași placă. Datele sunt revizuite în comparație cu alte teste făcute la același moment și se face o determinare privind activitatea.
Tabelul 1 de mai jos prezintă date pentru câțiva compuși ai invenției, evaluați în analiza extrudării zincului descrisă mai sus.
Tabelul 1
Extrudarea zincului din prelungirile zinc ale proteinei nucleocapsidei HIV-1(NCp7)
2175
2180
Compusul din exemplu Extrudare zinc % relativ la control
EDTAa 10
Compus referințăb 0
1 20
3 73
4 87
5 87
9 77
12 27
15 72
18 67
25 73
56 73
60 65
62 73
68 89
70 74
74 59
75 52
76 82
84 50
94 62
2185
2190
2195
2200
RO 119193 Β1 ι
Tabelul 1 (continuare)
Compusul din exemplu Extrudare zinc % relativ la control
113 67
132 70
133 53
134 77
135 40
139 70
142 84
145 65
148 92
150 36
a EDTA extrude 10% din zinc în 24 h. Toate datele extinderii pentru compușii invenției au fost obținute în 90 min.
b Acest compus este 4,4'-ditiobis-4'-sulfamoilbenzanilidă. El s-a preparat ca în exemplul 1 folosind clorură de 4,4'-ditiobisbenzoil și 4-sulfamoilanilina.
Tabelul 2 de mai jos prezintă date pentru câțiva din compușii invenției evaluați în analizele H9 și celula CEM. Datele stabilesc compușii acestei invenții ca fiind eficienți împotriva virusului HIV când s-au evaluat în ambele sisteme de testare.
Tabelul 2
Activitate anti - HIV-1
Exemplul nr. Analiză celulă H9 Analiză celulă CEM
EC50 a (μΜ) ic50 b (μΜ) EC50 a (μΜ) IC5oa (μΜ)
Compus de referință >100 >100 >100 >100
1 0,7 36 2,9 >120
4 4,8 27
5 1,4 62 10,5 105
6 2,5 28 5,2 >100
9 1,70 >100 5,2 >120
10 5,40 >100
12 0,59 21
15 2 22
16 2,5 66
19 2,4 >100
RO 119193 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Exemplul nr. Analiză celulă H9 Analiză celulă CEM
EC50 a (μΜ) 'CV (μΜ) EC50 a (μΜ) ic50 a (μΜ)
Compus de referință >100 >100 >100 >100
23 4,3 >100
48 18 >100
51 8,4 64
54 6,9 75
57 6,0 71
68 25 >100
73 5,0 70
74 6,3 67
75 5,3 59
76 6,2 >100
102 1.7 68
106 1,8 22
108 5,9 61
132 2,8 >100
133 6,7 69
134 6,9 >100
135 5,8 >100
137 8,6 65
138 6,3 66
139 6,9 >100
142 17 >100
148 12 30
3 Concentrația efectivă care protejează celule de efecte citopatice virale b Concentrația inhibitoare unde medicamentul singur inhibă creșterea celulei (4,4'-ditiobis-4'(sulfamoilbenzanilidă)
2245
2250
2255
2260
2265
2270
Compușii invenției s-au evaluat, de asemenea, împotriva altor diverse tulpini HIV și linii celulare utilizând metodologia de analiză descrisă mai sus. Compușii s-au evaluat suplimentar împotriva izolatelor clinice de tulpini HIV. Tabelul 3 prezintă rezultatele unor asemenea testări și, de asemenea, prezintă activitatea pentru agenții anti-HIV cunoscuți DDI (dideoxiinozină) și AZT. Datele stabilesc compușii acestei invenții ca fiind agenți antivirali potențiali și având activitate foarte bună împotriva a numeroase tulpini HIV, inclusiv unele care sunt rezistente la tratamente cunoscute cum ar fi AZT.
2275
2280
RO 119193 Β1
Tabelul 3
Activitate față de alte tulpini HIV și linii celulare
EC50 (yM)
Linie celulară Virus Exemplul 1 Exemplul 4 Exemplul 9 ddl AZT (nM)
CEM HIV-1rf 2,3 1,5 0,4 - 0,6
CEM HIV-1lllb 2,8 5,2 0,4 - 4,5
(4,6)
MT-2 HIV-1lllb 2,6 — 9,4 6,0 -
MT-2 HIV-1A17 0,6 — - 4,6 -
MT-4 hiv-i6R 1,9 1,9 - - >1000
MT-4 HIV-1a17 0,6 8,9 2,4 - 114
CEM HIV-1n119 2,2 4,6 2,3 - 44,4
CEM HIV-2rod 2,6 3,0 1,0 — 1,41
CEM SIV 14,6 3,4 2,1 — 245
AA5 HIV-1ltlb 0,9 - 3,5 - -
Izolate clinic
PBL HIV-1vihu 3,6 - 5,2 - -
PBL HIV-1 wao 3,5 5,2 7,5 - 3,0
PBL hiv-ibaki 0,3 - 1,8 - -
(0,25)
PBL HIV-1wome 4,0 - 5,7 - -
Compușii invenției au utilitate împotriva unei game largi de infecții retrovirale și ca urmare, au o aplicare largă. Exemple de virusuri posibile care pot fi corespunzătoare pentru tratament folosind prezenta invenție includ retrovirusuri tip C și tip D, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, virusuri ale infecției cabaline, virusuri ale anemiei, virusurile sarcomului aviar și altele asemenea.
Compușii sunt utili suplimentar ca antibiotice cu spectru larg. Tabelul 4 de mai jos prezintă activitate antibacteriană tipică pentru compușii acestei invenții. S-au determinat concentrațiile minime de inhibare utilizând metode de microtitrare descrise de Heifetz ș.a., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, voi. 6, 124. Datele stabilesc compușii ca având activitate împotriva unui spectru larg de bacterii atât gram-pozitive cât și gramnegative. Pentru conformitate, compușii se pot utiliza pentru tratarea și prevenirea bolilor bacteriene la animale și oameni. De asemenea, ei pot fi utilizați ca dezinfectanți industriali, de exemplu, pentru a reduce creșterea bacteriană în incinte-cu dușuri și zone publice.
ι
RO 119193 Β1
2325
Tabelul 4
Activitate antibacteriană
Compus exemplu nr. Gram (-) GRAM (+)
E.Coli MC4100 E.Coli B90 B.subtilis RBI Stafilococus aureus RBI Strept.pyogenes c-203
4 128 32 128 256 64
6 64 32 128 128 64
într-o realizare suplimentară a acestei invenții, compușii se pot formula în compoziții adecvate pentru aplicare pe suprafețe ca lemn, metal, ceramică și altele și pentru administrare la animale, inclusiv oameni, pentru tratarea și prevenirea bolilor cauzate de bacterii și virusuri. Compușii se pot formula pentru administrare pe orice cale, de exemplu, orală, parenterală, topică și rectală.
Pentru administrare orală, de exemplu, un compus al invenției, poate fi amestecat cu un diluent inert sau cu un purtător comestibil asimilabil sau el poate fi închis într-o capsulă din cochilii de gelatină moale sau rigidă, sau se poate comprima în tablete, sau el poate fi încorporat direct în alimentele hranei. Pentru administrarea terapeutică orală, compusul activ poate fi încorporat cu excipienți și folosit sub formă de tablete ingerabile, tablete bucale, pastile, capsule, elixiruri, siropuri, cașete și altele. Astfel de compoziții și preparate vor conține cel puțin 1 % în greutate compus activ. Procentajul din compoziții și preparate poate fi, desigur, variat și poate fi convenabil între circa 5% până la circa 80% din greutatea unității. Cantitatea compusului activ în astfel de compoziții utile terapeutic este astfel, încât să se obțină un dozaj eficient terapeutic. Compoziții sau preparate preferate, conform invenției de față sunt astfel încât o formă de unitate de dozare orală conține între circa 5 și 1000 mg compus activ și ideal 25 până la 750 mg.
