KR101167601B1

KR101167601B1 - 항종양제

Info

Publication number: KR101167601B1
Application number: KR1020067019173A
Authority: KR
Inventors: 요시노리 나오에; 다케시 이노우에; 야스히코 카노
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2012-07-27
Also published as: KR20070018039A

Abstract

DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제 및 히스톤 디아세틸라제 저해제를 배합해서 함유하는 항종양제. 본 발명에 의하면, 부작용을 저감시키고 항종양 활성이 우수한 항종양제를 제공할 수 있다.

Description

항종양제{ANTITUMOR AGENT}

본 발명은 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산(taxane) 항종양제로부터 선택된 항종양제와, 항종양 효과를 현저하게 증강시키는 약제학적 제제를 병용해서 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 제제를 이용하는 방법에 관한 것이다.

종양, 특히 악성 종양의 화학요법에 있어서, 일반적으로 단일의 항종양제의 투여에 의해 소망의 항종양 효과를 얻는 일은 드물고, 따라서, 임상에 있어서, 상이한 작용 기전을 지닌 2종 이상의 약제를 이용하는 다중 약물 처치가 그 효과의 증대를 목적으로 이용되어 왔다. 이 배합 처치는, 상이한 작용 기전을 지닌 항종양제를 배합함으로써 부작용을 경감시키는 동시에 항종양 작용을 증대시키고, 이에 따라, 1) 무감각한 세포 모집단을 감소시키고, 2) 약물 저항의 발현을 방지하거나 지연시키고, 3) 상이한 독성 등을 지닌 약제학적 약제의 조합에 의해 독성을 분산시키는 것을 목적으로 한다. 그러나, 조합 처치를 위해 상이한 작용 기전을 지닌 약제학적 약제의 랜덤한 배합은 반드시 항종양 효과-증강 작용 또는 상승작용을 제공하는 것은 아니다.

히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해제는 히스톤의 높은 아세틸화를 유기하고, 그 결과, 각종 유전자에 대한 전사조절활성, 세포 사이클 저해 활성 및 세포자멸사를 유기하는 것으로 보고되어 있다. 히스톤 디아세틸라제 저해제도 강력한 항암제로서 공지되어 있다(일본국 공고 특허 평 7-64872호 공보, Experimental Cell Research, US (1998), vol. 241, pp. 126-133 참조).

예를 들어, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이하 "화합물 A"라 칭할 경우도 있음), 특히 하기 화학식 (II)로 표시되는 입체이성질체(이하 "FK228"라 칭할 경우도 있음) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 히스톤 디아세틸라제 저해제로, 강력한 항종양 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다(일본국 공고특허 평7-64872호 공보(미국 특허 제 4,977,138호 공보에 대응함), Experimental Cell Research, US (1998), vol. 241, pp. 126-133 참조):

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그러나, 히스톤 디아세틸라제 저해제와, 모두 종래 널리 항종양제로서 이용되고 있는 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 시스플라틴 등의 항종양제, 5-플루오로우라실 등의 항대사성 항종양제 또는 탁산 항종양제를 병용하는 것뿐만 아니라, 이러한 병용에 의해 제공되는 효과는 아직까지 보고되어 있지 않다.

발명의 개시

따라서, 본 발명의 목적은 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로부터 선택된 항종양제와, 항종양 효과를 현저하게 증강시키는 약제학적 약제를 배합해서 포함하여, 부작용을 저감시키고 우수한 항종양 활성을 발휘하는 항종양제를 제공하는 데 있다.

본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 강력한 히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 지니고, 공지의 항종양제의 항종양효과를 현저하게 증강시키는 것으로 알려진 히스톤 디아세틸라제 저해제, 특히 화합물 A가 공지의 항종양제, 즉, DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제의 항종양 효과를 현저하게 증강시키는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 이하의 발명들을 제공한다.

[1] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제와, 히스톤 디아세틸라제 저해제를 배합해서 포함하는 항종양제 및 약제학적 조성물, 그리고, 이러한 조성물 및 약제를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법.

[2] 히스톤 디아세틸라제 저해제가 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 환원생성물, 유사체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 상기 [1]항에 의한 항종양제:

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[3] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제가 백금 화합물 항종양제 또는 알킬화 항종양제인 상기 [2]항에 의한 항종양제.

[4] 백금 화합물 항종양제가 시스플라틴인 상기 [3]항에 의한 항종양제.

[5] 항대사성 항종양제가 5-플루오로우라실인 상기 [2]항에 의한 항종양제.

[6] 탁산 항종양제가 파클리탁셀 및 도세탁셀 중의 적어도 하나인 상기 [2]항에 의한 항종양제.

[7] 폐암, 악성 림프종, 소화기관 암, 유방암, 난소암, 근골격계 육종, 방광암, 백혈병, 신장암 또는 전립선암의 항종양제인 상기 [1]항 내지 [6] 중 어느 한 항에 의한 항종양제.

[8] 활성 성분으로서 히스톤 디아세틸라제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제에 대한 항종양효과 증강제, 그리고, 이러한 조성물 및 약제를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법.

[9] 히스톤 디아세틸라제 저해제가 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 환원생성물, 유사체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 상기 [8]항에 의한 증강제:

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[10] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제가 백금 화합물 항종양제 또는 알킬화 항종양제인 상기 [9]항에 의한 증강제.

[11] 백금 화합물 항종양제가 시스플라틴인 상기 [10]항에 의한 증강제.

[12] 항대사성 항종양제가 5-플루오로우라실인 상기 [9]항에 의한 증강제.

[13] 탁산 항종양제가 파클리탁셀 및 도세탁셀 중의 적어도 하나인 상기 [9]항에 의한 증강제.

[14] 폐암, 악성 림프종, 소화기관 암, 유방암, 난소암, 근골격계 육종, 방광암, 백혈병, 신장암 또는 전립선암에 대한 항종양제인 상기 [8]항 내지 [13] 중 어느 한 항에 의한 증강제.

[15] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제를 포함하는 수반 약제(concomitant agent), 및 관련된 인쇄물을 포함하고, 상기 인쇄물은 수반 약제가 히스톤 디아세틸라제 저해제와 함께 항종양제로서 이용가능하거나 이용될 필요가 있는 것을 명시한 것인 시판용 포장품(commercial package).

[16] 히스톤 디아세틸라제 저해제가 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 환원생성물, 유사체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 상기 [15]항에 의한 시판용 포장품:

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[17] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제가 백금 화합물 항종양제 또는 알킬화 항종양제인 상기 [16]항에 의한 시판용 포장품.

[18] 백금 화합물 항종양제가 시스플라틴인 상기 [17]항에 의한 시판용 포장품.

[19] 항대사성 항종양제가 5-플루오로우라실인 상기 [16]항에 의한 시판용 포장품.

[20] 탁산 항종양제가 파클리탁셀 및 도세탁셀 중의 적어도 하나인 상기 [16]항에 의한 시판용 포장품.

[21] 히스톤 디아세틸라제 저해제를 함유하는 제제 및 이와 관련된 인쇄물을 포함하고, 상기 인쇄물은 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제의 항종양효과를 증강시키는 데 이용가능하거나 이용될 필요가 있는 것을 명시한 것인 시판용 포장품.

[22] 히스톤 디아세틸라제 저해제가 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 환원생성물, 유사체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 상기 [21]항에 의한 시판용 포장품:

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[23] DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제가 백금 화합물 항종양제 또는 알킬화 항종양제인 상기 [22]항에 의한 시판용 포장품.

[24] 백금 화합물 항종양제가 시스플라틴인 상기 [23]항에 의한 시판용 포장품.

[25] 항대사성 항종양제가 5-플루오로우라실인 상기 [22]항에 의한 시판용 포장품.

[26] 탁산 항종양제가 파클리탁셀 및 도세탁셀 중의 적어도 하나인 상기 [22]항에 의한 시판용 포장품.

발명의 상세한 설명

히스톤 디아세틸라제 저해제(특히 화합물 A 및 FK228)는 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제(특히 백금 화합물 항종양제 또는 알킬화 항종양제), 항대사성 항종양제 또는 탁산 항종양제의 항종양효과를 현저하게 증강시킨다.

따라서, DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제, 및 히스톤 디아세틸라제 저해제를 배합해서 포함하는 본 발명의 항종양제는 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로부터 선택된 단일의 항종양제, 또는 히스톤 디아세틸라제 저해제의 투여와 비교해서 보다 소량의 용량으로 암에 대한 보다 높은 치료효과를 제공하고, 부작용을 낮은 레벨까지 억제할 수 있다.

발명을 수행하기 위한 최선의 형태

본 발명에 사용되는 히스톤 디아세틸라제 저해제는 기재에 대해서 경쟁적으로 히스톤 디아세틸라제의 활성 부위에 결합되고/되거나 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성의 저감 효과를 보이거나 그렇지 않으면 효소 활성을 저해하는 화합물이며, 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 알려진 화합물을 포함한다. 구체적으로는, 상기 화합물 A, 그의 염 및 유도체(예를 들어, 아세틸화 화합물 A, WO 02/06307에 기재된 환원된 S-S 결합을 지닌 티올 형태)를 들 수 있다. FK228의 유사체는 미국 특허 제 6,403,555호 공보에 기재되어 있다. 또한, 트리코스타틴 A, 부티르산 나트륨, 히드록삼산 수베로일아닐리드(SAHA), MS-275, 환식 히드록삼산 함유 펩타이드, 아피시딘, 트라폭신 등은 히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 지닌 것으로 보고된 화합물이다. 히스톤 디아세틸라제 저해제는 1종의 화합물 또는 2종 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다.

히스톤 디아세틸라제 저해제로서, 화합물 A가 바람직하게 이용된다. 화합물 A는 광학적으로 활성인 형태, 기하학적 이성질체 등의 비대칭 탄소원자 또는 이중 결합에 의거한 입체이성질체(예를 들어, FK228)를 지닐 수 있는 한편, 이들 모든 이성질체 및 혼합물도 화합물 A의 범주에 포함된다.

게다가, 용매화물(예를 들어, 내포 화합물(예를 들면, 수화물 등)), 무수물 형태 및 기타 다형체 형체 혹은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 명세서의 이하의 설명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 단순히 화합물 A란 입체이성질성에 관계없이 FK228을 포함하는 화합물 군 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

상기 인용된 히스톤 디아세틸라제 저해제는 공지의 시판의 물질을 포함한다. 예를 들어, 화합물 A의 입체이성질체의 하나인 FK228은 호기성 조건하에서 FK228을 생산할 수 있는 능력을 지닌 크로모박테륨(Chromobacterium)속에 속하는 균주를 배양하고, 그의 배양액으로부터 상기 물질을 수확함으로써 얻어질 수 있다. FK228을 생산할 수 있는 능력을 지닌 크로모박테륨속에 속하는 균주로서는, 예를 들어, 크로모박테륨 비오락세움 WB968(Chromobacteriumviolaceum WB968)(FERM BP-1968)을 들 수 있다. 구체적으로는, FK228은 일본국 공고 특허 평 7-64872호 공보(미국 특허 제 4,977,138호 공보에 대응함)에 기재된 바와 같은 FK228-생산용 균주로부터 얻어질 수 있다. FK228은 매우 용이하게 얻어질 수 있기 때문에, FK228을 생산할 수 있는 능력을 지닌 크로모박테륨속에 속하는 균주로부터 수확하는 것이 바람직하다. 합성 혹은 반합성 FK228도 더 이상의 정제 공정이 필요없거나, 혹은 다수의 공정을 감소시킬 수 있는 점에서 유리하다. 마찬가지로, FK228 이외의 화합물 A는 통상 공지된 방법에 의해 반합성 혹은 전합성에 의해 얻어질 수도 있다. 보다 구체적으로는, Khan W. Li 등에 의해 보고된 방법(J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, 7237-7238 (1996))에 따라 생산될 수 있다.

트리코스타틴 A, 부티르산 나트륨, SAHA, MS-275, 환식 히드록삼산 함유 펩타이드, 아피시딘, 트라폭신 등의 기타 히스톤 디아세틸라제 저해제는 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염으로서는 무기 염기를 지닌 염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄 염 등), 유기 염기를 지닌 염(예를 들어, 트리에틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기아민염 등), 무기산 부가염(예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기 카복실산 또는 설폰산 부가염(예를 들어, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 주석산염, 퓨마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등), 염기성 혹은 산성 아미노산을 지닌 염(예를 들어, 아르기닌, 아스파르트산, 글루타민산 등) 등을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제는 DNA에 직접 작용해서 함께 가교결합을 형성하여 항종양 효과를 나타내는 것인 한 어떠한 항종양제일 수 있다. 그의 예로는 공지의 알킬화 항종양제인 백금 화합물 항종양제를 들 수 있다. 그의 구체예로는, 백금 화합물 항종양제용의 시스플라틴, 카보플라틴 등, 및 알킬화 항종양제용의 사이클로포스파미드, 메팔란(merphalan) 등을 들 수 있다. DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제는 1종의 화합물이거나 2종 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 이용되는 항대사성 항종양제는 항종양제로서 공지된 어떠한 항대사물질일 수도 있다. 구체예로서는 5-플루오로우라실, 테가풀 등을 포함한다. 항대사성 항종양제는 1종의 화합물, 또는 2종 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 이용되는 탁산 항종양제는 그 구조내에 탁수스브레비폴리아(Taxusbrevifolia)로부터 단리된 탁산 골격을 지닌 각종 성분 또는 반합성품, 또는 탁산 골격을 지닌 순합성품을 포함한다. 구체적으로는, 파클리탁셀, 도세탁셀 등을 들 수 있다. 탁산 항종양제는 1종의 화합물, 또는 2종 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제(특히 화합물 A)는 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제를 현저하게 증강시킨다. 따라서, 본 발명의 항종양제 및 항종양 효과 증강제는 혈액암, 고형 종양 등을 포함하는 암 질환; 보다 구체적으로는, 폐암, 악성 림프종(예를 들어, 세망육종(reticulosarcoma), 림프육종, 호지킨병 등), 소화기관 암(예를 들어, 위암, 쓸개암, 쓸개관암, 췌장암, 간암, 결장암, 직장암 등), 유방암, 난소암, 근골격계 육종(예를 들어, 골육종 등), 방광암, 백혈병(예를 들어, 만성 골수 백혈병의 모세포 발작을 포함한 급성 백혈병 등), 신장암, 전립선암 등의 치료제로서 유용하다.

DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항종양 효과, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제는 1종의 화합물, 혹은 2종 이상의 화합물을 개별적으로 혹은 혼합해서 투여될 수 있다.

본 명세서에 있어서, 특히 특정되지 않는 한, "항종양제 A"란 "DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제"를 의미한다.

본 발명의 항종양제 또는 약제학적 조성물은 히스톤 디아세틸라제 저해제와 항종양제 A를 병용해서 포함하며(즉, 수반 약제), 투여에 이용할 때 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 포함할 수 있는 것이면 어느 것이라도 된다. 본 발명의 항종양제는 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 동시에 조제함으로써 얻어진 단독 제제, 또는 히스톤 디아세틸라제 저해제와 항종양제 A를 각각 조제해서 얻어진 적어도 2종의 제제의 조합체일 수도 있다.

투여 형태는 특히 제한되지 않고, 예를 들어, (1) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 함유하는 조성물의 투여, 즉, 단일 제제의 투여, (2) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 개별적으로 제조해서 얻어진 두 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 개별적으로 제조해서 얻어진 두 제제의 동일 투여 경로에 의한 교대 투여(예를 들어, 히스톤 디아세틸라제 저해제에 이은 항종양제 A의 순서로의 투여 혹은 그 반대의 순서에 의한 투여), (4) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 개별적으로 제조해서 얻어진 두 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 개별적으로 제조해서 얻어진 두 제제의 상이한 투여 경로에 의한 교대 투여(예를 들어, 히스톤 디아세틸라제 저해제에 이은 항종양제 A의 순서로의 투여, 또는 그 반대의 순서로의 투여) 등을 들 수 있다.

본 발명의 증강제는 히스톤 디아세틸라제 저해제를 함유하고, 투여에 이용할 때 히스톤 디아세틸라제 저해제와 항종양제 A를 병용해서 포함할 수 있는 한 어떠한 것이어도 된다. 따라서, 히스톤 디아세틸라제 저해제가 함유되어 있는 한, 본 발명의 증강제는 항종양제 A를 단일 제제로 함유할 수 있고, 항종양제 A를 함유하지 않더라도, 항종양제 A는 별도로 수반 약제로서 투여될 수 있다.

투여 형태는 특히 한정되지 않고, 예를 들어, (1) 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A를 함유하는 본 발명의 증강제의 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 증강제 및 항종양제 A의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 본 발명의 증강제 및 항종양제 A의 동일 투여 경로에 의한 교대 투여(예를 들어, 항종양제 A에 이은 본 발명의 증강제의 순서로의 투여 혹은 그 반대의 순서에 의한 투여), (4) 본 발명의 증강제 및 항종양제 A의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 본 발명의 증강제 및 항종양제 A의 상이한 투여 경로에 의한 교대 투여(예를 들어, 항종양제 A에 이은 본 발명의 증강제의 순서로의 투여, 또는 그 반대의 순서로의 투여) 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제와 항종양제 A의 혼합비는, 이들이 단일 제제 혹은 개별의 제제 속에 배합되는 것에 관계없이, 중량비로 일반적으로 1:100 내지 100:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1이다.

항종양제 A가 그의 2종 이상의 혼합물 속에 배합되어야 할 경우, 그 혼합비는 특히 제한되지 않는다. DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제와 항대사성 항종양제의 혼합물이 만들어져야 할 경우, 그 혼합비(중량비)는 바람직하게는 1:100 내지 100:1의 범위이고; DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제와 탁산 항종양제와의 혼합물이 만들어져야 할 경우, 그 혼합비(중량비)는 1:100 내지 100:1의 범위이고; 항대사성 항종양제와 탁산 항종양제의 혼합물이 만들어져야 할 경우, 그 혼합비(중량비)는 바람직하게는 1:100 내지 100:1의 범위이다.

또, 본 발명의 항종양 효과를 증강시킬 목적으로 ATRA(all-trans-retinoic acid)(예를 들어, 배합제로서의 투여, 개별의 제제로서의 동시 혹은 개별 투여)를 수반해서 약제를 투여하는 것도 바람직하다.

본 발명의 약제학적 조성물인 항종양제 A 및/또는 히스톤 디아세틸라제 저해제는 경직장(transrectal), 비강내, 폐, 질, 외부(국소), 경구 또는 비경구(피하, 삽입, 정맥내 및 근육내를 포함함) 투여에 적합한, 히스톤 디아세틸라제 저해제 및/또는 항종양제 A를 활성 성분으로 함유하는 고형물, 반고형물 또는 액체(정제, 펠릿, 구내정, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 산제, 액체, 유제, 현탁액, 시럽, 주사제 등) 등의 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 항종양 효과 증강제는 경직장, 비강내, 폐, 질, 외부(국소), 경구 혹은 비경구(피하, 삽입, 정맥내 및 근육내를 포함함) 투여에 적합한, 히스톤 디아세틸라제 저해제를 활성 성분으로서 함유하는 고형물, 반고형물 혹은 액체(정제, 펠릿, 구내정, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 산제, 액체, 유제, 현탁액, 시럽, 주사제 등) 등의 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 항종양제 및 항종양 효과 증강제는 부형제(예를 들어, 슈크로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탤크, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 등), 축합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 슈크로오스, 전분 등), 붕해제(예를 들어, 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘염, 하이드록시프로필전분, 나트륨 카복시 메틸 전분, 탄산수소나트륨, 인산 칼슘, 구연산 칼슘 등), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 이어로실(earosil), 탤크, 라우릴 황산 나트륨 등), 교정약(예를 들어, 구연산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말 등), 방부제(예를 들어, 벤조산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 안정화제(구연산, 구연산 나트륨, 아세트산 등), 현탁제(예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산 알루미늄 등), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등), 희석제(예를 들어, 물 등), 왁스계 물질(예를 들어, 카카오 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 백색 바셀린 등) 등의 약제학적 제제를 형성하는 데 이용되는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 항종양제 및 항종양 효과 증강제는 특히 제한 없이 전술한 통상의 약제학적 제제의 형태로 인간을 포함한 포유동물에게 투여될 수 있다. 특히, 정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 용량은 히스톤 디아세틸라제 저해제 및 항종양제 A의 각각의 개별적인 투여시보다 낮은 레벨로 설정될 수 있다.

예를 들어, 용량은 환자의 체중 및/또는 연령 및/또는 질병의 경중도 및 투여 경로 등의 각종 인자에 따라 적절하게 결정된다.

예를 들면, 화합물 A가 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 사용되고, 시스플라틴이 항종양제 A로서 사용될 경우, 정맥내 투여의 경우 화합물 A와 시스플라틴을 조합해서 하루 용량은 연속 주입에 의한 처치를 부여하기 위하여, 사람 체표면적 1 ㎡당 일반적으로 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 ㎎이다. 이 경우, 화합물 A의 하루 용량은 인체 표면적 1㎡당 화합물 A의 양으로 0.1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 ㎎이고, 시스플라틴은 [상기 화합물 A와 시스플라틴의 배합 용량 - 화합물 A의 용량]의 용량으로 투여된다.

본 발명은 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제를 포함하는 수반 약제, 및 관련된 인쇄물을 포함하고, 상기 인쇄물은 수반 약제가 항종양제로서 이용가능하거나 이용될 필요가 있는 것을 명시한 것인 시판용 포장품; 및 히스톤 디아세틸라제 저해제를 함유하는 제제 및 이와 관련된 인쇄물을 포함하고, 상기 인쇄물은 DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제, 항대사성 항종양제 및 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제의 항종양효과를 증강시키는 데 이용가능하거나 이용될 필요가 있는 것을 명시한 것인 시판용 포장품도 망라한다.

도 1은 분석의 개념을 표시한 그래프

도 2는 DU-145 세포 상에의 FK228 및 시스플라틴의 병용(동시 첨가)의 아이소볼로그램(isobologram)의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 1)

도 3은 DU-145 세포 상에의 FK228 및 시스플라틴의 병용(연속 첨가 순서: FK228 ⇒ 시스플라틴)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 2)

도 4는 DU-145 세포 상에의 FK228 및 시스플라틴의 병용(연속 첨가 순서: 시스플라틴 ⇒ FK228)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 2)

도 5는 DU-145 세포 상에의 FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(동시 첨가)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 3)

도 6은 DU-145 세포 상에의 FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(연속 첨가 순서: FK228 ⇒ 5-플루오로우라실)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 4).

도 7은 DU-145 세포 상에의 FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(연속 첨가 순서: 5-플루오로우라실 ⇒ FK228)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 4).

도 8은 DU-145 세포 상에의 FK228 및 파클리탁셀의 병용(연속 첨가 순서: 파클리탁셀 ⇒ FK228)의 아이소볼로그램의 분석 결과를 표시한 그래프(실험예 5).

본 발명의 유용성을 나타내는 약리 시험 결과를 이하에 표시한다.

히스톤 디아세틸라제 저해제로서 FK228을, DNA와 가교결합을 형성하고 항종양 효과를 나타내는 항종양제로서 시스플라틴(CDDP)을, 항대사성 항종양제로서 5-플루오로우라실(5-FU)을, 그리고 탁산 항종양제로서 파클리탁셀을 이용해서, 히스톤 디아세틸라제 저해제와 각 항종양제의 병용 효과를 평가하였다. 평가 시험을 위해서 인간 전립선암 세포 DU-145(ATCC(AMERICAN TYPE CULTURE COLLECTION)로부터 얻어짐)를 10% 소태아혈청-함유 둘베코의 변성 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 배양하고 시험에 적용하였다.

실험예 1 : FK228 및 시스플라틴의 병용(동시 첨가) 효과

전립선암 세포(6×10³ 개/웰)를 24시간 동안 96웰 플레이트에서 배양하고, FK228(0.1 nM, 0.2 nM, 0.5 nM, 1 nM, 2 nM, 5 nM, 10 nM, 20 nM 및 50 nM), 시스플라틴(50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM, 1000 nM, 2000 nM 및 5000 nM) 또는 약제 학적 약제(상기 농도로 상기 배합물의 동시 첨가)를 첨가하여 각종 농도를 얻었다. 24시간 배양후, 세포들을 1% FBS(소태아혈청)-함유 PBS(-)(인산-완충 식염수(칼슘 마그네슘 무첨가))로 2회 세척하였다. 배지를 약물-무첨가 배지로 바꾸어서, 세포를 더욱 96시간 배양하였다. FK228을 에탄올에 용해시키고 사용전 배지에 의해 희석하고, 시스플라틴을 사용전 배지에 의해 희석하였다.

각 처치 후의 항종양 활성은 MTT 분석에 의해 평가하였다. 구체적으로는, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라조늄 브로마이드(MTT)를 2.5 ㎎/㎖의 농도로 PBS에 용해시키고, 그의 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 4시간 배양하였다. 살아있는 세포에 의해 형성된 포르마잔을 산성 이소프로판올(100 ㎕)의 첨가에 의해 용해시키고, 각 웰의 흡광도를 580 ㎚의 파장에서 측정하였다.

무처리 세포의 흡광도(OD)를 100%로 해서, 단일 약제학적 약제 및 약제학적 약제의 배합물의 항종양 활성의 농도-반응곡선을 그렸다.

FK228 및 시스플라틴의 병용 효과는 Steel 등의 방법(Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 5: 85-91, 1979)에 따른 아이소볼로그램 분석에 의해 평가하였다. 즉, 각각 단일 약제학적 약제의 농도반응곡선에 의거해서, 병용에 의한 80% 성장 저해 농도(IC_8O)를 이론적으로 구하고, 그래프상에 곡선으로 표시하였다. 또, 실제의 병용에 있어서 IC_8O을 얻은 약제학적 약제의 농도를 플롯하였다(도 1 참조). 이 플롯이 곡선에 의해 둘러싸인 영역(b)에 있을 경우, 첨가효과가 있는 것으로 판단하고, 원점에 근접한 영역(a)에 있을 경우에는 상승효과가 있는 것으로 판단하고, 또한, 원점으로부터 먼 영역(c)에 있을 경우에는 길항작용이 있는 것으로 판단하였다. 상대 수치들은 단일 약제의 IC₈₀이 1인 것을 이용하였다.

실험예 1의 아이소볼로그램은 도 2에 표시되어 있다. FK228 및 시스플라틴의 병용(동시 첨가)의 결과, 항종양 활성이 현저하게 증강되었다.

실험예 2: FK228 및 시스플라틴의 병용(연속 첨가) 효과

전립선암 세포(6×10³ 개/웰)를 24시간 동안 96웰 플레이트에서 배양하고, FK228(0.1 nM, 0.2 nM, 0.5 nM, 1 nM, 2 nM, 5nId, 10 nM, 20 nM 및 50 nM) 및 시스플라틴(50nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM, 1000 nM, 2000 nM 및 5000 nM)을 첨가하여 각종 농도를 얻었다. 24시간 배양후, 세포들을 1% FBS-함유 PBS(-)로 2회 세척하였다.

세척 후, FK228 및 시스플라틴을 두 약제학적 약제의 병용에 의한 연속 첨가(각 농도의 배합물을 얻기 위한 첨가순서: FK228 ⇒ 시스플라틴 또는 시스플라틴 ⇒ FK228)에 의해 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 더욱 배양하고, 1% FBS-함유 PBS(-)에 의해 2회 세척하였다. 배지를 약물-무첨가 배지로 바꾸고 세포를 더욱 72 시간 배양하였다. 병용 효과는 실험예 1과 마찬가지 방법에 의해 평가하였다.

실험예 2의 아이소볼로그램은 도 3(첨가 순서: FK228 ⇒ 시스플라틴) 및 도 4(첨가 순서 시스플라틴 ⇒ FK228)에 표시되어 있다. 항종양 활성의 현저한 증강 은 어떠한 첨가 순서(첨가 순서: FK228=a시스플라틴 또는 시스플라틴 ⇒ FK228)든지 FK228 및 시스플라틴의 병용(연속 첨가)에 의해 제공되었다.

실험예 3: FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(동시 첨가) 효과

시스플라틴 대신에 각종 농도의 5-플루오로우라실(5 μM, 10 μM, 20 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM 및 500 μM)을 첨가한 이외에는 실험예 1과 마찬가지 방법으로, 병용 효과를 평가하였다. 5-플루오로우라실은 첨가 전에 배지에 의해 희석되었다.

실험예 3의 아이소볼로그램은 도 5에 표시되어 있다. FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(동시 첨가)은 항종양 활성을 증강시켰다.

실험예 4: FK228 및 5-플루오로우라실의 병용(연속 첨가) 효과

시스플라틴 대신에 각종 농도의 5-플루오로우라실(5-플루오로우라실 ⇒ FK228의 첨가순서에 대해서는 5 μM, 10 μM, 20 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM 및 500 μM ; FK228 ⇒ 5-플루오로우라실의 첨가순서에 대해서는 100 μM, 200 μM, 500 μM, 1000 μM, 2000 μM, 5000 μM 및 10000 μM)을 첨가한 이외에는 실험예 2와 마찬가지 방법으로, 병용 효과를 평가하였다. 5-플루오로우라실은 첨가 전에 배지에 의해 희석하였다.

실험예 4의 아이소볼로그램은 도 6(첨가 순서: FK228 ⇒ 5-플루오로우라실) 및 도 7(첨가 순서 5-플루오로우라실 ⇒ FK228)에 표시되어 있다. FK228와 5-플 루오로우라실의 병용(연속 첨가)은 어떠한 첨가순서(첨가 순서: FK228 ⇒ 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실 ⇒ FK228)든지 항종양 활성을 증강시켰다.

실험예 5: FK228 및 파클리탁셀의 병용(연속첨가순서 파클리탁셀 ⇒ FK228) 효과

시스플라틴 대신에 각종 농도의 파클리탁셀(0.2 nM, 0.5 nM, 1 nM, 2 nM, 5 nM, 10 nM 및 20 nM)을 파클리탁셀 ⇒ FK228의 첨가순서로 첨가한 이외에는 실험예 2와 마찬가지 방법으로, 병용 효과를 평가하였다. 파클리탁셀은 첨가 전에 배지에 의해 희석하였다.

실험예 5의 아이소볼로그램은 도 8에 표시되어 있다. FK228 및 파클리탁셀의 병용(연속 첨가 순서: 파클리탁셀 ⇒ FK228)은 항종양 활성을 증강시켰다.

제제예 1

FK228 20 ㎎

에탄올 20 ㎖

FK228(20 ㎎)을 에탄올(20 ㎖)에 용해?희석시켜 주사용 제제를 얻었다.

제제예 2

FK228 20 ㎎

시스플라틴 100 ㎎

생리식염수 100 ㎖

FK228(20 ㎎) 및 시스플라틴(100 ㎎)을 생리식염수 (100 ㎖)에 용해?희석시켜 주사용 제제를 얻었다.

제제예 3

FK228 20 ㎎

5-플루오로우라실 500 ㎎

에탄올 100 ㎖

FK228(20 ㎎) 및 5-플루오로우라실(500 ㎎)을 에탄올(100 ㎖)에 용해?희석시켜 주사용 제제를 얻었다.

제제예 4

FK228 20 ㎎

파클리탁셀 20 ㎎

에탄올 40 ㎖

FK228(20 ㎎) 및 파클리탁셀(20 ㎎)을 에탄올(40 ㎖)에 용해?희석시켜 주사용 제제를 얻었다.

본 발명은 그의 바람직한 실시예를 참조로 해서 표시하고 설명하였으나, 당업자라면 첨부한 청구의 범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일없이 그 형태 및 상세의 각종 변경이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

본 명세서에 표시된 모든 특허문헌, 특허공보 및 기타 간행물은 그들 전체로서 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims

시스플라틴, 5-플루오로우라실, 그리고 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제와 배합하여 암을 치료하기 위한 약제로서, 활성성분으로 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 히스톤 디아세틸라제 저해제를 포함하는 암 치료용 약제.
삭제
제1항에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
삭제
삭제
제3항에 있어서, 항종양제는 시스플라틴인 약제.
제3항에 있어서, 항종양제는 5-플루오로우라실인 약제.
제3항에 있어서, 항종양제는 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제인 약제.
제1항, 제3항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암, 악성 림프종, 소화기관 암, 유방암, 난소암, 근골격계 육종, 방광암, 백혈병, 신장암 또는 전립선암을 치료하기 위한 약제.
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시스플라틴, 5-플루오로우라실, 그리고 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제와, 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 히스톤 디아세틸라제 저해제를 배합해서 포함하는 항종양제.
제19항에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 항종양제.
삭제
제20항에 있어서, 시스플라틴과 배합되는 항종양제.
제20항에 있어서, 5-플루오로우라실과 배합되는 항종양제.
제20항에 있어서, 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제와 배합되는 항종양제.
제19항, 제20항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암, 악성 림프종, 소화기관 암, 유방암, 난소암, 근골격계 육종, 방광암, 백혈병, 신장암 또는 전립선암에 대한 항종양제.
시스플라틴, 5-플루오로우라실, 그리고 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항종양제에 대한 항종양 효과 증강제로서, 활성성분으로 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 히스톤 디아세틸라제 저해제를 포함하는 항종양 효과 증강제.
제26항에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 항종양 효과 증강제.
삭제
제27항에 있어서, 항종양제는 시스플라틴인 항종양 효과 증강제.
제27항에 있어서, 항종양제는 5-플루오로우라실인 항종양 효과 증강제.
제27항에 있어서, 항종양제는 파클리탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택된 탁산 항종양제인 항종양 효과 증강제.
제26항, 제27항 및 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암, 악성 림프종, 소화기관 암, 유방암, 난소암, 근골격계 육종, 방광암, 백혈병, 신장암 또는 전립선암에 대한 항종양 효과 증강제.
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