JP3530137B2 - チアゾール誘導体 - Google Patents
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
【０００１】本発明は、新規チアゾール誘導体に関す
る。該誘導体は、細胞−細胞および細胞−マトリックス
相互作用に影響を与えることにより、細胞の異なるタイ
プの表面に対する接着性タンパク質の結合を阻害する。
る。該誘導体は、細胞−細胞および細胞−マトリックス
相互作用に影響を与えることにより、細胞の異なるタイ
プの表面に対する接着性タンパク質の結合を阻害する。
【０００２】本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化１５】
【０００４】〔式中、Ｒ1は、
【０００５】
【化１６】
【０００６】であり；Ｒ2は、
【０００７】
【化１７】
【０００８】であり；Ｒ3は、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カ
ルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ
−ＣＯ−であり；Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ5お
よびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロ
アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ7およびＲ
8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキ
ルまたはヘテロアリールであるか；あるいはＲ7および
Ｒ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個
以上のアルキル置換基を有することができる５−ないし
８−員複素環式基を形成し；Ｒ9は、水素、アルキルま
たはシクロアルキルであり；Ｒ10は、水素、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アル
キル−Ｏ−ＣＯ−、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル
−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−スルホニル
またはヘテロアリールスルホニルであり；Ａは、酸素、
硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カ
ルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ
−ＣＯ−であり；Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ5お
よびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロ
アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ7およびＲ
8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキ
ルまたはヘテロアリールであるか；あるいはＲ7および
Ｒ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個
以上のアルキル置換基を有することができる５−ないし
８−員複素環式基を形成し；Ｒ9は、水素、アルキルま
たはシクロアルキルであり；Ｒ10は、水素、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アル
キル−Ｏ−ＣＯ−、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル
−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−スルホニル
またはヘテロアリールスルホニルであり；Ａは、酸素、
硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【０００９】
【化１８】
【００１０】であり、ａからｆまでは、０または正の自
然数の整数であり、ａは０ないし２；ｂは０ないし４；
ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両
者とも同時に０であることはなく；ｅは０ないし５であ
るが、但しｄが０である場合にｅは０以外であり、Ａが
−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であ
り；そしてｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫
黄または
然数の整数であり、ａは０ないし２；ｂは０ないし４；
ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両
者とも同時に０であることはなく；ｅは０ないし５であ
るが、但しｄが０である場合にｅは０以外であり、Ａが
−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であ
り；そしてｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫
黄または
【００１１】
【化１９】
【００１２】である場合にｆは０ではない〕で示される
チアゾール誘導体、ならびにそれらの医薬的に使用可能
な塩類およびエステル類に関する。
チアゾール誘導体、ならびにそれらの医薬的に使用可能
な塩類およびエステル類に関する。
【００１３】式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使
用可能な塩類およびエステル類は、新規であり、かつ有
益な薬理学的性質を有する。特にそれらは、異なるタイ
プの細胞表面のビトロネクチン受容体（例えば、α
Vβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対する、フィブリ
ノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビルブラント因
子、フィブロネクチン、トロンボスポンジンおよびオス
テオポンチン等の接着性タンパク質の結合を阻害する。
従って、前記化合物は細胞−細胞および細胞−マトリッ
クス相互作用に影響を与え、ビトロネクチン受容体に対
する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾病の
治療および予防に使用することができる。特にそれら
は、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェッ
ト病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭
窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全ならびに、ウイル
ス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、予防
または治療におけるビトロネクチン受容体アンタゴニス
トとして使用することができる。
用可能な塩類およびエステル類は、新規であり、かつ有
益な薬理学的性質を有する。特にそれらは、異なるタイ
プの細胞表面のビトロネクチン受容体（例えば、α
Vβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対する、フィブリ
ノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビルブラント因
子、フィブロネクチン、トロンボスポンジンおよびオス
テオポンチン等の接着性タンパク質の結合を阻害する。
従って、前記化合物は細胞−細胞および細胞−マトリッ
クス相互作用に影響を与え、ビトロネクチン受容体に対
する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾病の
治療および予防に使用することができる。特にそれら
は、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェッ
ト病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭
窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全ならびに、ウイル
ス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、予防
または治療におけるビトロネクチン受容体アンタゴニス
トとして使用することができる。
【００１４】本発明の目的は、式Ｉの化合物ならびにそ
れらの前記塩類およびエステル類自体、ならびにそれら
の治療的活性物質としての使用、前記化合物の製造方
法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの塩類ま
たはエステル類を含む医薬、疾病の予防および／または
治療の為、特には、例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成
長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変
性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎
不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹
起される感染の、治療または予防における前記化合物、
溶媒和物および塩類の使用、ならびに例えば新生物、腫
瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性
網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節
炎、繊維症、腎不全ならびに、ウイルス、細菌、または
真菌によって惹起される感染の、治療または予防のため
の医薬製造のための、前記化合物および塩類の使用であ
る。
れらの前記塩類およびエステル類自体、ならびにそれら
の治療的活性物質としての使用、前記化合物の製造方
法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの塩類ま
たはエステル類を含む医薬、疾病の予防および／または
治療の為、特には、例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成
長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変
性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎
不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹
起される感染の、治療または予防における前記化合物、
溶媒和物および塩類の使用、ならびに例えば新生物、腫
瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性
網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節
炎、繊維症、腎不全ならびに、ウイルス、細菌、または
真菌によって惹起される感染の、治療または予防のため
の医薬製造のための、前記化合物および塩類の使用であ
る。
【００１５】本願記述において、“アルキル”なる用語
は、単独または組み合わせにおいて１〜８個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を
意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異
性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類、および異性体オク
チル類であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピ
ルおよびtert−ブチルである。
は、単独または組み合わせにおいて１〜８個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を
意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異
性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類、および異性体オク
チル類であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピ
ルおよびtert−ブチルである。
【００１６】“シクロアルキル”なる用語は、単独また
は組み合わせにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル環である。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルの
例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメ
チル−シクロピロピル、シクロブチル、メチル−シクロ
ブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シ
クロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
であり、好ましくはシクロペンチル、特にはシクロペン
チルである。
は組み合わせにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル環である。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルの
例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメ
チル−シクロピロピル、シクロブチル、メチル−シクロ
ブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シ
クロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
であり、好ましくはシクロペンチル、特にはシクロペン
チルである。
【００１７】“アルコキシ”なる用語は、単独または組
み合わせにおいて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
cブトキシ、およびtertブトキシ、好ましくはメトキシ
およびエトキシ等の“アルキル”が前述の意味を有する
アルキルエーテル基を意味する。
み合わせにおいて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
cブトキシ、およびtertブトキシ、好ましくはメトキシ
およびエトキシ等の“アルキル”が前述の意味を有する
アルキルエーテル基を意味する。
【００１８】“アリール”なる用語は、単独または組み
合わせにおいて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選
択される１個以上の置換基を場合により有するフェニル
またはナフチル基を意味し、フェニル、ｐ−トリル、４
−メトキシフェニル、４−tertブトキシフェニル、４−
フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等である。アルコキシ
フェニル類、およびクロロフェニル類が好ましく、特に
フェニル、ならびにオルト−、メタ−およびパラ−モノ
クロロフェニル、特にはパラ−およびメタ−クロロフェ
ニルならびにパラ−およびメタ−メトキシフェニルが好
ましい。フェニルが特に好ましい。
合わせにおいて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選
択される１個以上の置換基を場合により有するフェニル
またはナフチル基を意味し、フェニル、ｐ−トリル、４
−メトキシフェニル、４−tertブトキシフェニル、４−
フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等である。アルコキシ
フェニル類、およびクロロフェニル類が好ましく、特に
フェニル、ならびにオルト−、メタ−およびパラ−モノ
クロロフェニル、特にはパラ−およびメタ−クロロフェ
ニルならびにパラ−およびメタ−メトキシフェニルが好
ましい。フェニルが特に好ましい。
【００１９】“アリールオキシ”なる用語は、単独また
は組み合わせにおいて、“アリール”なる用語が前述の
意味を有する式−Ｏ−アリールの基を意味する。
は組み合わせにおいて、“アリール”なる用語が前述の
意味を有する式−Ｏ−アリールの基を意味する。
【００２０】“アラルキル”なる用語は、単独または組
み合わせにおいて、１個の水素原子が前記に定義される
アリール基により置換された前記に定義されるアルキル
またはシクロアルキル基を意味し、例えばベンジル、２
−フェニルエチル等、好ましくはベンジルである。
み合わせにおいて、１個の水素原子が前記に定義される
アリール基により置換された前記に定義されるアルキル
またはシクロアルキル基を意味し、例えばベンジル、２
−フェニルエチル等、好ましくはベンジルである。
【００２１】“アラルコキシ”なる用語は、単独または
組み合わせにおいて、アルキル部分の１個の水素原子が
自由原子価を有する酸素により置換された前記に定義さ
れるアラルキル基を意味する。ベンジルオキシが好まし
い。
組み合わせにおいて、アルキル部分の１個の水素原子が
自由原子価を有する酸素により置換された前記に定義さ
れるアラルキル基を意味する。ベンジルオキシが好まし
い。
【００２２】“アリーレン”なる用語は、単独または組
み合わせにおいて、アルキル、シクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ア
ラルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基を場合に
より有するフェニレンまたはナフチレン基を意味する。
例は、オルト−、メタ−またはパラ−フェニレン、トリ
レン類、メトキシフェニレン類、tertブトキシフェニレ
ン類、フルオロフェニレン類、クロロフェニレン類、ヒ
ドロキシフェニレン類、ナフチレン類、ベンジルオキシ
フェニレン類等である。好ましいものは、互いにメタま
たはパラにある、Ｒ2の定義により前記に記載されたフ
ェニレンの置換基を有し、それによってアルキル、シク
ロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリール
オキシおよびアルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基が更にア
リーレン環上に存在しうる、メタ−またはパラ−フェニ
レン類である。特に好ましいものは、フェニレン環上に
上述の置換基の１個を有するメタ−またはパラ−フェニ
レン類であり、この場合に最も好ましいのは、フェニレ
ン環上にメトキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯ−Ｏ−エチルを有するメタ−またはパラ−フ
ェニレン類である。メタ−およびパラ−フェニレンが特
に好ましい。
み合わせにおいて、アルキル、シクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ア
ラルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基を場合に
より有するフェニレンまたはナフチレン基を意味する。
例は、オルト−、メタ−またはパラ−フェニレン、トリ
レン類、メトキシフェニレン類、tertブトキシフェニレ
ン類、フルオロフェニレン類、クロロフェニレン類、ヒ
ドロキシフェニレン類、ナフチレン類、ベンジルオキシ
