JP2002513407A

JP2002513407A - Ｎ−ヒドロキシ４−スルホニルブタンアミド化合物

Info

Publication number: JP2002513407A
Application number: JP53879698A
Authority: JP
Inventors: バルタ，トマス，イー．; ベッカー，ダニエル，ピー．; ビラミル，クララ，アイ．; フレスコス，ジョン，エヌ．; ミシュク，ブレント，ブイ．; マリンス，パトリック，ビー．; ハインツ，ロバート，エム．; ゲットマン，ダニエル，ピー．; マクドナルド，ジョセフ，ジェイ．
Original assignee: モンサントカンパニー
Priority date: 1997-03-04
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2002-05-08
Also published as: NO315647B1; EP0973392A4; EA199900792A1; AU6542498A; AU6447898A; ATE254599T1; US20020103239A1; IL131494A0; AU750130B2; IL131494A; CA2283145A1; EP0983258A1; ES2209122T3; EP0973392A1; HK1027806A1; IL131493A; DE69819878D1; CN1105114C; DE69819878T2; PT973392E

Abstract

(57)【要約】Ｎ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド化合物、とりわけ基質メタロプロテアーゼ活性を阻害する化合物および意図するＮ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド化合物を病理学的基質メタロプロテアーゼ活性と関連する状態を有する宿主にＭＭＰ酵素阻害有効量で投与することを含む治療方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ヒドロキシ４−スルホニルブタンアミド化合物技術分野本発明は、プロティナーゼ（プロテアーゼ）阻害剤（inhibitors）に指向されており、特に、Ｎ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド（ヒドロキサム酸）化合物、とりわけ、マトリックス（基質：matrix）メタロプロティナーゼの活性を阻止する前記化合物、それらの阻害剤の組成物、それら化合物の合成のための中間体、それら化合物の製造方法および病的なマトリックスメタロプロティナーゼの活性と結びついた病的状態を治療するための方法に指向されている。発明の背景結合組織、細胞外マトリックスの構成成分および基底膜は、全哺乳動物の必要成分である。これらの成分は、堅さ、分化、付着を提供し、ある場合には、人間および他の哺乳動物を含む生物学上のシステムに弾力性を提供する。結合組織の成分には、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカンス、フィブロネクチンおよびラミニンが含まれる。これらの生化学上の生成物は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜および眼球の硝子液のような構造物を作り、または該構造物の構成成分である。通常の条件下においては、結合組織の転換および／または修復のプロセスは平衡に調節されている。どんな理由でもこの釣合いを失うことは必然的に多くの病気を伴っている。平衡の喪失を招く酵素を阻止することによりこの組織分解のための調節メカニズムが提供され、それ故、これらの病気のための治療が提供される。結合組織または結合組織の構成成分の破壊は、常在性組織細胞および／または炎症細胞または腫瘍細胞が侵されることから解放されたプロティナーゼ酵素の作用により行われる。この機能に含まれる酵素の主なクラスは亜鉛メタプロティナーゼ（メタロプロテアーゼ、またはＭＭＰｓ）である。メタロプロテアーゼ酵素は、通常の使用においていくつかの別の名称を有するある種のメンバーのクラスに分けられる。それらの例には次のものがある：コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１、繊維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３）；コラゲナーゼII（ＭＭＰ−８、好中球コナゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３４）、コラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン１（stromelysinl）（ＭＭＰ−３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ３．４．２４．２２）、プロテオグリカナーゼ、マトリシン（matrilysin）（ＭＭＰ−７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２，７２ＫＤａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．２４）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ，９２ＫＤａゼラチナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３５）、ストロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２，ＨＭＥ、人間マクロファージエラスターゼ）および膜ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）：ＭＭＰは、ＭＭＰ群の特別なメンバー間の分化を提供する付けられた数字を有する用語マトリックスメタロプロテアーゼを表す略語または頭字語である。メタロプロテアーゼによる結合組織の調節されない破壊には多くの病的状態の特徴がある。それらの例には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腐敗性関節症（septic arthritis）；角膜の、表皮の、または胃の潰瘍：腫瘍の転移、侵入または血管形成誘導；歯周疾患；蛋白尿；アルツハイマー病；多発性硬化症；冠状動脈血栓症および骨の病気、が含まれる。また、不完全な損傷修復が行なわれることがある。これは不適当な損傷治療を生じ、弱い修復、癒着および瘢痕へと導かれる。これら後者の欠損により手術後の癒着のように醜くおよび／または永久の疾病へと導かれる。また、マトリックスメタロプロテアーゼは腫瘍壊死因子（tumor necrosis fac tor）（ＴＮＦ）の生合成に含まれ、ＴＮＦおよび関連化合物の生成または作用の抑制は重要な臨床の病気治療のメカニズムである。例えば、ＴＮＦ−αは、現在において、初めに２８ＫＤ細胞会合分子として生成されると考えられているサイトカインである。それは、生体外および生体内において多数の有害な結果を仲介できる活性の１７ＫＤ形態として解放される。例えば、ＴＮＦは、炎症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、多発性硬化症、移植片拒絶反応、線維症、癌、感染症、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、発熱、乾癬、心血管作動／肺疾患の結果例えばポスト虚血性再灌流障害、うっ血性心不全、出血、凝固、高酸素肺胞障害、放射線障害、そして感染症および敗血症に見られる急性期応答物質のような物質および敗血症性ショックおよび血行動態ショックのようなショック中に見られる急性期応答物質のような物質の結果の原因となりおよび／または寄与する。活性ＴＮＦの慢性の解放は悪液質および食慾不振の原因となりうる。ＴＮＦにより致死となりうろ。ＴＮＦ−αコンバーターゼ（convertase）は、活性ＴＮＦ−αの生成に含まれるメタロプロティナーゼである。ＴＮＦ−αコンバーターゼの抑制は活性ＴＮＦ−αの産生を阻止する。両方のＭＭＰｓ活性を阻止する化合物は、ＷＩＰＯ国際公開Ｎｏｓ．ＷＯ９４／２４１４０，ＷＯ９４／０２４６６およびＷＯ９７／２０８２４に記載されている。しかし、有効なＭＭＰおよびＴＮＦ−αコンバーターゼ阻害剤の必要性が残っている。コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼのようなＭＭＰｓを阻止する化合物は、ＴＮＦの解放を阻止することが示されている（Gearing et al．Nature ３７６，５５５−５５７（１９９４）），McGeehan et al.，Natur e ３７６，５５８−５６１（１９９４））。同様に、ＭＭＰｓは、哺乳動物における他の生化学的プロセスに含まれている。含まれているものには、排卵、分娩後の子宮退行期、着床の可能性、ＡＰＰ（ β−アミロイド前駆物質蛋白質）のアミロイドプラークへの卵割およびα₁−プロテアーゼ阻害剤（α₁−ＰＩ）の不活性化の調節がある。これらのメタロプロテアーゼの抑制は、生殖能力およびアルツハイマー病の治療または予防を可能にする。更に、内因性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤薬物またはα₁ −ＰＩのような生化学的薬物のレベルの増加および維持により、気腫、肺の病気、炎症性の病気および皮膚または器官の伸張および弾性の消失のような加齢の病気のような病気の治療および予防が支持される。また、選択されたＭＭＰｓの抑制は他の例においても望ましい。癌の治療および／または転移の抑制および／または血管形成誘導の抑制は、病気の治療にアプローチする例であり、それらのなかでストロメリシン（ＭＭＰ−３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）またはコラゲナーゼIII （ＭＭＰ−１３）の選択的抑制は、特にコラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）と比較したとき、阻止するための相対的に最も重要な酵素または酵素（複数）である。コラゲナーゼＩを阻止しない薬物は優れた治療的プロフィールを有している。変形性関節症、他のはやっている病気、それらの中には炎症をともなう軟骨破壊が刺激されたクロンドロサイトス（chrondrocytes）のような細胞から解放されたＭＭＰ−１３によって少なくとも部分的に生じると考えられている病気は、薬物の作用様式の１つがＭＭＰ−１３を抑制する薬物の投与によって最もよく治療することができる。例えば、Mitchell et al.，J．Clin．Invest.，９７：７６１− ７６８（１９９６）およびReboul et al.，J．Clin．Invest.，９７：２０１１ −２０１９（１９９６）を参照。メタロプロテアーゼの阻害剤は知られている。それらの例には、メタロプロティナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤のような自然生化学物質、α₂−マクログロブリンおよびそれらの同族体または誘導体が含まれる。これらは、メタロプロテアーゼと不活性錯体を生成する高分子量の蛋白質分子である。メタロプロテアーゼを阻止する多数のより小さいペプチドのような化合物が記載された。メルカプトアミドペプチジル誘導体は生体外および生体内においてＡＣＥの抑制を示した。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物における有効な昇圧物質であろアンギオテンシンIIの産生を助けるので、この酵素の抑制は血圧の低下へ導くことになる。チオール基含有アミドまたはペプチジルアミドをベースとしたメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤は、例えばＷＯ９５／１２３８９，ＷＯ９６／１１２０９および米国特許第４，５９５，７００に示されているように知られている。ヒドロキサメート基含有ＭＭＰ阻害剤は、多くの公開された特許出願、例えば炭素骨格（背骨）化合物（carbon back-boned compounds）が開示されているＷＯ９５／２９８９２，ＷＯ９７／２４１１７，ＷＯ９７／４９６７９およびＥＰ０７８０３８６に開示され、およびペプチジル背骨またはペプチドミメティク背骨を有するヒドロキサメートが開示されているＷＯ９０／０５７１９，ＷＯ９３／２００４７，ＷＯ９５／０９８４１およびＷＯ９６／０６０７４（Schwartz et al.，Progr．Med．Chem.，２９：２７１−３３４（１９９２）の論文、およびRasumussen et al.，Pharmacol．Ther.，７５（１）：６９−７５（１９９７）およびDenis et al.，Invest．New Drugs，１５（３）：１７５− １８５（１９９７）の論文）に開示されている。既知のＭＭＰ阻害剤に関連してありうる１つの問題は、そのような化合物がしばしばＭＭＰ酵素のそれぞれに対して同じかまたは類似の抑制効果を示すことである。例えば、バティマスタァト（batimastat）として知られているペプチドミメチックヒドロキサメートは、ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３，ＭＭＰ− ７、およびＭＭＰ−９の各々に対して約１〜約２０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ₅₀値を示すことが報告されている。マリマスタァト（marimastat）、他のペプチドミメチックヒドロキサメートは、マリマスタァトがＭＭＰ−３に対して２３０ｎＭのＩＣ値を示す以外は、バティマスタァトに非常に類似の酵素抑制スペクトルを有する他の広いスペクトルＭＭＰ阻害剤であると報告されている。Rasmussen et al.，Pharmacol．Ther.，７５（１）：６９−７５（１９９７）。フェーズ（Phase）Ｉ／IIからのデータのメタ分析（Meta analysis）により、生物学的活性の代理マーカー（surrogate markers）として使用される癌の特異抗原の増加において用量に関連した還元を示した進んだ急速進行性治療難治性充実性腫瘍癌（コロレクタル（colorectal）、膵臓、卵巣、前立腺）をもつ患者にマリマスタァトを使用することが研究されている。マリマスタァトはこれらのマーカーを介してある程度の効力を示したが毒性側の効果も注目された。それらの臨床試験におけるマリマスタァトの最も普通の薬物関連毒性は、筋骨格痛および硬直であり、しばしば手の小関節に始まり、腕および肩に広がった。１〜３週間の短い投薬の休み、次いで投薬の減少により治療を続けることが可能であった。 Rasmussen et al.，Pharmacol．Ther.，７５（１）：６９−７５（１９９７）。ＭＭＰｓ間の抑制効果の特異性の欠乏がその効果の原因であるかもしれない。いくつかの病気の治療におけるヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤化合物の重要性および現在の臨床試験においてより多く有効な薬物の２種によって示された酵素に対する特異性の欠乏の視点において、より大きな酵素特異性のヒドロキサメートが見出されるならば大きな利点であろう。これは、特に、ヒドロキサメート阻害剤が、いくつかの病的状態を随伴するＭＭＰ−２，ＭＭＰ−９またはＭＭＰ− １３の１種以上に対して強い抑制活性を示し、同時に、相対的にいたるところにありかつまだ病的状態を随伴していない酵素であるＭＭＰ−１の制限された抑制を示すならばのケースであるだろう。次の開示にはそれらの望ましい活性を示すヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤の１つのファミリーが記載されている。本発明の簡単な概要本発明は、他の性質の間でマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性を阻止し、特にＭＭＰ−２，ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１３の１種以上の活性を阻止し、同時に一般的にＭＭＰ−１に対してあまり活性を示さない分子の１ファミリーに指向される。また、本発明は、企図した化合物の製造方法および病的マトリックスメタロプロテアーゼ活性を随伴した状態を有する哺乳動物の治療方法に指向される。簡単に述べれば、本発明の一態様は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素阻害剤として作用することができるＮ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド（ヒドロキサム酸）化合物に指向される。その化合物は次の式Ｉに相応する：式（式中Ｒ¹は、描かれたＳＯ₂−基に直接結合しており、かつ十分に伸びたヘキシル基の長さについてより大きくそして十分に伸びたエイコシル基の長さについてより小さい長さを有する５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有する置換基であり、前記Ｒ¹は、６−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および４−位置を通して引かれた軸または５−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および３，４−結合の中心を通して引かれた軸のまわりに回転しているとき、３次元体積を定義しており、回転軸を横切る方向におけるその最も広い次元は、１個のフラニル環（furanyl ring）の次元についてから２個のフェニル環の次元についてまでと等価であり；Ｒ²およびＲ³は、独立して、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフドニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ −Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルからなる群から選ばれ、ただし、Ｒ² およびＲ³の１つだけは、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり；またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している描かれた炭素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素であり、前記ヘテロ原子は、場合により、硫黄のときは、１つまたは２つの酸素で置換され、そして窒素のときは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる部分（moiety₎Ｒ⁵で置換され；およびＲ⁶およびＲ⁷は、独立して、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフォニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルからなる群から選ばれ、ただし、Ｒ⁶およびＲ⁷の１つだけは、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルより他のものであり；またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している描かれた炭素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素であり、前記ヘテロ原子は、場合により、硫黄のときは、１つまたは２つの酸素で置換され、そして窒素のときは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる部分Ｒ⁵で置換され；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶およびＲ⁷の１つだけは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり、または記述されたようなヘテロ環式環構造の部分を形成している）。好ましい態様においては、Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ− ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニルおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、−Ｙは、− Ｏまたは−ＮＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹は、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）であり、そして−Ｚは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニル）メチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（スクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２−（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ− ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−、３−、または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルホスホニルおよびＣ（Ｏ）−Ｗ{式中、−Ｗは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−ＣＨＲ¹²ＮＨ₂（Ｒ¹²は、ＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシ、ベンジルアミノおよびアミノ基からなる群から選ばれる}からなる群から選ばれる〕からなる群から選ばれ、またはＲ²およびＲ³は、一緒になってヘテロ環式環を形成し、そしてＲ⁶およびＲ⁷は、両方かいずれか一方がヒドリドまたはメチルである。これらの態様の１つにおいて、意図された化合物は次の構造式IIに相応する：式〔式中Ｐｈは、描かれたＳＯ₂−基に直接結合しているフェニル基であり、それ自体の４−位置においてそれ自体は、１つの他の単環アリール（one other single-r inged aryl）またはヘテロアリール基、Ｃ₃−Ｃ₁₄ヒドロカルビル基、Ｃ₂−Ｃ₁₄ ヒドロカルビルオキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、アニリノ基およびベンズアミド基からなる群から選ばれる置換基Ｒ⁴で置換されており；Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ −モルホリニルおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、Ｙは、−Ｏまたは−ＮＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹ は、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）、そして−Ｚは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニル）メチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（スクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２−（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−、３ −、または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルホスホニルおよびＣ（Ｏ）−Ｗ{式中、−Ｗは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−ＣＨＲ¹²ＮＨ₂（式中、Ｒ¹²は、ＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシ、ベンジルアミノおよびアミノ基からなる群から選ばれる}からなる群から選ばれる〕からなる群から選ばれ；Ｒ³は、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基であり；またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している描かれた炭素原子と一緒になって６員ヘテロ環式環を形成し、その６員ヘテロ環式環のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素であり、前記ヘテロ原子は、硫黄のときは、場合により、１つまたは２つの酸素で置換され、そして窒素のときは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる部分Ｒ⁵で置換される］。また、病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を随伴した状態を有する宿主哺乳動物を治療する方法も意図されている。その方法は、そのような状態を有する哺乳動物の宿主に、前述の化合物の酵素阻止有効量を投与することからなっている。特に、繰返し投与が意図されている。本発明のいくつかの利点および利益は、マトリックスメタロプロティナーゼの活性の阻害剤として有効な化合物および組成物を提し、かつ結合組織の調節されない破壊を含む病気および疾患に影響を与えるメタロプロテナーゼの抑制のために有効である化合物および組成物を提供することである。更に特別には、本発明の利点は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、腐敗性関節症、角膜の、表皮の、または胃の潰瘍、腫瘍の転移、侵入または血管形成誘導、歯周疾患、蛋白尿、アルツハイマー病、冠状動脈血栓症、多発性硬化症および骨の病気のような病的状態を随伴するメタロプロティナーゼ、特にＭＭＰ −１３および／またはＭＭＰ−２を阻止するために有効な化合物および組成物を提供することである。本発明の利益は、そのような組成物の製造方法を提供することである。他の利点は、異常なマトリックスプロティナーゼ活性を随伴する病的状態を治療するための方法を提供することである。本発明の他の利益は、正常な身体の機能のために必要かつ望ましい活性を有するＭＭＰ−１のような他のプロティナーゼを抑制する最小の副作用を有する状態を随伴してＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−２のようなメタロプロティナーゼの選択的抑制によりそのような病的状態を治療するために有効な化合物、組成物および方法を提供することである。さらに本発明の利点および利益は、次に続く開示から当業者に明らかになるであろう。好ましい態様の詳細な説明本発明により、ある種のＮ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド（ヒドロキサム酸）化合物（また、この化合物は本明細書においてスルホニルブタンヒドロキサメート化合物として言及されている）が、とりわけ、調節されないまたはその他病的な結合組織の破壊を随伴すると考えられているマトリックスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰＳ）の抑制のために有効であることが見出された。特に、これらある種のスルホニルブタンヒドロキサメート化合物は、特に、通常でない量または濃度において存在しまたは発生するならば組織を破壊し、病的活性を示す、コラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）およびゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の抑制のために有効であることが見出された。さらに、これらのスルホニルブタンヒドロキサメート化合物の多くは、組織の転換および修復のような通常の身体機能に欠くことができない他のコラゲナーゼの過度の抑制なしに病気状態を随伴するＭＭＰｓの抑制に選択的であることが見出された。さらに特別には、好ましいスルホニルブタンヒドロキサメート化合物は、特に、ＭＭＰ−１３および／またはＭＭＰ−２の阻止に活性があり、同時にＭＭＰ−１については制限された最小の効果を有することが見出された。