KR20000075954A - Ｎ-히드록시 4-술포닐 부탄아미드 화합물 - Google Patents

Ｎ-히드록시 4-술포닐 부탄아미드 화합물 Download PDF

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베커다니엘피.
빌라밀클라라아이.
프레스코스존엔.
미쉬크브렌트브이.
뮬린스패트릭비.
헤인츠로버트엠.
게트만다니엘피.
맥도날드조셉제이.
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죤 에이치. 뷰센
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Abstract

특히 세포간질 메탈로프로테아제 활성을 저해하는 N-히드록시 술포닐 부탄아미드 화합물은 병적인 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질병을 갖는 숙주에게 MMP 효소-저해 효과를 나타낼 양만큼 본 N-히드록시 술포닐 부탄아미드 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법으로서 개시된다.

Description

Ｎ-히드록시 4-술포닐 부탄아미드 화합물{N-HYDROXY 4-SULFONYL BUTANAMIDE COMPOUNDS}
결합조직, 세포외 세포간질 구성물 및 기저막은 모든 포유동물의 필수구성성분이다. 이들 구성성분은 인간과 기타 포유동물을 포함하여 생물적 시스템에 강도, 분화, 부착, 그리고 몇몇 경우에 탄력성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합조직 구성성분은 예를 들면, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 포함한다. 이들 생화학적 물질은 예를 들어 피부, 뼈, 치아, 건, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 유리액을 이루거나 또는 그 구조의 구성성분이다.
정상조건에서, 결합조직의 교체 및/또는 복구과정은 조절되고 평형상태에 있다. 어떤 원인으로 인하여 그 균형을 잃게 되면 수많은 병적상태에 이르게 된다. 평형의 상실에 원인이 되는 효소의 저해는 이 조직분해에 대한 조절기전을 제공할 뿐만 아니라, 종국에는 이들 질병에 대한 치료방법을 제공한다.
결합조직 또는 결합조직 구성성분의 분해는 그 곳에 존재하는 조직세포 및/또는 침입한 염증 또는 종양세포에서 방출하는 프로테이나제 효소의 작용에 의해 수행된다. 이 작용에 관여하는 효소의 주종은 아연 메탈로프로테이나제(메탈로프로테아제, 또는 MMP)이다.
메탈로프로테아제 효소는 보통 사용되는 몇가지 다른 이름을 가지는 몇몇 구성원을 가진 종류로 나누어진다. 예로서는: 콜라게나아제 I (MMP-1, 섬유모세포 콜라게나아제; EC 3.4.24.3); 콜라게나아제 II (MMP-8, 호중구 콜라게나아제; EC 3.4.24.34), 콜라게나아제 III (MMP-13), 스트로멜리신 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신(MMP-7), 젤라티나아제 A (MMP-2, 72kDa 젤라티나아제, 기저막 콜라게나아제; EC 3.4.24.24), 젤라티나아제 B (MMP-9, 92kDa 젤라티나아제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3 (MMP-11), 메탈로엘라스타제 (MMP-12, HME, 사람 대식세포 엘라스타제) 및 멤브레인 MMP (MMP-14)가 있다. MMP는 용어, 세포간질 메탈로프로테아제 (Matrix Metalloprotease)를 나타내는 약어 즉 두문자어이며, MMP 군의 특정 구성원간의 구별을 위한 숫자가 붙여진다.
메탈로프로테아제에 의한 결합조직의 조절되지 않는 분해는 많은 병적상태의 특징이다. 예로서는 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염; 각막궤양, 표피 또는 위궤양; 종양의 전이, 침습 또는 맥관형성; 치주질환; 단백뇨; 알츠하이머병; 관상혈전증 및 골질환을 들 수 있다. 상처복구과정의 손상이 또한 발생할 수 있다. 이것은 부적합한 상처치료를 일으켜 불충분한 복구, 부착 및 상처흔적을 남긴다. 이들 후자의 손상은 수술후 부착에 수반될 때, 기형 및/또는 영구적 불구로 유도될 수 있다.
세포간질 메탈로프로테아제는 또한 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor)의 생합성에 관련되며, TNF 및 관련 화합물의 생성 또는 작용의 저해는 중요한 임상적 질병의 치료기전이다. 예를 들면, TNF-α는 초기에 28 kD 세포내 분자로서 생성되는 것으로 현재 생각되는 사이토카인이다. 이것은 활성의, 17 kD의 형태로서 방출되어 체외 및 체내에서 수많은 해로운 작용을 매개할 수 있다. 예컨대, TNF는 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역질환, 다발성 경화증, 이식편거부, 섬유성질환, 암, 감염성질환, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 열, 건선의 결과, 허혈증 후 재관류 손상, 울혈성 심부전, 출혈, 응고, 과산소성 폐포손상과 같은 심혈관성/폐의 결과, 방사선 피해 및 감염, 패혈증 그리고 패혈성 쇽 및 혈역학적 쇽과 같은 쇽이 있을 때 관찰되는 급성 반응의 원인이 되거나 또는 이러한 결과에 기여할 수 있다. 활성 TNF의 만성적 방출은 악액질 및 식욕부진을 일으킬 수 있다. TNF는 치명적일 수 있다.
TNF-α 전환효소는 활성 TNF-α의 생성에 관여하는 메탈로프로테아제이다. TNF-α 전환효소의 저해는 활성 TNF-α의 생성을 억제한다. 두개의 MMP 활성을 저해하는 화합물은 WIPO 국제공개번호 WO 94/24140, WO 94/02466 및 WO 97/20824에 개시되어 있다. 여전히 효과적인 MMP 및 TNF-α 전환효소 저해제의 필요성이 존재한다. 콜라게나아제, 스트로멜리신 및 젤라티나아제와 같은 MMP를 저해하는 화합물은 TNF의 방출을 억제하는 것으로 보여지고 있다(Gearing et al., Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994)).
MMP는 동시에 포유동물내 다른 생화학적 과정에도 관여한다. 배란, 분만후 자궁퇴축, 가능하다면 착상의 조절, APP(β-아밀로이드 전구단백질, β-Amyloid Precursor Protein)의 아밀로이드 플라크로의 절단 및 α1-프로테아제 저해제(α1-PI)의 불활성에 관여한다. 이들 메탈로프로테아제를 억제하여 수정을 조절하고 알츠하이머병을 치료 또는 예방할 수 있다. 게다가, 내인성 또는 투여된 α1-PI와 같은 생화학물질 또는 세린프로테아제 저해제의 수준의 유지 또는 증가는 폐기종, 폐관련질환, 감염성질환 그리고 피부 또는 기관의 신축성 및 탄력성의 상실과 같은 노화관련질환의 치료 및 예방을 보조한다.
선택된 MMP의 저해는 다른 질환에도 또한 바람직할 수 있다. 암의 치료 및/또는 전이억제 및/또는 맥관형성의 억제는 스트로멜리신 (MMP-3), 젤라티나아제 (MMP-2), 젤라티나아제 B (MMP-9) 또는 콜라게나아제 III (MMP-13)의 선택적인 저해가 특히 콜라게나아제 I (MMP-1)과 비교하였을 때 상대적으로 가장 중요한 효소 또는 저해하기 위한 효소가 되는 질병의 치료에 대한 접근법의 예이다. 콜라게나아제 I을 저해하지 않는 약물은 우월한 치료적 프로파일을 가질 수 있다. 염증이 있는 관절에서 연골의 분해가 자극된 연골세포와 같은 세포로부터 방출되는 MMP-13에 의해 적어도 부분적으로 일어나는 것으로 생각되는 골관절염, 유사한 그러한 일반적인 질병은 작용기전이 MMP-13의 저해도 포함되는 약물의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 있다. 예를 들어, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) 및 Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996)을 참조하라.
메탈로프로테아제의 저해제는 알려져 있다. 그 예는 메탈로프로테아제의 조직 저해제(TIMP, tissue inhibitor of metalloproteinase), α2-마크로글로불린과 같은 천연 생화학물질 및 이들의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 이들은 메탈로프로테아제와 불활성 착체를 형성하는 고분자량의 단백질분자이다. 메탈로프로테아제를 저해하는 수많은 더 작은 펩티드-의사 화합물이 설명되어 왔다. 메르캅토아미드 펩티틸 유도체는 시험관내 및 체내에서 ACE의 저해를 나타낸다. 안지오텐신전환효소(ACE, Angiotensin converting enzyme)는 포유동물에서 강력한 승압물질인 안지오텐신 II의 생성을 도우므로 ACE 효소를 저해하여 혈압을 낮출 수 있다.
티올 기를 포함하는 아미드 또는 펩티틸 아미드계 메탈로프로테아제(MMP) 저해제는 예를 들어, WO95/12389, WO96/11209 및 U.S. 4,595,700에서 보여진 것처럼 공지되어 있다. 히드록사메이트 기를 포함하는 MMP 저해제는 Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992) 및 Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) 및 Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)에 의한 논문에서 개시된 것과 함께 탄소골격화합물을 개시한 WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 및 EP 0 780 386, 펩티딜 골격 또는 펩티도 의사 골격을 가지는 히드록사메이트를 개시한 WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 및 96/06074와 같은 수많은 공개특허출원에 개시되어 있다.
공지된 MMP 저해제와 관련된 하나의 가능한 문제는 이들 화합물이 자주 MMP 효소 각각에 대하여 동일한 또는 유사한 저해효과를 보인다는 것이다. 예를 들면, 바티마스타트(batimastat)로서 알려진 펩티도의사 히드록사메이트는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 및 MMP-9 각각에 대하여 약 1 내지 약 20 나노몰(nM)의 IC50값을 나타내는 것이 보고되어 있다. 또 다른 펩티도의사 히드록사메이트, 마리마스타트(Marimastat)는 MMP-3에 대해서 230 nM의 IC50값을 가지는 것을 제외하고 바티마스타트에 매우 유사한 효소 저해 스펙트럼을 가지는 또 다른 광범위-스펙트럼 MMP 저해제인 것으로 보고되었다. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
진행성, 급진행성, 난치성 고체종양암 (결장직장암, 췌장암, 난소암, 전립선암)을 가진 환자에게 마리마스타트를 사용한 I/II상 연구에서의 데이타를 메타분석한 결과, 생물학적 활성을 위한 대용 마커로서 사용되는 종양-특이적 항원의 증가가 복용량에 관련하여 감소한 것으로 나타났다. 마리마스타트가 이들 마커를 통해 약간의 효능을 보였지만, 독성의 부작용이 확인되었다. 이들 임상실험에서 마리마스타트의 가장 일반적인 약물관련 독성은 자주 손의 작은 관절에서 시작하여 팔과 어깨로 퍼져가는 근골격 통증, 뻣뻣함이었다. 1-3주의 짧은 시간동안 복용 중지 후 복용량을 감소시켜 치료를 계속할 수 있다. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997). MMP 간의 저해효과의 특이성의 부재가 이 부작용의 원인이 될 수 있는 것으로 생각된다.
몇몇 질병의 치료에서 히드록사메이트 MMP 저해 화합물의 중요성과 현재 임상실험에 있는 두개의 더 강력한 약물에 의해 나타나는 효소의 특이성의 부재라는 관점에서, 만약 더 큰 효소적 특이성을 가지는 히드록사메이트가 발견된다면 커다란 장점이 될 수 있을 것이다. 특히 히드록사메이트 저해제가 몇몇 병적 상태와 관련된 MMP-2, MMP-9 또는 MMP-13의 하나 또는 그 이상에 대하여서는 강한 저해활성을 나타내고, 동시에 상대적으로 어디에나 있고 아직 어떤 병적상태와 관련되지 않은 MMP-1에는 제한된 저해를 나타낸다면 더한 장점이 될 수 있을 것이다. 다음의 개시는 이러한 바람직한 활성을 나타내는 히드록사메이트 MMP 저해제의 한 부류를 나타낸다.
본 발명은 프로테이나제(프로테아제) 저해제, 더 자세하게, N-히드록시술포닐 부탄아미드(히드록삼산) 화합물, 그중에서도 세포간질 메탈로프로테이나제의 활성을 저해하는 화합물, 이들 저해제의 조성물, 이들 화합물을 합성하기 위한 중간체, 화합물의 제조방법 및 병적 세포간질 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병적 상태의 치료방법에 관련된다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 다른 성질 중에서도, 세포간질 메탈로프로테아제(MMP) 활성을 저해하는, 특히 MMP-2, MMP-9, 또는 MMP-13 중 하나 또는 그 이상의 활성을 저해하는 동시에 일반적으로 MMP-1에 대하여는 거의 활성을 나타내지 않는 분자의 부류에 관련된다. 본 발명은 또한 본 화합물의 제조방법과 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 가지는 포유동물의 치료방법에 관련된다.
간단하게, 본 발명의 구체예는 세포간질 메탈로프로테아제 효소 저해제로 작용할 수 있는 N-히드록시 술포닐 부탄아미드(히드록삼산)에 관한 것이다. 이 화합물은 화학식 1의 구조에 해당한다.
상기식에서,
R1은 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6- 원의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서 완전히 펼쳐진 대략 헥실기의 길이보다 길고 대략 완전히 펼쳐진 에이코실기의 길이보다 짧은 길이를 가지며, 6-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 4-위치를 통해 또는 5-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통해 그려진 축 주위를 회전하는 경우, 상기 R1은 삼차원적 부피를 정의하며 이중 회전 축과 반대 방향에서 가장 넓은 폭은 대략 하나의 푸라닐 환의 폭 내지 대략 두개의 페닐 환의 폭이고
R2및 R3은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시-C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌카르보닐아미노- C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성되는 군으로부터 선택되며, 그러나 R2및 R3중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고; 그리고
R6및 R7은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택되며, 그러나 R6및 R7중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고;
R2,R3,R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 또는 기술한대로 일부의 헤테로고리 환을 형성한다.
바람직한 구체예에서, R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y 는 -O 또는 NR11이고, 여기서 R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르보닐이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3- 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 -W가 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택된 C(O)-W로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R12는 D 또는 L 아미노산, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기의 측쇄이며, 또는 R2및 R3은 함께 헤테로고리 환을 형성하고, 그리고 R6및 R7는 둘 다 히드리도 또는 메틸이다. 이러한 구체예 중에서, 예상되는 화합물은 화학식 2에 해당한다:
상기식에서,
Ph는 도시된 SO2-기에 직접 결합된 페닐 라디칼로서 자체의 4-위치에서 별개의 단일환 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 R4로 치환되고:
R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 -NR11이고, 여기서 R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N- C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택되고 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기이며;
R3는 히드리도, 또는 C1-C4히드로카르빌기이고; 또는
R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성하고, 상기 헤테로원자가 황인 경우 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환된다.
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주 포유동물을 치료하는 방법이 또한 예상된다. 그 방법은 이전에 설명된 화합물을 이러한 상태를 갖는 포유동물 숙주에 효소-저해 효과를 나타낼 양만큼 투여하는 것으로 이루어진다. 반복된 사용이 특히 예상된다.
본 발명의 여러가지 이익과 이점 중 세포간질 메탈로프로테아제 활성의 저해제로서 효과적인 화합물 및 조성물의 공급, 및 결합조직의 조절되지 않은 분해를 포함하는 질병 및 질환과 연관된 메탈로프로테아제의 저해에 효과적인 이러한 화합물 및 조성물의 공급이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 이익은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염, 각막궤양, 표피 또는 위궤양, 종양의 전이, 침습 또는 맥관형성, 치주질환, 단백뇨, 알츠하이머병, 관상혈전증, 다발성 경화증 및 골 질환과 같은 병적 상태와 연관된 메탈로프로테아제, 특히 MMP-13 및/또는 MMP-2를 저해하는 데 효과적인 화합물 및 조성물의 공급이다.
본 발명의 이점은 이러한 조성물을 제조하는 방법의 공급이다. 다른 이익은 비정상 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 연관된 병적 상태를 치료하기 위한 방법의 공급이다.
본 발명의 다른 이점은 정상 신체 기능에 필요하거나 바람직한 활성을 갖는 MMP-1과 같은 다른 프로테아제의 저해로부터 일어나는 부작용을 최소화하면서 이러한 병적 상태와 연관된 MMP-13 및 MMP-2와 같은 메탈로프로테아제의 선택적 저해를 통해 이러한 상태를 치료하는데 효과적인 화합물, 조성물 및 방법의 공급이다.
본 발명의 더 나아간 이익과 이점들은 다음의 개시내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명과 관련하여, 여기에 술포닐 부탄히드록삼산 화합물로서 언급되기도한 N-히드록시 술포닐 부탄아미드(히드록삼산)화합물은 결합조직의 조절되지 않은 또는 다른 병적 분해와 관련된 것으로 생각되는 세포간질 메탈로프로테이나제 ("MMP")의 저해에 특히 효과적인 것으로 알려졌다. 특히, 이러한 술포닐 부탄히드록삼산 화합물은, 비정상적인 양 또는 농도로 존재하거나 발생될 경우 조직에 파괴적일 수 있고 따라서 병적 작용을 나타낼 수 있는 콜라게나아제 III(MMP-3) 및 또한 젤라티나아제 A(MMP-2)의 저해에 효과적인 것으로 알려졌다.
더욱이, 이들 술포닐 부탄히드록삼산 화합물의 다수가 조직교체 및 복구와 같은 정상 신체 기능에 필수적인 다른 콜라게나아제를 과잉으로 저해하지 않으면서 질병상태와 연관된 MMP의 저해에 선택적인 것으로 알려졌다. 보다 구체적으로, 특히 바람직한 술포닐 부탄히드록삼산 화합물은, MMP-13 및/또는 MMP-2를 저해하는데 특별히 활성이 있으며, 반면 MMP-1에 대하여 제한된 또는 극미한 효과를 갖는 것으로 알려졌다. 논점은 이후에 상세하게 논의되며 이후의 저해도 표에서 도시된다.
본 발명의 한 구체예는 세포간질 메탈로프로테아제 효소 저해제로서 작용할 수 있는 술포닐 부탄히드록삼산에 관한 것이다. 그 화합물은 화학식 1의 구조에 해당한다.
(화학식 1)
상기식에서,
R1은 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6- 원의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서 완전히 펼쳐진 대략 헥실기의 길이보다 길고 대략 완전히 펼쳐진 에이코실기의 길이보다 짧은 길이를 갖는다. 더욱이, 6-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통해 그려진 축 주위를 회전하는 경우, 상기 R1은 삼차원적 부피를 정의하며 이중 회전 축과 반대 방향에서 가장 넓은 폭은 대략 하나의 푸라닐 환의 폭 내지 대략 두개의 페닐 환의 폭에 대한 것과 상응한다.
R2및 R3은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시-C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌카르보닐아미노- C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성되는 군으로부터 선택되며, 그러나 R2및 R3중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고; 그리고
R6및 R7은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택되며, 그러나 R6및 R7중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고;
R2,R3,R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 또는 기술한대로 일부의 헤테로고리 환을 형성한다.
상기 적은대로, R1치환기는 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. R1치환기는 또한 이하 상세히 논의될 길이, 너비 및 치환 요구사항을 갖는다. 그러나, 단일환 또는 축합환의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 길이 요구조건을 만족시키기에는 그 자체가 충분히 길지 않음을 주목한다. 따라서, 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 치환되어야만 한다.
R1치환기의 일부를 구성할 수 있고 여기 논의된 것처럼 그 자체가 치환될 수 있는 전형적인 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-나프틸, 2-피라지닐, 2-또는 5-피리미디닐, 2-또는 3-벤조(좁)티에닐, 8-푸리닐, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-피롤일, 2-이미다졸일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2- 또는 3-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 2- 또는 3-테트라히드로피라닐, 2-이미다졸리디닐, 2- 또는 3-피라졸리디닐 등을 포함한다. 페닐 라디칼은 특히 선호되며 실례로 여기에서 사용된다.
원자들의 가장 긴 사슬을 따라 조사한 결과, 존재할 경우 그 자체의 치환기를 포함하여, R1치환기는 완전히 펼쳐진 육 탄소원자들(헥실기)의 포화사슬의 길이보다 길고; 완전히 펼쳐진 20 탄소원자들(에이코실기)의 포화사슬의 길이보다 짧은 길이에 해당하는 전체 길이를 갖는다. 보다 많은 원자들이 환 구조 또는 치환기에 존재할 수 있지만, 바람직하게, 그 길이는 약 8 내지 18 탄소원자들의 완전히 펼쳐진 포화사슬의 길이에 해당한다. 이 길이 요구조건은 이하 더욱 논의된다.
보다 일반적으로 볼 때, 그리고 그것으로부터 생성될 특정 일부를 제외하고는 R1치환기(라디칼, 기 또는 일부)는 완전히 펼쳐진 헵틸기 또는 보다 긴 길이에 해당하는 길이를 갖는다. 이러한 R1치환기 또한 완전히 펼쳐진 에이코실기의 길이보다 짧은 길이를 갖는다. 이는 R1은 포화 육탄소 사슬보다 길고 포화 이십 탄소 사슬보다 짧은 길이, 보다 바람직하게는, 옥틸기의 길이보다 길고 팔미틸기의 길이보다 짧은 길이를 갖는 치환기라는 것을 말하는 것이다. 라디칼 사슬 길이는 라디칼중 가장 긴 선형 원자 사슬을 따라, 이후 필요할 경우 환의 골격 원자들을 따라 측정한다. 사슬에서 각 원자, 예를 들면 탄소, 산소 또는 질소는 계산에서 쉽게 하기 위해 탄소로 가정한다.
이러한 길이는 필요하다면, 사슬을 그리고 측정하기 위해, 발표된 결합각, 결합 길이 및 원자의 반경을 이용함으로써, 또는 이용가능하고 발표된 값과 일치하는 결합각, 길이 및 원자 반경을 갖는 현재 시판되는 키트를 사용하여 모델을 형성함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 물론 상기-언급된 측정방법이 선호되지만 라디칼(치환기) 길이는 또한, 여기서 행해진대로, 모든 원자는 포화 탄소의 결합길이를 갖고, 불포화 및 방향족 결합들은 포화 결합과 같은 길이를 가지며 불포화 결합의 결합각은 포화결합의 결합각과 같다고 가정함으로써 다소 덜 정확하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 4-페닐 또는 4-피리딜기는 프로폭시기와 같이 사탄소 사슬길이를 갖으며, 반면, 비페닐기는 예상되는 측정방법을 사용하여 팔탄소 사슬길이를 갖는다.
더욱이, R1치환기가 6-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 인 4-위치 또는 5-원의 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 3,4-결합을 통해 그려진 축 주위를 회전하는 경우, 상기 R1은 삼차원적 부피를 정의하며 이중 회전 축과 반대 방향에서 가장 넓은 폭은 대략 하나의 푸라닐 환의 폭 내지 대략 두개의 페닐 환의 폭의 너비에 대한 것과 상응한다.
이러한 너비 또는 부피 표준을 이용할 경우, 나프틸 또는 푸리닐 라디칼과 같은 축합 환 시스템은 전에 논의된대로 1-위치인 것으로 생각되는 SO2-결합으로부터 번호 붙혀진 적합한 위치에서 치환되는 6- 또는 5-원 환으로 생각된다. 또한, 2-나프틸 치환기 또는 8-푸리닐 치환기는 상기 회전 너비 표준을 이용하여 조사한 경우 너비에 대하여 약 R1라디칼 크기이다. 한편, 1-나프틸기 또는 7- 또는 9-푸리닐기는 회전상 너무 커 제외된다.
이들 길이 및 너비 요구조건의 결과로서, 4-(페닐)페닐[비페닐], 4-(4'-메톡시페닐)페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐[4-(페닐티오)페닐], 4-(페닐아조)페닐 4-(페닐우레이도)페닐, 4-(아닐리노)페닐, 4-(니코틴아미도)페닐, 4-(이소니코틴아미도)페닐, 4-(피콜린아미도)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐과 같은 R1치환기들은 특히 선호되는 R1치환기이고 4-(페녹시)페닐 및 4-(티오페닐)페닐은 가장 선호되는 치환기이다.
SO2-결합 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤네로아릴 라디칼은 자체에서 별개의 치환기, R4로 치환되는 5- 또는 6-원 단일-환이다. SO2-결합되고 단일 환인 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴라디칼은 6-원 환인 경우 그 자체의 4-위치에서 그리고 5-원 환인 경우 그 자체의 3- 또는 4-위치에서 R4로 치환된다. R4가 결합된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐기이고, 그 결과 R1은 바람직하게는 R4가 SO2-결합된 페닐(Ph) 라디칼의 4-위치에서 결합되고, R4그 자체가 이후 논의되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 PhR4이다. SO2-결합된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 2-위치에서의 치환은 MMP효소에 대한 저해 효능을 매우 약화시키는 것으로 나타나며, 예상된 화합물이 결여된다.
예상되는 R4치환기는 단일환 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 히드로카르빌 또는 히드로카르빌옥시기[예를 들면, C3-C14히드로카르빌 또는 O-C2-C14히드로카르빌], 페닐기, 페녹시기[-OC6H5], 티오페녹시기[페닐술파닐; -SC6H5], 아닐리노기[-NHC6H5], 페닐아조기[-N2C6H5], 페닐우레이도기[아닐린 카르보닐아미노; -NHC(O)NH-C6H5], 벤즈아미도기[-NHC(O)C6H5], 니코틴아미도기 [3-NHC(O)C5H4N], 이소니코틴아미도기[4-NHC(O)C5H4N], 또는 피콜린아미도기[2-NHC(O)C5H4N]과 같은 3 내지 약 14 탄소원자의 사슬 길이를 갖는 다른 치환기가 될 수 있다. 앞서 R1의 논의와 관련하여 적은 대로, 가장 바람직한 R4치환기들은 바람직하게는 자체적으로 치환이 없는 페녹시 및 티오페녹시기이다. 또한 예상되는 R4치환기들은 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌,헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴옥시히드로카르빌, 히드로카르빌히드로카르보일, 아릴히드로카르보일히드로카르빌; 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 및 헤테로아릴티오기를 포함한다.
예상되는 R4치환기는 단일원자 또는 수소를 제외한 10개 까지의 원자들의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기를 갖는 6-원 환의 메타- 또는 파라-위치 또는 둘 모두에서 하나 또는 그 이상의 치환기 라디칼로 자체적으로 또한 치환될 수 있다. 치환기 라디칼의 예는 할로, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드로옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로고리, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐-히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌로일, 알킬카르보닐, 아릴히드로카르빌로일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시-카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐-히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌, 술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노히드로카르빌기를 포함하며 여기서 질소상에 치환기는 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 및 히드로카르보일로 구성되는 군으로부터 선택되며, 또는 질소 및 그것에 부착된 두개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리 또는 헤테로아릴환 기를 형성한다.
또한, 처음의 연구는 여기서 논의된 SO2-결합된 R1치환기의 길이, 치환 및 너비(회전시 체적)조건을 만족할 경우, R1치환기는 극도로 변화될 수 있음을 나타낸다.
SO2-결합된 Ph 기의 특히 바람직한 R4치환기는 단일환 아릴 또는 헤테로아릴, 페녹시, 티오페녹시, 페닐아조, 페닐우레이도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피코린아미도, 아닐리노 또는 벤즈아미도기이며, 이는 비치환되거나 6-원 환인 경우 파라-위치에서 또는 5-원 환인 경우 3-위치에서 자체적으로 치환(선택적으로 치환된)된다. 여기, C1-C10히드로카르빌, C1-C9히드로카르빌옥시 또는 카르복시에틸기와 같이 수소를 제외한 약 10개의 원자들의 사슬에 대하여 치환기 하나를 포함하는 치환기 또는 할로겐 부분과 같은 단일 원자들이 사용될 수 있다.
특히 바람직한 치환기 PhR4(특히 바람직한 치환된 R1)의 예는 비페닐, 4-페녹시페닐, 4-티오페녹시페닐, 4-벤즈아미도페닐, 4-페닐우레이도, 4-아닐리노페닐, 4-니코틴아미도, 4-이소니코틴아미도, 및 4-피콜린아미도를 포함한다. 특히 바람직한 R4기의 예는 6-원 방향족 환을 함유하고 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 아닐리노기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 및 벤즈아미도기를 포함한다.
보다 구체적으로, 특히 바람직한 술포닐 부탄히드록삼산 화합물은 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 아닐리노기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 또는 벤즈아미도기인 R4치환기를 가지며, 이는 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시(-O- C1-C9히드로카르빌)기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노[-N(C1-C9히드로카르빌)(C1-C9히드로카르빌)]기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌(C1-C8히드로카르빌-CO2H)기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌[C1-C4히드로카르빌-O-(CO)-C1-C4히드로카르빌]기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌 [C1-C4히드로카르빌(CO)-0-C1-C4히드로카르빌]기 및 C1-C8히드로카르빌 카르복사미도[-NH(CO)-C1-C8히드로카르빌]기로 구성되는 군으로부터 선택된 일부로 자체의 메타 또는 파라-위치 또는 둘 다에서 선택적으로 치환되거나, 또는 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기와 같은 C1-C2알킬렌디옥시기에 의해 메타- 및 파라-위치에서 치환된다.
예상된 SO2-결합 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 바람직하게는 6-원 방향족 환으로 치환되므로 두개의 명명법은 치환위치를 이해하는데 있어 쉽게 하기 위해 여기서 같이 사용된다. 첫번째 시스템은 SO2-기에 직접 결합된 환의 위치번호를 이용하는 반면, 두번째 시스템은 SO2-결합 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 결합된 6-원 환의 한가지 또는 그 이상의 치환기의 위치로서 오르토, 메타 또는 파라를 사용한다. R4치환기가 6-원 환이 아닌 경우, 치환기 위치는 방향족 또는 헤테로방향족 환에 결합 위치로부터 번호 붙혀진다. 의례적인 화학 명명법은 특정 화합물을 명명하는데 사용된다.
따라서, 상기 논의된 SO2-결합 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 1-위치는 SO2-기가 환에 결합되는 위치이다. 헤테로아릴 명명법에서 사용된 공식화된 환 번호매김 위치와 비교하여 여기서 논의된 4- 및 3-위치는 SO2-결합의 치환기의 위치로부터 번호 붙혀진다.
R2및 R3는 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시-C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성되는 군으로부터 각각 선택된다. 그러나, R2및 R3중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 바람직한 치환기는 히드리도이다.
대안으로는, R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환된다.
R6및 R7은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한 R6및 R7중 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 두 치환기는 바람직하게는 히드리도 또는 메틸중 하나이다.
대안으로는, R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환된다.
바람직한 R6및 R7치환기 및 헤테로고리 환은 상기 R2및 R3에 대하여 적은 것과 같고 따라서 반복되지 않을 것이다.
R2, R3, R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 기술한대로 헤테로고리 환의 일부를 형성함을 주목한다. 또한, 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이 아닌 두개의 인접한 탄소원자상의 두개의 치환기의 존재는 예상되지 않으며, 인접한 탄소상의 두개의 헤테로고리 환 또한 생각되지 않는다.
바람직한 구체예에서, R6및 R7은 바람직하게는 둘 다 히드리도 또는 메틸 중 하나이다.
특히 바람직한 하나의 구체예에서, 예상되는 화합물은 화학식 2의 구조에 해당하며, 상기 식에서 바람직한 R2및 R3치환기는 이하 정의된 바와 같고, 그리고 R1은 Ph가 상기 정의된 치환기 R4로 4-위치에서 치환된 페닐인 PhR4이다. 바람직한 R2및 R3치환기는 R1이 PhR4인 경우에만 존재할 필요가 없고, 어떤 R1치환기와도 함께 존재할 수 있음을 주목한다.
(화학식 2)
바람직한 구체예에서, R2치환기는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 R11이 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌인 -NR11이고, -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기의 측쇄이다. 또한 -Y는 -O 이고 -Z는 히드리도인 경우, R2(-Y-Z)는 히드록실이다. 유사하게, -Y가 NH 이고 -Z가 히드리도인 경우, R2는 아미노(-NH2)이다.
전형적인 아미노산 사슬은 D 또는 L 구조 또는 그들의 혼합형태로 존재할 수 있는 천연적으로 발생하는 L 아미노산의 사슬이다. 37 C.F.R §1.822에 적힌 소위 변형되고 유다른 아미노산의 측쇄는 또한 여기서 예상되고 그들의 측쇄는 D 또는 L 구조 또는 혼합형태로서 존재할 수 있다.
바람직하게는, R3는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌기이다. 보다 바람직하게는, R3는 히드리도이다.
대안으로는, R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성한다. 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환될 수 있고, 질소인 경우, C1-C4히드로카르빌, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 C3-C6시클로히드로카르빌, 포르밀, 아세틸, 아크릴로일 및 부티릴과 같은 C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 메틸술포닐, 에틸술포닐등과 같은 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 R2및 R3는 이들이 공동으로 결합된 탄소원자와 함께 4-테트라히드로티오피라닐기, 그것의 대응하는 술폭시드 또는 술폰, 4-피페리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐기를 형성할 수 있다. 존재할 경우, 4-피페리디닐기는 상기 기술된 R5치환기와 함께 N-치환될 수 있다.
R3가 보다 바람직한 히드리도일 경우, 특히 바람직한 R2기는 아미노, 히드록실, 2-, 3- 및 4-피리딜메틸, N-피롤리디닐메틸 및 N-피페리디닐을 포함한다. R2및 R3는 이들이 공동으로 결합된 탄소원자와 함께 육-원 헤테로고리 환을 형성하는 경우, 헤테로원자는 전에 논의된 대로 선택적으로 치환된 바람직하게는 질소이다.
SO2기에 결합된 R1치환기의 길이는 일반적으로 MMP 효소에 대한 예상되는 저해제 화합물의 전체적인 활성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. 또한, 헵틸기, 예를 들면, 4-메톡시페닐기(실시예 6의 화합물)보다 길이상 짧은 R1치환기를 갖는 화합물은 모든 MMP 효소에 대하여 전형적으로 보통 내지 불량한 저해 활성을 나타내는 반면, R1치환기가 약 헵틸 사슬 또는 보다 긴, 예를 들면 약 아홉-탄소 사슬의 길이를 갖는 4-페녹시페닐기(실시예 5의 화합물)의 길이를 갖게 되는 화합물은 전형적으로 MMP-13 또는 MMP-2에 대하여 양호한 내지 우수한 효능과 또한 MMP-1에 대하여 선택성을 나타낸다. 전형적인 자료는 상기 두 화합물의 활성들을 비교할 수 있는 저해도 표에서 제공된다.
표의 자료는 히드리도인 R3와 질소 함유 R2치환기를 갖는 화합물은 MMP-2의 활성의 특히 효과적인 저해제이고, MMP-1에 대한 최소의 활성을 유지한다는 것을 또한 나타낸다.
상기 논의된 바람직함의 관점에서, 특정 화학식에 구조에 해당하는 화합물은 특히 바람직한 구체예를 구성한다.
이들 구체예 중 한가지에서, 화합물은 이하, 화학식 2의 구조에 해당하며, 상기 식에서, 바람직한 R2, R3치환기 및 PhR4은 상기 정의된 바와 같다.
(화학식 2)
화학식 2의 화합물은 바람직하게는 이하, 화학식 2a의 입체배치에 존재한다.
바람직한 화합물의 또 다른 기중에서, R2및 R3는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 헤테로원자, X 가, O, S, S(0), S(02) 또는 NR5, 예를 들면, 4-피페리디닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기인 6-원 헤테로고리 환을 형성한다. 4-피페리디닐기의 질소는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 R5일부로 치환된다. 여기서 R6및 R7치환기는 둘 다 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌기, 바람직하게는 메틸기이다. 그러한 바람직한 화합물들은 일반적으로 그리고 특히 화학식 3 및 4에 각각 해당한다.
R6및 R7은 각각 메틸이 선호되고, R1은 펜옥시페닐 또는 4-티오페녹시페닐인 PhR4이 선호됨에 따라, 특히 바람직한 다른 화합물은 이하, 화학식 5의 구조에 해당한다.
화학식 5의 바람직한 입체배치는 이하, 화학식 5a에 나타난다.
R3는 히드리도기가 보다 선호된다는 것을 고려하면, 현재 가장 바람직한 화합물은 이하, 화학식 6의 입체배치에 해당한다.
R6및 R7둘 다 히드리도가 바람직한 이들 구체예 중 다른 것에서, 본 화합물은 이하, R2,R3및 PhR4이 상기 정의된 것과 같은 화학식 7의 구조에 해당한다.
이러한 구체예의 상기 화합물은 이하, 화학식 7a에서 나타난 입체 배치를 갖는다.
본 구체예의 바람직한 화합물의 다른 기에서, R2및 R3는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 헤테로원자, X 가 O, S, S(0), S(02) 또는 NR5, 예를 들면, 4-피페리디닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기인 6-원 헤테로고리 환을 형성한다. 4-피페리디닐기의 질소는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 R5일부로 치환된다. 여기서 R6및 R7치환기는 둘 다 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌기, 바람직하게는 메틸기이다. 그러한 바람직한 화합물들은 일반적으로 그리고 특히 각각 화학식 8 및 9에 해당한다.
용어 "히드로카르빌" 은 탄소와 수소만을 포함하는 지환식기 또는 라디칼 뿐만 아니라 직쇄 및 분지쇄 지방족 또한 포함하는 속기 용어로서 여기에 사용된다. 따라서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기들이 예상되고, 반면 엄격히 말해서, 또한 히드로카르빌기인 페닐 및 나프틸기와 같은 방향족 히드로카본들은 이후 논의될 바와 같이 여기서 아릴기 또는 라디칼로서 참고된다. 특정 지방족 히드로카르빌 치환기기가 의도되는 경우, 그 기는 즉, C1-C4알킬, 메틸 또는 도데세닐을 말한다. 전형적인 히드로카르빌기들은 1 내지 약 12 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 10 탄소원자들의 사슬을 포함한다.
특히 바람직한 히드로카르빌기는 알킬기이다. 그 결과, 여기서 열거된 치환기기중에서 일반화된, 그러나 보다 바람직한 치환기는 기술어 "히드로카르빌" 을 "알킬"로 치환함으로써 인용될 수 있다.
