ES2344899T3 - Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa ii. - Google Patents

Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa ii. Download PDF

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Abstract

Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros **(Ver fórmula)** o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Description

Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa II.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa de fórmula (I) definido en la reivindicación 1ª y un inhibidor de la topoisomerasa II excepto amrubicina, un potenciador del efecto antitumoral, el uso de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, para la producción de un agente antitumoral, una composición farmacéutica y un envase comercial que contiene la composición.
Técnica de base
Generalmente, en la quimioterapia de tumores, en particular de tumores malignos, la administración exclusiva de un agente antitumoral raramente produce el efecto antitumoral deseado. Para potenciar el efecto, en situaciones clínicas se ha empleado una terapia de múltiples fármacos que utiliza, en combinación, 2, 3 o más fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción. En esta terapia combinada o terapia de combinación, agentes antitumorales que tienen mecanismos de acción diferentes se combinan para 1) reducir las población de células insensibles, 2) prevenir o retardar la aparición de resistencia al fármaco, 3) dispersar la toxicidad mediante la combinación de agentes farmacéuticos que tienen distintas toxicidades, y similares, reduciendo así los efectos secundarios y potenciando la acción antitumoral. Sin embargo, una combinación sin sentido de agentes antitumorales que tienen diferentes mecanismos de acción para una terapia de combinación no conduce necesariamente a una potenciación del efecto antitumoral, y por tanto se ha estudiado el efecto de combinación que proporciona la combinación de agentes antitumorales que muestra una mayor actividad antitumoral.
Se ha publicado que un compuesto representado por la fórmula (I)
1
y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (en adelante denominado también compuesto A; SEC ID No: 1), y en particular un estereoisómero de fórmula (II)
2
(en adelante denominado también como FK228), y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, inhibe de una forma intensa y selectiva la histona desacetilasa para derivar una potente actividad antitumoral, y que las sustancias causan alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo de esta forma la actividad reguladora de la transcripción de varios genes, la actividad inhibidora del ciclo celular y la apoptosis (p. ej. documento JP-B-7-64872, "Experimental Cell Research", US (1998), vol. 214, pp. 126-133).
Sin embargo, no hay hasta ahora ninguna publicación sobre el uso combinado de un inhibidor de la histona desacetilasa tal como el Compuesto A y similares, y un inhibidor de la topoisomerasa II, ni sobre el efecto proporcionado por el uso combinado.
La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn en un sitio activo (M. S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). Se considera que esta enzima cambia la afinidad por el DNA de varias histonas acetiladas. El fenómeno biológico directo que esto supone es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de la cromatina es un nucleosoma en el que un DNA de 146 bp está enrollado 1,8 veces en sentido opuesto a las agujas del reloj alrededor de un octámero de la histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, histona core o nuclear). La histona nuclear estabiliza la estructura del nucleosoma mediante la interacción de la carga positiva del término N de cada proteína histona con el DNA. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación en la que interviene la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica a la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona ocurre en un resto de lisina en el que el terminal N de la proteína de histona está evolutivamente bien preservado, debido a la cual una proteína de histona nuclear pierde cargas en el terminal N, se atenúa la interacción con el DNA, y la estructura del nucleosoma se hace inestable. En consecuencia, se considera que la desacetilación de la histona es la inversa de la misma, es decir un desplazamiento hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, sigue sin aclararse en muchos aspectos hasta qué grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y cómo se relaciona con la regulación de la transcripción etc. inducida secundariamente de esa forma.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que produzca efectos secundarios reducidos y una actividad antitumoral superior basándose en el uso combinado de un inhibidor de la topoisomerasa II como agente antitumoral, y un agente farmacéutico que potencie notablemente el efecto antitumoral del inhibidor.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han realizado estudios extensos y, como resultado de ellos, han encontrado que los inhibidores de la histona desacetilasa, en particular el Compuesto A y el FK228, potencian de una manera notable el efecto antitumoral de los inhibidores de la topoisomerasa II, y realizaron la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye lo siguiente:
1. Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina, y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros
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3 
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o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
\newpage
2. El agente antitumoral según la reivindicación 1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
3. El agente antitumoral según la reivindicación 2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
4. El agente antitumoral según la reivindicación 3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
5. El agente antitumoral según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
6. Un potenciador del efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que consiste esencialmente en un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª como ingrediente activo.
7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
10. El potenciador según cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 9ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
11. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para producir un agente antitumoral.
12. El uso según la reivindicación 11ª, en el que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
13. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa para producir un potenciador del efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en el que el inhibidor de histona desacetilasa se define como en la reivindicación 1ª.
14. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
15. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 13ª a 16ª, en el que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
\newpage
18. Una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, esencialmente solo un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.
19. Un envase comercial que comprende un fármaco de combinación que contiene, como ingredientes activos esencialmente únicos, un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, y un material escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciéndose en el material escrito que el fármaco de combinación puede o debe usarse para un agente antitumoral.
20. Un envase comercial que comprende un preparado que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª, y un material escrito asociado con el mismo, estableciéndose en el material escrito que el preparado puede o debe usarse para potenciar el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
21. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
22. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
23. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
Descripción detallada de la invención
El "inhibidor de la histona desacetilasa" (o inhibidores HDAC) de la presente invención es un compuesto que se une a un sitio activo de la histona desacetilasa competitivamente con sustratos, o un compuesto que se une a un sitio diferente del sitio activo de la histona desacetilasa para cambiar la actividad enzimática de la histona desacetilasa y/o reducir la actividad enzimática de la histona desacetilasa, o que inhibe de alguna otra forma la actividad enzimática. Concretamente, el Compuesto A anteriormente mencionado, FK228, las sales del mismo y los derivados del mismo (p. ej. Compuesto A acetilado, forma tiol con enlace S-S reducido descrita en el documento WO 02/06307, y profármacos de los mismos) es el inhibidor de la histona desacetilasa de la invención.
El "Compuesto A" o "compuesto A", usados indistintamente en el presente texto, incluye sus estereoisómeros (p. ej. FK 228) basados en un átomo de carbono asimétrico o un doble enlace, tales como una forma ópticamente activa, un isómero geométrico, mezclas racémicas, y similares.
Además, las formas polimórficas, solvatos (p. ej. compuestos de inclusión como los hidratos, etc.) y las formas anhidras de los compuestos descritos en el presente texto, tales como el compuesto A, FK 228 y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, están también comprendidos en el alcance de la presente invención.
En la presente memoria descriptiva, y a menos que se indique expresamente otra cosa, una referencia simple al compuesto A incluye cualquier miembro del grupo de compuestos, al margen de estereoisómeros, e incluye FK 228 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
El compuesto A o una sal del mismo son sustancias conocidas y disponibles. Por ejemplo, el FK 228, que es uno de los estereoisómeros del compuesto A, puede obtenerse cultivando una cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, bajo condiciones aerobias, y recolectar la sustancia de su caldo de cultivo. Como cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, por ejemplo, cabe mencionar el Chromobacterium violaceum WB968 (FERM BP-1968). Más específicamente, el FK 228 puede obtenerse a partir de una cepa productora de FK 228 como se describe en el documento JP-B-7-64872 (correspondiente a la patente de EE.UU. nº 4977138, que se incorpora al presente texto como referencia). El FK 228 se recolecta preferentemente de una cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, porque puede obtenerse con mayor facilidad. El FK 228 sintético o semisintético es también ventajoso por cuanto no se precisa ninguna etapa de purificación posterior, o puede reducirse el número de tales etapas. Del mismo modo, compuestos A distintos del FK 228 pueden obtenerse también por semisíntesis o síntesis total por métodos convencionalmente conocidos. Para ser más concretos, pueden producirse de acuerdo con el método publicado por Khan W. Li et al. (J. Am. Chem. Soc., vol. 118, 7237-7238 (1996)).
La forma de una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto A, o cualquier otro inhibidor de HDAC, incluye sales con una base o una sal de adición de ácido tales como las sales con una base inorgánica (p. ej. sales de metal alcalino tales como sal sódica, sal potásica, etc., sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio), sales con una base orgánica (p. ej. sales orgánicas de amina tales como sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de adición de ácido inorgánico (p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, sulfato, fosfato, etc.), sales de adición de ácido orgánico carboxílico o ácido sulfónico (p. ej. formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales con un aminoácido de carácter básico o ácido (p. ej. arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), y sales similares.
El "inhibidor de la topoisomerasa II" de la presente invención es un compuesto que se une a un sitio activo de la topoisomerasa II competitivamente con los sustratos, o un compuesto que se une a un sitio diferente del sitio activo de la topoisomerasa II para cambiar la actividad enzimática de la topoisomerasa II, y/o un compuesto que reduce la actividad enzimática de la topoisomerasa II o que inhibe de alguna otra forma la actividad enzimática. Más concretamente, cabe mencionar fármacos anticancerosos de antraciclina, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido y similares, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente y combinaciones de los mismos.
El fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, que se usa como inhibidor de la topoisomerasa II en la presente invención, no está particularmente limitado. Generalmente, la amrubicina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, no está incluida en el alcance de la presente invención, cuya realización se describe y se reivindica en la solicitud pendiente en común con la presente nº 334344/2003 presentada en Japón en la misma fecha que la solicitud de patente nº 334340/2003 presentada en Japón formando la base de esta solicitud. La solicitud pendiente en común se incorpora al presente texto como referencia en su totalidad. Por ejemplo, cabe mencionar la aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), pirarrubicina y similares, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, dándose preferencia a la doxorrubicina, la daunorrubicina y sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. El fármaco anticanceroso antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente puede usarse solo o formando una mezcla de dos o más tipos de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, se entiende que el fármaco anticanceroso antraciclina o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente excluye la amrubicina y la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, a menos que se indique otra cosa.
Como sales aceptables farmacéuticamente del fármaco anticanceroso antraciclina, cabe mencionar etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, sales con una base o una sal de adición de ácido tales como las sales con una base inorgánica (p. ej. sales de metal alcalino tales como sal sódica, sal potásica, etc., sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio), sales con una base orgánica (p. ej. sales orgánicas de amina tales como sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de adición de ácido inorgánico (p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, sulfato, fosfato, etc.), sales de adición de ácido orgánico carboxílico o ácido sulfónico (p. ej. formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales con un aminoácido de carácter básico o ácido (p. ej. arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), y sales similares.
En la presente invención, el inhibidor de la histona desacetilasa, o sea el compuesto A, potencia de forma acusada la actividad antitumoral del inhibidor de la topoisomerasa II tal como un fármaco anticanceroso de antraciclina, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y similares. Así, el agente antitumoral y el potenciador del efecto antitumoral de la presente invención son útiles como fármacos terapéuticos para enfermedades cancerosas, incluyendo cáncer de la sangre o cáncer sólido, que son más específicamente cáncer de pulmón, linfoma maligno (p. ej. reticulosarcoma, linfosarcoma, enfermedad de Hodgkin, y similares), cáncer de órganos del aparato digestivo (p. ej. cáncer de estómago, cáncer del colédoco, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de recto y similares), cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma (p. ej. osteosarcoma y similares), cáncer de vejiga, leucemia (leucemia aguda tal como inversión aguda de leucemia mieloide crónica, y similares), cáncer de riñón, cáncer de próstata, y similares.
El agente antitumoral de la presente invención es una combinación del inhibidor de la histona desacetilasa definido anteriormente y un inhibidor de la topoisomerasa II (es decir, un fármaco de combinación) y puede ser cualquiera siempre y cuando el inhibidor de la histona desacetilasa y el inhibidor de la topoisomerasa II puedan combinarse cuando se usan para la administración. Por consiguiente, el agente antitumoral de la presente invención puede ser un preparado simple obtenido preparando al mismo tiempo el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, o puede combinarse un preparado combinado que comprende dos o más preparados obtenidos procesando por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II cuando se usa para la administración.
La forma de administración no está limitada de un modo particular, y, por ejemplo, pueden mencionarse (1) la administración de una composición que comprende el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, es decir, un preparado simple, (2) la administración simultánea de dos tipos de preparados obtenidos procesando por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y el inhibidor de la topoisomerasa II por la misma vía de administración, (3) la administración escalonada en el tiempo de dos tipos de preparados obtenidos procesando por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II por la misma vía de administración (p. ej. administración por el orden de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, o administración por orden inverso), (4) la administración simultánea de dos tipos de preparados obtenidos procesando por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II por diferentes vías de administración, y (5) la administración escalonada en el tiempo de dos tipos de preparados obtenidos preparando por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II por diferentes vías de administración (p. ej. administración por el orden de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, o administración por orden inverso), y similares.
En el caso de la administración escalonada en el tiempo, además, se prefiere que el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II estén presentes juntos en el organismo durante el periodo de tiempo necesario para que el inhibidor de la histona desacetilasa refuerce el efecto antitumoral del inhibidor de la topoisomerasa II. Como tal, se prefiere que el segundo inhibidor sea administrado antes de que el primer inhibidor haya sido eliminado por aclaramiento del organismo del paciente.
El potenciador de la presente invención comprende el inhibidor de la histona desacetilasa, y puede ser cualquiera siempre y cuando el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II puedan combinarse cuando se usan para la administración. Por consiguiente, siempre y cuando esté contenido el inhibidor de la histona desacetilasa, el potenciador de la presente invención puede contener un inhibidor de la topoisomerasa II en un preparado único. Cuando no contiene un inhibidor de la topoisomerasa II, el inhibidor de la topoisomerasa II puede ser administrado por separado como un fármaco de combinación.
La forma de administración no está particularmente limitada y, por ejemplo, pueden mencionarse (1) la administración de un potenciador de la presente invención que comprende el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II en un preparado simple, (2) la administración simultánea del potenciador de la presente invención y un inhibidor de la topoisomerasa II por la misma vía de administración, (3) la administración escalonada en el tiempo del potenciador de la presente invención y un inhibidor de la topoisomerasa II por la misma vía de administración (p. ej. administración por el orden de un inhibidor de la topoisomerasa II y el potenciador de la presente invención, o administración por orden inverso), (4) la administración simultánea del potenciador de la presente invención y un inhibidor de la topoisomerasa II por vías de administración diferentes, y (5) la administración escalonada en el tiempo del potenciador de la presente invención y un inhibidor de la topoisomerasa II por diferentes vías de administración (p. ej. administración por el orden de un inhibidor de la topoisomerasa II y el potenciador de la presente invención, o administración por orden inverso), y similares.
Además, en el caso de la administración escalonada en el tiempo, ambos ingredientes necesitan estar presentes juntos en el organismo, como en el caso del agente antitumoral antes mencionado.
En la presente invención, la relación de combinación del inhibidor de la histona desacetilasa y el inhibidor de la topoisomerasa II está generalmente en el intervalo de 1:100 a 100:1, preferentemente en el intervalo de 1:10 a 10:1, en una relación en peso, tanto si se prepara en un preparado simple como en preparados distintos.
Para potenciar el efecto antitumoral de la presente invención, también es posible la administración junto con ATRA (all trans retinoic acid: acido todo trans-retinoico) y otros agentes antitumorales (p. ej. administración como preparado único o administración simultánea o secuencial como preparados distintos). Además, la invención incluye administrar agentes activos adicionales que puedan tratar o prevenir efectos secundarios de uno o más de los agentes antitumorales que se administran.
El agente antitumoral de la presente invención puede usarse en forma de un preparado farmacéutico tal como un preparado sólido, semisólido o líquido (comprimido, pella, trocisto, cápsula, supositorio, crema, pomada, aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección, etc.) que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa y/o un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, que es adecuado para administración transrectal, intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral o parenteral (incluyendo subcutánea, implante, intravenosa e intra-
muscular).
El potenciador del efecto antitumoral de la presente invención puede ser usado en forma de preparado farmacéutico tal como un preparado sólido, semisólido o líquido (comprimido, pella, trocisto, cápsula, supositorio, crema, pomada, aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección, etc.) que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como ingrediente activo, que es adecuado para administración transrectal, intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral o parenteral (incluyendo subcutánea, implante, intravenosa e intramuscular).
El agente antitumoral y el potenciador del efecto antitumoral de la presente invención pueden producirse también por métodos convencionales usando varios vehículos orgánicos o inorgánicos usados convencionalmente para formar preparados farmacéuticos, tales como excipientes (p. ej. sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico, carbonato cálcico, etc.), agentes de condensación (p. ej. celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón, etc.), agentes desintegrantes (p. ej. almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilalmidón, glicolato de almidón sódico, hidrógeno carbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, etc.), lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, aerosil, talco, lauril sulfato sódico, etc.), correctores (p. ej. ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja, etc.), conservantes (p. ej. benzoato sódico, hidrógeno sulfito sódico, metilparabén, propilparabén, etc.), estabilizantes (ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético, etc.), suspensiones (p. ej. metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, etc.), dispersantes (p. ej. hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), diluyentes (p. ej. agua, etc.), materiales de base cérea (p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol, vaselina blanca, etc.) y similares.
El agente antitumoral y el potenciador del efecto antitumoral de la presente invención pueden ser administrados, sin ninguna limitación en particular, en forma de los preparados farmacéuticos convencionales antes mencionados, a mamíferos, incluyendo las personas. En particular, preferentemente se administran por vía intravenosa, intramuscular u oral.
La dosis de la presente invención puede ajustarse en un nivel más bajo en comparación con la administración exclusiva de un inhibidor de la histona desacetilasa o un inhibidor de la topoisomerasa II.
Por ejemplo, la dosis se elige apropiadamente dependiendo de varios factores tales como el peso corporal y/o la edad de los pacientes, y/o el grado de los síntomas y la vía de administración. Por ejemplo, cuando se añade Compuesto A como inhibidor de la histona desacetilasa y se añade un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como inhibidor de la topoisomerasa II, la dosis de la combinación de Compuesto A y un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para administración intravenosa, está generalmente en el intervalo de 5 a 100 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, y más preferentemente en el intervalo de 10 a 60 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, mediante administración continua por infusión en gotas. En este caso, la dosis de Compuesto A es de 0,1 a 100 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, preferentemente de 1 a 50 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, y más preferentemente de 5 a 30 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, en donde la dosis del fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente que se ha de administrar es una cantidad que se obtiene restando la dosis de Compuesto A de la dosis combinada del Compuesto A antes mencionado y el fármaco anticanceroso de antraciclina o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención proporciona también un envase comercial que comprende un fármaco de combinación que contiene el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y un material escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciendo el material escrito que el fármaco de combinación puede o debe ser usado para un agente antitumoral; y un envase comercial que comprende un preparado que contiene el inhibidor de la histona desacetilasa y un material escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciendo el material escrito que el preparado puede o debe ser usado para potenciar el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
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Ejemplos
Para demostrar la utilidad de la presente invención, se muestran a continuación los resultados de un ensayo farmacológico.
Método experimental 1
En cuanto a los animales, se usaron ratones CDF_{1} hembras de 6 a 12 semanas de edad (peso corporal: de 17,2 a 24,7 g) a razón de 5 a 12 ratones por grupo. Además, se usaron ratones DBA/2 hembras para el subcultivo de células tumorales. En cuanto al tumor, se usaron células de leucemia murina L-1210 (que en adelante se denominarán L-1210). Las células L-1210 subcultivadas intraperitonealmente en ratones DBA/2 fueron recolectadas y lavadas dos veces con solución de Hanks. Las células muertas fueron teñidas con azul de tripano, se contaron las células viables y luego las células fueron suspendidas en una solución de Hanks, ajustándose las células a un número predeterminado de ellas. Para el experimento, se implantaron intraperitonealmente las células L-1210 (1 x 10^{5} células) en los ratones CDF_{1}.
El compuesto de ensayo se administró intraperitonealmente a los ratones una vez al día durante 4 días, partiendo del día después de la implantación de las células tumorales (dosis: el compuesto de ensayo diluido es administrado a razón de 10 ml/kg). En un experimento de uso combinado del compuesto de ensayo, el FK228 y el compuesto de ensayo fueron administrados secuencialmente.
Todos los efectos antitumorales fueron evaluados usando como índice la prolongación de la vida de los ratones.
En cuanto al periodo de supervivencia de los ratones, la supervivencia fue observada a lo largo de 30 días o 60 días después de la implantación del tumor, se determinó el valor de la Mediana del Tiempo de Supervivencia (denominado en adelante MST: Median Survival Time), y la tasa de prolongación de vida se calculó a partir de la fórmula siguiente:
Tasa de prolongación de vida [T/C %] = [(MST del grupo de administración de compuesto de ensayo)/(MST del grupo testigo)] x 100.
El efecto de combinación se determinó calculando un Indice de Combinación (C.I.: Combination Index) a partir de la fórmula siguiente, en la que se evaluó que C.I. > 1 era efecto sinérgico; C.I. = 1 se evaluó como efecto de adición y C.I. < 1 se evaluó como ausencia de efecto de combinación.
C.I. = [T/C (%) del grupo de uso combinado de FK228 y el compuesto de ensayo-100]/{[T/C (%) del grupo de FK228 solo-100] + [T/C (%) del grupo de compuesto de ensayo solo-100]}
Compuesto de ensayo 1
Se disolvió adriamicina en agua destilada y se diluyó con solución salina fisiológica. Otros compuestos de ensayo se disolvieron en solución salina y luego se diluyeron con solución salina fisiológica.
Resultados de ensayo
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Efecto de combinación por el uso combinado 1 [6 ratones por grupo (12 ratones por grupo para el grupo testigo)]
4
El uso combinado de FK228 y adriamicina reveló un C.I. de 2,36, que se evaluó como sugerente de un efecto sinérgico. Además, 2 de los 6 ratones sobrevivieron durante 30 días.
De los resultados se desprende claramente que el uso combinado de 0,14 mg/kg de FK228, ineficaz por el uso exclusivo, y 1 mg/kg de adriamicina, potenció sinérgicamente el efecto antitumoral del mismo. Así pues, el FK228 es extraordinariamente útil como potenciador del efecto antitumoral.
Ejemplo de Formulación 1
5
El FK228 se disuelve en, y se diluye con, 4 ml de solución salina fisiológica para obtener un preparado para inyección.
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Ejemplo de Formulación 2
6
El FK228 (20 mg) y el hidrocloruro de doxorrubicina (10 mg) se disuelven en, y se diluyen con, 4 ml de solución salina fisiológica para obtener un preparado para inyección.
Aplicabilidad industrial
El Compuesto A inhibidor de la histona desacetilasa potencia de un modo notable el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II.
Por consiguiente, el agente antitumoral de la presente invención que comprende el inhibidor de la histona desacetilasa definido en la reivindicación 1ª y un inhibidor de la topoisomerasa II en combinación, proporciona un mayor efecto de tratamiento del cáncer con una dosis más baja, en comparación con la administración exclusiva del inhibidor de la histona desacetilasa o un inhibidor de la topoisomerasa II y, además, puede reducir los efectos secundarios a un nivel más bajo.
Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente nº 334340/2003 y nº 334315/2003 presentadas en Japón, cuyo contenido se incorpora al presente texto como referencia.
Aunque esta invención ha sido expuesta y descrita con referencia a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica han de entender que pueden hacerse en la misma varios cambios en la forma y en los detalles sin apartarse del alcance de la invención, comprendido en las reivindicaciones anexas.
Todas las patentes, publicaciones de patente y otras publicaciones identificadas o citadas en el presente texto se incorporan como referencia en su totalidad.
<110> Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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<120> Agente antitumoral
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09678
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-334340
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2003-09-25
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-344315
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2003-10-2
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<160> 1
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<210> 1
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Chromobacterium sp. 
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<222> (3)
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<223> Xaa es un aminoácido representado por la fórmula NH_{2}C(CHCH_{3})COOH.
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<220>
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<221> SITIO
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<222> (1), (2), (4)
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<223> En la fórmula COOHCH_{2}CH(CHCHC_{2}H_{4}SH)OH, el grupo carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido Val, el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del cuarto aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del segundo aminoácido Cys por medio de un enlace disulfuro.
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<400> 1
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7

Claims (23)

1. Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros
8
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. El agente antitumoral según la reivindicación 1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegidos entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
3. El agente antitumoral según la reivindicación 2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
4. El agente antitumoral según la reivindicación 3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
5. El agente antitumoral según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
6. Un potenciador del efecto antitumoral para ser usado para potenciar un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que consiste esencialmente en un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª como ingrediente activo.
7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
10. El potenciador según cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 9ª, que se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
11. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para producir un agente antitumoral.
12. El uso según la reivindicación 11ª, en el que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
13. El uso de un inhibidor de la histona desacetilasa para producir un potenciador del efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en el que el inhibidor de histona desacetilasa se define como en la reivindicación 1ª.
14. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
15. El uso según la reivindicación 13ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13ª a 16ª, en el que el potenciador del efecto antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
18. Una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, esencialmente solo un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.
19. Un envase comercial que comprende un fármaco de combinación que contiene, como ingredientes activos esencialmente únicos, un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, y un material escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciéndose en el material escrito que el fármaco de combinación puede o debe usarse para un agente antitumoral.
20. Un envase comercial que comprende un preparado que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª, y un material escrito asociado con el mismo, estableciéndose en el material escrito que el preparado puede o debe usarse para potenciar el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
21. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
22. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
23. El envase comercial según la reivindicación 20ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
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