ES2282751T3 - Uso de depsipeptidos y sus congeneres como inmunodepresores para tratar una enfermedad infecciosa, una enfermedad autoinmunitaria, reacciones alergicas o una enfermedad cutanea hiperproliferativa. - Google Patents
Uso de depsipeptidos y sus congeneres como inmunodepresores para tratar una enfermedad infecciosa, una enfermedad autoinmunitaria, reacciones alergicas o una enfermedad cutanea hiperproliferativa. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto con la siguiente estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros de la misma, en la que: * m es 1, 2, 3 ó 4; * n es 0, 1, 2 ó 3; * p and q son independientemente 1 ó 2; * X es O, NH o NR; * R1, R2 y R3 son lo mismo o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y * R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad infecciosa, en el que la enfermedad infecciosa se selecciona del grupo que consiste en: infección por hepatitis B, infección por hepatitis C, infección por estafilococos aureus, encefalitis vírica y septicemia.
Description
Uso de depsipéptidos y sus congéneres como
inmunodepresores para tratar una enfermedad infecciosa, una
enfermedad autoinmunitaria, reacciones alérgicas o una enfermedad
cutánea hiperproliferativa.
La presente invención se refiere, en general, a
depsipéptidos o congéneres de los mismos y al uso de los mismos
como inmunodepresores y, más específicamente, al tratamiento y/o la
prevención de un trastorno inmunitario tal como enfermedades
autoinmunitarias o inflamatorias y para la reducción de rechazo
inmunológico del material trasplantado, por administración a un
animal de una cantidad eficaz de un depsipéptido tal como
FR901228.
Es deseable la modulación del sistema
inmunitario en una variedad de contextos, a partir de la inhibición
de una respuesta autoinmunitaria, para controlar enfermedades
infecciosas e inhibir el rechazo de injerto/tejido. La principal
solución para mitigar el rechazo es la supresión farmacológica del
sistema inmunitario del receptor. Con esto en mente, la mayoría de
los compuestos inmunomoduladores que se utilizan en la actualidad
son inmunodepresores. Desde el principio de los años 60, la
disponibilidad de estos agentes inmunodepresores ha estado
restringida a sólo unos fármacos. Sin embargo, en el principio de
los años 80, además de azatioprina y corticosteroides, la
ciclosporina llegó a estar disponible de manera generalizada y ha
sido el fármaco de elección desde entonces. (Kobashigawa, Trans.
Proc. 30:1.095-1.097, 1.998, Isoniemi, Ann.
Chi. Gyn. 86:164-170, 1.997). Sin embargo, los
agentes inmunodepresores más recientes son relativamente pocos en
número y también se experimentan muchos de los efectos secundarios
no deseados, asociados con agentes más tempranos. Aunque se han
usado estos fármacos para aumentar los tiempos de supervivencia
para órganos trasplantados, bien como agentes únicos o en asociación
con otros inmunodepresores, muchos también son útiles para tratar
enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, hipersensibilidad
retardada, enfermedades del injerto contra el hospedador y
enfermedades asociadas al sistema inmunitario,
similares.
similares.
Los fármacos inmunodepresores usados en la
actualidad incluyen agentes antiproliferativos, tales como:
metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida. Puesto que estos
fármacos afectan a la mitosis y a la división celular, presentan
graves efectos tóxicos sobre las células normales con alta velocidad
de recambio tal como células de médula ósea y el revestimiento del
tubo digestivo. (Miller, Semin. Vet. Med. Surg.
12(3):144-149, 1.997). De acuerdo con esto,
la depresión de la médula y la lesión hepática son efectos
secundarios comunes.
Los compuestos antiinflamatorios usados para
producir inmunodepresión incluyen corticosteroides adrenales tales
como dexametasona y prednisolona. Los efectos secundarios comunes,
observados con el uso de estos compuestos son: infecciones
frecuentes, metabolismo anormal, hipertensión arterial y
diabetes.
Otros compuestos inmunodepresores usados en la
actualidad, para inhibir la activación de los linfocitos y
posterior proliferación incluyen: ciclosporina, FK506 y rapamicina.
Estos fármacos inhiben bien la fosfatasa dependiente de calcio,
calcineurina (ciclosporina y FK506) o inhiben la cinasa p70S6, que
es importante para la señalización producida por factor de
crecimiento (rapamicina) (Liu et al., Cell
66:807-815; 1.991; Henderson et al.,
Immun. 73:316-321, 1.991; Bierer et
al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1.993;
Isoniemi (supra)). La ciclosporina y los compuestos de su
familia están entre los inmunodepresores más comúnmente usados. La
ciclosporina se usa típicamente para prevenir o tratar el rechazo
de órganos en trasplantes de: riñón, hígado, corazón, páncreas,
médula ósea y corazón-pulmón, así como para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales
como: enfermedad de Crohn, anemia aplásica, esclerosis múltiple,
miastenia grave, uveítis, cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las
ciclosporinas experimentan un intervalo de administración
terapéutica pequeño y efectos tóxicos graves incluyendo:
nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión arterial, hirsutismo,
cáncer y neurotoxicidad. (Philip and Gerson. Clin. Lab. Med.
18(4):755-765, 1.998; Hojo et al.,
Nature 397:530-534, 1.999).
Adicionalmente, se han usado anticuerpos
monoclonales, tales como OKT3, para prevenir y/o tratar el rechazo
de injerto. La introducción de anticuerpos monoclonales en un
paciente, como con muchos materiales biológicos, produce diversos
efectos secundarios, tales como escalofríos y disnea. (Richards
et al., Cancer Res. 59(9):2.096-2.101,
1.999).
Dentro del contexto de muchas enfermedades
potencialmente mortales, el trasplante de órganos se considera un
tratamiento clásico y, en muchos casos, la única alternativa a la
muerte. La respuesta inmunitaria a antígenos de superficies
celulares extrañas en el injerto, codificada por el complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) y presente en todas las
células, en general impide el trasplante con éxito de tejidos y
órganos a menos que los tejidos para trasplante procedan de un
donante compatible y se suprima la respuesta inmunitaria normal. De
otra manera que con gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y por
lo tanto, índices de implantación a largo plazo, se consiguen
usando donantes hermanos idénticos de CPH o donantes cadáveres no
emparentados, idénticos, de CPH (Strom, Clin. Asp. Autoimm.
4:8-19, 1.990). Sin embargo, tales casos de
compatibilidad ideal son difíciles de conseguir. Además, con la
necesidad creciente de órganos de donantes existe en la actualidad
una escasez creciente de órganos para trasplante. De acuerdo con
esto, ha surgido el xenotrasplante como un área de estudio
intensivo pero se hace frente a muchos obstáculos con respecto al
rechazo dentro del animal receptor (Kaufman et al., Annu.
Rev. Immunol. 13:339-367, 1.995).
La respuesta del hospedador a un aloinjerto de
órgano implica una compleja serie de interacciones celulares entre
linfocitos T y B, así como macrófagos o células dendríticas que se
reconocen y se activan por antígeno extraño (Strom, supra;
Cellular and Molecular Immunology. Abbas et al., (Eds), WB
Saunders Co., Penn., 1.994). Los factores estimulantes conjuntos,
principalmente citocinas y las interacciones específicas entre
células, proporcionadas por células accesorias activadas tales como
macrófagos o células dendríticas, son esenciales para la
proliferación de células T. Estos macrófagos y células dendríticas
se adhieren bien directamente a células T por proteínas de adhesión
específicas o segregan citocinas que estimulan células T, tales como
IL-12 e IL-15 (Strom. En: Organ
Transplantation: Current Clinical and Immunological Concepts,
1.989). Las señales de estimulación conjunta procedentes de células
accesorias, estimulan la activación de la transcripción y la
expresión del gen interleucina-2
(IL-2) de receptores de IL-2 de alta
afinidad en células T (Pankewycz et al., Transplantation
47:318, 1.989; Cantrell et al., Science 224:1.312,
1.991; Williams et al., J. Immunol.
132:2.330-2.337, 1.984). Se segrega
IL-2, una proteína de 15 kDa, por linfocitos T en la
estimulación de antígenos y se requiere para la respuesta
inmunitaria normal. IL-2 estimula la proliferación y
diferenciación de las células linfáticas por unión a receptores
(IL-2R) de superficies celulares específicas de
IL-2. IL-2 también inicia la ayuda
a la activación de células T de células T citotóxicas y estimula la
segregación de interferón- (IFN-), que a su vez activa las
propiedades citodestructivas de los macrófagos (Farrar et
al., J. Immunol. 126:1.120-1.125,
1.981). Además, IFN- e IL-4 también son importantes
activadores de expresión de clase II de CPH en el órgano
trasplantado, extendiéndose de ese modo adicionalmente la cascada de
rechazo por exaltación de la capacidad inmunógena del órgano
trasplantado (Pober et al., J Exp. Med. 157:1.339,
1.983; Kelley et al., J. Immunol.
132:240-245, 1.984).
El modelo actual de una respuesta en que
intervienen células T sugiere que las células T se sensibilizan en
la zona de las células T de órganos linfáticos secundarios,
principalmente por células dendríticas. La interacción inicial
requiere contacto célula a célula entre moléculas de CPH cargadas de
antígeno sobre células que presentan antígeno (las CPA) y el
complejo receptor de células T (RCT)/CD3 sobre células T. El
acoplamiento del complejo RCT/CD3 produce expresión de CD154
predominantemente sobre células T CD4, que a su vez activan la CPA
por acoplamiento de CD40, conduciendo a la presentación de antígeno
mejorada (Grewal et al., Ann. Rev. Immunol.
16:111-135, 1.998). Esto está causado
parcialmente por regulación hacia arriba de la expresión de CD80 y
CD86 en la CPA, que son ambos ligandos para la importante molécula
de estimulación conjunta de CD28, en células T. Sin embargo, el
acoplamiento de CD40 también conduce a la expresión superficial
prolongada de complejos de CPH y antígeno, expresión de ligandos
para 4-1BB y OX-40 (moléculas de
estimulación conjunta potentes, expresadas en células T activadas).
Además, el acoplamiento de CD40 conduce a la segregación de diversas
citocinas (por ejemplo, IL-12,
IL-15, TNF-\alpha,
IL-1, IL-6 e IL-8) y
quimiocinas (por ejemplo, Rantes, MIP-1\alpha y
MPC-1), todas las cuales tienen efectos importantes
sobre la activación y la maduración tanto de CPA como de células T
(Mackey et al., J. Leukoc. Biol.
63:418-428, 1.998).
Mecanismos similares están implicados en el
desarrollo de enfermedad autoinmunitaria, tal como diabetes de tipo
I. En seres humanos y en ratones diabéticos no obesos (DNO), la
diabetes sacarina dependiente de insulina (DSDI) resulta de una
destrucción autoinmunitaria dependiente de células T, espontánea, de
las células \beta pancreáticas que producen insulina, que se
intensifica con la edad. El procedimiento está precedido por
infiltración de los islotes con células mononucleares (insulitis),
compuesta principalmente por linfocitos T (Bottazzo et al.