알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸등을 포함한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 데세닐등을 포함한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데시닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐등을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"을 사용할 경우 말단의 "yl"을 제거하고 적당한 접미사를 첨가하는 통상적인 실행은 얻어진 이름으로 하여금 한가지 또는 그 이상의 치환기에 대한 상당한 유사성을 가져오기 때문에 항상 따르지 않는다는 것을 제외하고는 통상적 화학 접미사 명명법을 따른다. 따라서, 히드로카르빌 에테르는 통상적인 화학 명명법의 법칙을 따를 경우 보다 적합할 수 있는 "히드로카르복시" 기 보다는 "히드로카르빌옥시"로서 참고한다. 한편, 카르보닐기를 포함하는 히드로카르빌기는 그 접미사를 사용할 때 어떤 모호성도 존재하지 않으므로 히드로카르보일기로서 참고한다. 당업자가 인지하겠지만, C1알케닐기와 같이 존재할 수 없는 치환기는 용어 "히드로카르빌"에 의해 포함되지 않는다.
용어 "카르보닐"은, 단독 또는 조합으로 -C(=0)-기를 의미하고 여기서 남아있는 두개의 결합(원자가)은 각각 치환된다. 용어 "티올" 또는"술프히드릴" 은 단독 또는 조합으로 -SH기를 의미한다. 용어 "티오" 또는 "티아"는 단독 또는 조합으로, 티아에테르기; 즉, 에테르 산소가 황원자에 의해 치환된 에테르기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독 또는 조합으로, 아민 또는 -NH2기를 의미하고, 반면 용어 모노-치환된 아미노는 단독 또는 조합으로 치환된 아민 -N(H)(치환기)기를 의미하고 여기서 하나의 수소원자가 치환기로 치환되고, 디-치환된 아민은 N(치환기)2을 의미하고 여기서 아미노기의 두개의 수소원자는 각각 선택된 치환기로 치환된다. 아민, 아미노기 및 아미드는 아미노 질소의 치환정도에 따라 일차(I°), 이차(II°) 또는 삼차(III°) 또는 비치환, 모노-치환, 또는 디-치환으로서 나타낼 수 있다. 사차아민(IV°)은 양으로 하전되고 짝이온을 동반하는 네 개의 치환기(N+(치환기)4)를 갖는 질소를 의미하고 N-옥시드는 하나의 치환기가 산소임을 의미하고 그 기는 전하가 내부적으로 보완되는 (-N+(치환기)3)-O-)로서 나타낸다.
용어 "시아노"는 단독 또는 조합으로 -C-삼중결합-N (-CN)기를 의미한다. 용어 "아지도"는 단독 또는 조합으로, -N-이중결합-N-이중결합-N-(-N=N=N-)기를 의미한다.
용어 "히드록실"은 단독 또는 조합으로 -OH기를 의미한다. 용어 "니트로"는 단독 또는 조합으로 -NO2기를 의미한다.
용어 "아조"는 단독 또는 조합으로, -N=N- 기를 의미하며 여기서 끝에 위치한 결합들은 각각 치환된다. 용어 "히드라지노" 는 단독 또는 조합으로, -NH-NH-기를 의미하고 여기서 남아있는 두 개의 결합은(원자가) 각각 치환된다. 히드라지노기의 수소원자들은 각각 치환기로 치환될 수 있고 질소원자들은 산첨가염을 형성하거나 사차화될 수 있다.
용어 "술포닐"은 단독 또는 조합으로, -S(O)2-기를 의미하고 남아있는 두 개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술폭시도" 는 단독 또는 조합으로, -S(=O)1-기를 의미하고 여기서 남아있는 두개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술포닐아미드"는 단독 또는 조합으로 -S(=O)2-N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술핀아미도"는 단독 또는 조합으로 -S(=O)1N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세 개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술펜아미드"는 단독 또는 조합으로 -S-N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다.
용어 "히드로카르빌옥시"는 단독 또는 조합으로 히드로카르빌 에테르 라디칼을 의미하고 여기서 용어 히드로카르빌은 상기 정의한 바와 같다. 적당한 히드로카르빌 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 알릴옥시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 포함한다. 용어 "시클로히드로카르빌"은 단독 또는 조합으로 3 내지 약 8 탄소원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 탄소원자를 포함하면서 시클릭인 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로히드로카르빌히드로카르빌"은 상기 정의한 시클로히드로카르빌에 의해 치환되고 또한 상기 정의한 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로히드로카르빌히드로카르빌의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로옥티닐등을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합으로 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐등과 같이, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로등으로 부터 선택된 한 가지 또는 그 이상의 치환기를 선택적으로 동반하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌"은 단독 또는 조합으로, 벤질, 2-페닐에틸등과 같이 상기 정의한 아릴 라디칼에 의해 하나의 수소원자가 치환된 상기 정의한 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌옥시카르보닐"은 단독 또는 조합으로, 용어 "아릴히드로카르빌"이 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 -C(0)-0- 아릴히드로카르빌의 라디칼을 의미한다. 아릴히드로카르빌옥시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다. 용어 "아릴옥시"는 용어 아릴이 상기에 주어진 의미를 갖는 화학식 아릴 -O-의 라디칼을 의미한다. 용어 "방향족 환"은 치환된-방향족 환 술폰아미드, 치환된-방향족 환 술핀아미드 또는 치환된-방향족 환 술펜아미드와 같이 조합형태로 상기 정의한대로 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
용어 "히드로카르빌로일" 또는 "히드로카르빌카르보닐"은 단독 또는 조합으로 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고, 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 아크릴로일, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴등을 포함한다. 용어 "시클로히드로카르빌카르보닐"은 시클로프로판카르보닐, 시클로헥센카르보닐, 아다만탄카르보닐등과 같은 단환식 또는 가교된 시클로히드로카르빌카르복실산으로부터 또는 예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일과 같은 히드로카르빌로일아미노기에 의해 선택적으로 치환된 벤즈-축합 단환식 시클로히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌로일" 또는 "아릴히드로카르빌카르보닐"은 페닐아세틸, 3-페닐프로페닐(신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노신나모일, 4-메톡시신나모일등과 같은 아릴-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐"은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복실벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 2-나프토일, 6-카르복시-2 나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일등과 같은 방향족 카르복실산, 선택적으로 치환된 벤조 또는 나프토산을 포함한다.
헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴히드로카르빌옥시카르보닐 또는 헤테로시클로히드로카르빌기 등의 헤테로시클릴(헤테로시클로) 또는 헤테로시클로히드로카르빌 부분은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 내지 네 개의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 비포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로고리이고, 이는 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소기등에 의해, 및/또는 이차 질소원자(즉, -NH-)상에서 히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌로일, 아릴 또는 아릴히드로카르빌에 의해, 또는 삼차 질소원자(즉, -N=)상에서 탄소원자를 통해 부착된 옥시도에 의해 선택적으로 치환된다. 세개의 치환기를 갖는 삼차 질소 원자는 또한 N-옥시드[=N(O)-]기를 또한 형성한다. 이러한 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐등이다.
헤테로아로일, 헤테로아릴옥시카르보닐, 또는 헤테로아릴히드로카르빌로일(헤테로아릴히드로카르빌 카르보닐)기 등의 헤테로아릴 부분은 헤테로 원자를 포함하고 상기 헤테로시클릴의 정의와 관련하여 기술한대로 선택적으로 치환되는 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클이다. "헤테로아릴"기는 환에서 탄소가 아닌 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 원자들을 포함할 수 있는 방향족 헤테로고리 환 치환기이다. 이러한 헤테로원자들은 질소, 황 또는 산소가 될 수 있다. 헤테로아릴기는 두개의 6-원 환 또는 오- 및 6-원 환을 포함하는 단일 오- 또는 6-원 환 또는 축합 환 시스템을 포함할 수 있다. 전형적인 헤테로아릴기는 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐과 같은 6-원 환; 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐, 이미다질, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴기와 같은 5-원 환 치환기; 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨리닐 및 안트라닐릴기와 같은 육/5-원 축합 환; 및 1,2-, 1,4-, 2,3- 및 2,1-벤조피로닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀸아졸리닐, 및 1,4-벤조옥사지닐기와 같은 육/6-원 축합환을 포함한다.
용어 "시클로히드로카르빌히드로카르빌옥시카르보닐"은 화학식 시클로히드로카르빌히드로카르빌-O-COOH의 시클로히드로카르빌히드로카르빌옥시카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 시클로히드로카르빌히드로카르빌은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "아릴옥시히드로카르빌로일" 은 화학식 아릴-O-히드로카르빌로일의 아실 라디칼을 의미하고 여기서 아릴 및 히드로카르빌로일은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 헤테로시클릴-O-COOH 으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 정의한 대로이다. 용어 "헤테로시클릴히드로카르빌로일"은 헤테로시클릴-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클릴히드로카르빌옥시카르보닐"은 헤테로시클릴-치환 히드로카르빌-O-COOH 로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 " 헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-O-COOH 로 나타나는 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로아릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "아미노카르보닐"은 단독 또는 조합으로 아미노-치환 카르복실산으로부터 유도된 아미노-치환 카르보닐(카바모일)기를 의미하고 여기서 아미노기는 수소, 히드로카르빌, 아릴, 아랄킬, 시클로히드로카르빌, 시클로히드로카르빌히드로카르빌 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 포함하는 일차, 이차 도는 삼차 아미노기가 될 수 있다. 용어 "아미노히드로카르빌로일"은 아미노-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로히드로카르빌, 시클로히드로카르빌히드로카르빌 라디칼 등으로부터 각각 선택된 치환기를 갖는 일차, 이차 또는 삼차 아미노기가 될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 용어 "할로히드로카르빌"은 상기 정의한 의미를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 의미하고 여기서 하나 또는 그 이상의 수소들은 할로겐으로 치환된다. 이러한 할로히드로카르빌 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 용어 퍼플루오로히드로카르빌은 히드로카르빌기를 의미하고 여기서 각각의 수소는 불소 원자로 치환되어왔다. 이러한 퍼플루오로히드로카르빌기의 예는 상기 트리플루오로메틸 이외에도 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이다.
이하 표 1 부터 표 37까지는, 치환기를 예시하는 구조 화학식으로서 여러가지 예상되는 N-히드록시 술포닐 부탄아미드 화합물을 나타낸다. 화합물의 각 기가 일반 화학식으로 도시된 다음, 일반 구조에서 나타난 분명한 위치에 부착될 수 있는 여러가지 치환기를 구성하는 일련의 바람직한 일부 또는 기가 도시된다. 치환기 부호, 예를 들면 R1은 각 표에 나타난 바와 같다. 단일 결합(직선)은 도시된 화합물에서 각각의 부착 위치를 나타내기 위하여 그들 치환기들과 함께 나타난다. 이 시스템은 화학적 의사소통 기술에서는 잘 알려져 있으며 과학적 논문 및 프레젠테이션에서는 폭넓게 사용된다.
유용한 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다음의 일반 합성 반응식 A-D에 따라 제조될 수 있다. 반응식 D에서는 제외하고, R기상에 나타나는 숫자들은 로마 숫자를 갖는 구조 화학식에서 이용되는 것과는 다르다. 번호매김에 있어서의 차이는 이들 합성 반응식의 일반성을 나타내는 것이다. 특정 화합물 제조를 나타내는 구체적인 합성 반응식은 이하 다음과 같다.
여기 논의된 모든 반응들과 함께, 상기 합성들은 바람직한 경우 질소 또는 아르곤과 같은 건조한 불활성 분위기하에서 실행될 수 있다. 다른 합성 단계, 예를 들면, 수용성 산 또는 염기 에스테르 또는 아미드 가수분해들이 실험실 공기하에 실행될 수 있는 반면 당업자들에게 알려진 선택된 반응들은 건조 공기와 같은 건조한 분위기하에 실행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에 설명된다. 이러한 설명은 정의된대로 4-술폰히드록삼산 및 히드록삼산 유도체를 포함하고 여기서 4는 히드록삼산기의 카르보닐기로부터 제거된 술포닐기의 위치를 말한다. 이 황의 위치는 용어 알파( ), 베타( ), 감마( ) 또는 오메가( )를 사용함으로써 또한 나타낼 수 있으며 여기서 알파는 카르복실 또는 카르복실 유도체 카르보닐에 대하여 2-위치이고, 베타는 카르복실 또는 카르복실 유도체 카르보닐에 대하여 3-위치이고, 감마는 카르복실 또는 카르복실 유도체 카르보닐에 대하여 4-위치이고 그리고 오메가는 카르복실 또는 카르복실 유도체에 대하여 마지막 위치이다. 오메가는 사슬의 길이에 관계없이 사슬에서 마지막 위치를 의미하는 일반적인 용어이다.
비-제한적 예로서, 산화, 환원, 유기금속 첨가, 가수분해, SN2반응, 공액반응, 카르보닐 첨가, 방향족 치환등이 포함될 수 있다. 당업자는 그러한 반응들을 이들 화합물에 응용할 수 있고 또는 합성과정을 요구되는 구체예에 쉽게 적용하거나 변화시킬 수 있다.
일반적으로, 원료와 반응조건의 선택은 당업자에게 잘 알려져 있는 것과 같이 변화시킬 수 있다. 통상, 당업자에 의해 요구되고 선택된 변화들을 적용할 수 있기 때문에, 어떤 단일의 조건 맞춤도 제한적이지는 않다. 소규모 제조 또는 대규모 제조와 같이 구체적 목적을 만족시키기 위해 원하는 조건들을 또한 선택할 수 있다. 어떤 경우에도, 보다 덜 안전하고 환경적으로 덜 안전한 물질 또는 시약의 사용은 통상 최소화된다. 이러한 덜 바람직한 물질의 예는 디아조메탄, 디에틸 에테르, 중금속염, 디메틸 술피드, 클로로포름, 벤젠등이다.
상기 반응식에서 도시된 여러가지 반응들은 몇몇 염기들의 촉매양을 사용함으로써 염기 매개화되거나 또는 티오페놀의 나트륨염과 같이 사전형성된 티올 염이 될 수 있는 티올 시약 또는 추가의 시약을 첨가함으로써 염기의 일당량 이상과 함께 실행될 수 있다. 사용될 수 있는 염기는 예를 들면, 수산화 나트륨, 칼륨, 리튬, 또는 마그네슘과 같은 수산화금속, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 산화물과 같은 산화물, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 탄산염과 같은 금속탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 금속중탄산염, 알킬아민, 아릴알킬아민, 알킬아릴알킬아민, 헤테로고리 아민 또는 헤테로아릴 아민과 같은 일차(I°), 이차(II°) 또는 삼차(III°) 유기아민, 헤테로고리 아민 또는 헤테로아릴아민, 수산화암모늄 또는 사차 수산화암모늄을 포함한다.
비-제한적 예로서, 이러한 아민들은 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 메틸디이소프로필아민, 디아자비시클로노난, 트리벤질아민, 디메틸벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸피페리딘, 1,1,5,5-테트라메틸피페리딘, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 테트라메틸에틸렌디아민등을 포함할 수 있다. 통상, 아민과 물로부터 제조된 수산화암모늄의 비-제한적 예는 수산화암모늄, 수산화트리에틸암모늄, 수산화트리메틸암모늄, 수산화메틸디이소프로필암모늄, 수산화트리벤질암모늄, 수산화디메틸벤질암모늄, 수산화모르포린윰, 수산화 N-메틸모르포린윰, 수산화 N,N'-디메틸피페라진윰, 수산화 N-에틸피페리딘윰등을 포함할 수 있다. 사차 수산화암모늄의 비-제한적 예로서는 수산화테트라에틸암모늄, 수산화테트라메틸암모늄, 수산화디메틸디이소프로필암모늄, 수산화메틸디아자비시클로노닐암모늄, 수산화메틸트리벤질암모늄, 수산화 N,N-디메틸모르포린윰, 수산화 N,N,N',N',-테트라메틸피페라진윰, 및 수산화 N-에틸-N'-헥실피페리딘윰등을 포함할 수 있다.
수소화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 메톡시화나트륨, tert-부톡시화 칼륨, 에톡시화칼슘, 에톡시화마그네슘, 나트륨아미드, 칼륨디이소프로필아미드등과 같은 금속수소화물, 아미드 또는 알콜레이트는 또한 적당한 시약이 될 수 있다. 메틸, 페닐 또는 부틸리튬과 같은 알킬 또는 아릴리튬 시약과 같은 유기금속 탈양성자화제, 메틸마그네슘브로미드 또는 메틸마그네슘클로리드와 같은 그리냐르 시약, 디메틸카듐과 같은 유기카듐 시약등은 또한 염형성을 가져오거나 반응을 촉매화하기 위해 염기로서 역할을 수행할 수 있다. 사차 수산화암모늄 또는 혼합염은 상 전이 커플링을 보조하는데 또는 상 전이 시약 역할을 하기 위해 또한 유용하다.
반응 매질은 단일 용매, 동일하거나 다른 종의 혼합 용매로 이루어지고 또는 단일 또는 혼합 용매 시스템에서 시약 역할을 할 수 있다. 용매는 양성계, 비-양성계 또는 양쪽성 비양성자성이 될 수 있다. 양성계 용매의 비-제한적 예로는 물, 메탄올(MeOH), 변성 또는 순도 95% 또는 무수에탄올, 이소프로판올등을 포함한다. 전형적인 비-양성계 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르(TBME), 크실렌, 톨루엔, 또는 벤젠과 같은 방향족, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 부틸아세테이트, 트리클로로에탄, 메틸렌클로리드, 에틸렌디클로리드(EDC), 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산등을 포함한다. 양쪽성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈과 같은 화합물을 포함한다.
용매 또는 혼합 용매 시스템의 일부로서 사용될 수 있는 시약의 비-제한적 예는 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 숙신산, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨과 같은 유기성 또는 무기성 모노- 또는 다- 양성계 산 또는 염기, 에스테르 또는 아미드를 제조하기 위한 알콜 또는 아민, 또는 본 발명의 생성물을 제조하기 위한 티올등을 포함한다. 실온 또는 보다 낮거나 중간정도의 가온(-10℃ 내지 60℃)은 바람직한 반응온도이다. 바람직한 경우, 반응온도는 약 -76℃ 내지 반응 용매 또는 용매물의 환류온도가 될 수 있다.
중간체 티오에테르는 산화제에 대한 이당량을 사용하여 한 단계로 술폰으로 산화될 수 있다. 이 과정을 위한 비-제한적 예가 되는 시약은 퍼옥시모노술페이트 (OXONE), 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼락트산, 과산환 tert-부틸, 과산화수소 tert-부틸, 차아염소산 tert-부틸, 차아염소산나트륨, 차아염소산, 메타-과요오드산 나트륨, 과요오드산 등을 포함한다. 순수하거나 또는 혼합된 양성계, 비-양성계, 양쪽성 비양성자성 용매들은 예를 들면, 메탄올/물이 선택될 수 있다.
산화는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서 실행될 수 있으며 보통 -10℃ 내지 약 40℃ 범위에서 선택된다. 바람직한 술폰의 제조는 약 0℃에서 술폭시드를 처음으로 형성하기 위해 약 일당량의 산화제를 사용하여 두-단계 과정으로 실행될 수 있다. 그런 다음 두번째 산화는 술폰을 제조한다.
상기 적힌 용매들은 예를 들면, 메탄올 또는 메탄올/물과 함께 이러한 선택적 산화과정으로 사용될 수 있고 이는 약 -10℃ 내지 30℃의 온도로 실행되는 것이 바람직하다. 요구되지는 않지만, 반응이 탈기화된 용매와 함께 또는 없이 불활성 기체 분위기하에서 실행되는 보다 활성있는 산화제의 경우, 보다 바람직할 수 있다.
히드록삼산은 실온 또는 상기의 온도에서 에스테르를 상기 적힌 것과 같은 용매 또는 용매물 중 히드록실아민 히드로클로리드의 일당량 이상과 함께 반응시킴으로써 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 이러한 변화과정은 추가산을 첨가함으로써 보다 촉매화될 수 있다.
대안으로는, 용매로서 사용되는 알콜염과 같은 염기, 예를 들면, 메탄올 중 메톡시화나트륨이 에스테르 또는 아미드와 교환될 수 있는 히드록실아민을 인시튜에서 형성하도록 사용될 수 있다. 이 교환은 에스테르가 테트라히드로피라닐(THP) 또는 벤질(Bn)에스테르인 화합물인 경우에 테트라히드로피라닐히드록시아민 (THPONH2), 벤질히드록실아민(BnONH2)등과 같은 보호된 히드록실 아민과 함께 실행될 수 있다.
예를 들면, 보호기의 제거는 바람직한 경우, 예를 들면 분자의 다른 일부에서의 또 다른 변형 또는 저장에 따라 THP기의 산가수분해 또는 벤질기의 수소로의 환원적 제거 및 팔라듐, 플라티늄, 카본상 팔라듐 또는 니켈과 같은 금속 촉매와 같은 당 기술에서 잘 알려진 표준방법에 의해 실행된다.
산화가능성이 있는 작용기는 당업자에 의해 쉽게 인식되며 대안적인 합성을 보호/탈보호 연속과 같이 사용될 수 있다.
펩티드와 단백질 합성 및 아미노산 커플링 또는 접합 기술을 포함하는 당 기술에서 잘 알려진 시약을 사용하여 산을 활성화 카르보닐 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 시약의 예는 티오닐클로리드, 옥살릴클로리드, 포스포러스옥시클로리드, HOBT, 이소부틸클로로포름메이트 등이다. 이러한 유용한 활성화 카르보닐 중간체들은 히드록삼산 또는 H, 벤질 또는 THP와 같은 히드록삼산 유도체들로 변형될 수 있다. 히드록실아민 또는 히드록실아민 유도체 화합물 또는 산 또는 아미드 또는 에스테르의 제조 및 이들 사이의 상호전환은 상기 논의된 방법을 사용하는 당업자 또는 다른 기술에 의해 실행될 수 있다.
중간체 화합물중 아민 작용기는 변형을 용이하게 하기 위해 보호기를 사용한다. 보호기의 선택과 관련된 결정 및 이들의 사용은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 단백질, 펩티드 및 아미노산 커플링 및 변형 화학에서 사용되는 기술 및 시약들이 특히 유용하다. 이러한 보호 반응식의 예로는 합성 뿐만 아니라 제거 모든 경우에서 tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 및 N,N-디벤질기의 사용이다.
예를 들면, 다른 아미노산, 아민, 알콜, 아미드 또는 산과 함께, 아미노산, 아미노 에스테르, 아미노산 히드록삼산 또는 히드록삼산 유도체 및 전구체(중간체)화합물인 아미노산 아미드의 커플링은 N-메틸모르폴린과 같은 안정된 삼차 아민을 요구하는 경우 예를 들면, 바람직한 염기를 수반한 활성 에스테르 또는 혼합 무수화물 커플링과 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 실행된다. 아세틸기 등과 같이 모호기 또는 차단기의 역할을 또한 담당할 수 있는 미리존재하는 기를 제거하는 것은 또한 염기 가수분해 또는 교환 또는 산 교환 또는 가수분해와 같은 표준 가수분해 조건을 사용하여 또한 수행된다.
아민기를 갖는 화합물의 경우에, 과산화수소와 같은 시약을 과요오드산, 퍼아세트산과 같은 산성시약과 함께 및/또는 조합하는 산 조건을 사용하는 것이 때때로 바람직하다. 아세틸기의 가수분해 또는 교환은 에스테르, 아미드, 히드록삼산 작용기의 가수분해 또는 교환에 영향을 줄수도 그렇지 않을 수도 있다는 것을 당업자에 의해 또한 주목되어야만 한다.
본 발명의 화합물, 알파-히드록시 카르보닐 작용기를 포함하는 화합물의 또 다른 종류의 제조는 전형적으로 SN2계의 반응물을 사용한다. 이분자로된 친핵성 치환(SN2) 반응은 할로겐이 티올 화합물 또는 티올 화합물의 염에 의해 치환되는 단계에 나타난다. 티올 음이온은 사전형성된 염으로부터 유도될 수 있고 그 염은 염기의 첨가를 통해 인시튜에서 형성될 수 있다.
바람직한 염기로는 두 단계 반응에서 티올레이트 음이온과의 경쟁이 최소화되도록 차단된 염기들이다. 논의된 용매, 용매혼합물 또는 용매/시약 혼합물은 만족스럽지만 아세톤, 아세토니트릴, DMF등과 같은 비-양성계 또는 양쪽성 비양성자성 용매는 바람직한 종류의 예이다.
알파-히드록시기 상에 보호기 P가 또한 이용될 수 있다. 이러한 보호기는 아실기, 카바모일기, 에테르, 알콕시알킬 에테르, 시클로알킬옥시 에테르, 아릴알킬기로 삼치환된 실릴기등을 포함할 수 있다. 이러한 보호기의 예는 아세틸, THP, 벤질, Z, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기를 포함한다. 이들 보호기의 제거 뿐만 아니라 보호된 알콜의 제조 또한 당 기술 및 그 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 반응식 뿐만 아니라 이들 반응식의 반응에 대한 분위기의 선택은 통상,당업자에게 알려진 변수의 수에 의존한다. 질소, 아르곤, 헬륨등과 같은 불활성 분위기 또는 정상 또는 건조공기를 선택할 수 있다. 과정의 요구사항에 대한 불확실성이 존재하는 경우, 불활성 분위기를 사용하는 것이 바람직하다.
이들 변수 중 특히 당업자의 주의를 요구하는 것은 공기 또는 티올 또는 티올염의 그것의 상응하는 디술피드 또는 혼합 디술피드로의 산화인 다른 방법에 의한 산화조절이다. 합성을 요구하는 유기금속 화합물을 실행하는 경우 축축한 분위기를 사용하면 경제적 또는 안전성 이유 어느 하나에서 바람직하지 못하며 반면 산화가 일어날 것 같지 않은 수용성 가수분해 또는 교환 반응에서는 공기의 사용이 정상이다.
그리냐르 시약, 리튬 유기금속 시약, 아연 유기금속 시약, 카듐 유기금속 시약, 나트륨 유기금속 시약 또는 칼륨 유기금속 시약과 같은 유기금속 시약을 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드(일차, 이차, 삼차), 산 클로리드, 무수화물, 혼합 무수화물, 히드록삼산 유도체(모노- 또는 비스-), 카르보네이트, 카르바메니트 또는 이산화탄소와 같은 카르보닐 군에 첨가하는 것은 반응식 A, B 및 C와 같은 반응식에 나타난다. 이러한 유기금속 화합물의 카르보닐 화합물과의 반응 생성물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 잘 알려진 예로는 알데히드와의 반응에 의한 알콜, 이산화탄소와의 반응에 의한 산 및 카르본산 에스테르와의 반응에 의한 에스테르의 제조를 포함한다.
예를 들면, 이러한 반응의 생성물은 반응식 A에서 화합물 39 또는 에스테르, 아미드, 케톤 또는 알데히드와 같은 알콜이 될 수 있다. 카르보닐 화합물 및 유기금속 화합물은 동일하거나 유사한 화합물을 합성하기 위해 교환 또는 상호교환 또는 그렇지 않으면 조작될 수 있음을 당업자에 의해 또한 인지된다. 여기서 예상되지는 않지만 예를 들면, R6가 메틸(또는 에틸)인 반응식 A에서 카르보닐 화합물 38은 에틸 마그네슘 브로미드(또는 메틸 마그네슘 브로미드)와 반응하여 R7이 에틸(또는 메틸)인 화합물 39를 형성할 수 있고 R7및 R6중 하나는 메틸이고 하나는 에틸인 반응식 B에서 유기금속 화합물 53은 물로 처리하여 또한 화합물 39를 형성할 수 있다.
알콜은 또한 할로겐 또는 술포네이트 에스테르로 전환될 수 있다. 술피드로 나타난 어떤 생성물도 산화될 수 있고, 또는 일단 산화된 후 술피드 또는 술폭시드로 다시 환원될 수 있다. 더욱이, 산화된 황을 갖는 알콜은 예를 들면 그것의 상응하는 할로겐 또는 술포화된 에스테르로 또한 전환될 수 있다.
예를 들면, 반응식 A, B 및 C에서 산화된 황을 갖는 또는 갖지 않는 것과 같은 할로겐 화합물은 금속과 반응하여 상기 적힌 것과 같은 유기금속 시약을 형성할 수 있다. 그런 다음 유기금속 화합물은 탄소-산소 이중결합을 포함하는 분자와 반응하여 동족산, 에스테르, 아미드(일차, 이차, 삼차), 케톤, 알데히드등을 포함한 본 발명의 화합물에 대한 전구체를 제조할 수 있다.
유기금속 화합물의 카르보닐 화합물과의 반응 생성물이 예를 들면, 반응식 C에서 화합물 64 또는 65의 합성에 의해 나타난 것과 같이 그 자체에 다른 카르보닐을 포함하는 화합물인 경우, 생성물은 본 발명의 메탈로프로테아제 저해 생성물 또는 동족 메탈로프로테아제 저해 화합물의 합성에서 중간체가 될 수 있다. 이들 반응식에서 알콜과 관련하여 상기 논의되고 도시된 바와 같이, 이들 카르보닐 생성물은 다른 변형 전 또는 후 황 위치에서 산화될 수 있다.
R2내지 R7이 상기 정의된 바와 같은 락톤 환은 티올레이트 음이온으로 개환되어 4-티아산(오메가-티아산, 감마-티아산) 또는 염을 제공할 수 있다. 바람직한 티올의 예는 4-페녹시벤젠티올이다. 형성된 술피드는 상기 논의된 및 도시된 방법 및 당 기술에서 알려진 방법에 의해 상응하는 술폰으로 산화되고, 히드록사메이트 또는 보호된 히드록사메이트로 전환되고, 원하는 경우, 탈보호화 할 수 있다.
대안으로는, 티올의 존재하에 루이스 산을 티아산을 형성하도록 할 수 있다. 브롬화티오닐 또는 염화티오닐의 존재하에 브롬화아연 또는 염화아연과 같은 루이스로 락톤을 개환 하는 것은 오메가-할로산 헬라이드(활성화 카르보닐)을 제공할 수 있다. 카르보닐 탄소에서 요구하는 이러한 중간 유도체들은 에스테르 또는 아미드와 같이 보호된 카르보닐 화합물을 제공하도록 제조하거나 히드록삼산 또는 보호된 히드록삼산; 즉, 오메가-할로 에스테르, 아미드, 히드록삼산 또는 보호된 히드록삼산을 직접 형성하도록 사용될 수 있다.
4-클로로 또는 4-브로모 기는 -SR1시약을 사용하여 친핵성 치환반응(SN2)을 통해 치환되어 상기 약술한 대로 이후 원하는 화합물을 제공하도록 산화될 수 있는 티아-화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 락톤은 2-메틸부티롤락톤, 2-히드록시-3,3-디메틸부티롤락톤 및 2-피페리딜부티롤락톤을 포함할 수 있다. 바람직한 오메가-할로에스테르는 메틸 2,2-디메틸-4 클로로부티레이트 및 에틸 4-브로모부티레이트를 포함한다.
알파-할로락톤은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있고 여기서 생성물 히드록삼산의 알파-탄소는 히드록실, 에테르, 아지드 또는 아민과 같은 친핵체로 치환된다. 반응 조건에 안정한 경우, 이후 단계에서 원하는 작용기로 전환되거나 적당히 보호된 이들 중간체들은 상기 논의된 락톤 의존의 반응물을 위한 기질을 제공할 수 있다. 브로모부티로락톤은 바람직한 할로락톤이다.
본 발명의 화합물은 당 기술에 알려진 공정을 사용하여 보호된 카르복실산으로부터 생성된 카르보아니온(친핵체)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 카르복실 작용기에 대한 보호기는 예를 들면, tert-부틸 에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 음이온을 형성하기 위한 염기는 tert-부틸 리튬과 같은 유기금속 시약, 리튬디이소프로필아미드(LDA)과 같은 금속아미드 또는 tert-부톡시화 칼륨과 같은 알콕시드가 될 수 있다. 다른 후보 염기들은 상기 논의된다.
친핵성 치환 반응을 갖는 음이온의 형성 동안 또는 이후, 알킬화제(친전자체)는 첨가된다. 치환을 위한 친전자체 기질은 예를 들면, 1,2-디할로알칸 또는 모노-할로-모노 술페이트화된 알칸 또는 비스술포네이트 알칸 에스테르와 같은 디할로 알칸을 포함할 수 있다. 1,2-디-브로모에탄, 1-클로로-2-브로모에탄, 1-클로로-2-토실에탄 및 1,2-디-톨루엔술포닐에탄은 이러한 비스-친전자체의 예이다. 1-브로모-2-클로로-에탄은 바람직한 친전자체이다.
활성화 에스테르기는 당 기술에 잘 알려져 있으며 예를 들면 말론산, 아세토아세틱 에스테르와 같은 에스테르-케톤 또는 카르보닐 첨가 반응하기 쉬운 에스테르-알데히드를 포함할 수 있다. 일당량의 알킬화제를 갖는 알킬화 이후 예를 들면, 유기금속 시약으로 새로운 오메가-카르보닐 기를 유도화 또는 환원시켜 알콜을 형성하고 그런 다음, 이는 탄소 할로겐 결합 또는 술페이트 에스테르와 같은 활성화 에스테르를 형성하도록 유도화 될 수 있다. 이러한 오메가-치환 화합물은 상기 논의된 티오에이트 치환 및 산화반응을 위한 기질 역할을 하여 본 발명의 카르복실산 화합물 또는 중간체를 형성할 수 있다.
오메가-할로알콜은 상기 논의된 것으로부터 대안적인 합성 순서를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 원료가 될 수 있다. 이들은 R1티올레이트 치환(SN2)을 위한 기질 역할을 하여 이후 원하는 술폰으로 산화될 수 있는 4-술피드 (티오 에스테르)를 제공할 수 있다. HS-R1화합물은 이하 논의된 대로 제조되고 상기 논의된 대로 산화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 중간체를 제조하기 위해 R1기의 제조는 플루오로티오페놀과 같은 중간체에 이어 두번째 친핵체로 플루오리드를 치환함으로써 수행될 수 있다. 플루오로티오페놀과 페놀 및 2,3-디메틸페놀은 바람직한 티올 및 페놀의 예이다. 술폰 알콜은 상응하는 알데히드 뿐만 아니라 상응하는 카르복실산으로 산화될 수 있다.
카르복실산 또는 보호된 카르복실산은 여기 제공된 것과 같이 이용될 수 있다. 알데히드는 본 발명의 히드록삼산 또는 히드록사메이트의 제조를 위한 기질 역할을 할 수 있는 알파-히드록시술폰산 화합물로의 동족화를 위한 유용한 중간체 역할을 할 수 있다. 알데히드의 동족화는 상기 논의된 것과 같이 산으로 가수분해 되어 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 알파-히드록시 카르복실 산을 형성할 수 있는 알파-시아노-오메가술폰(시아노히드린)을 형성하기 위해 시아니드를 알데히드에 첨가함으로써 실행될 수 있다. 시아노히드린은 알데히드를 금속 시아니드, 수소 시아니드 또는 트리메틸실릴시아니드로 처리하는 것과 같이 당 기술에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 트리메틸실릴시아니드는 바람직한 시약이다.
히드록실 기와 같이 알파-산소-치환 화합물에 기초한 본 발명의 화합물의 제조는 논의되고 도시되며 그 방법은 당 기술에서 잘 알려져 있다. 본 발명의 알콜 또는 본 발명에서 사용되는 중간체 알콜의 보호는 또한 잘 알려져 있다.
에테르의 제조는 알콜염을 형성하고 이 친핵체를 할로겐화물과 같은 친전자체 또는 술페이트 에스테르와 같은 활성화 에스테르로 처리함으로써 실행될 수 있다. 염은 알콜을 상기 논의된 염기로 처리함으로써 형성된다. 이러한 염기의 예는 리튬알킬, 수소화금속 또는 LDA와 같은 아민의 금속염이다.
할로겐화물은 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이 될 수 있고, 술페이트는 예를 들면, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트가 될 수 있다. 바람직한 친전자체의 예는 2-클로로메틸피리딘이고 바람직한 염기는 수소화나트륨이다. 대안으로는, 알콜은 이탈기(친전자체 시약)로 전환될 수 있고 그런다음 친핵체로 처리될 수 있다. 이러한 이탈기의 예는 그 제조법이 상기 논의된 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트와 같은 술페이트 에스테르를 포함한다. 트리플레이트는 바람직한 이탈기이다.
친핵체를 갖는 이들 기의 치환은 당 기술에 잘 알려져 있고 상기 논의 및/또는 도시된다. 친핵체는 입체화학의 전환을 허용하는 히드록시드, 에테르를 형성하는 알콕시드, 치환된 아민을 형성하는 아민 또는 암모니아 또는 아지드를 형성하는 아지드 음이온이 될 수 있다. 바람직한 친핵체는 테트라-(n-부틸)암모늄 아지드이다. 예를 들면, 아지도 화합물은 아미노산을 형성하도록 환원될 수 있다. 환원은 상기 논의되며 당 기술에 잘 알려져 있다. 바람직한 방법은 카본 촉매상에 팔라듐으로 수소화하는 것이다.
아미노산을 포함하여 본 발명의 아민은 당 기술에 잘 알려진 아실화 또는 알킬화될 수 있다. 형성된 아미드는 보호된 아민 또는 본 발명의 최종산물로서 간주될 수 있다. tert-부톡시카르보닐 및 카르보벤질옥시 카르보닐기와 같은 유도체를 형성하기 위한 아실화는 상기 논의된다. 다른 아실(Ac)기는 예를 들면, 아세틸, 할로아세틸, 아로일, 치환된 아로일, 헤테로아로일, 치환된 헤테로아로일 또는 요구되는 다른 기가 될 수 있다. 아민은 무수화물, 혼합 무수화물, 산 클로리드 또는 활성화 에스테르를 사용하여 아실화될 수 있다. 통상 이러한 아실화는 상기 논의된것과 같은 그리고 당 기술에서 잘 알려진 염기의 존재하에 실행된다.
아미드 치환기를 갖는 여기서 유용한 카르복실 화합물은 상기 도시된 및/또는 논의된 것과 같이 처리, 전환 또는 상호전환되어 본 발명의 생성물을 형성할 수 있다. 더욱이, 바람직한 2-클로로아세트아미드 유도체와 같은 할로아세틸 화합물은 친핵체인 아민으로 처리되어 아미노산을 생성할 수 있다. 또한, 이들 반응물은 당 기술에 잘 알려져 있다. 바람직한 아민은 모르폴린이다.
원하는 화합물을 제조하는 데 사용된 시클릭 아미노산은 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 헤테로아릴 또는 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 환원이 실행될 수 있다. 예를 들면, 육원 환 화합물은 상응하는 2-, 3- 또는 4- 피리딘 카르복실산, 2-, 또는 3-피라졸 카르복실산 또는 이들의 유도체의 환원에 의해 합성될 수 있다. 환원은 촉매 존재하에 수소화하거나 또는 수소화 리튬 알루미늄과 같은 수소화물 전이 시약을 사용한 수소화물 환원에 의해서 실행될 수 있다. 원료 아미노산 또는 에틸 이소니페코테이트, 에틸니페코테이트, 피페콜린산, 프롤린 또는 그것의 이성체, 피로글루타메이트 또는 그것의 이성체와 같은 이들의 유도체는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 원료이다.
아미노산의 R, S 및 RS 이성체를 사용할 수 있다. 몇몇 원료는 시중 공급원으로부터 얻을 수 있다. 바람직한 원료는 에틸 이소니페코테이트이다.
유용한 화합물을 형성하기 위해 탄소 알파에서 카르보닐기로의 아미노산의 알킬화는 염기를 사용하여 음이온을 처음으로 형성함으로써 실행될 수 있다. 염기의 예는 다른 곳에서 논의된다. 바람직한 염기는 리튬 아미드, 금속 무수화물 또는 리튬알킬과 같은 비-친핵성 및/또는 차단된 강염기이다. 바람직한 염기는 양쪽성 비양성자성 용매 또는 THF 중 리튬 디이소프로필아미드(LDA)이다.
친핵성 치환 반응을 갖는 음이온의 형성동안 또는 이후, 알킬화제(친전자체)를 첨가한다. 이러한 알킬화제의 비-제한적 예는 또한 활성화 에스테르기에 의해 치환된 1,2-디할로알칸 또는 할로알칸이다. 활성화 에스테르기는 당 기술에 잘 알려져 있고 예를 들면, 브로모-, 요오도- 또는 클로로-에탄 파라-톨루엔 술포네이트, 트리플레이트 또는 메실레이트와 같은 2-할로-알콜의 에스테르를 포함할 수 있다. 바람직한 알킬화제는 1-브로모-2-클로로에탄이다.
본 발명의 화합물 중 시클릭 아미노산 부분위에 질소 치환기는 변화될 수 있다. 더욱이, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는 당업자의 요구 및 목적에 기초한 합성 순서 중 다른 단계에서 수행될 수 있다.
N-측쇄 변화는 수소 치환기를 알킬, 아릴알킬, 알켄 또는 알킨으로 치환하는 것을 포함할 수 있다. 이는 원하는 측쇄의 할로- 또는 술페이트 에스테르(활성화 에스테르)유도체와 같은 친전자체로 아민을 알킬화하는 것과 같이 당 기술에서 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 이는 상기에서 논의된 것과 같은 염기의 존재하에 그리고 상기 논의된 순수 또는 혼합 용매 존재하에 행해질 수 있다. 바람직한 염기는 카르본산칼륨이고 바람직한 용매는 DMF이다.
알켄 및 알킨은 환원될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 경우, 금속 촉매 및 수소를 포함하는 수소화에 의해, 본 발명의 알킬 또는 아릴알킬 화합물 및 알킨 또는 아릴알킨은 상기 논의된 촉매적 수소화 조건 또는 탈활성화 금속 촉매하에 알칸의 알켄으로 환원될 수 있다. 예를 들면, 촉매는 Pd, 카본상 Pd, Pt, PtO2등을 포함할 수 있다. 덜 강한 촉매로는 BaCO3상 Pd 또는 퀴놀린 또는/및 황을 포함하는 Pd와 같은 것을 포함한다.
아민 질소를 알킬화 하는 대안 방법은 환원 알킬화이다. 당 기술에서 잘 알려져 있는 이 방법은 보란, 보란:THF, 보란:피리딘, 수소화 리튬 알루미늄과 같은 환원제의 존재하에 이차 아민을 알데히드 또는 케톤으로 처리하도록 한다. 대안으로는, 환원적 알킬화는 금속 촉매가 존재하는 수소화 조건에서 실행될 수 있다. 촉매, 수소압력 및 온도는 상기 논의되며 당 기술에서 잘 알려져 있다. 바람직한 환원 알킬화 촉매는 보란:피리딘 착체이다.
본 발명의 화합물은 상기 적혀진 시클릭 아미노산의 질소상에 치환기가 아미노산 카바메이트를 제공하는 화합물을 포함한다. 이들 카바메이트의 비-제한적 예는 카르벤조옥시카르보닐(Z, CBZ, 벤질옥시카르보닐), 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐(BOC, t-BOC) 화합물이다. 이들 물질은 상기 논의된 바와 같이, 당 기술에 잘 알려진 방법을 사용하여 당업자에 의해 결정된 필요사항 및 조건을 기초로 합성에서 여러가지 단계로 제조될 수 있다.
유용한 합성 기술 및 시약은 단백질, 펩티드 및 아미노산의 합성, 커플링 및 변형 화학에서 사용된 것들을 포함한다. 이들의 합성 뿐만 아니라 제거 모두에서 tert-부톡시카르보닐(BOC) 및 벤질옥시카르보닐(Z)의 사용은 상기 논의된 보호 또는 합성 반응식의 예이다. 본 발명의 아미노산, 아미노에스테르, 아미노산 히드록삼산, 아미노산 히드록삼산의 유도체 및 아미노산 아미드 또는 본 발명에서 사용된 화합물은 상기 논의된 및/또는 도시된 대로 실행될 수 있다. 예를 들면, 이는 바람직한 염기가 N-메틸모르폴린과 같은 삼차 아민이 요구되는 경우, 활성 에스테르 또는 혼합 무수화물 커플링제를 포함한다.
보호된 아미노산의 아민기를 보호하는 시약은 DMF 또는 THF 와 같은 비-양성자성 또는 양극성 양성자성 용매 또는 용매의 혼합물에서 아민과 반응하는 카보벤즈옥시 클로리드, 이소-부틸클로로포름산, tert-부톡시카르보닐 클로리드, 디-tert-부틸 디카르보네이트등을 포함한다. 바람직한 시약은 di-tert-부틸 디카르보네이트이고 바람직한 용매는 THF이다. 알킬화, 티올 또는 티올레이트로 치환, 술폰으로 산화, 및 히드록삼산 또는 히드록사메이트 유도체로의 전환을 포함하는 본 발명의 시클릭 아미노산의 또 다른 전환은 여기 논의된 것처럼 실행될 수 있다.
R1이 니트로아릴인 것과 같은 술폰 화합물은 티올 또는 티올레이트 친핵체의 합성, 친핵성 티올 또는 티올레이트에 의한 친전자체(X)의 치환 및 생성물 티아에테르(술피드)의 술폰으로의 산화에 의해 본 발명의 화합물로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트로-벤젠티올을 갖는 친전자성 기 X의 치환은 환원되어 R1이 아닐린인 유용한 아미노 화합물을 제공할 수 있는 R1이 니트로벤젠인 화합물을 생성할 수 있다. 니트로벤젠티올은 예이며 제한하거나 요구되는 것으로서 고려하지 않음을 주목해야만 한다. 티오에테르 생성물의 산화는 원하는 경우 이하 논의되는 바와 같이 실행될 수 있다.
니트로기를 아민으로 환원시키는 것은 수소화되는 바람직한 방법과 함께 당기술에 잘 알려져 있다. 탄소, 탄산바륨등과 같은 추가 지지를 수반한 또는 수반하지 않는 Rh, Pd, Pt, Ni 등의 금속 촉매가 통상 존재한다. 용매는 요구되는 양성계 또는 비-양성계 순수 용매 또는 원하는 경우 혼합 용매가 될 수 있다. 환원은 인치 제공당 약 40파운데의 대기압이 바람직하지만 대기압 내지 다양한 공기 압력에서 수행될 수 있다.
아미노기는 알킬화 또는 원한다면, 예를 들어 염화아로일, 염화헤테로아릴 또는 다른 아민 카르보닐 형성제로 아실화 되어 R1아미드를 형성할 수 있다.
아미노술폰 또는 티오에테르는 또한 염화 카르본산 에스테르, 염화술포닐, 염화카바모일 또는 이소시아네이트와 반응하여 상응하는 카바메이트, 술폰아미드, 또는 우레아를 형성할 수 있다. 이러한 형식의 아민의 아실화는 당 기술에 잘 알려져 있으며 시약 또한 잘 알려져 있다.
통상, 이들 반응들은 약 45℃ 내지 약 -10℃에서 불활성 또는/및 건조 분위기하에 비양성자성 용매에서 실행된다. 비-경쟁적 염기의 당량은 통상 염화술포닐, 산 클로리드 또는 염화카르보닐 시약과 함께 사용된다. 이러한 아실화 단계 이후 또는 전에, 본 발명의 히드록삼산의 합성은 논의된 바와 같이 진행될 수 있다.
다른 티올 시약은 본 발명의 화합물의 제조에 또한 사용될 수 있다. 그 예는 플루오로아릴, 플루오로헤테로아릴, 아지도아릴 또는 아지도헤테로아릴 또는 헤테로아릴 티올 시약이다. 이들 티올은 상기 논의된 바와 같이 친핵체로서 사용될 수 있다. 상응하는 술폰으로의 산화는 그 다음 실행될 수 있다. 플루오로가 치환된 술폰은 원한다면, 이후 활성화 벤조산 또는 치환된 벤조산 유도체와 반응하여 활성화 되어 벤즈아미드를 형성할 수 있는 아지도, 아미노 또는 치환된 아미노기를 제공하기 위해 압력하에 암모니아, 일차 아민, 사차암모늄 또는 금속 아지드염과 같은 친핵체와 함께 처리될 수 있다. 아지드는 예를 들면, 금속 촉매 또는 금속 킬레이트 촉매를 갖는 수소를 사용하여 또는 활성화 수소화물 전이 시약에 의해 아미노기로 환원될 수 있다. 히드라조 화합물은 아조 화합물로 산화될 수 있고 아조 화합물은 히드라조 화합물로 환원될 수 있다. 아민은 상기 논의된 바와 같이 아실화 될 수 있다.
본 발명의 아민티올 중간체를 제조하는 바람직한 방법은 방향족 또는 헤테로방향족 티올을 트리틸 클로리드로 보호하여 트리틸 티올 유도체를 형성하고, 방향족 또는 헤테로방향족 산 클로리드와 같은 시약과 함께 아민을 처리하여 아미드를 형성하거나, 산으로 트리틸 기를 제거하여 티올을 형성하는 것을 포함한다. 바람직한 아실화제는 염화벤조일을 포함하고 바람직한 트리틸 제거제는 트리플루오로아세트산 및 트리스이소프로필실란을 포함한다.
플루오로술폰 중간체 상의 플루오린은 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 친핵체로 치환되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 친핵체의 예는 페놀, 티오페놀의 염, -OH 기 함유 방향족 헤테로고리 화합물 또는 -SH 함유 헤테로아릴 화합물을 포함한다.
이러한 기의 아조, 히드라조, -OH 또는 -SH의 호변체는 특히 유용한 이성체로서 포함된다. 치환된 술폰의 합성에서 중간체를 제조하는 바람직한 방법은 예를 들면 퍼옥시모노술페이트와 함께 플루오로아세토페논으로부터 제조된 적당한 아세토페논에 의한 산화에 의해 상응하는 페놀-에테르를 형성하는 것이다. 페놀-에테르는 디메틸티오카바모일 클로리드에 이어 가열과 함께 디메틸티오카바모일 유도체를 재배열함으로써 그것의 디메틸티오카바모일 유도체로 전환되어 티오에테르 중간체를 제조하는 데 요구되는 티올을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 염은 정상 형식으로 제조되고 여기서 산 화합물은 상기 논의된 것과 같은 염기와 반응하여 금속 또는 질소 함유 양성자 염을 생성한다. 아민과 같은 염기성 화합물은 산으로 처리되어 아민염을 형성할 수 있다. 바람직한 아민염은 자유염기를 HCl 또는 염산과 함께 반응시켜 형성된 염산염이다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 소유하거나 또한 라세미 또는 비라세미 혼합물 형태 뿐만 아니라 광학이성체 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성체는 당 기술에 잘 알려진 종래의 과정에 따라 라세미 혼합물을 분할함으로써, 예를 들면 광학 활성 산 또는 염기로 처리하여 부분입체이성체를 형성함으로써 얻을 수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이고 결정화에 의해 부분입체이성체의 혼합물을 분리하고 이들의 염으로부터 광학 활성 염기를 유리한다. 광학 이성체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성체의 분리를 최대화하기 위해 최상으로 선택한 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 것을 포함한다.
또 다른 이용가능한 방법은 화학식 1의 화합물을 활성형태의 광학 활성산, 광학 활성 디올 또는 광학 활성 이소시아네이트와 반응시킴으로써 예를 들면, 에스테르, 아미드, 아세탈, 케탈 등의 공유 부분입체이성체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 종래 기술에 의해 분리되고 가수분해되어 거울상이성체로 순수한 화합물을 얻을 수 있다. 몇몇 경우, 환자에게 투여하기 전에 원래 광학 활성 약물의 가수분해는 화합물이 프로드럭으로서 작용할 수 있기 때문에 필요하지 않다. 화학식 1의 광학 합성 화합물은 마찬가지로 광학 활성의 원료를 이용함으로써 얻을 수 있다.
상기 논의된 광학 이성체 또는 잠재적인 광학 이성체 이외에도, 다른 형태의 이성체가 본 논의 및 본 발명에서 포함되도록 특히 의도된다. 예로는 시스 이성체, 트랜스 이성체, E 이성체, Z 이성체, syn-이성체, 안티-이성체, 호변체등을 포함한다. 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 호변체, 헤테로원자 이성체 또는 오르토, 메타 또는 파라 치환 이성체 또한 이성체로서 포함된다. 수화물, 또는 알콜화합물과 같은 용매화합물 또는 용매 추가 화합물은 또한 본 발명의 화학물질로서 예를 들면, 형성물 또는 운반을 위한 약제학적 조성물로서 또한 특히 포함된다.
치료방법
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 숙주 포유동물의 치료방법이 또한 예상된다. 이 방법은 전술한 화합물을 그러한 질병을 가지는 포유동물 숙주에 MMP 효소를 저해하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어진다. 복수의 회수로 반복하여 투여하는 것이 특히 예상된다.
본 화합물은 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 마우스, 래트, 토끼, 개, 말, 원숭이, 침팬지 또는 사람과 같은 영장류와 같은 숙주 포유동물를 치료하는 데 사용된다.
또한 TNF-α 전환효소와 같은 메탈로프로테아제의 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질병상태의 치료에서 본 화합물의 유사한 이용이 예상된다. 그러한 질병상태의 예로서는 쇽 및 패혈증의 급성반응, 응고반응, 출혈 및 심혈관질환, 열 및 염증, 식욕부진 및 악액질을 들 수 있다.
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련되는 질병상태의 치료에서, 본 MMP 저해제 화합물은 적당하다면, 무기 또는 유기산으로부터 유도된 아민염의 형태로 사용될 수 있다. 예가 되는 산염은 다음의 것들을 포함하나 거기에 국한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
또한, 염기성 함질소기는 수용성을 증가시키기 위하여, 염화, 브롬화 및 요오드화, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 할로겐화 저급 알킬(C1-C6); 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트, 및 디아밀 술페이트; 염화, 브롬화 및 요오드화, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 도데실과 같은 할로겐화 긴 사슬(C8-C20); 브롬화 벤질 및 펜에틸과 같은 할로겐화 아랄킬 및 기타의 작용제로 4차화될 수 있다. 그럼으로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 원하는 대로 얻는다. 염은 염기성 화합물을 원하는 산과 결합시킴으로써 형성된다.
산인 본 발명에서 유용한 다른 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속을 가진 염 또는 유기 염기 또는 염기성 4차 암모늄염을 가진 염을 포함한다.
몇몇 경우에, 염은 본 발명의 화합물의 분리, 정제 또는 분석을 보조하는 역할로서 사용될 수 있다.
MMP 효소저해 유효량을 단일 또는 분할된 양으로 숙주 포유동물에 투여할 때, 총 하루 상용량은 예컨대, 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg체중, 바람직하게 하루에 약 0.001 내지 약 30 mg/kg체중, 더 통상 약 0.01 내지 약 10 mg의 양이 될 수 있다. 용량단위의 조성물은 하루용량을 채우기 위해 동등한 양 또는 그 양의 분할량을 포함할 수 있다. 적당한 용량은 1일당 여러 번의 서브도스로 투여될 수 있다. 1일당 여러번의 용량은 또한 총 하루 상용량을 증가시킬 수 있고, 이러한 투약은 약을 처방하는 사람에 의해 결정되어야 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병상태를 치료하기 위한 투여방법은 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 병의 심각성, 투여경로, 활성, 효능과 같은 약물학적 고려, 사용되는 특정화합물의 약물동력학적 및 독성학적 프로파일, 약물 송달시스템이 사용되는지, 화합물이 약물조합의 일부로서 투여되는지를 포함하여 다양한 요인에 따라 선택된다. 따라서, 실제로 사용되는 투여방법은 광범위하게 다양할 수 있고, 따라서, 상술된 바람직한 투여방법에서 벗어날 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 그런 다음, 그러한 조성물은 종래의 무독성인 약제학적으로 가능한 담체, 보조약 및 비히클을 원하는 대로 포함하는 용량단위의 제형의 형태로 경구로, 비경구로, 흡입스프레이에 의해, 직장으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 경피적 패치 또는 이온도입법 장치와 같은 경피적 투여방법의 사용을 또한 포함할 수 있다. 여기서 사용된 비경구라는 용어는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골주사 또는 주입기술을 포함한다. 약물의 제형은, 예를 들면, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 및 Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 논의된다.
주사가능제제, 예를 들면, 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균의 주사가능제제는 또한 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매 중 무균의 주사가능 용액 또는 현탁액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨용액이다. 더욱이, 무균의, 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁매질로서 알맞게 사용될 수 있다. 이 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 어떤 혼합 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산도 주사가능제제의 제조에 사용될 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제, 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 계면활성제가 사용될 수 있다. 전술된 바와 같이 용매 및 습윤제의 혼합물이 또한 유용하다.
약물을 직장내 투여하기 위한 좌제는 평소 온도에서는 고체이나 직장내 온도에서 액체로 존재해 직장내에서 녹아 약물을 방출할 수 있는 코코아버터, 합성 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드와 같은 적당한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고체제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체제형에서, 본 발명의 화합물은 통상 지정된 투여경로에 적합한 하나 또는 그 이상의 보조약과 결합된다. 경구로 투여되는 화합물이라면, 락토오스, 수크로스, 전분파우더, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아고무, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐알콜과 혼합될 수 있고, 그런 다음 편리한 투여를 위해 정제화되거나 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물을 분산시켜 제공될 수 있는 바와 같이 제어방출형 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 시트르산나트륨, 탄산 또는 중탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 더 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용성제피로 추가로 제조될 수 있다.