この点は詳細に後述で論じられかつ後述の抑制を示す表において例示される。本発明の１つの態様は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素阻害剤として作用するスルホニルブタンヒドロキサメート化合物に指向される。その化合物は次の式Ｉに相応する：式（式中、Ｒ¹は、描かれたＳＯ₂−基に直接結合しており、かつ十分に伸びたヘキシル基の長さについてより大きくそして十分に伸びたエイコシル基の長さについてよりも小さい長さに相応する長さを有する５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘキロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有する置換基である。さらに、Ｒ¹は、６−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および４−位置を通して引かれた軸または５−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および３，４−結合の中心を通して引かれた軸のまわりに回転しているとき、３次元体積を定義しており、回転軸の横断方向におけるその最も広い次元は、１個のフラニル環の次元についてから２個のフェニル環の次元についてまでと等価であり；Ｒ²およびＲ³は、独立して、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルスルフォニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルからなる群から選ばれ、ただし、Ｒ²およびＲ³の１つだけは、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり；またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している描かれた炭素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素であり、前記ヘテロ原子は、硫黄のときは、場合により、１つまたは２つの酸素で置換され、そして窒素のときは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる部分Ｒ⁵で置換され；およびＲ⁶およびＲ⁷は、独立して、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフォニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ −Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルからなる群から選ばれ、ただし、Ｒ⁶ およびＲ⁷の１つだけは、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり；またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している描かれた炭素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素であり、前記ヘテロ原子は、硫黄のときは、場合により１つまたは２つの酸素で置換され、そして窒素のときは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる部分Ｒ⁵で置換され；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶およびＲ⁷の１つだけは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルより他のものであり、または記述されたようなヘテロ環式環構造の部分を形成している）。前述したように、Ｒ¹置換基は、描かれたＳＯ₂−基に直接結合している５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有している。また、Ｒ¹置換基は、後述で詳細に論じられる長さ、幅および置換に対する要求条件を有している。しかし、ここでは、単環または縮合環のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基は、それ自体、長さの要求条件を果たすのに充分に長くない。それ故、シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基は、それ自体が置換されなければならない。Ｒ¹置換基の部分を構成することができかつ本明細書で論じられるようにそれら自体置換されている典型的な５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基には、フェニル、２−、３−、または４−ピリジル、２−ナフチル、２−ピラジニル、２−または５−ピリミジニル、２−または３−ベンゾ（ｂ）チエニル、８−プリニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−または３−ピペリジニル、２−または３−モルホリニル、２−または３− テトラヒドロピラニル、２−イミダゾリジニル、２−または３−ピラゾリジニル、等、が含まれる。特にフェニル基が好ましく、本明細書において例証として使用される。原子の最長鎖に沿って検査したとき、存在するときはそれ自体の置換基も含むＲ¹置換基は、６個の炭素原子の十分に伸びた飽和鎖（ヘキシル基）の長さよりも大きい長さ、すなわち、十分に伸びたヘプチル鎖の長さまたはそれより長い長さ、および約２０個の炭素の十分に伸びた飽和鎖（エイコシル基）の長さよりも小さい長さである長さに等価である全長を有する。好ましくは、その長さは、多数のより多くの原子が環の構造または置換基に中に存在してさえ、約８〜約１８個の炭素原子の十分に伸びた飽和鎖の長さに等価である。この長さの要求条件は後述でさらに論じられる。さらに一般的に考察すると、構成される特別な部分は別として、Ｒ¹置換基［基（radical）、基（group）または部分（moiety）〕は、十分に伸びたヘプチル基以上の長さに等価の長さを有する。また、そのようなＲ¹置換基は、十分に伸びたエイコシル基の長さより小さい長さを有する。すなわち、Ｒ¹は、飽和された６個の炭素鎖の長さより大きい長さ、および飽和された２０個の炭素鎖の長さより短い長さ、好ましくは、オクチル基の長さより大きい長さ、およびパルミチル基の長さより小さい長さ、を有する置換基である。基の鎖長は、基の中の最も長い線状原子鎖に沿って測定し、次いで必要の場合には、環の骨格原子を測定する。鎖の中の各原子、例えば炭素、酸素または窒素は、計算し易さのために炭素と仮定される。そのような長さは、必要なときは、発表されている結合角、結合の長さおよび原子の半径を使用して鎖を描きそして測定することにより、または結合の角度、長さおよび原子の半径が受け入れられ発表されている価と一致している販売されているキット（knit）を使用して模型を作ることにより、容易に決めることができる。また、前述の測定方法が好ましいが、基（置換基）の長さは、ここになされるように、全ての原子が飽和炭素の結合の長さを有し、不飽和結合および芳香族結合は飽和結合と同じ長さを有し、そして不飽和結合のための結合角は飽和結合のための結合角と同じであると仮定することによっていくぶん正確でないが決めることができる。例えば、４−フェニルまたは５−フェニル基は、プロポキシ基になされるように、４個の炭素鎖の長さを有するのに対し、ビフェニル基は、意図した測定方法を使用して８個の炭素鎖についての長さを有している。さらに、Ｒ¹置換基は、６−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および４−位置を通して引かれた軸または５−員環基のＳＯ₂−結合１−位置および３，４−結合の中心を通して引かれた軸のまわりに回転しているとき、３次元体積を定義しており、その最も広い次元は、その回転軸を横切る方向において、１個のフラニル環についての幅から２個のフェニル環についての幅までに等価である幅を有する。この幅または体積の基準を利用するときは、ナフチルまたはプリニル基のような縮合系は、前述したように１−位置と思われるＳＯ₂−結合から数えて適当な位置において置換されている６−または５−員環であると考えられる。それ故、２−ナフチル置換基または８−プリニル置換基は、前述の回転幅の基準を用いて検討したとき幅に関して適当な大きさのＲ¹基である。他方、１−ナフチル基または７−または９−プリニル基は回転についてあまりにも大きく、排除される。これらの長さおよび幅の要求条件の結果として、４−（フェニル）フェニル〔ビフェニル〕、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル、４−（フェノキシ）フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４−（フェニルチオ）フェニル〕、４−（フェニルアゾ）フェニル４−（フェニルウレイド）フェニル、４−（アニリノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−（イソニコチンアミド）フェニル、４−（ピコリンアミド）フェニルおよび４−（ベンズアミド）フェニルのようなＲ¹置換基は、特に好ましいＲ¹置換基であり、４−（フェノキシ）フェニルおよび４−（チオフェニル）フェニルは最も好ましい。ＳＯ₂−結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基は、それ自体が１つの他の置換基Ｒ⁴で置換されている５−または６− 員の単環である。ＳＯ₂−結合単環シクロビロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基は、６員環のときはそれら自体の４−位置において、および５−員環のときはそれら自体の３−位置において、Ｒ⁴−置換されている。Ｒ⁴が結合しているシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基は、好ましくはフェニル基であるので、Ｒ¹は好ましくはＰｈＲ⁴ であり、この中で、Ｒ⁴はＳＯ₂−結合フェニル（Ｐｈ）基の４−位置において結合しており、そしてこの中で、Ｒ⁴はそれ自体が後述されるように、場合により置換されている。ＳＯ₂−結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基の２−位置における置換は、ＭＭＰ酵素に対する抑制効能を大いに少なくすると思われ、意図された化合物ではない。意図されたＲ⁴置換基は、単環のシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基または３〜約１４個の炭素原子の鎖の長さを有する他の置換基、例えばヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基〔例えば、Ｃ₃ −Ｃ₁₄ヒドロカルビルまたはＯ−Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビル〕、フェニル基、フェノキシ基〔−ＯＣ₆Ｈ₅〕、チオフェノキシ基［フェニルスルファニル；−ＳＣ₆ Ｈ₅〕、アニリノ基〔−ＮＨＣ₆Ｈ₅〕、フェニルアゾ基〔−Ｎ₂Ｃ₆Ｈ₅〕、フェニルウレイド基〔アニリンカルボニルアミノ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₅〕、ベンズアミド基〔−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₆Ｈ₅〕、ニコチンアミド基〔３−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ〕、イソニコチンアミド基〔４−ＮＨ（Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ〕、またはピコリンアミド基〔２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ〕、である。Ｒ⁴の論考に関連して前述したように、最も好ましいＲ⁴置換基は、好ましくはフェノキシ基およびチオフェノキシ基であり、それら自体が置換されていないのが好ましい。さらに意図されたＲ⁴置換基には、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、およびヘテロアリールチオ基が含まれる。意図されるＲ⁴置換基はそれ自身また六員環のメタまたはパラの、またはそれら両方の位置で一つ以上の置換基により、すなわち、単独の原子または水素を除く、最も長くて１０個までの原子を含む置換基により置換されることができる。典型的な置換基に含まれるものは、ハロ、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、スルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノおよびＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換のアミノヒドロカルビル基、その場合窒素上の置換基はヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、およびヒドロカルボイルから成る群より選択されるか、またはその場合窒素およびそれに結合した二つの置換基は五〜八員のヘテロ環基を形成する、などである。かくして、初期の研究は、ここで論じられるＳＯ₂−に結合されたＲ¹についての長さ、置換および幅（回転の際の容積）の要求が満足されている限り、Ｒ¹置換基は非常に多種多様であることができることを示している。ＳＯ₂−に結合されたＰｈ基の特に好ましいＲ⁴置換基は、置換されていないかまたは、それ自身六員環のときはパラ位置に五員環のときは３−位置に置換されている（場合により置換されている）、単環のアリールまたはヘテロアリール、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、アニリノまたはベンズアミド基である。ここで、ハロゲン部分のような単一の原子または、水素以外の１〜約１０原子の鎖、例えば、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシまたはカルボキシエチルなどの基を含む置換基が使用されることができる。典型的な特に好ましい置換されたＰｈＲ⁴（特に好ましい置換されたＲ¹）置換基の例はビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオフェノキシフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−フェニルウレイド、４−アニリノフェニル、４ −ニコチンアミド、４−イソニコチンアミド、および４−ピコリンアミドを含む。典型的な特に好ましいＲ⁴基は六員環を含み、そして例としてフェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、アニリノ基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、およびベンズアミド基を含む。さらに具体的には、特に好ましいブタンヒドキサム酸スルホニル化合物は、フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、アニリノ基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、またはベンズアミド基であるＲ⁴置換基を有し、そして後者はそれ自身場合によりその自らのメタまたはパラの位置にあるいはそれらの両方の位置に、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシ（−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビル）基、Ｃ₁ −Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルアミノ［−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₉ ヒドロカルビル)(Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビル)］基、カルボキシルＣ₁−Ｃ₈ ヒドロカルビル(Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル−ＣＯ₂Ｈ)基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル[Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル−Ｏ−(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル]基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル[Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル(ＣＯ)−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル]基およびＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビルカルボキサミド[−ＮＨ(ＣＯ)−Ｃ₁− Ｃ₈ヒドロカルビル]基から成る群より選択される部分により置換されるか、またはメタおよびパラの位置に二つのメチル基によりまたはＣ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基、例えば、メチレンジオキシ基、により置換されている。意図されるＳＯ₂結合されたシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基がそれ自身六員環により置換されることが好ましい限りにおいて、二つの命名法体系が置換基位置を理解する便宜のためここで共に使用される。第一の体系はＳＯ₂基に直接結合された環について位置番号を用いるが、第二の体系はＳＯ₂結合されたシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基に結合された六員環の一つ以上の置換基の位置についてオルト、メタまたはパラを用いる。Ｒ⁴置換基が六員環以外であるとき、置換基位置は芳香族またはヘテロ芳香族環に対する結合の位置から番号をつけられる。公式の化学命名法は特定の化合物を呼称する際に使用される。従って、上記に論じられたＳＯ₂結合されたシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基の１−位置は、ＳＯ₂基がその環に結合されている位置である。ここに論じられる環の４−および３−位置は、ヘテロアリール命名法において使用される公認された環の番号づけ位置に比較されるときＳＯ₂結合からの置換基の結合する部位より番号づけされる。Ｒ²およびＲ³は独立に、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール −Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ− Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから成る群より選択される。しかし、Ｒ²およびＲ³の一つだけはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり、その一方でヒドリドは特に好ましい置換基である。その代わりに、Ｒ²およびＲ³はそれらが結合されている示された炭素原子と共にヘテロ環、好ましくは六員環、を形成し、その場合にヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素である。そのヘテロ原子は場合により硫黄であるときは一つまたは二つの酸素により置換され、また窒素であるときはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群より選択される部分Ｒ⁵により置換される。Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール− Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから成る群より選択される。再び、Ｒ⁶およびＲ⁷の一つだけはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外のものであり、その一方で二つの置換基共にヒドリドまたはメチルのいずれかであることが好ましい。その代わりに、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれらが結合されている示された炭素原子と共にテロ環を形成し、その場合にヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素である。そのヘテロ原子は場合により硫黄であるときは一つまたは二つの酸素により置換され、また窒素であるときはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群より選択される部分Ｒ⁵により置換される。特に好ましいＲ⁶およびＲ⁷置換基並びにヘテロ環は前記にＲ²およびＲ³について特に示されたものと同じであり、従ってここに繰り返されないであろう。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷のただ一つだけがヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルの他のものであり、列挙されたようなヘテロ環構造の部分を形成することは指摘されるべきである。従って、ヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外の二つの隣接する炭素上の二つの置換基の存在は意図されていないし、また隣接する炭素上の二つのヘテロ環の存在もない。好ましい実施態様において、Ｒ⁶およびＲ⁷は共にヒドリドまたはメチルのいずれかであることが好ましい。特に好ましい一実施態様において、意図される化合物は構造において式IIに該当する。同式において好ましいＲ²およびＲ³置換基は下記に定義されるとおりである。そしてＲ¹はＰｈＲ⁴であり、そこでＰｈは下記に定義される置換基Ｒ⁴により４−位置で置換されている。好ましいＲ²およびＲ³置換基はＲ¹はＰｈＲ⁴であるときにのみ存在する必要はなくて、いかなるＲ¹置換基とも共に存在することができることに特に言及される。好ましい実施態様において、Ｒ²置換基はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル)ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニルおよび−Ｙ−Ｚ基から成る群より選択される。前式中−Ｙは−Ｏまたは−ＮＲ¹¹であり、Ｒ¹¹はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルであり、そして−Ｚはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、(２−ピリジニル)メチル、(３−ピリジニル)メチルまたは(４ −ピリジニル)メチル、２−(モルホリニル)エチル、２−(ピペリジニル)エチル、２−(ピペラジニル)エチル、２−(Ｎ−メチルピペラジニル)エチル、２−(チオモルホリニル)エチル、２−(チオモルホリニルスルホン)エチル、２−(スクシンイミジル)エチル、２−(ヒダントイニル)、２−(３−メチルヒダントイニル) エチル、２−(Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ)エチル、２−[Ｎ，Ｎ−ジ(Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル)アミノ]エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−、３−、または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルホスホニルおよびＣ(Ｏ)−Ｗから成る群より選択され、前式中−Ｗはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−ＣＨＲ¹²ＮＨ₂（Ｒ¹²はＤまたはＬ−アミノ酸の側鎖である）、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノおよびアミノ基から成る群より選択される。従って、−Ｙが−Ｏでありかつ−Ｚがヒドリドである場合、Ｒ² (−Ｙ−Ｚ)はヒドロキシルである。同様に、−ＹがＮＨでありかつ−Ｚがヒトリドである場合、Ｒ²はアミノ(−ＮＨ₂)である。典型的なアミノ酸側鎖は自然に発生するＬ−アミノ酸であり、それはＤまたはＬ立体配置でまたはその混合物で存在することができる。３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§ １．８２２に記載の所謂修飾および特異アミノ酸もまたここに意図されており、そしてそれらの側鎖はＤまたはＬ立体配置でまたはその混合物として存在することができる。好ましくは、Ｒ³はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである。さらに好ましくは、Ｒ³はヒドリドである。その代わりに、Ｒ²とＲ³は、それらが結合されている示された炭素原子と共に、その中のヘテロ原子が酸素、硫黄または窒素である六員のヘテロ環を形成する。そのヘテロ原子は硫黄であるときは場合により一つまたは二つの酸素により置換されることができ、また窒素であるときは場合によりＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、例えば、ホルミル、アセチル、アクリロイル、およびブチリル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど、から成る群より選択される部分Ｒ⁵により置換される。従って、Ｒ²とＲ³ は、それらがいっしょに結合されている炭素原子と共に４−テトラヒドロチオピラニル基、その相当するスルホキシドまたはスルホン、４−ピペラジニルまたは４−テトラヒドロピペラニル基を形成することができる。存在するとき、４− ピペリジニル基は前記のＲ⁵置換基よりＮ−置換されることができる。Ｒ³が、まして好ましいように、ヒドリドであるとき、特に好ましいＲ²基の例に含まれるのはアミノ、ヒドロキシル、２−、３−および４−ピリジルメチル、Ｎ−ピロリジニルメチルおよびＮ−ピペリジニルなどである。Ｒ²とＲ³は、それらが結合されている示された炭素原子と共に六員のヘテロ環を形成するとき、そのヘテロ原子は前記に論じられたように任意に置換されている窒素であることが好ましい。ＳＯ₂基に結合したＲ¹置換基の長さは、ＭＭＰ酵素一般に対して意図される阻害剤化合物の全活性において役割を果たすと信じられている。従って、ヘプチル基より短いＲ¹置換基、例えば、４−メトキシフェニル基（例６の化合物）、を有する化合物は、通例としてＭＭＰ酵素の全部に対して穏やかな〜貧弱な阻害剤活性を示すが、ほぼヘプチル鎖の長さを有するまたはそれより長いＲ¹置換基、例えば、約９個の炭素鎖を有する４−フェノキシフェニル基（例５の化合物）は通例としてＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−２に対して良好〜優秀な効力を示し、またＭＭＰ−１に対して選択性も示す。代表的なデータが下記の阻害表(Inhibitio n Table)に与えられており、その表で上記二つの化合物の活性は比較されることができる。前記の表のデータはまた、ヒドリドであるＲ³基および窒素を含むＲ²置換基を有する化合物はＭＭＰ−２の活性の特に有効な阻害剤であるが、ＭＭＰ−１に対してはごく僅かな活性を維持することを例示している。上記に論じられたより好ましい点から見て、特定の式に相当する化合物が特に好ましい実施態様を構成する。一つの好ましい実施態様において、意図される化合物は構造において下の式II に相当し、前式において好ましいＲ²、Ｒ³置換基およびＰｈＲ⁴は下記に定義されたとおりである。式IIの化合物は下の式IIＡの立体配置で存在することが好ましい。さらに他の一群の好ましい化合物において、Ｒ²とＲ³は、それらが結合されている炭素原子と共に六員のヘテロ環を形成し、そのヘテロ原子、Ｘ、はＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ₂)またはＮＲ⁵、例えば、４−ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基である。