ES2221482T3 - Derivados de tiazol. - Google Patents

Derivados de tiazol.

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ES2221482T3
ES2221482T3 ES99970988T ES99970988T ES2221482T3 ES 2221482 T3 ES2221482 T3 ES 2221482T3 ES 99970988 T ES99970988 T ES 99970988T ES 99970988 T ES99970988 T ES 99970988T ES 2221482 T3 ES2221482 T3 ES 2221482T3
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alkyl
amino
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formula
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Leo Alig
Kurt Hilpert
Thomas Weller
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **(Fórmula)** en donde R1 es **(Fórmula)** R2 es **(Fórmula)** ; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, carboxilo, alquil-O-CO- aó aralquil-O-COR4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; R5, R6 y R8 son hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R10 es hidrógeno, arilo, aralquilo, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquil-O-CO-, aralquil-O-CO-, alquilCO; alquilsulfonilo o arilsulfonilo; A es oxígeno, azufre, -CH=CH- ó **(Fórmula)** a a f son cero o números enteros positivos, con a siendo de cero a 2; b siendo de cero a 4; c y d siendo cero ó 1, con la condición de que c y d no son ambos simultáneamente cero; e es cero a 5, con la condición de que e es distinto de cero cuando d es cero y e es cero a 3 cuando A es igual a -CH=CH-; y f es cero a 3, con la condición de que f no es cero cuando A es oxígeno, azufre o y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en donde alquilo significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono; arilo significa un grupo fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas sustituyentes cada uno elegido, independientemente, entre alquilo, alcoxilo, halógneo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxilo, amino y nitro.

Description

Derivados de tiazol.
La presente invención se refiere a nuevos derivados del tiazol. Estos derivados inhiben la unión de las proteínas adhesivas a la superficie de diferentes tipos de células por la influencia que ejercen sobre las interacciones célula-célula y célula-matriz.
La presente invención se refiere especialmente a derivados de tiazol de fórmula (I)
1
en donde
R^{1} es
2
R^{2} es
3
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, carboxilo, alquil-O-CO- ó aralquil-O-CO-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno
R^{9} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{10} es hidrógeno, arilo, aralquilo, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquil-O-CO-, aralquil-O-CO-, alquil-CO-, alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
A es oxígeno, azufre, -CH=CH- ó
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---;
de a a f son cero ó son números enteros positivos, con a siendo de cero a 2; b siendo de cero a 4; c y d siendo cero ó 1, con la condición de que c y d no son ambos simultáneamente cero; e es de cero a 5, con la condición de que e es distinto de cero cuando d es cero y e es de cero a 3 cuando A es igual a -CH=CH- ; y f es de cero a 3, con la condición de que f no es cero cuando A es oxígeno, azufre o
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen valiosas propiedades farmacéuticas. En particular, inhiben la unión de las proteínas adhesivas tales como el fibrinógeno, vitronectina, factor de Willebrand, fibronectina, tromboespondina y osteopontina a los receptores de la vitronectina (tales como p. ej. \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, etc.) sobre la superficie de diferentes tipos de célula. Dichos compuestos influyen por lo tanto las interacciones célula-célula y célula-matriz, y pueden emplearse en el tratamiento y profilaxis de enfermedades basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina. En particular, pueden emplearse como antagonistas del receptor de la vitronectina en la profilaxis o tratamiento de neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, deficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres antes mencionados, por sí mismos y su empleo como substancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres, el empleo de dichos compuestos, solvatos y sales para la profilaxis y/o terapia de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, y el empleo de dichos compuestos y sales para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y octilos isoméricos, de preferencia metilo, etilo, isopropilo y butilo terciario.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono son el ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de preferencia ciclopentilo y particularmente ciclopentilo.
El término "alcoxilo", solo o en combinación, significa un grupo alquil éter en el cual el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo; sec.butoxilo y terc.butoxilo, de preferencia metoxilo y etoxilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, el cual lleva uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo, alcoxilo, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxilo, amino, nitro y similares, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-terc.butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofeni-lo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo. Se prefieren los alcoxi-fenilos y clorofenilos, especialmente el fenilo y los orto-, meta- y para-monoclorofenilos, especialmente para- y meta-clorofenilo y para- y meta-metoxi-fenilo. El fenilo es particularmente preferido.
El término "ariloxilo", solo o en combinación, significa un grupo de fórmula -O-arilo en el cual el término "arilo" tiene el significado dado anteriormente.
El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente, como por ejemplo bencilo, 2-feniletilo y similares, de preferencia bencilo.
El término "aralcoxilo", solo o en combinación, significa un grupo aralquilo como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno de la parte alquilo es reemplazado por un átomo de oxígeno que lleva la valencia libre. El benciloxilo es el preferido.
El término "arileno", solo o en combinación, significa un grupo fenileno o naftileno, el cual opcionalmente lleva uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ariloxilo, aralcoxilo, alcoxilo-alcoxilo y de preferencia alcoxilo, carboxilo y -CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo. Son ejemplos el orto-, meta- ó para-fenileno, los tolilenos, metoxifenilenos, terc.butoxifenilenos, fluorofenilenos, clorofenilenos, hidroxifenilenos, naftilenos, benciloxifenilenos, etc. Los preferidos son los meta- y para-fenilenos, con los substituyentes del fenileno anteriormente indicados en la definición de R^{2} en posición meta o para entre sí, y en donde además uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ariloxilo y alcoxilo-alcoxilo y de preferencia alcoxilo, carboxilo y -CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo pueden estar presentes sobre el anillo arileno. Especialmente preferidos son el meta- y para-fenileno los cuales llevan uno de los substituyentes previamente citados sobre el anillo de fenileno y en este caso son los más particularmente preferidos los meta- y para-fenilenos que llevan metoxi, carboxi ó -CO-O-CH_{2}-CO-O-etilo sobre el anillo de fenileno. El meta- y para-fenileno son particularmente preferidos.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido vía átomo de nitrógeno con el grupo amino secundario llevando un substituyente alquilo o cicloalquilo y su grupo amino terciario llevando dos substituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes, o los dos substituyentes nitrógenos formando juntos un anillo, como por ejemplo -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., de preferencia amino, dime- tilamino y dietilamino, particularmente amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro.
El término "alquil-O-CO-" significa un grupo alquil éster en el cual alquilo es como se ha definido previamente. En este caso, los grupos éster de metilo, éster de etilo, el éster de propilo isomérico y el éster de butilo isomérico son los preferidos. Los grupos éster de metilo y éster de etilo son especialmente preferidos.
El término "aralquil-O-CO-" significa un grupo éster aralquilo, en el cual aralquilo es como se ha definido previamente. En este caso se prefiere el grupo éster de bencilo.
El término "alquilsulfonilo" significa un
Alquilo---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
grupo en el cual alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ``alquilsulfonilos preferidos son el metilsulfonilo, etilsulfonilo, los propilsulfonilos isoméricos y los butilsulfonilos isoméricos.