フェニレン類等である。好ましいものは、互いにメタま
たはパラにある、Ｒ2の定義により前記に記載されたフ
ェニレンの置換基を有し、それによってアルキル、シク
ロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリール
オキシおよびアルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基が更にア
リーレン環上に存在しうる、メタ−またはパラ−フェニ
レン類である。特に好ましいものは、フェニレン環上に
上述の置換基の１個を有するメタ−またはパラ−フェニ
レン類であり、この場合に最も好ましいのは、フェニレ
ン環上にメトキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯ−Ｏ−エチルを有するメタ−またはパラ−フ
ェニレン類である。メタ−およびパラ−フェニレンが特
に好ましい。
【００２３】“複素環”なる用語は、単独または組み合
わせにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１
個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳
香族性５〜１０員の複素環式基を意味する。所望によ
り、１個以上の炭素原子において、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、オキソ等により、および／または第二
級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）において、アルキル、シ
クロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、あるい
は第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において、オキシ
ド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルおよびアルコ
キシにより置換されていることができ、それらが好まし
い。このような複素環式基の例は、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール
−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、フリル、チ
エニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イン
ドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例え
ば、２−キノリル、３−キノリル、１−オキシド−２−
キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、
１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリル（例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソ
キノリル）およびキノキサリニルである。好ましいもの
は、５−または６−員環、特にはピペリジルおよびピリ
ジルである。
わせにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１
個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳
香族性５〜１０員の複素環式基を意味する。所望によ
り、１個以上の炭素原子において、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、オキソ等により、および／または第二
級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）において、アルキル、シ
クロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、あるい
は第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において、オキシ
ド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルおよびアルコ
キシにより置換されていることができ、それらが好まし
い。このような複素環式基の例は、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール
−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、フリル、チ
エニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イン
ドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例え
ば、２−キノリル、３−キノリル、１−オキシド−２−
キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、
１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリル（例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソ
キノリル）およびキノキサリニルである。好ましいもの
は、５−または６−員環、特にはピペリジルおよびピリ
ジルである。
【００２４】“ヘテロアリール”なる用語は、単独また
は組み合わせにおいて、“複素環”の定義に含まれ、そ
こに記述される置換基を有することができる芳香族性化
合物を意味する。好ましくは５−および６−員環、特に
はピリジルである。
は組み合わせにおいて、“複素環”の定義に含まれ、そ
こに記述される置換基を有することができる芳香族性化
合物を意味する。好ましくは５−および６−員環、特に
はピリジルである。
【００２５】“アミノ”なる用語は、単独または組み合
わせにおいて、窒素原子を介して結合する第一級、第二
級または第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、
アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級ア
ミノ基は、２個の同一または異なったアルキルもしくは
シクロアルキル置換基または一緒になって環を形成する
２個の窒素置換基を有し、例えば、−ＮＨ2、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまた
はピペリジノ等、好ましくはアミノ、ジメチルアミノお
よびジエチルアミノであり、特には第一級アミノであ
る。
わせにおいて、窒素原子を介して結合する第一級、第二
級または第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、
アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級ア
ミノ基は、２個の同一または異なったアルキルもしくは
シクロアルキル置換基または一緒になって環を形成する
２個の窒素置換基を有し、例えば、−ＮＨ2、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまた
はピペリジノ等、好ましくはアミノ、ジメチルアミノお
よびジエチルアミノであり、特には第一級アミノであ
る。
【００２６】“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を意味する。
臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を意味する。
【００２７】“アルキル−Ｏ−ＣＯ−”なる用語は、ア
ルキルが前記に定義したとおりであるアルキルエステル
基を意味する。この場合、メチルエステル、エチルエス
テル、異性体プロピルエステル、および異性体ブチルエ
ステル基が好ましい。メチルエステルおよびエチルエス
テル基が特に好ましい。
ルキルが前記に定義したとおりであるアルキルエステル
基を意味する。この場合、メチルエステル、エチルエス
テル、異性体プロピルエステル、および異性体ブチルエ
ステル基が好ましい。メチルエステルおよびエチルエス
テル基が特に好ましい。
【００２８】“アラルキル−Ｏ−ＣＯ−”なる用語は、
アラルキルが前記に定義したとおりであるアラルキルエ
ステル基を意味する。この場合、ベンジルエステル基が
好ましい。
アラルキルが前記に定義したとおりであるアラルキルエ
ステル基を意味する。この場合、ベンジルエステル基が
好ましい。
【００２９】“複素環アルキル”（heterocyclylalky
l）なる用語は、水素原子が複素環式基により置換され
た、前記に定義されたアルキル基を意味する。ピリジル
メチル、１−ピリジルエチル、および２−ピリジルエチ
ルが、このような複素環アルキルの例である。
l）なる用語は、水素原子が複素環式基により置換され
た、前記に定義されたアルキル基を意味する。ピリジル
メチル、１−ピリジルエチル、および２−ピリジルエチ
ルが、このような複素環アルキルの例である。
【００３０】“アルキルスルホニル”なる用語は、アル
キルが前記に定義したとおりである、
キルが前記に定義したとおりである、
【００３１】
【化２０】
【００３２】の基を意味する。好ましい“アルキルスル
ホニル”は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、異
性体プロピルスルホニルおよび異性体ブチルスルホニル
である。
ホニル”は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、異
性体プロピルスルホニルおよび異性体ブチルスルホニル
である。
【００３３】“アリールスルホニル”なる用語は、アリ
ールが前記に定義したとおりである、
ールが前記に定義したとおりである、
【００３４】
【化２１】
【００３５】の基を意味する。好ましいアリールスルホ
ニルは、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニ
ル、２−ナフチルスルホニルおよび２−メシチレンスル
ホニルである。
ニルは、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニ
ル、２−ナフチルスルホニルおよび２−メシチレンスル
ホニルである。
【００３６】“ヘテロアリールスルホニル”なる用語
は、ヘテロアリールが前記に定義したとおりである、
は、ヘテロアリールが前記に定義したとおりである、
【００３７】
【化２２】
【００３８】の基を意味する。好ましいヘテロアリール
スルホニルは、２−チオフェンスルホニルおよび３，５
−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルである。
スルホニルは、２−チオフェンスルホニルおよび３，５
−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルである。
【００３９】“アルキル−ＣＯ−”なる用語は、アルキ
ルが前記に定義したとおりであるアルキルカルボニル基
を意味する。メチル−およびエチルカルボニルが、好ま
しい例である。
ルが前記に定義したとおりであるアルキルカルボニル基
を意味する。メチル−およびエチルカルボニルが、好ま
しい例である。
【００４０】式Ｉの化合物の医薬的に使用可能な塩類の
例は、硫酸、リン酸、または好ましくは塩酸等の生理学
的に適合性の鉱酸；メタンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
コハク酸又はサリチル酸等の有機酸との塩類である。遊
離のカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、生理学的
に適合性の塩基と塩を形成することもできる。そのよう
な塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム、またはアルキルアンモニウム塩、例えばＮａ、
Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモニウム塩等である。
式Ｉの化合物は、両性イオンの形態においても存在しう
る。
例は、硫酸、リン酸、または好ましくは塩酸等の生理学
的に適合性の鉱酸；メタンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
コハク酸又はサリチル酸等の有機酸との塩類である。遊
離のカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、生理学的
に適合性の塩基と塩を形成することもできる。そのよう
な塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム、またはアルキルアンモニウム塩、例えばＮａ、
Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモニウム塩等である。
式Ｉの化合物は、両性イオンの形態においても存在しう
る。
【００４１】本願記述に使用される命名法において、チ
アゾール環の環原子は、以下のように番号付けされ、
アゾール環の環原子は、以下のように番号付けされ、
【００４２】
【化２３】
【００４３】置換基Ｒ1は、２位に結合し、置換基Ｒ
2は、４位に結合し、そしてＲ3は、５位に結合して、
2は、４位に結合し、そしてＲ3は、５位に結合して、
【００４４】
【化２４】
【００４５】であるか、または、Ｒ2は、チアゾール環
の５位に結合し、そしてＲ3は、４位に結合して、
の５位に結合し、そしてＲ3は、４位に結合して、
【００４６】
【化２５】
【００４７】となる。
【００４８】本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に好適な
誘導体を明らかに含むものである。例えば、Ｒ2のＣＯ
ＯＨ基は、エステル化されていることができる。適切な
エステルの例は、アルキルおよびアラルキルエステルで
ある。好適なエステルは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ベンジル、および（Ｒ／Ｓ）−１−（（イソプ
ロポキシ−カルボニル）−オキシ）エチルエステルであ
る。エチルエステルおよび異性体ブチルエステルが、特
に好ましい。
誘導体を明らかに含むものである。例えば、Ｒ2のＣＯ
ＯＨ基は、エステル化されていることができる。適切な
エステルの例は、アルキルおよびアラルキルエステルで
ある。好適なエステルは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ベンジル、および（Ｒ／Ｓ）−１−（（イソプ
ロポキシ−カルボニル）−オキシ）エチルエステルであ
る。エチルエステルおよび異性体ブチルエステルが、特
に好ましい。
【００４９】式Ｉの化合物は、また溶媒和、例えば水和
されていることができる。水和は、製造の過程において
行うことができ、あるいは、例えば初期には無水である
式Ｉの化合物の吸湿性によっても起こりうる（水和作
用）。
されていることができる。水和は、製造の過程において
行うことができ、あるいは、例えば初期には無水である
式Ｉの化合物の吸湿性によっても起こりうる（水和作
用）。
【００５０】式Ｉの化合物は、幾つかの不斉中心を含む
ことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラ
セミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジ
アステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジア
ステレオ異性体性ラセミ体、またはジアステレオ異性体
性ラセミ体の混合物等の形態で存在しうる。
ことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラ
セミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジ
アステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジア
ステレオ異性体性ラセミ体、またはジアステレオ異性体
性ラセミ体の混合物等の形態で存在しうる。
【００５１】式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、Ｒ
2が、
2が、
【００５２】
【化２６】
【００５３】であるものである。やはり好ましいもの
は、Ｒ2が
は、Ｒ2が
【００５４】
【化２７】
【００５５】である上記式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】同様に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2
が
が
【００５７】
【化２８】
【００５８】であるものである。
【００５９】好ましい化合物としては、更にはＲ2が、
【００６０】
【化２９】
【００６１】であるものが属する。
【００６２】Ａが、酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−である式
（Ｉ）の化合物が好ましい。酸素が、特に好ましい。
（Ｉ）の化合物が好ましい。酸素が、特に好ましい。
【００６３】上述した好ましい化合物としては、更には
Ｒ1が、
Ｒ1が、
【００６４】
【化３０】
【００６５】であるものが属する。
【００６６】更に、式（Ｉ）の好ましい化合物は、アリ
ーレンがフェニレンまたは置換フェニレンであって、１
個以上、好ましくは１個のアラルコキシ、ハロゲン、ア
ルコキシ−アルコキシおよび特にはアルコキシ、カルボ
キシまたは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキル置
換基を有するものである。
ーレンがフェニレンまたは置換フェニレンであって、１
個以上、好ましくは１個のアラルコキシ、ハロゲン、ア
ルコキシ−アルコキシおよび特にはアルコキシ、カルボ
キシまたは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキル置
換基を有するものである。
【００６７】特に好ましいものは、アリーレンが、メタ
−もしくはパラ−フェニレンまたは置換メタ−もしくは
パラ−フェニレンであって、Ｒ2の定義により前述した
フェニレンの置換基は、互いにメタ−もしくはパラ−の
位置にあり、かつ置換フェニレンは、環上に、アルコキ
シ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ
−アルキルの群、特にはメトキシ、カルボキシおよび−
ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−エチルの群から選択され
る追加の置換基を有するものである上記式（Ｉ）の化合
物である。実に、特に好ましいものは、アリーレンが非
置換フェニレン、特に非置換のメタ−またはパラ−フェ
ニレンである、上記式（Ｉ）の化合物である。
−もしくはパラ−フェニレンまたは置換メタ−もしくは
パラ−フェニレンであって、Ｒ2の定義により前述した
フェニレンの置換基は、互いにメタ−もしくはパラ−の
位置にあり、かつ置換フェニレンは、環上に、アルコキ
シ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ
−アルキルの群、特にはメトキシ、カルボキシおよび−
ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−エチルの群から選択され
る追加の置換基を有するものである上記式（Ｉ）の化合
物である。実に、特に好ましいものは、アリーレンが非
置換フェニレン、特に非置換のメタ−またはパラ−フェ
ニレンである、上記式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】好ましい式（Ｉ）の化合物の群は、Ｒ3が