４−ピペリジニル基の窒素は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群より選択される部分Ｒ⁵により置換されている。Ｒ⁶とＲ⁷の置換基はここでは両者ともヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、好ましくはメチル、である。それらの好ましい化合物は構造において一般におよび特に式IIIおよびIVにそれぞれ該当する。Ｒ⁶とＲ⁷のそれぞれがメチルであるという採択、およびＲ¹がＰｈＲ⁴であり、それがまたフェノキシフェニルまたは４−チオフェノキシフェニルであるという採択に従って、他の一つの特に好ましい化合物は構造において下の式Ｖに該当する。式Ｖの化合物の好ましい立体配置は下の式ＶＡに例示されている。さらにＲ³はヒドリド基であるという採択を考慮すると、現在最も好ましい化合物は立体配置において下の式VIに該当する。Ｒ⁶とＲ⁷についての採択が共にヒドリドであるという他の一つ実施態様において、意図される化合物は構造において下の式VIIに該当する。前式中Ｒ²、Ｒ³およびＰｈＲ⁴は上記に定義されたとおりである。この実施態様の上記の化合物は下の式VIIAに示された立体配置を有することが好ましい。この実施態様の好ましい化合物のさらなる一群において、Ｒ²とＲ³は、それらが結合されている炭素原子と共に六員のヘテロ環を形成し、そのヘテロ原子、Ｘ、はＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ₂)またはＮＲ⁵、例えば、４−ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基である。４−ピペリジニル基の窒素は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群より選択される部分Ｒ⁵により置換されている。それらの好ましい化合物は構造において一般にそして特にそれぞれ下の式VIIIおよびIXに該当する。用語「ヒドロカルビル」はここでは略語として使用されて炭素と水素のみを含む直鎖または枝分かれ鎖の脂肪族ならびに脂環式の基またはラジカルを包含する。従って、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が意図されているが、フェニルおよびナフチル基のような芳香族炭化水素、それらもまた厳密にいえばヒドロカルビル基であるが、以下に論じられるように、ここではアリール基またはラジカルと呼ばれる。特定の脂肪族炭化水素置換基が意図されるとき、その基は、例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、メチルまたはドデセニル、のように呼ばれる。典型的なヒドロカルビル基は１〜約１２の炭素原子および好ましくは１〜約１０の炭素原子を含む。特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。その結果として、一般化されているが、より好まれる置換基はここに挙げられる置換基のいずれにおいても単語「ヒドロカルビル」を「アルキル」に取り替えることにより引用されることができる。アルキル基の例に含まれるものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどである。適当なアルケニル基の例に含まれるものはエテニル（ビル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニルなどである。アルキニル基の例に含まれるものはエチニル、２−プロピニル、３ −プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどである。一つまたはそれより多くの置換基に対して結果として与える名称のあり得る類似の故に末端の「イル」(“ｙｌ”)を除いて適当な接尾語を加えるという習慣が必ずしも履行されないことを除いて用語「ヒドロカルビル」使用するとき慣用の化学接尾語命名法が従われる。従って、ヒドロカルビルエーテルは、化学命名法の慣用の規則に従うとき多分より適当であり得るような「ヒドロカルボキシ」基よりむしろ「ヒドロカルビルオキシ」基と呼ばれる。他方において、カルボニル基を含むヒドロカルビル基は、その接尾語を使用することにおいて曖昧さがない限りヒドロカルボイル基と呼ばれる。熟練した技術者は理解するであろうが、Ｃ₁ アルケニル基のように実在し得ない置換基は用語「ヒドロカルビル」により包含されることを意図されない。用語「カルボニル」は、単独または組み合わせで、−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、前式中残余の二つの結合（原子価）は独立に置換される。用語「チオール」または「スルフヒドリル」は、単独または組み合わせで、−ＳＨ基を意味する。用語「チオ」または「チア」は、単独または組み合わせで、チアエーテル基、すなわち、その中でエーテルの酸素が硫黄原子により置換されているエーテル基、を意味する。用語「アミノ」は、単独または組み合わせで、アミンまたは−ＮＨ₂基を意味するが、用語、一置換のアミノは、単独または組み合わせで、置換されたアミン −Ｎ(Ｈ)(置換基)基を意味し、その中で一つの水素原子が置換基に置換されている、また二置換のアミンは−Ｎ(置換基)₂を意味し、その中でアミノ基の二つの水素原子が独立に選択された置換基により置換されている。アミン、アミノおよびアミドは、アミノ窒素の置換の程度に従って第一級（Ｉ°）、第二級（II°）または第三級（III°）または不置換、一置換または二置換などのように呼ばれることができる部類である。第四級アミン（IV°）は四つの置換基を有する窒素（−Ｎ⁺（置換基）₄）を意味し、それは陽に荷電しかつ対イオンに伴われている。またＮ−オキシドは、一つの置換基が酸素であり、そしてその基は（−Ｎ⁺（置換基）₃−Ｏ^-）で表される、すなわち、その電荷は相殺されている。用語「シアノ」は、単独または組み合わせで、−Ｃ−三重結合−Ｎ(−ＣＮ)基を意味する。用語「アジド」は、単独または組み合わせで、−Ｎ−二重結合−Ｎ −二重結合−Ｎ−(−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−)基を意味する。用語「ヒドロキシル」は、単独または組み合わせで、−ＯＨ基を意味する。用語「ニトロ」は、単独または組み合わせで、−ＮＯ₂基を意味する。用語「アゾ」は、単独または組み合わせで、−Ｎ＝Ｎ−基を意味し、そこで末端位置にある結合は独立に置換される。用語「ヒドラジノ」は、単独または組み合わせで、−ＮＨ−ＮＨ−基を意味し、そこでは残りの二つの結合（原子価）は独立に置換される。ヒドラジノ基の水素原子は、独立に、置換基により置換されることができ、また窒素原子は酸付加塩を形成するかまたは第四級価されることができる。用語「スルホニル」は、単独または組み合わせで、−Ｓ(Ｏ)₂−基を意味し、そこでは残りの二つの結合（原子価）は独立に置換されることができる。用語「スルホキシド」は、単独または組み合わせで、−Ｓ(＝Ｏ)₁−基を意味し、そこでは残りの二つの結合（原子価）は独立に置換されることができる。用語「スルホニルアミド」は、単独または組み合わせで、−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｎ＝基を意味し、そこでは残りの三つの結合（原子価）は独立に置換されることができる。用語「スルフィンアミド」は、単独または組み合わせで、−Ｓ(＝Ｏ)₁Ｎ＝基を意味し、そこでは残りの三つの結合（原子価）は独立に置換されることができる。用語「スルフェンアミド」は、単独または組み合わせで、−Ｓ−Ｎ＝基を意味し、そこでは残りの三つの結合（原子価）は独立に置換されることができる。用語「ヒドロカルビルオキシ」は、単独または組み合わせで、ヒドロカルビルエーテル基を意味し、そこで用語ヒドロカルビルは前記の定義のとおりである。適当なヒドロカルビルエーテル基の例に含まれるものはメトキシ、エトキシ、ｎ −プロボキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。用語「シクロヒドロカルビル」は、単独または組み合わせで、３〜約８の炭素原子、好ましくは約３〜約６の炭素原子、を含みかつ環状のヒドロカルビル基を意味する。用語「シクロヒドロカルビルヒドロカルビル」はこれも前記の定義のようなシクロヒドロカルビルにより置換されている前記の定義のようなヒドロカルビル基を意味する。そのようなシクロヒドロカルビルヒドロカルビル基の例に含まれるものはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチニルなどである。用語「アリール」は、単独または組み合わせで、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどより選択される一つ以上の置換基を場合により担持するフェニルまたはナフチル基、例えば、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−(ｔ−ブトキシ)フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニルなど、を意味する。用語「アリールヒドロカルビル」は、単独または組み合わせで、前記に定義されたようなヒドロカルビル基であって、その一つの水素原子が前記の定義のようなアリール基、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなど、により置換されているもの、を意味する。用語「アリールヒドロカルビルオキシカルボニル」は、単独または組み合わせで、式−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリールヒドロカルビルの基を意味し、そこで用語「アリールヒドロカルビル」は前記に与えられた意味を有する。アリールヒドロカルビルオキシカルボニル基の一例はベンジルカルボニルである。用語「アリールオキシ」は式アリール−Ｏ−の基を意味し、そこで用語アリールは前記に与えられた意味を有する。用語「芳香環」は組み合わせで、例えば、置換した芳香環スルホンアミド、置換した芳香環スルフィンアミドまたは置換した芳香環スルフェンアミドのように、前記に定義されたようなアリールまたはヘテロアリールを意味する。用語「ヒドロカルビロイル」または「ヒドロカルビルカルボニル」は、単独または組み合わせで、ヒドロカルビルカルボン酸より誘導されるアシル基を意味し、その例に含まれるものはアセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどである。用語「シクロヒドロカルビルカルボニル」は単環式のまたは架橋したシクロヒドロカルビルカルボン酸、例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキセンカルボニル、アダマンタンカルボニルなどから、またはベンズ縮合した単環式のシクロヒドロカルビルカルボン酸で、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルのようなヒドロカルビルロイルアミノ基により任意に置換されているものから、誘導されたアシル基を意味する。用語「アリールヒドロカルビロイル」または「アリールヒドロカルビルカルボニル」はアリール置換されたヒドロカルビルカルボン酸、例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロペニル（シンナモイル）、４−フェニルブチリル、(２− ナフチル)アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノシンナモイル、４−メトキシシンナモイルなど、から誘導されたアシル基を意味する。用語「アロイル」または「アリールカルボニル」は芳香族のカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。そのような基の例に含まれるものは芳香族のカルボン酸、任意に置換された安息香酸またはナフトエ酸からの、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２ −ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどである。ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル、またはヘテロシクロヒドロカルビル基などのヘテロシクリル（ヘテロシクロ）またはヘテロシクロヒドロカルビル部分は、一つ以上の炭素原子上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ基などによりおよび／または第二級窒素（すなわち、−ＮＨ−）上にヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビロイル、アリールまたはアリールヒドロカルビルにより、あるいは第三級アミン（すなわち、＝Ｎ−）上にオキシドにより、任意に置換されている、および炭素原子を経由して付着させられている窒素、酸素および硫黄より選択される一つないし四つのヘテロ原子を含む飽和のまたは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式のヘテロ環である。三つの置換基を有する第三級窒素原子もまたＮ−オキシド[＝Ｎ(Ｏ)−]基を形成することができる。そのようなヘテロ環基の例はビロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニルなどである。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールヒドロカルビロイル（ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニル）基などのヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含む芳香族の単環式、二環式または三環式のヘテロ環であり、そしてヘテロシクリルの定義に関して前記に定義されたように任意に置換されている。「ヘテロアリール」基は環の中に炭素以外の原子を一つ、二つ、三つまたは四つ含むことができる芳香族のヘテロ環置換基である。それらのヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であることができる。ヘテロアリール基は単一の五員または六員環、または二つの六員環または一つの五員環と一つの六員環を含む縮合環を含むことができる。典型的なヘテロアリール基の例に含まれるものは、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルのような六員環置換基、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４− オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル基のような五員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニルおよびアントラニル基のような六／５−員縮合環置換基、１，２−、１，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンズオキサジニル基のような六／６−員縮合環置換基を含む。用語「シクロヒドロカルビルヒドロカルビルオキシカルボニル」は、シクロヒドロカルビルヒドロカルビルは前記に与えられた意義を有する、式シクロヒドロカルビルヒドロカルビル−Ｏ−ＣＯＯＨのシクロヒドロカルビルヒドロカルビルオキシカルボン酸より誘導されるアシル基を意味する。用語「アリールオキシヒドロカルビロイル」は、アリールおよびヒドロカルビロイルは前記に与えられた意義を有する、式アリール−Ｏ−ヒドロカルビロイルのアシル基を意味する。用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、ヘテロシクリルは前記に定義されたとおりであるヘテロシクリル−Ｏ−ＣＯＯＨより誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロシクリルヒドロカルビロイル」は、ヘテロシクリルは前記に与えられた意義を有するヘテロシクリル置換したヒドロカルビルカルボン酸より誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロシクリルヒドロカルビルオキシカルボニル」は、ヘテロシクリルは前記に与えられた意義を有するヘテロシクリル置換したヒドロカルビル−Ｏ−ＣＯＯＨより誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ヘテロアリールは前記に与えられた意義を有するヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨにより表されるカルボン酸より誘導されるアシル基を意味する。用語「アミノカルボニル」は、単独または組み合わせで、アミノ基が水素、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基などより選択される置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基であることができるアミノ置換したカルボン酸より誘導されるアミノ置換したカルボニル（カルバモイル）基を意味する。用語「アミノヒドロカルビロイル」は、アミノ基が水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基などより独立に選択される置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基であることができるアミノ置換したヒドロカルビルカルボン酸より誘導されるアシル基を意味する。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロヒドロカルビル」は一つ以上の水素がハロゲンにより置換されている、前記に定義されたような意義を有するヒドロカルビル基を意味する。そのようなハロヒドロカルビル基の例に含まれるものはクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどである。用語ペルフルオロヒドロカルビルは、それぞれの水素がフッ素原子により置換されたヒドロカルビル基を意味する。そのようなペルフルオロヒドロカルビル基の例は、前記のトリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロプロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルである。下の表１より表３７までは、置換基を例示する構造式のような数種の意図されるＮ−ヒドロキシスルホニルブタンアミド化合物を示す。化合物の各群は一般式により、次いで一般構造において明らかに示された位置に付着されることができるいろいろな置換基を構成する一連の好ましい部分または基により説明されている。置換基記号、例えばＲ¹、は各表中に示されているとおりである。一つの結合（直線）が例示された化合物における各付着部位を示すためにそれらの置換基と共に示されている。このシステムは化学情報技術分野において周知のものであり、かつ科学文書および表現において広く用いられている。有用な化合物の作成発明の化合物は、以下に記す特有のスキームＡ−Ｄにより作成できる。これらのスキームのＲ基に付された数字は、スキームＤを除いてローマ数字を付した構造式に用いた数字とは異なることに注意を要する。数字の違いは、これらの合成スキームの一般法則を表している。特定の化合物の作成を解説する特定な合成スキームを以下に示す。スキームＡＡは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（Ｔｓ）、メシレート（Ｍｓ）、トリフレートなどである。スキームＢスキームＢ（続き）Ａ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（Ｔｓ）、メシレート（Ｍｓ）、トリフレートなどｎ＝０，１，２Ｑ＝アルコキシ、アリールアルコキシ、Ｈ、ＯＨ、アミノＭ＝Ｈ、アリールアルキル、シクロアルコキシアルキルスキームＣＡ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（Ｔｓ）、メシレート（Ｍｓ）、トリフレートなどｎ＝０，１，２Ｑ＝アルコキシ、アリールアルコキシ、Ｈ、ＯＨ、アミノＭ＝Ｈ、アリールアルキル、シクロアルコキシアルキルスキームＤＲ¹、Ｒ⁵、ｎとｍは、式Ｉに定義のとおりであり、ｘは離脱基である。上記の合成は、ここで検討する全ての反応と同様に、好ましくは、窒素またはアルゴンのような乾燥不活性雰囲気下で行う。他の合成方法、例えば水溶性の酸または塩基またはエステルまたはアミド加水分解は実験室の空気雰囲気下で行うことがきるから、当業者に知られている選択された反応は、乾燥空気のような乾燥雰囲気下でも実施可能である。本発明の化合物については、上で説明したが、その説明には、４−スルホンヒドロキサメートとヒドロキサメート誘導体を含み、４の数はヒドロキサム酸基のカルボニルから移したスルホニル基の位置を示している。また、硫黄の位置は、 α（アルファ）、β（ベータ）、γ（ガンマ）またはω（オメガ）を用いて示し、 αはカルボキシルまたはカルボキシル誘導体のカルボニルに対して２−の位置、 βはカルボキシルまたはカルボキシル誘導体のカルボニルに対して３−の位置、 γはカルボキシルまたはカルボキシル誘導体のカルボニルに対して４−の位置、そしてωはカルボキシルまたはカルボキシル誘導体に対して最後の位置である。 ωは、チエーンの長さに関係なく、チエーンの最後の位置を示す一般的用語である。以下の例に限定するものではないが、酸化、還元、有機金属付加、加水分解、ＳＮ₂反応、共役付加、カルボニル付加、芳香族置換などが含まれる。当業者は、この反応をこれらの化合物に応用することができ、または必要に応じて、合成の手法を特定の例に容易に適応または変更できる。通常、当業者にとってはよく知られているように、出発材料と反応条件の選択は様々に変更できる。通常、単一の条件に制約されることなく、必要に応じて、様々な条件が応用され且つ選択される。また、条件は、特定の目的、例えば小規模製造、または大規模製造などの目的に合わせて、上に説明したように選択される。何れの場合にも、安全性の低い、または環境に不健全な材料と試薬の使用は、通常最小限に抑える。このような好ましくない材料の例として、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属塩、ジメチルスルフィド、クロロホルム、ベンゼンなどがある。上記のスキームで説明した種々の反応は、触媒量の或種の塩基の媒介により進行し、あるいは、当量またはそれ以上の塩基と共に追加試薬の添加により実施することができ、またチオール試薬としては予め形成したチオール試薬、例えばチオフェノールナトリウム塩を用いてもよい。使用可能な塩基には、金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウムの水酸化物：金属酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの酸化物：炭酸金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩：重炭酸金属塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム：第１級（Ｉ°）、第２級（II°）または第３級（II°）有機アミン、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、アルキルアリールアルキルアミン、複素環式アミンまたはヘテロアリールアミン、水酸化アンモニウム類または水酸化第４級アンモニウム類がある。このようなアミンを例示すれば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，１，５，５，− テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピペリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミンなどがあるが、これらの例に限定するものではない。通常、アミンと水から作成する水酸化アンモニウム類を例示すれば、水酸化アンモニウム、水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリメチルアンモニウム、水酸化メチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、水酸化ジメチルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化−Ｎ−メチルモルホリニウム、水酸化−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニウム、水酸化−Ｎ −エチルピペリジニウムがあるが、これらの例に限定するものではない。水酸化第４級アンモニウムを例示すれば、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、水酸化メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウム、水酸化−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピペラジニウム、水酸化−Ｎ−エチル−Ｎ’−ヘキシルピペリジニウムなどがあるが、これらの例に限定するものではない。また、金属の水素化物、アミドまたはアルコラート、例えば水素化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム第３ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどが、適切な試薬である。また、有機金属除プロトン剤、例えば、メチル、フェニルまたはブチルリチウムのようなアルキルまたはアリルリチウム試薬、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムのようなグリニヤール試薬、ジメチルカドミウムのような有機カドミウム試薬などが、塩の生成を誘起するまたは反応を触媒的に促進するための塩基性物質として機能する。また、水酸化第４級アンモニウムまたは混合塩は、相間移動カップリングを助け、または相間移動剤として機能する。反応媒体は、単一溶剤または同一あるいは異なる種類の混合溶剤から成り、単独または混合溶剤系で試薬として作用する。溶剤は、プロトン性、非プロトン性または極性非プロトン性である。プロトン性溶剤を例示すれば、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性または純度９５％または純エタノール、イソプロパノールなどがあるが、これらに限定するものではない。典型的非プロトン性溶剤には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、第３ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族溶剤、例えばキシレン、トルエンまたはベンゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、エチレンジクロライド（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサンなどがある。極性非プロトン性溶剤には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチルウレア、Ｎ−メチルピロリドンなどの化合物がある。溶剤または混合溶剤系の一部として使用できる試薬は、有機または無機のモノ −またはマルチ−プロトン酸または塩基があり、例えば塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ぎ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリ、水酸化ナトリウム、エステルまたはアミンを作成するためのアルコールまたはアミン、または本発明の製品を作成するためのチオールなどがあるが、これらの例に限定するものではない。室温またはそれ以下の温度または温和な加温（−１０℃〜６０℃）が、好適反応温度である。所望によっては、反応温度は、約−７６℃から反応溶剤の還流温度でもよい。