JP2006506431A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 - Google Patents
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006506431A JP2006506431A JP2004552897A JP2004552897A JP2006506431A JP 2006506431 A JP2006506431 A JP 2006506431A JP 2004552897 A JP2004552897 A JP 2004552897A JP 2004552897 A JP2004552897 A JP 2004552897A JP 2006506431 A JP2006506431 A JP 2006506431A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- phenylsulfanyl
- methyl ester
- hexa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC1[C@](C)C*CC1 Chemical compound CCC1[C@](C)C*CC1 0.000 description 8
- PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(cc1)ccc1S Chemical compound CN(C)c(cc1)ccc1S PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPUXEDBTIZFFQ-VDESZNBCSA-N OC(/C=C/C=C/CSc1ccccc1)=O Chemical compound OC(/C=C/C=C/CSc1ccccc1)=O RZPUXEDBTIZFFQ-VDESZNBCSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(式中、
R1は(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキルでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、環状部分は(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1- C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)チオアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1-C10)アルキルアミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルチオカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1-C10)アルキルスルフィニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキル、置換(C1-C12)アルキル、または一つもしくは複数のC=C結合もしくはC≡C結合を含む不飽和(C1-C12)、(C6またはC10)アリールまたは(C6またはC10)ヘテロアリールでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、あるいは飽和または不飽和炭化水素鎖の間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、SO2O、またはOC(O)O(ただしRは独立に水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシル、(C1-C10)ハロルアルキルであってもよい)が割り込んでいてもよく、各飽和または不飽和炭化水素鎖は(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、アミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルで置換されていてもよい、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)チオアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、(C1-C10)アルキルアミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルチオカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1-C10)アルキルスルフィニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルであってもよく、
あるいはR2およびR3は、3個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄またはリンを含んでいてもよい、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、一つまたは複数のヘテロ原子を含む5員炭素環、6員炭素環または7員炭素環であってもよい(C6またはC10)ヘテロアリール環、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結環系を形成してもよく、ただし本明細書において定義される他の環がそのように形成された環に縮合していてもよい。
あるいはR1およびR2は、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、一つまたは複数のヘテロ原子を含む5員炭素環、6員炭素環または7員炭素環であってもよい(C6またはC10)ヘテロアリール環、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結環系を形成してもよく、形成された環は前述の定義のR1基でさらに置換されていてもよく、または形成された環は前述の定義のR1基もしくはR1R2N基(R1およびR2は前述の定義のとおり)で置換されていてもよい、他のC6アリール基に縮合していてもよく、ただし本明細書において定義される他の環がそのように形成された環に縮合していてもよく、
nは0、1または2であってもよく、
Xはヒドロキシル(-OH)、-OR、NHR、ヒドロキサメート(-NHOH)、NHOR、NROR、NRNHR、またはSRであってもよく
ただし各R基は独立に水素、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであってもよく、かつ
Yは0、1もしくは2個の酸素原子、またはNR(RはH、OH、ORまたは炭素原子であってもよく、ただしRはC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであってもよい)であってもよい。
Qは
(式中、mは1から4の整数であり;nは1から8の整数であり;かつR4およびR5はそれぞれ独立に水素、無置換または置換C1-C10アルキル、一つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含む炭素原子10個までの不飽和炭化水素鎖、C6またはC10アリール、5から10員複素環基、C1-C10アルコキシ、C1-C10チオアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、(C1-C10アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C10アルコキシ)カルボニル、(C1-C10アルキル)カルボニル、(C1-C10アルキル)チオカルボニル、(C1-C10アルキル)スルフロニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10アルキルスルホニル、または間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、SO2O、もしくはOC(O)O(ただしRは前述の定義のとおりである)が割り込んでいる飽和もしくは不飽和C3-C12炭化水素鎖(飽和または不飽和炭化水素鎖は前述の定義のとおりに置換されていてもよい)である)である)
およびその薬学的に許容される塩が提供される。
R1は(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキルでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、環状部分は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、ヒドロキシル、(C1-C6)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C6)ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよく、
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、(C1-C4)アルキル、置換(C1-C4)アルキル、または一つもしくは複数のC=C結合もしくはC≡C結合を含む不飽和(C1-C4)、(C6またはC10)アリールまたは(C6またはC10)ヘテロアリールでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、あるいは飽和または不飽和炭化水素鎖の間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、またはSO2O(ただしRは独立に水素、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、(C1-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシル、(C1-C4)ハロルアルキルであってもよい)が割り込んでいてもよく、各飽和または不飽和炭化水素鎖は(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、(C1-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシル、(C1-C4)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C1-C4)アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、(C1-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシル、(C1-C4)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C1-C4)アルキルスルホニルアミノであってもよく、
あるいはR2およびR3は、3個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄またはリンを含んでいてもよい、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結または縮合環系を形成してもよい。
あるいはR1およびR2は、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結または縮合環系を形成してもよく、形成された環は前述の定義のR1基でさらに置換されていてもよく、または形成された環は前述の定義のR1基もしくはR1R2N基(R1およびR2は前述の定義のとおり)で置換されていてもよい、他のC6アリール基に縮合していてもよく、
nは0、1または2であってもよく、
Xはヒドロキシル(-OH)、-OR、NHR、ヒドロキサメート(-NHOH)、NHOR、NROR、NRNHR、またはSRであってもよく
ただし各R基は独立に水素、C1-C4アルキルまたは置換C1-C4アルキルであってもよく、かつ
Yは0、1もしくは2個の酸素原子、またはNR(RはH、OH、ORまたは炭素原子であってもよく、ただしRはC1-C4アルキルまたは置換C1-C4アルキルであってもよい)であってもよい。
Qは
(式中、mは1から4の整数であり;nは1から8の整数であり;かつR4およびR5はそれぞれ独立に水素、無置換または置換C1-C4アルキル、一つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含む炭素原子10個までの不飽和炭化水素鎖、C6またはC10アリール、5から10員複素環基、C1-C4アルコキシ、C1-C4チオアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、(C1-C4アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(C1-C4アルキル)カルボニル、(C1-C4アルキル)チオカルボニル、(C1-C4アルキル)スルフロニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、または間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、SO2O、もしくはOC(O)O(ただしRは前述の定義のとおりである)が割り込んでいる飽和もしくは不飽和C3-C12炭化水素鎖(飽和または不飽和炭化水素鎖は前述の定義のとおりに置換されていてもよい)である)である。
本明細書において「化合物」なる用語は文脈がそうではないことを要求しない限り「塩」または「水和物」を含む。
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
6-フェニルスルフィニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-ベンゼンスルフィニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
6-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
6-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル
6-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
4-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ペンタ-2-エン酸メチルエステル
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-4-メチル-ヘプタ-2,4-ジエン酸エチルエステル
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-4-メチル-ヘプタ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド
または下記の化合物の一つ
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28b)