水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである
ものを含む。これらの内、特に好ましい化合物は、Ｒ3
が水素またはアルキルであるものである。
水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである
ものを含む。これらの内、特に好ましい化合物は、Ｒ3
が水素またはアルキルであるものである。
【００６９】好ましい式（Ｉ）の化合物の更なる群は、
Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニル
であるものを含み、特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素
またはフェニルであるものである。
Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニル
であるものを含み、特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素
またはフェニルであるものである。
【００７０】やはり好ましいものは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8が、水素であるか、あるいはＲ5およびＲ6が、
共に水素であり、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合するＮ
原子と一緒になって５−または６−員環を形成する上記
式（Ｉ）の化合物である。これらの内では、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8が水素であるものが特に好ましい。
よびＲ8が、水素であるか、あるいはＲ5およびＲ6が、
共に水素であり、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合するＮ
原子と一緒になって５−または６−員環を形成する上記
式（Ｉ）の化合物である。これらの内では、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8が水素であるものが特に好ましい。
【００７１】式（Ｉ）の好ましい化合物の更なる群は、
Ｒ9が、水素またはシクロアルキルであるものである。
Ｒ9が水素であるものは、特に好ましい。
Ｒ9が、水素またはシクロアルキルであるものである。
Ｒ9が水素であるものは、特に好ましい。
【００７２】Ａが、
【００７３】
【化３１】
【００７４】である好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ10
がアルキルまたはシクロアルキルであるものであり、特
にはＲ10が水素であるものである。特に好ましいもの
は、Ｒ10がフェニルである化合物である。
がアルキルまたはシクロアルキルであるものであり、特
にはＲ10が水素であるものである。特に好ましいもの
は、Ｒ10がフェニルである化合物である。
【００７５】好ましい化合物は、チアゾール環において
Ｒ2が４位に結合し、Ｒ3が５位に結合する式（Ｉ）の化
合物である。これらの内で、チアゾール環においてＲ2
が４位に結合し、Ｒ3が５位に結合し、かつＲ1が、
Ｒ2が４位に結合し、Ｒ3が５位に結合する式（Ｉ）の化
合物である。これらの内で、チアゾール環においてＲ2
が４位に結合し、Ｒ3が５位に結合し、かつＲ1が、
【００７６】
【化３２】
【００７７】であるものが特に好ましい。
【００７８】同様に好ましいものは、ａが１に等しい式
（Ｉ）の化合物である。ａが０であるものは特に好まし
い。
（Ｉ）の化合物である。ａが０であるものは特に好まし
い。
【００７９】また、ｂが０〜２である式（Ｉ）の化合
物、特にｂが１に等しいものも好ましい。
物、特にｂが１に等しいものも好ましい。
【００８０】更には、ｅが０〜４である式（Ｉ）の化合
物が好ましい。ｅが３に等しく、かつｄが０に等しいも
のが特に好ましい。
物が好ましい。ｅが３に等しく、かつｄが０に等しいも
のが特に好ましい。
【００８１】同様に式（Ｉ）による特に好ましい化合物
は、ｅが０に等しく、かつｄが１に等しいものである。
は、ｅが０に等しく、かつｄが１に等しいものである。
【００８２】好ましい式（Ｉ）の化合物の更なる群は、
ｆが１に等しく、かつＡが酸素、硫黄または、
ｆが１に等しく、かつＡが酸素、硫黄または、
【００８３】
【化３３】
【００８４】であるもの、特にはＡが酸素であるものを
包含する。
包含する。
【００８５】同様に好ましいものは、ｆが０に等しく、
かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物であ
る。
かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００８６】更には、Ａが、
【００８７】
【化３４】
【００８８】であり、Ｒ10がフェニルであり、ｃが１で
あり、かつｅが０である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
あり、かつｅが０である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００８９】式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のとお
りである：ブチル ｛３−〔（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−プロ
ポキシ｝−アセテート；〔３−〔（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
プロポキシ〕−酢酸塩酸塩；エチル ｛４−〔（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート；〔４−〔（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニ
ル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；ブチル
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト；〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢
酸；エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト；〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カル
ボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；エチ
ル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カル
ボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート；〔４
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；エチル （４
−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ｝−フェノキシ）−アセテー
ト；〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−フェノキシ）−
酢酸；エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−
メトキシ−フェノキシ）−アセテート；（４−｛（２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢
酸；エトキシカルボニルメチル ５−｛（２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエ
ート；５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−カルボキシ
メトキシ−安息香酸；エチル （Ｅ）−３−〔４−
〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル）−アミノ｝−フェニル〕アクリレート；
（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェ
ニル〕アクリル酸；およびメチル 〔（４−｛〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−フェニル）−フェニル−アミノ〕−
アセテートである。
りである：ブチル ｛３−〔（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−プロ
ポキシ｝−アセテート；〔３−〔（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
プロポキシ〕−酢酸塩酸塩；エチル ｛４−〔（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート；〔４−〔（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニ
ル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；ブチル
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト；〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢
酸；エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト；〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カル
ボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；エチ
ル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カル
ボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート；〔４
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩；エチル （４
−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ｝−フェノキシ）−アセテー
ト；〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−フェノキシ）−
酢酸；エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−
メトキシ−フェノキシ）−アセテート；（４−｛（２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢
酸；エトキシカルボニルメチル ５−｛（２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエ
ート；５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−カルボキシ
メトキシ−安息香酸；エチル （Ｅ）−３−〔４−
〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル）−アミノ｝−フェニル〕アクリレート；
（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェ
ニル〕アクリル酸；およびメチル 〔（４−｛〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−フェニル）−フェニル−アミノ〕−
アセテートである。
【００９０】以下の化合物は、これらの特に好ましい例
である：エチル （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フ
ェノキシ）−アセテート；〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸；エチル （４−｛〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセ
テート；（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキ
シ−フェノキシ）−酢酸；エトキシカルボニルメチル
５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニ
ルメトキシ−ベンゾエート；５−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸；エチル
（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェ
ニル〕アクリレート；（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸。
である：エチル （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フ
ェノキシ）−アセテート；〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸；エチル （４−｛〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセ
テート；（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキ
シ−フェノキシ）−酢酸；エトキシカルボニルメチル
５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニ
ルメトキシ−ベンゾエート；５−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸；エチル
（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェ
ニル〕アクリレート；（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸。
【００９１】式Ｉの化合物の製造方法も、本発明の目的
である。該方法は、それぞれの場合において塩基性チア
ゾール構造を表すチアゾール誘導体の、置換基Ｒ2また
はその反応性成分および／またはその誘導体を表す反応
性試薬との反応に基づく。
である。該方法は、それぞれの場合において塩基性チア
ゾール構造を表すチアゾール誘導体の、置換基Ｒ2また
はその反応性成分および／またはその誘導体を表す反応
性試薬との反応に基づく。
【００９２】以下の経路は、特記しない限り上記に与え
た意味を有する以下のスキームに使用される置換基およ
び指標を用いて、対応する塩基性チアゾール構造の調製
のために設計されうる。
た意味を有する以下のスキームに使用される置換基およ
び指標を用いて、対応する塩基性チアゾール構造の調製
のために設計されうる。
【００９３】好適な塩基性チアゾール構造は、例えばス
キーム１ａに表される方法により調製されうる。ここに
おいて、式VIIのα−ブロモ−ケトン、例えばピルビン
酸エチルは、エタノール等の溶媒中において２−イミノ
−４−チオビウレット等の式VIIIのチオ尿素誘導体と、
昇温下にて反応させる（J. Med. Chem. 1991, 34, 91
4）。引き続いての、水性ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩
基によるエステル基のケン化により、Ｘ型のチアゾール
−４−カルボン酸誘導体が得られる（スキーム１ａ）。
キーム１ａに表される方法により調製されうる。ここに
おいて、式VIIのα−ブロモ−ケトン、例えばピルビン
酸エチルは、エタノール等の溶媒中において２−イミノ
−４−チオビウレット等の式VIIIのチオ尿素誘導体と、
昇温下にて反応させる（J. Med. Chem. 1991, 34, 91
4）。引き続いての、水性ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩
基によるエステル基のケン化により、Ｘ型のチアゾール
−４−カルボン酸誘導体が得られる（スキーム１ａ）。
【００９４】一つの変法において、式IXの場合により置
換されたチオ尿素を用いて、チアゾールの閉環後に、こ
れをベンジルイソシアネート等のイソシアネートと、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中において室温にて反応させ、引き続き上
記のようなエステルのケン化を行う。
換されたチオ尿素を用いて、チアゾールの閉環後に、こ
れをベンジルイソシアネート等のイソシアネートと、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中において室温にて反応させ、引き続き上
記のようなエステルのケン化を行う。
【００９５】
【化３５】
【００９６】α−ハロ−ケトン類を、更なる調製方法
（スキーム１ｂ）において使用し、これが上記の方法と
同様に、XIII型のチアゾール−５−カルボン酸誘導体を
生成する（Farmaco 1989, 44, 1011）。式XIIのα−ハ
ロ−ケトンは、エチルブチリルアセテート、エチルピバ
ロイルアセテート等の対応するβ−ケトエステル類（式
ＸＩ）から、水等の溶媒中にて好都合には０−５℃の温
度にて、例えば臭素を用いるハロゲン化により調製され
る（J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162）。
（スキーム１ｂ）において使用し、これが上記の方法と
同様に、XIII型のチアゾール−５−カルボン酸誘導体を
生成する（Farmaco 1989, 44, 1011）。式XIIのα−ハ
ロ−ケトンは、エチルブチリルアセテート、エチルピバ
ロイルアセテート等の対応するβ−ケトエステル類（式
ＸＩ）から、水等の溶媒中にて好都合には０−５℃の温
度にて、例えば臭素を用いるハロゲン化により調製され
る（J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162）。
【００９７】
【化３６】
【００９８】他の変法において（スキーム１ｃ）、塩基
性チアゾール構造は、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド
等の場合によりアミノ窒素において置換されたＮ−保護
アミノ酸チオアミドの、式VIIまたはXIbのα−ハロ−ケ
トンとの反応により合成される。引き続いての、スキー
ム１ａに記述したような塩基によるエステル基のケン化
により、式XIVのチアゾールカルボン酸誘導体が得られ
る。保護基の除去後、これらは例えばスキーム７に従っ
て、更に修飾することができる。
性チアゾール構造は、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオアミド
等の場合によりアミノ窒素において置換されたＮ−保護
アミノ酸チオアミドの、式VIIまたはXIbのα−ハロ−ケ
トンとの反応により合成される。引き続いての、スキー
ム１ａに記述したような塩基によるエステル基のケン化
により、式XIVのチアゾールカルボン酸誘導体が得られ
る。保護基の除去後、これらは例えばスキーム７に従っ
て、更に修飾することができる。
【００９９】化合物XIbまたはXIIにおいて、ＣＯＯＲ01
基に代えて、基（（ＣＨ2）e−ＮＨ−（保護基））が使
用される場合、XIIIに対応するアミノチアゾール誘導体
を得ることができる。同様のことがスキーム１ａにも適
用される。
基に代えて、基（（ＣＨ2）e−ＮＨ−（保護基））が使
用される場合、XIIIに対応するアミノチアゾール誘導体
を得ることができる。同様のことがスキーム１ａにも適
用される。
【０１００】
【化３７】
【０１０１】付加的な変法において（スキーム１ｄ）、
３−ニトロベンズアルデヒド、またはメチル３−ホルミ
ルベンゾエート等の置換ベンズアルデヒドは、酢酸等の