El término "arilsulfonilo" significa un
Arilo---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
grupo en el cual arilo es como se ha definido anteriormente. Los arilsulfonilos preferidos son el fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y 2-mesitilen-sulfonilo.
El término "alquil-CO-" significa un grupo alquilcarbonilo en el cual alquilo es como se ha definido anteriormente. El metil- y etilcarbonilo son los ejemplos preferidos.
Ejemplos de sales fisiológicamente utilizables de los compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tales como el ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de preferencia ácido clorhídrico; o con ácidos orgánicos tales como el ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de fórmula I que tienen un grupo carboxilo libre pueden formar también sales con bases fisiológicamente compatibles. Ejemplos de dichas sales son las sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, sales de amonio y alquilamonio tales como la sal de Na, K, Ca ó tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula I pueden también existir en forma de iones anfóteros.
En la nomenclatura empleada en la presente descripción, los átomos anulares del anillo de tiazol están numerados como sigue:
4
estando el substituyente R^{1} unido a la posición 2, los substituyentes R^{2} unidos a la posición 4, y R^{3} unido a la posición 5.
5
ó estando R^{2} unido a la posición 5, y R^{3} a la posición 4, del anillo de tiazol:
6
La invención incluye expresamente derivados farmacéuticamente adecuados de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los grupos COOH del R^{2} pueden esterificarse. Ejemplos de ésteres adecuados son los ésteres de alquilo y aralquilo. Los ésteres preferidos son el éster de metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo y (R/S)-1-(isopropoxi-carbonil)-oxi)-etilo. Los ésteres de etilo y los ésteres de butilo isoméricos son especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula I pueden también solvatarse, p. ej. hidratarse. La hidratación puede efectuarse en el curso del procedimiento de obtención o puede tener lugar p. ej. como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación).
Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{2} es
7
También se prefieren los compuestos anteriores de fórmula (I) en los cuales R^{2} es
8
Compuestos igualmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{2} es
9
A los compuestos preferidos pertenecen además aquellos en los que R^{2} es
10
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es oxígeno ó -CH=CH- son los preferidos. El oxígeno es especialmente preferido.
A los compuestos preferidos descritos más arriba pertenecen además aquellos en los que R^{1} es
R^{4}---(CH_{2})_{b}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{5} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
---
Además, son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los cuales arileno es fenileno o fenileno substituido, con el fenileno substituido llevando uno o más substituyentes, de preferencia uno, aralcoxilo, halógeno, alcoxilo-alcoxilo y especialmente alcoxilo, carboxilo o -CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo.
Son especialmente preferidos los compuestos anteriores de fórmula (I) en los cuales arileno es meta- o para-fenileno o meta- o para-fenileno substituido, con los substituyentes del fenileno dados anteriormente en la definición de R^{2} estando dichos substituyentes en la posición meta- ó para- entre sí, y con el fenileno substituido llevando un substituyente adicional, seleccionado del grupo formado por alcoxilo, carboxilo ó -CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo y particularmente del grupo formado por metoxilo, carboxilo y -CO-O-CH_{2}-CO-O-etilo, sobre el anillo. Muy particularmente preferidos son los compuestos anteriores de fórmula (I) en los cuales el arileno es fenileno sin substituir y especialmente meta- o para-fenileno sin substituir.
Un grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) comprende aquellos en los que R^{3} es hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo o fenilo. De estos, los compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que R^{3} es hidrógeno o alquilo.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) comprende aquellos en los que R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo, siendo particularmente preferidos aquellos en los que R^{4} es hidrógeno o fenilo.
También se prefieren los compuestos anteriores de fórmula (I) en los cuales R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno ó R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno y R^{7} y R^{8} juntamente con los átomos de N a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros. De estos, se prefieren especialmente aquellos en los cuales R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) comprende aquellos en los cuales R^{9} es hidrógeno o cicloalquilo. Aquellos en los cuales R^{9} es hidrógeno son particularmente preferidos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) en los cuales A es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---
son aquellos en los cuales R^{10} es alquilo o cicloalquilo y especialmente aquellos en los cuales R^{10} es hidrógeno. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en los cuales R^{10} es fenilo.
Los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) en los cuales R^{2} está unido a la posición 4 y R^{3} está unido a la posición 5 del anillo de tiazol. De estos son especialmente preferidos aquellos en los cuales R^{2} está unido a la posición 4 y R^{3} está unido a la posición 5 del anillo de tiazol y R^{1} es
R^{4}---(CH_{2})_{b}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{5} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
---
Igualmente preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los cuales a es igual a 1. Aquellos en los cuales a es cero, son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los cuales b es de cero a 2 y especialmente aquellos en los cuales b es igual a 1.
Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los cuales e es de cero a 4. Son especialmente preferidos aquellos en los cuales e es igual a 3 y d es igual a cero.
Igualmente son especialmente preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los cuales e es igual a cero y d es igual a 1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) comprende aquellos en los cuales f es igual a 1 y A es igual a oxígeno, azufre o
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---
y particularmente aquellos en los cuales A es oxígeno.
Igualmente preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los cuales f es igual a cero y A es -CH=CH-.
Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---,
R^{10} es fenilo, c es 1 y e es cero.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son:
{3-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-propoxi}-acetato de butilo;
Hidrocloruro del ácido [3-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-propoxi]-acético;
{4-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo;
Hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético;
{3-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de butilo;
Ácido [3-[(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético;
{4-[(2-guanidino-tiazol-4-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo;
Hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidino-tiazol-4-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético;
{4-[(2-guanidino-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo;
Hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidino-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético;
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido [4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenoxi]-acético;
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acético;
5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo;
Ácido 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-carboximetoxi-benzoico;
(E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrilato de etilo;
Ácido (E)-3-[4-[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbo-nil]-amino]-fenil]-acrílico;
y
[(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo.
Los siguientes compuestos son ejemplos preferidos de los mismos:
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido [4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenoxi]-acético;
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acético;
5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo;
Ácido 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-carboximetoxi-benzoico;
(E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrilato de etilo;
Ácido (E)-3-[4-[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbo-nil]-amino]-fenil]-acrílico.
Los procedimientos para la obtención de los compuestos de fórmula I son también un objeto de la invención. Los procedimientos se basan en cada caso sobre la reacción de un derivado de tiazol, que representa la estructura tiazol básica, con un compuesto reactivo, el cual representa el substituyente R^{2} ó un componente reactivo y/o derivado del mismo.
Pueden seguirse las siguientes rutas para la preparación de la correspondiente estructura tiazol básica, con los substituyentes e índices empleados en los siguientes esquemas teniendo los significados dados anteriormente, a no ser que se indique otra cosa.