7-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル(28c)
6-(4-アミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28d)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28f)
6-(4-(4-クロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28g)
6-(4-ブロモ-フェニリルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28h)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28i)
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(29b)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29c)
6-(4-(4-クロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29g)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29i)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30b)
7-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘプタン酸エチルエステル(30c)
6-(4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30f)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30i)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31a)
7-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(31c)
6-(4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(31f)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31i)
(2E,4E)-5-(5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(41a)
(2E,4E)-5-(5-ジメチルアミノベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸ヒドロキサミド(42a)
(E)-3-(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(51a)
(E)-3-(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(52a)
4-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール
(式中、Wはハロゲン原子(例えば、臭素、塩素、ヨウ素)、またはベンゼンスルホネート、パラトルエンスルホネート、トリフルオロメチルスルホネートであってもよい脱離基である)
その後任意に加水分解、または酸化および加水分解を行う段階を含む方法が提供される。
その後任意に加水分解、または酸化と次いで加水分解を行う段階を含むこともできる。R13は前述の定義のR2と同様でありうる。
または反応は下記の式の化合物を用いて行うこともできる:
(式中、R12は本明細書におけるR15の定義のとおりである)。
その後任意に加水分解、または酸化および加水分解を行う段階を含む方法が提供される。
R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ独立に前述のR2の定義のとおりである。
R11は本明細書の定義のR14のとおりである。
R12は本明細書の定義のR15のとおりである。
R6およびR7は前述の定義のR1およびR2のとおり縮合することができる。
R8およびR9は前述の定義のR2およびR3に対する定義のとおり縮合することができる。
または一般式(50)の化合物
に加え、その後任意に加水分解、または酸化と次いで加水分解を行う段階を含むこともできる。
または一般式(40)の化合物
を加え、その後任意に加水分解、または酸化と次いで加水分解を行う段階を含むこともできる。
すべてのスキームおよび実験項において、ヒドロキサム酸に結合した鎖の一部を形成するC=C二重結合はすべて、トランス異性体またはトランス-トランス異性体として単離した(R1およびR2、またはR2およびR3は、上で用いた立体化学についての記載「トランス」のために無視する)。スキーム1において、スルフィド(タイプ7)、スルホキシド(タイプ9)およびスルホン(タイプ11)結合を含むヒドロキサム酸誘導体への一般経路を示す。これらのタイプはチオール5を不飽和ブロモエステル4(または同様のクロロもしくはヨード誘導体)に加えてエステル6を得る段階を含む一連の工程を通して調製することができ、6はメタ過ヨウ素酸ナトリウム(または過酸化水素などの同様の酸化剤)を用いて8へと酸化することができる。対応するスルホン10は、6または8を、通常はメタクロロ過安息香酸などの過酸を用いて酸化することにより調製することができる。6、8または10のヒドロキシルアミンとの反応(通常は水溶液であるが、そうでなければヒドロキシルアミン塩酸塩などの塩および典型的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基)。不飽和ブロモエステル4は、対応するエステル3を通常はN-ブロモスクシンイミドと250W(すなわち、小規模反応には100〜500Wの範囲)の太陽灯を用いてブロム化することにより調製した。そのようなブロム化は、過酸化ジベンゾイルなどの過酸化物開始剤を用いて行うこともできる。エステル3は対応するカルボン酸2を硫酸(または他の触媒)存在下、適当なアルコール(ROH)で処理することにより、都合よく調製することができる。
実験項
出発原料はAvocadoまたはAldrichから購入し、特に記載がない限りそのままで用いた。
トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)のDMF(35mL)溶液に、N-アセチル-L-リシン(1.0g、5.3mmol)を加えた。15分後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.27g、5.8mmol)をスラリーに加えた。さらに16時間後、透明な溶液を減圧濃縮して油状物質を得た。水を十分な炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と共に加えて、油状物質を溶解した。塩基性溶液をジエチルエーテルで三回洗浄し、未反応のジ-tert-ブチルジカーボネートがあればこれを除去した。次いで、水溶液を0℃に冷却し、濃塩酸(10M)で酸性化した。油状混合物を酢酸エチルで三回抽出した。次いで、残った有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、純粋な標題化合物を白色粉末で得た。
ソルビン酸(1.12g、10mmol)の無水メタノール(50mL)溶液に、塩化トリメチルシリル(2M、12mL)のCH2Cl2溶液を滴加した。16時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮して淡黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(60〜80℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1))で精製して、標題化合物(1.23g、99%)を無色油状物で得た。
ソルビン酸メチル(1.26g、10mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(1.98g、11.0mmol)のクロロベンゼン中の混合物に250Wの太陽灯を照射し、4時間還流した。次いで、(冷却した)混合物を減圧下で蒸発させて褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(60〜80℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1))で精製して、標題化合物(1.33g、65%)を透明な油状物で得た。
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.34g、1.45mmol)のメタノール(5mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL、5mmol)および蒸留水(20mL)を加えた。混合物を撹拌しながら1時間加熱還流し、20℃まで冷却し、次いで減圧濃縮して約10mLとした。水溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(50mL)および塩酸(2M、10mL)の混合物に0℃で注いだ。混合物を振盪し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、蒸留水(25mL)、および食塩水(25mL)で逐次洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して淡黄色固体を得、これをジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.30g、93%)を白色固体で得た。融点108〜110℃。
6-ブロモヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(1.03g、5mmol)、トリエチルアミン(1.4mL、10mmol)およびヨウ化tert-ブチルアンモニウム(92mg、0.25mmol)の新しく蒸留したTHF(25mL)溶液に、4-クロロチオフェノールを窒素雰囲気下で加えた。混合物を撹拌しながら2時間還流した後、減圧濃縮した。油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で逐次洗浄した。次いで、有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル(1:9))で精製した。得られた黄色固体をジエチルエーテル/40〜60℃石油エーテルから再結晶して、標題化合物(0.85g、63%)を白色固体で得た。融点75〜77℃。
6-ブロモヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.57g、2.8mmol)およびチオフェノール(0.28mL、2.8mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.43mL、3.1mmol)を窒素雰囲気下で滴加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、スラリーをろ過し、ろ液を水酸化ナトリウム水溶液(1M)と、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(60〜80℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1))にかけて、標題化合物(0.93g、88%)を透明な油状物で得た。
6-ブロモ-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(1.15g、5.6mmol)および4-ジメチルアミノ-ベンゼンチオール(0.86g、5.6mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にトリエチルアミン(1.6mL、11.4mmol)をアルゴン雰囲気下で滴加した。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、脱イオン水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(60〜80℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1から7:3)、すべての溶離剤は1体積%のトリエチルアミンを含む)で精製した。固体をジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶して、標題化合物(1.0g、64%)を白色固体で得た。融点68〜70℃。
6-ブロモ-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(1.50g、7.3mmol)および4-メトキシチオフェノール(0.93mL、7.3mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、8.0mmol)をアルゴン雰囲気下で滴加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)および食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(40〜60℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1から8:2))で精製して、標題化合物(1.6g、86%)を無色油状物で得た。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0ml、15.2mmol)を含む蒸留THF(9.0mL)中の6-(4-クロロフェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.44g、1.64mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、2.6mL、2.6mmol)を0℃で30分かけて加えた。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(9.0mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた抽出液を無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(0.21g、48%)を淡褐色粉末で得た。融点120〜122℃(分解)。
ヒドロキシルアミン水溶液(50%、1.21mL、18.4mmol)を含む蒸留THF(10mL)中の6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.556g、2.0mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、2.8mL、2.8mmol)を0℃で30分かけて加えた。0℃でさらに1時間撹拌した後、蒸留水(10mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。次いで、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(0.24g、43%)を白色固体で得た。