適当な溶媒中において、ニトロエタン等のニトロアルカ
ンを用い、酢酸アンモニウムの添加により、都合よくは
還流温度等の昇温下にて、対応するニトロ−オレフィン
に変換される（Org. Synth. Coll. IV, 573またはSynth
esis 1994, 258）。これは、過酸化水素等の酸化剤によ
り、水等の適当な溶媒中において、水酸化ナトリウム水
溶液を添加することによってエポキシ化され、式XVのニ
トロエポキシドが得られる（Synthesis 1976, 53）。こ
のようなニトロエポキシドと、２−イミノ−４−チオビ
ウレット等のチオ尿素誘導体との還流温度のような昇温
下での反応により、式XVIのアリールチアゾールが得ら
れる。
３−ニトロベンズアルデヒド、またはメチル３−ホルミ
ルベンゾエート等の置換ベンズアルデヒドは、酢酸等の
適当な溶媒中において、ニトロエタン等のニトロアルカ
ンを用い、酢酸アンモニウムの添加により、都合よくは
還流温度等の昇温下にて、対応するニトロ−オレフィン
に変換される（Org. Synth. Coll. IV, 573またはSynth
esis 1994, 258）。これは、過酸化水素等の酸化剤によ
り、水等の適当な溶媒中において、水酸化ナトリウム水
溶液を添加することによってエポキシ化され、式XVのニ
トロエポキシドが得られる（Synthesis 1976, 53）。こ
のようなニトロエポキシドと、２−イミノ−４−チオビ
ウレット等のチオ尿素誘導体との還流温度のような昇温
下での反応により、式XVIのアリールチアゾールが得ら
れる。
【０１０２】上記反応において別のチオ尿素誘導体を使
用し、および引き続いてのベンジルイソシアネート等の
イソシアネートとの、ＤＭＦのような溶媒中での室温に
おける反応により、式XVIIのアリールイソチアゾールが
得られ、引き続いてこれに、慣用方法によって更なる置
換基Ｒ5を導入することができる。
用し、および引き続いてのベンジルイソシアネート等の
イソシアネートとの、ＤＭＦのような溶媒中での室温に
おける反応により、式XVIIのアリールイソチアゾールが
得られ、引き続いてこれに、慣用方法によって更なる置
換基Ｒ5を導入することができる。
【０１０３】
【化３８】
【０１０４】スキーム１ｄにおいて、化合物XVに代え
て、
て、
【０１０５】
【化３９】
【０１０６】を用いた場合に、アリーレン基が４位に結
合し、Ｒ3がチアゾール環の５位に結合してはいるが、X
VIおよびXVIIに対応する化合物が得られる。
合し、Ｒ3がチアゾール環の５位に結合してはいるが、X
VIおよびXVIIに対応する化合物が得られる。
【０１０７】式（Ｉ）に従ってａが０以外であるXVIお
よびXVIIに類似する化合物を調製するために、スキーム
１ｃにおいて出発物質として使用するチオアミドは、例
えば、スキーム１ｄにおいて使用するチオ尿素誘導体に
代えて使用することができる。
よびXVIIに類似する化合物を調製するために、スキーム
１ｃにおいて出発物質として使用するチオアミドは、例
えば、スキーム１ｄにおいて使用するチオ尿素誘導体に
代えて使用することができる。
【０１０８】上記の方法に従って得ることができる塩基
性チアゾール構造は、Ｒ2置換基の反応性成分および／
または反応性誘導体との引き続いての反応により変換さ
れて、１以上の反応工程において一般式Ｉの化合物が得
られる。
性チアゾール構造は、Ｒ2置換基の反応性成分および／
または反応性誘導体との引き続いての反応により変換さ
れて、１以上の反応工程において一般式Ｉの化合物が得
られる。
【０１０９】ｃが１に等しい、即ちチアゾール構造上に
アミド結合が存在する場合、対応するチアゾールカルボ
ン酸は、既知の方法に従って対応するアミンと反応させ
て、式Ｉの化合物を与えうる。原則として、以下の経路
が実行されうる。
アミド結合が存在する場合、対応するチアゾールカルボ
ン酸は、既知の方法に従って対応するアミンと反応させ
て、式Ｉの化合物を与えうる。原則として、以下の経路
が実行されうる。
【０１１０】以下の変法において（スキーム２）、所望
のチアゾールＩは、式XVIIIのチアゾールカルボン酸
と、式XIXのアミンとを、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＣＤ
ＭＴにより結合させ、続いてエステル官能基を加水分解
することにより製造される。これに関してはZ. J. Kami
nski, Synthesis, 1987, 917も参照。
のチアゾールＩは、式XVIIIのチアゾールカルボン酸
と、式XIXのアミンとを、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＣＤ
ＭＴにより結合させ、続いてエステル官能基を加水分解
することにより製造される。これに関してはZ. J. Kami
nski, Synthesis, 1987, 917も参照。
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】Ａが−ＮＨ−に等しい場合、このアミン官
能基は通常の保護基、例えばＢｏｃを用いて保護されな
ければならない。
能基は通常の保護基、例えばＢｏｃを用いて保護されな
ければならない。
【０１１３】特に、チアゾールカルボン酸XVIIIは、Ｈ
ＢＴＵ、ＣＤＭＴ等の慣用のカップリング試薬によっ
て、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、ＤＭＦま
たはＴＨＦ等の溶媒中にて式XIXのアミンと結合され
る。式Ｉの遊離の化合物は、メチレンクロリド中のトリ
フルオロ酢酸、または塩酸水溶液等の強酸を用い、ある
いはＮａＯＨ等の強塩基を用いて引き続いてのエステル
開裂によって形成される。
ＢＴＵ、ＣＤＭＴ等の慣用のカップリング試薬によっ
て、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、ＤＭＦま
たはＴＨＦ等の溶媒中にて式XIXのアミンと結合され
る。式Ｉの遊離の化合物は、メチレンクロリド中のトリ
フルオロ酢酸、または塩酸水溶液等の強酸を用い、ある
いはＮａＯＨ等の強塩基を用いて引き続いてのエステル
開裂によって形成される。
【０１１４】別法として、一般式Ｉの上記化合物は、ア
ミンXIXの反応性部分成分の反応、およびなおも欠失す
るＲ2の置換基成分の引き続いての付加によっても得る
ことができる。
ミンXIXの反応性部分成分の反応、およびなおも欠失す
るＲ2の置換基成分の引き続いての付加によっても得る
ことができる。
【０１１５】ｃが０に等しい、即ちチアゾール環がアミ
ド結合を有さず、ｄが１である場合、以下の手法が、式
Ｉの化合物の合成のために使用される。
ド結合を有さず、ｄが１である場合、以下の手法が、式
Ｉの化合物の合成のために使用される。
【０１１６】ｅもまた０に等しい場合、塩基性チアゾー
ル構造は、Ｙが−Ｏ−ベンジルに等しいものを用いてス
キーム１ｄと同様にして調整される（スキーム３を参
照）。
ル構造は、Ｙが−Ｏ−ベンジルに等しいものを用いてス
キーム１ｄと同様にして調整される（スキーム３を参
照）。
【０１１７】
【化４１】
【０１１８】ベンジル基は、水素化分解的に開裂され、
またＡが酸素である場合に、得られたアルコールを式XX
III：
またＡが酸素である場合に、得られたアルコールを式XX
III：
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】のハロゲン化物と反応させる。
【０１２１】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０
に等しく、かつＡが硫黄である場合に、次の手法が使用
される：チアゾールアリーレンハロゲン化物XXIVを、例
えばＣｕまたはＰｄ触媒の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏ中において、対応するチオレートXXVと反応させる。
に等しく、かつＡが硫黄である場合に、次の手法が使用
される：チアゾールアリーレンハロゲン化物XXIVを、例
えばＣｕまたはＰｄ触媒の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏ中において、対応するチオレートXXVと反応させる。
【０１２２】
【化４３】
【０１２３】ハロゲン化アリーレンXXIVは、臭素、塩素
またはヨウ素であるＹを用いて、スキーム１ｄに従って
調製される。
またはヨウ素であるＹを用いて、スキーム１ｄに従って
調製される。
【０１２４】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０
以外であり、かつＡが硫黄である場合に、スキーム３の
生成物が使用される。ベンジル基の水素化分解的開裂
（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）の後、このようにして得られたアル
コールを、例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−
トルエンスルホニルクロリドを用いて対応するメシレー
トまたはトシレートに変換する。引き続いて、例えば、
ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性塩基の存在下
で、対応するチオールまたはチオレートと反応させる。
以外であり、かつＡが硫黄である場合に、スキーム３の
生成物が使用される。ベンジル基の水素化分解的開裂
（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）の後、このようにして得られたアル
コールを、例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ−
トルエンスルホニルクロリドを用いて対応するメシレー
トまたはトシレートに変換する。引き続いて、例えば、
ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性塩基の存在下
で、対応するチオールまたはチオレートと反応させる。
【０１２５】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０
に等しく、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合に、対応す
る塩基性チアゾール構造は、ＮＯ2に等しいＹを用い
て、スキーム１ｄに従って調製される。対応するアミン
は、アルコール中にて水素およびＰｄ／Ｃ触媒またはラ
ネーニッケルを用いての還元の後に得られる。
に等しく、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合に、対応す
る塩基性チアゾール構造は、ＮＯ2に等しいＹを用い
て、スキーム１ｄに従って調製される。対応するアミン
は、アルコール中にて水素およびＰｄ／Ｃ触媒またはラ
ネーニッケルを用いての還元の後に得られる。
【０１２６】Ｒ10が、アラルキル、アルキル、シクロア
ルキル、複素環アルキルまたはカルボキシアルキルであ
る場合に、これらは、ホウ水素化物の存在下での対応す
るアルデヒドを用いた還元的アミン化、および触媒水素
化により得られる（例えば、G. Verard et al., Synthe
sis 1993, 121参照）。
ルキル、複素環アルキルまたはカルボキシアルキルであ
る場合に、これらは、ホウ水素化物の存在下での対応す
るアルデヒドを用いた還元的アミン化、および触媒水素
化により得られる（例えば、G. Verard et al., Synthe
sis 1993, 121参照）。
【０１２７】Ｒ10が、アリールまたはヘテロアリールで
ある場合に、−ＮＨ2に等しいＹを用いて、スキーム１
ｄからの塩基性チアゾール構造が使用される。これを、
対応するヘテロアリールハロゲン化物またはアリールハ
ロゲン化物と反応させる（J.P. Wolfe et al., Tetrahe
dron Letters, 1997, 38, 6367; S. L. Buchwald eta
l., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359; S. L. Buc
hwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6066; D. Ma
et al., Tetrahedron Asymm, 1998, 9, 1137参照）。
ある場合に、−ＮＨ2に等しいＹを用いて、スキーム１
ｄからの塩基性チアゾール構造が使用される。これを、
対応するヘテロアリールハロゲン化物またはアリールハ
ロゲン化物と反応させる（J.P. Wolfe et al., Tetrahe
dron Letters, 1997, 38, 6367; S. L. Buchwald eta
l., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359; S. L. Buc
hwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6066; D. Ma
et al., Tetrahedron Asymm, 1998, 9, 1137参照）。
【０１２８】このようにして得られたアミンを、次いで
式：
式：
【０１２９】
【化４４】
【０１３０】の対応するハロゲン化物と、求核性置換反
応の条件下で反応させる。このようにして得られたエス
テルは、スキーム１ａにおいて述べたような、塩基性条
件下で開裂させる。
応の条件下で反応させる。このようにして得られたエス
テルは、スキーム１ａにおいて述べたような、塩基性条
件下で開裂させる。
【０１３１】Ｒ10がアシルまたはスルホニルである場合
に、以下の手法が使用されうる：ｄが０である場合に、
下記式：
に、以下の手法が使用されうる：ｄが０である場合に、
下記式：
【０１３２】
【化４５】
【０１３３】の保護アミン（例えば、L. Christensen e
t al., Nucleic Acids Res., 1998, 26, 2735参照）
は、遊離の窒素原子においてカルボン酸塩化物またはカ
ルボン酸無水物によりアシル化されるか、あるいはスル
ホン酸塩化物によりスルホニル化される（例えば、I.S.
Weitz et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527または
P.H. H. Hermkens et al., Tetrahedron, 1988, 44, 19
91参照）。保護基の開裂後、得られたアミンは、慣用方
法に従って式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸と結
合させることができ、そして、エステル官能基の加水分
解後に式Ｉの対応する誘導体に変換することができる。
t al., Nucleic Acids Res., 1998, 26, 2735参照）
は、遊離の窒素原子においてカルボン酸塩化物またはカ
ルボン酸無水物によりアシル化されるか、あるいはスル
ホン酸塩化物によりスルホニル化される（例えば、I.S.
Weitz et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527または
P.H. H. Hermkens et al., Tetrahedron, 1988, 44, 19
91参照）。保護基の開裂後、得られたアミンは、慣用方
法に従って式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸と結
合させることができ、そして、エステル官能基の加水分
解後に式Ｉの対応する誘導体に変換することができる。
【０１３４】ｄが１の場合、式：
【０１３５】
【化４６】
【０１３６】の化合物（J. Kihlberg et al., Acta Che
m. Scand., Ser.B, 1983, B37, 911およびA.G. Katopod
is et al., Biochemistry, 1990, 29, 4541参照）は、
上述の方法により遊離の窒素原子においてアシル化また
はスルホニル化することができる。このようにして得ら
れた化合物は、引き続いて還元して、式：
m. Scand., Ser.B, 1983, B37, 911およびA.G. Katopod
is et al., Biochemistry, 1990, 29, 4541参照）は、
上述の方法により遊離の窒素原子においてアシル化また
はスルホニル化することができる。このようにして得ら
れた化合物は、引き続いて還元して、式：
【０１３７】
【化４７】
【０１３８】の対応するアミンとすることができる。
【０１３９】Ｒ9がアルキルまたはシクロアルキルを意
味する場合、このようにして得られたアミンは、還元的
アミノ化の条件下で対応するアルデヒドと反応させる
（還元的アミン化の手法は、例えばｃが０に等しく、ｄ
が１に等しく、ｅが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−に
等しい場合を参照）。
味する場合、このようにして得られたアミンは、還元的
アミノ化の条件下で対応するアルデヒドと反応させる
（還元的アミン化の手法は、例えばｃが０に等しく、ｄ
が１に等しく、ｅが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−に
等しい場合を参照）。
【０１４０】式Ｉの対応する誘導体は、これらのアミン
を、式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸と結合さ
せ、続いてエステル官能基を加水分解することにより得
ることができる。
を、式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸と結合さ
せ、続いてエステル官能基を加水分解することにより得
ることができる。
【０１４１】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０
以外であり、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合、Ｏ−ベ
ンジルに等しいＹを有するスキーム１ｄに対応する化合
物は、水素化により対応するアルコールに変換し、〔そ
して〕次いで例えばメタンスルホニルクロリドまたはパ
ラトルエンスルホニルクロリドと反応させて、対応する
メシレートまたはトシレートを得る。引き続いての反応
は、求核性置換反応条件下での対応するアミン成分との
反応である。
以外であり、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合、Ｏ−ベ
ンジルに等しいＹを有するスキーム１ｄに対応する化合
物は、水素化により対応するアルコールに変換し、〔そ
して〕次いで例えばメタンスルホニルクロリドまたはパ
ラトルエンスルホニルクロリドと反応させて、対応する
メシレートまたはトシレートを得る。引き続いての反応
は、求核性置換反応条件下での対応するアミン成分との
反応である。
【０１４２】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０
に等しく、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのチアゾ
ール誘導体XXIVの調製のために、スキーム４の手法が使
用される。
に等しく、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのチアゾ
ール誘導体XXIVの調製のために、スキーム４の手法が使
用される。
【０１４３】
【化４８】
【０１４４】対応するチアゾール−アリーレンブロミド
またはヨージドXXIVは、対応するアルケンを用いて、Ｐ
ｄ／Ｃの存在下、例えばＤＭＦ中にて、約８０℃〜１０
０℃においてヘック反応条件下で変換する（例えばS.
G. Davies et al., J. Chem.Soc. Perkin 1, 1987, 259
7参照）。
またはヨージドXXIVは、対応するアルケンを用いて、Ｐ
ｄ／Ｃの存在下、例えばＤＭＦ中にて、約８０℃〜１０
０℃においてヘック反応条件下で変換する（例えばS.