J. Engl. J. Med. 113:353, 1.985; Miyazaki et al.
Clin. Exp. Immunol. 60:622, 1.985). Un equilibro delicado
entre células T autoagresivas y fenómenos inmunitarios de tipo
depresor, determinan si la expresión de autoinmunidad se limita a
insulitis o progresa a DSDI. En ratones DNO, un modelo de DSDI
humano, han tenido éxito estrategias terapéuticas que fijan como
objetivo las células T, en prevenir la DSDI (Makino et al.,
Exp. Anim. 29:1, 1.980). Estas incluyen timectomía neonatal,
administración de ciclosporina e infusión intravenosa de anticuerpos
monoclonales (IL-2R) de células T antipan, antiCD4
o antiCD25, (los mAb, por sus siglas en inglés) (Tarui et
al., Insulitis and Type I Diabetes. Lessons from the NOD Mouse,
Academic Press, Tokio, pág. 143, 1.986). Otros modelos incluyen los
utilizados típicamente para enfermedad autoinmunitaria e
inflamatoria, tales como: esclerosis múltiple (modelo EAE),
artritis reumatoide, enfermedad del injerto contra el hospedador,
lupus eritematoso sistémico (modelo
NZBxNZWF_{1}- - -autoinmunidad sistémica) y similares,
(véase, por ejemplo, Theofilopoulos and Dixon, Adv. Immunol.
37:269-389, 1.985; Eisenberg et al.,
J. Immunol. 125:1.032-1.036, 1.980;
Bonneville et al., Nature
344:163-165, 1.990; Dent et al.,
Nature 343:714-719, 1.990; Todd et
al., Nature 351:542-547, 1.991; Watanabe
et al., Biochem. Genet. 29:325-335, 1.991;
Morris et al., Clin. Immunol. Immunopathol.
57:263-273, 1.990; Takahashi et al.,
Cell 76:969-976, 1.994; Current Protocols in
Immunology, Richard Coico (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.
Capítulo 15, 1.998).
La patente de EE.UU. Nº 5.294.603 describe
derivados de didemnina estructuralmente diferentes de los
depsipéptidos de la presente solicitud. Los derivados de didemnina
descritos en la patente de EE.UU. Nº 5.294.603 presentan
propiedades citotóxicas, antivíricas e inmunodepresoras.
El objetivo de toda prevención de rechazo y
estrategias de inhibición autoinmunitaria es suprimir la reactividad
inmunitaria del paciente al tejido o agente antigénico, con un
mínimo de morbilidad y mortalidad. De acuerdo con esto, en la
actualidad se está usando una serie de fármacos o investigando sus
propiedades inmunodepresoras. Como se discutió anteriormente, el
inmunodepresor más comúnmente usado es ciclosporina, pero el uso de
ciclosporina presenta numerosos efectos secundarios. De acuerdo con
esto, en vista de las relativamente pocas elecciones para agentes
eficaces en inmunodepresión, con perfiles de baja toxicidad y
efectos secundarios manejables, existe una necesidad en la técnica
de identificación de agentes inmunodepresores alternativos. La
presente invención satisface esta necesidad y proporciona otras
ventajas relacionadas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto con la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero de la
misma,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son los mismos o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y
R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de
cadena inferior;
para la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad infecciosa, en la que la enfermedad infecciosa
se selecciona del grupo que consiste en: infección por hepatitis B,
infección por hepatitis C, infección por estafilococos
aureus, encefalitis vírica y septicemia y para la fabricación de
un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un
animal, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria se selecciona del
grupo que consiste en: artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, tiroiditis, tiroiditis de Hastimoto, esclerosis
múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, enfermedad
de Graves, soriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, vasculitis, anemia aplásica, síndrome de Evans,
anemia hemolítica autoinmunitaria y cirrosis biliar y para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de reacciones alérgicas en un animal y para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad cutánea
hiperproliferativa en un animal en el que dicha enfermedad cutánea
hiperproliferativa se selecciona de un grupo que consiste en:
dermatitis seborreica, angioedemas, eritemas, acné y alopecia
circunscrita.
Más características preferidas se señalan en las
reivindicaciones dependientes 4, 5, 6 y 7.
En resumen, la invención se dirige al uso de
depsipéptidos y congéneres de los mismos (también referidos en la
presente memoria como "compuestos") para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de suprimir una
respuesta inmunitaria de un animal que se tiene que administrar a un
animal. Los compuestos presentan la siguiente estructura (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n, p, q, X, Y,
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define a continuación,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de
las
mismas.
Se describen compuestos novedosos con la
estructura (I) anterior, pero excluyendo un compuesto conocido
específico (es decir, FR901228). Se describen composiciones que
contienen un compuesto de esta invención en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la práctica de los métodos descritos, los
compuestos se pueden administrar suprimiendo la respuesta
inmunitaria en animales que tienen enfermedad autoinmunitaria,
enfermedad inflamatoria o enfermedad del injerto contra el
hospedador, así como a animales que han experimentado un
alotrasplante o xenotrasplante. Los métodos adicionales descritos
incluyen la administración de un compuesto para inhibir la
proliferación de linfocitos, para exaltar la supervivencia del
injerto siguiendo al trasplante por administración previa a, al
mismo tiempo con o posterior a un procedimiento de trasplante
(incluyendo alotrasplante y xenotrasplante), para reducir la
segregación de IL-2 a partir de linfocitos, para
inhibir la producción de CD25 o CD154 en linfocitos siguiendo a
estimulación y/o para producir anergia o muerte celular programada
en células T activadas al tiempo que se mantienen recuentos de
células T completos.
También se describen métodos para producir
tolerancia del sistema inmunitario a un antígeno por administración
a un animal de una dosis de un compuesto de estructura (1). También
se describen métodos para reducir la segregación de
TNF-\alpha y para inhibir el ciclo celular de una
célula T activada previamente a la entrada en la fase S por
administración a un compuesto de estructura (I).
Estos y otros aspectos de esta invención serán
obvios con referencia a la siguiente descripción detallada. Con
este propósito, se muestran diversas referencias en la presente
memoria, que describen en más detalle cierta información de los
fundamentos, procedimientos, compuestos y/o composiciones.
La Figura 1 es un diagrama de barras que
representa inhibición dependiente de la dosis de proliferación de
linfocitos de sangre periférica (LSP) siguiendo incubación con
FR901228 y estimulación por perlas con anticuerpos antiCD3 y
antiCD28 unidos a las mismas.
La Figura 2 es un diagrama de barras que
representa inhibición dependiente de la dosis de la proliferación
de linfocitos de sangre periférica (LSP), siguiendo incubación con
FR901228 y estimulación con lonomicina/AFM (por sus siglas en
inglés).
La Figura 3 es un diagrama de barras que
representa inhibición dependiente de la dosis de proliferación de
células T positivas, CD4, siguiendo incubación con FR901228 y
estimulación por perlas con anticuerpos antiCD3 y antiCD28 unidos a
las mismas.
La Figura 4 es un diagrama de barras que
representa inhibición dependiente de la dosis de la proliferación
de células T positivas, CD4, siguiendo incubación con FR901228 y
estimulación con células dendríticas alogénicas generadas in
vitro.
Las Figuras 5A-5D son diagramas
de barras que representan mediciones de citometría de flujo de: (A)
expresión de CD154, (B) expresión de CD25, (C) expresión de CD69 y
(D) viabilidad celular, siguiendo activación de células T en
presencia de niveles variables de FR901228.
La Figura 6 es un diagrama de barras que
representa la expresión de IL-2 cuando se mide por
ELISA (por sus siglas en inglés), 24 horas después de estimulación
con perlas, 3x28, (perlas conjugadas de antiCD3 y antiCD28) de
células T en presencia de niveles variables de FR901228.
La Figura 7 es un diagrama de barras que
representa la intensidad de fluorescencia media de células CD4
coloreadas con DACF-ES, el día 6, siguiendo
estimulación o no estimulación, con perlas, 3x28, en asociación con
la adición de FR901228 en puntos de tiempo variables.
Las Figuras 8A-8B son diagramas
de barras que representan mediciones por citometría de flujo de: (A)
expresión de CD137w, CD154, CD25, CD62L y CD49d y (B) expresión de
CD11a, CD134, CD26, CD54, CD95 y CD69, siguiendo estimulación o no
estimulación con perlas, 3x28, en presencia o ausencia de FR901228
(20 ng/ml).
La Figura 9 es un diagrama de barras que
representa la expresión de CD154 en células CD4 siguiendo una
estimulación inicial con perlas, 3x28, en presencia de 20 unidades
de IL-2 y una estimulación posterior, el día 3 a 4,
con perlas, 3x28, 20 unidades de IL-2, p de perlas
3x28/20 unidades de IL-2 o no estimulación y 20
mg/ml de FR901228 (añadido el día tres).
Las Figuras 10A-10B son
diagramas de barras que representan la presencia de
IL-2 y TNF-\alpha en sobrenadantes
de células LSP siguiendo estimulación por perlas, 3x28, en
presencia de FR901228 (20 ng/ml) y ciclosporina (500 ng/ml).
La Figura 11 representa datos de flujo de
células T Jurkat transinfectadas de manera estable con un vector
que contiene la secuencia de ácidos nucleicos para proteína
fluorescente, verde, bajo control del activador de CD154, 24 horas,
siguiendo estimulación con perlas, 3x28, en presencia de 0, 10, 50 y
100 ng/ml de FR901228.
La Figura 12 representa datos de flujo de
coloración de ADN intracelular de células T CD4 no siguiendo
estimulación o siguiendo estimulación con perlas, 3x28, durante 24
horas, en presencia de 0, 1, 10, 50 y 100 ng/ml de FR901228.
Como se indicó anteriormente, se describen
compuestos, específicamente FR901228 y congéneres del mismo, que
son útiles en el contexto de la supresión inmunitaria. FR901228 es
un depsipéptido aislado de la bacteria terrestre
Chromobacterium violaceum. Se mostró con posterioridad que FR901228 podía inhibir la transformación de fibroblastos (NIH-3T3) de ratón transinfectados Ha-ras. La proteína ras mutante, en que valina reemplaza glicina-12, es capaz de producir cambios morfológicos en células NIH-3T3. En estas células, el fenotipo transformado es indicativo de activación oncogénica y se correlaciona con oncogenia aumentada. Recientemente, se ha identificado un gran número de fármacos candidatos así como productos naturales que invierten este fenotipo y por lo tanto invierten la transformación de estirpes celulares tumorígenas. FR901228 es un producto natural que se ha identificado en este esfuerzo y se ha mostrado con posterioridad que es altamente activo en modelos basados en animales. Como resultado, FR901228 ha recibido considerable atención como agente antitumor.
Chromobacterium violaceum. Se mostró con posterioridad que FR901228 podía inhibir la transformación de fibroblastos (NIH-3T3) de ratón transinfectados Ha-ras. La proteína ras mutante, en que valina reemplaza glicina-12, es capaz de producir cambios morfológicos en células NIH-3T3. En estas células, el fenotipo transformado es indicativo de activación oncogénica y se correlaciona con oncogenia aumentada. Recientemente, se ha identificado un gran número de fármacos candidatos así como productos naturales que invierten este fenotipo y por lo tanto invierten la transformación de estirpes celulares tumorígenas. FR901228 es un producto natural que se ha identificado en este esfuerzo y se ha mostrado con posterioridad que es altamente activo en modelos basados en animales. Como resultado, FR901228 ha recibido considerable atención como agente antitumor.
Más específicamente, FR901228 es un
depsipéptido bicíclico (es decir, un péptido que contiene uniones
éster así como uniones amida) con la siguiente estructura:
Aunque no se conoce la base molecular para la
actividad de FR901228, se ha postulado que la unión disulfuro puede
funcionar como un cambio conformacional controlado por redox y que
el entorno reductor en el interior de una célula puede transformar
este compuesto en la forma ditiol monocíclica (Khan et al.,
J. Am. Chem. Soc., 118:7.237-7.238,
1.996).
La fabricación de FR901228 por un procedimiento
de fermentación, se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.977.138,
cedida a Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd (incorporada en la
presente por referencia en su totalidad). En esa patente, la
fermentación de una cepa de bacteria que pertenece al género
Chromobacterium violaceum WB968 se cultiva en un medio
nutritivo que contiene fuentes de carbono y nitrógeno asimilables y
en condiciones aerobias. Siguiendo a la terminación de la
fermentación, se recupera y se purifica FR901228 por técnicas
convencionales tales como: extracción con disolventes,
cromatografía o recristalización.
Además de aislamiento de FR901228 como producto
natural, la síntesis total de este compuesto ahora se ha explicado
por Khan et al., (supra). Este procedimiento implica
un procedimiento de 14 etapas que proporciona FR901228 en
rendimiento total de 18%. En resumen, la síntesis implica primero la
reacción de aldol asimétrico catalítica de Carreira, para producir
un \beta-hidroxiácido que contiene tiol. La
porción peptídica del compuesto se unió por métodos de síntesis de
péptidos clásicos. El \beta-hidroxiácido que
contiene tiol se acopló después a la porción peptídica y se generó
un anillo monocíclico por formación de la unión éster
(depsipéptido). El sistema de anillo bicíclico de FR901228 se formó
después en la conversión de los tioles protegidos a una unión
disulfuro.
También se ha descrito, FR901228 específicamente
o compuestos de estructura (I) en general, con propiedades
inmunodepresoras. Con este propósito, se describen, además de
FR901228, compuestos con la siguiente estructura (I):
incluyendo sales farmacéuticamente
aceptables y estereoisómeros de las
mismas,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y
R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de
cadena inferior.
Como se usa en la presente memoria, la
terminología "resto de cadena lateral de aminoácido" quiere
decir cualquier resto de cadena lateral de aminoácido presente en
proteínas que se encuentran en la naturaleza, incluyendo (pero no
limitándose a) los restos de cadena lateral de aminoácido que se
encuentran en la naturaleza, identificados en la Tabla 1 a
continuación. Otros restos de cadena lateral que se encuentran en la
naturaleza, de esta invención, incluyen (pero no se limitan a) los
restos de cadena lateral de: fenilglicina;
3,5-dibromotirosina;
3,5-diyodotirosina; hidroxilisina, naftilalanina,
tienilalanina, -carboxiglutamato, fosfotirosina, fosfoserina y
aminoácidos glucosilados tales como serina, asparagina y treonina,
glucosiladas.
Cuando el resto de cadena lateral de aminoácido
es prolina, se debería entender que el grupo R_{1}, R_{2} o
R_{3} está unido al átomo de nitrógeno adyacente para formar el
anillo de pirrolindinilo de prolina. Por ejemplo, se describe la
estructura (I), en la que m, n, p y q son 1, el grupo R_{1} puede
ser prolina - esto es, R_{1} tomado junto con el átomo de
nitrógeno adyacente forma un anillo de pirrolindinilo, como se
representa por la siguiente estructura
(II):
(II):
Además de restos de cadena lateral de aminoácido
que se encuentran en la naturaleza, los restos de cadena lateral de
aminoácido de la presente descripción también incluyen diversos
derivados de los mismos. Como se usa en la presente memoria, un
"derivado de resto de cadena lateral de aminoácido" incluye
modificaciones y/o variaciones a restos de cadena lateral de
aminoácido que se encuentran en la naturaleza e incluye
realizaciones en las que R_{1}, R_{2} y/o R_{3} están unidos
al anillo bicíclico de estructura (I) por un enlace doble o triple.
Por ejemplo, los restos de cadena lateral de aminoácido de: alanina,
valina, leucina, isoleucina, fenilglicina y fenilalanina se pueden
clasificar en general como restos alquilo, arilo o aralquilo de
cadena inferiores. Los derivados de restos de cadena lateral de
aminoácido incluyen otros restos alquilo, arilo o aralquilo de
cadena, inferiores, saturados o insaturados, sustituidos o no
sustituidos, cíclicos o no cíclicos, de cadena lineal o
ramificada.
Como se usa en la presente memoria, los
"restos alquilo de cadena inferiores" contienen de
1-12 átomos de carbono, los "restos arilo de
cadena inferiores" contienen de 6-12 átomos de
carbono y los "restos aralquilo de cadena inferiores"
contienen de 7-12 átomos de carbono. Por lo tanto,
en una realización, el derivado de cadena lateral de aminoácido se
selecciona de un alquilo de 1-12 átomos de carbono,
un arilo de 6-12 átomos de carbono y un aralquilo
de 7-12 átomos de carbono y en una realización más
preferida, de un alquilo de 1-7 átomos de carbono,
un arilo de 6-10 átomos de carbono y un aralquilo de
7-11 átomos de carbono.
Cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} como se
explica en la estructura (I), están unidos por un enlace bien doble
o triple, una realización representativa incluye compuestos de
estructura (III), en la que R_{2} está unido por un enlace
doble:
Se describe la estructura (III), donde R_{2}
es un alquilo de cadena inferior, insaturado, tal como =CHCH_{3},
=CHCH_{2}
CH_{3} y similares. En el caso de FR901228, R_{2} de estructura (III) es =CHCH_{3} y m, n, p, q son cada uno 1, X es oxígeno y está presente el doble enlace opcional (y en la configuración trans).
CH_{3} y similares. En el caso de FR901228, R_{2} de estructura (III) es =CHCH_{3} y m, n, p, q son cada uno 1, X es oxígeno y está presente el doble enlace opcional (y en la configuración trans).
\newpage
Los derivados de cadena lateral de aminoácido de
esta invención además incluyen derivados sustituidos de restos
alquilo, arilo y aralquilo, de cadena, inferiores, en los que el
sustituyente se selecciona de (pero no se limita a) uno o más de
los siguientes restos químicos: -OH, -OR, -COOH, -COOR, -CONH_{2},
-NH_{2}, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO_{2}R, -SO_{2}H, -SOR,
-PO_{3}R, -OPO_{3}R y halógeno (incluyendo F, Cl, Br y I), en
los que cada caso de R se selecciona independientemente de un resto
alquilo, arilo o aralquilo, de cadena, inferior. Por otra parte,
los restos alquilo, arilo y aralquilo, de cadena, inferiores,
cíclicos, de esta invención incluyen naftaleno, así como compuestos
heterocíclicos tales como: tiofeno, pirrol, furano, imidazol,
oxazol, tiazol, pirazol, 3-pirrolina, pirrolidina,
piridina, pirimidina, purina, quinolina, isoquinolina y carbazol.
Los derivados de cadena lateral de aminoácido además incluyen
derivados de heteroalquilo de la porción alquílica de los restos
alquilo y aralquilo, de cadena, inferiores, incluyendo (pero no
limitándose a) fosfonatos y silanos de alquilo y aralquilo.
Con respecto a p y q de la estructura (I), se
debería entender que el tamaño de la porción peptídica del anillo
se puede aumentar por la adición de uno (es decir, cuando bien p o q
es 2) o dos (es decir, cuando tanto p como q son dos) restos de
aminoácidos. Por ejemplo, cuando p es 2 y q es 1 (y X es oxígeno)
los compuestos descritos incluyen los de las siguientes estructuras
(IV):
En la estructura (IV) anterior, el resto de
cadena lateral de aminoácido correspondiente al grupo R_{1} de
estructura (I) se denomina R_{1}' en el primer caso y R_{1}'' en
el segundo caso (puesto que p es 2 en esta realización) para
aclarar que estos restos de cadena lateral de aminoácido pueden ser
lo mismo o diferentes. En descripciones adicionales, p es 1 y q es
2 o tanto p como q son 2.
En la estructura (I), la denominación
"= = =" representa un doble enlace opcional. Cuando
está presente, el doble enlace puede estar en la configuración bien
cis- o trans-. En una descripción, el doble enlace está en la
configuración trans, como está en el caso de FR901228.
Dependiendo de la elección de los restos X e Y,
los compuestos de la presente invención incluyen ésteres cuando X
es oxígeno, amidas cuando X es NH o NR. Por ejemplo, cuando tanto p
como q son 1, los compuestos representativos de esta invención
incluyen ésteres y amidas, como se representa por las estructuras
(VI) y (VII), respectivamente:
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 1 de Reacción:
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Esquema 1 de
Reacción
Etapa
(1)
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\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (1), se prepara aldehído 2 a partir
de dienoato 1 (en el que n =1, 2 ó 3) por el procedimiento en tres
etapas explicado por Kahn et al., J. Am. Chem. Soc.
118:7.237-7.238, 1.996. Se forma éster 3
bencílico por adición catalizada de Ti(IV) de
O-bencilo, acetal de ceteno O-TMS a
aldehído 2 (en el que R'=H y R''= OH o R' = OH y R''=H). La
hidrólisis de éster 3 bencílico con LiOH en MeOH/H_{2}O da
hidroxiácido 4.
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Etapa
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (2), se prepara la porción peptídica
del compuesto por técnicas de síntesis de péptidos clásicas que
empiezan con un éster 5 metílico de aminoácido, apropiado. Se hace
reaccionar éster 5 metílico con un aminoácido
N-protegido utilizando el reactivo BOP para producir
dipéptido 6, seguido por acoplamiento a
N-Fmoc-cisteína-(S-trifenilmetilo)
cuando m es 1 o un análogo del mismo cuando m es 2, para producir
tripéptido 7. El tripéptido 7 se transforma después en tetrapéptido
8 N-protegido, seguido por la desprotección del
grupo FMOC para producir tetrapéptido 9. En el esquema de reacción
anterior, R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o diferentes y
representan independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o derivado del mismo, como se definió anteriormente. Se
reconocerá que la técnica anterior corresponde a la síntesis de
compuestos de estructura (I) cuando p y q son ambos 1. En
realizaciones en las que uno o ambos de p y/o q son 2, se utiliza la
técnica anterior para incorporar uno o dos grupos aminoácido
adicionales en la porción peptídica del compuesto.
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Etapa
(3)
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En la etapa (3), el acoplamiento de tetrapéptido
9 e hidroxiácido 4 con BOP y DIEA produce el éster 10
hidroximetílico. La hidrólisis en que interviene LiOH, de éster 10
metílico, proporciona el correspondiente ácido carboxílico, que
después se puede transformar en el compuesto intermedio 11 de
lactona, monocíclico, por ciclación con DEAD y PPh_{3}. Por
último, la oxidación de la
bis(S-trifenilmetil)lactona 11, con
yodo, en solución de MeOH diluido proporciona compuestos de la
presente invención con estructura (I).
Alternativamente, también se pueden sintetizar
los compuestos descritos por la siguiente técnica:
\newpage
Etapa (1)
Alternativa
En esta descripción, el compuesto 4' se prepara
por los procedimientos anteriores y después se añade, en la Etapa
(3) anterior, a la porción peptídica preparada por la Etapa (2). El
compuesto intermedio resultante se cicla como se describió
previamente, para producir compuestos de estructura (I).
En el caso de que X sea NH o NR, se pueden
preparar tales compuestos cuando R' o R'' del compuesto 4 son NH o
NHR, respectivamente. Además, cuando no está presente el doble
enlace opcional de estructura (I), se pueden emplear las mismas
técnicas de reacción pero utilizando los correspondientes compuestos
intermedios saturados.
Los compuestos descritos también incluyen sales
de adición, ácidas, que se pueden preparar por métodos bien
conocidos en la técnica y se pueden formar a partir de ácidos
orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen
ácidos: maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico,
metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico,
tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico,
cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glucólico, glutámico y
bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos:
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Como se
usa en la presente memoria, se desea que la terminología "sal
farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) incluya cualquiera
y todas las formas de sal adecuadas.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden presentar centros quirales y se
pueden encontrar como racematos, mezclas racémicas y como
enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas dichas formas
isoméricas están incluidas dentro de la presente descripción,
incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas
cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como
polimorfas, que están incluidas en la presente invención. Además,
algunos de los compuestos de estructura (I) también pueden formar
solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Tales solvatos
están incluidos de manera similar dentro del alcance de esta
invención.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de estructura (I), en un individuo animal
(preferentemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano),
para el tratamiento y/o la prevención de respuesta inmunitaria o
respuestas y enfermedades en que interviene el sistema inmunitario,
tal como la prevención o el tratamiento de rechazo siguiendo a
trasplante de materiales de injerto, sintéticos u orgánicos,
células, órganos o tejido para reemplazar toda o parte de la
función de tejidos, tales como: corazón, riñón, hígado, médula ósea,
piel, cornea, vasos, pulmón, páncreas, intestino, extremidad,
músculo, tejido nervioso, duodeno, intestino delgado, célula de
islotes pancreáticos, incluyendo xenotrasplantes, etc.; para tratar
o prevenir la enfermedad del injerto contra el hospedador,
enfermedades autoinmunitarias tales como: artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis,
diabetes sacarina de comienzo juvenil o de comienzo reciente,
uveítis, enfermedad de Graves, psoriasis, dermatitis atópica,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, vasculitis, enfermedades en
que intervienen autoanticuerpos, anemia aplásica, síndrome de
Evans, anemia hemolítica autoinmunitaria y similares y además para
tratar enfermedades infecciosas que causan respuesta inmunitaria
y/o activación, adherente, tal como desrregulación inmunitaria
traumática o producida por patógenos, incluyendo por ejemplo, las
que son causadas por infecciones por hepatitis B y C, infección por
estafilococos aureus, encefalitis vírica, septicemia,
parasitosis en las que se produce lesión por una respuesta
inflamatoria (por ejemplo, lepra) y para prevenir o tratar
enfermedades circulatorias, tales como: arteriosclerosis,
aterosclerosis, vasculitis, poliarteritis nudosa y miocarditis.
Además se puede usar la presente invención para prevenir/suprimir
una respuesta inmunitaria asociada con un tratamiento de terapia de
genes tales como la introducción de genes extraños en células
autólogas y expresión del producto
codificado.
codificado.
Como se usa en la presente memoria, "una
respuesta inmunitaria" se refiere a la reacción del cuerpo a
antígenos extraños o autoantígenos a fin de que se neutralicen y/o
eliminen. La respuesta inmunitaria en que intervienen células
implica la producción de linfocitos por el timo (células T) en
respuesta a exposición a antígenos. Esta reacción es importante en
hipersensibilidad retardada, rechazo de trasplantes de tejido y en
algunas infecciones. En la respuesta inmunitaria humoral se
producen linfocitos del plasma (células B) en respuesta a
exposición a antígenos con formación posterior de anticuerpos. Esta
respuesta puede producir inmunidad o hipersensibilidad. La
respuesta inmunitaria no específica o inflamación, es la respuesta
de los tejidos y células del cuerpo a lesionarse por cualquier
fuente (por ejemplo, trauma, organismos, productos químicos,
isquemia, etc.). La respuesta inicial del sistema inmunitario a
cualquier amenaza implica actividades vasculares, químicas y de
células sanguíneas. Se requiere respuesta inmunitaria específica
cuando la inflamación es inadecuada para hacer frente a la lesión o
invasión por un organismo o agente. Se dirige y se controla por
células T y B. La inmunidad celular se refiere a la respuesta de
células T: inmunidad humoral es la terminología usada previamente
para referirse a respuestas de células B. Además, la referencia en
la presente memoria a células CD4 o CD8 o similares, quiere decir
que infiere que las células son positivas para el marcador de
superficies celulares CD4 o CD8.
Los usos adicionales pueden incluir el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cutáneas inflamatorias
e hiperproliferativas y manifestaciones cutáneas de enfermedades
inmunológicas tales como: dermatitis seborreica, angioedemas,
eritemas, acné y alopecia circunscrita; diversas enfermedades
oculares (autoinmunitarias y de otro modo); reacciones alérgicas
tales como alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de
las vías respiratorias, que incluye estados tales como asma (por
ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma
extrínseca y asma por el polvo), en particular asma crónica o
inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las
vías respiratorias), bronquitis, rinitis alérgica y similares;
inflamación de mucosa y de vasos sanguíneos, actividad de ciertas
infecciones víricas tales como infección por citomegalovirus e
infección por el virus de Epstein-Barr.
En una realización, se proporciona un uso de un
compuesto de estructura (I) para la fabricación de un medicamento
para tratar un estado en un animal, cuyo tratamiento se ve afectado
o facilitado por la reducción de la proliferación y/o activación de
linfocitos (por ejemplo, regulación por disminución de CD25 y/o
CD154). Se proporciona el uso para tratar un estado en un animal,
cuyo tratamiento se facilita por inhibición de proliferación de
linfocitos y/o inhibición de marcadores de activación (por ejemplo,
CD25 y CD154) e inhibición de función inmunitaria, en la que el
estado puede ser autoinmunitario, inflamación, rechazo de
injerto/tejido o incluye cualquiera de una serie de indicaciones
tales como las descritas en la presente memoria, que son producidas
o exacerbadas inmunológicamente.
De acuerdo con esto, una realización de la
invención es un uso de un compuesto de estructura (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias. Mientras que otra realización de la invención es
un uso para la prevención o tratamiento de rechazo de trasplantes de
órganos extraños.
Como se indicó anteriormente, la ciclosporina es
el principal fármaco en la actualidad, usado para prevenir el
rechazo de órganos trasplantados. El fármaco actúa por inhibición de
la función de la calcineurina en los linfocitos, evitándose de ese
modo que el sistema inmunitario del cuerpo movilice su enorme
arsenal de agentes de protección naturales para rechazar la
proteína extraña del trasplante. Aunque la ciclosporina es eficaz
en la lucha contra el rechazo del trasplante, es nefrotóxica y se
sabe que causa diversos efectos secundarios no deseados, incluyendo
insuficiencia renal, función hepática anormal, malestar
gastrointestinal y producción de cáncer. (Hojo et al.,
Nature 397:530-534, 1.999).
Se están investigando fármacos más seguros, más
recientes, que presenten menos efectos secundarios, constantemente
en el campo. La presente invención proporciona tales agentes
inmunodepresores que, sin desear limitarnos a un mecanismo
particular de acción, parecen producir tolerancia inmunitaria de
larga duración. FR901228 permite la activación parcial de las
células T CD4 (por ejemplo, producción de CD69, pero reducción de la
expresión superficial de CD25, CD137w, CD11a, CD134, CD54, CD95 y
CD154, así como reducción de producción de IL-2 y/o
TNF-\alpha). Las células T CD4 activadas en
presencia de FR901228, no experimentan muerte celular producida por
activación (MCPA), sin embargo experimentan con posterioridad muerte
celular programada in vitro lo más probablemente debido a la
ausencia de segregación de IL-2 y/o estimulación de
receptor de IL-2. Además, el tratamiento de células
T, CD4 y CD8, activadas previamente con compuestos de la clase de
FR901228, tales como los representados en la estructura (I), inhibe
su crecimiento y produce muerte celular programada dentro de un
tiempo corto, al tiempo que deja reposar a las células T
aparentemente no afectadas. La producción de muerte celular
programada en las células T que responden no sólo elimina las
células T activadas sino que también produce un estado de
tolerancia inmunitaria de larga duración (Ferguson and Green.
Nature Med. 5(11):1.231-1.232, 1.999). No se
entiende bien la razón para esta tolerancia específica. Sin embargo,
la inmunización con células de donante no divididas (por ejemplo,
células dendríticas o linfocitos de sangre periférica irradiados) en
presencia de FR901228 previamente al trasplante podía conferir muy
bien tolerancia específica a respuestas futuras del hospedador
contra el injerto sin la presencia adicional de FR901228.
La terminología "tolerancia", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un estado de insensibilidad
del sistema inmunitario hacia un antígeno contra el que tiene la
capacidad de reaccionar. Aunque no se desea estar limitado a un
mecanismo particular, se cree que se produce esa tolerancia por los
compuestos de la presente invención por la producción de muerte
celular programada en células T activadas. Por ejemplo, si se
activan células T por un antígeno y experimentan con posterioridad
muerte celular programada, no tendrá lugar una respuesta
inmunitaria posterior contra este antígeno. La producción de
tolerancia por un compuesto particular se puede ensayar por
cualquier método y modelo conocidos por los expertos en la técnica.
En un ejemplo, se puede ensayar la estimulación primaria y
secundaria por un antígeno en presencia de los compuestos de la
presente invención. En resumen, un animal se inocula con un
antígeno seguido por una inoculación posterior con el compuesto,
aproximadamente 2 semanas más tarde se puede inocular el animal con
el mismo antígeno en ausencia del compuesto y se mide la respuesta
inmunitaria secundaria. De acuerdo con esto, se puede medir la
respuesta tanto primaria como cualquiera secundaria por análisis de
sangre simple. Una muestra que no presenta respuesta inmunitaria
secundaria, demuestra tolerancia producida por el compuesto
inmunodepresor. Además, se pueden utilizar ensayos in vitro
clásicos para determinar la activación de células T, tales como
ensayos CTL (por sus siglas en inglés) o ensayar segregación de
IL-2.
Además de la producción de muerte celular
programada de células T, CD4 y CD8, producida con una serie de
estímulos, incluyendo unión de CD3 y CD28, concurrente, la
estimulación de ionomicina/ácido forbol mirístico (AFM) y la
estimulación de células dendríticas alogénicas, demuestran
inhibición de crecimiento cuando se trata con FR901228, bien al
mismo tiempo con estimulación o siguiendo a estimulación. De acuerdo
con esto, tales composiciones mejoran enormemente en fármacos tales
como la ciclosporina, que inhiben las células T, CD4, muy pronto en
la cascada de activación. Esto causa que las células T, CD4,
activadas en presencia de ciclosporina sean de hecho sin
tratamiento previo o células no activadas, que no experimentan
muerte celular programada. Por lo tanto, cuando se termina el
tratamiento de ciclosporina se desarrollará la respuesta inmunitaria
inhibida. En otras palabras, si las células CD4 están en un estado
activo en presencia de los de los compuestos de la presente
invención, estas células experimentarán muerte celular programada y
por lo tanto una tolerancia por último al antígeno, al tiempo que
cuando se tratan estas mismas células con ciclosporina sólo se
inhibe la respuesta inmunitaria al tiempo que la ciclosporina queda
presente.
Además, la supresión inmunitaria de FR901228
conduce a la producción de anergia y/o muerte celular programada
sólo en células T activadas; por lo tanto, se mantiene el nivel
general de células T y otras células hematopoyéticas. Por
contraste, tanto la ciclosporina como FK506 bloquean los casos más
recientes de activación de células T y por lo tanto evitan que
entren células T en un estado en que llegan a ser susceptibles de
producción de muerte celular programada.
FR901228 presenta una serie de características
que ayudan a su capacidad para actuar como un inmunodepresor
potente. De acuerdo con esto, los compuestos de la clase referida en
la estructura (I), incluyendo FR901228, pueden presentar una o más
de las siguientes características: inhibición de crecimiento de
células T, CD4 y CD8, producida por unión de CD3 y CD28,
ionomicina/AFM o células dendríticas alogénicas; inhibición de
crecimiento acumulable de células T, CD4 y/o CD8, cuando se añaden
después de la activación inicial; inhibición de rutas de
transducción de señales tanto para unión CD3/CD28 como estimulación
de IL-2; inhibición de la producción de: CD25,
CD134, CD137w, CD154, CD11a, CD54 y CD95 sobre células T, CD4; no
afecta significativamente a la producción de CD69 o a la regulación
por disminución producida por activación de CD62L: reducción de
segregación de IL-2 a partir de linfocitos de
sangre periférica; reducción de segregación de
TNF-\alpha a partir de linfocitos de sangre
periférica; inhibición del ciclo celular previa a la entrada en la
fase S para células T activadas; inhibición de p21 cip/waf y
producción de C/EPB-\alpha en células T activadas;
inhibición de expresión de c-myc en células T
activadas; inhibición de proliferación producida por
IL-2 de células T activadas e inhibición de CD154
al nivel transcripcional. Además, FR901228 no afecta a la
fosforilación en masa, cuando se mide por métodos Western de
fosfotirosina. Por lo tanto, estas observaciones indican que los
compuestos de estructura (I) afectan a la ruta de activación de
células T en múltiples puntos, permitiendo por lo tanto que la
activación transcurra en etapas iniciales, tal como fosforilación,
pero evitando casos posteriores de activación y proliferación.
Para determinar si un compuesto particular es un
inmunodepresor eficaz, se puede llevar a cabo una variedad de
metodologías conocidas en la técnica. Con respecto a esto, se puede
medir la proliferación y/o activación de linfocitos siguiendo en
contacto con el compuesto de interés previo a, simultáneo con o
posterior a la estimulación. Por ejemplo, una señal de contraste de
la activación de células T y posterior producción de proliferación
(así como ser un iniciador de inflamación) es la producción de
IL-2, IFN-\gamma, CD25, CD69 o
CD154, que se puede medir por una variedad de métodos, incluyendo
ELISA y citometría de flujo. También se pueden utilizar otros
métodos experimentales comúnmente empleados para medir la
proliferación celular y la segregación de citocinas, incluyendo un
ensayo colorimétrico que emplea coloración con yoduro de propidio,
(bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il],
2,5-difeniltetrazolio) MTT, coloraciones vitales,
DACF-ES (diacetato de 5-(y 6-)carboxifluoresceína y
éster succinimidílico), recuento celular, un ensayo de incorporación
de bromodesoxiuridina o de incorporación de timidina (véase, por
ejemplo, Avian Dis. 43(2): 172-181, 1.999;
Anticancer Res. 17(1B):725-728, 1.997;
Geller. Scand. J. Immunol. 35:327-334, 1.992;
Levine et al, Int. J. Immun.
7(6):891-904, 1.995; Hara et al., J.
Exp. Med. 161:1.513-1.524, 1.985; Harding et
al., Nature 356:607-609, 1.992; Linsley
et al., Science 257:792-795, 1.992;
publicación de patente PCT Nº WO 95/33.823).
Se conocen bien en la técnica métodos de
activación de linfocitos y por lo tanto la estimulación de
proliferación de linfocitos e incluyen la estimulación en presencia
o ausencia de IL-2 con fitohemaglutinina (FHA),
concanavalina A (ConA), anticuerpos antiCD3, (en presencia o
ausencia de anticuerpos antiCD28), células alogénicas,
superantígenos o ionomicina/AFM. (Paul, Fundamental Immunology,
Cuarta Edición, Lippincott-Raven, 1.998).
Existe una variedad de modelos in vitro y
animales para ensayar y validar compuestos inmunodepresores de la
presente invención y su aplicabilidad a una enfermedad o indicación
particular relacionada con el sistema inmunitario. De acuerdo con
esto, un experto en la técnica podía elegir fácilmente el modelo
apropiado de los existentes en la actualidad en la técnica. Tales
modelos incluyen el uso de ratones DNO, en que resulta DSDI de una
destrucción autoinmunitaria dependiente de células T, espontánea, de
células \beta pancreáticas que producen insulina que se
intensifica con la edad (Bottazo et al., J. Engl. J. Med.
113:353, 1.985; Miyazaki et al., Clin. Exp. Immunol.
60:622, 1.985). En ratones DNO, un modelo de DSDI humano, se ha
tenido éxito con estrategias terapéuticas que fijan como objetivo
células T, en prevenir DSDI (Makino et al., Exp. Anim.
29:1, 1.980). Estas incluyen timectomía neonatal,
administración de ciclosporina e infusión intravenosa de anticuerpos
monoclonales (los mAb) (IL-2R) de células T
antipan, antiCD4 o antiCD25 (Tarui et al., Insulitis and Type
I Diabetes, Lessons from the NOD Mouse, Academic Press, Tokio, pág.
143, 1.986). Otros modelos incluyen, por ejemplo, los utilizados
típicamente para enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria tales
como: esclerosis múltiple (modelo EAE), artritis reumatoide,
enfermedad del injerto contra el hospedador (modelos de trasplante
para estudiar el rechazo de injerto usando injerto de piel,
trasplante de corazón, trasplantes de islotes de Langerhans,
trasplantes de intestino grueso y delgado y similares), modelos de
asma, lupus eritematoso sistémico (autoinmunidad sistémica - modelo
NZBxNZWF_{1}) y similares (véase, por ejemplo, Takakura et
al., Exp. Hematol. 27(12):1.815-821,
1.999; Hu et al., Immunology
98(3):379-385, 1.999; Blyth et al.,
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
14(5):425-438, 1.996; Theofilopoulos and Dixon,
Adv. Immunol. 37:269-389, 1.985; Eisenberg
et al., J. Immunol., 125:1.032-1.036;
1.980; Bonneville et al., Nature
344:163-165, 1.990; Dent et al.,
Nature 343:714-719, 1.990; Todd et
al., Nature 351:542-547, 1.991; Watanabe
et al., Biochem. Genet. 29:325-335, 1.991;
Morris et al., Clin. Immunol. Immunopathol.
57:263-273, 1.990; Takahashi et al.,
Cell 76:969-976, 1.994; Current Protocols in
Immunology, Richard Colco (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.,
Capítulo 15,
1.998).
1.998).
Los individuos con necesidad de tratamiento para
suprimir el sistema inmunitario incluyen individuos con enfermedad
autoinmunitaria; individuos que experimentan trasplante e individuos
con enfermedad cardiovascular; individuos con reacciones alérgicas
e individuos con desrregulación inmunitaria producida por trauma o
patógenos. Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen:
diabetes sacarina dependiente de insulina, asma, psoriasis, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, lupus eritematoso sistémico así como otras discutidas
anteriormente. Los individuos con un trasplante de órgano o
célula/tejido también tienen necesidad de tratamiento para suprimir
el sistema inmunitario para suprimir o prevenir el rechazo del
trasplante de órganos. Un "trasplante de órganos" se refiere a
transferir o "trasplantar" un órgano interno (por ejemplo,
corazón, pulmón, riñón, hígado, páncreas, estómago, intestino grueso
e intestino delgado y médula ósea) u órgano externo (por ejemplo,
piel) de un donante a un receptor, en el que el donante es
genéticamente distinto del individuo o animal que ha recibido el
trasplante. Un "trasplante de órgano" también incluye
trasplantes de especies cruzadas (es decir,
xenotrasplantes).
xenotrasplantes).
"Una cantidad eficaz" es la dosis de
compuesto requerida para conseguir el efecto terapéutico y/o
profiláctico deseado, por ejemplo, la dosis del compuesto que da
como resultado la supresión de una respuesta inmunitaria sin
tratamiento previo o de memoria en el individuo o animal o que da
como resultado la supresión de un rechazo del trasplante de órgano
en el individuo. Un "efecto terapéutico y/o efecto profiláctico,
deseado" incluye, por ejemplo, aumentar la expectativa de vida o
mejorar los síntomas de un individuo o animal que tiene o es
probable que tenga una enfermedad autoinmunitaria tal como: asma,
psoriasis, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, lupus eritematoso sistémico y similares. Los ejemplos de
síntomas que se pueden mejorar incluyen: hiperglucemia en diabetes;
artralgias; rigidez e inmovilidad en artritis reumatoide; parálisis
en esclerosis múltiple y erupción cutánea y lesión cutánea en lupus
eritematoso sistémico. Con respecto a la diabetes sacarina
dependiente de insulina, un "efecto terapéutico o profiláctico
deseado" incluye mitigar o prevenir complicaciones secundarias
que resultan de la enfermedad, tales como trastornos vasculares. Las
dosis adecuadas dependerán de la edad, salud y peso del receptor,
la extensión de la enfermedad, clase de tratamiento concurrente, si
hay alguno, frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto
deseado. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente
0,001-100 miligramos al día. Ordinariamente, es
eficaz de 0,1 a 50 miligramos al día en una o más aplicaciones para
obtener los resultados deseados. En ciertas realizaciones, la dosis
se puede ajustar de manera que se mantengan las células T no
activadas y sustancialmente sólo las células T activadas se dirijan
a muerte celular programada, anergia y/o insensibilidad funcional
temporal (es decir, se mantiene el nivel general de células T y/u
otras células que se dividen). En otras realizaciones, el
tratamiento de depsipéptidos consigue un efecto inmunodepresor, al
tiempo que en otras realizaciones la dosis utilizada no afecta a la
división de células hematopoyéticas y en aún otras realizaciones la
dosis no afecta sustancialmente la división celular en general. Sin
embargo, se pueden determinar fácilmente los intervalos de dosis
eficaces durante estudios clínicos y metodologías de ensayo clásicas
disponibles en la técnica. Estas dosis son las cantidades eficaces
para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias,
la prevención o tratamiento de rechazo de trasplante extraño y/o
aquejamientos, enfermedades y dolencias, relacionados.
Un "individuo" es preferiblemente un
mamífero, tal como un ser humano, pero también puede ser un animal
con necesidad de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales
domésticos (por ej., perros, gatos y similares), animales de granja
(por ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, pollos y similares) y
animales de laboratorio (por ej., ratas, ratones, conejillos de
Indias y similares).
Se puede administrar el compuesto solo o junto
con otros agentes farmacológicamente activos, por ej., junto con
otros agentes inmunodepresores o junto con antibióticos y/o agentes
antivíricos. Los compuestos que se pueden administrar conjuntamente
incluyen: esteroides (por ej., acetato de metilprednisolona), los
AINE y otros inmunodepresores conocidos tales como: azatioprina,
15-desoxiespergualina, ciclosporina, mizoribina,
mofetil micofenolato, brequinar sódico, leflunomida,
FK-506, rapamicina y compuestos relacionados. Las
dosis de estos fármacos también variarán dependiendo del estado y
del individuo que se tiene que tratar.
Se puede administrar una cantidad eficaz del
compuesto por una ruta apropiada en una dosis única o en dosis
múltiples.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
tanto las sales metálicas (inorgánicas) como sales orgánicas, una
lista de las cuales se da en Remington's Pharmaceutical
Sciences, edición 17ª, pág. 1.418 (1.985). Se sabe bien por un
experto en la técnica que se elige una forma de sal apropiada basada
en: estabilidad física y química, fluidez, hidroscopicidad y
solubilidad. Como se entenderá por los expertos en la materia, las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
sales de ácidos inorgánicos tales como: hidrocloruro, sulfato,
fosfato, difosfato, hidrobromuro y nitrato o sales de un ácido
orgánico tal como: malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato,
citrato, acetato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o palmoato, salicilato y
estearato. Similarmente, los cationes farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio,
litio y amonio (especialmente sales de amonio con aminas
secundarias). Las sales preferidas de esta invención por las
razones citadas anteriormente incluyen sales de: potasio, sodio,
calcio y amonio. También se incluyen dentro del alcance de esta
invención: estereoisómeros, formas cristalinas, hidratos y solvatos
de los compuestos de la presente invención.
Como inmunodepresores, estos compuestos son
útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, la
prevención del rechazo de trasplantes de órganos extraños y/o
aquejamientos, enfermedades y dolencias, relacionados.
Los compuestos se pueden administrar para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, la prevención del
rechazo de trasplantes de órganos extraños y/o aquejamientos,
enfermedades y dolencias, relacionados, de acuerdo con la invención
por cualquier medio que efectúe contacto del compuesto ingrediente
activo con el sitio de acción en el cuerpo de un animal de sangre
caliente. Por ejemplo, la administración, puede ser: oral, tópica,
incluyendo transdérmica, ocular, sublingual, intranasal, inhalación,
intravaginal, rectal, intracisternal y parenteral. La terminología
"parenteral" como se usa en la presente memoria se refiere a
modos de administración que incluyen: subcutáneo, intravenoso,
intramuscular, inyección intraarticular o infusión intravenosa,
intraesternal o intraperitoneal.
Se pueden administrar los compuestos por
cualquier medio convencional disponible para uso junto con productos
farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o en una
asociación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos,
pero en general se administran con un vehículo farmacéutico
seleccionado sobre la base de la ruta de administración elegida y
la práctica farmacéutica clásica.
El ingrediente activo se puede administrar
oralmente en formas de dosificación sólidas tales como: cápsulas,
comprimidos, comprimidos medicinales, grageas, gránulos y polvos o
en formas de dosificación líquidas, tales como: elixires, jarabes,
emulsiones, dispersiones y suspensiones. (Véase por ej., Chan et
al., Invest. New Drugs 15:195-206,
1.997, que demuestra la biodisponibilidad de dosis orales de
FR901228). El ingrediente activo también se puede administrar por
vía parenteral, en formas de dosificación líquidas, estériles, tales
como: dispersiones, suspensiones o soluciones. Otras formas de
dosificación que también se pueden usar para administrar el
ingrediente activo como: ungüento, crema, gotas, parche transdérmico
o polvo para administración tópica, como una solución oftálmica o
formación de suspensión, es decir, gotas para los ojos, para
administración ocular, como una composición en aerosol o en polvo
para inhalación o administración intranasal o como una crema,
ungüento, aerosol o supositorio para administración rectal o
vaginal.
Las cápsulas de gelatina contienen el
ingrediente activo y vehículos en polvo tales como: lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para
preparar tabletas comprimidas. Tanto los comprimidos como las
cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación prolongada
para proporcionar liberación continua de medicación durante un
periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas
de azúcar o recubiertas de película para enmascarar cualquier sabor
desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera o con
recubrimiento entérico para disgregación selectiva en el tubo
digestivo.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para
aumentar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos adecuados: agua, un
aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y
soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como
propilenglicol o polietilenglicoles, para soluciones parenterales.
Las soluciones para administración parenteral contienen
preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo,
agentes estabilizantes adecuados y si es necesario, sustancias
amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como: bisulfito de
sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, bien solos o combinados,
son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico
y sus sales y etilendiaminotetraacetato de sodio (AEDT). Además,
las soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como:
cloruro de benzalconio, metil- o propilparabén y clorobutanol. En
ciertas realizaciones, la composición se prepara por dilución de 10
mg de depsipéptido liofilizado y 20 mg de povidona, USP, con 2 ml de
una solución que contiene etanol al 20%, USP, en propilenglicol,
USP. La solución se diluye después adicionalmente con inyección de
cloruro de sodio al 0,9%, USP, a una concentración de fármaco final
en el intervalo de 0,02 a 5,0 mg/ml.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se pueden distribuir
convenientemente en forma de presentación en aerosol a partir de
envases presurizados o nebulizadores. Los compuestos también se
pueden distribuir como polvos que se pueden formular y la
composición de polvo se puede inhalar con la ayuda de un
dispositivo inhalador para insuflación de polvo. El sistema de
distribución preferido para inhalación es un aerosol (IDM) de
inhalación de dosis medida que se puede formular como una suspensión
o solución de un compuesto de la presente invención en propelentes
adecuados tales como fluorocarbonos o hidrocarburos.
Para administración ocular, se puede formular
una preparación oftálmica con una solución o suspensión en
porcentaje en peso apropiada, de los compuestos de la presente
invención, en un vehículo oftálmico apropiado, de manera que el
compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante
un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto
trate la superficie mucosal o penetre en la córnea y regiones
internas del ojo.
Las mismas formas de dosificación se pueden usar
en general cuando los compuestos de esta invención se administran
escalonadamente o junto con otro agente terapéutico.
Cuando los fármacos se administran en asociación
física, se deberían seleccionar la forma de dosificación y la ruta
de administración, dependiendo de la compatibilidad de los fármacos
asociados. Por lo tanto, la terminología administración conjunta se
entiende que incluye la administración de los dos agentes
concomitantemente o secuencialmente o alternativamente, como una
asociación de dosis fijada de los dos componentes activos.
A partir de lo anterior, se apreciará que aunque
se han descrito realizaciones específicas de la invención, en la
presente memoria, por propósitos de ilustración, se pueden hacer
diversas modificaciones sin desviarse del alcance de la invención.
De acuerdo con esto, la invención no está limitada excepto por las
reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo
I
Se cultivaron células aisladas de sangre humana,
en medios de cultivo X vivo (Biowhittaker Inc., Walkersville,
MO) y dependiendo del uso enriquecidos con o sin 20 U/ml de IL-2 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) y enriquecidos con suero humano al 5% (Biowhittaker), Glutamina 2 mM (Life Technologies, Rockville, MD) y
HEPES 20 mM (Life Technology). Se cultivaron células E6-1 de Jurkat (ATCC, Manassas, VA) en RPM1 1.640 (Life Technologies) enriquecido con suero fetal bovino al 10% (SFB) (Biowhittaker), glutamina 2 mM (Life Technologies), penicilina 2 mM (Life Technologies) y estreptomicina 2 mM (Life Technologies).
MO) y dependiendo del uso enriquecidos con o sin 20 U/ml de IL-2 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) y enriquecidos con suero humano al 5% (Biowhittaker), Glutamina 2 mM (Life Technologies, Rockville, MD) y
HEPES 20 mM (Life Technology). Se cultivaron células E6-1 de Jurkat (ATCC, Manassas, VA) en RPM1 1.640 (Life Technologies) enriquecido con suero fetal bovino al 10% (SFB) (Biowhittaker), glutamina 2 mM (Life Technologies), penicilina 2 mM (Life Technologies) y estreptomicina 2 mM (Life Technologies).
Se obtuvieron capas leucocíticas de donantes
voluntarios, humanos, sanos (American Red Cross, Portland, OR). Se
obtuvieron células mononucleares de sangre periférica (CMSP) usando
Medios de Cultivo de Separación de Linfocitos (ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA) de acuerdo con las instrucciones de los
fabricantes.
Se obtuvieron linfocitos de sangre periférica
(LSP) a partir de la fracción de CMSP por incubación en un matraz
de cultivo (Costar, Pittsburg, PA) o con Dynabeads no recubiertas
(Dynal, Oslo, Noruega), 1 x 10^{8} células/ml, 2 perlas/célula, 2
h, a 37ºC. Se retiraron monocitos y macrófagos por adherencia al
matraz de cultivo o fagocitación de las perlas paramagnéticas que
se redujeron por separación magnética de las células, de acuerdo con
las instrucciones del fabricante (Dynal). Se purificaron células
CD4 a partir de la fracción de LSP por incubación con 10 \mug/ml
de anticuerpos monoclonales contra CD8, (clon
G10-1), CD20 (clon IF5), CD14 (clon F13) y CD16
(Coulter), 10^{8} células/ml, 20 min., a 4ºC. Después de lavado,
se redujeron dos veces las células con dynabeads acopladas a Ig de
oveja antiratón (10^{6} células/ml, 6 perlas/célula, 20 min., a
4ºC) y separación magnética de las células. La pureza de las
células CD4 es de manera rutinaria 91-95%, cuando se
mide por citometría de flujo.
Se generaron células dendríticas a partir de las
CMSP que se adhirieron al matraz de cultivo (Costar), 10^{8}
células/ml, 2 h, a 37ºC (sin Dynabeads). Después de lavado extenso,
se cultivaron células adhesivas, durante 7 días, en medios de
cultivo que contenían 500 U/ml de GM-CSF (por sus
siglas en inglés) (Boehringer-Mannheim) y 12,5 U/ml
de IL-4 (Boehringer-Mannheim). La
población celular resultante se adhirió débilmente y expresó
marcadores superficiales, característico de células dendríticas
(positivo para HLA-DR, CD86, CD83, CD11c y negativo
para CD4) (nota: todos los anticuerpos obtenidos de Becton
Dickinson, CA).
Se puede obtener el mAb (OKT3) antiCD3 de Ortho
Biotec., (Raritan, NJ) y se puede obtener el mAb (9,3) antiCD28 de
Bristol-Myers Squibb. (Stamford. Conn.).
Ejemplo
II
Se estimularon células por tres metodologías
diferentes: 1) Dynabeads (M-450) acopladas por
enlaces covalentes a anticuerpos (OKT-3) antiCD3 y
(9,3) antiCD28, (perlas 3x28), de acuerdo con las instrucciones del
fabricante (Dynal), 3 perlas/célula, 2) Ionomicina (Calbiochem. La
Jolla, CA) (100 ng/ml) y forbol
12-miristato-13-acetato
(AFM) (Calbiochem) (10 ng/ml), 3) células dendríticas alogénicas
(25.000 células dendríticas/200.000 células CD4). Se estimularon
todas las células a una concentración de 1x10^{6} células/ml. Las
células se incubaron con compuestos de estructura (I) (por ej.,
FR901228) (NCI, Bethesda, MD) durante 1 a 2 horas previamente a la
estimulación, como se explicó en líneas generales anteriormente. Se
llevaron a cabo ensayos de proliferación por cuadriplicado en
placas de fondo plano de 96 pozos. Las células se estimularon a
1x10^{6} células/ml en un volumen final de 200 1. La
proliferación se midió por ensayo MTT (por sus siglas en inglés)
(estuche de ensayo MTT, Chemicon International Inc., Temecula, CA)
el día 3 (método 1 y 2 de estimulación) o el día 6 (método 3 de
estimulación) y los resultados se presentan como valor medio de
cuadriplicados. Se estimularon cultivos de LSP o cultivos de
células CD4 purificadas, con perlas 3x28, ionomicina/AFM o células
dendríticas alogénicas. Como se demuestra en las Figuras
1-4, concentraciones tan bajas como 10 ng/ml de
FR901228 inhibieron completamente la proliferación de células CD4,
estimuladas con perlas 3x28 o ionomicina/AFM, mientras
concentraciones de 1 ng/ml de FR901228 o por debajo no presentaron
efecto significativo (estos experimentos se llevaron a cabo usando
una incubación de 2 horas con FR901228 previamente a la
estimulación). Interesantemente, se inhibió significativamente la
proliferación producida por células dendríticas alogénicas, por
FR901228 en concentraciones tan bajas como 1 ng/ml. Además, una
mayor supervivencia celular no se vio afectada por FR901228, cuando
se evaluó por medición de ADN sub-G1 e integridad
de la membrana celular (Figura 5D). La ausencia de citotoxicidad de
FR901228 está de acuerdo con los resultados descritos por Byrd et
al., Blood 94(4):1.401-1.408, 1.999;
Bates et al., Clinical Pharmacology, Programs and Proceedings
of American Society of Clinical Oncology, Abstract 693, 1.999 y
Chassaing et al., J. Chrmatogr. B
719:169-176,
1.998.
1.998.
Los protocolos de crecimiento y activación son
los mismos que los descritos anteriormente.
Ejemplo
III
Se estudió el efecto de FR901228 en la
producción de diversos marcadores de activación en células CD4. Con
respecto a esto, se marcaron células con uno o más de los siguientes
anticuerpos: Ab de CD4 antihumano (Immunotech., Fullerton, CA), Ab
de CD11a antihumano acoplado a FITC (por sus siglas en inglés)
(Pharmingen), Ab de CD26 antihumano acoplado a FITC (Pharmingen),
Ab de CD49d antihumano acoplado a FITC (Coulter), Ab de CD54
antihumano acoplado a FITC (Pharmingen and Becton Dickinson), Ab de
CD95 antihumano acoplado a FITC (Pharmingen), Ab de CD134
antihumano acoplado a FITC (Pharmingen), Ab de CD25 antihumano
acoplado a FITC (Becton Dickinson, Fullerton, CA), Ab de CD69
antihumano acoplado a FITC (Becton Dickinson), Ab de CD154
antihumano acoplado a FITC o PE (por sus siglas en inglés) (Becton
Dickinson) o Ab de control de isotipo IgG1 acoplado a FITC o PE. Se
marcaron células, 2x10^{5}, durante 20 minutos, a 4ºC, con 2
\mul de cada anticuerpo en un volumen final de 30 \mul, se
lavaron y se volvieron a suspender en paraformaldehído al 1% (Sigma,
St. Louis, MO). Interesantemente, la expresión de CD25 y CD154 se
suprimió fuertemente después de la estimulación con perlas, 3x28,
en concentraciones tan bajas como 10 ng/ml de FR901228 (Figura 5A y
5B). Por contraste, la producción de CD69 no se vio afectada por
100 ng/ml de FR901228 (Figura 5C). Además, las Figuras
8A-8B demuestran la inhibición de la producción de:
CD25, CD134, CD137w, CD154, CD11a, CD54 y CD95 sobre células T CD4
sin afectar significativamente a la producción de CD69 o a la
regulación por disminución producida por activación de CD62L
(Figuras 8A-8B). Esto sugiere que FR901228 impone
una inhibición específica, pero no completa, de la activación de
células CD4 proximales. Además, la viabilidad celular mayor no se
vio afectada significativamente por concentraciones hasta 100 ng/ml
de FR901228, cuando se midió por exclusión de yoduro (YP) de
propidio usando procedimientos de citometría de flujo clásicos
(véase Dengler et al., Anticancer Drugs,
6(4):522-532,
1.995).
1.995).
La inhibición de FR901228 no se pudo desviar por
activación de ionomicina/AFM, que implica que la inhibición de
FR901228 es aguas abajo de la subida en calcio intracelular
observada inmediatamente después de la estimulación de CD3 de
células CD4.
Ejemplo
IV
Se prepararon células como se describió
anteriormente. Los sobrenadantes de las células estimuladas 24 h,
se sometieron a un inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA),
IL-2 o TNF-\alpha, de acuerdo con
las instrucciones del fabricante (Biosource International,
Sunnyvale, CA).
En un ensayo alternativo, se midió
IL-2 por coloración intracelular de células T CD4
usando citometría de flujo. Por marcado intracelular de
IL-2 o IFN-, se incubaron primero células con 1 g/ml
de Monensina (Calbiochem), durante 4 horas, previamente al ensayo.
Las células se colorearon con posterioridad para proteínas
superficiales, como se describió anteriormente, se fijaron y
permeabilizaron usando estuche de coloración intracelular de Becton
Dickinson, se marcaron con Ab de IL-2 antihumano
acoplado a PE e IFN- antihumano acoplado a FITC o los Abs de
control correspondientes, como se describió por el fabricante. Se
llevó a cabo la adquisición de datos y el análisis por citometría
de flujo, en un citómetro de flujo FACSCalibur de Becton Dickinson
usando software Celiquest siguiendo el protocolo del
fabricante (Becton Dickinson).
Para estudiar el mecanismo detrás de la
inhibición de FR901228 de proliferación de células CD4, se analizó
la producción de IL-2 y TNF-\alpha
por células CD4 activadas. FR901228 en concentraciones tan bajas
como 10 ng/ml inhibió fuertemente la producción de
IL-2, medido por ELISA, después de 24 h de
estimulación con perlas (perlas acopladas a anticuerpo antiCD3 y
antiCD28), 3x28, de células CD4 purificadas (Figura 6). Se observó
una inhibición similar usando medición de IL-2
intracelular (no mostrado). Sin embargo, la producción de
IL-2 disminuida no era exclusivamente responsable de
la ausencia de proliferación de células T, ya que la adición de 100
U/ml de IL-2 (Boehringer Manheim) no restableció la
proliferación. La observación de que FR901228 inhibía la producción
de IL-2 contrasta con resultados previos indicados
por Wang et al., que indica que FR901228 no inhibía la
producción de IL-2 producida por CD3 del hibridoma
de células T A1.1 (Oncogene
17(12):1.503-1.508, 1.998). Se desconoce la
razón para esta diferencia en la actualidad.
En experimentos adicionales, se midió tanto
IL-2 como TNF-\alpha por ELISA
siguiendo a 24 horas de estimulación de linfocitos de sangre
periférica (LSP) con perlas, 3x28, en presencia o ausencia de 20
ng/ml de FR901228 y 500 ng/ml de ciclosporina (Figuras 10A y
10B).
Ejemplo
V
Se prepararon linfocitos de sangre periférica,
como se describió anteriormente, se estimularon con perlas, 3x28, y
se colorearon con diacetato de carboxifluoresceína y éster
succinimidílico (DACF-ES), el día 6,
posestimulación. La estimulación celular se llevó a cabo como se
indicó anteriormente y se lavaron las células dos veces con PBS
(por sus siglas en inglés) y se volvieron a suspender en medios de
cultivo y se incubaron con DACF-ES (Molecular
Probes, OR). Después de aproximadamente 10 minutos de coloración,
las células se lavaron con medios de cultivo y FPS (por sus siglas
en inglés) y se midió la incorporación de tinte. Se añadió FR901228
en diversos puntos de tiempo posestimulación, al tiempo 0 o a 24,
72 y 120 horas posestimulación. La Figura 7 representa datos de
flujo generados por coloración con DACF-ES. El eje
de ordenadas muestra intensidad de fluorescencia media, que tiene
que ver con la inversa del crecimiento celular. De acuerdo con esto,
los datos indican que el crecimiento celular de células T activadas
se inhibía por FR901228 bien poniendo en contacto las células con
FR901228 previamente a, al mismo tiempo con o con posterioridad a la
estimulación con perlas, 3x28.
Ejemplo
VI
Se estudió el efecto de FR901228 en la
producción del marcador de activación de CD154 sobre células CD4.
Con respecto a esto, se marcaron células con Ab de CD4 antihumano
acoplado a FITC (Immunotech., Fullerton, CA); Ab de CD154
antihumano acoplado a PE (Becton Dickinson, Fullerton, CA) o Ab de
control de isotipo IgG1 acoplado a FITC o PE. Se marcaron células,
2x10^{5}, durante 20 minutos, a 4ºC, con 2 \mul de cada
anticuerpo en un volumen final de 30 \mul, se lavaron y se
volvieron a suspender en paraformaldehído al 1% (Sigma, St. Louis,
MO). Las células se estimularon durante cuatro días, en presencia de
perlas, 3x28, y/o 20 unidades/ml de IL-2 o un
anticuerpo antiIL-2, el día tres. Se añadió FR901228
al cultivo en una concentración de 20 ng/ml. El día 4, se midió la
intensidad de fluorescencia media por citometría de flujo. Como se
representa en la Figura 9, la presencia de ausencia de
IL-2 no compensó la supresión de expresión de CD154
producida por FR901228.
Ejemplo
VII
En este experimento, se transinfectaron de
manera estable células T de Jurkat con una construcción de vector
(p-EGFP1, Clonetech) en el que se unió la secuencia
de nucleótidos que codifica proteína fluorescente, verde, de manera
operable, al activador de CD154 clonado de células de Jurkat.
Siguiendo a la selección de células que contenían el vector de
interés, se sometieron las células a estimulación, durante 24 horas,
con perlas, 3x28, en presencia de concentraciones variables (0 a
100 ng/ml) de FR901228. Se detectó después la fluorescencia usando
citometría de flujo. Como se demuestra por la Figura 11, sólo
células con 0 ng/ml de FR901228 mostraron producción de expresión
de GFP más allá de las células sin estimulación.
En experimentos independientes, se llevó a cabo
RT-PCR (por sus siglas en inglés) de la
transcripción de CD154 después de 18 horas de estimulación con
perlas, 3x28 y diversas cantidades de FR901228. Estos experimentos
demostraron niveles reducidos de expresión de CD154 con cantidades
crecientes de FR901228 (datos no mostrados). Los experimentos
también se llevaron a cabo usando células CD4 incubadas con
construcciones de hebra complementaria de c-myc.
Después de estimulación por perlas, 3x28, durante veinticuatro
horas, la construcción de c-myc de hebra
complementaria redujo la expresión de CD154, cuando se midió por
citometría de flujo, por aproximadamente 50%, cuando se compara con
controles que no incluyen construcción, incluyen hebra transcrita o
transinfección con una construcción de c-myc
aleatorizada (datos no mostrados). De acuerdo con esto, FR901228 y
compuestos similares pueden fijar como objetivo la actividad de
c-myc y su producción de CD154 como un mecanismo de
supresión inmunitaria.
Ejemplo
VIII
Se incubaron células CD4 no estimuladas y
estimuladas (estimulación de perlas, 3x28) con concentraciones
variables de FR901228 y se midió el contenido de ADN intracelular
por coloración con yoduro de propidio (YP) usando procedimientos
clásicos. En resumen, se colorearon las células con una mezcla de 1
\mug/ml de YP y saponina al 0,03%, en PBS, durante
aproximadamente 20 a 30 minutos. Como se indica por la Figura 12, la
síntesis de ADN no tuvo lugar en células no estimuladas o en
células estimuladas incubadas con 10 a 100 ng/ml de FR901228. De
acuerdo con esto, parece que FR901228 inhibió el ciclo celular de
células T activadas, previamente a entrar en la fase S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IX
Se separaron células mononucleares de sangre
periférica (CMSP), de donantes sanos, por centrifugación en
gradiente de densidad con fycoll-hypaque
(LSM, Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte). Después de
lavado, el CMSP con medio de cultivo completo (medio de cultivo
RPMI 1.640 con suero humano al 5%, glutamina 100 mM, piruvato de
sodio 1 mM, aminoácido no esencial 0,1 mM, penicilina 2 mM (Life
Technologies) y estreptomicina 2 mM (Life Technologies), se
irradiaron después a 7,5 J/kg (7.500 rad) y se volvieron a suspender
a 4 - 4,5 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo completo. Otra
alíquota de CMSP se hizo formar rosetas con glóbulos rojos de oveja
tratados con neuraminidasa (GRO). Después de otra centrifugación con
LSM, se produjo la lisis de los GRO de estas células T en forma de
rosetas, después, con amortiguador para producir la lisis, de
cloruro de amonio (Life Technologies). Después de lavar dos veces
con medios de cultivo completos, estas células T purificadas se
volvieron a suspender también a 2-2,5 x 10^{6}
células/ml en medios de cultivo completos. Se añadieron las
diversas diluciones del compuesto de ensayo, por triplicado, a 50
l/pozo, en una placa de microcultivo de fondo plano de 96 pozos
(Costar, Cambridge, Massachusetts). La suspensión de células T se
distribuyó inmediatamente después en los pozos a 100 l/pozo.
Después de incubar las células con el compuesto de ensayo, durante
30 min., a 37ºC, en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% -
aire al 95%, se añadió Ab antiCD3 (OKT-3, Ortho
Diagnostic, Nueva Jersey) por pozo (conc. final de 10 ng/ml),
seguido por 50 l de las CMSP irradiadas. La placa de cultivo se
incubó después a 37ºC, en una atmósfera humidificada de CO_{2} al
5%-aire al 95%, durante 72 horas. Se valoró la proliferación de
linfocitos T por medición de la incorporación de timidina (^{3}H)
tritiada. Durante las últimas 18-24 horas de
cultivo, las células se marcaron a pulso con 2 Ci/pozo de timidina
tritiada (NEN, Cambridge, Massachusetts). Los cultivos se cosecharon
sobre filtros de fibra de vidrio usando una cosechadora de muestras
múltiples (MACH-II, Wallace, Gaithersburg,
Maryland). Se midió la radiactividad de los discos de filtro que
correspondía a pozos individuales por métodos de recuento en
contadores de centelleo, líquidos, clásicos, (Betaplate Scint
Counter, Wallace). Se calcularon recuentos medios por minuto de
pozos replicados y los resultados se expresaron como concentración
de compuesto requerida para inhibir la incorporación de timidina
tritiada de células T por 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
Este Ejemplo ilustra la capacidad de un
compuesto de depsipéptido representativo FR901228, para prevenir o
retardar el comienzo de la diabetes en ratones DNO y DNOSCID.
Se disolvió FR901228 en DMSO al 10%, en PBS y se
administraron i.p. a ratones DNO o DNOSCID cada dos días. Los
controles sólo contenían el excipiente DMSO (DMSO al 10% en PBS).
Dado eso, los ratones DNOSCID no desarrollaron espontáneamente
diabetes, se inyectaron 30 x 10^{6} células de bazo DNO, de un
ratón DNO de 10 semanas, en cada ratón DNOSCID (i.v.) a las 4
semanas de edad, para producir diabetes, se administraron 0,5 mg/kg
de FR901228 en cada tratamiento a veinte animales (diez animales
DNO y diez animales DNOSCID). Cada dos semanas se evaluó el número
de ratones en cada grupo de tratamiento que había llegado a ser
diabético, midiendo los niveles de glucosa en sangre usado un
glucómetro a intervalos de dos semanas. Una lectura de más de 200
mg/dl de glucosa en sangre en dos observaciones consecutivas, se
consideró indicativa de franca diabetes. Los valores numéricos
medios de glucosa para estos grupos se presentan en la Tabla 2 a
continuación.
Como se muestra en la Tabla 2, en ratones
DNOSCID, el comienzo de franca diabetes se retardó por al menos dos
semanas en los ratones tratados con el compuesto, cuando se compara
con los ratones que se trataron sólo con excipiente.
Sorprendentemente, los resultados de los ratones DNO fueron incluso
más espectaculares, porque ningún ratón DNO tratado con el
compuesto, desarrolló franca diabetes durante el estudio de 18
semanas, mientras 8 de 10 ratones tratados con excipiente
desarrollaron franca diabetes en el mismo cuadro temporal.
Claramente, estos datos demuestran un efecto inmunodepresor en el
retardo del comienzo de la diabetes fenotípico.
A partir de lo anterior, será evidente que
aunque se han descrito realizaciones específicas de la invención,
en la presente memoria, por el propósito de ilustrar la invención,
se pueden hacer diversas modificaciones.
Claims (8)
1. Uso de un compuesto con la
siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómeros de la
misma,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y
R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de
cadena inferior;
para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad infecciosa, en el que la
enfermedad infecciosa se selecciona del grupo que consiste en:
infección por hepatitis B, infección por hepatitis C, infección por
estafilococos aureus, encefalitis vírica y
septicemia.
2. Uso de un compuesto con la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómeros de la
misma,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y
R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de
cadena inferior;
en el que dicha enfermedad
autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en reumatoide
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
autoinmunitaria en un animal, artritis, lupus eritematoso sistémico,
tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia
grave, diabetes de tipo I, uveítis, enfermedad de Graves,
psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, vasculitis, anemia aplásica, síndrome de Evans, anemia
hemolítica autoinmunitaria y cirrosis
biliar.
3. Uso de un compuesto con la
siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero de la
misma,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y R es un
resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de reacciones alérgicas en un
animal.
4. El uso según la
reivindicación 3, en el que dicho animal padece o corre el riesgo de
padecer alergias al polen.
5. El uso según la
reivindicación 3, en el que dicho animal padece o corre el riesgo de
padecer asma.
6. El uso según la
reivindicación 3, en el que dicho animal padece o corre el riesgo de
padecer bronquitis.
7. El uso según la
reivindicación 3, en el que dicho animal padece o corre el riesgo de
padecer rinitis alérgica.
8. Uso de un compuesto con la
siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero de la
misma,
en la
que:
m es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p y q son independientemente 1 ó 2;
X es O, NH o NR;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son lo mismo o
diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de
aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y
R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de
cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cutánea hiperproliferativa en un
animal
en el que dicha una enfermedad
cutánea hiperproliferativa se selecciona del grupo que consiste en:
dermatitis seborreica, angioedemas, eritemas, acné y alopecia
circunscrita.
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