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.336g、1.43mmol)のメタノール(17mL)溶液に、蒸留水(6mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.37g、1.72mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を20℃に戻し、次いで5時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)、蒸留水(10mL)および食塩水で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:60〜80℃石油エーテル(1:2から1:1から2:1))で精製した。得られた粉末をジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物(0.29g、81%)を白色固体で得た。融点82〜84℃。
6-(4-クロロフェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.396g、1.47mmol)のメタノール(20mL)溶液に、蒸留水(10mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.37g、1.72mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を20℃に戻し、次いで5時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)、蒸留水(10mL)および食塩水で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(2:8))で精製した。得られた粉末を酢酸エチル/40〜60℃石油エーテルから再結晶して、標題化合物(0.32g、77%)を白色固体で得た。
6-(4-メトキシベンゼンスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(1.0g、3.8mmol)のメタノール(8mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.856g、4.0mmol)の水(8mL)溶液を0℃で加えた。混合物を撹拌しながら1時間還流し、20℃に冷却し、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、蒸留水(25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(1:1から8:2))で精製して、標題化合物(0.92g、87%)を淡黄色油状物で得た。
6-ベンゼンスルフィニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.243g、0.97mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、4.0mL、4mmol)および蒸留水(10mL)を加えた。撹拌しながら1時間還流後、混合物を20℃まで冷却し、減圧濃縮した。溶液をジエチルエーテル(25mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(20mL)および塩酸(2M、5mL)の混合物上に0℃で注いだ。混合物を振盪し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)、蒸留水(10mL)、食塩水(10mL)で逐次洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して淡黄色固体を得、これをエーテル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.204g、89%)を白色固体で得た。
ヒドロキシルアミン水溶液(50%、1.7ml、25.8mmol)を含む蒸留THF(15mL)中の6-(4-クロロベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.80g、2.79mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、4.5ml、4.5mmol)を0℃で30分かけて加えた。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(15mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(0.45g、56%)を淡褐色粉末で得た。融点159℃(分解)。
ヒドロキシルアミン水溶液(50%、0.7ml、10.6mmol)を含む蒸留THF(6mL)中の6-(4-メトキシベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.32g、1.14mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、1.8ml、1.8mmol)を0℃で30分かけて加えた。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(6mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた抽出液を無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(0.11g、34%)を淡褐色粉末で得た。融点145〜147℃(分解)。
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.70g、2.60mmol)のメタノール(8mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、6.0mL、6mmol)および蒸留水(20mL)を加えた。撹拌しながら1時間還流した後、混合物を20℃に冷却し、減圧濃縮した。水溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、次いで0℃で酢酸エチル(50mL)および塩酸(2M、5mL)の混合物上に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)、蒸留水(20mL)および食塩水(20mL)で逐次洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して淡黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(0.58g、87%)を白色固体で得た。融点148〜150℃。
6-ブロモヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.41g、2.0mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.33g、2.0mmol)およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(37mg、0.1mmol)の混合物を無水THF(10mL)中、窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。得られたスラリーを20℃まで冷却してろ過した。ろ液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(20mL)に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)、蒸留水(10mL)および食塩水(10mL)で逐次洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(60〜80℃石油エーテル:ジエチルエーテル(7:3から1:1から1:1))で精製して固体を得、これを再結晶して、標題化合物(0.39g、73%)を白色結晶で得た。融点105℃。
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸(0.292g、1.15mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)溶液に、塩化オキサリルを0℃、アルゴン雰囲気下で滴加した。次いで、ジメチルホルムアミドを1滴加えた。20℃で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%、0.17mL、2.5mmol)を加えた。混合物をさらに1時間撹拌し、減圧濃縮して黄色泡状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(8:2)から100%酢酸エチル)で精製した。標題化合物(91mg、31%)を白色泡状物で得た。
6-ブロモ-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(1.57g、7.66mmol)および2-チオナフトール(1.35g、8.42mmol)のジエチルエーテル(40mL)溶液に、トリエチルアミン(1.40mL、10.0mmol)をアルゴン雰囲気下で滴加した。混合物を20℃で1時間撹拌して、ろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)および食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(40〜60℃石油エーテル:ジエチルエーテル(9:1から8:2))で精製した。ジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶して、標題化合物(1.9g、88%)を白色固体で得た。融点73〜75℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.08mL、16.4mmol)を含む蒸留THF(10mL)中の6-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(0.505g、1.78mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、2.5ml、2.5mmol)を0℃で30分かけて加えた。0℃でさらに1時間撹拌した後、蒸留水(10mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(0.315g、62%)を白色固体で得た。
メタノール(250mL)中の2-メチルペンタ-2-エン酸(5.0g、44mmol)および硫酸(0.5mL)の混合物を16時間加熱還流した。溶液を20℃まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、蒸留水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(5.1g、91%)を無色油状物で得た。
2-メチルペンタ-2-エン酸メチルエステル(1.20g、9.37mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(1.83g、10.2mmol)の無水四塩化炭素(15mL)溶液に250Wの太陽灯を照射し、2.5時間還流した。冷却後、スクシンイミドをろ去し、四塩化炭素を蒸発させ、生成物を短行程減圧蒸留して、標題化合物(1.60g、82%)を無色油状物で得た。
37%ホルムアルデヒド水溶液(25mL、62.5mmol)を含むメタノール(60mL)中の4-アミノフェニルジスルフィド(2.50g、10mmol)の溶液を撹拌しながら、これに20℃で水素化シアノホウ素ナトリウム(2.60g、40mmol)および塩化亜鉛(2.74g、20mmol)のメタノール(100mL)溶液を加えた。20℃で2時間撹拌した後、溶液をNaOH(0.1M、100mL)に溶解し、メタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた抽出液を水と、次いで食塩水で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールから再結晶して、標題化合物(2.48g、81%)を黄色固体で得た。
ジオキサン(10mL)および脱イオン水(2.5mL)の混合物中の4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルジスルフィド(0.855g、2.81mmol)の溶液を20℃で撹拌しながら、これにトリ-n-ブチルホスフィン(0.75mL、2.89mmol)を加えた。20℃で30分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン(3×10mL)との共蒸発により乾燥し、標題化合物(2.81mmol)を含む透明な油状物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
4-ブロモ-2-メチルペンタ-2-エン酸メチルエステル(0.414g、2.0mmol)の無水ベンゼン(4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)および4-ジメチルアミノ-ベンゼンチオール(0.306g、2.0mmol)の無水ベンゼン(2mL)溶液を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した(TLCモニタリング)。次いで、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:60〜80℃石油エーテル:トリエチルアミン(20:79:1))で精製して、標題化合物(0.53g、95%)を無色油状物で得た。
4-(4-ジメチルアミノフェニルスルファニル)-2-メチルペンタ-2-エン酸メチルエステル(0.279g、1.0mmol)の無水THF(4mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1M、3.0mL、3.0mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で滴加した。0℃で1時間撹拌した(TLCモニタリング)後、混合物にメタノール(0.5mL:注意)と、次いで水(0.3mL)、5%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)および最後に30%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(4mL)を加えて反応停止した。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、標題化合物(0.22g、88%)を無色油状物で得た。