G. Davies et al., J. Chem.Soc. Perkin 1, 1987, 259
7参照）。
【０１４５】ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが１
〜３であり、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、以
下の手法が使用される：スキーム１ｄにおける手法は、
以下のアルデヒドXXVIIを使用して引き継がれる：
〜３であり、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、以
下の手法が使用される：スキーム１ｄにおける手法は、
以下のアルデヒドXXVIIを使用して引き継がれる：
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】このようにして得られたチアゾール誘導体
（XXVIII）は、ここで引き続き、更にスキーム５に従っ
て処理する。ベンジル保護基を、接触水素化により除去
する。還元的に得られたアルコールを、最終的に通常の
条件に従ってアルデヒドへと酸化する（例えば、Tetrah
edron Lett. 1992, 33, 5029）。
（XXVIII）は、ここで引き続き、更にスキーム５に従っ
て処理する。ベンジル保護基を、接触水素化により除去
する。還元的に得られたアルコールを、最終的に通常の
条件に従ってアルデヒドへと酸化する（例えば、Tetrah
edron Lett. 1992, 33, 5029）。
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】このようにして得られたアルデヒドXXIX
は、ウィッティッヒ条件（またはその変法）下で、スキ
ーム６に従って二重結合の形成を伴ってホスホニウムハ
ロゲン化物と反応させる。所望の化合物の遊離酸は、例
えばＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ等の、エステル開裂によ
り得られる。
は、ウィッティッヒ条件（またはその変法）下で、スキ
ーム６に従って二重結合の形成を伴ってホスホニウムハ
ロゲン化物と反応させる。所望の化合物の遊離酸は、例
えばＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ等の、エステル開裂によ
り得られる。
【０１５０】
【化５１】
【０１５１】上述の方法に加えて、置換基Ｒ1は、一般
式Ｉの定義の範囲において変化させることができる。例
えば化合物（XIV）のＢｏｃ保護基は、式：
式Ｉの定義の範囲において変化させることができる。例
えば化合物（XIV）のＢｏｃ保護基は、式：
【０１５２】
【化５２】
【０１５３】の対応する化合物の調製のために開裂させ
ることができる。
ることができる。
【０１５４】得られたアミンは、例えばアミジノスルホ
ン酸等の対応するアミド化試薬と反応させて、対応する
グアニジン誘導体（Ｒ7およびＲ8が水素である）を得
る。Ｒ7およびＲ8が水素以外である場合、M. A. Poss e
t al, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5933-36に対応
するアミド化手法が選択される。
ン酸等の対応するアミド化試薬と反応させて、対応する
グアニジン誘導体（Ｒ7およびＲ8が水素である）を得
る。Ｒ7およびＲ8が水素以外である場合、M. A. Poss e
t al, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5933-36に対応
するアミド化手法が選択される。
【０１５５】変法（スキーム７）において、式XXXIのチ
アゾール誘導体は、Ｒ2およびＲ3に含まれる酸官能基の
中間的保護を伴ってグアニジド化することができる（Te
t. Lett. 29, 3183-86, 1998）。
アゾール誘導体は、Ｒ2およびＲ3に含まれる酸官能基の
中間的保護を伴ってグアニジド化することができる（Te
t. Lett. 29, 3183-86, 1998）。
【０１５６】
【化５３】
【０１５７】化合物XXXIは、対応する尿素誘導体の製造
のために、イソシアネートと反応させる。
のために、イソシアネートと反応させる。
【０１５８】別法として、アミンXXXIは、例えばトリエ
チルアミン等の塩基の存在下、等モル量のホスゲンによ
っても処理することができ、次いでこれを式：
チルアミン等の塩基の存在下、等モル量のホスゲンによ
っても処理することができ、次いでこれを式：
【０１５９】
【化５４】
【０１６０】の対応するアミンと反応させることができ
る。
る。
【０１６１】Ｒ6が水素以外である場合に、化合物（XI
V）からの保護基の開裂後に、対応するアルデヒドを用
いた還元的アミノ化によるアルキル化を行う。
V）からの保護基の開裂後に、対応するアルデヒドを用
いた還元的アミノ化によるアルキル化を行う。
【０１６２】XXXI型の化合物は、例えば化合物XIVか
ら、例えばトリフルオロ酢酸等の酸性条件下でのＢｏｃ
保護基の除去により得ることができる。
ら、例えばトリフルオロ酢酸等の酸性条件下でのＢｏｃ
保護基の除去により得ることができる。
【０１６３】別法として、このようにして得たアミン
は、例えばホウ水素化物またはＨ2／ＰｄＣの存在下で
の対応するアルデヒドを用いた還元的アミノ化により、
段階的に対応するモノアルキルアミンに変換することが
できる。
は、例えばホウ水素化物またはＨ2／ＰｄＣの存在下で
の対応するアルデヒドを用いた還元的アミノ化により、
段階的に対応するモノアルキルアミンに変換することが
できる。
【０１６４】対応する化合物（XIV）のヘテロアリール
誘導体を得るために、窒素原子においてヘテロアリール
により置換されたスキーム１ｃに対応するチオ尿素誘導
体を使用する。これらは、化合物（VII）または（XIb）
と反応させる。
誘導体を得るために、窒素原子においてヘテロアリール
により置換されたスキーム１ｃに対応するチオ尿素誘導
体を使用する。これらは、化合物（VII）または（XIb）
と反応させる。
【０１６５】ａが０に等しい場合において、手法はスキ
ーム１ａ、１ｂおよび１ｄの対応する塩基性チアゾール
化合物から出発する。
ーム１ａ、１ｂおよび１ｄの対応する塩基性チアゾール
化合物から出発する。
【０１６６】スキーム２において使用されるアミンXIX
は、一般的に既知の方法に従って調製されうる。例え
ば、Ａが酸素の場合に以下の方法を使用することができ
る。存在するエーテル結合は、ヒドロキシ官能基と対応
するハロゲン化物との反応により得ることができる。同
時に、例えばアミノ官能基等の他の反応性基は、既知の
保護基技術を用いて不活性化されなければならない。
は、一般的に既知の方法に従って調製されうる。例え
ば、Ａが酸素の場合に以下の方法を使用することができ
る。存在するエーテル結合は、ヒドロキシ官能基と対応
するハロゲン化物との反応により得ることができる。同
時に、例えばアミノ官能基等の他の反応性基は、既知の
保護基技術を用いて不活性化されなければならない。
【０１６７】Ａが硫黄である場合、チオエーテル基は、
例えばハロゲン化物と対応するチオレートとのＤＭＦま
たはＤＭＳＯ中における反応により得ることができる。
使用されるチオレートは、塩基によるプロトンの引抜き
によって対応するチオールから生成される。変法におい
て、所望のチオエーテル化合物は、チオレートと対応す
るメシレートまたはトシレートとの反応により得ること
ができる。このメシレートまたはトシレートは、例え
ば、対応するアルコールからメタンスルホニルクロリド
またはパラトルエンスルホニルクロリドとの反応により
得ることができる。
例えばハロゲン化物と対応するチオレートとのＤＭＦま
たはＤＭＳＯ中における反応により得ることができる。
使用されるチオレートは、塩基によるプロトンの引抜き
によって対応するチオールから生成される。変法におい
て、所望のチオエーテル化合物は、チオレートと対応す
るメシレートまたはトシレートとの反応により得ること
ができる。このメシレートまたはトシレートは、例え
ば、対応するアルコールからメタンスルホニルクロリド
またはパラトルエンスルホニルクロリドとの反応により
得ることができる。
【０１６８】Ａが−ＮＲ10−である場合、所望の窒素−
炭素結合は、前述したものと同じ原理に従って得ること
ができる（ｃが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−である
場合を参照）。
炭素結合は、前述したものと同じ原理に従って得ること
ができる（ｃが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−である
場合を参照）。
【０１６９】Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、スキーム
２において使用されるアミンは、前述した手法と同様に
して得ることができる（スキーム４、スキーム５および
スキーム６参照）。従って、例えばスキーム４と同様に
して対応するアミノブロモアリーレンまたはアミノヨー
ドアリーレンは、対応するアルケンとパラジウム触媒反
応させることができる。この場合、アミノ基はＢＯＣ保
護基を有しうる。別法として、手法は、対応するニトロ
ブロモアリーレンから出発し、これはパラジウム−触媒
結合の後に二重結合を保ってエタノール中にて二塩化ス
ズ二水和物を用いて還元させる。同様にして対応するニ
トロアリーレンは、スキーム５と同様に使用することが
できる。アルデヒドへの酸化後、そしてウィッティッヒ
反応実施後に、次いでニトロ基を上記のようにスズ（I
I）を用いて還元してアミンとすることができる。
２において使用されるアミンは、前述した手法と同様に
して得ることができる（スキーム４、スキーム５および
スキーム６参照）。従って、例えばスキーム４と同様に
して対応するアミノブロモアリーレンまたはアミノヨー
ドアリーレンは、対応するアルケンとパラジウム触媒反
応させることができる。この場合、アミノ基はＢＯＣ保
護基を有しうる。別法として、手法は、対応するニトロ
ブロモアリーレンから出発し、これはパラジウム−触媒
結合の後に二重結合を保ってエタノール中にて二塩化ス
ズ二水和物を用いて還元させる。同様にして対応するニ
トロアリーレンは、スキーム５と同様に使用することが
できる。アルデヒドへの酸化後、そしてウィッティッヒ
反応実施後に、次いでニトロ基を上記のようにスズ（I
I）を用いて還元してアミンとすることができる。
【０１７０】スキーム２に必要とされるｄが０に等しい
アミンは、対応する保護アミノアルコールから出発して
調製することができる。アルデヒドへの酸化後（スキー
ム５参照）、次いで所望のアミンは、ウィッティッヒ反
応により得られる。
アミンは、対応する保護アミノアルコールから出発して
調製することができる。アルデヒドへの酸化後（スキー
ム５参照）、次いで所望のアミンは、ウィッティッヒ反
応により得られる。
【０１７１】同様に、本発明は、式：
【０１７２】
【化５５】
【０１７３】の中間体およびそれらの塩類を包含するも
ので、Ｒ1、Ｒ3およびａは、先に与えられた意味を有
し、かつＲ1が、
ので、Ｒ1、Ｒ3およびａは、先に与えられた意味を有
し、かつＲ1が、
【０１７４】
【化５６】
【０１７５】である場合に、式XVIIIのＲ3は水素または
メチルではない。
メチルではない。
【０１７６】特に好ましい中間体は、ブチル（３−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−アセテー
ト；ブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩
酸塩；エトキシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベ
ンゾエート；エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２
−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエートである。
−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−アセテー
ト；ブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩
酸塩；エトキシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベ
ンゾエート；エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２
−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエートである。
【０１７７】本発明の更なる目的は、治療的に活性な物
質としての使用のための、上記式（Ｉ）の化合物であ
る。
質としての使用のための、上記式（Ｉ）の化合物であ
る。
【０１７８】やはり本発明の目的は、ビトロネクチン受
容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づ
く疾患の、予防および治療用医薬製造のための上記式
（Ｉ）の化合物である。
容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づ
く疾患の、予防および治療用医薬製造のための上記式
（Ｉ）の化合物である。
【０１７９】同様に本発明の目的は、上記式（Ｉ）の化
合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物であ
る。本発明は、同様に、付加的に１種以上の一般式
（Ｉ）の化合物、または付加的に抗凝固薬、フィブリン
溶解剤、ならびにビトロネクチン受容体に対する接着性
タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の予防および
治療用医薬からなる群から選択される１種以上の化合物
を含む、前述の医薬組成物に関する。
合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物であ
る。本発明は、同様に、付加的に１種以上の一般式
（Ｉ）の化合物、または付加的に抗凝固薬、フィブリン
溶解剤、ならびにビトロネクチン受容体に対する接着性
タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の予防および
治療用医薬からなる群から選択される１種以上の化合物
を含む、前述の医薬組成物に関する。
【０１８０】本発明の目的は、ビトロネクチン受容体に
対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患
の、治療または予防用医薬製造のための上記式（Ｉ）の
化合物の使用にもある。
対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患
の、治療または予防用医薬製造のための上記式（Ｉ）の
化合物の使用にもある。
【０１８１】また、本発明の目的は、例えば、新生物、
腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関
節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、また
は真菌によって惹起される感染の、治療または予防用医
薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物の一つの使用
にもある。
腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関
節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、また
は真菌によって惹起される感染の、治療または予防用医
薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物の一つの使用
にもある。
【０１８２】本発明の更なる目的は、記述した方法の一
つに従って製造可能な上記式（Ｉ）の化合物を含む。
つに従って製造可能な上記式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１８３】同様に本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物
の有効量を投与することを含む、ビトロネクチン受容体
に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾
患の治療および予防方法である。
の有効量を投与することを含む、ビトロネクチン受容体
に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾
患の治療および予防方法である。
【０１８４】本発明の目的は、更に、上記式（Ｉ）の化
合物の有効量を投与することを含む、新生物、腫瘍転
移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌
によって惹起される感染の、治療および予防方法であ
る。
合物の有効量を投与することを含む、新生物、腫瘍転
移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌
によって惹起される感染の、治療および予防方法であ
る。
【０１８５】同様に本発明の目的は、新生物、腫瘍転
移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌
によって惹起される感染の、治療および予防のための上
記式（Ｉ）の化合物である。
移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌
によって惹起される感染の、治療および予防のための上
記式（Ｉ）の化合物である。
【０１８６】式（Ｉ）の化合物の医薬的に使用可能な塩
への変換は、このような化合物を、例えば塩酸または臭
化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸、あるいは、例えば酢酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸を用いて処理することにより
実施することができる。
への変換は、このような化合物を、例えば塩酸または臭
化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸、あるいは、例えば酢酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸を用いて処理することにより
実施することができる。
【０１８７】式（Ｉ）の化合物の対応するカルボン酸塩
もまた、生理学的に適合性の塩基を用いて処理すること
により製造することができる。
もまた、生理学的に適合性の塩基を用いて処理すること
により製造することができる。
【０１８８】式（Ｉ）の化合物の医薬的に使用可能なエ
ステルへの変換は、このような化合物を通常の方法によ
り、あるいは実施例に記述されるようにして処理するこ
とにより実施することができる。
ステルへの変換は、このような化合物を通常の方法によ
り、あるいは実施例に記述されるようにして処理するこ
とにより実施することができる。
【０１８９】前述したように、式Ｉの化合物およびそれ
らの医薬的に使用可能な塩類およびエステル類は、特
に、異なるタイプの細胞表面上のビトロネクチン受容体
（例えば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対す
る、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビル
ブラント因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジン
およびオステオポンチン等の種々の接着性タンパク質の
結合を阻害する。従って、前記化合物は、細胞−細胞お
よび細胞−マトリックス相互作用に影響を与える。ビト
ロネクチン受容体は、とりわけ腫瘍細胞の蔓延、脈管組
織の新たな成長、骨組織の分解、脈管壁内の平滑筋細胞
の移動、ウイルス粒子の標的細胞への滲入において役割
を果たすため、前記化合物は、新生物、腫瘍転移、骨粗
鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管
介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、ならびにウ
イルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の制
御または予防において、ビトロネクチン受容体アンタゴ
ニストとして使用することができる。接着性タンパク質
の、血小板表面のフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）
に対する結合は、実質的には阻害されないため、例えば
出血等の望ましからぬ副作用は、前記化合物の治療的適
用によっては抑制することができる。
らの医薬的に使用可能な塩類およびエステル類は、特
に、異なるタイプの細胞表面上のビトロネクチン受容体
（例えば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対す
る、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビル
ブラント因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジン
およびオステオポンチン等の種々の接着性タンパク質の
結合を阻害する。従って、前記化合物は、細胞−細胞お
よび細胞−マトリックス相互作用に影響を与える。ビト
ロネクチン受容体は、とりわけ腫瘍細胞の蔓延、脈管組
織の新たな成長、骨組織の分解、脈管壁内の平滑筋細胞
の移動、ウイルス粒子の標的細胞への滲入において役割
を果たすため、前記化合物は、新生物、腫瘍転移、骨粗
鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管
介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、ならびにウ
イルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の制
御または予防において、ビトロネクチン受容体アンタゴ
ニストとして使用することができる。接着性タンパク質
の、血小板表面のフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）
に対する結合は、実質的には阻害されないため、例えば