Las adecuadas estructuras básicas de tiazol, pueden prepararse, por ejemplo, mediante el método indicado en el esquema 1a. En este, un \alpha-bromo-cetona de fórmula VII, tal como el piruvato de etilo, se hace reaccionar en un disolvente como el etanol, con un derivado de tiourea de fórmula VIII, tal como el 2-imino-4-tiobiuret, a temperatura elevada (J. Med. Chem. 1991, 34, 914). Una subsiguiente saponificación del grupo éster mediante una base, tal como un NaOH ó KOH acuosos, proporciona un derivado del ácido tiazol-4-carboxílico del tipo X (esquema 1a).
En una variante del procedimiento se emplea una tiourea opcionalmente substituida de fórmula IX, la cual, después de la ciclación del tiazol, se hace reaccionar con un isocianato, tal como el isocianato de bencilo, en un disolvente, tal como el DMF, a temperatura ambiente, seguido por una saponificación del éster como se ha descrito más arriba.
Esquema 1a
11
En otro procedimiento preparativo (esquema 1b) se emplean \alpha-halo-cetonas, el cual análogamente al procedimiento descrito más arriba, proporciona derivados del ácido tiazol-5-carboxílico del tipo XIII (Farmaco 1989, 44, 1011). Las \alpha-halo-cetonas de fórmula XII se preparan a partir de los correspondientes \beta-cetoésteres (fórmula XI), tales como el butirilacetato de etilo, pivaloilacetato de etilo, etc., por halogenación con p. ej. bromo en un disolvente, tal como el agua, convenientemente a una temperatura de 0-5ºC (J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162).
\newpage
Esquema 1b
12
En otra variante (esquema c), la estructura básica del tiazol se sintetiza mediante la reacción de una tioamida de aminoácido N-protegida, opcionalmente substituida en el nitrógeno del amino, tal como la N-Boc-glicina tioamida, con una \alpha-halo-cetona de fórmula VII ó XIb. Una subsiguiente saponificación del grupo éster por medio de una base, como se ha descrito en el esquema Ia, proporciona derivados del ácido tiazolcarboxílico de fórmula XIV. Después de eliminar el grupo protector éstos pueden ser posteriormente modificados, por ejemplo de acuerdo con el esquema 7.
Cuando se emplea un residuo ((CH_{2})_{e}-NH-(grupo protector)) en lugar del residuo COOR^{01} del compuesto XIb ó XII, entonces pueden obtenerse los derivados de aminotiazol correspondientes a XIII. Lo mismo sirve también para el esquema 1a.
Esquema 1c
13
En una variante adicional del procedimiento (esquema 1d), un benzaldehido substituido, tal como el 3-nitroben-zaldehido, tal como el 3-nitrobenzaldehido, ó el 3-formil-benzoato de metilo, se convierte con un nitroalcano, tal como el nitroetano, en un disolvente adecuado, tal como el ácido acético, con adición de acetato de amonio, convenientemente a temperatura elevada, tal como a temperatura de reflujo, en la correspondiente nitro-olefina (Org. Synth. Coll. IV, 573 ó Synthesis 1994, 258). Este se epoxida mediante un agente de oxidación tal como el peróxido de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como el agua, con adición de solución acuosa de hidróxido de sodio para dar un nitroepóxido de fórmula XV (Synthesis 1976, 53). La reacción de dicho nitroepóxido con un derivado de la tiourea, tal como el 2-imino-4-tiobiuret, a elevada temperatura, tal como la temperatura de reflujo, proporciona ariltiazoles de fórmula XVI.
Empleando un derivado alternativo de la tiourea en la reacción anterior, y subsiguiente reacción con un isocianato, como el isocianato de bencilo, en un disolvente como la DMF, a temperatura ambiente, se han obtenido ariltiazoles de fórmula XVII en los cuales puede introducirse seguidamente un substituyente R^{5} adicional mediante métodos convencionales.
Esquema 1d
14
15
Cuando se emplea
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16
en lugar del compuesto XV en el esquema 1d, se obtiene el compuesto correspondiente a XVI y XVII, pero con el residuo de arileno unido en la posición 4, y R^{3} unido en la posición 5 del anillo de tiazol.
Con el fin de preparar compuestos análogos a XVI y XVII, siendo a distinto de cero de acuerdo con la fórmula (I), la tioamida empleada como material de partida en el esquema 1c, puede emplearse por ejemplo, en lugar del derivado de tiourea empleado en el esquema 1d.
Las estructuras básicas de tiazol obtenibles de acuerdo con los procedimientos anteriores, se convierten en una reacción subsiguiente con un componente reactivo y/o un derivado reactivo del substituyente R^{2} para dar un compuesto de fórmula general I en uno o más pasos de reacción.
Cuando c es igual a 1, es decir, cuando existe un enlace amida en la estructura del tiazol, puede hacerse reaccionar un correspondiente ácido tiazolcarboxílico, de acuerdo con los métodos ya conocidos, con una correspondiente amina, para dar un compuesto de fórmula I. En principio, puede seguirse la ruta siguiente:
En la variante del procedimiento siguiente (esquema 2), el tiazol deseado I se obtiene por copulación de un ácido tiazolcarboxílico de fórmula XVIII con una amina de fórmula XIX por medio de BOP, HBTU ó CDMT y a continuación hidrolizando la función éster. A este respecto, ver también Z.J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917.
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
17
Cuando A es igual a -NH-, esta función amina tiene que ser protegida con los grupos usuales de protección, p. ej. Boc.
En particular, un ácido tiazolcarboxílico XVIII se copula con una amina de fórmula XIX mediante un reactivo convencional de copulación, tal como HBTU, CDMT, etc., en presencia de una base, tal como la N-metilmorfolina, en un disolvente, tal como la DMF ó el THF. Los compuestos libres de fórmula I se forman en una subsiguiente escisión del éster por medio de un ácido fuerte, tal como el ácido trifluoroacético en cloruro de metileno o ácido clorhídrico anhidro, o mediante una base fuerte, tal como el NaOH.
Alternativamente, los compuestos anteriores de fórmula general I pueden también obtenerse por reacción de un componente parcial reactivo de la amina XIX y subsiguiente adición del componente de R^{2} todavía ausente.
Cuando c es igual a cero, es decir, cuando el anillo tiazol no lleva un enlace amida y d es 1, se emplea el siguiente procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula I:
Cuando e es también igual a cero, la estructura básica de tiazol se prepara análogamente al esquema 1d, con Y siendo igual a -O-bencilo (ver esquema 3).
Esquema 3
18
El grupo bencilo se escinde por hidrogenolisis y, cuando A es oxígeno, el alcohol resultante se hace reaccionar con el haluro de fórmula XXIII.
19
Cuando c es igual a cero, d es igual a 1, e es igual a cero, y A es azufre, se emplea el siguiente procedimiento: El haluro de tiazol-arileno XXIV se hace reaccionar con el correspondiente tiolato XXV p. ej. en presencia de un catalizador de Cu ó Pd en DMF ó DMSO.
20
El arileno halogenado XXIV se prepara de acuerdo con el esquema 1d, siendo Y bromo, cloro ó yodo.