4-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-2-メチルペンタ-2-エン-1-オール(0.739g、2.94mmol)およびトリエチルアミン(3.8mL、27.1mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、三酸化硫黄-ピリジン複合体50%(2.76mg、8.68mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を加えた。混合物を20℃で10分間撹拌し(TLCモニタリング)、氷水(50mL)を加えた。混合物をジエチルエーテル(50mL)で抽出した。エーテル層を水(3×25mL)と、次いで食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、(トリフェニルホスファニリデン)-酢酸エチルエステルを一度に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で24時間緩やかに加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、未精製材料をカラムクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(10:89:1))で精製して、標題化合物(0.71g、76%)を無色油状物で得た。
6-(4-ジメチルアミノフェニルスルファニル)-4-メチルヘプタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(0.576g、1.80mmol)の無水THF(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%、1.1mL、16.6mmol)を0℃で加えた。この混合物に水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、2.9mL、2.9mmol)を0℃で40分かけて加えた。混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで水(10mL)を加えた。溶液に濃塩酸(10M、注意)を加えてpH5に酸性化し、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。黄色油状物をジエチルエーテル:メタノール(1:1)の混合物(20mL)に溶解し、濃塩酸(10M)20滴を加えた。未精製混合物を蒸発乾固して油状物を得、これをジエチルエーテルおよびエタノールの混合物で粉砕して、標題化合物(0.34g、52%)をオフホワイト固体で得た。融点177〜187℃(分解)。
塩化アセチル(1.0mL、14mmol)のメタノール(150mL)溶液に、0℃で6-ブロモヘキサン酸(10.0g、51mmol)のメタノール(50mL)溶液を加えた。混合物を2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(10.3g、96%)を無色油状物で得た。
新しく蒸留したTHF(30mL)中の6-ブロモヘキサン酸メチルエステル(2.1g、10mmol)、トリエチルアミン(1.6mL、11mmol)およびヨウ化tert-ブチルアンモニウム(200mg、0.54mmol)の溶液に、4-クロロチオフェノール(1.45g、10mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を2時間撹拌しながら還流した後、減圧濃縮した。油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で逐次洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル(1:9))で精製した。標題化合物(2.5g、93%)を無色油状物で得た。
7-ブロモヘプタン酸エチルエステル(2.5mL、12.8mmol)およびトリエチルアミン(2mL、14.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4-クロロチオフェノール(1.86g、12.8mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を2時間撹拌しながら還流した後、減圧濃縮した。油状物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、蒸留水(25mL)、および食塩水(25mL)で逐次洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル(1:9))で精製した。標題化合物(3.3g、87%)を無色油状物で得た。
4-アミノチオフェノール(2.4g、18.9mmol)のメタノール(10mL)溶液に、トリエチルアミン(2.70mL、19.2mmol)を加えた。6-ブロモヘキサン酸メチルエステル(3.0g、18.9mmol)およびヨウ化tert-ブチルアンモニウム(350mg、0.95mmol)のメタノール(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、蒸留水(100mL)、および食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(2:8から1:1))で精製して、標題化合物(3.0g、62%)を無色油状物で得た。
6-(4-アミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(2.5g、10mmol)のメタノール(20mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.4mL、30mmol)ならびに水素化シアノホウ素ナトリウム(2.5g、40mmol)および塩化亜鉛(2.7g、20mmol)のメタノール(150mL)溶液を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)および水酸化ナトリウム水溶液(100mL、2M)に溶解した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(100mL、2M)、蒸留水(2×100mL)および食塩水(2×100mL)で連続的に洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(10:90:1から20:80:1))で精製して、標題化合物(2.2g、79%)を無色油状物で得た。
6-(4-アミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(1.5g、5.9mmol)のメタノール(60mL)溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(834mg、5.9mmol)のメタノール(10mL)溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.44g、17.8mmol)を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム(1.49g、23.7mmol)および塩化亜鉛(11.9mmol)のメタノール(60mL)溶液を滴加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)および水酸化ナトリウム水溶液(75mL、2M)に溶解した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(75mL、2M)、蒸留水(2×75mL)および食塩水(75mL)で連続的に洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(5:95:1から20:80:1))で精製した。標題化合物(2.2g、83%)を無色油状物で得た。
6-(4-アミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(950mg、3.75mmol)の無水ピリジン(6mL)溶液に、4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.0g、4.9mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)および水(25mL)に溶解した。有機層を分離し、塩酸(3×25mL、1M)、水(25mL)、および食塩水(25mL)で連続的に洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、標題化合物(1.25g、78%)を無色油状物で得た。
6-ブロモヘキサン酸メチルエステル(2.6g、12.6mmol)、トリエチルアミン(2.0mL、14mmol)およびヨウ化tert-ブチルアンモニウム(232mg、0.63mmol)のメタノール(10mL)溶液に、4-ブロモチオフェノール(2.4g、12.6mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。油状物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)、蒸留水(2×20mL)、および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(2:98から10:90))で精製した。標題化合物(3.5g、88%)を無色油状物で得た。
6-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(500mg、1.58mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(20mL)溶液を脱気し、これに、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体(131mg、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温、アルゴン雰囲気下で5分間撹拌した。4-クロロフェニルボロン酸(494mg、3.16mmol)を加えた。炭酸セシウム(1.8g、5.54mmol)の水(3mL)溶液を加えた。混合物を1時間撹拌しながら還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、蒸留水(2×50mL)、および食塩水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル(5:95から10:90))で精製して固体を得、これをジエチルエーテル/40〜60℃石油エーテルから再結晶して、標題化合物(465mg、84%)を固体で得た。融点87〜88℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.3mL、19.6mmol)を含む蒸留THF(13mL)中の6-(4-クロロフェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(0.59g、2.2mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、3.5ml、3.5mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(13mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(0.54g、90%)を白色粉末で得た。融点83〜85℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.7mL、25.7mmol)を含む蒸留THF(20mL)中の6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(722mg、2.6mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、4.4ml、4.4mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(20mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(80mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。標題化合物(377mg、52%)を無色油状物で得た。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.4mL、6.3mmol)を含む蒸留THF(10mL)中の6-(4-(4-クロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(300mg、0.7mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1.2mL、1M、1.2mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(10mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(15mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物(200mg、66%)を白色粉末で得た。融点160〜163℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.9mL、28.8mmol)を含む蒸留THF(20mL)中の6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(1.0g、2.9mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(5.0mL、1M、5.0mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(20mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(80mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(923mg、91%)を白色粉末で得た。融点156〜157℃。
6-(4-クロロフェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(2.5g、9.2mmol)のメタノール(100mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.6g、12mmol)の蒸留水(30mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を60℃で1時間加熱した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(1:1から8:2))で精製した。標題化合物(2.0g、76%)を無色油状物で得た。
7-(4-クロロフェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル(1.6g、5.3mmol)のエタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.1g、5.3mmol)の蒸留水(10mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を1時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(1:1))で精製した。標題化合物(1.2g、74%)を無色油状物で得た。
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(1.4g、5.0mmol)のメタノール(60mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.3g、6.0mmol)の蒸留水(20mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を60℃で1時間加熱した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(150mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、蒸留水(2×50mL)、および最後に食塩水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:トリエチルアミン(100:1))で精製して、標題化合物(1.2g、81%)を無色油状物で得た。
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(840 mg、2.1mmol)のメタノール(60mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(504mg、2.3mmol)の蒸留水(20mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を1時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(75mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(50:50:1))で精製した。標題化合物(759mg、87%)を無色油状物で得た。
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(900mg、2.6mmol)のメタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(608mg、2.8mmol)の蒸留水(8mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を60℃で2時間加熱した。溶液を減圧濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、蒸留水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル(1:1から8:2))で精製した。得られた固体をジエチルエーテル/40〜60℃石油エーテルから再結晶して、標題化合物(763mg、81%)を固体で得た。融点64〜65℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(4.1mL、62mmol)を含む蒸留THF(40mL)中の6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(2.0g、7mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(12mL、1M、12mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(40mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(75mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(1.8g、89%)を白色粉末で得た。融点125℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.9mL、13.6mmol)を含む蒸留THF(10mL)中の7-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘプタン酸エチルエステル(0.5g、1.6mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(2.5mL、1M、2.5mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(10mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(0.4g、83%)を白色粉末で得た。融点103〜105℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.65mL、40mmol)を含む蒸留THF(30mL)中の6-(4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(1.2g、4.0mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(6.8mL、1M、6.8mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(30mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。固体残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(728mg、61%)を白色粉末で得た。融点95〜97℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.6mL、40mmol)を含む蒸留THF(25mL)中の6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(1.6g、4.0mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、8mL、8mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(25mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。固体残渣をアセトン/40〜60℃石油エーテルから再結晶して、標題化合物(867mg、53%)を白色粉末で得た。融点109〜111℃。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.65mL、9.9mmol)を含む蒸留THF(10mL)中の6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(400 mg、1.1mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1.9mL、1M、1.9mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間間撹拌した後、蒸留水(10mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(40mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物(315mg、79%)を白色粉末で得た。融点108〜110℃。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.3g、33.5mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)の懸濁液に、2-メルカプト酢酸エチル(2.95mL、27mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で滴加した。室温で15分間撹拌した後、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒドを加えた。次いで、混合物を100℃で6時間撹拌し、室温まで冷却し、塩酸(250mL、1M)に注いだ。沈殿をろ過し、水(3×50mL)で洗浄し、減圧乾燥し、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(5.5g、82%)を固体で得た。融点163℃。
エタノール(100mL)中の5-ニトロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)および10%炭素担持パラジウム(250mg)の懸濁液を室温、水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過した後、パッドをジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮して無色油状物を得、これをメタノール(25mL)に懸濁した。この混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(2.1mL、25.9mmol)を加えた。この混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(2.2g、35mmol)および塩化亜鉛(2.35g、17mmol)のメタノール(140mL)溶液を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)および水酸化ナトリウム水溶液(100mL、2M)に溶解した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(100mL)、蒸留水(2×100mL)および食塩水(3×50mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(ジエチルエーテル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(20:80:1))で精製して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(1.0g、60%)を固体で得た。融点95〜96℃。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(285mg、5.3mmol)の懸濁液に、0℃、アルゴン雰囲気下で、5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(1.2g、4.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。アセトン(10mL)と次いで食塩水(40mL)を滴加してスラリーを得、これをセライトパッドを通してろ過し、パッドを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(60:40:1から50:50:1))で精製して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(927mg、93%)を固体で得た。融点123〜125℃。
(5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-メタノール(790mg、3.8mmol)およびトリエチルアミン(4.9mL、35.1mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液に、ピリジン-三酸化硫黄(1.8g、11.2mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水(50mL)および酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(3×50mL)および食塩水(2×50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して無色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(10:90:1から50:50:1))で精製して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(743mg、95%)を固体で得た。融点105〜106℃。
エチレングリコールジメチルエーテル(4mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、128mg、3.2mmol)の混合物に、トリエチルホスホノクロトネート(800mg、3.2mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(2mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を室温で45分間撹拌した。5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアルデヒド(596mg、2.9mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)溶液を滴加した。混合物を90分間撹拌しながら還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈した。混合物を水(3×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(10:90:1))で精製して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(567mg、65%)を固体で得た。融点140〜142℃。
(2E,4E)-5-(5-ジメチルアミノベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(540mg、1.8mmol)の無水THF(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミンの水溶液(50%、1.1mL、16.6mmol)を0℃で加えた。この混合物に水酸化カリウムのメタノール溶液(2.9mL、1M、2.9mmol)を0℃で40分かけて加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで水(10mL)を加えた。溶液に濃塩酸(10M、注意)を加えることによりpH5まで酸性化し、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(367mg、71%)を橙色固体で得た。融点195℃(分解)。
ベンゼン(150mL)中の3-(クロロスルホニル)安息香酸(22.0g、0.10mol)および亜鉛末(87.5g、1.3mol)の懸濁液に、濃塩酸(150mL、10M)を0℃で滴加した。混合物を加熱還流し、1時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した後、パッドをベンゼン(3×50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して白色固体を得、これを水性エタノールから再結晶して、標題化合物(9.5g、62%)を固体で得た。融点147℃。
3-メルカプト安息香酸(4.8g、31mmol)のメタノール(50mL)溶液に、塩酸のメタノール溶液(1M、200mL、0.2mol)を0℃で加えた。混合物を加熱還流し、1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、蒸留水(100mL)、および食塩水(100mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を無色油状物で得た。
3-メルカプト安息香酸メチルエステル(504mg、3mmol)および1-クロロ-4-ニトロベンゼン(473mg、3mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(3.3mL、1M)を0℃で滴加した。混合物を2時間撹拌しながら加熱還流し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチル(25mL)を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)、蒸留水(2×10mL)、および食塩水(10mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(518mg、60%)を固体で得た。融点98〜100℃。
3-(4-ニトロフェニルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(500mg、1.73mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、10%炭素担持パラジウム(50mg)を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で16時間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過し、パッドを酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して無色油状物(448mg、1.73mmol)を得、これをメタノール(5mL)に溶解した。この溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.8mL、10.2mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。この溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム(435mg、6.9mmol)および塩化亜鉛(472mg、3.45mmol)のメタノール(15mL)溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)および水酸化ナトリウム水溶液(15mL、2M)に溶解した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(15mL、2M)、蒸留水(10mL)および食塩水(2×20mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して白色固体を得、これをエタノールから再結晶して、標題化合物(397mg、80%)を固体で得た。融点88〜90℃。
無水テトラヒドロフラン(2mL)中の水素化アルミニウムリチウム(61mg、1.1mmol)の懸濁液に、0℃、アルゴン雰囲気下で3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(287mg、1.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。アセトン(2mL)と次いで食塩水(8mL)を滴加してスラリーを得、これをセライトパッドを通してろ過し、パッドを酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(255mg、98%)を無色油状物で得た。
(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-メタノール(255mg、0.98mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL、9.2mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、ピリジン-三酸化硫黄(469mg、2.95mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水(20mL)および酢酸エチル(40mL)を加えた。有機層を水(3×10mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、(トリフェニルホスホラニリデン)-酢酸エチルエステル(700mg、2.0mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌しながら還流し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:40〜60℃石油エーテル:トリエチルアミン(20:80:1))で精製して、標題化合物(240mg、74%)を無色油状物で得た。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.6mL、9.0mmol)を含む蒸留THF(15mL)中の(E)-3-(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(327mg、1.0mmol)の溶液に、水酸化カリウムのメタノール溶液(1M、1.6mL、1.6mmol)を0℃で滴加した。0℃で1時間撹拌した後、蒸留水(15mL)を加え、混合物に濃塩酸(10M)を0℃で滴加することにより中和した。水溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた抽出液を食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。固体残渣をエタノールから再結晶して、標題化合物(257mg、82%)を黄色固体で得た。融点170℃(分解)。
化合物のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての活性を、高速インビトロHDAC活性アッセイ法(Ω-アセチル化リシン(MAL)の脱アセチル化に基づく)に基づき、Hoffman et al in Nucl. Acids. Res. 27 2057-2058 (1999)に記載されている改変アッセイ法を用いて調べた。
Claims (33)
- 一般式(I)の化合物:
(式中、
R1が(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキルでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、環状部分が(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1- C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)チオアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1-C10)アルキルアミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルチオカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1-C10)アルキルスルフィニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R2およびR3がそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキル、置換(C1-C12)アルキル、または一つもしくは複数のC=C結合もしくはC≡C結合を含む不飽和(C1-C12)、(C6またはC10)アリールまたは(C6またはC10)ヘテロアリールでもよく、またはその組み合わせで連結もしくは縮合環系を形成してもよく、あるいは飽和または不飽和炭化水素鎖の間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、SO2O、またはOC(O)O(ただしRが独立に水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシル、(C1-C10)ハロルアルキル(halolalkyl)であってもよい)が割り込んでいてもよく、各飽和または不飽和炭化水素鎖が(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、アミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルで置換されていてもよい、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)チオアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、(C1-C10)ヒドロキシルアルキル、ハロ、(C1-C10)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、(C1-C10)アルキルアミノ、(C1-C10)アルキルカルボニルオキシ、(C1-C10)アルコキシカルボニル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルチオカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1-C10)アルキルスルフィニル、または(C1-C10)アルキルスルホニルであってもよく、
あるいはR2およびR3が、3個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄またはリンを含んでいてもよい、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結または縮合環系を形成してもよく、
あるいはR1およびR2が、(C6またはC10)アリール、(C6またはC10)アリールアルキル、(C6またはC10)ヘテロアリール、(C3-C8)ヘテロシクロアルケニル、(C5-C8)シクロアルケン環、(C5-C8)シクロアルキル、(C5-C8)ヘテロシクロアルキル連結または縮合環系を形成してもよく、形成された環が前述の定義のR1基でさらに置換されていてもよく、または形成された環が前述の定義のR1基もしくはR1R2N基(R1およびR2が前述の定義のとおり)で置換されていてもよい、他のC6アリール基に縮合していてもよく、
nが0、1または2であってもよく、
Xがヒドロキシル(-OH)、-OR、NHR、ヒドロキサメート(-NHOH)、NHOR、NROR、NRNHR、またはSRであってもよく
ただし各R基が独立に水素、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであってもよく、かつ
Yが0、1もしくは2個の酸素原子、またはNR(RがH、OH、ORまたは炭素原子であってもよく、ただしRがC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであってもよい)であってもよく、
Qが
(式中、mが1から4の整数であり;nが1から8の整数であり;かつR4およびR5がそれぞれ独立に水素、無置換または置換C1-C10アルキル、一つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含む炭素原子10個までの不飽和炭化水素鎖、C6またはC10アリール、5から10員複素環基、C1-C10アルコキシ、C1-C10チオアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、(C1-C10アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C10アルコキシ)カルボニル、(C1-C10アルキル)カルボニル、(C1-C10アルキル)チオカルボニル、(C1-C10アルキル)スルフロニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10アルキルスルホニル、または間にO、S、NR、CO、C(NR)、N(R)SO2、S02N(R)、N(R)C(O)O、OC(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、OC(O)、C(O)O、OS02、SO2O、もしくはOC(O)O(ただしRが前述の定義のとおりである)が割り込んでいる飽和もしくは不飽和C3-C12炭化水素鎖(飽和または不飽和炭化水素鎖が前述の定義のとおりに置換されていてもよい)である)である)
またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が両方とも水素である、請求項1記載の化合物。
- R2がメチル(CH3)であり、R3が水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素であり、R3がメチル(CH3)である、請求項1記載の化合物。
- R2およびR3が両方ともメチル(CH3)である、請求項1記載の化合物。
- R1が、ハロ、(C1-C10)アルコキシ、または(C1-C10)アルキルアミノで置換されていてもよい(C6またはC10)アリールである、請求項1記載の化合物。
- Xが-OH、-OC2H5、-OCH3、またはNHOHである、請求項1記載の化合物。
- Yが一つまたは二つの酸素原子である、請求項1記載の化合物。
- 下記である、請求項1記載の化合物:
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸(6a)
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(6b)
6-フェニルスルファニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(6c)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(6d)
6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(6e)
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(7b)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(7c)
6-フェニルスルフィニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(8a)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(8b)
6-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(8c)
