JP5134692B2 - 免疫アッセイのための免疫抑制剤薬剤抽出試薬 - Google Patents
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Description
本発明は、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、テムソロリムス、ゾタロリムス、シクロスポリンまたはこれらの類似体などの免疫抑制剤薬剤を血液試料から抽出し、同時に、低い蒸気圧を有し免疫アッセイ構成要素適合可能な検査試料抽出物を産するための、改善された抽出試薬組成物および方法を提供する。本発明の試薬組成物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む。本発明の好ましい試薬組成物は、DMSO、ならびに硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウム、硫酸銅およびこれらの金属塩のうちの2つ以上の混合物のうちの少なくとも1つを含む。より好ましい試薬組成物は、DMSO、金属塩および2個から6個の炭素原子を有する少なくとも1つグリコール(好ましくは、エチレングリコール(EG)、プロピレングリコール(PG)またはEGおよびPGの混合物の少なくとも1つである。)を含む。DMSO、EGおよびPGは、水に混和でき日常的に検査室で用いられている低蒸気圧溶媒であるが、これらは、タンパク質変性剤として使用されているのではなく、むしろ安定化剤としてタンパク質および細胞混合物に添加されることが多い。対照的に、発明者らは、二価金属カチオンの存在下ではより高濃度でのDMSOが、免疫抑制剤薬剤を遊離するのに有効なタンパク質変性剤としての役目を果たせることを見出した。加えて、二価カチオンの存在下では、EGまたはPGと混合される場合、より低濃度のDMSOも、上記濃度の上記溶液は独立に使用された場合は変性的でないものの、有効なタンパク質変性剤の役目を果たすことができる。これらの組合せの各々の使用から結果として生じた検査試料抽出物は、低い蒸気圧を有し、免疫化学的アッセイに適合可能である。
本発明は、血液試料からのシロリムスなどの免疫抑制剤薬剤の抽出および変性に有用な抽出試薬組成物、本発明の抽出試薬組成物を用いて免疫抑制剤薬剤レベルを定量化する方法、ならびに本発明の抽出試薬組成物を含む診断キットを含む。本発明の好ましい方法は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体などの免疫反応性の特異的結合メンバー、または免疫抑制剤薬剤分析物との複合体の形成に対して結合タンパク質(例えば、FKBP)を使用する免疫アッセイを含む。
特許請求の範囲および明細書に使用されている用語は、特に指定のない限り以下に記載のように定義される。
本発明の改善された抽出試薬組成物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む。本発明の好ましい試薬組成物は、DMSOならびに硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウムおよび硫酸銅のうちの少なくとも1つを含む。より好ましい試薬組成物は、DMSO、エチレングリコールおよびプロピレングリコール、または任意の適切なグリコール類似体および少なくとも1つの金属塩を含む。本発明の好ましい組成物は、摂氏20度および1気圧で測定された場合、水蒸気圧より低い蒸気圧を有し、水に混和できる。
本発明の方法は、一般に、動物、好ましくは哺乳類、およびより好ましくはヒト由来の検査試料に関して行われる。
別の態様では、本発明は、検査試料における免疫抑制剤薬剤の定性的同定および/または定量化に使用され得る免疫アッセイに関する。本発明は故に、(a)DMSO、少なくとも1つの二価金属塩を含む抽出試薬組成物を検査試料および水と結合させて検査試料抽出物を形成するステップ、(b)免疫抑制剤薬剤に結合することができる少なくとも1つの抗体またはタンパク質を、検査試料抽出物と結合させて検査混合物を形成するステップ、(c)抗体と免疫抑制剤薬剤(もしあるとすれば、試料中に存在し抗体と免疫学的に反応する。)の間の複合体の形成に適した条件下で検査混合物をインキュベートするステップ、および(d)形成されたいずれかの複合体の存在を検出するステップを含む、検査試料における免疫抑制剤薬剤の濃度レベルを検出する方法を含む。本発明の免疫アッセイは、サンドイッチフォーマット、競合的阻害フォーマット(フォワードまたはリバース両方の競合的阻害アッセイを含む。)または蛍光偏光フォーマットなど(ただし、これらに限定されない。)、当技術分野で既知の任意のフォーマットを用いて行うことができる。本発明者らは、優れた競合的阻害免疫アッセイは、本発明の抽出試薬組成物の使用後に行うことができることを発見した。