Cuando c es igual a cero, d es igual a 1, e es distinto de cero y A es azufre, se emplean los productos del esquema 3. Después de la escisión por hidrogenolisis del grupo bencilo (H_{2}, Pd/C) el alcohol así obtenido se convierte en el correspondiente mesilato o tosilato con p. ej. cloruro de metansulfonilo ó cloruro de p-toluensulfonilo. A continuación se hace reaccionar con los correspondientes tioles o tiolatos en presencia de una base no nucleofílica, p. ej. diisopropiletilamina.
Cuando c es igual a cero, d es igual a 1, e es igual a cero y A es igual a -NR^{10}-, las correspondientes estructuras básicas de tiazol se preparan de acuerdo con el esquema 1d, siendo Y igual a NO_{2}. La correspondiente amina se obtiene después de la reducción con hidrógeno y un catalizador de Pd/C ó níquel Raney en alcohol.
Cuando R^{10} es aralquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo o carboxialquilo, éstos se obtienen mediante la aminación reductora con los correspondientes aldehídos en presencia de borohidruros e hidrogenación catalítica (ver p. ej. G. Verardo y col., Synthesis 1993, 121).
Cuando R^{10} es arilo o heteroarilo, se emplea la estructura básica del tiazol del esquema 1d, siendo Y igual a
-NH_{2}. Este se hace reaccionar con el correspondiente haluro de heteroarilo o haluro de arilo (ver J.P. Wolfe y col., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367; S.L. Buchwald y col., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359; S.L. Buchwald y col., J. Org. Chem., 1997, 62, 6066; D. Ma y col., Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 1137).
Las aminas así obtenidas se hacen reaccionar con los correspondientes haluros de fórmula
21
R^{11} = alquilo, aralquilo
en las condiciones de una reacción de substitución nucleofílica. Los ésteres así obtenidos se escinden en condiciones básicas, como se ha mencionado en el esquema 1a.
Cuando R^{10} es acilo o sulfonilo, puede emplearse el siguiente procedimiento:
Cuando d es cero, una amina protegida de la siguiente fórmula
22
R^{11} = alquilo, aralquilo
Grupo protector: p. ej. Boc ó Cbz
(ver p. ej. L. Christensen y col., Nucleic Acids Res., 1998, 26, 2735) se acila en el átomo de nitrógeno libre con un cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico o se sulfona con un cloruro de ácido sulfónico (ver p. ej. I.S. Weitz y col., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527 ó P. H.H. Hermkens y col., Tetrahedron, 1988, 44, 1991). Después de la escisión del grupo protector la amina resultante puede copularse con un ácido tiazolcarboxílico de fórmula X ó XIII de acuerdo con métodos convencionales y, después de la hidrólisis de la función éster, convertirse en los correspondientes derivados de fórmula I.
Cuando d es 1, un compuesto de fórmula
23
R^{11} = alquilo, aralquilo
(ver J. Kihlberg y col., Acta Chem. Scand., Ser B, 1983, B37, 911 y A.G. Katopodis y col., Biochemistry, 1990, 29, 4541), puede acilarse o sulfonilarse en el átomo de nitrógeno libre de la forma descrita más arriba. Los compuestos así obtenidos se reducen a continuación para dar las correspondientes aminas de fórmula
24
R^{10} = acilo, sulfonilo
R^{11} = alquilo, aralquilo
Cuando R^{9} significa alquilo o cicloalquilo, la amina así obtenida se hace reaccionar con el correspondiente aldehído en condiciones de una aminación reductora (procedimiento para la aminación reductora p. ej. ver el caso donde c es igual a cero, d es igual a 1, e es igual a cero y A es igual a -NR^{10}-).
Los correspondientes derivados de fórmula I pueden obtenerse copulando estas aminas con los ácidos tiazolcarboxílicos de fórmula X ó XIII y subsiguiente hidrólisis de la función éster.
Cuando c es igual a cero, d es igual a 1, e es distinto de cero y A es igual a -NR^{10}-, el compuesto correspondiente al esquema 1d con Y igual a O-bencilo, se convierte mediante hidrogenación en el correspondiente alcohol [y] a continuación se hace reaccionar con p. ej. cloruro de metansulfonilo o cloruro de paratoluensulfonilo para dar el correspondiente mesilato o tosilato. La reacción subsiguiente tiene lugar con los correspondientes componentes de amina en las condiciones de una reacción de substitución nucleofílica.
El procedimiento del esquema 24 se emplea para la preparación de los derivados XXVI de tiazol de fórmula I, con c igual a cero, d igual a 1, e igual a cero y A igual a -CH=CH-:
Esquema 4
25
El correspondiente bromuro o yoduro de tiazol/arileno XXIV se convierte en las condiciones de la reacción de Heck en presencia de Pd/C en p. ej. DMF a aproximadamente de 80ºC a 100ºC con el correspondiente alqueno (ver p. ej. S. G. Davies y col., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2597).
Cuando c es igual a cero, d es igual a 1, e es 1 a 3 y A es -CH=CH-, se emplea el siguiente procedimiento: se sigue el procedimiento como en el esquema 1d empleando el siguiente aldehído XXVII:
26
(XXVII) (grupo protector p.ej. bencilo)
El derivado de tiazol (XXVIII) así obtenido se procesa ahora a continuación, de acuerdo con el esquema 5. El grupo bencilo de protección se elimina mediante hidrogenación catalítica. El alcohol obtenido por reducción es finalmente oxidado a aldehído de acuerdo con las condiciones habituales (p. ej. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5029.
Esquema 5
27
El aldehído así obtenido XXIX se hace reaccionar de acuerdo con el esquema 6 en condiciones Wittig (o una variante de la misma) con un haluro de fosfonio con formación de un doble enlace. El ácido libre del compuesto deseado se obtiene mediante escisión del éster, p. ej. con LiOH/THF/ H_{2}O.
\newpage
Esquema 6
28
Además de los procedimientos descritos más arriba, el substituyente R^{1} puede variarse en el marco de las definiciones de la fórmula general I. Por ejemplo, el grupo de protección Boc del compuesto (XIV) puede escindirse para la preparación de los correspondientes compuestos de fórmula:
29 
\vskip1.000000\baselineskip
30
La amina resultante se hace reaccionar con el correspondiente reactivo de amidación p. ej. ácido amidinosulfónico, para dar los correspondientes derivados de guanidina (R^{7} y R^{8} son hidrógeno). Cuando R^{7} y R^{8} son distintos de hidrógeno, se escoge el procedimiento de amidación correspondiente a M.A. Poss y col., Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5933-36.
En una variante del procedimiento (esquema 7), un derivado de tiazol de fórmula XXXI puede ser guanidado (Tet. Lett 29, 3183-86, 1998) con la protección intermedia de las funciones ácido contenidas en R^{2} y R^{3}.
\newpage
Esquema 7
31
El compuesto XXXI se hace reaccionar con un isocianato para la obtención de los correspondientes derivados de urea.