出血等の望ましからぬ副作用は、前記化合物の治療的適
用によっては抑制することができる。
【０１９０】式（Ｉ）の化合物による、例えばフィブリ
ノーゲン等の接着性タンパク質のビトロネクチン受容体
（例えばαVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）またはフ
ィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）に対する結合の阻害
は、L. Alig 等（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-440
7）により記述されるようにして測定することができ
る。
ノーゲン等の接着性タンパク質のビトロネクチン受容体
（例えばαVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）またはフ
ィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）に対する結合の阻害
は、L. Alig 等（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-440
7）により記述されるようにして測定することができ
る。
【０１９１】その詳細においては、マイクロタイター・
プレート（Nunc-Immunoplate MaxiSorp）のウエルを、
ビトロネクチン受容体αVβ3（ヒト胎盤由来、１００μ
l／ウエル）により、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/
l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2、０．０００５％
トリトンＸ−１００および２０mmol/l トリスＨＣｌ、
ｐＨ７．４の緩衝系において、４℃にて一夜被覆した。
非特異的部位は、３．５％ウシ血清アルブミン（Fluka
からのＢＳＡ）を用いて２０℃にて少なくとも１時間イ
ンキュベートすることにより遮断した。試験開始の前
に、プレートを１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l Ｃ
ａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/l トリ
スＨＣｌ、ｐＨ７．４（緩衝溶液Ａ）を用いて、各場合
に、１回洗浄した。こうして被覆されたプレートは、
０．０５％ＮａＮ3（緩衝溶液Ａ中）の存在下、４℃に
て、湿潤チェンバー内にて少なくとも２ヶ月間、結合活
性を損なうことなく保存することができる。フィブリノ
ーゲン（ＩＭＣＯ、フィブロネクチン非含有）は、１％
ＢＳＡの存在下、緩衝溶液Ａ中で１．５μg/mlに希釈し
た。受容体により被覆されたウエルは、ＲＧＤＳ（対照
物質として）または測定されるべき化合物の増大する濃
度の不在または存在下で、フィブリノーゲン（１００μ
l/ウェル）と共に室温にて一夜インキュベートした。非
結合フィブリノーゲンは、緩衝溶液Ａによる３回洗浄に
より除去し、結合フィブリノーゲンはＥＬＩＳＡ手法に
より検出した。０．１％ＢＳＡの存在下で緩衝溶液Ａに
て希釈されたヒトフィブリノーゲンに対するウサギ抗体
（Dakopatts,デンマーク）を、室温にて１時間添加し、
引き続きウサギ免疫グロブリンに対するビオチニル化抗
体（Amersham）と３０分間インキュベートした。非結合
抗体を緩衝溶液Ａを用いた３回洗浄により除去した。そ
の後に、予め形成されたストレプトアビジン−ビオチニ
ル化ペルオキシダーゼ複合体（Amersham）を３０分間添
加した。緩衝溶液Ａによる３回洗浄を再度行った。ペル
オキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２′−アジノ−ビス
（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）Boeh
ringer Mannheim）の添加後、酵素活性を、多チャンネ
ル光度計（UVmax、Molecular Devices）により測定し
た。全結合活性（試験物質の不在下）と、非特異的結合
活性（１００μM ＲＧＤＳの存在下）との間の差異
を、特異的結合活性とした。特異的結合活性を５０％阻
害するために必要な試験物質の濃度を、ＩＣ50として定
義した。
プレート（Nunc-Immunoplate MaxiSorp）のウエルを、
ビトロネクチン受容体αVβ3（ヒト胎盤由来、１００μ
l／ウエル）により、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/
l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2、０．０００５％
トリトンＸ−１００および２０mmol/l トリスＨＣｌ、
ｐＨ７．４の緩衝系において、４℃にて一夜被覆した。
非特異的部位は、３．５％ウシ血清アルブミン（Fluka
からのＢＳＡ）を用いて２０℃にて少なくとも１時間イ
ンキュベートすることにより遮断した。試験開始の前
に、プレートを１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l Ｃ
ａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/l トリ
スＨＣｌ、ｐＨ７．４（緩衝溶液Ａ）を用いて、各場合
に、１回洗浄した。こうして被覆されたプレートは、
０．０５％ＮａＮ3（緩衝溶液Ａ中）の存在下、４℃に
て、湿潤チェンバー内にて少なくとも２ヶ月間、結合活
性を損なうことなく保存することができる。フィブリノ
ーゲン（ＩＭＣＯ、フィブロネクチン非含有）は、１％
ＢＳＡの存在下、緩衝溶液Ａ中で１．５μg/mlに希釈し
た。受容体により被覆されたウエルは、ＲＧＤＳ（対照
物質として）または測定されるべき化合物の増大する濃
度の不在または存在下で、フィブリノーゲン（１００μ
l/ウェル）と共に室温にて一夜インキュベートした。非
結合フィブリノーゲンは、緩衝溶液Ａによる３回洗浄に
より除去し、結合フィブリノーゲンはＥＬＩＳＡ手法に
より検出した。０．１％ＢＳＡの存在下で緩衝溶液Ａに
て希釈されたヒトフィブリノーゲンに対するウサギ抗体
（Dakopatts,デンマーク）を、室温にて１時間添加し、
引き続きウサギ免疫グロブリンに対するビオチニル化抗
体（Amersham）と３０分間インキュベートした。非結合
抗体を緩衝溶液Ａを用いた３回洗浄により除去した。そ
の後に、予め形成されたストレプトアビジン−ビオチニ
ル化ペルオキシダーゼ複合体（Amersham）を３０分間添
加した。緩衝溶液Ａによる３回洗浄を再度行った。ペル
オキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２′−アジノ−ビス
（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）Boeh
ringer Mannheim）の添加後、酵素活性を、多チャンネ
ル光度計（UVmax、Molecular Devices）により測定し
た。全結合活性（試験物質の不在下）と、非特異的結合
活性（１００μM ＲＧＤＳの存在下）との間の差異
を、特異的結合活性とした。特異的結合活性を５０％阻
害するために必要な試験物質の濃度を、ＩＣ50として定
義した。
【０１９２】試験において使用された受容体αVβ3の単
離は、以下のようにして行うことができる：ヒト胎盤
は、摘出直後に−８０℃にて保存された。受容体抽出の
ために、各胎盤は表面的に解凍し、メスにより切断して
細い切片とした。小片を、１５０mmol/lＮａＣｌ、１mm
ol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/
l トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）の緩衝溶液にて２回洗浄
した。タンパク質を、１％トリトンＸ−１００、１５０
mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍｇ
Ｃｌ2、２０mmol/l トリスＨＣｌ、０．０２％Ｎａ
Ｎ3、０．５mmol/lフェニルメタンスルホニルフルオリ
ド、１mmol/l ロイペプチンおよび２mmol/l Ｎ−エチル
マレイミド（ｐＨ７．４）の緩衝溶液を用いて、室温に
て１時間抽出し、滅菌ガーゼを通して濾過した。濾液を
３００００ｇにて４℃にて３０分間遠心分離した。最初
に糖タンパク質を、コンカナバリンＡ−セファロース４
Ｂカラムを用いて分離した。カラムに結合したタンパク
質を溶出し、次いでＡｅｇ−ＲＧＤＳカラムに添加し
た。洗浄を反復後、結合したビトロネクチン受容体を、
０．１％トリトンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣ
ｌ、２０mmol/l トリスＨＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、
１mmol／ｌ ＭｇＣｌ2、０．０５％ＮａＮ3（ｐＨ７．
０）の緩衝溶液中の３mmol/l ＲＧＤＳを用いて溶出し
た。
離は、以下のようにして行うことができる：ヒト胎盤
は、摘出直後に−８０℃にて保存された。受容体抽出の
ために、各胎盤は表面的に解凍し、メスにより切断して
細い切片とした。小片を、１５０mmol/lＮａＣｌ、１mm
ol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/
l トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）の緩衝溶液にて２回洗浄
した。タンパク質を、１％トリトンＸ−１００、１５０
mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍｇ
Ｃｌ2、２０mmol/l トリスＨＣｌ、０．０２％Ｎａ
Ｎ3、０．５mmol/lフェニルメタンスルホニルフルオリ
ド、１mmol/l ロイペプチンおよび２mmol/l Ｎ−エチル
マレイミド（ｐＨ７．４）の緩衝溶液を用いて、室温に
て１時間抽出し、滅菌ガーゼを通して濾過した。濾液を
３００００ｇにて４℃にて３０分間遠心分離した。最初
に糖タンパク質を、コンカナバリンＡ−セファロース４
Ｂカラムを用いて分離した。カラムに結合したタンパク
質を溶出し、次いでＡｅｇ−ＲＧＤＳカラムに添加し
た。洗浄を反復後、結合したビトロネクチン受容体を、
０．１％トリトンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣ
ｌ、２０mmol/l トリスＨＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、
１mmol／ｌ ＭｇＣｌ2、０．０５％ＮａＮ3（ｐＨ７．
０）の緩衝溶液中の３mmol/l ＲＧＤＳを用いて溶出し
た。
【０１９３】試験化合物として式Ｉの代表的化合物を使
用した前記試験にて得られた結果を、以下の表にまとめ
た。
用した前記試験にて得られた結果を、以下の表にまとめ
た。
【０１９４】
表１ 物質
ＶＮＲ
ＩＣ50〔ｎＭ〕
（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− ０．２
４−カルボニル〕アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−
酢酸
５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− １．３
４−カルボニル〕アミノ｝−２−カルボキシメトキシ−
安息香酸
（４−（（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− １．０
４−カルボニル）アミノ）−フェノキシ）−酢酸
【０１９５】好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ
50値を有し、特に好ましい化合物は、１０nMより低い値
を有していた。特に好ましい化合物は、２nMより低いＩ
Ｃ50値を有していた。
50値を有し、特に好ましい化合物は、１０nMより低い値
を有していた。特に好ましい化合物は、２nMより低いＩ
Ｃ50値を有していた。
【０１９６】式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使
用されうる塩類およびエステル類は、医薬として（例え
ば、医薬調製物の形態で）使用することができる。該医
薬調製物は、経口的（例えば錠剤、コーティング錠、糖
衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤また
は懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば点鼻スプレーの形
態で）、あるいは直腸的（例えば坐剤の形態で）に体内
に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉
内または静脈内のように（例えば注射溶液の形態で）、
非経口的にも行うことができる。
用されうる塩類およびエステル類は、医薬として（例え
ば、医薬調製物の形態で）使用することができる。該医
薬調製物は、経口的（例えば錠剤、コーティング錠、糖
衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤また
は懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば点鼻スプレーの形
態で）、あるいは直腸的（例えば坐剤の形態で）に体内
に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉
内または静脈内のように（例えば注射溶液の形態で）、
非経口的にも行うことができる。
【０１９７】式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使
用されうる塩類およびエステル類は、錠剤、コーティン
グ錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の製造のた
めの医薬的に不活性な、無機または有機補助剤を用いて
加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類等は、
例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のため
の補助剤として使用することができる。
用されうる塩類およびエステル類は、錠剤、コーティン
グ錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の製造のた
めの医薬的に不活性な、無機または有機補助剤を用いて
加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類等は、
例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のため
の補助剤として使用することができる。
【０１９８】軟ゼラチンカプセル剤のための好適な補助
剤は、例えば植物油、ロウ、油脂、半固体物質および液
体ポリオール類等である。
剤は、例えば植物油、ロウ、油脂、半固体物質および液
体ポリオール類等である。
【０１９９】液剤およびシロップ剤の製造のために好適
な補助剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース等である。
な補助剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース等である。
【０２００】注射用液剤のために好適な補助剤は、例え
ば水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植
物油等である。
ば水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植
物油等である。
【０２０１】坐剤のために好適な補助剤は、例えば天然
または硬化油、ロウ、脂質、半固体または液体ポリオー
ル等である。
または硬化油、ロウ、脂質、半固体または液体ポリオー
ル等である。
【０２０２】更に、該医薬調製物は、保存料、可溶化
剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、着香料、浸透圧変化のための塩類、緩衝剤、遮蔽
剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらは、更
に他の治療的に有用な物質をも含むことができる。
剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、着香料、浸透圧変化のための塩類、緩衝剤、遮蔽
剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらは、更
に他の治療的に有用な物質をも含むことができる。
【０２０３】本発明により、式Ｉの化合物ならびにそれ
らの医薬的に使用されうる塩類およびエステル類は、特
に新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット
病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭
窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイル
ス、細菌、または真菌によって惹起される感染の治療ま
たは予防のために、ビトロネクチン受容体アンタゴニス
トとして使用することができる。投与量は、広い限度に
おいて変化させることができ、当然ながらそれぞれ特定
の場合の個々の要求に適合させることができる。経口投
与の場合、体重kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましく
は体重kgあたり、約０．５mg〜約４mg（例えば一人あた
りに約３００mg）の１日投与量は、当量に、好ましくは
１〜３のそれぞれの投与量に分けることが、一般に適当
である。しかしながら、上記に記載した上限は、超える
ことが必要であることが確立された場合には超えること
ができることは明らかであろう。
らの医薬的に使用されうる塩類およびエステル類は、特
に新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット
病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭
窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイル
ス、細菌、または真菌によって惹起される感染の治療ま
たは予防のために、ビトロネクチン受容体アンタゴニス
トとして使用することができる。投与量は、広い限度に
おいて変化させることができ、当然ながらそれぞれ特定
の場合の個々の要求に適合させることができる。経口投
与の場合、体重kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましく
は体重kgあたり、約０．５mg〜約４mg（例えば一人あた
りに約３００mg）の１日投与量は、当量に、好ましくは
１〜３のそれぞれの投与量に分けることが、一般に適当
である。しかしながら、上記に記載した上限は、超える
ことが必要であることが確立された場合には超えること
ができることは明らかであろう。
【０２０４】本発明は、以下に実施例を以て例示する
が、これは発明を限定するものではない。
が、これは発明を限定するものではない。
【０２０５】実施例１
１７５mgの２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボン酸、２．６mlのＤＭＦ、０．２９mlのＮ−
ＭＭおよび３３２mgのＨＢＴＵを室温にて１時間攪拌
し、１９７mgのブチル（３−アミノ−プロポキシ）−ア
セテート塩酸塩により処理し、更に１８時間、室温にて
攪拌した。仕上げのために混合物を酢酸エチルにより希
釈し、希炭酸ナトリウム溶液、希塩化ナトリウム溶液、
および飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させ
て、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコー
ルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り、１６２mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）アミノ〕−プロ
ポキシ｝アセテート、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。
５−カルボン酸、２．６mlのＤＭＦ、０．２９mlのＮ−
ＭＭおよび３３２mgのＨＢＴＵを室温にて１時間攪拌
し、１９７mgのブチル（３−アミノ−プロポキシ）−ア
セテート塩酸塩により処理し、更に１８時間、室温にて
攪拌した。仕上げのために混合物を酢酸エチルにより希
釈し、希炭酸ナトリウム溶液、希塩化ナトリウム溶液、
および飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させ
て、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコー
ルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り、１６２mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）アミノ〕−プロ
ポキシ｝アセテート、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。
【０２０６】ブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセ
テート塩酸塩は、次のようにして調製することができ
た：ａ）ブチル２−シアノ−エトキシアセテートを酢酸
中にてＰｄ／Ｃにより水素化し、次いでtert−ブタノー
ルおよびトリエチルアミン中にてジ−tert−ブチルジカ
ルボネートと反応させ、ブチル（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロポキシ）−アセテートを得、クロ
マトグラフィーにより精製した；ＭＳ：２９０（Ｍ＋
Ｈ）+。ｂ）酢酸エチル中において４Ｎ ＨＣｌにて処
理することにより、それからブチル（３−アミノ−プロ
ポキシ）−アセテート塩酸塩、融点３６−３６℃、Ｍ