中間体チオエーテルは、２当量の酸化剤を用いて１工程で酸化されてスルホンになる。この方法に用いる試薬は、過酸化一硫酸塩（ＯＸＯＮＥ、商標）、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸、過酸化第３ブチル、ヒドロペルオキシ第３ブチル、次亜塩素酸第３ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、ｍ−過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸などがあるが、これらの例に限定するものではない。プロトン性、非プロトン性、極性非プロトン性溶剤を、純粋または混合溶剤の形で、例えばメタノール／水のように、選択して用いる。酸化は、約−７８℃〜約５０℃の温度、通常−１０℃〜約４０℃の選ばれた温度で行う。所望のスルホンの作成は、約１当量の酸化剤を用いて２工程で行い、先ず約０℃でスルホキシドを生成させ、第２段目の酸化でスルホンを生成する。上に掲げた溶剤は、例えば好適には約−１０℃〜３０℃に調節したメタノールまたはメタノール／水と共に前記の選ばれた酸化剤を一緒に使用する。必要に応じて、より活性な酸化剤の場合には、反応は、不活性ガス雰囲気下で脱気溶剤と共にまたは脱気溶剤を用いずに実施することが望ましい。ヒドロキサメートは、相当するエステルを用いて、エステルと１当量またはそれ以上のヒドロキシルアミン塩酸塩を、前記のような溶剤または混合溶剤中で室温またはそれ以上の温度で反応させて作成できる。この交換反応法は、さらに追加の酸の添加により触媒的に促進可能である。これに替わり、溶剤として用いるアルコールの塩のような塩基、例えばメタノールとナトリウムメトキシドを用いて、インシチューでヒドロキシルアミンを作成し、エステルまたはアミド交換を行うことができる。この交換は、保護ヒドロキシルアミン、例えばテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＴＨＰＯＮＨ₂ ）、ベンジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ₂）などを用いて行い、この場合、エステルはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）エステルである。所望により保護基の除去は、例えば分子の他の部位での転位に続いてまたは保存に続いて、業界周知の標準的方法、例えばＴＨＰの酸加水分解、成いは水素と、パラジウム、プラチナ、炭素上のパラジウムまたはニッケルのような触媒との組み合わせによるベンジル基の還元除去により行う。当業者は、酸化性官能基をただちに認識して、保護／脱保護の繰り返しのような代替の合成手段を使用できる。ペプチドとタンパク質合成およびアミノ酸カップリングまたは結合技術に関係する業界を含むこの業界でよく知られた試薬を用いて、酸を活性カルボニル化合物に転化させる。このような試薬の例には、塩化チオニル、オキザリルクロライド、ホスホラスオキシクロライド、ＨＯＢＴ、イソブチルクロロホルメートなどがある。そして、このような価値有るカルボニル中間体を、ヒドロキサム酸またはＨ、ベンジルまたはＴＨＰのようなヒドロキサム酸誘導体に転位させる。ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体化合物または酸またはアミドまたはエステル間の相互転化は、当業者であれば、先に議論した技術またはその他の技術を用いて実施できる。中間体化合物のアミン官能基は、保護基により転位を容易にしている。保護基の選択と使用に関する決定は、当業者であればなし得ることである。タンパク質、ペプチドとアミノ酸カップリングおよび転位化学で用いる技術と試薬は特に有用である。第３ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）とＮ，Ｎ−ジベンジル基の使用、およびそれ等の合成と除去は、このような保護スキームの実施例となる。また、前駆体（中間体）化合物のアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサメートまたはヒドロキサメート誘導体およびアミノ酸アミドと、他のアミノ酸、アミン、アルコール、アミドまたは酸とのカップリングは、業界に周知の方法により、例えば活性なエステルまたは混合酸無水物と、必要に応じてＮ−メチルモルホリンのような第３級アミンである好適な塩基とのカップリング反応により行う。アセチル基のような保護基または封鎖基として作用する予め存在する基の除去は、例えば塩基加水分解または交換、或いは酸交換または加水分解のような、標準的加水分解条件の下で行われる。アミン基をもつ化合物の場合には、過酸化水素のような試薬と、及び／又は過ヨウ素酸、過酢酸などのような酸性試薬と組み合わせて酸性条件で使用することが望ましい。またアセチルの加水分解または交換は、エステル、アミド、またはヒドロキサメート官能基の加水分解または交換に影響を及ぼすこともあれば及ぼさないこともあり得る点に、当業者は注目すべきである。本発明のさらに他の種類の化合物の作成、例えばα−ヒドロキシカルボニル官能基を有する化合物の作成には、ＳＮ₂型反応を通常用いる。２分子求核置換反応（ＳＮ₂型）は、チオール化合物又はチオール化合物の塩でハロゲンを置換する方法で説明している。チオールイオンは予め作成された塩から誘導され、また、塩は塩基の添加によりインシチューで形成される。好適な塩基は、２段階反応でチオレートアニオンとの競合が極小になるように束縛された塩基である。先に検討した溶剤、混合溶剤、または溶剤／試薬混合物は、満足できるものであり、しかも非プロトン性、極性非プロトン性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦなどは、好適なタイプの例である。 α−ヒドロキシ基上の保護基Ｐも利用できる。このような保護基には、アシル基、カーバモイル基、エーテル、アルコキシアルキルエーテル、シクロアルキルオキシエーテル、シリル基３置換アリールアルキル基などがある。このような保護基の例としては、アセチル、ＴＨＰ、ベンジル、Ｚ、ジメチルシリル第３ブチル（ＴＢＤＭＳ）基などが挙げられる。このような保護されたアルコールの作成ならびに保護基の除去は、業界および従業者にはよく知られている。通常、このようなスキーム並びにその他のスキームの反応の雰囲気の選択は、当業者に周知の多くの変動要因で決まる。そして、窒素、アルゴン、ヘリウムのような不活性な雰囲気、または普通のあるいは乾燥空気が選ばれる。プロセスの要件に関して不確かな点があれば、不活性雰囲気が好適である。当業者がとくに注意を要するこれらの変動要因の１つは、空気酸化またはチオールまたはチオール塩からその相当するジスルフィドまたは混合ジスルフィドへのその他の酸化手段の調節である。一方で、水性の加水分解または交換反応では大気の雰囲気が普通であり、その場合酸化が起きる可能性が少ないが、有機金属化合物を用いる合成の場合には、水分を含んだ雰囲気は、経済的および安全上の理由で好ましくない。グリニヤル試薬、リチウム有機金属試薬、亜鉛有機金属試薬、カドミウム有機金属試薬、ナトリウム有機金属試薬またはカリウム有機金属試薬のような有機金属試薬を、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド（第１級、第２級、第３級）、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、ヒドロキサメート誘導体（モノ−またはビス−）、炭酸エステル、カーバメートまたは二酸化炭素のようなカルボニル基に添加することを、スキームＡ、ＢとＣのような前記スキームにおいて説明している。有機金属化合物とカルボニル化合物の反応で得られる製品は、当業者にはよく知られている。よく知られた例では、アルデヒドとの反応によるアルコールの生成、二酸化炭素との反応による酸の生成、および炭酸エステルとの反応によるエステルの生成が挙げられる。例えば、スキームＡでこのような反応の結果得られる生成物は、化合物３９のようなアルコール、またはエステル、アミド、ケトンまたはアルデヒドである。また、カルボニル化合物と有機金属化合物を用い、交換反応または相互交換あるいは巧みな操作により同一または同様な化合物を合成できることを、当業者は認知している。例えば、詳細に述べないが、Ｒ⁶がメチル（またはエチル）であるスキームＡのカルボニル化合物３８は、エチルマグネシウムブロマイド（またはメチルマグネシウムブロマイド）と反応して、Ｒ⁷がエチル（またはメチル）である化合物３９を生成し、そしてＲ⁷とＲ⁸の１つがメチル、１つがエチルであるスキームＢの有機金属化合物５３は、水と反応して化合物３９を生成する。また、アルコールは、ハロゲンまたはスルホネートエステルに転化される。スルフィドで示すように、いずれの生成物も、酸化または一旦酸化後に還元されて、スルフィドまたはスルフォキシドになる。くわえて、アルコールと酸化された硫黄は、転換によって相当するハロゲンとスルホン化エステルになる。スキームＡ、ＢとＣにみられるようなハロゲン化合物は、例えば、酸化された硫黄と共に或いは硫黄を用いずに、金属と反応して先に記載したような有機金属試薬を生成する。その後、有機金属化合物は、炭素−酸素間２重結合含有分子と反応して、相応する酸、エステル、アミド(第１級、第２級、第３級)、ケトン、アルデヒドなどを含む本発明の化合物の前駆体を生成する。有機金属化合物とカルボニル化合物の反応生成物が、それ自体別の、例えばスキームＣの化合物６４または６５で示される、カルボニル含有化合物であるならば、その生成物は、本発明の金属プロテアーゼ抑制生成物であるか、または本発明の相応する金属プロテアーゼ抑制化合物を合成するための中間生成物になる。アルコールに関連して先に議論し、これらのスキームで説明したように、これらのカルボニル生成物は、変性前または変性後に硫黄の位置で酸化を受ける。Ｒ²−Ｒ⁷を包括して上に定義したラクトン環が、チオレートアニオンにより開環され４−チア酸(ω−チア酸、γ−チア酸)またはその塩を生成する。好適なチオールは、４−フェノキシベンゼンチオールである。生成したスルフィドは、相当するスルホンに酸化されてヒドロキサメートまたは保護ヒドロキサメートに転化され、必要に応じて先に議論し説明した業界周知の方法で保護を取り除く。替って、チオールの存在下でルイス酸を用いてチア酸を作成する。塩化チオニルまたは臭化チオニルの存在下で臭化亜鉛または塩化亜鉛のようなルイス酸によるラクトンの開環は、ω−ハロ酸ハライド（活性化カルボニル）を与える。カルボニルの炭素に向けて、望ましい中間体生成物の誘導体を作成して、エステルまたはアミドのような保護カルボニル化合物を供給し、または中間体生成物の誘導体を用いて、ヒドロキサム酸または保護ヒドロキサム酸を直接作成する；即ちω −ハロエステル、アミド、ヒドロキサム酸または保護ヒドロキサメートを作成する。４−クロロまたは４−ブロモ基は、−SR¹試薬を用いて求核置換反応（ＳＮ₂）により置換してチア化合物を与え、この化合物は先に概略説明したように酸化によって所望の化合物となる。好適なラクトン化合物は、２−メチルブチロラクトン、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチロラクトンと２−ピペリジルブチロラクトンを含む。好適なω−ハロエステルは、メチル−２，２−ジメチル−４−クロロブチレートとエチル−４−ブロモブチレートを含む。 α−ハロラクトンは、生成物のヒドロキサム酸のα−炭素を、ヒドロキシル、エステル、アジドまたはアミンのような求核試薬で置換する本発明の化合物の製造に利用できる。これらの中間体は、反応条件に対して安定であり、次のステップで保護されるか、または所望の官能基に転化されるならば、先に議論したラクトンの従属反応のための基質になることができる。ブロモブチロラクトンが好適なハロラクトンである。本発明の化合物は、業界に知られた方法を用いて、保護カルボン酸から生まれるカルボアニオン（求核試薬）のアルキル化により作成できる。カルボキシル基に対する保護基は、例えば第３ブチルエステルのようなエステルである。アニオンを形成する塩基は、第３ブチルリチウムのような有機金属試薬、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような金属アミド、またはカリウム第３ブトキシドのようなアルコキシドである。その他の塩基の候補については、先に議論したとおりである。アニオン形成中または形成後に、アルキル化剤（求電子試薬）が添加され、求核試薬置換反応が始まる。置換のための求電子基質は、例えば１，２−ジハロアルカンのようなジハロアルカン、モノ−ハロ−モノ硫酸化アルカン、またはビススルホン化アルカンエステルを含む。１，２−ジーブロモエタン、１−クロロ− ２−ブロモエタン、１−クロロ−２−トシルエタンと１，２−ジ−トルエンスルホニルエタンが、このようなビス−求電子試薬の例である。１−ブロモ−２−クロロ−エタンが好適な求電子試薬である。活性化エステル基は、当業界では周知であり、例えばマロネートのようなジ− エステル、アセト酢酸エステルのようなエステル−ケトン、またはカルボニル付加反応を受け易いエステル−アルデヒドを含む。１当量のアルキル化剤によるアルキル化が、それにつづいて、例えば有機金属試薬を用いた新規なω−カルボニル基を誘導し、または還元によりアルコールを生成しその後に炭素ハロゲン結合または硫酸エステルのような活性化エステルを生成するように誘導する。このようなω−置換化合物は、先に説明したチオエート置換と酸化反応のための基質として作用し、本発明のカルボン酸化合物または中間体を生成する。 ω−ハロアルコールは、先に議論した合成方法に替る方法を用いて、本発明の化合物を製造するための出発材料として有用である。この化合物は、Ｒ¹チオレート置換（ＳＮ₂）の基質として作用し、４−スルフィド（チオエーテル）を与え、さらに酸化を受けて所望のスルホンになる。以下に述べるようにＨＳ−Ｒ¹ 化合物を作成し、先に述べたように酸化する。Ｒ¹基の形成は、フルオロチオフェノールのような中間体を用いて行い、つづいて第２の求核試薬でフッ素を置換して本発明の化合物または中間体を作成する。フルオロフェノールおよびフェーノールと２，３−ジメチルフェノールは、それぞれ、好適なチオールとフェノールの例である。スルフォンアルコールは、相当するカルボン酸、ならびに相当するアレデヒドに酸化される。カルボン酸または保護カルボン酸は、ここで提案するように利用する。アルデヒドは、ハロゲン化のための有用な中間体として作用してα−ヒドロスルホン酸になり、本発明のヒドロキサム酸またはヒドロキサメートを作成するための基質として働く。アルデヒドのハロゲン化は、アルデヒドにシアナイドを転化して行い、α−シアノ−ω−スルホン（シアノヒドリン）を形成し、これを先に説明したような酸により加水分解して、本発明の化合物の合成に有用なα−ヒドロキシカルボン酸を作成する。また、シアノヒドリンは、業界で周知の方法、例えばアルデヒドを金属シアナイド、シアン化水素、またはトリメチルシリルシアナイドで処理する。トリメチルシリルシアナイドが好適な試薬である。水酸基のごときα−酸素置換化合物に基づく本発明の化合物の作成方法について議論し且つ説明したが、この方法は、業界ではよく知られている。また、本発明のアルコールの保護または本発明に用いるアルコール中間体の保護についても、業界では知られている。エーテルの作成は、アルコール塩を形成し、この求核試薬を、ハライドのような求電子試薬または硫酸エステルのような活性化エステルで処理して行う。前記の塩は、アルコールを上で述べたような塩で処理して作成する。このような塩の例として、リチウムアルキル、金属水素化物、またはＬＤＡのようなアミンの金属塩がある。ハロゲン化物は、塩化物、臭化物またはヨウ化物が用いられ、硫酸塩としては、例えばベンゼンスルホネート、トシレート、ミシレートまたはトリフレートがある。好適な求電子試薬の例は、２−クロロメチルピリジンであり、好適な塩基は、水素化ナトリウムである。替って、アルコールは離脱基（求電子試薬）に転化され、その後求核試薬で処理する。このような離脱基の例としては、トシレート、ミシレートまたはトリフレートのような硫酸エステルがあり、これらの作成方法については、先に記載してある。トリフレートが離脱基としては好適である。これらの基を求核試薬で置換することについては、業界では周知であり、且つ先に議論しそして／または説明をしている。求核試薬が水酸化化合物である場合には、立体化学的転化を可能にし、アルコキシドからエーテルを、アミンまたはアンモニアから置換アミンを、またアジドアニオンからアジドを作成できる。好適な求核試薬は、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムアジドである。アジド化合物は、例えば、還元によりアミノ酸を生成する。還元については、先に述べており、業界でも周知である。好適な方法は、炭素に担持させたパラジウム触媒である。アミノ酸を含む、本発明のアミンは、業界周知の方法でアシル化又はアルキル化が可能である。生成したアミドは、保護アミンまたは本発明の最終生成物と考えられる。第３−ブトキシカルボニル基およびカーボベンジルオキシカルボニル基のような誘導体を形成するアシル化については、先に記載した。その他のアシル（Ａｃ）基には、例えばアセチル、ハロアセチル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイルまたは必要なその他の基がある。アミンは、酸無水物、混合酸無水物、酸クロライドまたは活性化エステルを用いてアシル化できる。通常、このようなアシル化は、先に記載し且つ業界で周知の塩基の存在下で行われる。Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミンなどが塩基の例である。アミド置換基を有する有用なカルボキシル基を、先に説明及び／又は議論したように処理し、転化し、または相互転化して本発明の製品を作成する。くわえて、好適な２−クロロアセトアミド誘導体のようなハロアセチル化合物を、求核試薬のようなアミンで処理してアミノ酸を生成する。重ねて述べるが、これらの反応は業界では周知である。好適なアミンはモルホリンである。所望の化合物を作成するために用いる環式アミノ酸は、当業者がよく知る方法で作成できる。ヘテロアリールまたは不飽和または部分的不飽和複素環式化合物を還元する。例えば、相当する２−、３−または４−ピリジンカルボン酸、２− または３−ピラゾールカルボン酸またはそれらの誘導体の還元により、６員環化合物を合成できる。この還元は、触媒の存在下での水素化または水素化リチウムアルミニウムような水素化移行剤を用いる水素化還元によって行う。スタートのアミノ酸またはその誘導体、例えばエチルイソニペコテート、エチルニペコテート、ピペコリン酸、プロリンまたはその誘導体、ピログルタメートまたはその誘導体が、出発材料であり、本発明の化合物を作成するために使用できる。アミノ酸のＲ、ＳとＲＳの異性体が使用できる。或る種の出発材料は、市販の材料で賄える。好適な出発材料は、エチルイソニペコテートである。カルボニルに対してα位炭素でアミノ酸をアルキル化して、有用な化合物を作成するために、先ず塩基を用いてアニオンを形成することから始まる。代表的な塩基は別に議論する。好適な塩基は、ヒンダード及び／又は非求核試薬、例えばリチウムアミド、金属水素化物またはリチウムアルキル化物のような強塩基である。好適な塩基は、極性非プロトン溶剤またはＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。アニオンを形成中または形成後に、アルキル化剤（求電子試薬）を添加し、求核試薬置換反応が始まる。アルキル化剤は、活性化エステル基で置換したジハロアルカンまたはハロアルカンが例示できるが、これに限定するものではない。活性化エステル基は、業界では周知であり、例えば、ブロモ−、ヨード−またはクロロ−エタンのような２−ハロ−アルコールのエステル、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレートまたはミシレートを含む。好適なアルキル化剤は、１−ブロモ−２−クロロエタンである。本発明に関連する化合物の環式アミノ酸部分の窒素置換基は、変更可能である。くわえて、これは、本発明の化合物を製造する当業者のニーズと目的に基づいて、合成順序の異なる段階で実施可能である。Ｎ−側鎖の変更は、水素置換基をアルキル、アリールアルキル、アルケンまたはアルキンで置換することを含む。これは、業界でよく知られた方法、例えば所望の側鎖をもつハロ−または硫酸エステル（活性化エステル）誘導体のような求電子試薬でアミンをアルキル化するような方法で行われる。この反応は、先に議論したような塩基の存在下で、且つ同様に先に議論したような純粋または混合溶剤中で行う。好適な塩基は炭酸カリであり、好適な溶剤はＤＭＦである。所望により、アルケンとアルキンを、金属触媒と水素を用いて水素化し、本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物に還元し、そしてアルキンまたはアリールアルキンは、先に議論した接触水素化条件の下で、または不活性化金属触媒を用いてアルケンまたはアルカンに還元される。触媒の例としては、例えばＰｄ、炭素上のＰｄ、Ｐｔ、ＰｔＯ₂などがある。非耐久性触媒としては、ＢａＣＯ₃上のＰｄ、またはＰｄとキノリン及び／又は硫黄などがある。アミン窒素のアルキル化の代替法は、還元アルキル化である。業界では知られているが、この方法は、ボラン、ボラン：ＴＨＦ、ボラン：ピリジン、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤の存在下で、第２級アミンをアルデヒドまたはケトンで処理するものである。これに替わり、還元アルキル化は、金属触媒の存在下で水素化の条件でも行われる。触媒、水素圧力と温度については、上で論じており、業界ではよく知られている。好適な還元アルキル化触媒は、ボラン：ピリジン錯体である。本発明の化合物は、上に表したような環式アミノ酸の窒素上の置換基がアミノ酸カーバメートになるような化合物を含んでいる。これらのカーバメートを例示すれば、カーボベンズオキシカルボニル（Ｚ、ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボニル）、イソブトキシカルボニルと第３ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、ｔ−ＢＯＣ）化合物があるが、これに限定するものではない。上で論じたように、これらの材料は、ニーズと当業者の決定に基づいて、業界でよく知られた方法により、合成の種々の段階で作成される。有用な合成技術と試薬は、タンパク質、ペプチドとアミノ酸合成、カップリングおよび転位の化学で用いる技術と試薬を含んでいる。第３ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）とベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の使用並びにそれらの化合物の合成と除去は、上で論じた保護と合成のスキームの例である。本発明の、または本発明で使用する化合物である、アミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサメート、アミノ酸ヒドロキサメート誘導体、とアミノ酸アミドの転位は、上で論じ及び／又は説明したように行われる。これは、例えば活性エステルまたは混合酸無水物のカップリングを含み、好適な塩基は、Ｎ−メチルモルホリンノような第３級アミンである。保護されたアミノ酸のアミノ基の保護試薬には、カルボベンズオキシクロライド、イソ−ブチルクロロホルメート、第３ブトキシカルボニルクロライド、ジ− 第３ブチルジカーボネートなどがあり、これらの化合物は、非プロトンまたは極性非プロトン溶剤、例えばＤＭＦまたはＴＨＦまたは混合溶剤中で、アミンと反応する。好適な試薬はジ−第３ブチルジカーボネートであり、好適な溶剤はＴＨＦである。アルキル化、チオールまたはチオレートによる置換、スルホンへの酸化、とヒドロキサム酸またはヒドロキサメート誘導体への転化を含む、本発明の環式アミノ酸のさらなる転化は、ここに論じるように行われる。Ｒ¹がニトロアリールであるようなスルホン化合物は、チオールまたはチオレート求核試薬の合成、求核試薬チオールまたはチオレートによる求電子試薬（Ｘ）の置換、と生成物チアエーテル（スルフィド）のスルホンへの酸化によって、本発明の化合物として作成される。例えば、ニトロ−ベンゼンチオールによる求電子試薬のＸ基の置換は、Ｒ¹がニトロベンゼンである化合物を生み、還元されてＲ¹がアニリンである有用なアミノ化合物を与える。ここで、ニトロベンゼンは、一例であり、この例に限定してまたは必須要件として考えるべきではないことに注意を要する。所望により、チオエーテル生成物の酸化を以下に述べるように行う。ニトロ基のアミンへの還元は、業界では周知であり、好適な方法は水素化である。還元に用いる好適な金属触媒は、通常Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどであり、炭素、炭酸バリウム等のような追加的な担体を用い、あるいは用いなくてもよい。溶剤は、必要に応じてプロトン性または非プロトン性、単独溶剤または混合溶剤でもよい。還元は、大気圧またはそれ以上の圧力で行い、好適には大気圧から約４０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の圧力で行う。アミノ基を、所望によりアルキル化し、たとえばアロイルクロライド、ヘテロアロイルクロライドまたはその他のアミンカルボニル形成剤でアシル化して、Ｒ¹アミドを作成する。また、アミノスルホンまたはチオエーテルをカルボン酸エステルクロライド、スルホニルクロライド、カーバモイルクロライドまたはイソシアネートと反応させて、相当するカーバメート、スルホンアミドまたはウレアを作成する。この型のアシル化は、業界でよく知られており、その試薬も周知である。通常、この反応は、約４５℃〜約−１０℃の温度で、不活性または／および乾燥空気のもとで、非プロトン性溶剤中で行われる。通常、当量の非競合性塩基を、スルホニルクロライド、酸クロライドまたはカルボニルクロライド試薬と共に用いる。このアシル化工程につづいてまたはその前に、本発明のヒドロキサム酸生成物の合成が、上で論じたように進行する。本発明の化合物の作成には、その他のチオール試薬も用いられる。それらの例としては、フルオロアリール、フルオロヘテロアリール、アジドアリール、アジドヘテロアリールまたはヘテロアリールチオールなどの試薬がある。これらのチオールは、求核試薬として上で論じたように用いる。その後、相当するスルホンへの酸化を行う。所望により、フルオロ置換したスルホンを加圧下で、アンモニア、第１級アミン、第４級アミンまたは金属アジド塩のような求核試薬と共に処理して、アジド、アミノまたは置換アミノ基を作成し、そして活性化安息香酸または置換安息香酸誘導体と反応させてベンズアミドを作成する。そして、たとえば水素と金属触媒または金属キレート触媒を用いて、または活性化した水素化移行剤を用いて、アジドをアミノ基に還元する。ヒドラゾ化合物は酸化されてアゾ化合物に、アゾ化合物は還元によりヒドラゾ化合物になる。アミンは、上で論じたようにアシル化できる。本発明のアミノチオール中間体を製造する好適な方法は、芳香族またはヘテロ芳香族チオールをトリチルクロライドで保護して、トリチルチオール誘導体を作成すること、アミンを芳香族またはヘテロ芳香族酸クロライドのような試薬で処理してアミドを作成すること、酸によりトリチル基を除去してチオールを作成することを含んでいる。好適なアシル化剤は、ベンゾイルクロライドであり、好適なトリチル除去試薬には、トリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランがある。また、フルオロスルホン中間体上のフッ素を他のアリールまたはヘテロアリール求核試薬で置換して本発明の化合物を作成してもよい。このような求核試薬の例としては、フェーノール、チオフェノール、−ＯＨ基含有芳香族複素環式化合物または−ＳＨ含有ヘテロアリール化合物がある。アゾ、ヒドラゾ、−ＯＨまたは−ＳＨのような基を有する互変異性体には、有用な異性体がある。置換スルホンの合成における好適な中間体の製造方法は、フルオロアセトフェノンから作成した適切なアセトフェノンを、例えばペルオキシモノサルフェートを用いて酸化して、相当するフェノールエーテルを作成することである。このフェノールエーテルをジメチルチオカーバモイルクロライドを用いてジメチルチオカーバモイル誘導体に転化し、つづいて加熱してジメチルチオカーバモイル誘導体に転位させ、チオエーテル中間体の作成に必要なチオールを与える。本発明の化合物または中間体の塩は、酸性化合物と上で論じたような塩基を反応させ金属または窒素含有カチオン塩を作成する普通の方法で製造可能である。