JP5290065B2 - ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害するための化合物および方法に関するものである。
関連技術の要約
真核細胞においては、核DNAはヒストンと結合して、クロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体を形成している。ヒストンは、真核生物種において一般的に高度に保存されている基本的なタンパク質ファミリーを形成している。H2A、H2B、H3およびH4と呼ばれるコアヒストンは、会合してタンパク質コアを形成する。DNAの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸によって、DNAはこのタンパク質コアに巻き付いている。DNAの約146塩基対がヒストンコアの周りを包み、クロマチンの繰り返し構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成している。
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための化合物と方法を提供する。特に、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の新しい阻害剤を提供する。
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく;
L1は、-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される)であり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく;
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしL1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-(nは1、2、または3)であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
によって表される。
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただしL2 は-C(O)-ではない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、O、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン(任意に置換されていてもよい)であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R(Rはα-アミノアシル部位を含む)の置換基で置換されておらず;
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表される。
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L3は、
(a)-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される);および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただしL3は-C(O)-でない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、0、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの1つまたは両方の炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく;
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)
式中、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく;
L1は、-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される)であり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく;
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしL1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-(nは1、2、または3)であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
で表される。
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり;
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン(任意に置換されていてもよい)であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R(Rはα-アミノアシル部位を含む)の置換基で置換されておらず;
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される、
で表される。
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L3は、
(a)-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される);および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただしL3は-C(O)-でない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、0、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの1つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく;
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および病態を治療するための化合物および方法を提供する。本発明およびここで引用する化学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。ここで引用する特許、出願および参考文献は、各々が参考として収録されることが明確かつ個別に指定されているのと同程度に参考としてここに収録される。不一致がある場合には、本発明の開示が優先する。
「ウレイド」という用語は、本明細書において、置換または非置換の尿素部位を言う。
第1の形態において、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。第1の態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤は式(1):
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく;
L1は、-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される)であり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく;
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただし、L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-(nは1、2、または3)であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
によって表される。
式(2):Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただしL2は-C(O)-ではない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、O、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されてもよく;
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン(任意に置換されていてもよい)であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R(Rはα-アミノアシル部位を含む)の置換基で置換されておらず;
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。
式(3): Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z(3)式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L3は、
(a)-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される);および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただしL3は-C(O)-ではない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、0、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、からなる群より選択され;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの1つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく;
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。
L1が-S(O)2NH-である式Cy-L1-Ar-Y1C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好ましくは、Scheme1〜3に表される合成ルートに従い調製され得る。したがって、ある好ましい態様において、化合物Iは、好ましくはScheme1に表される一般的な合成ルートにより調製される。すなわち、スルホニルクロライド(II)は、塩化メチレン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、アミン(III)で処理される。粗生成物をメタノール等のアルコール溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基で処理することにより、あらゆるジアルキル化物質の開裂が起こり、スルホンアミド(IV)が得られる。IVのエステル官能基の加水分解は、テトラヒドロフランおよびメタノール等の混合溶媒中、水酸化リチウム等の水酸化物塩基で処理することにより行われ、対応する酸(V)が得られる。
第2の形態において、本発明は、式(1)-(6)のいずれか1つで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する薬剤的組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野においてよく知られたいずれの方法によって剤形化されてもよく、いずれの経路で投与するために調製してもよく、かかる経路には、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻孔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、本発明の化合物は、臨床場面において静脈内に投与される。ある別の好ましい態様においては、投与は、好ましくは口腔経路にて行われうる。
第3の形態において、本発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法であって、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を接触させることを含む方法を提供する。本発明のこの形態に係る第1の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、式(1): Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく;
L3は、-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される)であり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく;
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択され;
ただし、L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-(nは1、2、または3)であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
で表される。
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されてもよい)であり;
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン(任意に置換されていてもよい)であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R(Rはα-アミノアシル部位を含む)の置換基で置換されておらず;
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される、
で表される。
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらのいずれも任意に置換されてもよい)であり、ただしCyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく;
L3は、
(a)-(CH2)m-W-(mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される);および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン(ただし、L3は-C(O)-ではない)であり、該アルキレンの炭素原子の1つは、0、NR'(R'はアルキル、アシルまたは水素)、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され;
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環(これらのいずれも任意に置換されていてもよい)と任意に融合されていてもよく;
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、該アルケニレンの1つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく;
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M(MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン)からなる群より選択される;
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
以下の例は本発明のある好まし態様をさらに説明することを意図するものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではない。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.53 (s, 2H).
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8Hz, 2H), 4.04 (broad s. 2H), 3.85 (s. 3H).
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (broad s, 1H) 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.44 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.92- 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H) 3.35 (s, 2H).
ステップ1収率:82%
ステップ2収率:99%
ステップ3収率:19%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.59 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 7.94 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 4H); 3.13 (s, 2H).
ステップ1収率:66%
ステップ2収率:96%
ステップ3収率:66%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (d, 2H, J=8Hz), 3.16 (s, 2H)
ステップ1収率:100%
ステップ2:2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (9)
方法B: メチル-2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)]フェニルアセテート(459 mg, 1.44 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、室温下でヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200 mg, 2.88 mmol)を加え、次いでナトリウムメトキシド(389 mg, 7.19 mmol)を加えた。得られた混合溶液を60℃で一晩加熱した後HCl(1N)でpH 2となるまで処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物9(244 mg, 53 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.68(d, J = 8Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (br. s, 4H), 3.33(s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3 ).
ステップ2収率:49%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ = 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.95 (d, 1H, J=8Hz); 7.77 (t, 1H, J=8Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.13 (d, 2H, J=8Hz); 3.35 (s, 2H, CH2)
ステップ1収率:76%
ステップ2収率:40%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.75 (d, 2H, J=9Hz), 7.56 (d, 2H, J=9Hz); 7.17 (s, 4H); 3.34 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)
ステップ1収率:100%
ステップ2収率:100%
ステップ3:2-2[(マフチルスホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (12)
方法C:室温の2-[2-(ナフチルスルホニルアミノ)]-フェニル酢酸(191 mg, 0.563 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液に、DMF(1滴)を加え、次いで(COCl)2(250μL, 2.81 mmol)を添加した。混合液は黄色に変化し、凝固が見られた。反応系を室温下で90分間攪拌し、(COCl)2を、気泡が見られなくなるまで(〜1mL)加えた。次に、減圧下で溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2に溶解し、溶液にTMSONH2(3 mL)を加えた。反応は発熱性であり、得られた混合液を室温下で2時間攪拌した後、pH 2となるまでHCl(1N)で処理した。各相を分離し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いた3回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに、水/CH3CN (10-70%)の勾配溶媒を用いた逆相クロマトグラフィを用いた分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物12(29 mg, 15 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, J=9Hz,1.5Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 3.50 (s, 2H)
アミン:メチル-4-アミノベンゾエート (2)
ステップ1収率:80%
ステップ2収率:69%
ステップ3:N-ヒドロキシ[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]ベンゼンアミド (13)
方法D:室温の2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]安息香酸(300 mg, .90 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(EDC, 207 mg, 1.08 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT, 182 mg, 1.35 mmol)を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP(158mg, 1.35 mmol)を加えた。得られた混合液を50℃で24時間、次いで室温で24時間攪拌した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、CH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をメタノール(20 mL)に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸(CSA, 100 mg, 0.45 mmol)を加えた。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために、溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに、第2の精製を水/CH3CN (10-85%)の勾配溶媒を用いた分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物13(212 mg, 68%)を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 8.01-7.97 (m, 3H), 7.77 (d, 2H, J=9Hz); 7.55-7.39 (m, 4H).
アミン:メチル-3-アミノフェニルアセテート (1)
ステップ1収率:88%
ステップ2収率:89%
ステップ3収率:32%
1H NMR (300 MHz, Acetoned6); δ 10.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.38 (s, 2H)
ステップ1収率:80%
ステップ2収率:67%
ステップ3収率:81%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 7.14 (d, 2H, J=9Hz), 3.36 (s, 2H)
ステップ1収率:84%
ステップ2収率:83%
ステップ3収率:9%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 4H), 7.09 (s, 1H), 3.37 (s, 2H)
ステップ1収率:47%
ステップ2収率:34%
ステップ3収率:16%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.85 (t, 1H, J= 8Hz), 7.20-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
ステップ1収率:83%
ステップ2収率:78%
ステップ3収率:42%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.21 (d, 1H, J=8Hz), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.05 (broad s., 4H), 3.22 (s, 2H)
ステップ1収率:80%
ステップ2収率:81%
ステップ3収率:48%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.19-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
3-ヨードアニリン(5 mg, 22.8 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液に、室温下でEt3N(6.97 mL)、次いでベンゼンスルホニルクロライド(5.84 mL)を加えた。混合液を4時間攪拌したところ白色沈殿物が形成した。飽和NaHCO3水溶液を加え、相分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗混合物をMeOH(100 mL)に溶解し、NaOMe(6 g)を添加した後混合液を60℃で1時間加熱した。時間の経過に伴って溶液は透明になり、HCl(1N)を加えた。溶媒を室温下で減圧除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗物質を(100% CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物21(212 mg, 68%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (broad s, 1H).
室温の21(500 mg, 1.39 mmol)のピロリジン(5 mL)溶液に、Pd(PPh3)4(80 mg, 0.069 mmol)を加え、次いでCuI(26 mg, 0.139 mmol)を加えた。完全に溶解するまで混合物を攪拌した。プロパルギルアルコール(162μL, 2.78 mmol)を加え、室温下で6時間攪拌した。さらに、溶液を飽和NH4Clで処理し、AcOEtで数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt (1:1)を溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物22(395 mg, 99%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.45 (t, J = 8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
室温の22(2.75 g, 9.58 mmol)のCH3CN(150 mL)溶液に、4-メチルモルホリン N-オキシド(NMO, 1.68 g, 14.37 mmol)を加え、次いでテトラプロピルアンモニウムパールテネート(TPAP, 336 mg, .958 mmol)を加えた。混合液を室温下で3時間攪拌し、セライトパッドを敷いた焼結ガラス漏斗でろ過した。ろ液にカルボエトキシメチレントリフェニル-ホスホラン(6.66 g, 19.16 mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NH4Cl溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗物質をヘキサン/AcOEt (1:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物23(1.21 g, 36%)を黄色油として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H).
室温の23(888 mg, 2.50 mmol)のTHF(10 mL)および水(10 mL)混合溶媒溶液に、LiOH(1.04 g, 25.01 mmol)を加えた。得られた混合液を60℃で2時間攪拌し、pH 2となるまでHCl(1N)で処理した。相分離した後、水相をAcOEtで数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物24(712 mg, 88%)を白色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H).
室温の24(100 mg, .306 mmol)のMeOH(6 mL)溶液に、Pd/C(10%, 20 mg, 1 mL MeOH)を加えた。得られた反応溶液を脱気し、最終圧力が60 psiとなるようにH2ガスで数回パージした。混合液を室温下で2時間攪拌し、フリットガラス漏斗付のシリカゲルパッドでろ過した。溶媒を蒸発させて25(68 mg, 96%)を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 2.49 (broad s, 2H), 2.25 (broad s, 2H), 1.52 (broads, 4H)
室温の25(100 mg, 300 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC, 69 mg, .320 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT, 61 mg, .45 mmol)を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP(53mg, .45 mmol)を添加した。得られた混合液を50℃で一晩加熱した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH(20 mL)に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸(CSA, 35 mg, 150 mmol)を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物26(62 mg, 60%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.13-6.89 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.10 (broad s, 2H), 1.53 (broad s, 4H)
N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ]-フェニル]-4-イン-2-ペンタンアミド (32)
化合物28は、実施例15ステップ1に記載された方法をにおいて、3-ヨードアニリンの代わりに4-ヨードアニリンを用いて調製した。
収率:97%
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (broad s, 1H), 7.82 (d, J = 8Hz, 2H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H)
化合物29は、実施例15ステップ2に記載された方法において、化合物21の代わりに化合物28を用いて調整した。
収率:61%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80 (broad s, 2H).
化合物30は、実施例15、ステップ3に記載された方法において、化合物22の代わりに化合物29を用いて合成された。
収率:16%
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7Hz, 3H).
化合物31は、実施例15、ステップ4に記載された方法において、化合物23の代わりに化合物30を用いて合成された。
収率:92%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H).
化合物32は、実施例15、ステップ6に記載された方法において、化合物25の代わりに化合物31を用いて合成された。
収率:78%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.84 (broad s, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 4H), 6.84 (d, J = 16Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16Hz, 1H).
N-ヒドロキシ-5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタンアミド(34)
ステップ1:5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸(33)
化合物33は、実施例15、ステップ5に記載された方法において、化合物24の代わりに化合物31を用いて合成された。
収率:100%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.56 (broad s, 4H).
化合物34は、実施例15、ステップ6に記載された方法において、化合物25の代わりに化合物33を用いて合成された。
収率:62%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.09 (broad s, 4H), 2.85 (broad s, 1H), 2.53 (broad s, 2H), 2.05 (broad s, 2H), 1.56 (broad s, 4H).
室温の28(500 mg, 1.39 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3; 38 mg, 1.67 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(P(o-tol)3, 25 mg, 0.83 mmol)、Et3N(483μL, 3.48 mmol)、そしてアクリル酸(84μL, 1.67 mmol)を順に添加した。得られた混合溶液を脱気し、N2で数回パージした後、100℃で一晩加熱した。セライトパッドを敷いたフリットガラス漏斗で溶液をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH (95:5)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物35(415 mg, 99 %)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 6H), 7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
3室温の5(200 mg, 0.660 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI, 151 mg, 0.79 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT, 134 mg, 0.99 mmol)を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP(116 mg, 0.99 mmol)を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH(10 mL)に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸(CSA, 77 mg, 0.33 mmol)を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物36(116 mg, 55%)を橙色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロパンアミド (38)
ステップ1:3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロピオン酸 (37)
35(350 mg, 1.16 mmol)のMeOH(15 mL)溶液に、室温下でPd/C 10%(50 mg. MeOH〜3 mL中)溶液を添加した。得られた混合溶液を脱気し、H2で数回パージして最終圧力を60 psiとした。溶液を4時間攪拌し、セライトパッドを敷いたフリットガラス漏斗上でろ過した。ろ液を蒸発したところ、残渣の化合物37はさらに精製することなく次工程に使用できる程度に純度が高かった。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.92 (broad s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8Hz, 2H).
室温の37(1.16 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC, 266 mg, 1.39 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT, 235 mg, 1.74 mmol)を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP(116 mg, 0.99 mmol)を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に残渣をMeOH(10 mL)に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸(CSA, 135 mg, 0.58 mmol)を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物38(237 mg, 64%,最終3ステップの収率として)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.91 (broad s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.10 (broad s, 4H), 2.82 (broad s, 2H), 2.34 (broad s, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (s, 1H).
室温の4-(4-アミノフェニル)-ブチル酸(5 g, 27.90 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に濃HCl(37 %, 15 mL)を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液および固体Na2CO3でpH 9となるまで処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2により数回抽出した。組成生物は、CH2Cl2/MeOHを混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物40(4.93 g, 91 %)を橙色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8Hz, 2H), 4.40 (broad s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7Hz, 2H), 1.82 (qt, J = 7 Hz, 2H).
室温の40(500 mg, 2.59 mmol)のCH2Cl2溶液にEt3N(901μL, 6.48 mmol)に次いでベンゼンスルホニルクロライド(661μL, 5.18 mmol)を加えた。混合溶液を室温下で一晩攪拌した後、溶液を飽和NH4Cl水溶液で処理した。各相を分離し、有機相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(25 mL)および水(25 mL)の混合溶媒に溶解し、次いでLiO(1.08 g, 25.9 mmol)を加えた。混合液を50℃で1時間加熱した後、HCl(1N)でpH 2となるまで処理した。各相を分離し、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (95:5)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物41(800 mg, 96 %)を白色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, s broad), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55-50 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.05-6.97 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7Hz), 2.31 (2H, t, J = 7Hz), 2.17 (1H, s), 1.94-1.84 (2H, m).
室温の41(800 mg, 2.59 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC, 593 mg, 3.12 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT, 524 mg, 3.89 mmol)を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP(455 mg, 3.89 mmol)を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、次いでDMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH(30 mL)に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸(CSA, 300 mg, 1.30 mmol)を添加した。混合液を50℃で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物42(115 mg, 13%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 4H), 2.83 (broad s, 1H), 2.53 (t, J = 7Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.83 (t, J = 7Hz, 2H).
ナトリウムメトキシド(1.8 g, 33.3 mmol)を、室温下、攪拌した4-カルボキシベンズアルデヒド(2.5 g, 16.6 mmol)およびアセトフェノン(2.0 g uL, 15.5 mmol)のメタノール(50 mL)分散液に添加した。混合溶液を室温下で16時間攪拌し、減圧下でメタノールを除去した。混合液をHCl 1M(50 mL)中(pH=2まで)に注ぎ、酢酸エチルを加えた。分離した水相を酢酸エチル(3 X 30 mL)で抽出し、(無水MgSO4)で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をジクロロメタン-ヘキサン(1:1)で摩砕(triturated)し、3 gの43(収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.50-7.87 (m, 7H), 8.04 (d, 2H, J=8Hz), 8.16 (d, 2H, J=8Hz)
カルボン酸43(260 mg, 1.0 mmol)を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、DCC(256 mg, 1.2 mmol)に次いでNH2OTHP(145 mg, 1.2 mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌し、飽和NH4Clを加え、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過した後減圧下で溶媒を蒸発させた。(精製は、1 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、標題化合物を得、そのまま直接次工程で使用した。
保護したヒドロキサム酸44(234 mg, 0.67 mmol)をMeOH(7 mL)に溶解し、CSA(31 mg, 0.13 mmol)を添加した。混合液を2時間還流下でまたはTLCにて反応終了を確認するまで攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発した。精製は、5 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.53-8.20 (m, 11H); 9.12 (br. s, 1H); 11.35 (br. s, 1H)
4-カルボメトキシベンズアルデヒド(79 mg, 0.48 mmol)およびアセトフェノン(56μL, 0.48 mmol)の無水メタノール(1.6 mL)溶液に無水(neat)のナトリウムメトキシド(26 mg, 0.48 mmol)を加えた。混合液を室温下で一晩攪拌し還流まで1時間加熱し、室温まで冷却した後、HCl 1NおよびEtOAcを加えた。相分離し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた黄色固体をさらにアセトニトリル/水で再結晶し、淡黄色結晶状固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.95 (s, 3H), 7.50-8.12 (m, 11H)
芳香族エノン46(321 mg, 1.20 mmol)を無水THF(6 mL)および無水MeOH(6 mL)に溶解した。活性C上に担持したPd 10%を小さじ2杯加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。窒素パージし、セライトでろ過し、真空蒸発により溶媒を除去した。ベンジルアルコールは、次の方法によりケトンへ再酸化させた。粗生成物を3Åの分子ふるいにかけて無水CH2Cl2(10 mL)に溶解し、TPAP(1さじ)に次いでNMO(212 mg, 1.8 mmol)を加えた。室温下で30分間攪拌し、シリカゲル栓でろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、10 % EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.92-7.99 (m, 4H).
メチルエステル47(195 mg, 0.73 mmol)の水/THF(1:1, 0.07 M)溶液にLiOH(46 mg, 1.1 mmol)を加えた。得られた溶液を室温下で一晩またはTLCにより出発物質が確認できなくなるまで攪拌した。HCl 1Nを加え、溶液をEtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥した。ろ過、真空下での溶媒蒸発、10 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.16 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.33-7.60 (m, 5H), 7.93-8.06 (m, 4H).
実施例21、ステップ2〜3の方法において、化合物48をカルボン酸4の代わりに用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8Hz), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.96 (dd, 2H, J=8Hz, 1Hz), 11.14 (br. s, 1H)
ヒドロキシルアミン-O-THP(3.9 g, 33.2 mmol)を4-ホルミル安息香酸(4.2 g, 27.7 mmol)およびDCC(6.8 g, 33,2 mmol)のジクロロメタン(200 mL)分散液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止した。分離した水相を酢酸エチル(3 X 100ml)で抽出し、回収した有機相を塩水で洗浄、乾燥(無水MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%メタノール)により(51)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm. 10.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.0 Hz), 5.1 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.60 (m, 6H)
n-BuLi(1.4 M/ヘキサン, 1.6 mL, 2.2 mmol)を0℃のジイソプロピルアミン(337μL, 2.4 mmol)の無水THF(15 mL)溶液に加えた。0℃で10分間攪拌し、-78℃に冷却した。アセトフェノンを加え、-78℃で30分間攪拌した。-78℃のアルデヒド9(50 mg, 2.0 mmol)の無水THF(10 mL)溶液にカニューレ挿入(cannulated)した。-78℃で3時間攪拌し、NH4Clを加えた。室温まで加温した後、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。CH3CN:H2O:TFA 0.1%; 10-95%を用いたHPLCにより標題化合物52を得た。
化合物44の代わりに化合物52を用い、実施例21、ステップ3に記載の方法と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=16Hz), 3.42 (dd, 1H=16Hz, 8Hz), 5.20 (m, 1H), 7.44-8.18 (m, 9H), 11.15 (br. s, 1H), 11.32 (br. s, 1H)
丸底フラスコ中でアリルベンゼン(255μL, 1.9 mmol)、4-ブロモ安息香酸(523 mg, 2.6 mmol)、Et3N(0.91 mL, 6.5 mmol)、酢酸パラジウム(II)(16 mg, 0.052 mmol)、トリフェニルホスフィン(60 mg, 0.21 mmol)およびアセトニトリル(5 mL)を還流下で一晩攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥した。10% MeOH/CH2Cl2を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、二つの位置異性体54の混合物を90 mg(14%)得た。混合物をさらなる同定をせずに水素化した。
位置異性オレフィン54(100 mg, 0.42 mmol)およびCに担持されたPd 10%のメタノール(4 ML)溶液をH2(14 psi)雰囲気下で激しく攪拌した。混合液を室温下で2時間攪拌し、セライトでろ過し、濃縮して55を油として得た。残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、55(88 mg, 88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (m, 7H), 2.73 (m, 4H), 2.00 (m, 2H)
化合物43の代わりに化合物55を用いて、実施例21、ステップ2〜3に記載の方法により標題化合物をベージュ色固体(24 mg, 26 %収率)として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.38-7.05 (m, 7H), 2.63 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)
窒素雰囲気下で25 mLの丸底フラスコ中で4-フェニル-1-ブテン(568μL, 3.8 mmol)、4-ブロモ安息香酸(634 mg, 3.2 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(87 mg, 0.1 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(58 mg, 0.2 mmol)、トリエチルアミン(1.1 mL, 7.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7mL, 0.5 M溶液)を混合した。混合液を100℃で22時間攪拌した。次に、得られた分散液を室温まで冷却し、セライトでろ過して酢酸エチルで洗浄した。ろ液を1N HClにより酸性とし、各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を水および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をヘキサン:ジクロロメタン(9:1)で摩砕し、367 mg(46 %)のベージュ固体57/58を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
化合物54の代わりに化合物57/58を用いて、実施例24、ステップ2に記載の方法により標題化合物を白色固体として92%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.33 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.96 (d, 2H, J=9.0Hz)
窒素雰囲気下、25 mL丸底フラスコ中の4-(4-フェニルブチル)安息香酸59(341 mg, 1.3 mmol)の5 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.3 M溶液)に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(308 mg, 1.6 mmol)および1-ヒドロキシベンゾチリアゾールハイドレート(272 mg, 2.0 mmol)を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、2-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシルアミン(235 mg, 2.0 mmol)を加えて混合液を4日間攪拌した。真空下でN,N-ジメチルホルムアミドを除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過、濃縮して粗標題化合物60を95%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0Hz), 3.51 (d, 1H, J=15Hz), 4.05 (t, 1H, J=15Hz), 5.05 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.60 (s, 1H)
窒素雰囲気下、25 mLの丸底フラスコ中の粗油に5 mLのメチルアルコール(0.3 M溶液)およびカンファースルホン酸(333 mg, 1.4 mmol)を加えた。混合液を室温下で2時間攪拌した。メチルアルコールを加熱せずに真空下で除去し、得られた油をメチルアルコールとジクロロメタン(1:19)を溶出溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をヘキサン:ジクロロメタン(9:1)で精製し、212 mg(59%)のベージュ色固体61を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 1.66 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.18 (broad s, 1H), 10.68 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 31.8 (t), 36.1 (t), 36.2 (t), 2 X 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 143.3 (s), 147.3 (s), 165.9 (s).
N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (64)
ステップ1:3-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (62)
4-ブロモ安息香酸の代わりに3-ブロモ安息香酸を用いて、実施例24、ステップ1に記載の方法と同様の方法により標題化合物をオレフィン混合物として得た。混合物は精製することなく、次工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 3.6 (dd, 2H, CH2); 6.4 (dd, 2H, vinylic); 7.0-7.5 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)
1.0 Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.3 mL, 3.3 mmol)THF溶液を0℃で攪拌したベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.44 g, 3.6 mmol)のTHF(35 mL)分散液に加えた。得られた橙色溶液をカニューレにより3-カルボキシベンズアルデヒド(500 mg, 3.3mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.3 mL, 3.3 mmol)のTHF(10 mL)混合溶液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌した。1NのHCl(75 mL)溶液および酢酸エチル(75 mL)を加え、分離した水相を酢酸エチル(3 X 50 mL)で抽出し、乾燥(無水MgSO4)、ろ過、濃縮した。残渣をHPLC(10:95 CH3CN:H2O, TFA 0.1%)により精製し、130 mgの標題化合物(17%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) (1:1) E:Z mixture 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.10 (m, 16H), 6.70 (d, 1H, J=15.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.0 Hz)
化合物65/66を化合物59の代わりに用い、実施例24、ステップ2に記載した方法により標題化合物を定量的に得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.98 (m, 4H); 7.30 (m, 7H); 7.99 (m, 2H)
化合物67を化合物59の代わりに用い、実施例25、ステップ3および4の方法により表記の化合物を22%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 2.82 (s, 4H); 7.03-7.08 (m, 8H); 7.62 (s, 1H); 8.98 (br. s, 1H); 11.15 (br. s, 1H)
文献(Gareau et al. Tet.Lett., 1994, 1837)記載の方法により、窒素雰囲気下で4-ビニル-安息香酸(1.0 g, 6.75 mmoles)の10 mLベンゼン溶液(0.7 M)を導入した50 mLの丸底フラスコにベンゼンチオール(797μL, 7.76 mmoles)、次いでVAZOTM(アルドリッチケミカルカンパニー, 495 mg, 2.02 mmoles)を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により精製し、1.94 g(85 %)の白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.28 (dd, 2H, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.43 (m ,1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
窒素雰囲気下で4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸(600 mg, 2.32 mmoles)の12 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.2M)を含む50 mLの丸底フラスコに、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(579 mg, 3.02 mmoles)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(377 mg, 2.79 mmoles)を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(242 mg, 3.48 mmoles)およびトリエチルアミン(971μL, 6.97 mmoles)を加え、混合液を50℃で12時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により精製し、ベージュ色固体を450 mg(71%)得た。
RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); 純度: 95.8 % (220 nm), 93.2 % (254 nm).
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 34.8 (t), 35.9 (t), 126.7 (d), 127.9 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 129.7 (d), 2 X 129.9 (d), 131.3 (s), 137.3 (s), 145.0 (s).
元素分析; C15H15O2NS x 0.1 H2Oの計算値: % C = 75.31, % H = 7.14, % N = 5.17. 実測値: % C = 75.2 ± 0.1, % H = 7.41 ± 0.07, % N = 5.17 ± 0.01.
ステップ1:4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72)
Nicolaou et al., J.Am.Chem.SOc., 114: 8897 (1992)記載の方法に従い、窒素雰囲気下、4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸(69)(600 mg, 2.32 mmoles)の20 mLジクロロメタン(0.1 M)溶液を含有する100 mL丸底フラスコに、3-クロロ過安息香酸(アルドリッチケミカルCo., 57-86 %純固体, 2g, 6.98 mmoles)を0℃で加えた。混合液を室温まで昇温し、1時間攪拌した。ジメチルスルフィド(5 mL)を加え、混合液をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して3 gの白色固体を得た。この3-クロロ安息香酸と目的の4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸の混合物を125 mLの三角フラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンに溶解して、調整したばかりの過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル(0.35 M)溶液で処理した。窒素をバブルして過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体を20%酢酸エチル:80%ヘキサンを溶出溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、341.6 mg(48 %)の対応するエステルを得た。実施例1、ステップ2に記載の方法と同様の方法によりエステルを鹸化し、312.4 mg(96 %)の4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.06-3.11 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (tt, 2H, J = 1.5, 7.2 Hz), 7.76 (tt ,1H, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz).
N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミドについて説明した方法において使用した4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸の代わりに4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸を用い、同様の方法により標題化合物をベージュ色固体として得た。
RP-HPLC (Hewlet-Packard 1100, column C18 HP 1.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95% CH3CN / H2O in 42 min with 0.1% TFA);純度:98.8% (220nm), 97.6% (254nm)
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s).
Van Der Borght et al., J. Org. Chem., 65: 288 (2000)に記載された方法により、窒素雰囲気下でN-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (70)(50 mg, 0.18 mmol)の2mLメタノール(0.1 M)溶液を含有する10 mL丸底フラスコにテルリウムジオキシド(3 mg, 0.018 mmol)、次いで35%過酸化水素水溶液(32μL, 0.36 mmol)を加えた。混合液を5日間攪拌し、塩水を加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出し、回収された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体(43.3 mg)をアセトニトリルを用いた摩砕により精製し、10 mg(20%)のベージュ色固体を得た。
RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA);純度: 98.8 % (220 nm), 97.9 % (254 nm).
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.76-2.91 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.70 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 57.8 (t), 2 X 124.8 (d), 128.0 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 130.0 (d), 131.5 (d), 144.1 (s), 145.7 (s).
窒素雰囲気下で4-ブロモケイ皮酸(5.0 g, 22 moles)の45 mL N,N-ジメチルホルムアミド(50 M)溶液を含有する250 mL丸底フラスコにベンゼンスルホニルヒドラジド(7.5 g, 44 mmoles)を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。溶液を室温下で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水素を酢酸エチルで3回抽出した。回収された有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体を5%メタノール:95%ジクロロメタンを溶出溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3.66 g(73%)のベージュ色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
70の調製について説明した方法と同様の方法により標題化合物を1.54 g(39%)得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.89 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (broad s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).
4-ブロモ安息香酸の代わりにN-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンアミド (75)(250 mg, 1.02 mmol)を、4-フェニル-1-ブテンの代わりにアリルベンゼン(163μL, 1.2 mmol)を用いて実施例25、ステップ1に記載の方法と同様の方法により155.4 mg(54%)の標題化合物の混合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.32-6.53 (m, 2H), 7.14-7.44 (m, 9H), 8.60 (broad s, 1H), 10.04 (broad s, 1H).
オレフィン54の代わりにN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミドの混合物(155 mg, 0.55 mmol)を用い、実施例24、ステップ2に記載の方法により標題化合物を155.4 mg(99%)得た。
RP-HPLC: (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA);純度: 99.9% (220 nm) (2 peaks but same compound proven by LCMS, 99.9% (254 nm).
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.91 (quintuplet, 2H, J = 8.1 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.61 (q, 4H, J = 9.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12-7.29 (m, 9H), 8.42 (broad s, 1H), 10.01 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 26.3 (t), 28.7 (t), 29.8 (t), 30.3 (t), 30.7 (t), 121.1 (d), 3 X 123.7 (d), 3 X 123.8 (d), 133.9 (s), 133.4 (s), 137.8 (s), 164.9 (s).
元素分析; C18H21O2N x 0.1 H2Oの計算値: % C = 75.81, % H = 7.49, % N = 4.91.実測値: % C = 75.7 ± 0.3, % H = 7.54 ± 0.02, % N = 4.85 ± 0.03.
予め冷却したジイソプロピルアミン(34.7 mmol)のTHF(30 mL)溶液に、窒素下、1.0 Mのn-ブチルリチウム(33.3 mmol)溶液を滴下した。得られた黄色溶液を-78℃で30分間攪拌し、カニューレにより予め冷却された(-78℃)イソ吉草酸エチル(34.7 mmol)THF(50 mL)溶液に導入した。混合液を-78℃で1時間以上攪拌し、エノラート溶液に4-ニトロベンジルブロミド(13.9 mmol)のTHF(20 mL)溶液を室温下カニューレにより滴下したところ、溶液は深赤色に変色した。混合液を15分以上攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液により停止した。混合液を1時間以上かけて室温まで昇温したところ、茶色に変色した。大量の飽和NH4Cl溶液に注ぎ相分離した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、回収された有機相を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(10:90)を溶出液としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73%の純標題化合物78を黄色油として得た。
水素を流した(flushed)(真空/H2、3回)1(1.88 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、予め別のフラスコ中でメタノールによりクェンチした炭素担持された10%パラジウム(0.018 mmol)を加えた。得られた黒色不均一混合液を室温下、水素雰囲気中(1 atm)で20時間攪拌した。次に真空下で水素を除去し、空気に置き換えた。混合液をセライトでろ過し、パッドが乾かないようにメタノールで流した。ろ液を濃縮し、赤色油となった。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(30:70)を溶出溶媒としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73 %の純標題化合物79を淡赤色油として得た。
化合物79を、実施例1、ステップ1に記載の方法に基づきトリエチルアミンの存在下、ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングし、スルホンアミド80を得た。エステルの加水分解およびヒドロキシルアミンとのカップリングを実施例28に記載の方法により行い、ヒドロキサム酸81を得た。
1H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.76 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.83 (sext, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H).
HRMS: 344.1195 (M+ -H2O) (計算値); 344.1200 ±0.0010 (実測値).
1H NMR: (300.07 MHz; CD3OD) : δ (ppm): 8.23 (d, J= 1.9, 1H); 8.03 (bd, J= 8.5; 2H); 7.96 (dd, J= 1.9, 9.1; 1H); 7.76 (bd, J= 8.5, 2H); 7.63 (dd, J= 1.4, 8.2); 7.53 (J= 15.5; 1H), 7.48-7.36 (m, 3H); 7.29 (d, J= 9.1, 1H)7.18 (dd, J=1.4, 8.0, 1H); 7.03 (dt, J=1.4, 7.8, 1H); 6.86 (d, J=1.4, 7.9, 1H) 6.76 (d, J=15.6, 1H) 6.75-6.69 (m, 1H); 4.85 (bs, 4H).
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD)(ppm): 166.4; 154.7; 146.9; 146.2; 143.1; 141.1; 140.6; 138.6; 137.9; 130.1; 129.5; 128.8; 128.5; 128.3; 126.7; 125.6; 125.0; 122.1; 120.8; 119.5; 118.6; 114.9
MS:C26H22O3N4Sの計算値: 470.556; 実測値: [M+H]について 471.5 (low resolution MS).
分析: C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O, X 0.3 TFA 実測値: C=48.26%, H=3.58%, N=6.97%, S=7.86%. 計算値: C=48.19%, H=3.50%, N=7.20%, S=8.25%
分析: C15H13N3O6S X 0.4 H2O, X 0.3 TFA 実測値: C=46.39%, H=3.49%, N=10.44%, S=7.92%. 計算値: C=46.29%, H=3.51%, N=10.38%, S=7.92%.
13C NMR: (CD3OD) δ(ppm): 135.2, 132.9, 128.1, 127.7, 125.5, 124.6, 124.1, 122.3, 116.8, 115.6, 8.4.
HRMS: 334.0987 (計算値.); 334.0991 (0.0010 (実測値)
分析: C19H16N2O4S X 0.5 H2O 実測値: C=60.31%, H=4.58%, N=7.43%. 計算値.: C=60.46%, H=4.54%, N=7.42%
分析: C19H16N2O4S X 0.2 H2O, X 0.5 TFA 実測値: C=56.01%, H=3.94%, N=6.60%, S=7.41%. 計算値.: C=55.99%, H=3.97%, N=6.53%, S=7.47%.
分析: C14H13N3O4S X 0.9 TFA 実測値: C=45.36%, H=3.51%, N=9.77%, S=7.09%. 計算値.: C=44.97%, H=3.32%, N=9.96%, S=7.60 %.
分析: C18H15N3O4S X 1.1 H2O 実測値: C=55.72%, H=4.45%, N=10.64%, S=6.93%. 計算値.: C=55.55%, H=4.45%, N=10.80%, S=8.24%.
分析: C16H16N2O4S X 0.4 TFA 実測値: C=53.60%, H=4.46%, N=7.36%, S=7.81%. 計算値.: C=53.38%, H=4.37%, N=7.41%,O=20.32%, S=8.48%, F=6.03%.
分析: C17H14N2O4S3 X 0.1 H2O, X 1.0 TFA 実測値: C=43.83%, H=3.26%, N=5.73%, S=18.15%. 計算値.: C=43.69%, H=2.93%, N=5.36%, S=18.42%.
分析: C19H22N2O4S X 0.3 H2O, 0.6 TFA 実測値: C=54.17%, H=5.25%, N=6.32%, S=6.85%. 計算値.: C=54.12%, H=5.22%, N=6.25%, S=7.15%.
分析: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O 実測値: C=45.96%, H=3.11%, N=7.21%, S=8.06%. 計算値.: C=45.89%, H=3.23%, N=7.13%, S=8.17%.
分析: C25H21N3O3S X 0.4 H2O, 0.6 TFA 実測値: C=60.68%, H=4.36%, N=8.11%, S=6.15%. 計算値.: C=60.62%, H=4.35%, N=8.09%, S=6.18%.
分析: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O, X 0.3 AcOEt 実測値: C=46.30%, H=3.27%, N=6.56%, S=7.57%. 計算値.: C=46.43%, H=3.61%, N=6.68%, S=7.65%.
分析: C24H32N2O4S X 1.10 H2O 実測値: C=62.14%, H=7.17%, N=6.20%, S=6.71%. 計算値.: C=62.07%, H=7.42%, N=6.03%, S=6.9%.
分析: C15H12N2O5SCl2 X 0.2 H2O, X 0.2 TFA 実測値: C=43.14%, H=3.04%, N=6.54%, S=7.19%. 計算値.: C=43.05%, H=2.96%, N=6.52%, S=7.46%.
分析: C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA 実測値: C=46.43%, H=3.33%, N=6.22%, S=7.25%. 計算値.: C=46.33%, H=3.13%, N=6.59%, S=7.54%.
分析: C16H16N2O5S X 0.7 H2O 実測値: C=53.32%, H=5.05%, N=7.98%, S=7.78%. 計算値.: C=53.24%, H=4.86%, N=7.76%, S=8.88%.
分析: C16H13F3N2O4S 実測値: C=49.64%, H=3.30%, N=7.18%. 計算値.: C=49.74%, H=3.39%, N=7.25%
分析: C16H16N2O4S X 0.3 TFA 実測値: C=54.64%, H=4.75%, N=7.92%. 計算値.: C=54.66%, H=4.59%, N=7.82%
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 167.0 (C=O); 154.4; 150.5; 143.1; 141.9; 141.0; 132.5; 132.3; 129.9; 128.2; 126.7; 125.2; 122.4; 121.8; 120.8; 119.6; 118.7; 111.9; 110.9; 56.6 (2C, OCH3).
燃焼分析: 計算値: 60.91% C, 5.11% H, 9.27% N, 7.07% S 実測値: 60.40% C, 5.21% H, 9.16% N, 6.47%
SHRMS: 計算値: 453.1358; 実測値: 453.1351
HRMS: 449.1773 (計算値.) : 449.1767±0.0013 (実測値)
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 166.2 (C=O); 150.7; 148.5; 143.2; 141.7; 140.6; 140.5; 131.9; 129.2; 128.9; 128.4; 126.7; 124.9; 119.5; 118.6; 116.4; 113.2; 108.9; 56.6 (OCH3); 56.4 (OCH3).
MS: 計算値: 453.1358 : 実測値:453.1351
HRMS: 407.1304 (計算値.) : 407.1293±0.0012 (実測値)
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): 173.9; 154.0; 150.3; 143.4; 138.6; 137.4; 132.6; 130.2; 128.4; 127.4; 124.6; 123.1; 122.3; 119.3; 118.1; 111.7; 110.9; 56.5 (2C); 38.8; 32.2.
HRMS: 計算値:455.1515 : 実測値: 455.1521
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 162.5; 141.5; 139.2; 138.8; 130.9; 130.2; 128.9; 128.6; 125.7; 124.7; 119.4; 116.2; 115.9; 114.5; 55.6.
HRMS: 計算値: 423.1253 : 実測値: 423.1235
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 9.4 (bs, 2H); 7.93 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.82 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.68 (dd, J= 1.4, 8.2; 2H); 7.48-741 (m, 5H); 7.35-7.32 (m, 2H); 2.90 (bs, 1H)
13C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 153.5; 147.2; 141.3; 140.3; 139.5; 134.6; 130.1; 129.5; 128.8; 128.6; 128.3; 120.8; 116.5; 87.7; 81.0.
MS:, C21H16O4N2Sの計算値: 392.438; 実測値: [M+H]について393.4 (low resolution MS).
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.43 (bs, 1H); 8.02 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.93 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.90 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.65 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.47-7.34 (m, 7H); 7.21-7.17 (m, 2H); 2.80 (bs, 3H)
13C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 167.2; 158.6; 146.3; 141.3; 140.9; 139.8; 139.5; 134.2; 131.0; 129.9; 129.8; 129.3; 128.7; 128.6; 128.4; 128.0; 126.8; 125.1; 122.7; 122.6; 120.1
MS:, C27H21O3N3Sの計算値: 467.552; 実測値: [M+H]について468.5 (low resolution MS).
136のデータ:
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H); 7.40-7.15 (m; 6H),; 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.24 (d, J=15.3 Hz, 1H); 4.96 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 3.00 (d, J=6.2 Hz, 2H)
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.6; 156.6; 151.3; 145.2; 129.3; 128.5; 126.9; 116.2; 114.5; 111.0; 73.6; 39.1
139のデータ:
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.42 (series of multiplets, 7H); 7.34 (bs, 1H); 7.06 (m, 1H); 6.80 (d, J=7.8;1H); 6.79 (d, J=8.1;1H); 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.90 (bs, 2H)
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 194.5; 164.4; 150.9; 150.8; 150.5; 140.5; 135.9; 133.7; 128.7; 128.5; 126.9; 125.0; 124.4; 119.4; 118.0; 117.5; 115.7; 111.3; 38.5
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.99 (bs, 1H); 8.09-7.42 (series of multiplets, 5H); 6.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.35 (s, 2H); 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2H); 2.50 (t, J= 3.0 Hz, 1H).
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ(ppm): 196.2; 162.8; 153.2; 146.8; 134.9; 133.7; 128.7; 128.5; 109.3; 107.1; 38.2; 31.7; 24.2
144のデータ:
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.99-7.42 (series of multiplets, 5H); 7.36 (bs, 1H); 7.02 (d, J=7.8, 2H); 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.03 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H).
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 195.4; 170.7; 153.6; 147.1; 140.9; 136.1; 133.5; 128.7; 128.5; 127.1; 125.7; 124.0; 119.2; 117.8; 109.1; 107.2; 38.4; 35.7; 24.7
さらに、以下の化合物についても、上記実施例と同様の方法により合成した。
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 36.2 (t), 39.8 (t), 74.0 (d), 125.0 (d), 125.3 (d), 126.2 (d), 126.7 (d), 2 X 127.8 (d), 128.4 (d), 128.5 (d), 128.6 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 133.7 (s), 134.3 (s), 144.7 (s), 147.4 (s), 165.9(s).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.8 (t), 32.1 (t), 36.2 (t), 36.4 (t), 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 143.3 (s).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO):δ 31.0 (t), 2 X 31.9 (t), 35.1 (t), 35.8 (t), 36.2 (t), 126.4 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.1 (d), 129.2 (d), 138.8 (s), 141.2 (s), 143.4 (s), 164.1 (s).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.6 (t), 35.1(t), 38.2 (t), 38.6 (t), 2 X 126.6 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 139.4 (s), 140.4 (s), 142.8 (s), 170.1 (s).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.5 (t), 34.1 (t), 39.9 (t), 55.7 (t), 2 X 128.8 (d), 130.0 (d), 2 X 130.2 (d), 134.4 (s), 139.9 (s), 140.7 (s), 168.5 (s).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9; 141.6; 139.8; 139.0; 137.6; 134.8; 133.6; 129.6; 128.1; 127.3; 125.9; 125.4; 124.7; 123.2; 120.7; 116.2; 115.9; 20.3.
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9;141.9; 141.6; 139.8; 139.2; 137.6; 136.9; 135.8; 128.9; 128.3; 127.4; 127.3; 127.2; 126.3; 126.0; 125.5; 124.8; 123.2; 120.4; 116.2; 115.9.
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ163.5; 141.6; 140.4; 139.5; 136.1; 135.9; 130.6; 129.0; 128.8; 123.1; 121.7; 20.8
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ165.4; 141.6; 141.4; 140.5; 139.5; 139.0; 137.9; 129.8; 129.2; 128.7; 128.6; 128.2; 127.6; 122.7; 121.7.
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.85 (broad s, 5H); 7.04-6.58 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.38 (broad s, 3H).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 163.3; 161.7; 158.7; 148.7; 146.2; 142.0; 140.7; 137.9; 130.1; 128.7; 127.5; 121.4; 113.7; 112.0; 106.6; 55.5; 55.4.
13C NMR: (75 MHz, DMSO-d6);δ(ppm): 162.6; 162.3; 144.5; 138.3; 138.3; 138.2; 132.5; 130.1; 129.7; 129.1; 128.6; 127.6; 127.3; 127.1; 120.9; 118.7; 116.8.
MS: M+Hの計算値: 493.6. M+Hの観測値: 496.3
MS: cal: 495.61; 実測値: 496.6
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 192.3; 163.6; 161.6; 142.4; 140.9; 139.2; 138.0; 136.8; 135.9; 129.0; 128.8; 127.4; 127.2; 126.2; 121.2; 120.4.
MS: 計算値: 530.55 実測値: 531.5
同様の方法により、32(実施例16)から対応するパラ−置換化合物を得た。
化合物28(実施例18)(500 mg, 1.39 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、室温下、K2CO3(962 mg, 6.96 mmol)を添加し、次いでヨウ化メチル(365 mg, 2.78 mmol)を添加した。得られた反応混合液を室温下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、水を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、回収された有機相を乾燥、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(8:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、510 g(98%)の標題化合物を白色固体として得た。
170のデータ:
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.76 (1H, s), 9.04 (1H, s), 7.73-7.68 (1H, m), 7.61-7.51 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.15 (3H, s).
分析: C16H16N2O4S X 0.5 H2O 実測値: C=56.36%, H=5.09%, N=8.69%, S=8.33%. 計算値.: C=56.29%, H=5.02%, N=8.21%, S=9.39%.
ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の阻害
ヒト小細胞肺癌細胞株H446 (ATTC HTB-171)から調製した核抽出物におけるヒストン脱アセチル化酵素、およびバキュウロウイルス昆虫発現システムから発現させ、精製したクローン組換えヒトHDAC-1酵素に対して、HDAC阻害剤をスクリーニングした。
細胞全体におけるヒストン脱アセチル化酵素の阻害
1.イムノブロットによる細胞全体のヒストンH4アセチル化
培地中で育成したT24ヒト膀胱癌細胞を、HDAC阻害剤と共に16時間インキュベーションした。培養期間の終了後、M. Yoshidaet al.(J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179, 1990)によって記載されたようにして、細胞からヒストンを抽出した。20μgのヒストンタンパク質をSDS/PAGEに流し、ニトロセルロース膜に転写した。アセチル化したヒストンH-4(Upstate Biotech Inc.)に対して特異的なポリクローナル抗体、次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ結合2次抗体(Sigma)で膜をプローブした。Enhanced Chemiluminescence(ECL) (Amersham)検出は、Kodakフィルム(Eastman Kodak)を用いて行った。アセチル化したH-4シグナルは、デンシトメトリーによって定量化した。
選択した化合物についてのデータを表5に示した。データは、アセチル化H-4シグナルを50% (EC50)まで低減するのに有効な濃度として示した。
培地中で育成したヒト癌細胞(T24、293TまたはJurkat細胞)を、HDAC阻害剤と共に24時間インキュベートした。ヒストンは、M. Yoshidaet al.(J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179, 1990)によって記載されているようにして、細胞から抽出した。アセチル化したヒストン分子を検出するために、酸尿素トリトン(AUT)ゲル電気泳動を使用した。ヒストン(全タンパク質の150μg)を、上記M. Yoshidaet al.によって記載されているようにして、室温で16時間、80 Vで電気泳動した。ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色してヒストンを可視化し、乾燥させ、デンシトメトリーで精査してヒストンのアセチル化を定量化した。
In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の抗新生効果
8から10週齢のメスBALB/cヌードマウス(Taconic Labs, Great Barrington, NY)の大腿部に、2 x 106個のあらかじめ馴化したA549ヒト肺癌細胞を皮下注入した。これら細胞の馴化は、同系ヌードマウスに最小量の腫瘍を3回連続移植することによって行った。次いで、約30 mgsの腫瘍断片を作成し、ホレン麻酔(Abbott Labs, Geneve, Switzerland)下で、マウスの大腿部皮下に移植した。腫瘍が中間値100 mm3に達した時に、PBS、DMSO/水、またはTween 80/水のような適当な溶媒を用いたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の溶液を、初回投与量10 mg/kgで、静脈、皮下または腹腔内投与してマウスを処理した。HDAC阻害剤の最適量は、標準的手順に従った量反応実験によって決定した。腫瘍量は、標準的方法(例えば、Meyer等、Int. J. Cancer 43: 851-856, 1989)に従って、注入後の2日毎に算出した。本発明に係るHDAC阻害剤による処理は、生理食塩水によって処理したコントロール(すなわち、HDAC阻害剤なし)に比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させた。加えて、ヒストン脱アセチル化酵素の活性は、測定した場合には、生理食塩水処理のコントロールと比較して有意に減少していることが期待される。
In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびヒストン脱アセチル化酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗的抗腫瘍性効果
この実施例の目的は、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの、動物腫瘍成長に対する相乗的阻害能力を説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびHDAC阻害剤は、同一のヒストン脱アセチル化酵素の発現および活性を阻害する。
Claims (20)
- 式:
Cy−L2−Ar−Y2−C(O)NH−Z
で表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤であって、式中
Cyは、フェニルであり、
L2は、C 2 〜C 4 飽和アルキレンまたは−S(O)2−(CH2)1−3 であり
Arは、フェニレンであり、および
Y2は、直鎖のC 1 〜C 3 飽和アルキレンであり、
Zは、OHである、
で表される、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤。 - Y2が、C1〜C2アルキレンである、請求項1に記載の阻害剤。
- フェニレンが、4−フェニレンである、請求項1または2に記載の阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- 細胞内におけるヒストンデアセチラーゼの阻害に用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
- 細胞が、腫瘍性細胞である、請求項12に記載の阻害剤。
- 腫瘍性細胞が、動物内にある、請求項13に記載の阻害剤。
- 腫瘍性細胞が、腫瘍性成長している、請求項14に記載の阻害剤。
- ヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドと共に用いられる、請求項12〜15のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 細胞増殖の阻害に用いられる、請求項12〜16のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 細胞増殖を阻害する医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。
- 真菌性疾患または感染を治療する医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。
- 真菌性疾患または感染の治療に用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の阻害剤。
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