免疫抑制剤濃度の任意の他の代替測定法も、本発明の抽出試薬組成物とともに使用されてよい。例えば、薬剤含量は、N.Brownら、「Low Hematocrit and Serum Albumin Concentrations Underlie the Overestimation of Tacrolimus Concentrations by Microparticle Enzyme Immunoassay versus Liquid Chromatography−Tandem Mass Spectrometry」、Clinical Chemistry.2005年;51:586−592頁に記載されている迅速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法などの質量分析ベースの方法により判定することができる。
任意の適切な計測手段または自動化が、血液試料との抽出試薬組成物の接触を実施するうえで、および薬剤濃度レベルのアッセイを実施するうえで使用され得る。サンドイッチハイブリダイゼーションおよび競合免疫アッセイの化学発光検出を用いる、ARCHITECT(登録商標)(Abbott Laboratories、Abbott Park、Ill.の登録商標)システムなどの自動化様式でアッセイを行うことが好ましい。アッセイはまた、ラボオンチップ装置およびシステムなどの小型フォーマットで行うこともできる。
別の態様では、本発明は、好ましくはシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、シクロスポリンおよびこれらの類似体から成る群から選択される、シロリムスまたはシクロスポリンのいずれかと同一のまたは類似した化学構造の免疫抑制剤薬剤を検出するための免疫アッセイキットを含み、キットは、本発明の抽出試薬組成物を含む。これらのキットは、サンドイッチ免疫アッセイを行うのに有用な抗体捕捉剤または抗体指示試薬を含むこともできる。好ましい本発明のキットは、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンから成る群から選択される少なくとも1つの免疫抑制剤薬剤に特異的に結合することができる少なくとも1つの抗体またはタンパク質;抽出試薬組成物の50容量%のDMSO、抽出試薬組成物の30容量%−33容量%のEG、PGまたはこれらの混合物、水および少なくとも5mMの濃度で硫酸亜鉛を含む抽出試薬組成物;およびシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、シクロスポリンまたはこれらの類似体から成る群から選択される少なくとも1つ免疫抑制剤薬剤を含む対照組成物を、それぞれ含有する容器を含む。
以下の例は、請求された本発明を説明するのに提供されるものであり、限定するために提供されるものではない。
2.反応混合物を約18分間、33−38℃でインキュベート。試料中のシロリムスが微粒子上の抗シロリムス抗体に結合する。
3.アクリジニウム−シロリムス結合体20μLを反応混合物に添加。
4.反応混合物を約4分間、33−38℃でインキュベート。アクリジニウム−シロリムス結合体が空いている抗シロリムス結合部位に結合する。
5.微粒子をリン酸緩衝液で洗浄。
6.捕捉されたアクリジニウム−シロリムス標識を発光させるためプレトリガー(酸性溶液)およびトリガー(塩基性溶液)を添加。発光は機器により測定される。
Claims (23)
- ジメチルスルホキシド、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む抽出試薬組成物とヒト血液試料を接触させることを含む、ヒト血液試料における免疫抑制剤薬剤濃度の評価方法であって、抽出試薬組成物におけるジメチルスルホキシド濃度が、抽出試薬組成物の少なくとも50容量%である前記方法。
- 抽出試薬組成物が、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール類似体またはこれらの混合物をさらに含む、請求項1の方法。
- 抽出試薬組成物とのヒト血液試料の接触から結果として生じるいかなる固相も、結果として生じるいかなる上清相からも分離すること、および免疫抑制剤薬剤に関して上清相を分析することをさらに含む、請求項1の方法。
- 免疫抑制剤薬剤が、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、シクロスポリンまたはこれらの類似体から成る群から選択される、請求項1の方法。
- 二価金属塩が、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウム、硫酸銅またはこれらの金属塩のうちの2つ以上の混合物を含む、請求項1から4のいずれかの方法。
- 抽出試薬組成物が、摂氏20度および標準大気圧で水蒸気圧より低い蒸気圧を有する、請求項1から4のいずれかの方法。
- 抽出試薬組成物が、少なくとも摂氏30度の温度で血液試料と接触させられる、請求項1から4のいずれかの方法。
- ジメチルスルホキシド、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む、血液試料から免疫抑制剤薬剤を抽出するための抽出試薬組成物であって、抽出試薬組成物におけるジメチルスルホキシド濃度が、抽出試薬組成物の少なくとも50容量%である前記組成物。
- エチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール類似体またはこれらの混合物をさらに含む、請求項8の抽出試薬組成物。
- 抽出試薬組成物が、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウム、硫酸銅またはこれらの金属塩のうちの2つ以上の混合物から成る群から選択される二価金属塩を含む、請求項8または9の抽出試薬組成物。
- 抽出試薬組成物が硫酸亜鉛を含む、請求項8または9の抽出試薬組成物。
- 抽出試薬組成物が酢酸亜鉛を含む、請求項8または9の抽出試薬組成物。
- ジメチルスルホキシド、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む抽出試薬組成物とヒト血液試料を接触させて固相および上清相を生成すること、上清相を分離すること、および免疫アッセイにより上清相を分析して免疫抑制剤薬剤濃度を判定することを含む、ヒト血液試料における免疫抑制剤薬剤濃度の評価方法であって、抽出試薬組成物におけるジメチルスルホキシド濃度が、抽出試薬組成物の少なくとも50容量%である前記方法。
- 抽出試薬組成物が、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物をさらに含む、請求項13の方法。
- 免疫抑制剤薬剤が、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、シクロスポリンまたはこれらの類似体から成る群から選択される、請求項13の方法。
- 二価金属塩が、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウム、硫酸銅またはこれらの金属塩のうちの2つ以上の混合物を含む、請求項13から15のいずれかの方法。
- 抽出試薬組成物が、少なくとも摂氏30度の温度で血液試料と接触させられる、請求項13から15のいずれかの方法。
- (a)シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンから成る群から選択される少なくとも1つの免疫抑制剤薬剤に特異的に結合することができる少なくとも1つの抗体またはタンパク質、ならびに(b)ジメチルスルホキシド、少なくとも1つの二価金属塩および水を含む抽出試薬組成物、から選択される構成要素を各々が含有する別個の容器を含む検査キットであって、抽出試薬組成物におけるジメチルスルホキシド濃度が、抽出試薬組成物の少なくとも50容量%である前記キット。
- シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンから成る群から選択される少なくとも1つの免疫抑制剤薬剤を含む対照組成物を含有する容器をさらに含む、請求項18の検査キット。
- 二価金属塩が、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸カドミウムまたは硫酸銅を含む、請求項18または19の検査キット。
- 抽出試薬組成物が、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール類似体またはこれらの混合物をさらに含む、請求項18または19の検査キット。
- (a)シロリムス、タクロリムス、エベロリムスおよびシクロスポリンから成る群から選択される少なくとも1つの免疫抑制剤薬剤に特異的に結合することができる少なくとも1つの抗体またはタンパク質、ならびに(b)抽出試薬組成物の少なくとも50容量%のジメチルスルホキシド、抽出試薬組成物の30容量%−33容量%のエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物、水および少なくとも5mMの濃度の硫酸亜鉛を含む抽出物試薬組成物から選択される構成要素、ならびにシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンから成る群から選択される少なくとも1つの免疫抑制剤薬剤を含む対照組成物を各々が含有する別個の容器を含む検査キット。
- 検査キットが、シロリムスを含む、請求項22の検査キット。
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