치료목적의, 비경구투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성 등장 무균주사 용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구투여를 위한 제형에 사용되는 것으로 언급된 하나 또는 그 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 무균의 산제 또는 과립제로부터 제조될 수 있다. 화합물을 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 낙화생유, 참기름, 벤질알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 다른 보조제 및 투여모드가 약제학기술분야에서 널리 잘 알려져 있다.
경구투여를 위한 액체제형은 물과 같이 당기술에서 통상 사용되는 비활성 희석액을 포함하는, 약제학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 조미제, 및 방향제와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해, 담체물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 숙주와 투여의 특정 모드에 따라 다양하다.
더 이상의 노력 없이도 당업자가 전술한 설명을 사용하여 완벽한 정도로 본 발명을 이용할 수 있다고 믿는다. 그러므로 하기 바람직한 특정 구체예들은 단지 실례에 불과한 것이고 어떤 방식으로든 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (S)-N,2-디히드록시-3,3-디메틸-4-[(페녹시페닐)술포닐]부탄아미드
파트A: DMF(100mL) 상의 4-(페녹시)벤젠티올(13.3g, 65.8mmol) 용액에 K2CO3(9.1g, 65.8mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 S-판톨락톤(8.5g, 65.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 4시간동안 섭씨 100도로 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N의 HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(121g)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 메탄올 상의 천연 술폰 용액을 염화 티오닐(4.8mL, 65.8mmol)로 처리하고 그 용액을 한시간동안 환류하에 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(13.0g, 53%)로서 얻었다.
파트B: THF(10mL) 및 메탄올(10mL) 상의 파트A의 메틸 에스테르 술폰(780mg, 2.06mmol) 용액에 50% 수성 NH2OH(2.4mL, 41.2mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 3일간 교반한 후 진공내에서 농축하였다. 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(300mg, 38%)로서 얻었다. HPLC 순도:98.8%. C18H21NO6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치가 380이었고 실측치도 380이었다.
실시예 2: (R)-N,2-디히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]부탄아미드
파트A: DMF 상의 4-(페녹시)벤젠티올(9.8g, 48.5mmol) 용액에 K2CO3(6.7g, 48.5mmol)를 첨가한 후 R-판톨락톤(6.3g, 48.4mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 3시간동안 섭씨 100도로 가열한 후 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 농축하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(90g, 145mmol)을 첨가하고 그 용액을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 농축하고 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 농축하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축 후 그 잔류물을 메탄올에 용해시키고 염화 티오닐(3.54mL, 48.5mmol)로 처리하였다. 그 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(8.45g, 54%)로서 얻었다.
파트B: THF(5mL) 및 메탄올(5mL) 상의 파트A의 메틸 에스테르 술폰(460mg, 1.2mmol) 용액에 50% 수성 NH2OH(1mL)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 4일간 및 섭씨 50도에서 3일간 교반하였다. 진공내에서 농축한 후 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(95mg, 21%)로서 얻었다. C18H21NO6S에 대해 MS(CI) MH+의 계산치가 380이었고 실측치도 380이었다.
실시예 3: 2,2-디메틸-N-히드록시-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]부탄아미드
파트A: 섭씨 0도로 냉각시킨 테트라히드로푸란(15mL) 상의 디이소프로필아민(2.24mL, 16mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산상에서 1.6M, 10mL)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 그 용액을 섭씨 영하 78도로 냉각하고 이소부티르산 메틸(1.60mL, 14mmol)을 첨가하였다. 30분 후 1-브로모-2-클로로에탄(1.3mL, 16mmol)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 그 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하도록 했다. 그 용액을 농축하고 1N HCl로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 실리카를 통해 여과하였다. 진공내에서 농축하여 휘발성 오일(431mg, 19%)로서 천연 염화물 화합물을 얻었고 더이상의 정제 없이 사용하였다.
파트B: 섭씨 0도로 냉각시킨 아세토니트릴(10mL) 상의 수소화 나트륨(미네랄 오일 상에 60% 분산, 104mg, 2.6mmol) 용액에 4-(페녹시)벤젠티올(0.53g, 2.6mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 10분간 교반한 후 파트A의 염화물 화합물(431mg, 2.6mmol)을 첨가하였다. 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공내에서 농축하고 크로마토그래피로 황화물을 오일(474mg, 54%)로서 얻었다.
파트C: 빙초산(5mL) 상의 파트B의 황화물(474mg, 1.4mmol) 용액에 30% 과산화 수소(0.6mL, 6mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 40분간 스팀 욕으로 가열하였다. 냉동건조 후 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 술폰을 오일(469mg, 90%)로서 얻었다.
파트D: 95% 에탄올(5mL) 상의 파트A의 술폰(460mg, 1.3mmol) 용액에 KOH(150mg)을 첨가하고 그 용액을 환류하에 가열하였다. 1.5시간 후 그 반응을 실온으로 냉각하고 농축 HCl을 사용하여 pH 4-5로 맞추었다. 그 혼합물을 아세토니트릴로 희석한 다음 건조상태로 농축하였다. 그 결과된 산을 아세토니트릴(4mL)로 희석하고 O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(176mg, 1.5mmol)을 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.288g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반한 뒤 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 농축하였다. 크로마토그래피로 에스테르를 오일(421mg, 73%)로서 얻었다.
파트E: 메탄올(10mL) 상의 파트D의 에스테르(421mg, 0.95mmol) 용액에 톨루엔술폰산(56mg)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 90분간 교반하였다. 진공내에서 농축 후 크로마토그래피(실리카 상에서, 클로로포름/메탄올/수산화 암모늄)로 표제 화합물을 흰색 유리(237mg, 69%)로서 얻었다. C18H21NO5S·H2O에 대한 분석적 계산치가 C, 56.68; H, 6.08; N, 3.67이었고 실측치는 C, 56.34; H, 5.52; N, 3.61이었다.
실시예 4: N,2-디히드록시-4-[(4-페녹시페닐)-술포닐]부탄아미드
파트A: DMF(80mL) 상의 4-플루오로티오페놀(10.0g, 78.02mmol) 및 3-클로로-1-프로판올(7.2mL, 85.82mmol) 용액에 K2CO3(32.4g, 234.06mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공내에서 농축 후 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 무색 오일을 얻었다. 메탄올(300mL) 및 H2O(60mL) 상의 그 오일 용액에 Oxone을 첨가하였다. 그 용액을 2시간동안 교반하였다. 여과로 여분의 Oxone을 제거한 후 그 여과물을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 H2O에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 술폰을 무색오일(15.7g, 92%)로서 얻었다.
파트B: DMF(100mL) 상의 파트A의 술폰(12.7g, 58.2mmol) 및 페놀(16.4g, 174.6mmol) 용액에 K2CO3(24.1g, 174.6mmol)을 첨가하고 그 슬러리를 18시간동안 섭씨 100도에서 교반하였다. 그 슬러리를 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 1N HCl, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 페녹시 화합물을 핑크색 고체(12.3g, 72%)로서 얻었다.
파트C: 섭씨 0도로 냉각시킨 디클로로메탄(60mL) 상의 파트B의 페녹시(13.0g, 44.5mmol) 용액에 트리에틸아민(25mL, 18.0mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 DMSO(60mL) 상의 SO3·피리딘(28.3g, 177.9mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 그 용액을 섭씨 0도에서 2시간동안 교반하였다. 그 용액을 얼음으로 동결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기 층을 5% KHSO4및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 알데히드를 황갈색 고체(12.7g, 98%)로서 얻었다.
파트D: 섭씨 0도로 냉각시킨 디클로로메탄(150mL) 상의 파트C의 알데히드(12.9g, 44.43mmol) 용액에 시안화 트리메틸실릴(6.6g, 66.65mmol) 및 브롬화 아연(15.0g, 66.65mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 3시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공내에서 농축하고 에틸아세테이트 및 2N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/CH2Cl2)로 시아노 화합물을 흰색 고체(10.3g, 73%)로서 얻었다.
파트E: 빙초산(30mL) 상의 파트D의 시아노 화합물(10.3g, 32.3mmol) 용액에 6N HCl(100mL)를 첨가하였다. 그 용액을 섭씨 90도에서 2시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 건조상태로 농축하여 산을 황갈색 고체(9.1g, 71%)로서 얻었다.
파트F: DMF 상의 파트E의 산(2.0g, 5.9mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸(1.0g, 7.14mmol) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.3g, 6.54mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 50% 수성 NH2OH(1.1mL, 17.8mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.0mL, 17.8mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하고 그 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(100mg, 5%)로서 얻었다. C16H17NO6S에 대해 MS(CI) MH+의 계산치가 352이고 실측치도 352이었다.
실시예 5: N-히드록시-2-메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]부탄아미드
파트A: 섭씨 0도로 냉각시킨 THF(20mL) 상의 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 0.88g, 22mmol) 용액에 4-(페녹시)벤젠티올(4.04g, 20mmol)을 첨가하였다. 10분 후 에탄올(5mL)를 첨가하고 이어서 α-메틸-γ-부티롤락톤(2.38g, 25mmol)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 20시간후 그 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 그 잔류물을 물로 희석하고 농축 HCl로 산성화시켰다. 그 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 헥산/에틸아세테이트)로 황화물을 오일(3.74g, 62%)로서 얻었다. C17H18O3S에 대한 MS(CI) MH+계산치가 303이었고 실측치도 303이었다.
파트B: 빙초산(25mL) 상의 파트A의 황화물(3.74g, 12.4mmol) 용액에 30% 과산화 수소(4.8mL, 48mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 40분동안 스팀욕으로 가열하였다. 냉동건조 후 크로마토그래피로 술폰을 왁스(3.62g, 89%)로서 얻었다.
파트C: 아세토니트릴(10mL) 상의 파트B의 술폰(2.40g, 7.2mmol) 용액에 O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(0.90g, 7.7mmol)을 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.48g, 7.7mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반한 후 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 농축하였다. 크로마토그래피로 에스테르를 오일(2.23g, 71% 수율)로서 얻었다.
파트D: 메탄올(60mL) 상의 파트C의 에스테르(2.23g, 5.11mmol)에 p-톨루엔술폰산(1.2g)을 첨가하고 그 용액을 40분동안 교반하였다. 농축 수산화 암모늄으로 중화시킨 후 크로마토그래피(실리카 상에서, 클로로포름/메탄올/수산화 암모늄)로 표제 화합물을 흰색 왁스(981mg, 54%)로서 얻었다. C17H19NO5S·0.5H2O에 대한 분석적 계산치는 C, 56.97; H, 5.62; N, 3.91이고 실측치는 C, 56.90; H, 5.22; N, 4.02이었다.
실시예 6: N-히드록시-4-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄아미드
파트A: 냉욕으로 냉각시킨 에탄올(50mL) 상의 4-메톡시벤젠티올(2.5g, 17.83mmol) 및 4-브로모부티르산 에틸(3.5g, 17.83mmol) 용액에 트리에틸아민(2.73mL, 19.61mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 이 용액에 H2O(10mL) 및 Oxone(22g, 35.7mmol)을 첨가하고 그 용액을 20시간동안 교반하였다. 그 용액을 여과하여 여분의 Oxone을 제거하고 그 여과물을 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 H2O에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 술폰을 흰색 고체(2.41g, 47%)로서 얻었다. HPLC 순도: 97%.
파트B: 섭씨 0도로 냉각시킨 메탄올(50mL) 상의 파트A의 술폰(2.41g, 8.42mmol) 및 염산 히드록실아민(700mg, 10.10mmol) 용액에 Na 금속(470mg, 20.20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 그 반응을 드라이아이스의 첨가로 동결하여 pH가 7이 되었다. 진공내에서 농축 후 그 잔류물을 H2O에 용해시키고 2N HCl로 pH=3으로 산성화하였다. 그 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 그 조합된 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 흰색 고체(300mg, 13%)로서 얻었다. HPLC 순도: 98.7%. C11H15NO5S에 대한 HRMS 계산치가 274.0749이고 실측치는 274.0779이었다.
실시예 7: (+/-)-4-[[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-술포닐]-N,2-디히드록시부탄아미드
파트A: DMF(100mL) 상의 4-플루오로티오페놀(20g, 156mmol) 용액에 3-클로로-1-프로판올(11.5g, 121mmol) 및 K2CO3(64.7g, 468mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축에 의해 제거하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 그 조합된 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 황화물을 호박색 오일(30.53g)로서 얻었다.
파트B: 메탄올(450mL) 및 H2O(50mL) 상의 파트A의 황화물(30.5g) 용액에 Oxone(262g, 426mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하여 여분의 고체를 수집하고 그 여과물을 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O간에 분배하고 그 유기 층을 5% NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 술폰을 호박색 오일(22.04g, 83%, 2단계)로서 얻었다.
파트C: DMF(50mL) 상의 파트B의 술폰(22.04g, 101mmol) 용액에 DMF(50mL) 상의 3,4-디메틸페놀(18.62g, 152mmol)을 첨가한 후 K2CO3(43.13g, 312mmol)을 첨가하고 그 용액을 섭씨 110도에서 17시간 동안 가열하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 H2O간에 분배하고 그 유기 층을 1N HCl, 5% NaHCO3및 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 디메틸페녹시페놀을 흰색 고체(15.17g, 47%)로서 얻었다.
파트D: 디클로로메탄(80mL) 상의 파트C의 디메틸페녹시페놀(15.17g, 47.4mmol) 용액에 트리에틸아민(20mL)를 첨가하고 DMSO(80mL) 상의 피리딘·SO3(22.46g, 141mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 그 용액을 1시간동안 교반하였다. 그 반응을 분쇄된 얼음의 첨가로 동결하고 진공내에서 농축하여 그 용매를 제거하였다 그 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 알데히드를 오렌지색 오일(15.03g)로서 얻었다.
파트E: 디클로로메탄(100mL) 상의 파트D의 알데히드(15.6g) 용액에 시안화 트리메틸실릴(7.3mL, 71.1mmol)을 첨가한 후 요오드화 아연(2.27g, 7.1mmol)을 첨가하고 그 용액을 냉욕상에서 17시간동안 교반하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 2M HCl 간에 분배하고 그 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카 패드를 통한 여과로 니트릴을 호박색 오일(14.13g)로서 얻었다.
파트F: 빙초산(50mL) 및 농축 HCl(50mL) 상의 파트E의 니트릴(14.13g) 용액을 섭씨 110도로 2시간동안 가열하고 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 산을 갈색 오일(13.53g, 75%, 세단계)로서 얻었다.
파트G: 섭씨 0도로 냉각시킨 메탄올(100mL) 상의 파트F의 산(13.5g, 35.7mmol) 용액에 염화 티오닐(4.1mL, 56.2mmol)을 한방울씩 첨가하고 그 용액을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 5% NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 메틸 에스테르를 흰색 고체(14.51g, 양적 수율)로서 얻었다.
파트H: THF(30mL) 상의 파트G의 메틸 에스테르(630mg, 1.6mmol) 용액에 50% 수성 히드록실아민(1mL)을 첨가하고 그 용액을 140시간동안 교반하였다. 그 용액을 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 5% NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축으로 표제 화합물을 흰색 고체(450mg, 69%)로서 얻었다. C18H21NO6S에 대한 MS(CI) MH+계산치가 380, 실측치도 380이었다.
실시예 8: (S)-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]-2-(3-피리디닐메톡시)부탄아미드 일염산염
파트A: DMF(100mL) 상의 4-(페녹시)벤젠티올(13.3g, 65.8mmol) 용액에 K2CO3(9.1g, 65.8mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 S-판톨락톤(8.5g, 65.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 섭씨 100도로 4시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(121g)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 메탄올 상의 천연 술폰 용액을 염화 티오닐(4.8mL, 65.8mmol)로 처리하고 그 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(13.0g, 53%)로서 얻었다.
파트B: DMF(12mL)에 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 255mg, 10.6mmol)을 첨가한 후 파트A의 메틸 에스테르 술폰(2.00g, 5.28mmol)을 얻었다. DMF(12mL) 상의 염화 3-피콜일 염산염(868mg, 5.28mmol) 용액에 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 257mg, 10.7mmol)를 첨가하였다. 5분 후 그 술폰 용액을 그 염화물 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 반응을 H2O의 첨가로 동결하고 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O에 용해시키고 그 수성을 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 그 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 에테르를 고체(950mg, 38%)로서 얻었다.
파트C: 빙초산(15mL) 상의 파트B의 에테르(950mg, 2.0mmol) 용액에 농축 HCl(15mL)를 첨가하고 그 용액을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 산을 흰색 거품(1.05g, 양적 수율)으로 얻었다.
파트D: DMF(10mL) 상의 파트C의 산(1.03g, 2.0mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(301mg, 2.2mmol), 4-메틸모르폴린(1.02mL, 10mmol), O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(725g, 6.2mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(500mg, 2.6mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 에스테르를 흰색 고체(890mg, 82%)로서 얻었다.
파트E: 디옥산(5mL) 상의 4M HCl 상의 파트D의 에스테르(890mg, 1.6mmol) 용액에 메탄올(12방울)을 첨가하고 그 용액을 30분간 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(540mg, 66%)로서 얻었다. C24H26N2O6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 471이고 실측치도 471이었다.
실시예 8a: (S)-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]-2-(3-피리디닐메톡시)부탄아미드의 제조
포화 NaHCO3상의 실시예8의 HCl 염 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: (S)-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]-2-(4-피리디닐메톡시)부탄아미드 일염산염
파트A: DMF(100mL) 상의 4-(페녹시)벤젠티올(13.3g, 65.8mmol) 용액에 K2CO3(9.1g, 65.8mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 S-판톨락톤(8.5g, 65.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 100℃로 4시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(121g)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 아세트산 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 메탄올 상의 천연 술폰 용액을 염화 티오닐(4.8mL, 65.8mmol)로 처리하고 그 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(13.0g, 53%)로서 얻었다.
파트B: DMF(12mL)에 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 253mg, 10.6mmol)을 첨가한 후 파트A의 메틸 에스테르 술폰(2.00g, 5.28mmol)을 첨가하였다. DMF(12mL) 상의 염화 4-피콜일 염산염(868mg, 5.28mmol) 용액에 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 255mg, 10.7mmol)를 첨가하였다. 5분 후 그 술폰 용액을 이 염화물 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 반응을 H2O의 첨가로 동결하고 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O에 용해시키고 그 수성을 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 그 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 에테르를 고체(1.07mg, 43%)로서 얻었다.
파트C: 빙초산(15mL) 상의 파트B의 에테르(1.07mg, 2.15mmol) 용액에 농축 HCl(15mL)를 첨가하고 그 용액을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 산을 흰색 거품(1.09mg, 양적 수율)으로 얻었다.
파트D: DMF(10mL) 상의 파트C의 산(1.09g, 2.0mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(301mg, 2.2mmol), 4-메틸모르폴린(1.02mL, 10mmol), O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(725g, 6.2mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(500mg, 2.6mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 에스테르를 흰색 고체(840mg, 77%)로서 얻었다.
파트E: 디옥산(5mL) 상의 4M HCl 상의 파트D의 에스테르(840mg, 1.5mmol) 용액에 메탄올(12방울)을 첨가하고 그 용액을 30분간 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(350mg, 45%)로서 얻었다. C24H26N2O6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치가 471, 실측치가 471이었다.
실시예 9a: (S)-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]-2-(4-피리디닐메톡시)부탄아미드
포화 NaHCO3상의 실시예9의 HCl 염 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: (S)-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]-2-(2-피리디닐메톡시)부탄아미드 일염산염
파트A: DMF(100mL) 상의 4-(페녹시)벤젠티올(13.3g, 65.8mmol) 용액에 K2CO3(9.1g, 65.8mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 S-판톨락톤(8.5g, 65.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 섭씨 100도로 4시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(121g)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 에틸아세테이트 및 H2O 산에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 메탄올 상의 천연 술폰 용액을 염화 티오닐(4.8mL, 65.8mmol)로 처리하고 그 용액을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(13.0g, 53%)로서 얻었다.
파트B: 메탄올(120mL) 상의 메틸 에스테르 술폰(21.1g, 57.8mmol) 용액에 염화 티오닐(5.1mL, 69.5mmol)을 첨가하고 그 용액을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 그 용액을 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 메틸 에스테르를 고체(13.3g, 61%)로서 얻었다.
파트C: DMF(12mL) 상의 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 253mg, 6.32mmol)의 슬러리에 파트B의 알코올(2.0g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하고 그 혼합물을 30분간 교반하였다. DMF(12mL) 상의 NaH(미네랄 오일 상의 60% 현탁액, 253mg, 6.32mmol)의 슬러리에 염화 2-피콜일 염산염(868mg, 5.28mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 첫번째 혼합물에 한방울씩 첨가하고 그 용액을 18시간동안 교반하였다. 그 반응을 H2O로 동결하고 그 용매를 진공내에서 농축으로 제거하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세트산 메틸/헥산)로 에테르를 오일(1.32g, 53%)로서 얻었다.
파트D: 아세트산(15mL) 및 농축 HCl(15mL) 상의 파트C의 에테르(1.0g, 2.0mmol) 용액을 환류하에 3.5시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 산을 회색을 띤 흰 빛의 거품(910mg, 92%)로서 얻었다.
파트E: DMF(10mL) 상의 파트D의 산(910mg, 1.86mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(301mg, 2.23mmol), 4-메틸모르폴린(1.02mL, 9.3mmol), O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(675mg, 5.7mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(499mg, 2.60mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 에스테르를 거품(910mg, 88%)으로서 얻었다.
파트F: 4M HCl(5mL) 및 메탄올(12방울) 상의 파트E의 에스테르(910mg, 1.64mmol) 용액을 30분간 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(260mg, 33%)로서 얻었다. C24H26N2O6S에 대한 MS(CI) MH+계산치는 471, 실측치도 471이었다.
실시예 11: (S)-1,1-디메틸에틸[1-[(히드록시아미노)-카르보닐-2,2-디메틸 -3-[(4-페녹시페닐)-술포닐]프로필]카르바메이트
파트A: DMF 상의 4-(페녹시)벤젠티올(9.8g, 48.5mmol) 용액에 K2CO3(6.7g, 48.5mmol)을 첨가한 후 R-판톨락톤(6.3g, 48.4mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 섭씨 100도로 3시간동안 가열하고 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 간에 분배하였다. 그 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 농축하였다. 메탄올(200mL) 및 H2O(50mL) 상의 천연 황화물 용액에 Oxone(90g, 145mmol)을 첨가하고 그 용액을 18시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 농축하고 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 농축하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축 후 그 잔류물을 메탄올에 용해시키고 염화 티오닐(3.54mL, 48.5mmol)로 처리하였다. 그 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 진공내에서 농축하여 메틸 에스테르 술폰을 흰색 고체(8.45g, 54%)로서 얻었다.
파트B: 디클로로메탄(50mL) 상의 파트A의 메틸 에스테르 술폰(4.0g, 10.57mmol) 용액에 피리딘(1.1mL, 13.33mmol)을 첨가하고 그 용액을 섭씨 영하 75도로 냉각하였다. 이 용액에 트리플릭 무수물(2.0mL, 11.63mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 트리플레이트를 유색 오일(5.4g, 양적 수율)로서 얻었다.
파트C: 톨루엔(100mL) 상의 파트B의 트리플레이트(5.4g, 10.58mmol) 용액에 아지드화 n-부틸 암모늄(3.3g, 11.64mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaHCO3, 5% 시트르산 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 아지드화물을 오렌지색 오일(7.4g)로서 얻었다.
파트D: 메탄올(80mL) 상의 파트C의 아지드화물(4.3g, 10.58mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(2.0g, 10.58mmol) 용액에 4% Pd/C를 첨가하고 그 용액을 50psi로 H2하에서 1시간동안 교반하였다. 그 용액을 18시간동안 교반을 지속하였다. 그 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 그 여과물을 진공내에서 농축하여 천연 아민 p-톨루엔술폰산염을 유색 오일(9.3g)로서 얻었다.
파트E: THF(100mL) 상의 파트D의 천연 아민 염(5.8g, 10.55mmol) 용액에 디-t-부틸 이탄산염(2.5g, 11.61mmol) 및 트리에틸아민(3.2mL, 23.21mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 5% KHSO4및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 보호된 아민을 흰색 거품(4.0g, 87%)으로서 얻었다.
파트F: THF(10mL) 상의 파트E의 보호된 아민(1.0g, 2.09mmol) 용액에 H2O(10mL) 상의 LiOH(400mg, 8.38mmol)를 첨가하고 그 용액을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 5% KHSO4간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축으로 산을 흰색 거품(1.0g, 양적 수율)으로서 얻었다.
파트G: DMF(10mL) 상의 파트F의 산(1.0g, 2.16mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(450mg, 3.24mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(500mg, 2.59mmol) 및 50% 수성 히드록실아민(2.5mL)를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO3간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 거품(700mg, 70%)로서 얻었다. HPLC 순도: 95%. C23H30N2O7S에 대한 MS(CI) MH+계산치는 479, 실측치도 479이었다.
실시예 12: (S)-2-아미노-N-히드록시-3,3-디메틸-4-[(4-페녹시페닐)술포닐]부탄아미드 일염산염
파트A: 4M HCl(10mL) 상의 실시예11, 파트G의 히드록사메이트(700mg, 1.46mmol) 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 흰색 거품(600mg, 양적 수율)으로서 얻었다. HPLC 순도: 93%. C18H22N2O5S에 대한 MS(CI) MH+계산치가 379, 실측치도 379였다.
실시예 13: (S)-N-[1-[(히드록시아미노)-카르보닐]-2,2-디메틸-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-프로필]-4-모르폴린아세트아미드
파트A: 4M HCl(20mL) 상의 실시예11, 파트E의 메틸 에스테르(1.84g, 3.85mmol) 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 아민 염산염을 흰색 거품(1.7g, 양적 수율)으로서 얻었다.
파트B: 섭씨 0도로 냉각시킨 디클로로메탄(30mL) 상의 파트A의 아민 염산염(1.74g, 4.20mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7mL, 9.46mmol) 용액에 디클로로메탄(10mL) 상의 클로로아세틱 무수물(800mg, 4.62mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO3간에 분배하였다. 그 유기 층을 5% 시트르산, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산)로 클로로 화합물을 회색을 띄는 흰빛 거품(1.5g, 79%)으로서 얻었다.
파트C: THF(10mL) 및 H2O(5mL) 상의 파트B의 클로로 화합물(1.5g, 3.30mmol) 용액에 모르폴린(1.7mL, 19.83mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO3간에 분배하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 모르폴린 화합물을 흰색 거품(1.6g, 94%)로서 얻었다.
파트D: THF(10mL) 상의 파트C의 모르폴린 화합물(1.6g, 3.17mmol) 용액에 H2O(10mL) 상의 LiOH(530mg, 12.68mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 드라이 아이스 및 5% KHSO4로 pH=6으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 산을 흰색 고체(1.4g, 88%)로서 얻었다.
파트E: DMF(10mL) 상의 파트D의 산(700mg, 1.43mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(300mg, 2.14mmol), 4-메틸모르폴린(0.5mL, 4.28mmol), O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(500mg, 4.42mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(400mg, 2.14mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/헥산/메탄올)로 에스테르를 흰색 거품(600mg, 75%)으로서 얻었다.
파트F: 1,4-디옥산(2mL) 상의 파트E의 에스테르(600mg, 1.02mmol) 용액에 디옥산(5mL) 상의 4M HCl을 첨가하고 그 용액을 30분간 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 역상 크로마토그래피(실리카 상에서, 아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 회색빛을 띄는 흰색 고체(400mg, 72%)로서 얻었다. HPLC 순도:100%. C24H31N3O7S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 506, 실측치도 506이었다. C24H31N3O7S에 대한 HRMS의 계산치는 506.1961, 실측치는 506.1955이었다.
실시예 13a: (S)-N-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2,2-디메틸-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-프로필]-4-모르폴린아세트아미드 일염산염
아세토니트릴(10mL) 상의 실시예13, 파트F의 히드록사메이트(360mg, 0.72mmol) 용액에 농축 HCl(0.15mL)을 첨가하고 그 용액을 10분간 교반하였다. 진공내에서 농축 후 에테르로 분쇄하여 염산염을 핑크색 고체(260mg, 67%)로서 얻었다. HPLC 순도:99.6%.
실시예 14: (S)-N-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2,2-디메틸-3-[4-페녹시)술포닐]프로필]-1-피롤리딘 아세트아미드 일염산염
파트A: THF(10mL) 및 H2O(0.5mL) 상의 실시예13, 파트B의 클로로 화합물(870mg, 1.9mmol) 용액에 피롤리딘(0.95mL, 11.4mmol)을 첨가하고 그 용액을 2시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 진공내에서 농축하여 피롤리딘 화합물을 흰색 거품(930mg, 93%)으로서 얻었다.
파트B: THF(10mL) 상의 파트A의 피롤리딘 화합물(930mg, 1.9mmol) 용액에 트리메틸실란올산 칼륨(300mg, 2.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 산의 칼륨 염을 흰색 거품(1.03g, 양적 수율)으로서 얻었다.
파트C: 섭씨 0도로 냉각시킨 디클로로메탄(10mL) 상의 파트B의 산 염(1.02g, 2.0mmol) 용액에 4-메틸모르폴린(0.61mL, 6.0mmol), O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(240mg, 2.04mmol) 및 PyBroP(1.03g, 2.2mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸아세테이트/THF)를 한 후 에틸 에테르로 분쇄하여 에스테르를 흰색 거품(250mg, 22%)으로서 얻었다.
파트D: 디옥산(1mL)에의 4M HCl 및 메탄올(0.5mL) 상의 상의 파트C의 에스테르(250mg, 0.44mmol) 용액을 30분간 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체(250mg, 양적 수율)로서 얻었다.
실시예 15: N-히드록시-a-[2-[(4-페녹시페닐)술포닐]-에틸]-1-피페리딘아세트아미드 일염산염
파트A: 피리딘(15.2mL, 153mmol) 상의 α-브로모-γ-락톤(10.13g, 61.4mmol) 용액을 실온에서 2일동안 교반하였다. 이 용액에 디클로로메탄(50mL)을 첨가한 후 H2O(20mL) 상의 NaOH(2.46g, 61.4mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공 증류로 피리딜 락톤을 황색 오일(7.093g, 68%)로서 얻었다.
파트B: 0℃로 냉각시킨 DMF(44mL) 상의 NaH 슬러리(미네랄 오일 상의 60% 현탁액)에 4-(페녹시)벤젠티올(5.87g, 29.0mmol)을 첨가하였다. 15분 후 파트A의 피리딜 락톤(3.78g, 22.3mmol)을 첨가하고 그 용액을 섭씨 87도로 16시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 2N HCl 및 에틸 에테르 간에 분배하고 그 수성을 에틸 에테르로 추출하였다. 그 수성 층을 진공내에서 농축하고 그 결과된 오일을 지속적으로 결정화하여 황화물 염산염을 흰색 고체(4.07g, 45%)로서 얻었다.
파트C: DMF(10mL) 상의 파트B의 황화물(1.206g, 2.96mmol) 용액에 4-메틸모르폴린(1.30mL, 11.8g), N-히드록시벤조트리아졸(480mg, 3.55mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(737mg, 3.84mmol) 및 O-테트라히드로피라닐 히드록실아민(485g, 4.14mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 디클로로메탄 및 H2O 간에 분배하였다. 그 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 메탄올(NH3)/디클로로메탄)로 에스테르를 무색 오일(1.08g, 77%)로서 얻었다. C26H34N2O4S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 471, 실측치도 471이었다. C26H34N2O4S에 대한 분석적 계산치는 C, 66.35; H, 7.28; N, 5.95; S, 6.81이고 실측치는 C, 65.97; H, 7.51; N, 5.98; S, 6.91이었다.
파트D: 디클로로메탄(3mL) 상의 파트C의 에스테르(234mg, 0.50mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산(95mg, 0.50mmol)을 첨가한 후 3-클로로퍼벤조산(57-86%, 257mg, 1.50mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 10% Na2CO3, 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 메탄올(NH3)/디클로로메탄)로 술폰을 무색 오일(101mg, 40%)로서 얻었다. C26H34N2O6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 503, 실측치도 503이었다.
파트E: 메탄올(2mL) 상의 파트D의 술폰(100mg, 0.20mmol) 용액에 염화 아세틸(0.038mL, 0.60mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 그 용액을 농축하고 그 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 그 결과된 침전물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 흰색 고체(62mg, 69%)로서 얻었다. C21H26N2O5S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 419, 실측치도 419이었다. C21H26N2O5S·HCl에 대한 분석적 계산치는 C, 55.44; H, 5.98; N, 6.16; Cl, 7.79이고 C, 55.60; H, 6.24; N, 6.03; Cl, 7.65이었다.
실시예 16: 1,1-디메틸에틸 에스테르 4-[(히드록시아미노)-카르보닐]-4-[2-[(4-페녹시페닐)술포닐]-에틸]-1-피페리딘카르복실산
파트A: 테트라히드로푸란(100mL) 상의 이소니페코틴산염(isonipecotate) (15.7g, 0.1mol) 용액에 THF(5mL) 상의 디-tert-부틸 이탄산염(21.8g, 0.1mol) 용액을 한방울씩 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고 진공내에서 농축하여 옅은색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔(7:3 에틸아세테이트/헥산)을 통해 여과하고 진공내에서 농축하여 BOC-피페리딘 화합물(26.2g, 양적 수율)을 맑은 무색 오일로서 얻었다.
파트B: 50℃로 냉각시킨 THF(60mL) 상의 파트A의 BOC-피페리딘(5.14g, 20.0mmol) 용액에 리튬 디이소프로필 아미드(THF 상에서 1.8M, 11.1mL, 20.0mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 1시간동안 교반한 후 1-브로모-2-클로로에탄(1.66mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. -40℃에서 15분간 교반한 후 그 용액을 4시간동안 실온으로 복귀시켰다. 그 반응을 H2O로 동결하고 에틸아세테이트로 추출하고 그 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 염소화된 화합물을 황색 오일(5.98g, 93%)로서 얻었다.
파트C: DMF(4mL) 상의 수소화 나트륨(미네랄 오일 상의 60% 분산으로서 120mg, 3.0mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 DMF(2mL) 상의 4-(페녹시)벤젠티올(607mg, 3.0mmol)을 첨가하고 그 용액을 15분간 교반하였다. 이 용액에 DMF(5mL) 상의 파트A의 염소화된 화합물(960mg, 3.0mmol)을 첨가하고 그 용액을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 15% KHSO4및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(1:9 에틸아세테이트/헥산)로 황화물을 오일(1.26g, 87%)로서 얻었다.
파트D: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(20mL) 상의 파트C의 황화물(1.25g, 2.6mmol) 용액에 3-클로로퍼벤조산(80%, 1.11g, 5.1mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 부가적인 디클로로메탄을 첨가하고 그 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(20 에틸아세테이트/80 헥산)로 술폰을 고체(740mg, 56%)로서 얻었다. C27H35NO7S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치가 518이고 실측치도 518이었다. C27H35NO7S에 대한 HRMS의 계산치가 518.2212이고 실측치는 518.2222이었다.
파트E: THF(5mL) 및 에탄올(5mL) 상의 파트D의 술폰(708mg, 1.37mmol) 용액에 H2O(7mL) 상의 수산화 나트륨(547mg, 13.7mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 18시간동안 65℃로 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 H2O로 현탁시키고 2N HCl로 산성화하였다. 그 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 산을 엷은 황색 거품(500mg, 75%)으로 얻었다. C25H31NO7S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치가 이고 실측치는 이었다. C25H31NO7S에 대한 HRMS의 계산치는 이고 실측치는 이다. C25Hb31NO7S· 0.3H2O에 대한 분석적 계산치는 C, 60.66; H, 6.43; N, 2.83; S, 6.48이고 실측치는 C, 60.20; H, 6.59; N, 2.63; S, 5.85이었다.
파트F: DMF(10mL) 상의 파트E의 산(475mg, 0.97mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸·H2O(157mg, 1.16mmol)을 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(260mg, 1.36mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후 4-메틸모르폴린(0.32mL, 2.91mmol)을 첨가한 후 50% 수성 NH2OH(0.192mL, 2.91mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 7시간동안 교반하였다. 부가적인 N-히드록시벤조트리아졸·H2O(157mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(260mg), 4-메틸모르폴린(0.32mL) 및 50% 수성 NH2OH를 첨가하고 그 용액을 48시간동안 교반하였다. 그 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하고 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 역상 HPLC(아세토니트릴/H2O)로 표제 화합물을 흰색 고체(228mg, 47%)로 얻었다. HPLC 순도: 〉99%. C25H32N2O7S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치 505, 실측치 505. C25H32N2O7S·0.25H2O에 대한 분석적 계산치는 C, 58.98; H, 6.43; N, 5.50이고 실측치는 C, 58.87; H, 6.40; N, 5.38이었다.
실시예 17: N-히드록시-4-[2-[(4-페녹시페닐)술포닐]-에틸]-4-피페리딘 카르복사미드, 일염산염
파트A: 테트라히드로푸란(100mL) 상의 이소니페코틴산 에틸(15.7g, 0.1mol) 용액에 THF(5mL) 상의 디-tert-부틸 이탄산염(21.8g, 0.1mol) 용액을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고 진공내에서 농축하여 옅은색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔(7:3 에틸아세테이트/헥산)을 통해 여과하고 진공내에서 농축하여 B0C-피페리딘 화합물(26.2g, 양적 수율)을 맑은 무색 오일로서 얻었다.
파트B: 50℃로 냉각시킨 THF(60mL) 상의 파트A의 BOC-피페리딘(5.14g, 20.0mmol) 용액에 리튬 디이소프로필 아미드(THF 상에서 1.8M, 11.1mL, 20.0mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 1시간동안 교반한 후 1-브로모-2-클로로에탄(1.66mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. 영하 40℃에서 15분간 교반 후 그 용액을 4시간동안 실온으로 복귀하였다. 그 반응을 H2O로 동결하고 에틸아세테이트로 추출하고 그 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 염소화된 화합물을 황색 오일(5.98g, 93%)로서 얻었다.
파트C: DMF(4mL) 상의 수소화 나트륨(미네랄 오일 상에서 60% 분산으로서 120mg, 3.0mmol)의 냉각시킨(0℃) 현탁액에 DMF(2mL) 상의 4-(페녹시)벤젠(607mg, 3.0mmol)을 첨가하고 그 용액을 15분간 교반하였다. 이 용액에 DMF(5mL) 상의 파트A의 염소화된 화합물(960mg, 3.0mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 용액을 에틸아세테이트 및 H2O 간에 분배하고 그 유기 층을 15% KHSO4및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(1:9 에틸아세테이트/헥산)로 황화물을 오일(1.26g, 87%)로서 얻었다.
파트D: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(20mL) 상의 파트C의 황화물(1.25g, 2.6mmol) 용액에 3-클로로퍼벤조산(80%, 1.11g, 5.1mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 부가적인 디클로로메탄을 첨가하고 그 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 크로마토그래피(20 에틸아세테이트/80 헥산)로 술폰을 고체(740mg, 56%)로서 얻었다. C27H35NO7S에 대한 HRMS의 계산치는 518.2212이고 실측치는 518.2222이었다.
파트E: THF(5mL) 및 에탄올(5mL) 상의 파트D의 술폰(708mg, 1.37mmol) 용액에 H2O(7mL) 상의 수산화 나트륨(547mg, 13.7mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 65℃로 18시간동안 가열하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 H2O에 현탁시키고 2N HCl로 산성화하였다. 그 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 그 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공내에서 농축하여 산을 옅은 황색 거품(500mg, 75%)으로 얻었다. C25H31NO7S·0.3H2O에 대한 분석적 계산치가 C, 60.64; H, 6.43; N, 2.83; S, 6.48이고 실측치가 C, 60.20; H, 6.59; N, 2.63; S, 5.85이었다.
파트F: DMF(10mL) 상의 파트E의 산(475mg, 0.97mmol) 용액에 N-히드록시벤조트리아졸·H2O(157mg, 1.16mmol)을 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(260mg, 1.36mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반 후 4-메틸모르폴린(0.32mL, 2.91mmol)을 첨가한 후 50% 수성 NH2OH(0.192mL, 2.91mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 7시간동안 교반하였다. 부가적인 N-히드록시벤조트리아졸·H2O(157mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(260mg), 4-메틸모르폴린(0.32mL) 및 50% 수성 NH2OH를 첨가하고 그 용액을 48시간동안 교반하였다. 그 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하고 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 역상 HPLC(아세토니트릴/H2O)로 히드록사메이트를 흰색 고체(228mg, 47%)로서 얻었다. C25H32N2O7S·0.25H2O에 대한 분석적 계산치는 C, 58.98; H, 6.43; N, 5.50이고 실측치는 C, 58.87; H, 6.40; N, 5.38이었다.
파트G: 냉각시킨(0℃) 파트F의 BOC-히드록사메이트(205mg, 0.41mmol) 용액에 5분간 HCl 기체 거품을 일으킨 후 1시간동안 유지시켰다. 농축 후 에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 흰색 고체(183mg, 양적 수율)로서 얻었다. C20H24N2O5S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치는 405이고 실측치도 405이었다. C20H24N2O5S에 대한 HRMS의 계산치는 405.1484이고 실측치도 405.1484이었다. C20H24N2O5S HCl H2O 대한 분석적 계산치가 C, 52.34; H, 5.97; N, 6.10; Cl, 7.72이고 실측치가 C, 52.07; H, 5.97; N, 5.85; Cl, 8.04이었다.
실시예 18: 시험관내에서 메탈로프로테아제의 저해
실시예 1 내지 17에서 설명된 방법으로 제조된 화합물에 대하여 체외 시험으로 활성을 시험하였다. Knight et al., FEBS Lett. 296(3):263 (1992)의 과정에 따른다. 간략히, 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA) 또는 트립신 활성화 MMP를 다양한 농도의 저해제 화합물과 실온에서 5분동안 인큐베이션하였다.
더 자세하게, 재조합된 사람의 MMP-13 및 MMP-1 효소를 양수인의 실험실에서 제조하였다. MMP-13은 프로엔자임으로서 바클로바이러스(baculovirus)에서 발현되었고, 먼저 헤파린 아가로스 컬럼으로 정제시킨 후, 킬레이팅 염화아연 컬럼으로 정제시켰다. 프로엔자임을 시험에 사용하기 위하여, APMA로 활성화시켰다. 트란스펙션시킨 HT-1080 세포에서 발현된 MMP-1은 미조리주, 세인트루이스 소재의 워싱턴대학의 Dr. Howard Welgus가 제공하였다. 이 효소를 또한 APMA를 사용하여 활성화시킨 후, 히드록삼산 컬럼에서 정제하였다.
효소기질은 다음의 서열을 가지는 메톡시쿠마린을 함유하는 폴리펩티드이다:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, 여기서 MCA는 메톡시쿠마린이고, Dpa는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다. 이 기질은 M-1895 제품으로서 Baychem으로부터 시중에서 구입가능하다.
시험에 사용되는 완충액은 pH 7.5에서, 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05 % 폴리에틸렌글리콜 (23) 라우릴 에테르를 포함하였다. 시험은 실온에서 수행되었고, 1 %의 최종온도로 디메틸술폭시드 (DMSO)가 저해제 화합물을 용해시키기 위하여 사용되었다.
DMSO/완충액 용액에서 시험된 저해제 화합물은 MicrofluorWhite Plate (Dynatech)를 사용하여, 콘트롤로서 어떤 저해제도 가하지 않은 DMSO/완충액의 동량에 비교하였다. 저해제 또는 콘트롤 용액을 10분간 플레이트에서 유지시키고, 기질을 가해 4 μM의 최종온도로 하였다.
저해제 활성이 없는 경우, 발광 펩티드는 gly-leu 펩티드 결합에서 절단되어, 고도로 발광성인 펩티드를 2,4-디니트로페닐 중지제로부터 분리시킴으로써, 형광강도 (328 nm에서 여기/415 nm에서 방사)의 증가를 초래하였다. 저해는 Perkin Elmer L550 플레이트 리더를 사용하여 저해제 농도의 기능으로 인한 형광강도에 있어서의 감소로서 측정되었다. IC50값은 이들 값으로부터 계산된다. 그 결과를 세개의 의미있는 형태에 대하여 IC50으로 기록된, 하기 저해 표 (표 38)에서 나타낸다.
실시예 19: 체내 맥관형성시험
맥관형성에 관한 연구는 신혈관 반응의 자극 및 저해를 위한 신뢰성 및 재현성있는 모델에 의존한다. 각막 마이크로포켓 시험은 마우스의 각막에서 그러한 맥관형성의 모델을 제공한다. A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8을 참고하라.
이 시험에서, bFGF 및 수크랄페이트를 포함하는 일정한 크기의 Hydron펠릿을 제조하고, 측면 각막윤분에 인접한 스트로마 마우스 각막에 외과적으로 이식하였다. 펠릿은 재조합 bFGF 10 μg, 수크랄페이트 10 mg 및 에탄올 중 12 % Hydron10 μL를 함유하는 20 μL 무균 염수의 현탁액을 만들어 형성한다. 그런 다음 슬러리를 한 장의 10 x 10 mm의 무균 나일론메쉬 상에 둔다. 건조 후, 메쉬의 나일론섬유를 분리하여 펠릿을 떼어낸다.
각막포켓은 7 주된 C57Bl/6 암컷 마우스를 마취시킨 다음, 주얼러(jeweler's) 겸자로 안구를 돌출시켜 만든다. 해부용 현미경을 사용하여, 약 0.6 mm의 길이로 중앙의, 스트로마내 직선상 각막절단을 측면직근의 착생(着生)과 평행하게 #15 외과용 칼로 수행한다. 변형된 백내장 나이프를 사용하여, 층판성 마이크로포켓을 측면 각막윤부를 향하여 절개한다. 포켓은 측면 각막윤부 1.0 mm 내로 뻣어 있다. 주얼러 겸자를 사용하여 단일 펠릿을 포켓의 기저에서의 각막 표면 위에 둔다. 그런 다음, 펠릿을 포켓의 측면 말단으로 전진시킨다. 그런 다음, 항생제 연고를 눈에 바른다.
시험이 끝날 때까지 마우스에 일일 단위로 투여한다. 실험동물에 대한 투여는 화합물의 생체이용률 및 전체 효능에 기초를 둔다. 일례로 투여량은 50 mg/kg bid, po이다. 각막 스트로마의 신혈관형성은 약 3일째에 시작되고, 5일째까지 시험화합물의 영향하에서 게속될 수 있다. 5일째에, 맥관형성 저해도를 슬릿 램프 현미경으로 신혈관형성 진행을 관찰함으로써 기록한다.
마우스를 마취시키고 시험중인 눈을 다시 한번 돌출시킨다. 각막윤부 혈관총으로부터 펠릿으로 연장되는, 신혈관형성의 최대 혈관길이를 측정한다. 또한, 신혈관형성의 인접한 주변지역을, 호의 30 °가 시계의 한 시간과 같은 것으로 시계의 시간으로 측정한다. 맥관형성의 면적은 다음과 같이 계산된다.
그 후, 시험된 마우스를 콘트롤 마우스에 비교하고, 신혈관형성 면적의 차이를 기록한다. 비히클 콘트롤화합물이 0 %의 저해를 나타내는 반면, 본 화합물은 전형적으로 약 25 내지 약 75 %의 저해를 나타낸다.
앞서 밝힌 바로부터, 본 발명의 신규한 개념의 진정한 사상과 범위를 벗어나지 않는, 수많은 변형과 변화가 달성될 수 있을 것이다. 제시한 특정 실시예에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않고 또는 암시되지 않아야 하는 것을 이해해야 한다. 본 개시물은 모든 그러한 변형을 부속된 청구범위에 의해 포괄하여 청구항의 범위내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 화학식 1에 상응하는 화합물.
    (화학식 1)
    상기식에서,
    R1은 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6- 원의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서 대략 헥실기의 길이보다 길고 대략 에이코실기의 길이보다 짧은 길이를 가지며, 6-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 4-위치를 통해 또는 5-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통해 그려진 축 주위를 회전하는 경우, 상기 R1은 삼차원적 부피를 정의하며 이중 회전 축과 반대 방향에서 가장 넓은 폭은 대략 하나의 푸라닐 환의 폭 내지 대략 두개의 페닐 환의 폭이고;
    R2및 R3은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시-C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌카르보닐아미노- C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성되는 군으로부터 선택되며, 그러나 R2및 R3중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
    R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고; 그리고
    R6및 R7은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택되며, 그러나 R6및 R7중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
    R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고;
    R2,R3,R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 또는 기술한대로 헤테로고리 환의 일부를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 R1은 3 내지 대략 14 탄소 원자의 사슬길이를 갖는 치환기 R4로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R4치환기는 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 페닐아조기, 페닐우레이도, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도기, 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌, 헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴옥시히드로카르빌, 히드로카르빌히드로카르보일, 아릴히드로카르보일히드로카르빌, 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 및 헤테로아릴티오기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 화합물.
  4. 상기 R4치환기는 할로겐, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드로옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로고리, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐-히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌로일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌로일, 히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시-카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐-히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌-술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 또는 그 이상의 치환기에 의해 그 자체가 치환되며, 질소상에 치환기는 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 및 히드로카르보일로 구성되는 군으로부터 선택되며, 또는 질소 및 그것에 부착된 두개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리 또는 헤테로아릴 환 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 화학식 1에 상응하는 화합물.
    (화학식 1)
    상기식에서,
    R1은 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서 6-원 환인 경우 그 자체의 4-위치에서 그리고 5-원 환인 경우 그 자체의 3- 또는 4-위치에서 별개의 단일환 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 -NR11이고, R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택되고 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기이고;
    R3는 히드리도, 또는 C1-C4히드로카르빌기이고; 또는
    R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성하고, 상기 헤테로원자가 황인 경우 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소인 경우 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부로 선택적으로 치환되며;
    R6는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 -NR11이고, R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택되고 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기이고;
    R7는 히드리도, 또는 C1-C4히드로카르빌기이고; 또는
    R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성하고, 상기 헤테로원자가 황인 경우 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소인 경우 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부로 선택적으로 치환되고;
    R2,R3,R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 또는 기술한대로 헤테로고리 환 구조의 일부를 형성한다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R1치환기는 PhR4이고 Ph는 4-위치에서 R4로 치환된 페닐이며, 상기 R4는 페닐, 페녹시, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 아닐리노, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기이며, 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 일부로 메타 또는 파라-위치 또는 둘 다에서 선택적으로 치환되거나, 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기에 의해 메타- 및 파라-위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R6및 R7이 둘 다 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, R6및 R7이 둘 다 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 R1치환기는 옥틸기의 길이보다 길고 스테아릴기의 길이보다 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 화학식 2에 상응하는 화합물.
    (화학식 2)
    상기식에서,
    Ph는 도시된 SO2-기에 직접 결합된 페닐 라디칼로서 자체의 4-위치에서 별개의 단일환 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 -NR11이고, R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택되고 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기이며;
    R3는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌기이고; 또는
    R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성하고, 상기 헤테로원자가 황인 경우 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환된다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 벤즈아미도,니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기로서, 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 일부로 메타 또는 파라-위치 또는 둘 다에서 선택적으로 치환되거나, 두개의 메틸기 또는 C1-C2알킬렌디옥시기에 의해 메타- 및 파라-위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 R4는 비치환된 페녹시 또는 티오페녹시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, 입체배치가 화학식 2a에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 2a)
  14. 제 10 항에 있어서, 구조가 화학식 3에 상응하는 화합물.
    (화학식 3)
    상기식에서,
    X는 O, S, S(0), S(02) 또는 NR5이고, R5은 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택되며. 그리고 R6및 R7은 각각 히드리도 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서, PhR4이 4-페녹시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 구조가 화학식 5에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 5)
  17. 제 16 항에 있어서, 입체배치가 화학식 5a에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 5a)
  18. 제 17 항에 있어서, 입체배치가 화학식 6에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 6)
  19. 화학식 7에 상응하는 화합물.
    (화학식 7)
    상기식에서,
    Ph는 도시된 SO2-기에 직접 결합된 페닐 라디칼로서 자체의 4-위치에서 별개의 단일환 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N-(C1-C4히드로카르빌)피페라지닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 -Y-Z기로부터 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 -Y는 -O 또는 -NR11이고, R11은 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌이고, 그리고 -Z는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 벤조일, (2-피리디닐)메틸, (3-피리디닐)메틸 또는 (4-피리디닐)메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(N-메틸피페라지닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐 술폰)에틸, 2-(숙시니미딜)에틸, 2-(히단토이닐), 2-(3-메틸히단토이닐)에틸, 2-(N-C1-C4히드로카르빌아미노)에틸, 2-[N,N-디(C1-C4히드로카르빌)아미노]에틸, 카르복시 C1-C4히드로카르빌, 피페리디닐, 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 술폰아미도, C1-C4히드로카르빌술포닐, C1-C4히드로카르빌포스포닐 및 C(O)-W으로 구성되는 군으로부터 선택되며, -W는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -CHR12NH2로 구성된 군으로부터 선택되고 R12는 D 또는 L 아미노산의 측쇄, 벤질옥시, 벤질아미노 및 아미노기이며;
    R3는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌기이고; 또는
    R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원 헤테로고리 환을 형성하고, 상기 헤테로원자가 황인 경우 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환된다.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 벤즈아미도,니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기로서, 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 일부로 메타 또는 파라-위치 또는 둘 다에서 선택적으로 치환되거나, 두개의 메틸기 또는 C1-C2알킬렌디옥시기에 의해 메타- 및 파라-위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 R4는 비치환된 페녹시 또는 티오페녹시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서, 입체배치가 화학식 7a에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 7a)
  23. 제 19 항에 있어서, 구조가 화학식 8에 상응하는 화합물.
    (화학식 8)
    상기식에서,
    X는 O, S, S(0), S(02) 또는 NR5이고, R5은 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택되며. 그리고 R6및 R7은 각각 히드리도 또는 메틸기이다.
  24. 제 23 항에 있어서, 구조가 화학식 9에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 9)
  25. 다음의 화학식에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 다음의 화학식에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 다음의 화학식에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 화학식 1에 상응하는 화합물을 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 갖는 포유동물 숙주에 MMP 효소를 저해하는 데 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 이루어지는 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 포유동물 숙주의 치료방법.
    (화학식 1)
    상기식에서,
    R1은 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6- 원의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서 대략 헥실기의 길이보다 길고 대략 에이코실기의 길이보다 짧은 길이를 가지며, 6-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 4-위치를 통해 또는 5-원 환 라디칼의 SO2-결합된 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통해 그려진 축 주위를 회전하는 경우, 상기 R1은 삼차원적 부피를 정의하며 이중 회전 축과 반대 방향에서 가장 넓은 폭은 대략 하나의 푸라닐 환의 폭 내지 대략 두개의 페닐 환의 폭이고;
    R2및 R3은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시-C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌카르보닐아미노- C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성되는 군으로부터 선택되며, 그러나 R2및 R3중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
    R2및 R3은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고; 그리고
    R6및 R7은 각각 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시 -C1-C4히드로카르빌, 아릴옥시-C1-C4히드로카르빌, 아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌티오-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌술프도닐-C1-C4히드로카르빌, 아미노술포닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아미노카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, C1-C4-히드로카르빌카르보닐아미노-C1-C4히드로카르빌, 아릴-C1-C4히드로카르빌, 헤테로아릴-C1-C4히드로카르빌 및 벤질옥시-C1-C4히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택되며, 그러나 R6및 R7중 단 하나는 히드리도 또는 C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고; 또는
    R6및 R7은 이들이 결합된 도시된 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 헤테로원자는 황인 경우 선택적으로 하나 또는 두 개의 산소로 치환되고, 질소인 경우 히드리도, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4카르보닐히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된 일부 R5로 치환되고;
    R2,R3,R6및 R7중 단 하나는 히드리도, C1-C4히드로카르빌 이외의 것이고 또는 기술한대로 일부의 헤테로고리 환의 일부를 형성한다.
  29. 제 28 항에 있어서, R1은 5- 또는 6-원인 단일고리의 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기로서, 6원환일 때는 그 자체의 4-위치에서, 5원환일 때는 그 자체의 3- 또는 4- 위치에서 별개의 단일고리의 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군에서 선택된 치환기 R4로 치환되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 R1치환기는 Ph이 4-위치에서 R4로 치환된 페닐이고, 상기 R4는 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 PhR4인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 R1치환기는 PhR4이고, Ph는 4-위치가 R4로 치환된 페닐이며, 상기 R4는 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군으로부터 선택된 일부로 메타- 또는 파라-위치 또는 둘 다에서 치환되거나, 또는 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기로 메타- 및 파라-위치에서 치환된 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기 R1치환기는 옥틸기의 길이보다 길고 스테아릴기보다 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  33. 제 28 항에 있어서, 상기 R4는 비치환된 페녹시 또는 티오페녹시기인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  34. 제 28 항에 있어서, 상기 화합물을 복수회 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
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