Tabletele, pastilele, pilulele, capsulele și altele asemenea pot să conțină, de asemenea, excipienți farmaceutici comuni ca agenți de liere, îndulcitori și altele. Agenți de liere tipici includ gumă tragacant, acacia, amidon de porumb și gelatină precum și excipienți ca fosfat dicalcic. Agenți tipici pentru dezintegrare includ amidon de porumb, amidon de cartof, acid alginic și alții. Un lubrifiant folosit de obicei este stearatul de magneziu. Agenți de îndulcire uzuali sunt sucroză, lactoză sau zaharină, iar ca agenți pentru aromatizare se pot folosi mentă, ulei de perișor sau aromă de vișine. Când forma de unitate dozată este o capsulă, ea poate să conțină, în plus față de materialele de tipul de mai sus, un purtător lichid. Pot fi prezente diverse alte materiale ca acoperiri sau pentru a modifica în alt mod forma fizică a unității dozate. De exemplu, tabletele, pilulele sau capsulele pot fi acoperite cu șelac, zahăr sau cu ambele. Un sirop sau elixir poate conține compusul activ, sucroză ca agent de îndulcire, metil- și propilparabeni pentru conservare, un colorant și aromatizanți precum aromă de vișine sau portocale. Desigur, orice material folosit în prepararea oricărei forme de unitate dozată va fi farmaceutic pur și substanțial netoxic în cantitățile folosite.
Compușii ariltio, conform invenției, se pot formula, de asemenea, pentru administrare topică, de exemplu, ca pansament, alifii, creme, unguente și altele. De asemenea, se pot folosi agenți utilizați în mod obișnuit pentru amplificarea traversării transdermale. Compușii se pot formula, de asemenea, cu ceruri și altele, pentru administrare convenabilă rectal.
Compusul activ poate fi administrat, de asemenea, parenteral sau intraperitoneal. De asemenea, pot fi preparate dispersii în glicerol, polietielnglicoli lichizi și amestecuri ale acestora și în uleiuri. în condiții obișnuite de păstrare și folosire, aceste preparate pot conține un conservant, pentru a împiedica creșterea microorganismelor.
2330
2335
2340
2345
2350
2355
2360
2365
RO 119193 Β1
Formele farmaceutice corespunzătoare pentru folosire injectabilă includ soluții sterile apoase sau dispersii și pudre sterile pentru perpararea extemporanee a soluțiilor sau dispersiilor injectabile. în toate cazurile, forma trebuie să fie sterilă și trebuie să fie fluidă, astfel încât să poată fi manevrată cu ușurință prin seringi. Ea trebuie să fie stabilă în condițiile de fabricare și depozitare, și trebuie să fie conservată împotriva acțiunii de contaminare a microorganismelor ca bacterii și fungi. Purtătorul poate fi un solvent sau mediu de dispersie care conține, de exemplu, apă, etanol, un poliol (de exemplu, glicerol, propilenglicol și polietilenglicol lichid și altele), amestecuri adecvate ale acestora și uleiuri vegetale. Fluiditatea corespunzătoare poate fi menținută de exemplu, prin folosirea unei acoperiri ca lecitină; prin menținerea mărimii necesare a particulelor în cazul dispersiei și prin folosirea de agenți tensioactivi. împiedicarea acțiunii microorganismelor poate fi făcută prin diferiți agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu, parabeni, clorbutanol, fenol, acid sorbic, timerosal și altele. în numeroase cazuri, va fi de preferat să se includă agenți pentru asigurarea izotoniei, de exemplu, zaharuri sau clorură de sodiu. Absorbția prelungită a compozițiilor injectabile se poate asigura prin folosirea în compoziții a agenților care întârzie absorbția, de exemplu, monostearat de aluminiu și gelatină.
Soluțiile sterile injectabile sunt preparate prin încorporarea compusului activ în cantitatea cerută în solventul corespunzător cu diverse alte ingrediente enumerate mai sus, după cum este nevoie, urmat de sterilizare prin filtrare. în general, dispersiile sunt preprate prin încorporarea diverselor ingrediente active sterile într-un vehicul care conține mediul de dispersie de bază și alte ingrediente necesaer dintre cele enumerate mai sus. în cazul pulberilor sterile pentru prepararea soluțiilor injectabile sterile, metodele de preparare preferate sunt metoda de atomizare și liofilizare care dau o pulbere de ingredient activ, plus orice ingredient suplimentar dorit din soluția filtrată steril anterior acestuia.
Așa cum s-a folosit aici “purtător acceptabil farmaceutic” include pe oricare dintre solvenții, mediile de dispersie, acoperirile, agenții antibacterieni și antifungici, agenții pentru izotonie și pentru întârzierea absorbției și alții. Utilizarea de astfel de medii și agenți pentru substanțe active farmaceutic este bine cunoscută în domeniu. Se au în vedere orice medii sau agenți convenționali, în măsura în care ei nu sunt incompatibili cu ingredientul activ. De asemenea, în compoziții se pot încorpora ingrediente active suplimentare. Sunt preferate în mod special compoziții care cuprind un compus al invenției împreună cu unul sau mai mulți agenți antivirali suplimentari, cum arii AZT (azidotimidină), ddl (dideoxiinozină), ribavirină, vidarabină, aciclovir, gaveiclovir și alții.
Este avantajos, în special, să se formuleze compoziții parenterale sub formă de unități dozate pentru ușurința administrării și uniformitatea dozajului. Formă de unitate dozată așa cum s-a folosit aici se referă la unităși fizice concrete corespunzătoare ca dozaje unitare pentru subiecte mamifere de tratat; fiecare unitate conține o cantitate predeterminată de material activ calculată să producă efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Descrierea formelor unitate dozată noi ale invenției este impusă prin dependența directă de (a) caracteristicile unice ale materialului activ și de efectul terapeutic particular de obținut și (b) limitările inerente în domeniu formulării unui astfel de material pentru tratamentul bolii la subiecte vii care au o condiție de boală în care sănătatea corpului este afectată în modul cum s-a descris aici în detaliu.
Ingredientul activ principal se formulează pentru administrare convenabilă și eficientă în cantități eficiente cu un purtător adecvat acceptabil farmaceutic sub formă de unitate dozată așa cum s-a descris mai înainte. O formă de unitate dozată poate fi, de exemplu, în domeniul de la circa 5 până la circa 1000 mg, fiind preferat de la circa 25 până la circa
750 mg. Exprimat în proporții, compusul activ este prezent în general de la circa 10 până la circa 750 mg/ml purtător. în cazul compozițiilor care conțin ingrediente active suplimentare,
RO 119193 Β1 dozajele sunt determinate prin referire la doza uzuală și modul de administrare al numitelor ingrediente. De obicei, dozajele unitare se vor administra o dată până la 4 ori pe zi sau așa cum este nevoie pentru eficiența tratamentului stării de boală.
Următoarele exemple ilustrează suplimentar formulările cu compușii conform invenției.
Exemplul I
Capsule moi de gelatină s-au preparat folosind următoarele ingrediente:
Cantitate (mg/capsulă)
2420
2425
Compusul obținut la exemplul 1 250,0
Hidroxianisol butilat B.P 0,05
Ulei de cocos fracționat B.P 70,0
320,05 Ingredientele de mai sus sau amestecat și s-au umplut într-o capsulă de gelatină moale, ale cărei componente au fost gelatină sau glicerină. Capsulele se administrează la o rată de la una până la 4 pe zi.
Exemplul II
S-au preparat tablete folosind următoarele componente:
2430
Compusul de la exemplul 5 .................................... 500mg
Celuloză microcristalină ...................................... 200mg
Amidon carboximetil sodic .................................. 20mg
Stearat de magneziu...........................................4mg
Hidroxianisol butilat B.P..................................... 0,002mg
2435
Ingredientele s-au amestecat pînă la uniformizare și s-au comprimat într-o tabletă pentru administrare orală. Pentru tratamentul infecțiilor bacteriene și virale se administrează zilnic una până la 4 tablete.
Exemplul III
Un aerosol se prepară după cum urmează:
2440
Compusul de la exemplul 4....................................100mg
Propilenglicol ...............................................20mg
Diclortetrafluoroetan......................................... 600mg (Agent de propagare 14)
Diclordifluorometan.......................................... 500mg (Agent de propagare 12)
2445
2450
Componentele sunt amestecate la -20°C și plasate într-un recipient închis echipat cu un dispozitiv de dozare.
Exemplul IV
O soluție se prepară după cum urmează:
Compusul de la exemplul 65 mg
Apă11
HCI1N 20 ml
2455
Ingredientele sunt amestecate pentru a se forma o soluție care se poate utiliza pentru spălarea camerelor de baie, în scopul prevenirii și eliminării creșterii bacteriene.
Se poate realiza o metodă de tratare, prevenire și combatere a infecțiilor bacteriene și virale. Metoda cuprinde administrarea unei cantități eficiente antibacteriene sau eficiente antiviral dintr-un compus al acestei invenții la un subiect sau suprafață care are nevoie de un astfel de tratament. De exemplu, compușii cu formula I pul ii aplicați la camere de baie și locuri publice în scopul de a preveni, controla și combate creșterea bacteriană și virală.
2460
Compușii pot fi administrați la animale, în special la oameni, pentru tratarea și prevenirea infecțiilor bacteriene și virale. Așa cum s-a remarcat mai sus, o cantitate eficientă de compus activ este în generalcirca 5 pînă la circa 1000 mg pe unitate dozată și ideal, circa 25 până la circa 750 mg.
Ingredientele active ale compozițiilor terapeutice și compușii prezentei invenții prezintă activitate antiretrovirală foarte bună când se administrează în cantități în intervalul de la circa 1,0 până la circa 100 mg/kg greutate corporală pe zi. Un regim de dozare preferat pentru rezultate optime va fi de la circa 2,0 până la circa 50 mg/kg de greutate corporală pe zi și astfel de unități dozate sunt folosite astfel, încât se administrează de la circa 0,2 până la circa 3,0 g de compus activ pentru un subiect de circa 70 kg greutate corporală, într-o perioadă de 24 h. Acest regim de dozaj se poate ajusta pentru a asigura răspunsul terapeutic optim și este administrat, de preferință, o dată până la 4 ori pe zi, în doze de la circa 250 până la circa 750 mg per administrare. De exemplu, se pot administra zilnic câteva doze divizate sau doza poate fi redusă proporțional în funcție de exigențele situației terapeutice. Un avantaj decis în practică este că se poate alege modul convenabil pentru administrarea compusului activ cum ar fi oral, intravenos, intramuscular sau subcutanat.
Compușii activi se pot formula ca soluții și suspensii apoase pentru spălarea suprafețelor ca lemn, oțel, ceramică și altele în scopul eliminării și combaterii creșterii bacteriilor și virusurilor.
Compușii se pot utiliza în combinație cu alți agenți activi. De exemplu, o metodă preferată pentru tratarea infecțiilor retrovirale cuprinde administrarea unui compus al invenției împreună cu unul sau mai mulți agenți antivirali. Agenții activi pot fi formulați împreună într-o singură unitate dozată sau pot fi administrați separat. Alți agenți antivirali folosiți deobicei includ aciclovir, AZT (azidotimidină, zidovudină), ribavirină, vidarabină, ganciclovir, dideoiinozină (ddl) și alții.

Claims (35)

  1. Revendicări
    1. Derivați de ariltiol cu formula generală I:
    (I) caracterizați prin aceea că n este 1 sau 2;
    O O NOH
    X este - C - NR4Z, - fc - Z. -C - Z sau S02NR4Z;
    Y reprezintă hidrogen sau SZ când n este 1 și este o legătură simplă când n este 2;
    Z este halogen,alchil C,-C6 substituit, COalchil CrC6, cicloalchil(C3-C6)-(CR5R6)m-, fenil(CR5R6L-,
    R1 și R2sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil Ο,-Οθ, O-alchil C,-C6, cicloalchil >1
    RO 119193 Β1
    C3-C,„ hidroxi, cian, fenil-(CRsR‘)m, Het-(CR5Re)m, NR3R4 .NR’COR, CO2R3, CONR’R4 , S(O)mR3, S(O)m NR3R4, COR3 sau luați împreună reprezintă oxo(O=) sau metilendioxi(-OCH2-O-); m este 0,1 sau 2;
    R3 și R4 sunt independent hidrogen, alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6 sau fenil-(CR5R6)m-,
    R5 și R6 sunt independent hidrogen, alchil C,-C6,hidroxi, COOH, amino, CONH2 sau cian; în care grupările anterioare alchil, cicloalchil, fenil și Het pot fi opțional substituite cu 1 până la 3 grupe alese dintre halogen, alchil C^Cg,, alcoxi Ο,-Cg,, trifluormetil, hidroxi, cian, nitro,
    NH.
    NR3R4, NR3COR4, CO2R3, HN - C - NHa CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3,
    COR3, în care m, R3 și R4 au semnificațiile definite mai sus,precum și sărurile acceptabile farmaceutic și solvații acestora.
  2. 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este
    O
    - C - NR4Z în care R4 și Z au semnificațiile definite mai sus.
  3. 3. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că neste 1 și Y este -SZ.
  4. 4. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că Z este fenil(CR5R6)m-, în care ciclul fenil poate fi substituit sau nesubstituit.
  5. 5. Derivați conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că m este 0.
  6. 6. Derivați conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că Y este o legătură și n este 2.
  7. 7. Derivați conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre: 2,2'-ditiobis[N-[4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]benzamidă];
    2.2, -ditiobis[N-(3-metilfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(3-bromofenil)benzamidăJ;
    2,2‘-ditiobis[N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]benzamidăJ; 2,2'-ditiobis[N-[4-clor-3-(trifluormetil)fenil]benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(3,4-diclorfenil)benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(2,4-diclorfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(3-trifluormetil)fenil]benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(2-metoxifenil]benzamidă];
    2.2, -ditiobis[N-(4-trifluormetil)fenil]benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(4-cianfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-[4-(metilsulfonil)fenil]benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(4-iodfenil]benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(2-metilfenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(2-etilfenil)benzamidă];
    2,2'-ditiobis[N-(2-clorfenil)benzamidăJ;
    2,2'-ditiobis[N-[2-(1-metiletil)fenil)benzamidă]; 2,2'-ditiobis[N-(3-iodfenil)benzamidă];
    acid 4,4’-[ditiobis(2,1 -fenilencarbonilimino)bisbenzoic;
    acid 2,2'-[ditiobis(2,1 -fenilencarbonilimino)bisbenzoic;
    acid (4[2-[2-(4-carboximetil-fenilcarbamoil)fenil-disulfanil]-benzoilamino]-fenil)-acetic; 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenil)benzamidă] diclorhidrat;
    2,2‘-ditiobis[N-(4-aminocarbonil)fenil]benzamidă] și acid 4,4'-[ditiobis(2-fenilencarbonilimino metilen)bisbenzoic.
    2515
    2520
    2525
    2530
    2535
    2540
    2545
    2550
    2555
    2560
    RO 119193 Β1
  8. 8. Derivați conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că includ [R-(R*,R*)]-2,2‘ditiobis[N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamidă.
  9. 9. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este
    -NR4Z este
  10. 10. Derivați conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre: esterul bis(1,1 -dimetiletil) de N,N-[ditiobis[2,1-fenilencarbonilimino]-4,1-fenilen-carbonilimino]bis L-alanină;
    acid [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-2-[4-(1-carboxietilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-fenildisulfanil]-benzoilaminoj-propionic.
  11. 11. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este
    - NR4Z și Z este fenil-(CR5R6)m -.
  12. 12. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este
    -g
    -NR4Z și Z este alchil Ο-,-Οθ substituit cu hidroxi sau NR3R4.
  13. 13. Derivați conform revendicării 12, caracterizați prin aceea că includ [S-(R*,R*)]2,2'-ditiobis[N-[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-benzamidă și 2,2'-ditiobis[N-(2-dimetilamino)etilbenzamidă].
  14. 14. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este: și Z este:
    1,
    RO 119193 Β1
    2610
  15. 15. Derivați conform revendicării 14, caracterizați prin aceea că includ esterul dietilic al acidului [4-(2-[2-[4-(dietoxi-fosforilmetil)-fenilcarbamoil]-fenildisulfanil] benzoilamino)-benzil]fosfonic.
  16. 16. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este:
    .8
    - NR4Z și Z este -CO-alchil .
  17. 17. Derivați conform revendicării 16, caracterizați prin aceea că includ 2,2'-ditiobis(N-acetil-N-metil)benzamidă.
  18. 18. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, X este SO2NR4Z.
  19. 19. Derivați conform revendicării 18, caracterizați prin aceea că prezintă formula:
    2615
    2620 kt?
    2625
    2630
  20. 20. Derivați conform revendicării 19, caracterizați prin aceea că includ :
    2,2,-ditiobis[N-(4-aminosulfonil)fenil]benzensulfonamidă, 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenil)benzensulfonamidă] și 2,2'-ditiobis[5-clor]benzensulfonamidă.
  21. 21. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este:
    2635 .8
    -NR4Z
    2640
  22. 22. Derivați conform revendicării 21, caracterizați prin aceea că prezintă formula:
    2645
    2650
  23. 23. Derivați conform revendicării 22, caracterizați prin aceea că includ [2-(2-benzoilfenildisulfanil)-fenil]-fenil-metanonă.
    2655
    RO 119193 Β1
  24. 24. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este:
    I
    NOH
    -fc-z
  25. 25. Derivați conform revendicării 24, caracterizați prin aceea că prezintă formula:
  26. 26. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că n este 1 și Y este -SZ.
  27. 27. Derivați conform revendicării 26, caracterizați prin aceea că prezintă formula:
    I Z.
  28. 28. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este:
    - 8 - NR4Z și Z este alchil Ο,-Οβ substituit cu hjH nh2 - c - nh3 și cu CO2R3.
  29. 29. Derivați conform revendicării 28, caracterizați prin aceea că includ:
    esterul bis(1,1-dimetiletil) al N,N’-[ditiobis(2,Uenilencarbonil)bis-L-argininei și
    N,N’-[ditiobis(2,1-fenilencarbonil)b/s-L-arginină.
    2705
    RO 119193 Β1
  30. 30. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este:
    JLnr4z și Z este cicloalchil(C1-C6)-(CR5R6)m- în care cicloalchilul poate fi nesubstituit sau substituit.
  31. 31. Derivați conform revendicării 30, caracterizați prin aceea că includ: 2,2'-ditiobis(N-ciclopropilbenzamidă) și acid 4,4,-[ditiobis(2,1-fenilencarboniliminometilen)bis-transciclohexancarboxilic.
  32. 32. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde 10 până la 80% derivat definit în revendicarea 1, în amestec cu un diluant, purtător sau excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  33. 33. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 32, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un compus în care n este 1 și Y este hidrogen.
  34. 34. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 32, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un compus în care n este 2 și Y este o legătură simplă.
  35. 35. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 34, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un compus în care X este:
RO97-00227A 1994-08-05 1995-07-11 Derivaţi de ariltiol şi compoziţie farmaceutică RO119193B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119193B1 true RO119193B1 (ro) 2004-05-28

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-00227A RO119193B1 (ro) 1994-08-05 1995-07-11 Derivaţi de ariltiol şi compoziţie farmaceutică

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (ro)
EP (1) EP0775110B1 (ro)
JP (1) JPH10504292A (ro)
KR (1) KR20040004371A (ro)
AT (1) ATE305923T1 (ro)
AU (1) AU710806B2 (ro)
BG (1) BG63301B1 (ro)
CA (1) CA2193845A1 (ro)
CZ (1) CZ26297A3 (ro)
DE (1) DE69534502D1 (ro)
FI (1) FI970417A (ro)
HR (1) HRP950429A2 (ro)
HU (1) HUT77653A (ro)
IS (1) IS1806B (ro)
MX (1) MX9700249A (ro)
MY (1) MY113732A (ro)
NO (1) NO308656B1 (ro)
NZ (1) NZ300073A (ro)
OA (1) OA10467A (ro)
PL (1) PL181425B1 (ro)
RO (1) RO119193B1 (ro)
RU (1) RU2156236C2 (ro)
SK (1) SK15497A3 (ro)
SV (1) SV1995000048A (ro)
TW (1) TW313565B (ro)
UA (1) UA52588C2 (ro)
WO (1) WO1996004242A1 (ro)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK81798A3 (en) * 1995-12-15 1998-11-04 Warner Lambert Co Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
WO1998040056A2 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
BR9911385A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Us Health Composição, processos para dissociar um ìon de metal de uma proteìna contendo dedo de zinco, para inativar um vìrus e para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal quelado com um dedo de zinco de uma proteìna viral, vìrus isolado e inativado, kit para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal de um dedo de zinco de uma proteìna viral, composição viricida, e, formulação farmacêutica.