アミンのような塩基性化合物を酸で処理してアミン塩を作成する。好適なアミン塩は、フリー塩基とＨＣｌまたは塩酸と反応させて作成する。本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不整炭素原子を持つことが可能であり、光学異性体の形態並びにラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、業界で周知の慣用手段、例えば光学活性酸または塩基で処理してジアステレオ異性体塩を生成する手段により、ラセミ混合物を光学分離して得られる。適切な酸を例示すれば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸としょうのうスルホン酸があり、そして結晶化によりジアステレオ異性体混合物を分離し、つづいてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体分離の別の方法は、エナンチオマーの分離が最小になるように光学的に選んだキラルクロマトグラフィーカラムを用いることである。その他の有用な方法は、式Ｉの化合物と、活性化形態の光学活性酸、光学活性ジオールまたは光学活性イソシアネートとを反応させて得られる、共有結合ジアステレオ異性体分子、例えばエステル、アミド、アセタール、ケタールなどを合成することを含む。合成したジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような慣用的手段により分離し、その後に加水分解して光学対掌的に純粋な化合物を分離する。ある種の場合には、化合物がプロドラッグとして働くので、患者に投与する前に、光学活性親薬物に分解する必要がない。式Ｉの光学活性化合物は、光学活性出発材料を利用して得ることができる。上で論じた光学異性体または潜在的光学異性体に加えて、この議論と本発明ではその他のタイプの異性体を包含する意図がある。それらの例は、シス異性体、トランス異性体、Ｚ異性体、Ｅ異性体、ｓｙｎ−異性体、ａｎｔｉ−異性体、互変異性体などがある。アリール、複素環式またはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性体とオルト−、メタ−、パラ−置換異性体も異性体に含まれる。また、とくに、水和物またはアルコラートのような溶媒和物または溶媒添加化合物は、共に本発明の化合薬品として、そして、例えば、放出のための製剤または医薬品組成物として包含される。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４Ａスキーム４Ｂスキーム４Ｃスキーム４Ｄスキーム５Ａスキーム５Ｂスキーム６Ａスキーム６Ｂスキーム７治療方法病理学的基質メタロプロテアーゼ活性と関連する状態を有する宿主哺乳動物の治療方法も期待される。この方法はこのような状態を有する哺乳動物宿主に以下に記載の化合物をＭＭＰ酵素を阻害する有効量で投与することを含む。複数回の反復投与は特に期待される。期待される化合物は病理学的基質メタロプロテアーゼ活性と関連する状態を有するマウス、ラット、うさぎ、馬、猿、チンパンジーまたはヒトのような霊長動物などの宿主哺乳動物の治療に使用される。ＴＮＦ−αコンバーターゼのようなメタロプロテアーゼの活性により罹患しうる病状の治療に期待される化合物の同様の使用も期待される。このような病状の例はショックおよび敗血症の急性相応答、凝固応答、出血および心臓血管作用、発熱および炎症、食慾不振および悪液質である。病理学的基質メタロプロテアーゼ活性と関連する病状の治療に、期待されるＭＭＰ阻害化合物は適当な場合無機酸または有機酸から誘導されたアミン塩の形で使用できる。酸塩の例は限定されないが次のものを含む：アセテート、アジペート、アルギネート、サイトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ブチレート、カムフォレート、カムフォスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、ハイドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タータレート、チオシアネート、トシレート、メシレートおよびウンデカノエート。また、塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのような低級アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハライド、ジメチル、ジブチル、およびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびドデシルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのような長鎖（Ｃ₈〜Ｃ₂₀）ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド、および水溶解度を増強するその他のもの、のような剤と４級化できる。水溶性または油溶性または分散性生成物はそれにより所望のように得られる。塩は塩基性化合物と所望酸とを組合せて形成される。酸である本発明で有用な他の化合物も塩を形成できる。例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩、または有機塩基または塩基性第４級アンモニウム塩との塩を含む。いくつかの場合、塩は本発明化合物の単離、精製または再溶解に補助として使用することもできる。ＭＭＰ酵素阻害有効量の１回または分割用量で宿主呻乳動物に投与される１日全用量は例えば、約０．００１〜約１００mg／Kg体重／阻好ましくは約０．００１〜約３０mg／Kg体重／日および一層通例には約０．０１〜約１０mgの量でありうる。単位用量組成物は１日用量を構成するような量またはその約数を含有できる。適当な用量は用量以下の量で１日に複数回で投与できる。１日に複数回の投与量は１日の全用量を増加することもでき、これは薬剤を処方するヒトにより望ましい投与量であるべきである。本発明の化合物および／または組成物による病状の治療用量養生法は患者のタイプ、年令、体重、性、食事および薬剤條件、病気の重さ、投与ルート、使用する特別の化合物の活性、有効性、薬物動力学的および毒物学的プロフィルのような薬理学的考慮、薬剤受け渡しシステムが利用されるか、および化合物は薬剤組合せの部分として投与されるかなどを含む各種因子により選択される。こうして、実際に使用される用量養生法は非常に範囲が広く、従って上記好ましい用量養生法から外れる場合がありうる。本発明で有用な化合物は医薬組成物として処方できる。このような組成物は次に通例の無毒性、医薬的に許容しうる所望のキャリア、補助剤およびビヒクルを含有する用量単位処方物で経口、非経口、吸入噴霧、経腸、または局所投与できる。局所投与は経皮貼剤またはイオン浸透療法装置のような経皮投与の使用も含むことができる。ここに使用する非経口とは皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含む。薬剤の処方は例えば、フーバー、ジョンＥ、レミングトン’ズファマシューティカルサイエンス、マック出版会社（イーストン、ペンシルバニア、１９７５）およびリバーマン、Ｈ．Ａ．アンドラッヒマン、L.，Eds.，ファーマシューティカルドーセージフォームズ、マルセルデッカー（ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．，１９８０）に論議される。注入できる製剤、例えば無菌の注入できる水性または油性サスペンジョンは適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知技術により処方できる。無菌の注入できる製剤は無毒性、非経口的に許容しうる稀釈剤または溶媒中の無菌の注入できる溶液またはサスペンジョン、例えば１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。使用できる許容性ビヒクルおよび溶媒のうちに、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌性不揮発油は通例溶媒または懸濁媒体として使用される。このため任意の不揮発油混和物は合成モノまたはジグリセリドを含み使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注入剤の調製に使用される。ジメチルアセトアミド、イオンおよび非イオン洗浄剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールは使用できる。上記論議した溶媒および湿潤剤の混合物も有用である。薬剤の経腸投与用坐薬は通常温度で販売されるが、腸の温度で液体であり、従って直腸で溶融し、薬剤を遊離するカカオ脂、合成モノ、ジまたはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールのような適当な非刺激性補形剤と薬剤とを混合することにより調製できる。経口投与用固体用量形はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含むことができる。このような固体用量形では、本発明化合物は通常指示投与ルートに適応した１種以上の補形剤と組合せる。経口投与の場合、化合物は乳糖、蔗糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次に投与を有利にするため錠剤またはカプセル化できる。このようなカプセルまたは錠剤は活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散体で供することができるので遊離調整処方物を含むことができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、用量形はクエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウムまたはカルシウム、または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムのような緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤はさらに腸溶皮により調製できる。治療目的に対し、非経口用処方は水性または非水性等張無菌注入溶液またはサスペンジョン形であることができる。これらの溶液およびサスペンジョンは経口投与処方に使用を記載した１種以上のキャリアまたは稀釈剤を有する無菌粉末または顆粒から調製できる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種緩衝剤に溶解できる。他の補助剤および投与様式は医薬技術で十分かつ広く知られる。経口投与用液体投与形は医薬的に許容しうるエマルジョン、溶液、サスペンジョン、シラップおよびエリキシルを含むことができ、通常当業者が使用する水のような不活性稀釈剤を含有する。このような組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味料、フレーバ付与剤および芳香剤のような補助剤を含むこともできる。１回用量形の調製にキャリア物質と組合せることができる活性成分量は治療する哺乳動物宿主および特別の投与様式により変化する。本発明を実施する最善様式さらに詳述せずに、当業者は上記記載を使用して、本発明を完全な程度まで利用できると信じられる。従って次の好ましい特定態様は単なる例示として解釈すべきで、どんな方法であろうとも本開示の残りを限定するものではない。例１：（Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（フェノキシフェニル）スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（１３．３ｇ，６５．８mmol ）のＤＭＦ（１００mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（９．１ｇ，６５．８mmol）を添加した。この溶液にＳ−パントラクトン（８．５ｇ，６５．３mmol）を添加し、溶液は１００℃に４時間加熱した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルおよび１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）および水（５０mL）溶液にオキソン（商標）（１２１ｇ）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液は酢酸エチルと水間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗スルホンのメタノール溶液はチオニルクロリド（４．８mL，６５．８mmol）で処理し、溶液は１時間環流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体として得た（１３．０ｇ，５３％）。パートＢ：パートＡのメチルエステルスルホン（７８０mg，２．０６mmol）のＴＨＦ（１０mL）およびメタノール（１０mL）溶液に５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（２．４mL，４１．２mmol）を添加した。溶液は３日間攪拌し、次に真空濃縮した。逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）により標題化合物を白色固体（３００mg，３０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．８％。Ｃ₁₈ Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：３８０、測定値３８０。例２：（Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（９．８ｇ，４８．５mmol）のＤＭＦ溶液にＫ₂ＣＯ₃（６．７ｇ，４８．５mmol）、次にＲ−パントラクトン（６．３ｇ，４８．４mmol）を添加した。溶液は１００℃に３時間加熱し、次いで真空濃縮した。残留物は酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）およびＨ₂Ｏ（５０mL）溶液にオキソン（商標）（９０ｇ，１４５mmol）を添加し、溶液は１８時間攪拌した。混合物は濾過し、濾液は濃縮し、酢酸エチルと水間に分配した。有機層は濃縮し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮後、残留物はメタノールに溶解し、チオニルクロリド（３．５４mL，４８．５mmol）で処理した。溶液は１時間環流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体（８．４５ｇ，５４％）として得た。パートＢ：パートＡのメチルエステルスルホン（４６０mg，１．２mmol）のＴＨＦ（5mL）およびメタノール（５mL）溶液に５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（１mL）を添加した。溶液は環境温度で４日および５０℃で３日攪拌した。真空濃縮後逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）により標題化合物を白色固体（９５mg，２１％）として得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：３８０、測定値３８０。例３：２，２−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：ジイソプロピルアミン（２．２４mL，１６mmol）の、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５mL）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中、１０ml）を２分間で添加した。溶液は−７８℃に冷却し、メチルイソブチレート（１．６０mL，１４mmol）を添加した。３０分後、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．３mL，１６mmol）を添加した。冷却浴を除去し、混合物は環境温度で２．５時間攪拌した。溶液は濃縮し、１ＮＨＣｌで稀釈し、クロロホルムで抽出した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥し、シリカを通して濾過した。真空濃縮して粗クロリド化合物を揮発性油（４３１mg，１９％）として得、さらに精製せずに使用した。パートＢ：ナトリウムハイドリド（鉱油中の６０％分散体、１０４mg，２．６ mmol）の、０℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）溶液に４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（０．５３ｇ，２．６mmol）を添加した。溶液を１０分攪拌後、パートＡのクロリド化合物（４３１mg，２．６mmol）を添加した。浴を除去し、反応混合物は一夜環境温度で攪拌した。真空濃縮後クロマトグラフィによりサルファイドを油（４７４mg，５４％）として得た。パートＣ：パートＢのサルファイド（４７４mg，１．４mmol）の氷酢酸（５mL ）溶液に３０％過酸化水素（０．６mL，６mmol）を添加し、混合物は蒸気浴上で４０分加熱した。凍結乾燥後クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）によりスルホン（４６９mg，９０％）を油として得た。パートＤ：パートＡのスルホン（４６０mg，１．３mmol）の９５％エタノール（５mL）溶液にＫＯＨ（１５０mg）を添加し、溶液は還流加温した。１．５時間後、反応は環境温度に冷却し、濃ＨＣｌを使用してpH４〜５に調整した。混合物はアセトニトリルで稀釈し、次に濃縮乾燥した。形成酸はアセトニトリル（４mL ）で稀釈し、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１７６mg，１．５mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（０．２８８ｇ，１．５mmol）を添加した。混合物は一夜攪拌し、次に水で稀釈し、クロロホルムで抽出した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィによりエステルを油（４２１mg，７３％）として得た。パートＥ：パートＤのエステル（４２１mg，０．９５mmol）のメタノール（１０mL）溶液にトルエンスルホン酸（５６mg）を添加し、溶液は環境温度で９０分攪拌した。真空濃縮後クロマトグラフィ（シリカ上で、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム）により標題化合物を白色グラス（２３７mg，６９％）として得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，６．０８；Ｎ，３．６７。測定値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．５２；Ｎ，３．６１。例４：Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−〔（４−フェノキシフェニル）−スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：４−フルオロチオフェノール（１０．０ｇ，７８．０２mmol）および３−クロロ−１−プロパノール（７．２mL，８５．８２mmol）のＤＭＦ（８０ mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（３２．４ｇ，２３４．０６mmol）を添加した。溶液は環境温度で２時間攪拌した。真空濃縮後残留物は酢酸エチルとＨ₂Ｏ間に分配し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮により無色油を得た。油のメタノール（３００mL）およびＨ₂Ｏ（６０mL）溶液にオキソン（商標）を添加した。溶液は２時間攪拌した。濾過して過剰のオキソン（商標）を除去後濾液は真空濃縮し、残留物はＨ₂Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮によりスルホンを無色油（１５．７ｇ，９２％）として得た。パートＢ：パートＡのスルホン（１２．７ｇ，５８．２mmol）およびフェノール（１６．４ｇ，１７４．６mmol）のＤＭＦ（１００mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（２４．１ｇ，１７４．６mmol）を添加し、スラリーは１００℃で１８時間攪拌した。スラリーは真空濃縮し、残留物は酢酸エチルとＨ₂Ｏ間に分配した。有機層は１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりフェノキシ化合物を桃色がかった固体（１２．３ｇ，７２％）として得た。パートＣ：パートＢのフェノキシ（１３．０ｇ，４４．５mmol）の０℃に冷却したジクロロメタン（６０mL）の溶液にトリエチルアミン（２５mL，１８．０mm ol）を添加した。この溶液にＳＯ₃・ピリジン（２８．３ｇ，１７７．９mmol）のＤＭＳＯ（６０mL）溶液を滴下した。溶液は０℃で２時間攪拌した。溶液は氷中で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層は５％ＫＨＳＯ₄および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮によりアルデヒドを黄褐色固体（１２．７ｇ，９８％）として得た。パートＤ：パートＣのアルデヒド（１２．９ｇ，４４．４３mmol）の、０℃に冷却したジクロメタン（１５０mL）の溶液にトリメチルシリルシアナイド（６．６ｇ，６６．６５mmol）およびジンクブロミド（１５．０ｇ，６６．６５mmol）を添加した。溶液は３時間攪拌した。混合物は真空濃縮し、酢酸エチルと２ＮＨＣｌ間に分配した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）によりシアノ化合物を白色固体（１０．３ｇ，７３％）として得た。パートＥ：パートＤのシアノ化合物（１０．３ｇ，３２．３mmol）の氷酢酸（３０mL）溶液に６ＮＨＣｌ（１００mL）を添加した。溶液は９０℃で２時間加熱した。溶液は乾燥するまで真空濃縮して酸を黄褐色固体（９．１ｇ，７１％）として得た。パートＦ：パートＥの酸（２．０ｇ，５．９mmol）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ，７．１４mmol）のＤＭＦ溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（１．３ｇ，６．５４mmol）を添加した。環境温度で１時間攪拌後５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（１．１mL，１７．８mmol）および４−メチルモルホリン（２．０mL，１７．８mmol）を添加した。溶液は１時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配し、有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥した。逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂ Ｏ）により標題化合物を白色固体（１００mg，５％）として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯ₆ Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：３５２、測定値３５２。例５：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：ＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、０．８８ｇ，２２mmol）の、０℃に冷却したＴＨＦ（２０mL）溶液に４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（４．０４ｇ，２０mmol）を添加した。１０分後エタノール(５mL)、次にα− メチル−γ−ブチロラクトン(２．３８ｇ，２５mmol)を添加し、反応混合物は還流加温した。２０時間後、混合物は冷却し、濃縮した。残留物は水で稀釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。水性混合物はクロロホルムで抽出し、有機層はＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ上で、ヘキサン／酢酸エチル）によりサルファイドを油（３．７４ｇ，６２％）として得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₃ Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：３０３、測定値：３０３。パートＢ：パートＡのサルファイド（３．７４ｇ，１２．４mmol）の氷酢酸（２５mL）溶液に３０％過酸化水素（４．８mL，４８mmol）を添加した。溶液は蒸気浴上で４０分加熱した。凍結乾燥後クロマトグラフィによりスルホンをワックス（３．６２ｇ，８９％）として得た。パートＣ：パートＢのスルホン（２．４０ｇ，７．２mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液にＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（０．９０ｇ，７．７mmol）、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（１．４８ｇ，７．７mmol）を添加した。混合物は一夜攪拌し、次に水で稀釈し、クロロホルムで抽出した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィによりエステルを油（２．２３ｇ，７１％収量）として得た。パートＤ：パートＣのエステル（２．２３ｇ，５．１１mmol）のメタノール（６０mL）溶液にＰ−トルエンスルホン酸（１．２ｇ）を添加し、溶液は４０分攪拌した。濃水酸化アンモニウムで中和後、クロマトグラフィ（シリカ上で、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム）により標題化合物を白色ワックス（９８１mg，５４％）として得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５６．９７；Ｈ，５．６２；Ｎ，３．９１．測定値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．０２。例６：Ｎ−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）−スルホニル〕ブタンアミドパートＡ：氷浴で冷却した４−メトキシベンゼンチオール（２．５ｇ，１７．８３mmol）およびエチル４−ブロモブチレート（３．５ｇ，１７．８３mmol）のエタノール（５０mL）溶液にトリエチルアミン（２．７３mL，１９．６mmol）を添加した。溶液は環境温度で６時間攪拌した。この溶液にＨ₂Ｏ（１０mL）およびオキソン（商標）（２２ｇ，３５．７mmol）を添加し、溶液は２０時間攪拌した。溶液は濾過して過剰のオキソン（商標）を除去し、濾液は真空濃縮した。残留物は水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりスルホンを白色固体（２．４１ｇ，４７％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９７％。パートＢ：パートＡのスルホン（２．４１ｇ，８．４２mmol）およびヒドロキシルアミンハイドロクロリド（７００mg，１０．１０mmol）の、０℃に冷却したメタノール（５０mL）溶液にＮａ金属（４７０mg，２０．２０mmol）を添加した。環境温度で２時間攪拌後、反応はpH７までドライアイスを添加して急冷した。真空濃縮後、残留物は水に溶解し、２ＮＨＣｌによりpH３に酸性化した。