Alternativamente, la amina XXXI puede también ser tratada con cantidades equimolares de fosgeno en presencia de una base, p. ej. trietilamina y éste puede hacerse reaccionar con la amina correspondiente de fórmula
32
Cuando R^{6} es distinto de hidrógeno, después de la escisión del grupo protector Boc, del compuesto (XIV), tiene lugar la alquilación mediante la aminación reductora con el correspondiente aldehído.
Los compuestos del tipo XXXI pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los compuestos XIV mediante la eliminación del grupo protector Boc en condiciones ácidas, p. ej. ácido trifluoroacético.
Alternativamente, la amina así obtenida puede convertirse por pasos, en las correspondientes monoalquilaminas mediante aminación reductora con los correspondientes aldehídos p. ej. en presencia de borohidruros ó H_{2}/PdC.
Con el fin de obtener los correspondientes derivados heteroarilos del compuesto (XIV) se han empleado los derivados de la tiourea correspondientes al esquema 1c, los cuales se han substituido sobre el nitrógeno, con heteroarilo. Estos, se hacen reaccionar con el compuesto (VII) ó (XIb).
Cuando a es igual a cero, el procedimiento parte de los correspondientes compuestos de tiazol básicos, de los esquemas 1a, 1b y 1d.
La amina XIX empleada en el esquema 2 puede prepararse de acuerdo con procesos generalmente ya conocidos. Por ejemplo, el procedimiento siguiente puede emplearse cuando A es oxígeno. El enlace éter presente puede obtenerse por reacción de una función hidroxilo con el correspondiente haluro. Al mismo tiempo, otros grupos reactivos tales como p. ej. la función amino han de ser inactivados empleando la conocida tecnología de los grupos protectores.
Cuando A es azufre, el grupo tioéter puede prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de un haluro con el correspondiente tiolato en DMF ó DMSO. El tiolato empleado se obtiene a partir del correspondiente tiol mediante el secuestro de un protón por medio de una base. En una variante, el compuesto de tioéter deseado, puede obtenerse mediante la reacción de un tiolato con el correspondiente mesilato o tosilato. Este mesilato o tosilato puede obtenerse por ejemplo, a partir de los correspondientes alcoholes mediante la reacción con cloruro de metansulfonilo o cloruro de paratoluensulfonilo.
Cuando A es -NR^{10}- el enlace nitrógeno-carbono deseado, puede obtenerse de acuerdo con los mismos principios descritos anteriormente (ver c igual a cero y A igual a -NR^{10}-).
Cuando A es -CH=CH-, la amina empleada en el esquema 2 puede obtenerse por analogía con los procedimientos descritos anteriormente (ver esquema 4, esquema 5 y esquema 6). Así, p. ej. análogamente al esquema 4 puede hacerse reaccionar el correspondiente aminobromoarileno o el aminoyodoarileno catalizado con paladio, con el correspondiente alqueno. En este caso, el grupo amino, puede llevar un grupo protector BOC. Alternativamente, el procedimiento puede partir del correspondiente nitrobromoarileno, el cual, después de la copulación catalizada con paladio, se reduce con dicloruro de estaño dihidrato en etanol con retención del doble enlace. Igualmente, el correspondiente nitroarileno puede emplearse de manera análoga al esquema 5. Después de la oxidación en aldehído y después de efectuar la reacción Wittig, el grupo nitro puede reducirse a amina con estaño (II) como se ha descrito más arriba.
La amina en la cual d es igual a cero, necesaria para el esquema 2, puede prepararse partiendo del correspondiente aminoalcohol protegido. Después de la oxidación para obtener el aldehído (ver esquema 5), la amina deseada se obtiene a continuación mediante una reacción Wittig.
La invención abarca igualmente productos intermedios de fórmula
33
34
y sus sales, con R^{1}, R^{3} y a teniendo los significados dados previamente, y R^{3} de la fórmula XVIII no siendo hidrógeno o metilo cuando R^{1} es
35
Productos intermedios especialmente preferidos son:
Butil(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)-acetato;
Hidrocloruro de butil(3-amino-propoxi)-acetato;
5-benciloxicarbonilamino-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo;
5-amino-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo.
Otro objeto de la invención son los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba para emplear como substancias terapéuticamente activas.
También son objeto de la invención los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba para la preparación de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina.
Igualmente, es objeto de la invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) descritas más arriba y un soporte terapéuticamente inerte. La invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica como se ha descrito previamente la cual contiene adicionalmente uno o más compuestos de fórmula general (I) o adicionalmente uno o más compuestos seleccionados del grupo que comprende anticoagulantes, fibrinolíticos así como también medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina.
Objeto de la invención es también el empleo de los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina.
También es objeto de la invención el empleo de uno de los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba para la preparación de medicamentos, p. ej. para el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis subsiguiente a una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como también infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.
Otro objeto de la invención comprende los compuestos de fórmula (I), los cuales pueden prepararse de acuerdo con uno de los procedimientos descritos.
Igualmente es objeto de la invención los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba, para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis subsiguiente a una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como también infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable, puede efectuarse tratando dicho compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido hidrácido tal como por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico.
Las correspondientes sales de carboxilato de los compuestos de fórmula (I) pueden también prepararse mediante el tratamiento con bases fisiológicamente compatibles.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en un éster farmacéuticamente aceptable puede efectuarse mediante el tratamiento de dicho compuesto de la manera habitual o como se describe en los ejemplos.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables inhiben especialmente la unión de varias proteínas adhesivas tales como el fibrinógeno, vitronectina, factor de von Willebrand, fibronectina, trombospondina y osteopontina a los receptores de la vitronectina (tales como p. ej. \alphav\beta3, \alphav\beta5, \alphav\beta6, \alphav\beta8, etc.) sobre la superficie de varios tipos de célula. Dichos compuestos ejercen por lo tanto una influencia sobre las interacciones célula-célula y célula-matriz. Dado que los receptores de la vitronectina juegan un papel, entre otros, en la diseminación de las células tumorales, en el crecimiento de nuevo tejido vascular, en la degradación del tejido óseo, en la migración de las células del músculo de fibra lisa en las paredes vasculares, y en la penetración de partículas de virus en las células diana, dichos compuestos pueden emplearse como antagonistas del receptor de la vitronectina en el control o prevención de neoplasmas, metástasis de tumores, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis subsiguiente a una intervención vascular, psoriasis, artritis, insuficiencia renal, así como también infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. Dado que la unión de las proteínas adhesivas al receptor de fibrinógeno (\alpha_{IIb}\beta_{3}) sobre la superficie de las plaquetas sanguíneas, no se inhibe prácticamente, los efectos colaterales no deseados como p. ej. la hemorragia, pueden ser suprimidos con la aplicación terapéutica de dichos compuestos.
La inhibición de la unión de las proteínas adhesivas tales como p. ej. el fibrinógeno a los receptores de la vitronectina (como p. ej. \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, etc.), o al receptor del fibrinógeno (\alpha_{IIb}\beta_{3}) mediante compuestos de fórmula (I), puede determinarse como se ha descrito por L. Alig y col., (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407).