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
BR0110845A (pt) 2000-05-19 2003-02-11 Alcon Inc Derivados de dissulfeto de anilina para o tratamento de doenças alérgicas
ATE330938T1 (de) 2000-05-19 2006-07-15 Alcon Inc Disulfid-derivate verwendbar zur behandlung von allergischen erkrankungen
CN1172666C (zh) 2000-05-19 2004-10-27 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物
EP1343449A4 (en) * 2000-12-21 2006-12-06 Polymer Group Inc ABSORBENT ARTICLES NEUTRALIZING DESAGREABLE ODORS
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
US6710068B2 (en) 2001-04-11 2004-03-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phenylindoles for the treatment of HIV
US20040018983A1 (en) * 2001-12-21 2004-01-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
US7365090B2 (en) * 2002-08-07 2008-04-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylindoles for the treatment of HIV
JP4926403B2 (ja) * 2002-12-10 2012-05-09 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法
WO2004056766A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US20050014774A1 (en) * 2003-04-28 2005-01-20 Richard Storer Oxo-pyrimidine compounds
DK2666481T3 (en) * 2003-12-26 2019-02-25 Masatoshi Hagiwara A method for regulating the phosphorylation of SR protein and antiviral agents comprising an SR protein activity regulator as the active ingredient
EP1799696B1 (en) 2004-09-17 2008-11-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as hiv inhibitors
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
AU2007305447A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as HIV inhibitors
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
AU2007318922C1 (en) 2006-11-07 2013-09-12 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as POSH and POSH-AP inhibitors
US8618324B2 (en) 2007-03-13 2013-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition and method for making oligo-benzamide compounds
CN102958364A (zh) 2010-05-28 2013-03-06 德克萨斯大学系统董事会 低聚苯甲酰胺化合物及其用途
WO2013078288A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
CN108368038A (zh) * 2015-10-19 2018-08-03 卡尔迪奥克斯尔制药公司 作为硝酰基供体的n-羟基磺酰胺衍生物
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
DE2967337D1 (en) * 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
IE913697A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-22 Res Corp Technologies Inc Aryl and heteroaryl, compounds having anti-retrovirus¹activity
MX9205549A (es) * 1991-09-30 1993-05-01 Jess G Thoene Metodo para el tratamiento de vih.

Also Published As

Publication number Publication date
SV1995000048A (es) 1997-05-27
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
IS1806B (is) 2002-03-08
US5734081A (en) 1998-03-31
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30
US5668291A (en) 1997-09-16
NZ300073A (en) 1999-07-29
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
NO308656B1 (no) 2000-10-09
NO970495L (no) 1997-04-02
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
OA10467A (en) 2002-04-05
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
US5929114A (en) 1999-07-27
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A (fi) 1997-01-31
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
IS4425A (is) 1997-02-03
BG101189A (en) 1998-03-31
AU3008795A (en) 1996-03-04
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
MX9700249A (es) 1997-05-31
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
SK15497A3 (en) 1998-01-14
TW313565B (ro) 1997-08-21
PL318540A1 (en) 1997-06-23
HUT77653A (hu) 1998-07-28
NO970495D0 (no) 1997-02-04
MY113732A (en) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119193B1 (ro) Derivaţi de ariltiol şi compoziţie farmaceutică
EP0828488B1 (en) Isothiazolones
ES2207277T3 (es) Compuestos utiles como inhibidores de aircraft.
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US5668178A (en) Arylthio compounds
NZ248737A (en) 5-oxo-dibenzo[a,d]cycohepta-1,4-dienes and medicaments thereof
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP2924021A1 (en) Anti-hiv compound and preparation method and use thereof
US6001863A (en) Isothiazolones
NZ261497A (en) 2-[4-[2-(2-amino-4-oxo-3h-pyrido[5,4-b]n-hetring)-ring containing hydrocarbyl chain]-amido]-pentanedioic acid
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
MXPA00009950A (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
SK81798A3 (en) Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid