JP2009519224A - Ｈｄａｃインヒビターｆｋ２２８の代謝産物誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＨＤＡＣインヒビター誘導体、特にＨＤＡＣインヒビターＦＫ２２８の代謝産物のフリーチオールの誘導体、これらの薬学的組成物、ならびにＨＤＡＣに関連した疾患、特に腫瘍または細胞増殖疾患の処置におけるこの種の誘導体およびこれらの薬学的組成物を用いる方法に関する。本発明は、細胞増殖疾患または状態を処置する方法を提供する。本発明は、明細書中の式（Ｉ）の化合物またはこれらのラセミ化合物、光学異性体、位置異性体、塩、エステルまたはそれらのプロドラッグを提供し、式中の置換基Ａは、インビボで切断してチオール基を放出し、例えば、脂肪族または芳香族アシル（エステル結合を形成する）および脂肪族または芳香族チオエーテル（ジスルフィド結合を形成する）などを含む。

Description

（発明の背景）
転写調節は、細胞の分化、増殖、およびアポトーシスにおける重大な事象である。一組の遺伝子の転写活性化は、細胞の運命を決定し、このために転写は種々の要因により厳しく制御される。このプロセスに含まれる転写制御メカニズムの１つは、ＤＮＡの三次元構造の変質であり、該変質は標的ＤＮＡセグメントに対する転写因子の接触性を調節することにより転写に影響を及ぼす。ヌクレオソームの完全性は、コア・ヒストンのアセチル化状態により制御される。低アセチル化状態では、ヌクレオソームは、緻密に圧縮され、したがって、転写は許容されない。一方、ヌクレオソームはコア・ヒストンのアセチル化により緩められ、転写が許容される結果になる。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストン・アセチル・トランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン・デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性化のバランスにより左右される。

ＨＤＡＣインヒビターは、細胞増殖の調節において重要な役割を果たしているようである。ＨＤＡＣインヒビターによる治療が疾患の処置において使用できる、細胞の病理学的増殖条件には、多種多様な条件がある。例えば、ＨＤＡＣインヒビターは、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、非上皮細胞の悪性腫瘍、白血病、リンパ腫などの新生細胞の増殖により生じた癌の処置において有効であることが判明している。例えば、癌には、中皮腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫などのリンパ腫および白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）などの成人の一般的な固形腫瘍、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌を含むがこれらに限定されない。

ＨＤＡＣインヒビターはまた、免疫応答または免疫介在応答および疾患の処置および／または予防（例えば、異種移植片を含む、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵島細胞などの組織の機能の全てまたは一部を交換するための合成移植材料または有機移植材料、細胞、器官または組織の移植後の拒絶反応の予防または処置、移植片対宿主病、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症型または最近発症型（ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ）糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管炎、自己抗体介在性疾患、再生不良性貧血、エバン症候群、自己免疫性溶血性貧血）の処置または予防、さらに、例えば、炎症応答（例えば、ハンセン病）により損傷が誘発されるＢ型およびＣ型肝炎感染、ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳脊髄炎、敗血症、寄生虫病により生じるものなどを含む外傷性または病原菌誘発免疫不調整などのアブヒーラント（ａｂｈｅｒｅｎｔ）な免疫応答および／または免疫活性化を生じる感染症の処置、ならびに動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、結節性多発動脈炎および心筋炎などの循環器疾患の予防または処置）において有効であることが判明している。ＨＤＡＣインヒビターは、自己細胞への外来遺伝子の導入およびコードされた産生物の発現などの遺伝子治療による処置に関連した免疫応答の予防および／または抑制に使用することができる。

さらに、ＨＤＡＣインヒビターは、種々の神経変性疾患の処置において有効であることが判明している。不完全ではあるがリストアップすると、神経変性疾患には、Ｉ．アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性認知症およびピック病（大葉性萎縮症）などの他に顕著な神経学的徴候の非存在下における進行性認知症により特徴づけられる障害；ＩＩ．Ａ）主として成人に現れる症候群（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病の運動失調および／または症状発現と認知症を組み合わせた多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー）、びまん性レビー小体疾患、および皮質歯状核黒質（ｃｏｒｔｉｃｏｄｅｎｔａｔｏｎｉｇｒａｌ）変性症）、Ｂ）主として小児または若い成人に現れる症候群（例えば、ハレルフォルデン−シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌスてんかん）などの他の顕著な神経学的異常性と進行性認知症とを組み合わせる症候群；ＩＩＩ．振戦まひ（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転けいれん、変形性ジストニア）、けいれん性斜頚および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ドゥ・ラ・ツレット症候群などの姿勢および運動の異常性が次第に発達する症候群；ＩＶ．小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））、および脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症および関連障害）などの進行性運動失調症候群；Ｖ．中枢自律神経系不全症症候群（シャイ−ドレーガー症候群）；ＶＩ．筋力低下および感覚変化のない消耗（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ−ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル）および他の形の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症および遺伝性けい性対麻痺の症候群；ＶＩＩ．ひ骨筋萎縮症（シャルコー−マリー−ツース）、間質肥大性多発神経障害（ドゥジュリーヌ−ソッタ）、および種々の形態の慢性進行性神経障害などの筋力低下と感覚変化のない消耗とを組み合わせた症候群（進行性神経性筋肉萎縮症、慢性家族性多発神経障害）；ＶＩＩＩ．網膜の色素変性（網膜色素変性症）および遺伝子視神経萎縮症（レーバー病）などの進行性視覚喪失などの症候群がある。さらに、ＨＤＡＣインヒビターは染色質リモデリングに関係していた。

ＦＫ２２８は、強力なＨＤＡＣインヒビターであり、その同定および調製は、引用により本明細書に組み込まれている特許文献１に記載されている。ＦＫ２２８は、ＦＲ９０１２２８、ＮＳＣ６３０１７６およびデプシペプチドとも呼ばれており、強力な免疫抑制剤であることも判明している。以下の特許は、ＦＫ２２８の誘導体をいくつか開示している：特許文献２（山之内製薬）、特許文献３（藤沢薬品）および特許文献４（Ｓｋｏｖ，ら）。

最近、ＦＫ２２８はプロドラッグであり、標的の癌細胞に入るときにジスルフィド結合がＧＳＨにより還元されることが報告されている（非特許文献１）。ＦＫ２２８の分子内ジスルフィドの還元は、ＦＫ２２８の阻害活性を大いに高めるので、この還元化合物が活性形であると考えられている。
米国特許第４，９７７，１３８号明細書 国際公開第２００５／０２０９１３４号パンフレット 国際公開第２００５／０５８２９８号パンフレット 米国特許第６，５４８，４７９号明細書 Ｆｕｒｕｍａｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００２年、第６２巻、ｐ．４９１６−４９２１

ＦＫ２２８の効力を改善し、望ましい薬物動態学的特性を改善し、有害事象プロフィールを改善し、その代謝産物が医薬品として使用できることが予め確認されたＦＫ２２８の誘導体を同定することは望ましいであろう。本発明はこのニーズを満たし、関連した他の利点も提供する。

（発明の概要）
本発明は、ＨＤＡＣインヒビター誘導体、特にＨＤＡＣインヒビター化合物ＦＫ２２８の代謝産物のフリーチオールの誘導体、これらの薬学的組成物、ならびに疾患の処置におけるこの種の誘導体の使用方法およびこれらの薬学的組成物に関する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはこれらのラセミ化合物、光学異性体、位置異性体、塩、エステルまたはそれらのプロドラッグを提供し、式中Ａは、インビボで切断してチオール基を放出し、例えば、脂肪族または芳香族アシル（エステル結合を形成する）および脂肪族または芳香族チオエーテル（ジスルフィド結合を形成する）などを含む。この種の脂肪族または芳香族基は、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂環式基、置換または非置換の芳香族基、置換または非置換のヘテロ芳香族基、または置換または非置換の複素環基を含む。

好ましい実施形態では、Ａは、−ＣＯＲ_１、−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１または−ＳＲ_２である。Ｒ_１は、独立に、水素、置換または非置換のアミノ、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂環式基、置換または非置換の芳香族基、置換または非置換のヘテロ芳香族基、または置換または非置換の複素環基である。好ましい実施形態では、Ｒ_１は、水素、メチル、イソブチル、ベンジル、ブロモベンジル、置換または非置換のアリールである。Ｒ_２は、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂環式基、置換または非置換の芳香族基、置換または非置換のヘテロ芳香族基、あるいは置換または非置換の複素環基である。好ましい実施形態では、Ｒ_２は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、イソブチル、脂肪酸、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のアリール・システイン、ホモシステインまたはグルタチオンである。

好ましい実施形態では、Ａは化学式Ｉの一部でもあり、それによりＦＫ２２８のジスルフィドダイマーが得られる。

本発明の化合物は、ＨＤＡＣの抑制が望ましい何らかの疾患の処置に有効である。本発明の化合物は、自身を治療薬としてＦＫ２２８およびその代謝産物より優れたものにする医薬品的、化学的特性を有する可能性がある。本発明は、化学式Ｉの化合物に加えて、この種の化合物の同族体および類似体の使用を包含している。このような関係において、同族体は上記化合物に類似した実質的な構造を有する分子であり、類似体は構造的類似性とは関係なく実質的な生物学的類似性を有する分子である。

本発明は、細胞増殖疾患または状態を処置する方法を提供する。用語「細胞増殖疾患または状態」は、異常な細胞増殖、好ましくは異常に増加した細胞増殖を特徴とする状態を意味している。１つの実施形態では、本発明は、治療上有効量の化学式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における癌を処置する方法に関する。用語「癌」は、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、非上皮細胞の悪性腫瘍、白血病、リンパ腫などの新生細胞の増殖により生じたあらゆる癌を意味している。例えば、癌には、中皮腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫などのリンパ腫および白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）などの成人の一般的な固形腫瘍、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌を含むがこれらに限定されない。

別の態様では、本発明は、免疫応答または免疫介在応答および疾患の処置および／または予防（例えば、異種移植片を含む、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵島細胞などの組織の機能の全てまたは一部を交換するための合成移植材料または有機移植材料、細胞、器官または組織の移植後の拒絶反応の予防または処置、移植片対宿主病、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症型または最近発症型糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管炎、自己抗体介在性疾患、再生不良性貧血、エバン症候群、自己免疫性溶血性貧血）の予防または処置、さらに、例えば、炎症応答（例えば、ハンセン病）により損傷が誘発されるＢ型およびＣ型肝炎感染、ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳脊髄炎、敗血症、寄生虫病により生じるものなどを含む外傷性または病原菌誘発免疫不調整などのアブヒーラント（ａｂｈｅｒｅｎｔ）な免疫応答および／または免疫活性化を生じる感染症の処置、ならびに動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、結節性多発動脈炎および心筋炎などの循環器疾患の予防または処置）のための、化学式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、自己細胞への外来遺伝子の導入およびコードされた産生物の発現などの遺伝子治療による処置に関連した免疫応答の予防および／または抑制に使用することができる。したがって、１つの実施形態では、本発明は、患者に治療上有効量の化学式Ｉの化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者の免疫応答疾患または障害あるいは免疫介在応答または障害を処置する方法に関する。

別の態様では、本発明は、種々の神経変性疾患の処置において化学式Ｉの化合物を使用する。不完全ではあるがリストアップすると、神経変性疾患には、Ｉ．アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性認知症およびピック病（大葉性萎縮症）などの他に顕著な神経学的徴候の非存在下における進行性認知症により特徴づけられる障害；ＩＩ．Ａ）主として成人に現れる症候群（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病の運動失調および／または症状発現と認知症を組み合わせた多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー）、びまん性レビー小体疾患、および皮質歯状核黒質変性症）、Ｂ）主として小児または若い成人に現れる症候群（例えば、ハレルフォルデン−シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌスてんかん）などの他の顕著な神経学的異常性と進行性認知症とを組み合わせる症候群；ＩＩＩ．振戦まひ（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転けいれん、変形性ジストニア）、けいれん性斜頚および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ドゥ・ラ・ツレット症候群などの姿勢および運動の異常性が次第に発達する症候群；ＩＶ．小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））、および脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症および関連障害）などの進行性運動失調症候群；Ｖ．中枢自律神経系不全症症候群（シャイ−ドレーガー症候群）；ＶＩ．筋力低下および感覚変化のない消耗（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ−ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル）および他の形の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症および遺伝性けい性対麻痺の症候群、ＶＩＩ．筋力低下と感覚変化のない消耗とを組み合わせた症候群（ひ骨筋萎縮症（シャルコー−マリー−ツース）、間質肥大性多発神経障害（ドゥジュリーヌ−ソッタ）、および種々の形態の慢性進行性神経障害；ＶＩＩＩ．網膜の色素変性症および遺伝子視神経萎縮症（レーバー病）などの進行性視覚喪失などの症候群、がある。さらに、ＨＤＡＣインヒビターは染色質リモデリングに関係している。

本発明は、前述の本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類を含む薬学的組成物を包含する。本発明は、その化合物の水和物を含む薬学的組成物も包含する。用語「水和物」は、半水和物、１水和物、２水和物、３水和物などを含むがこれらに限定されない。本発明は、さらに、その化合物の固体または液体のあらゆる物理的形状を含む薬学的組成物を包含する。例えば、これらの化合物は、結晶形でもアモルファス形でもよく、いかなる粒子サイズでもよい。これらの粒子は、微粉状でも、あるいは塊状、微粒子の顆粒、粉末、油、油状懸濁液または他の物理的形状の固体または液体でもよい。

本発明の化合物、および誘導体、フラグメント、類似体、同族体、薬学的に受容可能なこれらの塩類または水和物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に投与に適した薬学的組成物に組み込むことができる。この種の組成物は、通常、治療上有効量の上記化合物のいずれか、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。癌を処置する場合の有効量は、適切な腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘発するのに有効な量であり、患者の体内で毒性を生じる量よりも少ないのが好ましい。

ＨＤＡＣインヒビターまたはＨＤＡＣプロドラッグは、非経口、静注、筋肉内、皮下、移植、経口、舌下、頬側、経鼻、肺、経皮、局所、膣、直腸および経粘膜の各投与などを含む無制限に適切な手段により投与してよい。医薬品製剤には、選択した投与モードに適している活性成分としてヒストン・デアセチラーゼインヒビターを含む、固体、半固体または液体製剤（錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアロゾル、粉末、液体、エマルジョン、懸濁液、シロップ、注射液など）がある。１つの実施形態では、薬学的組成物は経口投与され、したがって、経口投与に適した形状、即ち固体または液体製剤として処方される。適切な固体経口製剤には、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレット、小袋および発泡剤、粉末などがある。適切な液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散体、エマルジョン、油などがある。本発明の１つの実施形態では、この組成物はカプセルとして処方される。この実施形態によると、本発明の組成物は、活性化合物および不活性キャリアまたは希釈剤の他に、硬いゼラチン・カプセルを含む。

キャリアまたは希釈剤として共通して使われる不活性賦形剤は、本発明の製剤において、例えば、ガム、澱粉、砂糖、セルロース物質、アクリレート、またはこれらの混合物などが使われる。好ましい希釈剤は、微晶質セルロースである。これらの組成物は、さらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメルロース・ナトリウム）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および結合剤、緩衝液、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、甘味剤、膜形成剤、またはこれらの組み合わせから選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む。さらに、本発明の組成物は、放出を制御された形状または即時放出製剤でよい。

液体製剤では、薬学的に受容可能なキャリアは、水性または非水性溶液、懸濁液、エマルジョンまたは油である。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルがある。水性キャリアには、生理食塩水および緩衝液を含む、アルコール性および／または水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液がある。油の例には、石油、動物油、植物油、または合成に由来する、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、および魚の肝油がある。溶液または懸濁液は、以下の成分、即ち、注入水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤、アセテート、サイトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはエキストロースなどの浸透圧調節剤をも含むことができる。ｐＨは、塩化水素酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調節することができる。

さらに、これらの組成物は、結合剤（アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カーボマー、エチルセルロース、グァーガム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、二酸化珪素、クロスカルメルロース・ナトリウム、クロスポビドン、グァーガム、スターチ・グリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（トリス−ＨＣＩ、アセテート、ホスフェート）、表面への吸収を防止するアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、胆汁塩類）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、抗酸化剤（アスコルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース）、増粘剤（例えば、カーボマー、コロイド状二酸化珪素、エチルセルロース、グァーガム）、甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香料添加剤（例えば、ペパーミント、メチルサリシレート、またはオレンジ着香剤）、保存剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、フローエイド（例えば、コロイド状二酸化珪素）、可塑剤（例えば、ジエチルフタレート、トリエチル・サイトレート）、乳化剤（例えば、カーボマー、ヒドロキシプロピル・セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）またはポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ））、コーティングおよび膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および／またはアジュバントを含むことができる。

１つの実施形態では、移植片およびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む制御された放出製剤などの活性化合物は生体からの急速排除から化合物を保護するキャリアと共に調製される。エチレンビニル・アセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。この種の製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。これらの物質は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞の標的にされたリポソームを含む）は、薬学的に受容可能なキャリアとしても使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者には周知の方法により調製することができる。

投与しやすく、用量が均一になる用量単位形の経口組成物を処方するのは特に有利である。本明細書で使用している用量単位形は、処置されるべき患者への単位用量として適合した物理的に分離した単位を意味している。各単位は、必要な医薬キャリアに関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の用量単位形の明細は、活性化合物の独特な特性、達成すべき特定の治療効果および個人を処置するためのこの種の活性化合物を混合する当該技術分野における固有の限定特性により決められ、且つこれらに直接依存している。

これらの薬学的組成物は、投与に関する説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに収納される。

毎日の投与は、数日から数年までの期間継続的に反復される。経口処置は、１週間から患者の寿命が尽きるまで続けてよい。投与は５日間連続して行われ、次いで、さらに投与が必要かどうかを判断するために患者の診断を行うのが好ましい。投与は、連続的または断続的に行うことができ、断続的投与とは、複数の日数の連続的投与に続いて休止期間を置く投与方式である。本発明の化合物は、処置の初日に静注し、２日目以後は経口投与にしてよい。

活性成分を含む薬学的組成物の調製は、例えば、混合、粒状化、または錠剤形成プロセスによることが当該技術分野ではよく知られている。活性治療成分は、医薬品として許容でき、活性成分と混合可能な賦形剤と混合されることが多い。経口投与では、活性剤は、通常、このために、ビークル、安定剤、または不活性希釈剤などの添加剤と混合され、通常の方法により、上述のように、錠剤、被覆錠剤、硬軟両ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液などのような投与に適した形状に変換される。

患者に投与される化合物の量は、患者の体内で毒性を生じるおそれのある量よりも少ない。特定の実施形態では、患者に投与される化合物の量は、患者の血漿の化合物濃度が、化合物の毒性レベルと同等またはそれを超える量よりも少ない。患者の血漿の化合物濃度は約１０ｎＭに維持されるのが好ましい。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約２５ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約５０ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約１００ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約５００ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約１０００ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約２５００ｎＭに維持される。別の実施形態では、患者の血漿の化合物濃度は約５０００ｎＭに維持される。本発明を実施するにあたり、患者に投与すべき化合物の適量は、用いる特定の化合物および処置する癌のタイプに依存するであろう。

ＨＤＡＣインヒビターまたはＨＤＡＣプロドラッグは、脱メチル化剤（デシタビン、５−アザシチジン）、クロファラビン、フルダラビン、クラドリビン、リッキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ＭｙｌｏｔａｒｇおよびＧｌｅｅｖｅｃに限定されないが、これらを含む他の薬物と併用してよい。ＨＤＡＣインヒビターは、同時に（単一製剤または別の製剤として）または薬物療法に対して逐次的に投与することもできる。一般に、併用療法は、単一サイクルまたは治療コースの間に２つまたはそれ以上の薬剤の投与を想定している。

（定義）
本発明を説明するために用いる種々の用語の定義について以下に説明する。これらの定義は、個別にまたは比較的大きなグループの一部として、具体的な例において特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、これらが使われる用語に適用される。

「脂肪族」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素の原子の何らかの組み合わせを含み、任意に１つまたはそれ以上の不飽和ユニット基、例えば、二重および／または三重結合を含む非芳香族部分である。脂肪族は、直鎖、分岐鎖または環状であり、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子を含み、より好ましくは約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族は、例えば、ポリアルキレン・グリコールなどのポリアルコキシアルキル、ポリアミン、およびポリイミンを含む。この種の脂肪族基は、さらに、１つまたはそれ以上の脂肪族置換基により置換されてもよい。

本明細書で使われる用語「アリール」または「芳香族」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含むが、これらに限定されない１つまたは２つの芳香族環を有する単環または２環の炭素環系を意味している。

本明細書で使われる用語「置換アリール」または「置換芳香族」は、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基により置換された、上で定義したアリール基を意味している。

本明細書で使われる用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される５〜１０の環原子を有する単環、２環、３環式の芳香族基または芳香族環を意味し、０、１、２、３またはそれ以上の環原子はＳ、ＯおよびＮから独立に選択された追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、環内に含まれるＮまたはＳは任意に酸化される。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、テトラゾリル、などを含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ芳香族環は、炭素またはヘテロ原子を介して化学構造に結合される。

本明細書で使われる用語「置換ヘテロアリール」または「置換ヘテロ芳香族」は、１、２、３またはそれ以上の芳香族置換基により置換された、上で定義したヘテロアリール基を意味している。

本明細書で使われる用語「脂環式」は、単環または２環の飽和炭素環状化合物から水素原子を１つ除去して導かれた１価基を意味している。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルがあるが、これらに限定されない。

用語「置換脂環式」基は、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基により置換された、上で定義した脂環式基を意味している。

本明細書で使われる用語「複素環式」は、非芳香族５−、６−または７−員環または２または３環式の縮合系を意味し、ここで、（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択した１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各５員環は、０〜１の二重結合を有し、各６員環は、０〜２の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄の両ヘテロ原子は任意に酸化され、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意に４級化され、（ｉｖ）上記環は全て縮合してベンゼン環を形成する可能性があり、および（ｖ）残りの環原子は炭素原子であり、これらの原子は任意にオキソ置換されうる。代表的なヘテロシクロアルキル基には、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、などがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使われる用語「置換複素環」は、１、２、３またはそれ以上の脂肪族置換基により置換された、上で定義した複素環基を意味している。

適切な脂肪族または芳香族置換基には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲンで任意に置換された−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル（パーハロアルキルなど）、ハロゲンで任意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、ハロゲンで任意に置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ_２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテーシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含むがこれらに限定されない。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどはさらに置換されうると考えられる。

本明細書で使われる用語「薬学的に受容可能な塩」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などのない、ヒトや下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、適度な利益／リスクの比と釣り合っているような塩類を意味している。薬学的に受容可能な塩類は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に受容可能な塩類について詳細に説明している。これらの塩類は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕ調製するか、あるいは適切な有機酸または無機酸とフリー塩基とを反応させて別々に調製することができる。薬学的に受容可能な非毒性酸添加塩類の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸あるいは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、こはく酸、ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使われる他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩類があるが、これらに限定されない。薬剤として許容できる塩類には、他に、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などがあるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。さらに、薬学的に受容可能な塩類は、適切な場合、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの対イオン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を用いて形成された非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ならびにアミンカチオンを含む。

本明細書で使われる用語「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体内で容易に分解し、親化合物またはこれらの塩から離れるエステルを含む。適切なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から導かれたエステル基を含み、各アルキルまたはアルケニル部分はせいぜい６個の炭素原子を有するのが好ましい。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルこはく酸エステルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使われる用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などのある、ヒトや下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、適度な利益／リスクの比と釣り合っており、意図した用途に効果があり、ならびに本発明の化合物の双生イオン性の形が可能であるような本発明の化合物のプロドラッグを意味している。本明細書で使われる用語「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば、加水分解により）によりインビボで化学式Ｉの化合物に転換できる化合物を意味している。例えば、Ｂｕｎｄｓｇａａｒｄ，（編集），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（編集），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（編集），Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，５章，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｓｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｓｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編集），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に記載されているようにプロドラッグの種々の形態が当該技術分野で知られている。

本明細書で使われる用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、無菌で発熱物質を含まない水などの医薬品投与物と混合できる、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。適切なキャリアは、この分野の標準テキストである、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このテキストは、引用により本明細書に組み込まれている。この種のキャリアまたは希釈剤の好ましい例には、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンがあるが、これらに限定されない。リポソームおよび固定油などの非水性ビークルも使用することができる。医薬活性物質に対してこの種の媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野では周知である。普通の媒体または薬剤が活性化合物と混合しない場合を除いて、これらの組成物において前述の媒体および薬剤を使用することは予期されている。補助活性化合物も、これらの組成物に組み込むことができる。

（合成方法）
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製する方法を例示している合成スキーム１と関連づけるとよりよく理解できるであろう。一般的なスキーム１で示したように、ＦＫ２２８は、まず、その代謝産物である化合物１−１に還元される。内部チオール・マイケル付加反応の結果、中間体（１−１）を単離せずに化合物１−２が得られる。フリーチオールは、さらに誘導体化されて化学式（１−３）の化合物が得られる。
（スキーム１）

スキーム２に示したように、これらに限定されないが、ＮａＢＨ_４、ＰＳ−ＢＨ_４、ｎ−Ｂｕ_４ＮＢＨ_４、水素化ｎ−ブチルすず、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）_３、ＰＳ−ＰＰｈ_２、Ｐｈ_３Ｐ、ｎＢｕ_３Ｐ、またはＥｔ_３Ｐなどの水素化物還元剤によりＦＫ２２８を還元すると、化合物１−２が得られる。得られた化合物１−２を、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰＣｌなどの標準エステルカプリング剤を用いて適切なカルボン酸により処理すると、所望のチオエステル２−１が得られる。
（スキーム２）

スキーム３は、中間体（１−２）からのアルキルハライドまたは置換アルキルハライドによるチオエーテル化合物（３−１）の形成を示している。
（スキーム３）

スキーム４は、緩衝条件下で適切な置換および非置換のチオールを用いてＦＫ２２８から直接ジスルフィド化合物（４−２）が形成されることを示している（Ｈｏｕｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，６８２５−６８３６を参照のこと）。Ｒが酸部分を含む場合は、対応するハロゲン化アルキル酸から、４−メトキシ・トリチルチオールによりチオール脂肪酸を得ることができる（詳細は、Ｂａｒｌｏｓ，Ｋ．らＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，６９６５−６９６７を参照のこと）。
（スキーム４）

スキーム５は、共通の中間体（１−２）から、これらに限定しないが、空気またはヨウ素などの酸化剤によるＦＫ２２８ジスルフィドダイマー（５−１）の形成を説明している。
（スキーム５）

（実施例）
本発明の化合物およびプロセスは、以下の実施例を参考にするとよりよく理解できるであろう。これらの実施例は、例示のためだけのものであり、発明の範囲を限定する意図はない。開示された実施形態をいろいろ変更したり、改善することは、当業者には明らかであり、この種の変更および改善は、本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方および／または方法に関連した変更および改善を無制限に含み、本発明の意図および添付した特許請求の範囲から逸脱することなくなされる。

（実施例１ チオエステル）

メタノール（ＭｅＯＨ）中でＤＴＴ（３．５当量）によりＦＫ２２８を還元すると、主に比較的清浄な代謝産物Ａ（９０．６％，Ｒ_Ｔ９．０分）および少量の代謝産物Ａダイマー（Ｒ_Ｔ１３．３分および１４．０分）が得られるが、生成物Ｂは得られない。反応時間を延長（週末）すると、少量の他の還元生成物［Ｒ_Ｔ８．４分（９％）および８．７分（１６％）］を生じるが、生成物Ｂは得られない。

代謝産物Ａを単離し、次いで、ＭｅＯＨ中でトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）で処理すると、主生成物（３６．５％）は生成物Ｂ（Ｒ_Ｔ９．０分）であり、一部（３１．１％）は未反応代謝産物Ａ（Ｒ_Ｔ９．４分）であり、ＦＫ２２８（５．５％；ＤＴＴなし）、９．２分の別の成分（１４．１％）および少量（２．９％〜５．６％）のダイマー性生成物を伴う。９．２分および１０．７分の成分は、２２５ｎｍにおけるＵＶ吸収がほとんどない（共役二重結合の喪失により）ことでユニークであり、これは、両者が生成物Ｂを生じることで類似した内部マイケル付加から生じることを示唆しているが、９．２分の成分は常にマイナー成分（通常、４％未満）である。代謝産物ＡをＥｔ_３Ｎで処理するときは、１０．７分の成分（即ち、生成物Ｂ）が常に主生成物となる。

生成物Ｂを生じる最も清浄で、最も速い方法は、ＭｅＯＨ中でＤＴＴおよびＥｔ_３Ｎの両方で同時にＦＫ２２８を処理する方法である。これにより代謝産物Ａへの迅速且つ完全な還元が生じ、次いで、生成物Ｂに環状化される。この環状化は可逆的であり、少量の９．２分（３．１％、これは上で述べた他に可能なマイケル付加物である）および１４．３分（６．５％）の成分と共に、代謝産物Ａ（３７．７％）と生成物Ｂ（４８．３％）との平衡混合物らしきものを生じる。

１０．７分の生成物が生成物Ｂであることは、δ６．８（共役二重結合のビニルプロトンの信号）におけるカルテットおよび予想された（ＮＭＲソフトウエアを用いて）δ１．８２（ビニルメチル基）のダブレットのδ１．５１（非ビニルメチル基）へのシフト、２２５ｎｍにおける吸収ピークの欠如（代謝産物ＡおよびＦＫ２２８とは対照的に）、およびアセチル化がモノアセチル化においてのみ生じる観察、を合わせると、７０％の還元を示している生成物Ｂ／代謝産物Ａの混合物の^１ＨＮＭＲにより実証される。

（ＨＰＬＣ／ＭＳデータ）
ＨＰＬＣ方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰ ８０（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
ランタイム：２０分
ポストランタイム：６分
流速：１．５ｍＬ／分
注入容量：５μＬ
グラディエントのタイムテーブル：
０分 ２０％ ＡＣＮ
１５分 ６０％ ＡＣＮ
１９分 １００％ ＡＣＮ
２０分 １００％ ＡＣＮ
ＨＰＬＣピークの帰属

^＊ＦＫ２２８の還元時間を延長した場合にのみ少量形成された。
^＊＊生成物Ｂのようなマイケル付加物（可能な構造については次のページを参照のこと）。
^＊＊＊少量の成分１および２を含む代謝産物Ａの混合物をトリエチルアミンで処理した場合にのみ形成された。

生成物Ｂアセテートは、メタノール単独中（室温または５０℃で）ではＳ−Ｃ（Ｏ）結合は切断されないが、塩基（アンモニアまたはトリエチルアミン）を追加すると、主として２つの成分、生成物Ｂおよび代謝産物Ａの平衡混合物に迅速に変換される。この混合物の比は、メタノールおよびトリエチルアミンの存在下でＦＫ２２８をＤＴＴで処理した場合に得られる比に似ている（即ち、代謝産物Ａ３３〜３９％および生成物Ｂ３８〜５０％）。非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、またはＴＨＦ）を含む他の条件（ＮＨ_３およびポリマー担持水素化ホウ素）では、Ｓ−Ｃ（Ｏ）結合の切断に成功しなかった。

生成物Ｂ（４６〜５０％、Ｒ_Ｔ１０．７分）および代謝産物（３３〜３８％、Ｒ_Ｔ９．０分）を含む新たに調製したフレッシュな溶液（ＦＫ２２８／ＤＴＴ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎから）は、常に、生成物Ｂと代謝産物との間で溶離する２つの不純物［Ｒ_Ｔ９．７分（２％）、Ｒ_Ｔ９．９分（３％）］を含んでいる。これら２つの不純物は、特に混合物が蒸発して油になる場合は時間を越えて増加する（一方、生成物Ｂは低下する）。これら２つの不純物を含まない生成物Ｂ／代謝産物Ａの混合物を調製する試みにおいて、反応は、トリエチルアミン有無の両ケースについて、ポリマー結合ＤＴＴを用いて、メタノール中ＦＫ２２８について行ったが、ポリマー結合ＤＴＴは、フリーＤＴＴとは非常に異なる挙動を示し、明らかに還元はなく、フリーチオール基に欠けたＦＫ２２８ダイマーおよびトリマーを生じただけであった。したがって、生成物Ｂと代謝産物Ａとの混合物は、クロマトグラフィによる精製を行う直前に新たに調製しなければならない。

ＦＫ２２８、代謝産物Ａ、生成物Ｂ、および生成物ＢアセテートのＮＭＲスペクトルのビニル領域を図１に示している。図からわかるように、δ６．３〜６．９におけるカルテット（ＦＫ２２８と代謝産物Ａとの両方に存在する）は、生成物Ｂと代謝産物Ａとの混合物において大幅に低減し、精製生成物Ｂアセテートでは全く存在しない。このカルテットが実際にエナミドビニル・プロトンであることは、代謝産物ＡのＣＯＳＹ実験により明らかにされたように、このカルテットが隣接メチル基のダブレット（δ１．８２）に連結する事実により証明される。図２は、それぞれのクロマトグラフィ・ピークのダイオード・アレイＵＶスキャンから、これらの成分のＵＶスペクトルを比較している。

図２は、生成物Ｂ−代謝産物Ａの混合物でスタートし、生成物Ｂアセテート／代謝産物Ａジアセテートで終わる過アセチル化反応の進行、即ち、反応が完了する前に反応混合物から得られた中央クロマトグラムを示し、その上、この図は未反応出発物質および一部の代謝産物Ａモノアセテートも示している。

生成物Ｂ（３６ｍｇ，ＬＣ純度９５．７％）は、代謝産物Ａおよび生成物Ｂの平衡混合物から調製ＨＰＬＣにより単離された。生成物Ｂの構造は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＵＶにより確認した（図３〜７を参照のこと）。

（実施例２ チオエーテル類）

（実施例３ ジスルフィド）

（実施例４ 脂肪酸ジスルフィド）

（実施例５ アミノ酸ジスルフィド）
（実施例６ ＦＫ２２８ジスルフィドダイマー）

本明細書で引用した特許および科学文献は、当業者が利用できる知識を確立している。本明細書で引用した全ての米国特許および公開または未公開の米国特許出願は、引用することにより本明細書に組み込まれている。本明細書で引用した公開された全ての外国特許および特許出願は、引用することにより本明細書組み込まれている。本明細書で引用された他の全ての公表された文献、文書、原稿および科学文献は、引用することにより本明細書に組み込まれている。

本発明の好ましい実施形態を参照しながら本発明について詳細に提示し、説明してきたが、添付した特許請求の範囲に包含された本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の中で形態や細部の種々の変更ができることは、当業者には理解できるであろう。

図１は、ＦＫ２２８、代謝産物Ａ、生成物Ｂ／代謝産物Ａの混合物および生成物Ｂ２セテートのビニル領域におけるＮＭＲスペクトルである。 図２Ａ〜２Ｂは、代謝産物Ａおよび生成物ＢアセテートのＨＰＬＣクロマトグラムおよびＵＶスペクトルである。 図２Ａ〜２Ｂは、代謝産物Ａおよび生成物ＢアセテートのＨＰＬＣクロマトグラムおよびＵＶスペクトルである。 図３は、生成物ＢのＨＰＬＣクロマトグラムである。 図４は、生成物ＢのＬＣ／ＭＳクロマトグラムである。 図５は、生成物ＢのＮＭＲスペクトルである。 図６は、生成物Ｂの２Ｄ ＣＯＳＹスペクトルである。 図７は、生成物ＢのＵＶスペクトルである。

Claims (14)

1. 式Ｉ：
   

   

   により表される化合物またはこれらのラセミ化合物、光学異性体、位置異性体、塩、エステルまたはそれらのプロドラッグであって、式中、Ａは、インビボで切断してチオール基を放出できる部分である、化合物。
2. Ａは、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、−ＣＯＲ_１、−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１または−ＳＲ_２であり、Ｒ_１は、独立に、水素、置換または非置換のアミノ、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂環式基、置換または非置換の芳香族基、置換または非置換のヘテロ芳香族基、あるいは置換または非置換の複素環基であり、Ｒ_２は、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂肪族基、置換または非置換であり飽和または不飽和の脂環式基、置換または非置換の芳香族基、置換または非置換のヘテロ芳香族基、あるいは置換または非置換の複素環基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ａは、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルであるが、但し、Ａは、メチルではない、請求項２に記載の化合物。
4. Ａは、−ＣＯＲ_１であり、Ｒ_１は、水素、アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルである、請求項２に記載の化合物。
5. Ａは、−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１であり、Ｒ_１は、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換の芳香族基である、請求項２に記載の化合物。
6. Ａは、−ＳＲ_２であり、Ｒ_２は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、イソブチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、−Ｃ_４〜Ｃ_１０酸、システイン、ホモシステインまたはグルタチオンである、請求項２に記載の化合物。
7. ＦＫ２２８のジスルフィドダイマー。
8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
9. ＨＤＡＣ介在疾患を処置する必要がある患者に請求項７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、ＨＤＡＣ介在疾患を処置する方法。
10. 増殖疾患を処置する必要がある患者に請求項７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、増殖疾患を処置する方法。
11. 癌を処置する必要がある患者に請求項７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、患者における癌を処置する方法。
12. 前記癌は、中皮腫、白血病およびリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、頭頸部癌、泌尿生殖器癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌および非小細胞肺癌、膵臓癌、メラノーマ、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌からなる癌の群から選択される、請求項８に記載の方法。
13. 異種移植片を含む、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵島細胞などの組織の機能の全てまたは一部を交換するための合成移植材料または有機移植材料、細胞、器官または組織の移植後の拒絶反応の予防または処置；移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症型糖尿病または最近発症型糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管炎、自己抗体介在性疾患、再生不良性貧血、エバン症候群、自己免疫性溶血性貧血などの自己免疫疾患の処置または予防；さらに、炎症応答（例えば、ハンセン病）により損傷が誘発されるＢ型肝炎感染およびＣ型肝炎感染、ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳脊髄炎、敗血症、寄生虫病により生じるものなどを含む外傷性免疫不調整または病原菌誘発免疫不調整などのアブヒーラントな免疫応答および／または免疫活性化を生じる感染症の処置；ならびに動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、結節性多発動脈炎および心筋炎などの循環器疾患の予防または処置；などの免疫応答または免疫介在応答および疾患の処置および／または予防のための、請求項８に記載の方法であって、さらに、自己細胞への外来遺伝子の導入およびコードされた産生物の発現などの遺伝子治療による処置に関連した免疫応答の予防／抑制に使用することができる、方法。
14. 様々な神経変性疾患の処置のための、請求項８に記載の方法であって、該様々な神経変性疾患の非網羅的なリストが、Ｉ．アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性認知症およびピック病（大葉性萎縮症）などの他に顕著な神経学的徴候の非存在下における進行性認知症により特徴づけられる障害；ＩＩ．Ａ）主として成人に現れる症候群（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病の運動失調および／または症状発現と認知症を組み合わせた多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー）、びまん性レビー小体疾患、および皮質歯状核黒質変性症）、Ｂ）主として小児または若い成人に現れる症候群（例えば、ハレルフォルデン−シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌスてんかん）などの他の顕著な神経学的異常性と進行性認知症とを組み合わせた症候群；ＩＩＩ．振戦まひ（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転けいれん；変形性ジストニア）、けいれん性斜頚および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ドゥ・ラ・ツレット症候群などの姿勢および運動の異常性が次第に発達する症候群；ＩＶ．小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））、および脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症および関連障害）などの進行性運動失調症候群；Ｖ．中枢自律神経系不全症症候群（シャイ−ドレーガー症候群）；ＶＩ．筋力低下および感覚変化のない消耗（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ−ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル）および他の形の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症および遺伝性けい性対麻痺の症候群；ＶＩＩ．ひ骨筋萎縮症（シャルコー−マリー−ツース）、間質肥大性多発神経障害（ドゥジュリーヌ−ソッタ）、および種々の形態の慢性進行性神経障害などの筋力低下と感覚変化のない消耗とを組み合わせた症候群（進行性神経性筋肉萎縮症；慢性家族性多発神経障害）；ＶＩＩＩ．網膜の色素変性（網膜色素変性症）および遺伝子視神経萎縮症（レーバー病）などの進行性視覚喪失の症候群であり、さらに、ＨＤＡＣインヒビターが、染色質リモデリングに関係している、方法。

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