En detalle se operó así: los pocillos de placas de microtitulación (inmunoplacas Nunc, MaxiSorp) se recubrieron durante la noche a 4ºC con el receptor de la vitronectina \alpha_{v}\beta_{3} (de placenta humana, 100 \mul/pocillo) en un sistema tampón con 150 mmoles/litro de NaCl, 1 mmoles/litro de CaCl_{2}, 1 mmol/litro de MgCl_{2}, 0,0005% de Triton X-100 y 20 mmoles/ litro de Tris HCl, pH 7,4. Los sitios de unión no específicos se bloquearon mediante incubación con 3,5% de albúmina de suero bovino (BSA de Fluka) a 20ºC durante por lo menos 1 hora. Antes del principio del ensayo, las placas se lavaron en cada caso una vez, con 150 mmoles/litro de NaCl, 1 mmol/litro de CaCl_{2}, 1 mmol/litro de MgCl_{2} y 20 mmoles/litro de Tris HCl, pH 7,4 (tampón A). Las placas así recubiertas pueden almacenarse durante por lo menos 2 meses en presencia de 0,05% de NaN_{3} (en tampón A) a 4ºC en una cámara de humedad, sin pérdida de su actividad de unión. Se diluyó el fibrinógeno (IMCO, exento de fibronectina) a 1,5 \mug/ml en tampón A en presencia de 1% de BSA. Los pocillos recubiertos con el receptor se incubaron con el fibrinógeno (100 \mul/pocillo) durante la noche a temperatura ambiente en ausencia de, o en presencia de, concentraciones crecientes de RGDS (como substancia de referencia) o los compuestos que van a medirse. El fibrinógeno sin unir se eliminó mediante lavado tres veces, con tampón A, y el fibrinógeno unido se detectó mediante un análisis ELISA. Se añadieron anticuerpos de conejo inducidos contra fibrinógeno humano (Dako-patts, Dinamarca), diluidos en tampón A en presencia de 0,1% de BSA, a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por una incubación con anticuerpos biotinados inducidos contra inmunoglobulina de conejo (Amersham) durante 30 minutos. Los anticuerpos sin unir se eliminaron por lavado, tres veces, con tampón A. A continuación, se añadió el complejo estreptavidina-peroxidasa biotinada (Amersham), preparado previamente, durante 30 minutos. Se efectuó de nuevo un lavado, tres veces, con tampón A. Después de la adición de substrato de peroxidasa ABTS (ácido 2,2'-azino-bis(3-etil-benzotiazolin-6-sulfónico), (Boehringer Mannheim), se midió la actividad enzimática con un fotómetro multicanal (Uvmax, Molecular Devices). La diferencia entre la actividad de unión total (en ausencia de la substancia de ensayo) y la actividad de unión no específica (en presencia de 100 \muM de RGDS) se toma como la actividad de unión específica. La concentración de una substancia de ensayo, necesaria para inhibir la actividad de unión específica en un 50% se definió como el IC_{50}.
El aislamiento del receptor a_{v}b_{3}, empleado en el ensayo se efectuó como sigue: Se almacenó placenta humana a -80ºC inmediatamente después de su escisión. Con el fin de extraer el receptor, cada placenta se descongeló superficialmente y se cortó en tiras estrechas con un bisturí. Las piezas se lavaron dos veces con un tampón de 150 mmoles/ litro de NaCl, 1 mmol/litro de CaCl_{2}, 1 mmol/litro de MgCl_{2} y 20 mmoles/litro de Tris HCl, (pH 7,4). Se extrajo la proteína a temperatura ambiente durante una hora con una solución tampón de 1% de Triton X-100, 150 mmoles/litro de NaCl, 1 mmol/litro de CaCl_{2}, 1 mmol/litro de MgCl_{2}, 20 mmoles/litro de Tris HCl, 0,02% de NaN_{3}, 0,5 mmoles/litro de fluoruro de fenilmetansulfonilo, 1 mmoles/litro de leupeptina y 2 mmoles/litro de N-etilmaleimida (pH 7,4) y se filtró a través de una gasa estéril. El filtrado se centrifugó a 30000 g durante 30 minutos a 4ºC. La glicoproteína se separó primeramente con ayuda de una columna de concavalina A-sefarosa 4B. Las proteínas unidas a la columna se eluyeron y a continuación se añadieron a una columna de Aeg-RGDS. Después de repetir el lavado del receptor de la vitronectina, se eluyó mediante 3 mmoles/litro de RGDS en un tampón de 0,1% de Triton X-100, 150 mmoles/litro de NaCl, 20 mmoles/ litro de Tris HCl, 2 mmol/litro de CaCl_{2}, 1 mmol/litro de MgCl_{2}, 0,05% de NaN_{3} (pH 7,0).
Los resultados obtenidos en el ensayo anterior empleando compuestos representativos de fórmula I como compuesto de ensayo, están resumidos en la tabla siguiente.
TABLA 1
Substancia VNR
IC_{50} [nM]
Ácido (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acético 0,2
Ácido 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-carboximetoxi-benzoico 1,3
Ácido (4-((2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil)-amino)-fenoxi)-acético 1,0
Los compuestos preferidos tienen un valor IC_{50} inferior a 100 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen un valor inferior a 10 nM. Los compuestos particularmente preferidos tienen un valor IC_{50} inferior a 2 nM.
Los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse como medicamento (p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas tanto internamente como oralmente (p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (p. ej. en forma de sprays nasales) o por vía rectal (p. ej. en forma de supositorios). La administración puede, sin embargo, efectuarse parentalmente, como p. ej. por vía intramuscular o intravenosa (p. ej. en forma de soluciones de inyección).
Los compuestos de fórmula I y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la preparación de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como tales excipientes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Son excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, substancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Son excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Son excipientes adecuados para soluciones de inyección, por ejemplo el agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.
Son excipientes adecuados para supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o polioles líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, substancias para aumentar la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes secuestrantes o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse como antagonistas del receptor de la vitronectina, especialmente para el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, deficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. La dosificación puede variar entre amplios límites y se ajustará por supuesto a las necesidades individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral será adecuada por lo general una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferencia aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por kg de peso corporal (p. ej. aproximadamente 300 mg por persona), de preferencia repartida en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Está claro sin embargo, que el límite superior citado más arriba puede excederse cuando se establece que está indicado.
La invención se ilustra a continuación mediante los Ejemplos, que no presuponen ningún límite a la invención.
Ejemplo 1
175 mg de ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico, 2,6 ml de DMF, 0,29 ml de N-MM y 332 de HBTU se agitaron a temperatura ambiente durante una hora, se trataron con 197 mg de hidrocloruro de butil(3-amino-propoxi)-acetato y se agitaron a temperatura ambiente durante otras 18 horas más. Para el procesado final, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con solución diluída de carbonato de sodio, solución diluída de cloruro de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre silicagel con cloruro de metileno-alcohol proporcionó 162 mg de {3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-propoxi}-acetato de butilo, MS: 372 (M+H)^{+}.