溶液は酢酸エチルで抽出し、合せた有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物を白色固体（３００mg，１３％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．７％。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：２７４．０７４９。測定値：２７４．０７７９。例７：（＋／−）−４−〔〔４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル］−Ｎ，２−ジヒドロキシブタンアミドパートＡ：４−フルオロチオフェノール（２０ｇ，１５６mmol）のＤＭＦ（１００mL）溶液に３−クロロ−１−プロパノール（１１．５ｇ，１２１mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（６４．７ｇ，４６８mmol）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮により除去し、残留物は酢酸エチルとＨ₂Ｏ間に分配した。有機層は酢酸エチルで３回抽出し、合せた有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮によりサルファイドをコハク色油（３０．５３ｇ）として得た。パートＢ：パートＡのサルファイド（３０．５ｇ）のメタノール（４５０mL）およびＨ₂Ｏ（５０mL）溶液にオキソン（商標）（２６２ｇ，４２６mmol）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。混合物は濾過して過剰の固体を集め、濾液は真空濃縮した。残留物は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は５％ＮａＨＣＯ₃ および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮によりスルホンをコハク色油（２２．０４ｇ，８３％，２工程）として得た。パートＣ：パートＢのスルホン（２２．０４ｇ，１０１mmol）のＤＭＦ（５０ mL）溶液にＤＭＦ（５０mL）中の３，４−ジメチルフェノール（１８．６２ｇ，１５２mmol）、次にＫ₂ＣＯ₃（４３．１３ｇ，３１２mmol）を添加し、溶液は１１０℃で１７時間加熱した。溶液は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は１ＮＨＣｌ，５％ＮａＨＣＯ₃およびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりジメチルフェノキシフェノールを白色固体（１５．１７ｇ，４７％）として得た。パートＤ：パートＣのジメチルフェノキシフェノール（１５．１７ｇ，４７．４mmol）のジクロロメタン（８０mL）溶液にトリエチルアミン（２０mL）を添加し、次にＤＭＳＯ（８０mL）中のピリジン・ＳＯ₃（２２．４６ｇ，１４１mmol ）を滴下した。溶液は１時間攪拌した。反応は砕氷を添加して停止させ、真空濃縮して溶媒を除去した。溶液は酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮によりアルデヒドを橙色油（１５．０３ｇ）として得た。パートＥ：パートＤのアルデヒド（１５．６ｇ）のジクロロメタン（１００mL ）溶液にトリメチルシリルシアナイド（７．３mL，７１．１mmol）、次いでジンクヨーダイド（２．２７ｇ，７．１mmol）を添加し、溶液は氷浴で１７時間攪拌した。溶液は酢酸エチルと２ＭＨＣｌ間に分配する。有機層はＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。シリカパッドを通して濾過し、ニトリルをコハク色油（１４．１３ｇ）として得た。パートＦ：パートＥのニトリル（１４．１３ｇ）の氷酢酸（５０mL）および濃ＨＣｌ（５０mL）溶液を１１０℃に２時間加熱し、１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮して酸を褐色油（１３．５３ｇ，７５％，３工程）として得た。パートＧ：パートＦの酸（１３．５ｇ，３５．７mmol）の、０℃に冷却したメタノール（１００mL）溶液にチオニルクロリド（４．１mL，５６．２mmol）を滴下し、溶液は環境温度で７２時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりメチルエステルを白色固体（１４．５１ｇ、定量的収量）として得た。パートＨ：パートＧのメチルエステル（６３０mg，１．６mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に５０％水性ヒドロキシルアミン（１mL）を添加し、溶液は１４０時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物は酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮により標題化合物を白色固体（４５０mg，６９％）として得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値は３８０、測定値３８０。例８：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−２−（３−ピリジニルメトキシ）ブタンアミドモノハイドロクロリドパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（１３．３ｇ，６５．８mmol ）のＤＭＦ（１００mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（９．１ｇ，６５．８mmol）を添加した。この溶液にＳ−パントラクトン（８．５ｇ，６５．３mmol）を添加し、溶液は１００℃に４時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）およびＨ₂Ｏ（５０mL）溶液にオキソン（商標）（１２１ｇ）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液は酢酸エチルとＨ₂Ｏ間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗スルホンのメタノール溶液はチオニルクロリド（４．８mL，６５．８mmol）で処理し、溶液は１時間還流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体（１３．０ｇ，５３％）として得た。パートＢ：ＤＭＦ（１２mL）にＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５５mg，１０．６mmol）を、次にパートＡのメチルエステルスルホン（２．００ｇ，５．２８mmol）を添加した。３−ピコリルクロリドハイドロクロリド（８６８mg，５．２８mmol）のＤＭＦ（１２mL）溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５７mg，１０．７mmol）を添加した。５分後スルホン溶液をこのクロリド溶液に添加し、混合物は環境温度で１８時間攪拌した。反応は水を添加して停止し、溶液は真空濃縮した。残留物は酢酸エチルおよび水に溶解し、水性液は酢酸エチルで２回抽出する。合せた有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりエーテルを固体（９５０mg，３８％）として得た。パートＣ：パートＢのエーテル（９５０mg，２．０mmol）の氷酢酸（１５mL）溶液に濃ＨＣｌ（１５mL）を添加し、溶液は３時間還流加熱した。溶液を真空濃縮して酸を白色発泡体（１．０５ｇ，定量的収量）として得た。パートＤ：パートＣの酸（１．０３ｇ，２．０mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０１mg，２．２mmol）、４−メチルモルホリン（１．０２mL，１０mmol）、Ｏ−テトラヒドロキシピラニルヒドロキシルアミン（７２５ｇ，６．２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（５００mg，２．６mmol）を添加した。溶液は環境温度で２０時間攪拌した。溶液は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりエステルを白色固体（８９０mg，８２％）として得た。パートＥ：４ＭＨＣｌ中のパートＤエステル（８９０mg，１．６mmol）のジオキサン（５mL）溶液にメタノール（１２滴）を添加し、溶液は３０分攪拌した。溶液は真空濃縮し、逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂ Ｏ）により標題化合物を白色固体（５４０mg，６６％）として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₆ Ｎ₂Ｏ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４７１、測定値４７１。例８ａ：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−２−（３−ピリジニルメトキシ）ブタンアミドの製造例８のＨＣｌ塩の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して標題化合物を得た。例９：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−２−（４−ピリジニルメトキシ）ブタンアミドモノハイドロクロリドパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（１３．３ｇ，６５．８mmol ）のＤＭＦ（１００mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（９．１ｇ，６５．８mmol）を添加した。この溶液にＳ−パントラクトン（８．５ｇ，６５．３mmol）を添加し、溶液は１００℃に４時間加熱した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）およびＨ₂Ｏ（５０mL）溶液にオキソン（商標）（１２１ｇ）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液は酢酸エチルと水間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗スルホンのメタノール溶液はチオニルクロリド（４．８mL，６５．８mmol）で処理し、溶液は１時間還流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体（１３．０ｇ，５３％）として得た。パートＢ：ＤＭＦ（１２mL）にＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５３mg，１０．６mmol）、次にパートＡのメチルエステルスルホン（２．００ｇ，５．２８mmol）を添加した。４−ピコリルクロリドハイドロクロリド（８６８mg ，５．２８mmol）のＤＭＦ（１２mL）溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５５mg，１０．７mmol）を添加した。５分後スルホン溶液をこのクロリド溶液に添加し、混合物は環境温度で１８時間攪拌した。反応は水を添加して停止し、溶液は真空濃縮した。残留物は酢酸エチルと水に溶解し、水性液は酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりエーテルを固体（１．０７mg，４３％）として得た。パートＣ：パートＢのエーテル（１．０７mg，２．１５mmol）の氷酢酸（１５ mL）溶液に濃ＨＣｌ（１５mL）を添加し、溶液は３時間還流加熱した。溶液を真空濃縮して酸を白色発泡体（１．０９mg，定量的収量）として得た。パートＤ：パートＣの酸（１．０９ｇ，２．０mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０１mg，２．２mmol）、４−メチルモルホリン（１．０２mL，１０mmol）、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（７２５ｇ，６．２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）３− −エチルカルボジイミドハイドロクロリド（５００mg，２．６mmol）を添加した。溶液は環境温度で２０時間攪拌した。溶液は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりエステルを白色固体（８４０mg，７７％）として得た。パートＥ：４ＭＨＣｌ中のパートＤのエステル（８４０mg，１．５mmol）のジオキサン（５mL）溶液にメタノール（１２滴）を添加し、溶液は３０分攪拌した。溶液を真空濃縮し、逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／水）により標題化合物を白色固体（３５０mg，４５％）として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４７１、測定値４７１。例９ａ：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−２−(4−ピリジニルメトキシ）ブタンアミド例９のＨＣｌ塩の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液は酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して標題化合物を得た。例１０：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−２−（２−ピリジニルメトキシ）ブタンアミドモノハイドロクロリドパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（１３．３ｇ，６５．８mmol ）のＤＭＦ（１００mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（９．１ｇ，６５．８mmol）を添加した。この溶液にＳ−パントラクトン（８．５ｇ，６５．３mmol）を添加し、溶液は１００℃に４時間加熱した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）および水（５０mL）溶液にオキソン（商標）（１２１ｇ）を添加し、混合物は１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液は酢酸エチルと水間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗スルホンのメタノール溶液はチオニルクロリド（４．８mL，６５．８mmol）で処理し、溶液は１時間還流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体（１３．０ｇ，５３％）として得た。パートＢ：メチルエステルスルホン（２１．１ｇ，５７．８mmol）のメタノール（１２０mL）溶液にチオニルクロリド（５．１mL，６９．５mmol）を添加し、溶液は１時間還流加熱した。溶液を濃縮し、残留物は酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃，Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりメチルエステルを固体（１３．３ｇ，６１％）として得た。パートＣ：ＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５３mg，６．３２mmol ）のＤＭＦ（１２mL）スラリーにパートＢのアルコール（２．０ｇ，５．２８mm ol）をゆっくり添加し、混合物は３０分攪拌した。ＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン、２５３mg，６．３２mmol）のＤＭＦ（１２mL）スラリーに２− ピコリルクロリドハイドロクロリド（８６８mg，５．２８mmol）を添加した。この溶液は最初の混合物に滴下し、溶液は１８時間攪拌した。反応は水で停止し、溶媒は真空濃縮して除去した。残留物は酢酸エチルと水間に分配した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸メチル／ヘキサン）によりエーテルを油（１．３２ｇ，５３％）として得た。パートＤ：パートＣのエーテル（１．０ｇ，２．０１mmol）の酢酸（１５mL）および濃ＨＣｌ（１５mL）溶液を３．５時間還流加熱した。溶液は真空濃縮して酸を帯灰白色発泡体（９１０mg，９２％）として得た。パートＥ：パートＤの酸（９１０mg，１．８６mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０１mg，２．２３mmol），４−メチルモルホリン（１．０２mL，９．３mmol），Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（６７５mg，５．７mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（４９９mg，２．６０mmol）を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと水間に分配した。有機層はＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりエステルを発泡体（９１０mg，８８％）として得た。パートＦ：パートＥのエステル（９１０mg，１．６４mmol）の４ＭＨＣｌ（５mL）溶液およびメタノール（１２滴）は３０分攪拌した。溶液は真空濃縮した。逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／水）により標題化合物を白色固体（２６０mg，３３％）として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４７１、測定値４７１。例１１：（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル［１−〔（ヒドロキシアミノ）−カルボニル−２，２−ジメチル−３−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕プロピル〕カルバメートパートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（９．８ｇ，４８．５mmol）のＤＭＦ溶液にＫ₂ＣＯ₃（６．７ｇ，４８．５mmol)、次にＲ−パントラクトン（６．３ｇ，４８．４mmol）を添加した。溶液は１００℃に３時間加熱後真空濃縮した。残留物は酢酸エチルと１ＮＨＣｌ間に分配した。有機層はＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空濃縮した。粗サルファイドのメタノール（２００mL）およびＨ₂ Ｏ（５０mL）溶液にオキソン（商標）（９０ｇ，１４５mmol）を添加し、溶液は１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液は濃縮し、酢酸エチルと水間に分配した。有機層は濃縮し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮後残留物をメタノールに溶解し、ニオニルクロリド（３．５４mL，４８．５mmol）で処理理した。溶液は１時間還流加熱した。真空濃縮してメチルエステルスルホンを白色固体（８．４５ｇ，５４％）として得た。パートＢ：パートＡのメチルエステルスルホン（４．０ｇ，１０．５７mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液にピリジン（１．１mL，１３．３３mmol）を添加し、溶液は−７５℃に冷却した。この溶液にトリフリックアンヒドリド（２．０mL，１１．６３mmol）を滴下した。溶液は環境温度で２時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと水間に分配した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃ および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮してトリフレートを着色油（５．４ｇ，定量的収量）として得た。パートＣ：パートＢのトリフレート（５．４ｇ，１０．５８mmol）のトルエン（１００mL）溶液にｎ−ブチルアンモニウムアジド（３．３ｇ，１１．６４mmol ）を添加し、溶液は環境温度で２０時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと水間に分配した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃、５％クエン酸および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮してアジドを橙色油（７．４ｇ）として得た。パートＤ：パートＣのアジド（４．３ｇ，１０．５８mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸１水物（２．０ｇ，１０．５８mmol）のメタノール（８０mL）溶液に４％Ｐｄ／Ｃを添加し、溶液は５０ｐｓｉのＨ₂下で１時間攪拌した。溶液の攪拌は１８時間続けた。混合物はセライトを通して濾過し、濾液は真空濃縮して粗アミンｐ−トルエンスルホン酸塩を着色油（９．３ｇ）として得た。パートＥ：パートＤの粗アミン塩（５．８ｇ，１０．５５mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ，１１．６１mmol）およびトリエチルアミン（３．２mL，２３．２１mmol）を添加した。溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと水間に分配した。有機層は５％ＫＨＳＯ₄および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）により保護アミンを白色発泡体（４．０ｇ，８７％）として得た。パートＦ：パートＥの保護アミン（１．０ｇ，２．０９mmol）のＴＨＦ（１０ mL）溶液に水（１０mL）中のＬ；ＯＨ（４００mg，８．３８mmol）を添加し、溶液は環境温度で６時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ₄間に分配した。有機相は飽和で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して酸を白色発泡体（１．０ｇ，定量的収量）として得た。パートＧ：パートＦの酸（１．０ｇ，２．１６mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５０mg，３．２４mmol），１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルホジイミドハイドロクロリド（５００mg，２．５９mmol）および５０％水性ヒドロキシルアミン（２．５mL）を添加し、環境温度で１時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／水）により標題化合物を白色発泡体（７００mg，７０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４７９、測定値４７９。例１２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−〔（４ −フェノキシフェニル）スルホニル〕ブタンアミドモノハイドロクロリドパートＡ：例１１、パートＧのヒドロキサメート（７００mg，１．４６mmol）の４ＭＨＣｌ（１０mL）溶液を環境温度で１時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、酢酸エチルと研和して標題化合物を白色発泡体（６００mg，定量的収量）として得た。ＨＰＬＣ純度：９３％。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺ 計算値：３７９、測定値３７９。例１３：（Ｓ）−Ｎ−〔１−〔（ヒドロキシアミノ）−カルボニル〕−２，２− ジメチル−３−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕プロピル］ −４−モリホリンアセトアミドパートＡ：例１１、パートＥのメチルエステル（１．８４ｇ，３．８５mmol）の４ＭＨＣｌ（２０mL）溶液を環境温度で１．５時間攪拌した。溶液を真空濃縮してアミン塩酸塩を白色発泡体（１．７ｇ，定量的収量）として得た。パートＢ：パートＡのアミン塩酸塩（１．７４ｇ，４．２０mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７mL，９．４６mmol）の、０℃に冷却したジクロロメタン（３０mL）溶液にクロロアセチックアンヒドリド（８００mg，４．６２ mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃間に分配した。有機層は５％クエン酸、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によりクロロ化合物を帯灰白色発泡体（１．５ｇ，７９％）として得た。パートＣ：パートＢのクロロ化合物（１．５ｇ，３．３０mmol）のＴＨＦ（１０mL）およびＨ₂Ｏ（５mL）溶液にモルホリン（１．７mL，１９．８３mmol）を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃間に分配した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮してモルホリン化合物を白色発泡体（１．６ｇ，９４％）として得た。パートＤ：パートＣのモルホリン化合物（１．６ｇ，３．１７mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液にＨ₂Ｏ（１０mL）中のＬｉＯＨ（５３０mg，１２．６８mmol）を添加し、溶液は環境温度で２時間攪拌した。溶液は真空濃縮した。残留物はドライアイスおよび５％ＫＨＳＯ₄によりpH６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して酸を白色固体（１．４ｇ，８８％）として得た。パートＥ：パートＤの酸（７００mg，１．４３mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，２．１４mmol）、４−メチルモルホリン（０．５mL，４．２８mmol）、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（５００mg，４．４２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（４００mg，２．１４mmol）を添加し、溶液は環境温度で６時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）によりエステルを白色発泡体（６００mg，７５％）として得た。パートＦ：パートＥのエステル（６００mg，１．０２mmol）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液にジオキサン（５mL）中の４ＭＨＣｌを添加し、溶液は３０分攪拌した。溶液は真空濃縮した。逆相クロマトグラフィ（シリカ上で、アセトニトリル／水）により標題化合物を帯灰白色固体（４００mg，７２％）として得た。ＨＰＬＣ純度：１００％。Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₇Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：５０６、測定値５０６。Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₇Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：５０６．１９６１、測定値５０６．１１９５５。例１３ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔１−〔（ヒドロキシアミノ）カルボニル〕−２，２− ジメチル−３−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕プロピル〕−４−モルホリンアセトアミドモノハイドロクロリド例１３．パートＦのヒドロキサメート（３６０mg，０．７２mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液に濃ＨＣｌ（０．１５mL）を添加し、溶液は１０分攪拌した。真空濃縮後酢酸エチルと研和して塩酸塩を桃色固体（２６０mg，６７％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．６％。例１４：（Ｓ）−Ｎ−〔１−〔（ヒドロキシアミノ）カルボニル〕−２，２−ジメチル−３−〔（フェノキシ）スルホニル〕プロピル〕−１−ピロリジンアセトアミドモノハイドロクロリドパートＡ：例１３．パートＢのクロロ化合物（８７０mg，１．９mmol）のＴＨＦ（１０mL）およびＨ₂Ｏ（０．５mL）溶液にピロリジン（０．９５mL，１１．４mmol）を添加し、溶液は２時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残留物は酢酸エチルに溶解した。真空濃縮してピロリジン化合物を白色発泡体（９３０mg，９３％）として得た。パートＢ：パートＡのピロリジン化合物（９３０mg，１．９mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液にカリウムトリメチルシラノレート（３００mg，２．３mmol）を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮して酸のカリウム塩を白色発泡体（１．０３ｇ，定量的収量）として得た。パートＣ：パートＢの酸塩（１．０２ｇ，２．０mmol）の、Ｏ℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）溶液に４−メチルモルホリン（０．６１mL，６．０mmol ），Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２４０mg，２．０４mmol）およびPyBrop（商標）（１．０３ｇ，２．２mmol）を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ上で、酢酸エチル／ＴＨＦ）後、エチルエーテルと研和してエステルを白色発泡体（２５０ mg，２２％）として得た。パートＤ：パートＣのエステル（２５０mg，０．４４mmol）のジオキサン（１ mL）中の４ＭＨＣｌおよびメタノール（０．５mL）溶液は３０分攪拌した。溶液は真空濃縮して標題化合物を白色固体（２５０mg，定量的収量）として得た。〔２／２６後にデータ〕。例１５：Ｎ−ヒドロキシ−ａ−〔２−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−エチル〕−１−ピペリジンアセトアミドモノハイドロクロリドパートＡ：α−ブロモ−γ−ラクトン（１０．１３ｇ，６１．４mmol）のピリジン（１５．２mL，１５３mmol）溶液は環境温度で２日攪拌した。この溶液にジクロロメタン（５０mL）、次にＨ₂Ｏ（２０mL）中のＮａＯＨ（２．４６ｇ，６１．４mmol）を添加した。溶液はジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮してピリジルラクトンを黄色油（７．０９３ｇ，６８％）として得た。パートＢ：ＮａＨ（鉱油中の６０％サスペンジョン）の、０℃に冷却したＤＭＦ（４４mL）スラリーに４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（５．８７ｇ，２９．０mmol）を添加した。１５分後、パートＡのピリジルラクトン（３．７８ｇ，２２．３mmol）を添加し、溶液は８７℃に１６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物は２ＮＨＣｌとエチルエーテル間に分配し、水性物はエチルエーテルで抽出した。水性層は真空濃縮し、形成油を放置して結晶させ、サルファイドハイドロクロリドを白色固体（４．０７ｇ，４５％）として得た。パートＣ：パートＢのサルファイド（１．２０６ｇ，２．９６mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、４−メチルモルホリン（１．３０mL，１１．８ｇ），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８０mg，３．５５mmol），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（７３７mg，３．８４mmol）およびＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（４８５ｇ，４．１４mmol）を添加し、溶液は環境温度で１８時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物はジクロロメタンとＨ₂Ｏ間に分配した。有機層はＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、メタノール（ＮＨ₃）／ジクロロメタン）によりエステルを無色油（１．０８ｇ，７７％）として得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４７１、測定値４７１。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６６．３５；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．９５；Ｓ，６．８１。測定値：Ｃ，６５．９７；Ｈ，７．５１；Ｎ，５．９８；Ｓ，６．９１。パートＤ：パートＣのエステル（２３４mg，０．５０mmol）のジクロロメタン（３mL）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（９５mg，０．５０mmol）、次に３−クロロ過安息香酸（５７〜８６％，２５７mg，１．５０mmol）を添加し、溶液は環境温度で１．５時間攪拌した。溶液はジクロロメタンで稀釈し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃，飽和ＮａＨＣＯ₃，Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥した。クロマトグラフィ（シリカ上で、メタノール（ＮＨ₃）／ジクロロメタン）によりスルホンを無色油（１０１mg，４０％）として得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₄ Ｎ₂Ｏ₆Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：５０３、測定値５０３。パートＥ：パートＤのスルホン（１００mg，０．２０mmol）のメタノール（２ mL）溶液にアセチルクロリド（０．０３８mL，０．６０mmol）を添加し、溶液は環境温度で１７時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物は酢酸エチルで稀釈した。形成沈澱は酢酸エチルで洗浄して標題化合物を白色固体（６２mg，６９％）として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４１９、測定値４１９。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ，５５．４４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．１６；Ｃｌ，７．７９。測定値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．０３；Ｃｌ，７．６５。例１６：１，１−ジメチルエチルエステル４−〔（ヒドロキシアミノ）−カルボニル〕−４−〔２−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕−エチル〕−１−ピペリジンカルボン酸パートＡ：エチルイソニペコテート（１５．７ｇ，０．１mol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液にジ−タート−ブチルジカーボネート（２１．８ｇ，０．１mol）のＴＨＦ（５mL）溶液を２０分にわたって滴下した。溶液は環境温度で一夜攪拌し、真空濃縮して淡色油を得た。油はシリカゲルを通して濾過し（７：３酢酸エチル／ヘキサン）、真空濃縮して透明白色油としてＢＯＣ−ピペリジン化合物（２６．２ｇ，定量的収量）を得た。パートＢ：パートＡのＢＯＣ−ピペリジン（５．１４ｇ，２０．０mmol）の、５０℃に冷却したＴＨＦ（６０mL）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１．８Ｍ，１１．１mL，２０．０mmol）を添加した。溶液は１時間攪拌後、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．６６mL，２０．０mmol）を添加した。− ４０℃で１５分攪拌後、溶液は環境に４時間戻した。反応は水で停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層はＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して塩素化化合物を黄色油（５．９８ｇ，９３％）として得た。パートＣ：ナトリウムハイドリド（鉱油中の６０％分散体として１２０mg，３．０mmol）のＤＭＦ（４mL）冷却（０℃）サスペンジョンに４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（６０７mg，３．０mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を添加し、溶液は１５分攪拌した。この溶液にパートＡの塩素化化合物（９６０mg，３．０mm ol）のＤＭＦ（５mL）溶液を添加し、溶液は環境温度で４時間攪拌した。溶液は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は１５％ＫＨＳＯ₄および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（１：９酢酸エチル／ヘキサン）によりサルファイドを油（１．２６ｇ，８７％）として得た。パートＤ：パートＣのサルファイド（１．２５ｇ，２．６mmol）の、０℃に冷却したジクロロメタン（２０mL）溶液に３−クロロ過安息香酸（８６％，１．１１ｇ，５．１mmol）を添加した。溶液は環境温度で２．５時間攪拌した。追加のジクロロメタンを添加し、有機層はＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（２０酢酸エチル／８０ヘキサン）によりスルホンを固体（７４０mg，５６％）として得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₅ＮＯ₇Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：５１８、測定値５１８。Ｃ₂₇Ｈ₃₅ＮＯ₇ Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：５１８．２２１２、測定値５１８．２２２２。パートＥ：パートＤのスルホン（７０８mg，１．３７mmol）のＴＨＦ（５mL）およびエタノール（５mL）溶液にＨ₂Ｏ（７mL）中の水酸化ナトリウム（５４７m g，１３．７mmol）を添加した。溶液は６５℃に１８時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物はＨ₂Ｏに懸濁し、２ＮＨＣｌで酸性化した。溶液は酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して酸を淡黄色発泡体（５００mg，７５％）として得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₇Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：、測定値。Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₇Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：、測定値。Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₇Ｓ・３Ｈ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．８３；Ｓ，６．４８。測定値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．６３；Ｓ，５．８５。パートＦ：パートＥの酸（４７５mg，０．９７mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（１５７mg，１．１６mmol）、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２６０mg，１．３６mmol）を添加した。環境温度で５分攪拌後、４−メチルモルホリン（０．３２mL，２．９１mmol）、次に５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（０．１９２mL，２．９１mmol）を添加した。溶液は７時間攪拌した。追加のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（１５７mg），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２６０mg），４−メチルモルホリン（０．３２mL）および５０％水性ＮＨ₂ＯＨを添加し、溶液は４８時間攪拌した。溶液は水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）により標題化合物を白色固体（２２８mg，４７％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：５０５、測定値５０５。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，６．４３；Ｎ，５．５０。測定値：Ｃ，５８．８７：Ｈ，６．４０；Ｎ，５．３８。例１７：Ｎ−ヒドロキシ−４−〔２−〔（−４フェノキシフェニル）スルホニル〕−エチル〕−４−ピペリジンカルボックスアミドモノハイドロクロリドバートＡ：エチルイソニペコテート（１５．７ｇ，０．１mol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液にジ−タート−ブチルジカーボネート（２１．８ｇ，０．１mol）のＴＨＦ（５mL）溶液を２０分にわたって滴下した。溶液は環境温度で一夜攪拌し、真空濃縮して淡色油を得た。油はシリカゲル（７：３酢酸エチル／ヘキサン）を通して濾過し、真空濃縮してＢＯＣ−ピペリジン化合物を透明、無色の油として得た（２６．２ｇ，定量的収量）。パートＢ：パートＡのＢＯＣ−ピペリジン（５．１４ｇ，２０．０mmol）の、５０℃に冷却したＴＨＦ（６０mL）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１．８Ｍ，１１．１mL，２０．０mmol）を添加した。溶液は１時間攪拌後、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．６６mL，２０．０mmol）を添加した。− ４０℃で１５分攪拌後、溶液は環境温度に４時間戻した。反応はＨ₂Ｏで停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層は水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して塩素化化合物を黄色油（５．９８ｇ，９３％）として得た。パートＣ：ナトリウムハイドリド（鉱油中の６０％分散体として１２０mg，３．０mmol）のＤＭＦ（４mL）冷却（０℃）サスペンジョンに４−（フェノキシ）ベンゼン（６０７mg，３．０mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を添加し、溶液は１５分攪拌した。この溶液にパートＡの塩素化化合物（９６０mg，３．０mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液を添加し、溶液は環境温度で４時間攪拌した。溶液は酢酸エチルと水間に分配し、有機層は１５％ＫＨＳＯ⁴および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（１：９酢酸エチル／ヘキサン）によりサルファイドを油（１．２６ｇ，８７％）として得た。パートＤ：パートＣのサルファイド（１．２５ｇ，２．６mmol）の、０℃に冷却したジクロロメタン（２０mL）溶液に３−クロロ過安息香酸（８０％，１．１１ｇ，５．１mmol）を添加した。溶液は環境温度で２．５時間攪拌した。追加のジクロロメタンを添加し、有機層はＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（２０酢酸エチル／８０ヘキサン）によりスルホンを固体（７４０mg，５６％）として得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₅ ＮＯ₇Ｓに対するＨＲＭＳ計算値５１８．２２１２、測定値５１８．２２２２。パートＥ：パートＤのスルホン（７０８mg，１．３７mmol）のＴＨＦ（５mL）およびエタノール（５mL）溶液に水酸化ナトリウム（５４７mg，１３．７mmol）水（７mL）溶液を添加した。溶液は６５℃に１８時間加熱した。溶液は真空濃縮し、残留物は水に懸濁し、２ＮＨＣｌで酸性化した。溶液は酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空濃縮して酸を淡黄色発泡体（５００mg，７５％）として得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₇Ｓ・０．３Ｈ₂ Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６０．６４：Ｈ，６．４３；Ｎ，２．８３；Ｓ，６．４８。測定値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．６３；Ｓ，５．８５。パートＦ：パートＥの酸（４７５mg，０．９７mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（１５７mg，１．１６mmol）次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２６０mg，１．３６mmol）を添加した。環境温度で５分攪拌後４−メチルモルホリン（０．３２mL，２．９１mmol）、次に５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（０．１９２mL，２．９１mmol）を添加した。溶液は７時間攪拌した。追加のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（１５７mg），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２６０mg），４−メチルモルホリン（０．３２mL）および５０％水性ＮＨ₂ＯＨを添加し、溶液は４８時間攪拌した。溶液は水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によりヒドロキサメートを白色固体（２２８mg，４７％）として得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，６．４３；Ｎ，５．５０。測定値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．３８。パートＧ：パートＦのＢＯＣ−ヒドロキサメート（２０５mg，０．４１mmol）の冷却（０℃）溶液にＨＣｌガスを５分泡立たせ、次いで１時間放置した。濃縮後酢酸エチルと研和して標題化合物を白色固体（１８３mg，定量的収量）として得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対するＭＳ（Ｃ１）ＭＨ⁺計算値：４０５、測定値４０５。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：４０５．１４８４、測定値：４０５．１４８４。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅ＳＨＣｌＨ₂Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５２．３４；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．１０；Ｃｌ，７．７２。測定値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．８５；Ｃｌ，８．０４。例１８：試験管内メタロプロテアーゼの阻害例１〜１７記載の方法で製造した数種の化合物は試験管内評価試験を行った。ナイトらの手順、ＦＥＢＳ Lett，２９６（３），２６３（１９９２）に従った。簡単には、４−アミノフェニルマーキュリックアセテート（ＡＰＭＡ）またはトリプシン活性化ＭＭＰｓを室温で５分各種濃度の阻害剤化合物とインキュベートした。特に、組換えヒトＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１酵素は譲受人の実験室で調製した。ＭＭＰ−１３はプロ酵素としてバクロウイルスに表現され、最初にヘパリンアガロースカラムで、次にキレート化塩化亜鉛カラムで精製した。プロ酵素は評価試験に使用するためＡＰＭＡにより活性化した。トランスフェクションしたＨＴ−１０８０細胞に表現されたＭＭＰ−１はセントルイス、ＭＯ．のワシントン大学、ハワードウエルガス教授により提供された。酵素はＡＰＭＡを使用して活性化され、次にヒドロキガム酸カラムで精製した。酵素基質は次の配列：ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ₂（配列中、ＭＣＡはメトキシクマリンであり、Ｄｐａは３ −（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである）を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドである。この基質は製品Ｍ −１８９５としてBaychemから入手できる。評価試験に使用した緩衝剤は１００mMトリス−ＨＣｌ，１００ｍＭＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ₂およびpH７．５の０．０５％ポリエチレングリコール（２３）ラウリルエーテルを含有した。評価試験はメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用して阻害剤化合物を溶解した。ＤＭＳＯ／緩衝剤溶液中の評価阻害剤化合物は対照として阻害剤を含まない等量のＤＭＳＯ／緩衝剤とミクロフルオル（商標）ホワイトプレート（ダイナテク）を使用して比較した。阻害剤または対照溶液はプレートに１０分保持し、基質は最終濃度４μMを供するように添加した。阻害剤活性が存在しない場合、フルオロ遺伝子ペプチドはｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結合で解裂され、高フルオロ遺伝子ペプチドを２，４−ジニトロフェニル消光物質から分離し、蛍光の強さを増加する（励起３２８nm／発光４１５nm）。阻害はパーキンエルマーＬ５５０プレートリーダーを使用して阻害剤濃度の関数として蛍光強度の減少として測定される。ＩＣ₅₀値はこれらの値から計算された。結果は３つの重要な数字に対しＩＣ₅₀により報告された下記阻害表に示す。例１９：生体内脈管形成評価試験脈管形成研究は新生脈管応答の刺激および阻害に対し信頼でき、再現性のあるモデルによる。角膜のミクロポケット評価試験はマウス角膜の脈管形成のこのようなモデルを供する。A Model of Angiogenes in in the Mouse Cornea，Kenyon ，BMら、Investigative Ophthalmology & Visual Science，１９９６年７月、３７巻、８号。この評価試験では、ｂＦＧＦおよびスクラルフェートを含有する均一寸法のハイドロン（商標）ペレットが調製され、側頭縁に隣接するストロママウスの角膜に外科的に移植する。ペレットは１０μg組換えｂＦＧＦ，１０mgのスクラルフェートおよびエタノール中の１２％ハイドロン（商標）を１０μL含有する２０ μL無菌食塩水のサスペンジョンを製造することにより形成する。次にスラリーは１０×１０mm片の無菌ナイロン網に付着させる。乾燥後、網のナイロン繊維は分離してペレットを遊離する。角膜ポケットは７週令Ｃ５７Ｂ１／６雌マウスを麻酔し、次に目を宝石商のピンセットにより突出させる。解剖顕微鏡を使用して約０．６mm長さで中心の、基質内直線角膜切開を＃１５外科刃により側方直筋筋肉の着点に平行して行う。改修した白内障ナイフを使用して、層板ミクロポケットを側頭縁の方向に切開する。ポケットは側頭縁の１．０mm内にひろがる。１個のペレットを宝石商のピンセットによりポケットの基部の角膜表面に置く。次にペレットはポケットの側頭端部に進める。次に目に抗菌軟膏を適用する。マウスには評価試験期間１日基準で投与する。動物の投与量は生物利用性および化合物の全体的効力に基づく。模範的投与量は５０mg／Kg，１日２回、経口であり、角膜ストロマの血管新生は約３日で始まり、５日まで評価試験化合物の作用下に継続される。５田こ血管形成阻害度は細隙灯顕微鏡により血管新生進行を見て記録する。マウスは麻酔され、研究する目はもう一度突出させる。縁の血管叢からペレットの方向に延びる新生血管の最大長は測定される。さらに、新生血管の近接周辺帯は時計時間として記録され、この場合３０度の弧は時計の１時間に等しい。血管形成区域は次のように計算される：試験マウスはその後対照マウスと比較し、新生血管区域の差を記録する。予期した化合物は代表的には約２５〜約７５％阻害を示すが、一方賦形薬の対照は０％の阻害を示す。上記から多くの修正および変更は本発明の真の精神および新規概念の範囲から逸脱せずになしうることを認められるであろう。提示した特定例に関する限定は推論するためのものでなく、またすべきでないことは理解されることである。開示は請求の範囲内に入るこのような修正のすべてを請求の範囲により網羅するためのものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/382 31/382 31/40 31/40 31/4015 31/4015 31/4164 31/4164 31/4166 31/4166 31/421 31/421 31/422 31/422 31/426 31/426 31/428 31/428 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4465 31/4465 31/451 31/451 31/4525 31/4525 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/472 31/472 31/495 31/495 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 317/48 317/48 317/50 317/50 Ｃ０７Ｄ 207/404 Ｃ０７Ｄ 207/404 211/10 211/10 211/46 211/46 211/52 211/52 211/60 211/60 211/62 211/62 213/30 213/30 213/32 213/32 213/34 213/34 213/65 213/65 213/68 213/68 213/70 213/70 213/81 213/81 213/82 213/82 215/48 215/48 217/02 217/02 233/84 233/84 233/90 233/90 Ｚ 239/38 239/38 263/46 263/46 263/56 263/56 263/58 263/58 277/36 277/36 277/56 277/56 277/62 277/62 277/74 277/74 277/76 277/76 295/08 295/08 ＡＺ 295/14 295/14 ＺＡ 307/68 307/68 317/62 317/62 317/64 317/64 333/36 333/36 333/40 333/40 333/54 333/54 335/02 335/02 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 409/04 409/04 413/12 413/12 417/12 417/12 491/113 491/113 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ビラミル，クララ，アイ. アメリカ合衆国，イリノイ，グレンビュー，ロングロード 813 (72)発明者フレスコス，ジョン，エヌ. アメリカ合衆国，ミズーリ，クレイトン, ヨーク 7572 (72)発明者ミシュク，ブレント，ブイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ドフィアンス，ホワイトリバーレーン 25 (72)発明者マリンス，パトリック，ビー. アメリカ合衆国，ミズーリ，セントルイス，ローリー 7337 (72)発明者ハインツ，ロバート，エム. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィン，ナンシイプレース 603 (72)発明者ゲットマン，ダニエル，ピー. アメリカ合衆国，ミズーリ，チェスターフィールド，サニーヒルコート 66 (72)発明者マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィン，ジョハンナドライブ 1036