Ｓ：１９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
テート塩酸塩は、次のようにして調製することができ
た：ａ）ブチル２−シアノ−エトキシアセテートを酢酸
中にてＰｄ／Ｃにより水素化し、次いでtert−ブタノー
ルおよびトリエチルアミン中にてジ−tert−ブチルジカ
ルボネートと反応させ、ブチル（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−プロポキシ）−アセテートを得、クロ
マトグラフィーにより精製した；ＭＳ：２９０（Ｍ＋
Ｈ）+。ｂ）酢酸エチル中において４Ｎ ＨＣｌにて処
理することにより、それからブチル（３−アミノ−プロ
ポキシ）−アセテート塩酸塩、融点３６−３６℃、Ｍ
Ｓ：１９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０７】実施例２
１５１mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕プロポキ
シ｝−アセテートを、３mlの２５％塩酸中で５時間攪拌
した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を酢
酸から凍結乾燥させた。１４４mgの｛３−〔（２−グア
ニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−
アミノ〕プロポキシ｝−酢酸塩酸塩（１：１）、融点４
８−５１℃、ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕プロポキ
シ｝−アセテートを、３mlの２５％塩酸中で５時間攪拌
した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を酢
酸から凍結乾燥させた。１４４mgの｛３−〔（２−グア
ニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−
アミノ〕プロポキシ｝−酢酸塩酸塩（１：１）、融点４
８−５１℃、ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０８】実施例３
４００mgの２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボン酸、４６３mgのエチル４−アミノ−フェニ
ルオキシアセテート塩酸塩、６mlのＤＭＦ、０．６７ml
のＮ−ＭＭおよび７５９mgのＨＢＴＵを室温にて２２時
間攪拌した。仕上げおよび精製を、実施例１に記述した
のと同様に行った。ＭｅＣＮからの結晶化により、３６
８mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキ
シ｝−アセテート、融点２２３℃、ＭＳ：３７８（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
５−カルボン酸、４６３mgのエチル４−アミノ−フェニ
ルオキシアセテート塩酸塩、６mlのＤＭＦ、０．６７ml
のＮ−ＭＭおよび７５９mgのＨＢＴＵを室温にて２２時
間攪拌した。仕上げおよび精製を、実施例１に記述した
のと同様に行った。ＭｅＣＮからの結晶化により、３６
８mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキ
シ｝−アセテート、融点２２３℃、ＭＳ：３７８（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０２０９】実施例４
３３０mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ｝−アセテートを、６mlの２５％塩酸中で室温で１
１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固さ
せ、ＭｅＣＮ中で残渣を破砕した。２９３mgの〔４−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩
（１：１）、融点２７３℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
ル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ｝−アセテートを、６mlの２５％塩酸中で室温で１
１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固さ
せ、ＭｅＣＮ中で残渣を破砕した。２９３mgの〔４−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩
（１：１）、融点２７３℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
【０２１０】実施例５
実施例３と同様にして２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボン酸を、tert−ブチル（３−アミ
ノ−フェノキシ）−アセテートと反応させた。メチレン
クロリド−酢酸エチルおよびメチレンクロリド−アルコ
ールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り、１７６mgのtert−ブチル｛３−〔（２−グアニジノ
−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２０４℃、Ｍ
Ｓ：４０６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
アゾール−５−カルボン酸を、tert−ブチル（３−アミ
ノ−フェノキシ）−アセテートと反応させた。メチレン
クロリド−酢酸エチルおよびメチレンクロリド−アルコ
ールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り、１７６mgのtert−ブチル｛３−〔（２−グアニジノ
−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２０４℃、Ｍ
Ｓ：４０６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１１】実施例６
１４２mgのtert−ブチル〔３−〔（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
フェノキシ｝−アセテートを、１．１mlのメチレンクロ
リドおよび１．１mlのＴＦＡ中で、室温にて２時間攪拌
した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水中に取
り入れ、溶液を蒸発乾固させた。固体を水に懸濁し、攪
拌しつつ１ＮアンモニアにてｐＨ８に調節し、吸引濾過
し、水にて洗浄し、乾燥させた。１０１mgの〔３−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸、融点２８
４℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
フェノキシ｝−アセテートを、１．１mlのメチレンクロ
リドおよび１．１mlのＴＦＡ中で、室温にて２時間攪拌
した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水中に取
り入れ、溶液を蒸発乾固させた。固体を水に懸濁し、攪
拌しつつ１ＮアンモニアにてｐＨ８に調節し、吸引濾過
し、水にて洗浄し、乾燥させた。１０１mgの〔３−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸、融点２８
４℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１２】実施例７
実施例３と同様な方法により、２−グアニジノ−チアゾ
ール−４−カルボン酸およびエチル４−アミノ−フェニ
ルオキシアセテート塩酸塩から、エチル｛４−〔（２−
グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート、融点２０６℃、ＭＳ：３
６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ール−４−カルボン酸およびエチル４−アミノ−フェニ
ルオキシアセテート塩酸塩から、エチル｛４−〔（２−
グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート、融点２０６℃、ＭＳ：３
６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１３】実施例８
２２７mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾー
ル−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセ
テートを、２５％塩酸中で室温にて３日間攪拌した。沈
殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、メタノール中に破
砕し、吸引下で濾過し、乾燥させた。１６５mgの〔４−
〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点
２７８℃、ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ル−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセ
テートを、２５％塩酸中で室温にて３日間攪拌した。沈
殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、メタノール中に破
砕し、吸引下で濾過し、乾燥させた。１６５mgの〔４−
〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点
２７８℃、ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１４】実施例９
実施例３と同様な方法およびＭｅＯＨからの結晶化によ
り、２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボン酸およ
びエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩
から、エチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト、融点２１８℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
り、２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボン酸およ
びエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩
から、エチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテー
ト、融点２１８℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１５】実施例１０
２３９mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセ
テートを、４．８mlの２５％塩酸中で２７時間攪拌し
た。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、乾燥させ
た。２２２mgの〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール
−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩
酸塩（１：１）、融点３３６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセ
テートを、４．８mlの２５％塩酸中で２７時間攪拌し
た。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、乾燥させ
た。２２２mgの〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール
−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩
酸塩（１：１）、融点３３６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０２１６】実施例１１
４１９mgの２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾー
ル−４−カルボン酸、２６５mgのＣＤＭＴ、４．５mlの
ＴＨＦおよび０．１８mlのＮ−ＭＭを、室温にて４．５
時間おいた。３５０mgのエチル４−アミノ−フェニルオ
キシアセテート塩酸塩および０．１８mlのＮ−ＭＭの添
加後、混合物を室温にて更に２０時間攪拌した。仕上げ
のために、該混合物を酢酸エチルにて希釈し、連続して
希塩酸、水、希炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
させ、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコ
ール９９：１を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーおよびエーテルからの結晶化により、３５０mgのエ
チル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−
アセテート、融点１７３℃、ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
ル−４−カルボン酸、２６５mgのＣＤＭＴ、４．５mlの
ＴＨＦおよび０．１８mlのＮ−ＭＭを、室温にて４．５
時間おいた。３５０mgのエチル４−アミノ−フェニルオ
キシアセテート塩酸塩および０．１８mlのＮ−ＭＭの添
加後、混合物を室温にて更に２０時間攪拌した。仕上げ
のために、該混合物を酢酸エチルにて希釈し、連続して
希塩酸、水、希炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
させ、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコ
ール９９：１を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーおよびエーテルからの結晶化により、３５０mgのエ
チル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−
アセテート、融点１７３℃、ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
【０２１７】実施例１２
２４３mgのエチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フ
ェノキシ）−アセテートを、４．３mlのエタノールおよ
び０．８mlの１Ｎ ＮａＯＨ中、室温にて４．５時間攪
拌した。仕上げのために、該混合物を酢酸エチル／希塩
酸中に攪拌し、有機相を分離し、水および塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空
下で蒸発させた。エーテルからの結晶化により、２０８
mgの〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−
酢酸、融点２０８℃、ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フ
ェノキシ）−アセテートを、４．３mlのエタノールおよ
び０．８mlの１Ｎ ＮａＯＨ中、室温にて４．５時間攪
拌した。仕上げのために、該混合物を酢酸エチル／希塩
酸中に攪拌し、有機相を分離し、水および塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空
下で蒸発させた。エーテルからの結晶化により、２０８
mgの〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−
酢酸、融点２０８℃、ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。
【０２１８】実施例１３
実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボン酸およびエチル（４−
アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アセテートから、
エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−２−メトキシ
−フェノキシ｝−アセテート、融点１９７−１９８℃、
ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ド）−チアゾール−４−カルボン酸およびエチル（４−
アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アセテートから、
エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−２−メトキシ
−フェノキシ｝−アセテート、融点１９７−１９８℃、
ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１９】実施例１４
実施例１２と同様にして、そしてアセトニトリルからの
結晶化により、（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−
メトキシ−フェノキシ）アセテートから、（４−｛〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢
酸、融点２１０℃、ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
結晶化により、（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−
メトキシ−フェノキシ）アセテートから、（４−｛〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢
酸、融点２１０℃、ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２０】実施例１５
実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボン酸およびエトキシカル
ボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメト
キシ−ベンゾエートから、エトキシカルボニルメチル５
−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニル
メトキシ−ベンゾエート、融点１２５−１２７℃（酢酸
エチルから）、ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ド）−チアゾール−４−カルボン酸およびエトキシカル
ボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメト
キシ−ベンゾエートから、エトキシカルボニルメチル５
−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニル
メトキシ−ベンゾエート、融点１２５−１２７℃（酢酸
エチルから）、ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２１】出発物質は、以下のように調製することが
できた： ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−安息香酸を、アセトン中で炭酸カリウムの存在下
にてエチルブロモアセテートと還流下で反応させ、エト
キシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエー
ト、融点７７−７８℃、ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。 ｂ）ＥｔＯＨ中でのＰｄ／Ｃ上における接触水素化によ
り、エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキ
シカルボニルメトキシ−ベンゾエート、ＭＳ：３２６
（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
できた： ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−安息香酸を、アセトン中で炭酸カリウムの存在下
にてエチルブロモアセテートと還流下で反応させ、エト
キシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエー
ト、融点７７−７８℃、ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+を得
た。 ｂ）ＥｔＯＨ中でのＰｄ／Ｃ上における接触水素化によ
り、エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキ
シカルボニルメトキシ−ベンゾエート、ＭＳ：３２６
（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２２】実施例１６
３７８mgのエトキシカルボニルメチル５−｛〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベ
ンゾエート、６．５mlのエタノールおよび１．２９mlの
２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を、室温にて５時間攪拌し
た。３mlの酢酸および２mlの水を添加後、該混合物を均
質溶液が得られるまで加温した。冷却後、沈殿を吸引下
で濾過し、酢酸−水１：１にて洗浄し、乾燥させた。２
９０mgの５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−カルボキ
シメトキシ−安息香酸、融点２１９℃、ＭＳ：４７１
（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベ
ンゾエート、６．５mlのエタノールおよび１．２９mlの
２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を、室温にて５時間攪拌し
た。３mlの酢酸および２mlの水を添加後、該混合物を均
質溶液が得られるまで加温した。冷却後、沈殿を吸引下
で濾過し、酢酸−水１：１にて洗浄し、乾燥させた。２
９０mgの５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−カルボキ
シメトキシ−安息香酸、融点２１９℃、ＭＳ：４７１
（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２３】実施例１７
実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボン酸を、エチル（Ｅ）−
３−（４−アミノ−フェニル）−アクリレートと結合さ
せた。メチレンクロリド−エタノール９８：２を用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよびエーテルか
らの結晶化の後、エチル（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、融点２
０７℃、ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ド）−チアゾール−４−カルボン酸を、エチル（Ｅ）−
３−（４−アミノ−フェニル）−アクリレートと結合さ
せた。メチレンクロリド−エタノール９８：２を用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよびエーテルか
らの結晶化の後、エチル（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、融点２
０７℃、ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２４】実施例１８
２３５mgのエチル（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、４．７mlのエタ
ノールおよび１mlの２Ｎ ＮａＯＨを、室温にて６時間
攪拌した。該反応混合物を４．７mlの水にて希釈し、２
mlの１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調節した。沈殿を吸引下で
濾過し、水にて洗浄し、エタノール中に破砕し、吸引下
で濾過し、乾燥させた。１６４mgの（Ｅ）−３−〔４−
〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−
カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリル酸、融
点２６４℃、ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、４．７mlのエタ
ノールおよび１mlの２Ｎ ＮａＯＨを、室温にて６時間
攪拌した。該反応混合物を４．７mlの水にて希釈し、２
mlの１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調節した。沈殿を吸引下で
濾過し、水にて洗浄し、エタノール中に破砕し、吸引下
で濾過し、乾燥させた。１６４mgの（Ｅ）−３−〔４−
〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−
カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリル酸、融
点２６４℃、ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２５】実施例１９
５０mlのＤＭＦ中の、１．１ｇ（４mmol）の２−（３−
ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボン酸、
１．０５ｇ（４mmol）のメチル〔（４−アミノフェニ
ル）−フェニル−アミノ〕−アセテート、１．７ｇ
（４．４mmol）のＨＴＢＵおよび０．６ml（６mmol）の
ＮＭＭの溶液を、室温にて一夜攪拌した。通常の仕上げ
の後に、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール３０：１）により、１．２ｇの
メチル〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−
フェニル−アミノ〕−アセテートを、無定形粉末の形態
で得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボン酸、
１．０５ｇ（４mmol）のメチル〔（４−アミノフェニ
ル）−フェニル−アミノ〕−アセテート、１．７ｇ
（４．４mmol）のＨＴＢＵおよび０．６ml（６mmol）の
ＮＭＭの溶液を、室温にて一夜攪拌した。通常の仕上げ
の後に、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール３０：１）により、１．２ｇの
メチル〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−
フェニル−アミノ〕−アセテートを、無定形粉末の形態
で得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２６】出発物質は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）４−ニトロ−ジフェニルアミン（Aldrich）を、Ｄ
ＭＦ中で、７０℃にて炭酸カリウムの存在下でメチルブ
ロモアセテートと反応させ、メチル〔（４−ニトロ−フ
ェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート（褐色油状
物）を得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋１）。 ｂ）メタノール中、パラジウム／炭素（１０％）の存在
下でのメチル〔（４−ニトロ−フェニル）−フェニル−
アミノ〕−アセテートの接触水素化により、濾過および
溶媒の除去後にメチル〔（４−アミノフェニル）−フェ
ニル−アミノ〕−アセテートを褐色油状物の形態で得
た。ＭＳ：２５６（Ｍ＋）。
とができた。 ａ）４−ニトロ−ジフェニルアミン（Aldrich）を、Ｄ
ＭＦ中で、７０℃にて炭酸カリウムの存在下でメチルブ
ロモアセテートと反応させ、メチル〔（４−ニトロ−フ
ェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート（褐色油状
物）を得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋１）。 ｂ）メタノール中、パラジウム／炭素（１０％）の存在
下でのメチル〔（４−ニトロ−フェニル）−フェニル−
アミノ〕−アセテートの接触水素化により、濾過および
溶媒の除去後にメチル〔（４−アミノフェニル）−フェ
ニル−アミノ〕−アセテートを褐色油状物の形態で得
た。ＭＳ：２５６（Ｍ＋）。
【０２２７】実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、以下の組
成の錠剤を製造するための活性成分として使用すること
ができる。 １錠あたり 活性成分 ２００mg 微細結晶セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg
成の錠剤を製造するための活性成分として使用すること
ができる。 １錠あたり 活性成分 ２００mg 微細結晶セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg
【０２２８】実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、以下の組
成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用す
ることができる。 １カプセルあたり 活性成分 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg 乳糖 ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０mg
成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用す
ることができる。 １カプセルあたり 活性成分 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg 乳糖 ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０mg
【０２２９】
共通する略号のリスト
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｅｇ−ＲＧＤＳ アミノエチルグリシン−Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（
ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホス
フェート
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＭＴ ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ
ル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＩ 電子衝撃
ＥＬＩＳＡ 酵素固定免疫吸着アッセイ（enzyme-liked immunosorbe
nt assay）
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフル
オロホスフェート
ＩＳＰ イオンスプレー（正荷電イオン）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＲＧＤＳ H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｍ．ｐ． 融点
ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｈ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/08
19/08 19/10
19/10 27/02
27/02 31/04
31/04 31/10
31/10 31/12
31/12 35/00
35/00 35/04
35/04 43/00 １１１
43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/48
Ｃ０７Ｄ 277/48
(72)発明者 ヒルペルト，クルト
スイス国、ツェーハー−4414 ホフシュ
テッテン、アイヒェンシュトラーセ ５
(72)発明者 ヴェラー，トーマス
スイス国、ツェーハー−4051 バーゼ
ル、ライメンシュトラーセ 60
(56)参考文献 特開 平２−235853（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−223543（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−217652（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−141270（ＪＰ，Ａ)
特開 平９−87237（ＪＰ，Ａ)
特表2000−508319（ＪＰ，Ａ)
特表2000−516575（ＪＰ，Ａ)
特表 平10−513160（ＪＰ，Ａ)
特許3154982（ＪＰ，Ｂ２)
特許3113237（ＪＰ，Ｂ２)
Ｌｅｏ Ａｌｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ｏｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈ
ｔ， Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｉｂ
ｒｉｎｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ． Ｍｅｄ.
Ｃｈｅｍ．，1992年，35，4393−4407
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 277/00 - 277/84
A61K 31/426
A61P 1/10 - 43/00
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (23)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、 【化２】 であり； Ｒ2は、 【化３】 であり； Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、アルキル−
Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
またはヘテロアリールであり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シ
クロアルキルまたはヘテロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シ
クロアルキルまたはヘテロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になっ
て、１個以上のアルキル置換基を有することができる５
−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アル
キル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アラル
キル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホ
ニル、アリール−スルホニルまたはヘテロアリールスル
ホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または 【化４】 であり、 ａからｆまでは、０または正の自然数の整数であり、ａ
は０ないし２；ｂは０ないし４；ｃおよびｄは０または
１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０である
ことはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０であ
る場合にｅは０以外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等し
い場合に、ｅは０ないし３であり；そしてｆは０ないし
３であるが、但しＡが酸素、硫黄または 【化５】 である場合にｆは０ではない〕 で示される化合物、ならびにそれらの医薬的に使用可能
な塩類およびエステル類。 - 【請求項２】 Ｒ2が、 【化６】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｄ〜ｆが、請求項１に定義の
とおりである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が、 【化７】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｅおよびｆが、請求項１に定
義のとおりである、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2が、 【化８】 であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが、請求項１に定義の
とおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が、 【化９】 であり、ｅが１〜５であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが
請求項１に定義のとおりである、請求項１または２に記
載の化合物。 - 【請求項６】 Ａが、酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1が、 【化１０】 である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- 【請求項８】 アリーレンが、フェニレンまたは置換フ
ェニレンであり、置換フェニレンが、１個以上のアルコ
キシ、アラルコキシ、ハロゲン、アルコキシ−アルコキ
シ、カルボキシ、または 【化１１】 の置換基を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載
の化合物。 - 【請求項９】 アリーレンが、メタ−もしくはパラ−フ
ェニレン、または置換メタ−もしくはパラ−フェニレン
であって、Ｒ2により前述したフェニレンの置換基が、
互いにメタ−もしくはパラ−にあり、かつ置換フェニレ
ンが、アルコキシ、カルボキシ、もしくは 【化１２】 の群から選択される追加の置換基を環上に有する、請求
項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ3が、水素、アルキル、シクロアル
キル、またはフェニルである、請求項１〜９のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ4が、水素、アルキル、シクロアル
キルまたはフェニルである、請求項１〜１０のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、水素であ
るか、またはＲ5およびＲ6が、共に水素であり、Ｒ7お
よびＲ8が、それらが結合するＮ原子と一緒になって５
−または６−員環を形成する、請求項１〜１１のいずれ
か１項に記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ9が、水素またはシクロアルキルで
ある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ2が、チアゾール環の４位に結合
し、Ｒ3が、その５位に結合する、請求項１〜１３のい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１５】 エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾー
ル−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−酢
酸； エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ
−フェノキシ）−アセテート； （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾー
ル−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェ
ノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエー
ト； ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−カルボキシメトキ
シ−安息香酸； エチル（Ｅ）−３−〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウ
レイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−
フェニル〕−アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェ
ニル〕−アクリル酸 から選択される、請求項１〜１４に記載の化合物。 - 【請求項１６】 式： 【化１３】 で示される化合物を、式： 【化１４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ9、ａおよびｄないしｆは、請求
項１に記載の意味を有し、ｃは、１に等しく、そしてＲ
11は、アルキルまたはアラルキルである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする、式Ｉ
の化合物の製造方法。 - 【請求項１７】 治療的に活性な化合物としての使用の
ための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１８】 ビトロネクチン受容体に対する接着性
タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の、予防およ
び治療用医薬製造のための、請求項１〜１５のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項１９】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬調製
物。 - 【請求項２０】 抗凝固薬、フィブリン溶解剤、請求項
１に記載の化合物、ならびにビトロネクチン受容体に対
する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の
予防および治療用医薬からなる群から選択される１種以
上の化合物を更に含む、請求項１９に記載の医薬調製
物。 - 【請求項２１】 医薬の製造のための請求項１〜１５の
いずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項２２】 新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆
症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介
入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全ならび
に、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感
染の、治療および予防用医薬の製造のため、およびそれ
ぞれの対応する医薬の製造のための、請求項１〜１５の
いずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項２３】 請求項１６に記載される方法により製
造される場合の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
化合物。
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