PT2263694E

PT2263694E - Agente antitumoral compreendendo o inibidor da histona desacetilase fk228 e o inibidor da topoisomerase ii, doxorrubicina

Info

Publication number: PT2263694E
Application number: PT101635274T
Authority: PT
Inventors: Yuka Sasakawa; Yoshinori Naoe
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2013-08-27
Also published as: CY1114359T1; EP1670514B1; ATE471740T1; WO2005030239A2; ES2425083T3; US7314862B2; MXPA06003222A; DK2263694T3; ES2344899T3; JP4779971B2; JP2007506647A; PL2263694T3; DE602004027824D1; EP2263694A1; EP1670514A2; CA2540108A1; WO2005030239A3; PL1670514T3; US20050070467A1; EP2263694B1

Description

DESCRIÇÃO "AGENTE ANTITUMORAL COMPREENDENDO O INIBIDOR DA HISTONA DESACETILASE FK228 E O INIBIDOR DA TOPOISOMERASE II, DOXORRUBICINA"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, em combinação, a doxorrubicina como um inibidor da topoisomerase II e um agente farmacêutico de fórmula (I) descrito abaixo, que aumenta notavelmente o efeito antitumoral do inibidor, para utilização no tratamento de cancro. Técnica Antecedente

Geralmente, na quimioterapia de tumores, especialmente de tumores malignos, uma administração exclusiva de um agente antitumoral raramente resulta num efeito antitumoral desejado. Para aumentar o efeito, uma terapia de múltiplos fármacos utilizando, em combinação, 2, 3 ou mais fármacos com diferentes mecanismos de acção, tem sido empregue em situações clinicas. Nesta terapia de combinação, os agentes antitumorais possuindo diferentes mecanismos de acção são combinados 1) para diminuir a população de células insensíveis, 2) para impedir ou atrasar o aparecimento de resistência aos fármacos, 3) para dispersar toxicidade pela combinação de agentes farmacêuticos com diferentes toxicidades, e semelhantes, diminuindo assim os 1 efeitos secundários e aumentando a acção antitumoral. No entanto, a combinação desorganizada de agentes antitumorais possuindo diferentes mecanismos de acção para a terapia de combinação, não conduz necessariamente a um efeito antitumoral aumentado e, por conseguinte, tem sido estudado um efeito de combinação proporcionado pela combinação de agentes antitumorais exibindo actividades antitumorais superiores.

Tem sido relatado que um composto representado pela fórmula (A) HN /

I CH, CH-CH ✓ CH,

\ HN \ CH2 0 CH, II » 1 -c—„ V ‘s | Vo \ 1 s \ CH, \ NH / ,c CH — * \ CH / IC \ _ ~c— H /V 0 0 CH I ^CH, CH3 CA) (daqui em diante também e, particularmente, um e um seu sal farmaceuticamente aceitável referido como composto A; SEQ ID; N° 1) estereoisómero de fórmula (I) 2

(daqui em diante também referido como FK228) e um seu sal farmaceuticamente aceitável inibem forte e selectivamente a histona desacetilase para obter uma actividade antitumoral potente e que as substâncias provocam elevada acetilação da histona nas células tratadas, induzindo, assim, a actividade de regulação da transcrição de vários genes, actividade inibidora do ciclo celular e apoptose (e. g. , documento JP-B-7-64872, "Experimental Cell Research", EUA (1998), vol. 241, p. 126-133).

No entanto, não há ainda nenhum relatório sobre a utilização combinada de FK 228 e doxorrubicina, e o efeito proporcionado pela utilização combinada. A histona desacetilase é uma enzima de metalo-desacetilação coordenando o Zn num centro ativo (M.S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). Considera-se que esta enzima altera a afinidade de várias histonas acetiladas para o ADN. O fenómeno biológico directo, deste modo apresentado, é uma alteração na estrutura da cromatina. A unidade mínima da estrutura da cromatina é um nucleossoma, em que o ADN de 146 bp é enrolado, em sentido anti-horário, 1,8 vezes em torno de um octâmero de 3 histonas (H2A, H2B, H3 e H4, cada 2 moléculas, núcleo de histona). 0 núcleo da histona estabiliza a estrutura do nucleossoma por interacção da carga positiva do terminal N de cada proteína histona com o ADN. A acetilação da histona é controlada pelo equilíbrio entre uma reacção de acetilação envolvendo a acetiltransferase da histona e uma reacção de desacetilação envolvendo a desacetilase da histona. Considera-se que a acetilação das histonas ocorre num resíduo de lisina em que a proteína histona N-terminal é evolutivamente bem conservada, devido à qual a proteína histona de núcleo perde cargas na região N-terminal, a interacção com o ADN é atenuada, e a estrutura do nucleossoma torna-se instável. Por conseguinte, a desacetilação da histona é considerada como o seu inverso, ou seja, um deslocamento para a estabilização da estrutura do nucleossoma. No entanto, até que ponto a acetilação muda a estrutura da cromatina e como se relaciona com a regulação da transcrição, etc., assim induzida secundariamente, não são claras em muitos aspectos.

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um agente antitumoral que provoque efeitos secundários reduzidos e uma actividade antitumoral superior, baseada na utilização combinada de doxorrubicina como um agente antitumoral, e um agente farmacêutico que aumenta notavelmente o efeito antitumoral da doxorrubicina.

Divulgação da Invenção A presente requerente realizou estudos extensivos e, como resultado, verificou que o inibidor da histona desacetilase FK 228, aumenta notavelmente o efeito antitumoral da doxorrubicina, 4 e completou a presente invenção. Por conseguinte, a presente invenção inclui o seguinte: 1. Um composto de fórmula (I): α

0) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com a doxorrubicina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de cancro.

[2] 0 composto para utilização de acordo com [1] acima, em que o cancro é o cancro do pulmão, linfoma maligno, cancro dos órgãos digestivos, cancro de mama, cancro do ovário, condrossarcoma, cancro de bexiga, leucemia, cancro renal ou cancro da próstata.

[3] 0 composto para utilização de acordo com [2] ou [3] acima, em que o cancro é o linfoma maligno ou leucemia. 5

Descrição Detalhada da Invenção 0 "inibidor da histona desacetilase" na presente invenção é um composto que se liga a um local activo da histona desacetilase competitivamente com os substratos ou um composto que se liga a um local diferente do local activo da histona desacetilase para alterar a actividade enzimática e da histona deacetilase e/ou diminuir a actividade enzimática da histona desacetilase ou, de outro modo, inibir a actividade enzimática. Para ser mais especifico, o composto acima mencionado (I) (FK 228), seus sais e seus derivados (e. g., FK 228 acetilados, a forma de tiol com ligação S-S reduzida descrita no documento WO 02/06307 e seus profármacos), podem ser mencionados. 0 inibidor pode ser administrado ou utilizado isoladamente ou em combinação com um ou mais inibidores da histona desacetilase adicionais, desde que o inibidor seja também utilizado em combinação com a doxorrubicina.

As formas polimórficas, solvatos (e. g., compostos de inclusão (e. g, hidrato, etc.)) e as formas anidras de FK 228 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estão também englobados no âmbito da presente invenção. 0 FK 228, que é um dos estereoisómeros do composto A, pode ser obtido por cultura de uma estirpe pertencente ao género Chromobacterium que é capaz de produzir o FK 228, sob condições aeróbicas, e colheita da substância a partir do seu caldo de cultura. Como a estirpe pertencente ao género Chromobacterium, que é capaz de produzir o FK 228, por exemplo, pode ser mencionada a Chromobacterium violaceum WB968 (FERM BP-1968).

Mais especificamente, o FK 228 pode ser obtido a partir de uma 6 estirpe produtora de FK 228 como descrito no documento JP-B-7-64872 (correspondendo à Patente US N° 4977138, que está aqui incorporada por referência). 0 FK 228 é, de um modo preferido, recolhido a partir de uma estirpe pertencente ao género Chromobacterium, que é capaz de produzir o FK 228, porque pode ser obtido mais facilmente. Sintético ou semi-sintético, o FK 228, também é vantajoso na medida em que não é necessário outro passo de purificação ou o número de etapas pode ser reduzido. Do mesmo modo, os compostos A, outros que não o FK 228, podem também ser obtidos por semi-sintese ou sintese total, por métodos convencionalmente conhecidos. Para ser mais especifico, pode ser produzido de acordo com o método relatado por Khan W. Li, et ai. (J. Am. Chem. Soe., Vol. 118, 7237-7238 (1996) ) . A forma de um sal farmaceuticamente aceitável de FK 228 inclui sais com uma base ou um sal de adição de ácido, tais como sais com base inorgânica (e. g., sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio, etc., sais de metais alcalinos terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, etc., sal de amónio), sais com uma base orgânica (e. g, sais de aminas orgânicas, tais como sal de trietilamina, sal de di-isopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.), sais de adição de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), ácido carboxilico orgânico ou sais de adição de ácido sulfónico (e. g., formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.), sais com um aminoácido básico ou acidico (e. g., arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.) e semelhantes. 7 0 "inibidor de topoisomerase II", na presente invenção é um composto que se liga a um local activo da topoisomerase II competitivamente com os substratos, ou um composto que se liga a um local diferente do local activo da topoisomerase II para alterar a actividade enzimática da topoisomerase II, e/ou um composto que diminui a actividade enzimática da topoisomerase II, ou de outro modo, inibe a actividade enzimática. Para ser mais especifico, o inibidor da topoisomerase II é a doxorrubicina. 0 fármaco anticanceroso antraciclina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é utilizado como um inibidor da topoisomerase II na presente invenção, é a doxorrubicina.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis de doxorubicina, sais com uma base ou um sal de adição de ácido, tal como sais com base inorgânica (e. g., sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio, etc., sais de metais alcalinos terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio etc., sal de amónio), os sais com uma base orgânica (e. g., sais de aminas orgânicas, tais como sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etc.), sais de adição de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), ácido carboxilico orgânico ou sais de adição de ácido sulfónico (e. g., formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.), sais com um aminoácido básico ou acidico (e. g., arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.) e semelhantes, podem ser mencionados.

Na presente invenção, o inibidor de histona desacetilase de FK 228 aumenta significativamente a actividade antitumoral da doxorrubicina como o inibidor da topoisomerase II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Assim, a combinação de FK 228 e doxorrubicina da presente invenção é útil como um fármaco terapêutico para doenças cancerosas, incluindo cancros do sangue e cancros sólidos, que são mais especificamente, o cancro do pulmão, linfoma maligno (e. g., reticulossarcoma, linfossarcoma, doença de Hodgkins e semelhantes) , cancro dos órgãos digestivos (e. g., cancro gástrico, cancro do dueto biliar-vesicula biliar, cancro pancreático, cancro do figado, cancro do cólon, cancro retal e semelhantes), cancro da mama, cancro dos ovário, condrossarcoma (e. g., osteossarcoma e semelhantes), cancro da bexiga, leucemia (e. g., leucemia aguda, tal como inversão aguda da leucemia mielóide, crónica e semelhantes), cancro do rim, cancro da próstata e semelhantes. 0 composto de fórmula (I) em combinação com a doxorrubicina ou um seu sal f armaceut icamente aceitável pode ser uma única preparação obtida através da preparação simultânea de FK 228 e doxorrubicina, ou de uma preparação combinada compreendendo duas ou mais preparações obtidas através do processamento em separado de FK 228 e doxorrubicina, desde que o FK 228 e a doxorrubicina possam ser combinados, quando em utilização para a administração. A forma de administração não está particularmente limitada e, por exemplo, (1) a administração de uma composição compreendendo o FK 228 e doxorrubicina, i. e., uma única preparação, (2) a administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por processamento em separado de FK 228 e doxorrubicina pela mesma via de administração, (3) o tempo 9 escalonado de administração de dois tipos de preparações obtidas através do processamento em separado de FK 228 e doxorrubicina, pela mesma via de administração (e. g., na administração em ordem de FK 22 8 e doxorrubicina, ou administração na ordem inversa), (4) a administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas através do processamento em separado de FK 228 e doxorrubicina por diferentes vias de administração, e (5) tempo escalonado de administração de dois tipos de preparações obtidas preparando separadamente o FK 228 e a doxorrubicina por diferentes vias de administração (e. g., a administração por ordem de FK 228 e doxorrubicina, ou administração na ordem inversa) e semelhantes, podem ser mencionados.

No caso do tempo de administração escalonada, além disso, é preferido que o FK 228 e a doxorrubicina estejam co-presentes no organismo durante um período de tempo necessário para o FK 228 reforçar o efeito antitumoral da doxorrubicina. Como tal, é preferido que o segundo inibidor seja administrado antes do primeiro inibidor ser eliminado do doente.

Na presente invenção, a razão de combinação de FK 228 e doxorrubicina está, geralmente, na gama de 1:100 a 100:1, de um modo preferido, na gama de 1:10 a 10:1, numa razão em peso, se estão preparadas numa única preparação ou em preparações separadas.

Para aumentar o efeito antitumoral da presente invenção, a administração juntamente com ATRA (ácido todo-trans-retinóico) e outros agentes antitumorais, também é possível (e. g., a administração de uma única preparação ou a administração simultânea ou sequencial como preparações separadas.) Além 10 disso, a invenção inclui a administração de agentes activos adicionais que podem tratar ou prevenir efeitos secundários de um ou mais dos agentes antitumorais a serem administrados.

Os compostos para utilização na combinação da presente invenção podem também ser utilizados sob a forma de uma preparação farmacêutica, tal como uma preparação sólida, semi-sólida ou liquida (comprimido, pastilha, trocisco, cápsula, supositório, creme, pomada, aerossol, pó, líquido, emulsão, suspensão, xarope, injecção, etc.) contendo FK 228 e/ou a doxorrubicina como um ingrediente activo, o qual é adequado para administração transrectal, intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral ou parentérica (incluindo subcutânea, implante, por via intravenosa e intramuscular).

Os compostos para utilização na combinação da presente invenção podem também ser produzidos por métodos convencionais utilizando vários veículos orgânicos ou inorgânicos utilizados convencionalmente para a formação de preparações farmacêuticas, tais como excipientes (e. g., sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glucose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.), agentes de condensação (e. g., celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose, amido, etc.), desintegrantes (e. g., amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropilamido, glicolato de amido sódico, carbonato de hidrogénio sódico, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.), lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, aerosil, talco, laurilsulfato de sódio, etc.), correctores (e. g., ácido cítrico, mentol, glicina, laranja em pó, etc.), conservantes (e. g., benzoato de sódio, hidrogenossulfito de sódio, 11 metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizantes (ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.)/ suspensões (e. g., metilcelulose, polivinilpirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes dispersantes (e. g., hidroxipropilmetilcelulose, etc.), diluentes (e. g. , água, etc.), materiais de base de cera (e. g., manteiga de cacau, polietilenoglicol, vaselina branca, etc.) e semelhantes.

Os compostos para utilização na combinação da presente invenção podem ser administrados, sem qualquer limitação particular, sob a forma de preparações farmacêuticas convencionais acima mencionadas, para os mamíferos, inclusive humanos. Em particular, estes são, de um modo preferido, administrados por via intravenosa, por via intramuscular ou por via oral. A dose na presente invenção pode ser ajustada para um nível mais baixo, quando comparada com uma administração exclusiva de FK 228 ou doxorrubicina.

Por exemplo, a dose é seleccionada apropriadamente dependendo de vários factores, tais como o peso corporal e/ou a idade do doente, e/ou o grau do sintoma e uma via de administração. Por exemplo, quando o FK 228 foi adicionado como um inibidor de histona desacetilase e doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, foi adicionado como um inibidor da topoisomerase II, a dose de uma combinação de FK 228 e doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a administração intravenosa está, geralmente, na gama de 1 a 1000 mg/dia/m2 de área superficial do corpo humano, de um modo preferido, na gama de 5 a 100 mg/dia/m2 de área superficial do corpo humano e, de um modo mais preferido, 10 a 60 mg/dia/m2 de 12 área superficial do corpo humano, por administração de infusão por gotejamento continuo. Neste caso, a dose de FK 228 é de 0,1 a 100 mg/dia/m2 de área superficial do corpo humano, de um modo preferido, 1 a 50 mg/dia/m2 de área superficial do corpo humano e, de um modo mais preferido, de 5 a 30 mg/dia/m2 de área superficial do corpo humano, em que a dose de doxorrubicina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a ser administrada é uma quantidade obtida pela subtracção da dose de FK 228 da dose combinada do FK 228 acima mencionado e doxorrubicina, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também divulga uma embalagem comercial compreendendo um fármaco de combinação contendo FK 228 e doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação, e uma matéria escrita associada com o fármaco de combinação, a matéria escrita, afirmando que o fármaco de combinação pode ou deve ser utilizado para um agente antitumoral; e uma embalagem comercial que compreende uma preparação contendo FK 228 e uma matéria escrita associada com a preparação, a matéria escrita, afirmando que a preparação pode ou deve ser utilizada para aumentar o efeito antitumoral da doxorrubicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplos

Para demonstrar a utilidade da presente invenção, os resultados de um teste farmacológico são apresentados a seguir. 13 Método Experimental 1

Para um animal, murganhos CDFx fêmeas com 6 a 12 semanas de idade (peso corporal: 17,2 a 24,7 g) foram utilizados 5 a 12 murganhos por grupo. Além disso, os murganhos fêmeas DBA/2 foram utilizados para a subcultura das células tumorais. Para o tumor, foram utilizadas células L-1210 de leucemia de murganho (daqui em diante referidas como L-1210). As células L-1210 subcultivadas por via intraperitoneal em murganhos DBA/2 foram recolhidas e lavadas duas vezes com uma solução de Hanks. As células mortas foram coradas com azul de tripano, as células viáveis foram contadas e, em seguida, as células foram suspensas em solução de Hanks, através da qual as células foram ajustadas para um número predeterminado de células. Para a experiência, as células L-1210 (1 x 105 células) foram implantadas intraperitonealmente nos murganhos CDFi. 0 composto de teste foi administrado por via intraperitoneal nos murganhos uma vez por dia durante 4 dias, começando no dia após o implante das células tumorais (dose: composto de teste diluído é administrado a 10 mL/kg). Na experiência de utilização combinada do composto de teste, o FK228 e o composto de teste foram administrados sequencialmente.

Todos os efeitos antitumorais foram avaliados utilizando a vida prolongada de ratos como um índice.

Para o período de sobrevivência dos murganhos, observou-se a sobrevivência durante 30 dias ou 60 dias após a implantação do tumor, um Tempo Médio de Sobrevivência (daqui em diante referido como MST) foi determinado e a taxa de prolongamento da vida foi calculada a partir da seguinte fórmula: 14 MST do grupo de administração do composto de teste

Taxa de Prolongamento da Vida = [T/C (%)] MST do grupo de controlo x 100 0 efeito da combinação foi determinado através do cálculo de um índice de Combinação (C.I.), a partir da seguinte fórmula, em que o C.I.> 1, foi avaliado como tendo efeito sinérgico; C.I. = 1, foi avaliado como tendo efeito de adição; e C.I. < 1, foi avaliado como não tendo efeito de combinação. T/C [%] do grupo de utilização combinada do composto de teste e de FK 228 - 100 C. I .= _ (T/C[%] do grupo só com FK228 -100) + (T/C[%] do grupo só com composto de teste -100)

Composto de Teste 1 A adriamicina foi dissolvida em água destilada e diluída com soro fisiológico. Outros compostos de teste foram dissolvidos em soro fisiológico e, em seguida, diluídos com soro fisiológico.

Resultados do Teste 1

Os resultados são apresentados na Tabela 1. 15

Tabela 1

Efeito combinado por utilização combinada de 1 [6 murganhos por grupo (12 murganhos por grupo para o grupo de controlo)]

Composto de teste Dose (mg/mg) T/C (%) C.I. 0,14 + 0 100 — FK 228 + adriamicina 0 + 1 133 - 0,14 + 1 178 2,36 A utilização combinada de FK 228 e adriamicina revelou um C.I. de 2,36, que foi avaliado como sugerindo um efeito sinérgico. Além disso, 2 murganhos dos 6 murganhos sobreviveram durante 30 dias.

Como é evidente a partir dos resultados, a utilização combinada de 0,14 mg/kg de FK228, ineficaz por utilização exclusiva e 1 mg/kg de adriamicina aumentou sinergicamente o seu efeito antitumoral. Assim, o FK228 é extremamente útil como um potenciador do efeito antitumoral.

Exemplo de Formulação 1 FK228 20 mg

soro fisiológico 4 mL O FK 228 (20 mg) é dissolvido em e diluído com 4 mL de soro fisiológico para se obter uma preparação injectável. 16

Claims

Exemplo de Formulação 2 2 0 mg 10 mg 4 mL FK228 cloridrato de doxorrubicina soro fisiológico O FK 228 (20 mg) e o cloridrato de doxorrubicina (10 mg) são dissolvidos em e diluídos com 4 mL de soro fisiológico para se obter uma preparação injectável. Aplicabilidade Industrial 0 FK 228 aumenta notavelmente o efeito antitumoral da doxorrubicina. Deste modo, o FK 228 e a doxorrubicina em combinação, para utilização de acordo com a presente invenção, proporciona efeitos superiores no tratamento do cancro com uma dose mais baixa, comparativamente com a administração exclusiva de FK 228 ou doxorrubicina e, além disso, pode diminuir os efeitos secundários para um nível inferior. Este pedido baseia-se nos pedidos de patente N° 334340/2003 e 344315/2003 apresentados no Japão. Embora esta invenção tenha sido demonstrada e descrita com referências a formas de realização preferidas da mesma, será entendido pelos especialistas na técnica que várias alterações na forma e pormenores podem ser feitas sem sair do âmbito da invenção abrangido pelas reivindicações anexas. 17 LISTAGEM DE SEQUÊNCIA Λ O \—1 \—1 V Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A O CM \—1 V agente antitumoral <13 0> 09678 <150> JP 2003-334340 <151> 2003-09-25 <150> JP 2003-344315 <151> 2003/10/02 <160> 1 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> <22 0> Chromobacteriuin sp. <221> CARACTERÍSTICA MISC <222> (3) <223> Xaa é um aminoácido, representado pela fórmula NH2C(CHCH3)COOH. <220> <221> LOCAL <222> (D, (2), (4) <223> Na fórmula COOHCH2CH (CHCHC2H4SH) OH, 0 grupo carboxílico está ligado com o grupo amino do primeiro aminoácido Vai, o grupo hidroxilo está ligado ao grupo carboxílico do quarto aminoácido Vai, bem como o grupo SH está ligado com o grupo SH do segundo aminoácido Cys através de uma ligação de bissulfureto. 18 <4 Ο 0> 1 Vai Cys Xaa Vai 1 Lisboa, 9 de Agosto de 2013 19 REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (I):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com doxorrubicina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de cancro. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é o cancro do pulmão, linfoma maligno, cancro dos órgãos digestivos, cancro da mama, cancro do ovário, condrossarcoma, cancro da bexiga, leucemia, cancro renal ou cancro da próstata. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o cancro é o linfoma maligno ou leucemia. Lisboa, 9 de Agosto de 2013