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式１（式中、Ｒ¹は、直接ＳＯ₂基に結合した５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有しヘキシル基よりほぼ大きくエイコシル基よりほぼ小さい長さを有する置換基であり、６員環基のＳＯ₂−結合した１−位置と４−位置を通して引かれた軸または５員環基のＳＯ₂−結合した１−位置と３，４−結合の中心を通して引かれた軸のまわりを回転している時、Ｒ¹は、回転軸に対して横切る方向における最も広い寸法がおよそ１個のフラニル環からおよそ２個のフェニル環の寸法までである三次元寸法の体積を規定しており、Ｒ₂およびＲ₃は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフドニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール− Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから別個に選択されるが、Ｒ²およびＲ³のうちの１個のみはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり；またはＲ²およびＲ³は、これらが結合する炭素原子と共に複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、硫黄である時、該ヘテロ原子は場合により１個または２個の酸素と置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分Ｒ⁵で置換され；そしてＲ⁶およびＲ⁷は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフドニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから成る群から別個に選択されるが、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの１個のみはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり；またはＲ⁶およびＲ⁷は、これらが結合する炭素原子と共に複素環式環を形成し、該複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、硫黄である時、該ヘテロ原子は場合により１個または２個の酸素と置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分Ｒ⁵で置換され；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの１個のみはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり、または列挙した複素環式環構造の部分を形成する）に相当する化合物。 2. Ｒ⁴の５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基が、３〜約１４個の炭素原子の鎖長を有する置換基Ｒ⁴ で置換されている、請求項１記載の化合物。 3. Ｒ⁴置換基が、フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド基、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、およびヘテロアリールチオ基から成る群から選択される、請求項２記載の化合物。 4. Ｒ⁴置換基が、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノおよびＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノヒドロカルビル基（式中、窒素上の置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、およびヒドロカルボイルから成る群から選択されるか、または、そこに結合した窒素および２個の置換基は５−〜８−員複素環式またはヘテロアリール環基を形成する）から成る群から選択された１種以上の置換基によりそれ自体が置換される、請求項３記載の化合物。 5. 式Ｉ（式中、Ｒ¹はＳＯ₂−基に直接接合した５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有する置換基であり、これは、６−員環の場合それ自体の４−位置で、または５−員環の場合それ自体の３−または４−位置で、１個の他の単一環シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基、Ｃ₃−Ｃ₁₄ヒドロカルビル基、Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビルオキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、アニリノ基およびベンズアミド基から成る群から選択された置換基Ｒ₄によりそれ自体置換されており；Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ −モルホリンおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、Ｙは−Ｏまたは−ＮＲ¹¹（式中Ｒ¹¹はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）であり、−Ｚはヒドリド、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニルメチル）、２−（モルホリニル）エチル、２ −（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（サクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２−（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−，３−または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルホスフォニルおよびＣ（Ｏ）−Ｗ{式中、−Ｗはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−ＣＨＲ¹²− ＮＨ₂（式中、Ｒ¹²はＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシン、ベンジルアミノおよびアミノ基から成る群から選択する}から成る群から選択する〕から成る群から選択し；Ｒ³はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基であり；またはＲ²およびＲ³はこれらが結合する炭素原子と共に６−員複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により、１または２個の酸素により置換され、窒素である時は、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分により置換され；そしてＲ⁶は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ −モルホリンおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、Ｙは−Ｏまたは−ＮＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）であり、−Ｚはヒドリド、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニル）メチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（サクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２−（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−，３−または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルホスフォニルおよびＣ(Ｏ)−Ｗ{式中、−Ｗはヒドリド、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ− ＣＨＲ¹²−ＮＨ₂（式中、Ｒ¹²はＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシ、ベンジルアミノおよびアミノ基から成る群から選択する}から成る群から選択する〕から成る群から選択され；Ｒ⁷はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基であり；またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらが結合する炭素原子と共に６−員複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により、１または２個の酸素により置換され、窒素である時、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分により置換され；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの１個のみがヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であるかまたは列挙した複素環式環構造の部分を形成する）に相当する化合物。 6. Ｒ¹置換基が、ＰｈＲ⁴（式中、Ｐｈは４−位置でＲ⁴により置換されたフェニルであり、Ｒ⁴は、場合によりメタ−またはパラ−位置または双方で、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₉ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基およびカルボキシアミドＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分により置換されているか、またはメタ−およびパラ位置で２個のメチル基またはメチレンジオキシ基により置換されているフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ベンズアミド、アニリノ、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド又はフェニルウレイドである）である請求項５記載の化合物。 7. Ｒ⁶およびＲ⁷は双方共ヒドリドである、請求項５記載の化合物。 8. Ｒ⁶およびＲ⁷は双方共メチルである、請求項５記載の化合物。 9. Ｒ¹置換基はオクチル基のものより大きく、ステアリル基のものより小さい長さを有する、請求項５記載の化合物。 10．式（式中、Ｐｈは、ＳＯ₂基に直接結合したフェニル基であり、これは、それ自体の４− 位置で、１個の他の単一環アリールまたはヘテロアリール基、Ｃ₃−Ｃ₁₄ヒドロカルビル基、Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビルオキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ニコチンアミド、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、アニリノ基およびベンズアミド基から成る群から選択された置換基Ｒ⁴によりそれ自体置換されており；Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ −モルホリンおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、Ｙは−Ｏまたは−ＮＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）であり、−Ｚはヒドリド、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニル）メチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（サクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２−（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−，３−、または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビルホスフォニルおよびＣ（Ｏ）−Ｗ{式中、−Ｗはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ− ＣＨＲ¹²−ＮＨ₂（式中、Ｒ¹²はＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、アミノ基から成る群から選択する}から成る群から選択する〕から成る群から選択し；Ｒ³はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基であり；またはＲ²およびＲ³はこれらが結合する炭素原子と共に６−員複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により１または２個の酸素により置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択した部分Ｒ⁵により置換される）、に相当する化合物。 11．Ｒ⁴は、メタまたはパラ位置または双方で、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、およびカルボキシアミドＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基から成る群から選択した部分によりそれ自体場合により置換されているか、又は、メタ−およびパラ−位置で２個のメチル基またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基により置換されているフェニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはフェニルウレイド基である、請求項１０記載の化合物。 12．Ｒ⁴は未置換のフェノキシまたはチオフェノキシ基である、請求項１１記載の化合物。 13．式IIＡの立体配置に相当する請求項１０記載の化合物。 14．式III（式中、ＸはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ₂）またはＮＲ⁵であり〔Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄ ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビルおよびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択する〕、およびＲ⁶およびＲ⁷は別個にヒドリドまたはメチル基である）の構造に相当する、請求項１０記載の化合物。 15．ＰｈＲ⁴が４−フェノキシフェニルである、請求項１０記載の化合物。 16．式Ｖの構造に相当する、請求項１５記載の化合物。 17．式ＶＡの立体配置に相当する、請求項１６記載の化合物。 18．式VIの立体配置に相当する、請求項１７記載の化合物。 19．式VII （式中、Ｐｈは、ＳＯ₂−基に直接結合したフェニル基で、これは、それ自体の４−位置で、１個の他の単一環アリールまたはヘテロアリール基、Ｃ₃−Ｃ₁₄ヒドロカルビル基、Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビルオキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、アニリノ基およびベンズアミド基から成る群から選択した置換基Ｒ⁴によりそれ自体置換されており、Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ −モルホニルおよび−Ｙ−Ｚ基〔式中、Ｙは−Ｏまたは−ＮＲ¹¹（Ｒ¹¹はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルである）であり、−Ｚはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ベンゾイル、（２−ピリジニル）メチル、（３−ピリジニル）メチルまたは（４−ピリジニル）メチル、２−（モルホリニル）エチル、２−（ピペリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、２−（チオモルホリニル）エチル、２−（チオモルホリニルスルホン）エチル、２−（サクシンイミジル）エチル、２−（ヒダントイニル）、２ −（３−メチルヒダントイニル）エチル、２−（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルアミノ）エチル、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル）アミノ〕エチル、カルボキシＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ピペリジニル、２−，３−、または４−ピリジニル、スルホンアミド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルホスフォニルおよびＣ（Ｏ）−Ｗ［式中、−Ｗはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−ＣＨＲ−ＮＨ₂（Ｒ¹²はＤまたはＬアミノ酸の側鎖である）、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、アミノ基から成る群から選択する〕から成る群から選択し；Ｒ³はヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基であり；またはＲ²およびＲ³はこれらが結合する炭素原子と共に６−員複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により１個または２個の酸素により置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択した部分Ｒ⁵により置換される）、に相当する化合物。 20．Ｒ⁴は、メタまたはパラ位置または双方で、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、およびカルボキシアミドＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基から成る群から選択した部分によりそれ自体場合により置換されているか、又は、メタ−およびパラ−位置で２個のメチル基またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基により置換されているフェニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはフェニルウレイド基である、請求項１９記載の化合物。 21．Ｒ⁴は未置換のフェノキシまたチオフェノキシ基である、請求項２０記載の化合物。 22．式VIIＡの立体配置に相当する、請求項１９記載の化合物。 23．式VIII （式中、ＸはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ₂）またはＮＲ⁵〔Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択する〕、およびＲ⁶およびＲ⁷は別個にヒドリドまたはメチル基である）の構造に相当する、請求項１９記載の化合物。 24．式IX の構造に相当する、請求項２３記載の化合物。 25．式に相当する化合物。 26．式に相当する化合物。 27．式に相当する化合物。 28．病理学的基質メタロプロテアーゼ活性と関連する状態を有する宿主哺乳動物の治療方法であって、式Ｉ（式中、Ｒ¹は、直接ＳＯ₂基に結合した５−または６−員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基を含有しヘキシル基よりほぼ大きくエイコシル基よりほぼ小さい長さを有する置換基であり、６員環基のＳＯ₂−結合した１−位置と４−位置を通して引かれた軸または５員環基のＳＯ₂−結合した１−位置と３，４−結合の中心を通して引かれた軸のまわりを回転している時、Ｒ¹は、回転軸に対して横切る方向における最も広い寸法がおよそ１個のフラニル環からおよそ２個のフェニル環の寸法までである三次元寸法の体積を規定しており、Ｒ²およびＲ³は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ− Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフドニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール− Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、およびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから成る群から別個に選択されるが、Ｒ² およびＲ³のうち１個のみはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり；またはＲ²およびＲ³はこれらが結合する炭素原子と共に複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により１個または２個の酸素原子により置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分Ｒ⁵により置換され；そしてＲ⁶およびＲ⁷は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルスルフドニル−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビル、アミノカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロカルビルカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール−Ｃ₁ −Ｃ₄ヒドロカルビル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルおよびベンジルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルから成る群から別個に選択されるが、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち１個のみはヒドリドまたはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり；またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらが結合する炭素原子と共に複素環式環を形成し、複素環のヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、該ヘテロ原子は、硫黄である時、場合により１個または２個の酸素により置換され、窒素である時、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロヒドロカルビル、Ｃ₁−Ｃ₄カルボニルヒドロカルビル、およびスルホニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分Ｒ⁵により置換され；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶およびＲ⁷のうち１個のみはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル以外であり、または列挙した複素環式環構造の部分を形成する）の構造に相当する化合物を、このような状態を有する哺乳動物宿主にＭＭＰ酵素−阻害有効量で投与することを含む、上記治療方法。 29．Ｒ¹は５−または６−員の単一環シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール置換基であり、そして６−員環の場合それ自体の４位置で、５−員環の場合それ自体の３−または４−位置で１個の他の単一環アリールまたはヘテロアリール基、Ｃ₃−Ｃ₁₄ヒドロカルビル基、Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビルオキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基およびベンズアミド基から成る群から選択した置換基Ｒ⁴によりそれ自体置換されている、請求項２８記載の方法。 30．Ｒ¹置換基はＰｈＲ⁴であり、そのＰｈは４−位置でＲ⁴により置換されたフェニルであり、Ｒ⁴はフェニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはフェニルウレイド基である、請求項２８記載の方法。 31．Ｒ¹置換基はＰｈＲ⁴であり、そのＰｈは４−位置でＲ⁴により置換されたフェニルであり、Ｒ⁴はフェニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、またはフェニルウレイド基であり、これらはメタ−またはパラ−位置または双方でハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ₁−Ｃ₉ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシカルボニルＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル基、およびカルボキシアミドＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビル基から成る群から選択された部分により置換されているか、または、メタ−位置およびパラ−位置で２個のメチル基またはメチレンジオキシ基により置換されている、請求項２８記載の方法。 32．Ｒ¹置換基はオクチル基より大きく、ステアリル基より小さい長さを有する、請求項２８記載の方法。 33．Ｒ⁴は未置換のフェノキシまたはチオフェノキシ基である、請求項２８記載の方法。 34．該化合物を複数回投与する、請求項２８記載の方法。