El hidrocloruro de (3-amino-propoxi)-acetato de butilo puede prepararse como sigue:
a) El 2-ciano-etoxiacetato de butilo se hidrogenó en presencia de Pd/C, en ácido acético y a continuación se hizo reaccionar en terc-butanol y trietilamina con dicarbonato de di-terc-butilo obteniéndose el (3-terc-butoxicarbo-nilamino-propoxi)-acetato de butilo y se purificó mediante cromatografía; MS: 290 (M+H)^{+}.
b) Mediante el tratamiento con HCl 4N en acetato de etilo se obtuvo a partir del mismo, el hidrocloruro de (3-amino-propoxi)-acetato de butilo, p.f. 36-36ºC, MS: 190 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2
151 mg de {3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-propoxi}-acetato de butilo, se agitaron durante 5 horas en 3 ml de ácido clorhídrico al 25%. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se liofilizó a partir de ácido acético. Se obtuvieron 144 mg de hidrocloruro del ácido [3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-propoxi]-acético (1:1), p.f. 48-51ºC, MS: 316 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3
400 mg de ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico, 463 mg de hidrocloruro de 4-amino-feniloxiacetato de etilo, 6 ml de DMF, 0,67 ml de N-MM y 759 mg de HBTU, se agitaron a temperatura ambiente durante 22 horas. El procesado final y la purificación se efectuaron como se ha descrito en el ejemplo 1. La cristalización con MeCN proporcionó 368 mg de {4-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, p.f. 223ºC, MS: 378 (M+S)^{+}.
Ejemplo 4
330 mg de {4-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, se agitaron a temperatura ambiente durante 11 horas en 6 ml de ácido clorhídrico al 25%. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se trituró en MeCN. Se obtuvieron 293 mg de hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-car-bonil)-amino]-fenoxi]-acético (1:1; p.f. 273ºC, MS: 350 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5
Se hizo reaccionar el ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico con (3-amino-fenoxi)-acetato de terc-butilo de la misma manera que en el ejemplo 3. La cromatografía sobre silicagel con cloruro de metileno-acetato de etilo y cloruro de metileno-alcohol proporcionó 176 mg de {3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de terc-butilo, p.f. 204ºC, MS: 406 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6
142 mg de {3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de terc-butilo, se agitaron en 1,1 ml de cloruro de metileno y 1,1 ml de TFA durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en agua y la solución se evaporó a sequedad. El sólido se suspendió en agua, se ajustó a pH 8 con amoníaco 1N, agitando, se separó por filtración mediante succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 101 mg de ácido [3-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético, p.f. 284ºC, MS: 350 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7
De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 3, a partir del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico y el hidrocloruro de 4-amino-feniloxiacetato de etilo, se obtuvo el {4-[(2-guanidin-tiazol-4-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, p.f. 206ºC, MS: 364 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8
227 mg de {4-[(2-guanidin-tiazol-4-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente en ácido clorhídrico al 25%. El precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con agua, se trituró en metanol, se separó por filtración mediante succión y se secó. Se obtuvieron 165 mg de hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidin-tiazol-4-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético (1:1); p.f. 278ºC, MS: 336 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9
De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 3, y cristalización con MeOH, a partir del ácido 2-guanidin-tiazol-5-carboxílico y el hidrocloruro de 4-amino-feniloxi-acetato de etilo, se obtuvo el {4-[(2-guanidin-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, p.f. 218ºC, MS: 364 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10
239 mg de {4-[(2-guanidin-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi}-acetato de etilo, se agitaron durante 27 horas en 4,8 ml de ácido clorhídrico al 25%. El precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 222 mg de hidrocloruro del ácido [4-[(2-guanidin-tiazol-5-carbonil)-amino]-fenoxi]-acético (1:1), p.f. 336ºC, MS: 364 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11
419 mg del ácido 2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carboxílico, 265 mg de CDMT, 4,5 ml de THF y 0,18 ml de N-MM se mezclaron durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 350 mg de hidrocloruro de 4-amino-fenil-oxiacetato de etilo, y 0,18 ml de N-MM, la mezcla se agitó durante 20 horas más a temperatura ambiente. Durante el procesado final, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, agua, solución diluida de carbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre silicagel con cloruro de metileno-alcohol 99:1 y cristalización con éter proporcionó 350 mg de (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de etilo, p.f. 173ºC, MS: 455 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12
243 mg de (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de etilo, se agitaron en 4,3 ml de etanol y 0,8 ml de NaOH 1N durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Durante el procesado final, la mezcla se agitó en acetato de etilo/ácido clorhídrico diluido, se separó la fase orgánica, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La cristalización con éter proporcionó 208 mg del ácido [4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenoxi]-acético, p.f. 208ºC, MS: 427 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13
Análogamente al ejemplo 11, a partir del ácido 2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carboxílico y del (4-amino-2-meto-xi-fenoxi)-acetato, se obtuvo el (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo, p. f. 197-198ºC, MS 485 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14
De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 12 y cristalización con acetonitrilo, a partir del (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo, se obtuvo el ácido 4-{[2-(3-bencil-urei-do)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acético, p. f. 210ºC, MS: 457 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15
Análogamente al ejemplo 11, a partir del ácido 2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carboxílico y el 5-amino-2-etoxi-carbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo, se obtuvo el 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-etoxi-carbonil-metoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo, p.f. 125-127ºC (con acetato de etilo), MS: 585 (M+H)^{+}.
El material de partida puede prepararse como sigue:
a) el ácido 5-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-benzoico, se hace reaccionar a reflujo en acetona con bromo-acetato de etilo en presencia de carbonato de potasio para dar el 5-benciloxicarbonilamino-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo, p.f. 77-78ºC. MS: 460 (M+H)^{+}.
b) Mediante hidrogenación catalítica en presencia de Pd/C en EtOH, se obtiene del mismo, el 5-amino-2-etoxicar-bonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo, MS: 326 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
378 mg de 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo, 6,5 ml de etanol y 1,29 ml de solución 2N de hidróxido de sodio, se agitaron durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 3 ml de ácido acético y 2 ml de agua, la mezcla se calentó hasta obtener una solución homogénea. Después de enfriar el precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con ácido acético-agua 1:1 y se secó. Se obtuvieron 290 mg del ácido 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-carboximetoxi-benzoico, p.f. 219ºC, MS: 471 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
Se copula el ácido 2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carboxílico con (E)-3-(4-amino-fenil)-acrilato de etilo por analogía con el ejemplo 11. Después de la cromatografía sobre silicagel con cloruro de metileno-etanol 98:2 y cristalización con éter, se obtuvo el (E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrilato de etilo, p.f. 207ºC, MS: 451 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18
235 mg de (E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrilato de etilo, 4,7 ml de etanol y 1 ml de NaOH 2N, se agitaron durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 4,7 ml de agua y se ajustó a pH 2 con 2 ml de ácido clorhídrico 1N. El precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con agua, se trituró en etanol, se separó por filtración mediante succión y se secó. Se obtuvieron 164 mg del ácido (E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrílico, p.f. 264ºC, MS: 423 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19
Una solución de 1,1 g (4 mmoles) de ácido 2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carboxílico, 1,05 g (4 mmoles) de [(4-amino-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo, 1,7 g (4,4 mmoles) de HTBU y 0,6 ml (6 mmoles) de NMM en 50 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Después de procesar como habitualmente seguido de la cromatografía (silicagel, diclorometano/metanol 30:1) se obtuvieron 1,2 g de [4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo, en forma de un polvo amorfo. MS: 516 (M+1).
El material de partida puede prepararse como sigue:
a) Se hace reaccionar la 4-nitro-difenilamina (Aldrich) con bromoacetato de metilo en presencia de carbonato de potasio en DMF a 70ºC para dar el [(4-nitro-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo (aceite de color pardo). MS: 287 (M+1).
b) Mediante hidrogenación catalítica del [(4-nitro-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo en metanol en presencia de paladio/carbón (10%) se obtuvo, después de filtración y eliminación del disolvente, el [(4-amino-fenil)-fenil-amino]-acetato de metilo en forma de un aceite de color pardo MS: 256 (M+).
Ejemplo A
Un compuesto de fórmula I puede emplearse de manera de por sí ya conocida, como substancia activa para la preparación de comprimidos de la siguiente composición:
por comprimido
Substancia activa 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
\overline{425 \ mg}
Ejemplo B
Un compuesto de fórmula I puede emplearse de manera ya de por sí conocida como substancia activa, para la preparación de cápsulas de la siguiente composición:
por cápsula
Substancia activa 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
\overline{220,0 \ mg}
Relación de abreviaturas comunes
AcOEt Acetato de etilo
AcOH Ácido acético
Aeg-RGDS Aminoetilglicina-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Boc terc-butoxicarbonilo
BOP Hexafluorofosfato de(benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio
BSA Albúmina de suero bovino
Cbz Benciloxicarbonilo
CDMT 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
DMF dimetilformamida
EDC Hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida
EI Impacto de electrones
ELISA Ensayo inmunoenzimático
EtOH Etanol
FAB Bombardeo con átomos rápidos
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
ISP Spray iónico (iones cargados positivamente)
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MS Espectrometría de masas
NMM N-metilmorfolina
RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP Fase invertida
p.f. Punto de fusión
t-BuOH terc-butanol
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano

Claims (23)

1. Compuestos de fórmula (I)
36
en donde
R^{1} es
37
R^{2} es
38 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, carboxilo, alquil-O-CO- ó aralquil-O-CO-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo;
R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno;
R^{9} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{10} es hidrógeno, arilo, aralquilo, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquil-O-CO-, aralquil-O-CO-, alquil-CO-, alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
A es oxígeno, azufre, -CH=CH- ó
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---
a a f son cero o números enteros positivos, con a siendo de cero a 2; b siendo de cero a 4; c y d siendo cero ó 1, con la condición de que c y d no son ambos simultáneamente cero; e es cero a 5, con la condición de que e es distinto de cero cuando d es cero y e es cero a 3 cuando A es igual a -CH=CH-; y f es cero a 3, con la condición de que f no es cero cuando A es oxígeno, azufre o
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables,
en donde
alquilo significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono;
arilo significa un grupo fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas sustituyentes cada uno elegido, independientemente, entre alquilo, alcoxilo, halógneo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxilo, amino y nitro;
aralquilo significa un grupo de alquilo o cicloalquilo en donde un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo arilo;
arileno significa un grupo fenileno o naftileno que comporta, opcionalmente, uno o mas sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ariloxilo, aralcoxilo, alcoxi-alcoxilo, alcoxilo, carboxilo y -CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo;
alcoxilo significa un grupo alquil éter en donde el término alquilo tiene el significado antes indicado;
ariloxilo significa un grupo de la fórmula -O-arilo en donde el término "arilo" tiene el significado antes indicado;
aralcoxilo significa un grupo aralquilo como se ha definido previamente en donde un átomo de hidrógeno de la parte de alquilo se sustituye por un átomo de oxígeno que comporta la valencia libre; y
amino significa un grupo amino primario, secundario o terciario enlazado vía el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario que comporta un sustituyente de alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario que comporta dos sustituyentes de alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes de nitrógeno juntos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo o piperidino.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales R^{2} es
39
y R^{9}, A, d a f son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R^{2} es
40
y R^{9}, A, e y f son como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales R^{2} es
41
y R^{9}, A, y f son como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R^{2} es
42
e es 1 a 5, y R^{9}, A, y f son como se ha definido en la reivindicación 1.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales A es oxígeno ó -CH=CH-.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los cuales R^{1} es
R^{4}---(CH^{2})_{b}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{5} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
---.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales arileno es fenileno o fenileno substituido, con el fenileno substituido llevando uno o más substituyentes alcoxilo, aralcoxilo, halógeno, alcoxilo-alcoxilo, carboxilo ó
-CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, en los que el arileno es meta- o para-fenileno ó meta- ó para-fenileno substituido, con los substituyentes del fenileno dados anteriormente por R^{2} estando en posición meta- ó para- entre sí y con el fenileno substituido llevando en el anillo un substituyente adicional seleccionado entre el grupo formado por alcoxilo, carboxilo ó
-CO-O-CH_{2}-CO-O-alquilo
10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los cuales R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo.
11. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los cuales R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo.
12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los cuales R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno ó R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno, y R^{7} y R^{8} juntamente con los átomos de N a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros.
13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los cuales R^{9} es hidrógeno o cicloalquilo.
14. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en los cuales R^{2} está unido a la posición 4 y R^{3} está unido a la posición 5 del anillo de tiazol.
15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionados entre:
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido [4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenoxi]-acético;
(4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo;
Ácido (4-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-acético;
5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-etoxicarbonilmetoxi-benzoato de etoxicarbonilmetilo;
Ácido 5-{[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-carboximetoxi-benzoico;
(E)-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrilato de etilo;
Ácido (E)-3-[4-[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-fenil]-acrílico;
16. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula I, el cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
43
con una amina de fórmula
44
en la cual R^{1}, R^{3}, R^{9}, a y d a f tienen los significados dados en la reivindicación 1, c es igual a 1 y R^{11} es alquilo o aralquilo.
17. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para emplear como substancias terapéuticamente activas.
18. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina.
19. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un soporte terapéuticamente inerte.
20. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, que adicionalmente contiene uno o más compuestos seleccionados entre el grupo formado por anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, así como también medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades basadas sobre una disfunción de la unión de las proteínas adhesivas a los receptores de la vitronectina.
21. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos.
22. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metástasis de tumores, crecimiento tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de una intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, deficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, y respectivamente para la preparación de los correspondientes medicamentos.
23. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuando están preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en la reivindicación 16.
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