6-ベンゼンスルフィニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸(8d)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(9a)
6-(4-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(9b)
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸(10a)
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(10b)
6-ベンゼンスルホニル-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(11a)
6-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸メチルエステル(13b)
6-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(14a)
4-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ペンタ-2-エン酸メチルエステル(21b)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-4-メチル-ヘプタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(24C)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-4-メチル-ヘプタ-2,4-ジエン酸ヒドロキシアミド(25c)
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28b)
7-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル(28c)
6-(4-アミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28d)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28f)
6-(4-(4-クロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28g)
6-(4-ブロモ-フェニリルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28h)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸メチルエステル(28i)
6-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(29b)
6-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29c)
6-(4-(4-クロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29g)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルファニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(29i)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30b)
7-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘプタン酸エチルエステル(30c)
6-(4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30f)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルスルフィニル)-ヘキサン酸メチルエステル(30i)
6-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31a)
7-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(31c)
6-(4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31e)
6-(4-((4-クロロベンジル)-メチルアミノ)-ベンゼンスルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキサミド(31f)
6-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルフィニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(31i)
(2E,4E)-5-(5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(41a)
(2E,4E)-5-(5-ジメチルアミノベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸ヒドロキサミド(42a)
(E)-3-(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(51a)
(E)-3-(3-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(52a)。 - 4-(4-ジメチルアミノ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール(22b)。
- 前記請求項のいずれか一項において定義された一般式(I)の化合物と、任意に薬学的に許容される補助剤および/または希釈剤とを含む薬学的組成物。
- 医薬品において用いるための、前記請求項のいずれか一項において定義された一般式(I)の化合物。
- 疾患状態を患っている個人の治療法であって、個人に前記請求項のいずれか一項において定義された一般式(I)の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 疾患状態を患っている個人におけるヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害法であって、個人に前記請求項のいずれか一項において定義された一般式(I)の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、神経膠腫、肺小および非小細胞癌、白血病神経芽細胞腫、前立腺癌、胸部癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌および腎臓癌を含む癌;心肥大、ならびに異常血色素症、サラセミア、および鎌形赤血球貧血を含む血液学的障害、関節炎などの自己免疫疾患、ハンチントン病、およびアルツハイマー病などの神経学的状態、および嚢胞性線維症などの遺伝子関連代謝障害、ペルオキシソーム形成不全症、副腎白質萎縮症の治療、エクスビボでの造血細胞の刺激、寄生性原生動物感染症の改善、創傷治癒の促進、ならびに毛包の保護用の医薬品製造における、前記請求項のいずれか一項において定義された一般式(I)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0226855.5A GB0226855D0 (en) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Histone deacetylase inhibitors |
PCT/GB2003/005035 WO2004046094A1 (en) | 2002-11-18 | 2003-11-18 | Histone deacetylase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006506431A true JP2006506431A (ja) | 2006-02-23 |
JP4619791B2 JP4619791B2 (ja) | 2011-01-26 |
Family
ID=9948033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004552897A Expired - Fee Related JP4619791B2 (ja) | 2002-11-18 | 2003-11-18 | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7683185B2 (ja) |
EP (1) | EP1565432A1 (ja) |
JP (1) | JP4619791B2 (ja) |
AU (1) | AU2003286249A1 (ja) |
GB (1) | GB0226855D0 (ja) |
WO (1) | WO2004046094A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009040758A (ja) * | 2007-08-06 | 2009-02-26 | Toyo Kasei Kogyo Co Ltd | 2−(4−ビニルアリールスルファニル)テトラヒドロピラン化合物の製造方法、及びその芳香族炭化水素溶液 |
JP2011500734A (ja) * | 2007-10-26 | 2011-01-06 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005066151A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
BRPI0508464B8 (pt) | 2004-03-11 | 2021-05-25 | Altana Pharma Ag | sulfonilpirróis, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos |
US7604939B2 (en) | 2005-03-01 | 2009-10-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors |
SI1861365T1 (sl) | 2005-03-15 | 2009-12-31 | 4Sc Ag | N-sulfonilpiroli in njihova uporaba kot inhibitorji histon deacetilaze |
CN101263121A (zh) | 2005-07-14 | 2008-09-10 | 塔克达圣地亚哥公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
JP5305909B2 (ja) | 2005-09-21 | 2013-10-02 | フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト | ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール塩酸塩 |
ES2381962T3 (es) | 2005-09-21 | 2012-06-04 | 4Sc Ag | Nuevos sulfonilpirroles como inhibidores de las HDAC |
AU2007234380A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US20090018142A9 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-15 | Zhengping Zhuang | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR |
WO2008097561A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Lixte Biotechology Holdings, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
CN101854804B (zh) | 2007-10-01 | 2014-07-23 | 利克斯特生物技术公司 | Hdac抑制剂 |
WO2009079375A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors |
US8623853B2 (en) | 2008-07-23 | 2014-01-07 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene |
CA2730148C (en) | 2008-08-01 | 2018-04-03 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
US10160705B2 (en) | 2011-02-10 | 2018-12-25 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Class of HDAC inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury |
US9670236B2 (en) | 2012-10-31 | 2017-06-06 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Class of HDAC inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury |
CA2909160C (en) | 2013-04-09 | 2021-05-25 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
US10478431B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-11-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods for treating a cytomegalovirus infection |
KR20170124602A (ko) | 2015-03-13 | 2017-11-10 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물 |
US20220154282A1 (en) | 2019-03-12 | 2022-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51125228A (en) * | 1974-09-30 | 1976-11-01 | Lafon Labor | Preparation of diaryl compounds |
JPS5818334A (ja) * | 1981-07-13 | 1983-02-02 | モンテデイソン・エツセ・ピ・ア | 除草剤及び植物成長調整剤として有用な2,4−ヘキサジエン酸誘導体 |
JP2001514664A (ja) * | 1997-03-11 | 2001-09-11 | バー イラン ユニバーシティ | ヒドロキシおよびエーテル含有オキシアルキレンエステル類およびその使用 |
JP2002513407A (ja) * | 1997-03-04 | 2002-05-08 | モンサント カンパニー | N−ヒドロキシ4−スルホニルブタンアミド化合物 |
JP2003508386A (ja) * | 1999-08-30 | 2003-03-04 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
JP2003528074A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤 |
JP2005506348A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-03-03 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 神経変性疾患および脳の癌の処置 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4312331Y1 (ja) | 1965-02-25 | 1968-05-28 | ||
GB1519147A (en) | 1974-09-30 | 1978-07-26 | Lafon Labor | Sulphur and oxygen-containing diaryl compounds |
WO2001038322A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ES2260080T3 (es) | 1999-12-08 | 2006-11-01 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Proteinas histono deacetilasa-8, acidos nucleicos y procedimiento de utilizacion. |
GB0005199D0 (en) | 2000-03-04 | 2000-04-26 | Imp College Innovations Ltd | Modulation of histone deacetylase |
EP1170008A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-09 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Valproic acid and derivatives thereof as histone deacetylase inhibitors |
AU2001277105A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 47508, a novel human histone deacetylase family member and uses thereof |
AU2001285042A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor |
AU2002215018A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Human histone deacetylase gene |
US20020103192A1 (en) * | 2000-10-26 | 2002-08-01 | Curtin Michael L. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2002036783A2 (en) | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human histone deacetylase |
US20040204373A1 (en) | 2000-12-19 | 2004-10-14 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of histone deacetylase I expression |
EP1346052A2 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-24 | Novartis AG | Histone deacetylase-related gene and protein |
JP2005507231A (ja) | 2001-01-10 | 2005-03-17 | アメリカ合衆国 | 甲状腺新生物の診断および治療におけるヒストン脱アセチル酵素阻害剤 |
WO2002069947A2 (en) | 2001-01-12 | 2002-09-12 | Methylgene, Inc. | Antisense oligonucleotides and trichostatin analogue histone deacetylase-4 inhibitors against cancer |
AR035417A1 (es) | 2001-01-27 | 2004-05-26 | Hoffmann La Roche | Derivados triciclicos de lactama y sultama, procesos para su elaboracion, medicamentos que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos |
US20020183388A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-12-05 | Gudas Lorraine J. | Use of retinoids plus histone deacetylase inhibitors to inhibit the growth of solid tumors |
CA2442366C (en) | 2001-03-27 | 2012-09-25 | Circagen Pharmaceutical, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
-
2002
- 2002-11-18 GB GBGB0226855.5A patent/GB0226855D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-18 JP JP2004552897A patent/JP4619791B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-18 US US10/535,280 patent/US7683185B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-18 WO PCT/GB2003/005035 patent/WO2004046094A1/en active Application Filing
- 2003-11-18 EP EP03776992A patent/EP1565432A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-18 AU AU2003286249A patent/AU2003286249A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51125228A (en) * | 1974-09-30 | 1976-11-01 | Lafon Labor | Preparation of diaryl compounds |
JPS51131848A (en) * | 1974-09-30 | 1976-11-16 | Lafon Labor | Production of phenylsulfynyl derivatives |
JPS5818334A (ja) * | 1981-07-13 | 1983-02-02 | モンテデイソン・エツセ・ピ・ア | 除草剤及び植物成長調整剤として有用な2,4−ヘキサジエン酸誘導体 |
JP2002513407A (ja) * | 1997-03-04 | 2002-05-08 | モンサント カンパニー | N−ヒドロキシ4−スルホニルブタンアミド化合物 |
JP2001514664A (ja) * | 1997-03-11 | 2001-09-11 | バー イラン ユニバーシティ | ヒドロキシおよびエーテル含有オキシアルキレンエステル類およびその使用 |
JP2003508386A (ja) * | 1999-08-30 | 2003-03-04 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
JP2003528074A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤 |
JP2005506348A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-03-03 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 神経変性疾患および脳の癌の処置 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009040758A (ja) * | 2007-08-06 | 2009-02-26 | Toyo Kasei Kogyo Co Ltd | 2−(4−ビニルアリールスルファニル)テトラヒドロピラン化合物の製造方法、及びその芳香族炭化水素溶液 |
JP2011500734A (ja) * | 2007-10-26 | 2011-01-06 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7683185B2 (en) | 2010-03-23 |
WO2004046094A9 (en) | 2005-06-23 |
AU2003286249A1 (en) | 2004-06-15 |
JP4619791B2 (ja) | 2011-01-26 |
GB0226855D0 (en) | 2002-12-24 |
AU2003286249A8 (en) | 2004-06-15 |
WO2004046094A1 (en) | 2004-06-03 |
EP1565432A1 (en) | 2005-08-24 |
US20060235231A1 (en) | 2006-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4619791B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
JP3894949B2 (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 | |
RU2280025C2 (ru) | Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами | |
JP5290065B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤 | |
JP4972542B2 (ja) | チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体 | |
ES2436772T3 (es) | Derivados de piperidina como inhibidores del virus del papiloma humano | |
CA2457468A1 (en) | Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient | |
NZ527012A (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD | |
JP5142710B2 (ja) | 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体 | |
JP4859828B2 (ja) | チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体 | |
AU2006244709A1 (en) | Benzoic acid derivatives that are modulators or agonists of GLYR | |
WO2008068170A1 (en) | Hdac inhibitors | |
AU741867B2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
US8110577B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
US20110105544A1 (en) | Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer | |
WO2005011661A1 (en) | Pharmaceutical agents | |
KR100405914B1 (ko) | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체 | |
EP1589001A1 (en) | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives | |
MXPA00011094A (en) | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090806 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091105 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091112 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20091116 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091116 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100113 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100622 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100629 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100827 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100929 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101027 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |