JP2011084585A - 免疫抑制剤として使用するためのデプシペプチドおよびその同族体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】構造(I)を有するデプシペプチドおよびその同族体が開示される。ここで、m、n、p、q、X、R1、R2およびR3は本明細書中に定義されるとおりである。FR901228を含むこれらの化合物は、例えば、免疫抑制剤としての活性、ならびに、炎症、自己免疫もしくは免疫系関連疾患(移植片対宿主病を含む)を罹患もしくは罹患する危険性がある患者の予防または処置するための活性、ならびに、移植後の移植片/組織の生存を高めるための活性を有する。また、リンパ球の活性化、増殖を阻害するため、および/またはIL−2分泌を抑制するための方法が提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は一般に、デプシペプチドまたはその同族体、およびその免疫抑制剤としての使用に関し、より詳細には、FR901228のようなデプシペプチドの有効量を動物に投与することによって、免疫障害(例えば、自己免疫疾患または炎症性疾患)の処置および/または予防、ならびに移植材料の免疫拒絶を軽減するため処置および/または予防に関する。
免疫系の調節は、自己免疫応答を阻害することから感染疾患を制御および移植片/組織拒絶を阻害することまでの様々な状況において望まれる。拒絶を軽減するための主なアプローチは、レシピエントの免疫系の薬理学的抑制である。これを考慮して、現在使用されている最も免疫調節性の化合物は、免疫抑制剤である。1960年代初め、これらの免疫抑制剤のアベイラビリティは、わずかな薬剤のみに制限されていた。しかし、1980年代初め、アザチオプリンおよびコルチコステロイドに加えて、シクロスポリンが幅広く利用可能になり、そしてそれ以来、選り抜きの薬物である(Kobaxhigawa、Trans.Proc.30:1095−1097,1998;Isoniemi,Ann.Chi.Gyn.86:164−170,1997)。しかしながら、より新しい免疫抑制剤は、比較的わずかな数であり、そしてまた初期の薬剤に関連する所望でない多くの副作用を被る。これらの薬物は、移植器官の生存時間を増大するために、単一の薬剤または他の免疫抑制剤と組み合わせてのいずれかとして使用されてきたが、多くはまた炎症性疾患および自己免疫疾患、移植片体宿主疾患、および類似の免疫系関連疾患を処置するために有用である。
簡潔には、本発明は、デプシペプチドおよびその同族体(本明細書中で「化合物」とも称される)、これは、免疫抑制剤としての活性を有する。一実施形態において、本発明は、有効量の以下の構造(I)を有する化合物(その薬学的に受容可能な塩および立体異性体を含む)を動物に投与することによってこの動物の免疫応答を抑制するための方法を開示する:
本発明は例えば、以下の項目を提供する: (項1)以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体であって:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分であり;
ただし、該化合物は、FR901228ではない、
化合物。
(項2)mは、1であり、そしてnは、0、2または3である、上記項1に記載の化合物。
(項3)mは、2、3または4であり、そしてnは、1である、上記項1に記載の化合物。
(項4)pまたはqの一方が2であるか、またはpとqの両方が2である、上記項1に記載の化合物。
(項5)Xは、Oである、上記項1に記載の化合物。
(項6)Xは、NHまたはNRである、上記項1に記載の化合物。
(項7)R1およびR3は、アミノ酸側鎖部分である、上記項1に記載の化合物。
(項8)R2は、アミノ酸側鎖誘導体である、上記項1に記載の化合物。
(項9)上記項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項10)動物の免疫応答または免疫媒介性応答を予防または抑制する方法であって、該方法は、有効量の以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を該動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項11)前記動物が、自己免疫疾患に罹患しているか、または自己免疫疾患に罹患する危険性がある、上記項10に記載の方法。
(項12)前記動物が、炎症性疾患に罹患しているか、または炎症性疾患に罹患する危険性がある、上記項10に記載の方法。
(項13)前記動物が、対宿主性移植片病に罹患しているか、または対宿主性移植片病に罹患する危険性がある、上記項10に記載の方法。
(項14)前記動物が、同種異系移植を受けるか、または同種異系移植を受けた、上記項10に記載の方法。
(項15)前記動物が、異種移植を受けるか、または異種移植を受けた、上記項10に記載の方法。
(項16)リンパ球の増殖を阻害するための方法であって、該方法は、有効量の以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項17)移植後の移植片の生存を増大するための方法であって、該方法は、有効量の以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を、移植手順の前、移植手順と同時、または移植手順の後に動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項18)前記移植が、同種異系移植である、上記項17に記載の方法。
(項19)前記移植が、異種移植である、上記項17に記載の方法。
(項20)リンパ球からのインターロイキン−2の分泌を減少するための方法であって、該方法は、有効量の以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項21)リンパ球刺激の後のリンパ球上のCD25またはCD154の誘発を阻害するための方法であって、該方法は、有効量の以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項22)全T細胞数を維持しつつ、活性化T細胞のアネルギーまたはアポトーシスを誘発するための方法であって、該方法は、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体の投薬量を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項23)抗原に対して耐性である免疫系を誘発するための方法であって、該方法は、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体の投薬量を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項24)腫瘍壊死因子αの分泌を減少するための方法であって、該方法は、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体の投薬量を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項25)S期に入る前に活性化T細胞の細胞周期を阻害するため方法であって、該方法は、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体の投薬量を、動物に投与する工程を包含し:
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である、
方法。
(項26)mは、1である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項27)mは、2、3または4である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項28)nは、1である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項29)nは、0、2または3である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項30)pとqの両方が、1である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項31)pまたは1の一方が2であるか、またはpとqの両方が2である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項32)Xが、Oである、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項33)Xは、NHまたはNRである、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項34)R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、アミノ酸側鎖部分である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項35)R1とR3の両方が、−CH(CH3)2である、上記項34に記載の方法。
(項36)R2は、アミノ酸側鎖誘導体である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項37)R2は、=CHCH3である、上記項36に記載の方法。
(項38)任意の二重結合が存在する、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
(項39)前記二重結合が、トランス立体配置である、上記項38に記載の方法。
(項40)前記化合物が、FR901228である、上記項10、16、17、20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の方法。
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなる。このために、様々な引用文献が本明細書中で示され、これは、より詳細な特定の背景情報において、手順、化合物および/または組成物を記載し、その全体が本明細書中で参考として援用される。
上記のように、本発明は、化合物、特にFR901228およびその同族体に関し、これらは、免疫抑制の状況において有用である。FR901228は、陸生細菌Chromobacterium violaceumから単離されるデプシペプチドである。FR901228は、後に、Ha−rasトランスフェクトマウス線維芽細胞(NIH−3T3)の形質転換を阻害し得ることが示された。変異体rasタンパク質(ここで、バリンはグリシン−12を置換する)は、NIH−3T3細胞の形態学的変化を引き起こし得る。これらの細胞において、形質転換された表現型は、腫瘍活性化を示し、そして増加した腫瘍形成能と相関する。最近、この表現型を逆転し、従って、腫瘍形成細胞株の形質転換を逆転させる多数の薬物候補ならびに天然産物が同定された。FR901228は、この効果において同定された産物であり、後に動物ベースのモデルにおいて高度に活性であることが示された。結果としてFR901228は、抗腫瘍剤としてかなりの注目を浴びた。
mは、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、独立して、1または2であり;
Xは、O、NH、またはNRであり;
R1、R2、およびR3は、同じであるかまたは異なり、そしてアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;そして
Rは、低級鎖のアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分である。
工程(3)
代替の工程(1):
実施例1
細胞の増殖および調製
ヒトの血液から単離した細胞を、X−vivo培地(Biowhittaker Inc.,Walkersville,MD)中で増殖させ、そしてこれは、20U/mlのIL−2(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)で補充して、またはそれを補充せずに、そして5%のヒトの血清(Biowhittaker)、2mMのグルタミン(Life Technologies、Rockville、MD)、および20mMのHEPES(Life Technology)で補充したものの使用に依存する。Jurkat E6−1細胞(ATCC、Manassas、VA)を、10%のウシの胎児の血清(FBS)(Biowhittaker)、2mMのグルタミン(Life Technologies)、2mMのペニシリン(Life Technologies)、および2mMのストレプトマイシン(Life Technologies)を補充したRPMI 1640(Life Technologies)中で増殖させる。
T細胞の刺激およびその測定
細胞を、3個の異なる方法論によって刺激する:1)製造業者の説明書(Dynal)に従って、抗CD3(OKT−3)および抗CD28(9.3)抗体(3×28個のビーズ)に対して共有的にカップリングさせたDynabeads(M−450)(3個のビーズ/細胞)、2)イオノマイシン(Calbiochem,La Jolla、CA)(100ng/ml)およびホルボール12−ミリステート−13−アセテート(PMA)(Calbiochem)(10ng/ml)、3)同種異系樹状細胞(25,000個の樹状細胞/200,000個のCD4細胞)。全ての細胞を、1×106個の細胞/mlの濃度で刺激する。細胞を、上記に概説するように、刺激の前に1から2時間の間、構造(I)の化合物(例えば、FR901228)(NCI、Bethesda、MD)とともにインキュベートする。増殖アッセイを、96ウェル平底プレート中で4連で行う。細胞を、1×106個の細胞/mlで、200lの最終容量で刺激する。増殖を、MTTアッセイによって(MTTアッセイキット、Chemicon International Inc.,Temecula,CA)、3日目(刺激方法1および2)または6日目(刺激方法3)に測定し、そして結果を、4連の平均値として示す。PBL培養物または精製したCD4細胞培養物を、3×28個のビーズ、イオノマイシン/PMA、または同種異系樹状細胞で刺激する。図1〜4に示すように、10ng/mlのFR901228程度の低い濃度で、3×28個のビーズまたはイオノマイシン/PMAで刺激したCD4細胞の増殖を完全に阻害するが、それにもかかわらず、1ng/mlのFR901228またはそれ未満の濃度は、有意な効果は有さない(これらの実験を、刺激の前のFR901228との2時間のインキュベーションを使用して行う)。興味深いことに、同種異系樹状細胞によって誘導される増殖は、1ng/ml程度の低い濃度で、FR901228によって有意に阻害される。さらに、より大きな細胞の生存性は、sub−G1 DNA測定および細胞膜の完全性によって評価する場合には、FR901228によっては影響を受けない(図5D)。FR901228の細胞毒性の欠損は、Byrdら、Blood 94(4):1401−1408、1999;Batesら、Clinical Pharmacology、Programs and Proceedings of Americal Society of Clinical Oncology、要約693、1999;およびChassaingら、J.Chrmatogr.B719:169−176、1998によって記載されている結果と一致する。
活性化のマーカーのアッセイ
CD4細胞上での種々の活性化のマーカーの誘導に対するFR901228の影響を、実験する。これに関して、細胞を、1つ以上の以下の抗体で標識する:抗−ヒトCD4 Ab(Immunotech.Fullerton,CA)、FITCでカップリングした抗ヒトCD11a Ab(Pharmingen)、FITCでカップリングした抗ヒトCD26 Ab(Pharmingen)、FITCでカップリングした抗ヒトCD49d Ab(Coulter)、FITCでカップリングした抗ヒトCD54 Ab(PharmingenおよびBecton Dickinson)、FITCでカップリングした抗ヒトCD95 Ab(Pharmingen)、FITCでカップリングした抗ヒトCD134 Ab(Pharmingen)、FITCでカップリングした抗ヒトCD25 Ab(Becton Dickinson,Fullerton,CA)、FITCでカップリングした抗ヒトCD69 Ab(Becton Dickinson)、FITC−またはPE−でカップリングした抗ヒトCD154 Ab(Becton Dickinson)、あるいはFITC−またはPE−でカップリングしたIgG1イソ型コントロールAb。細胞(2×105個)を、30μlの最終容量中で2μlのそれぞれの抗体を用いて、4℃で20分間標識し、洗浄し、そして1%のパラホルムアルデヒド(Sigma、St.Louis,MO)中に再懸濁する。興味深いことに、CD25およびCD154の発現は、10ng/mlのFR90122程度の低い濃度で、3×28個のビーズでの刺激の後で強力に抑制される(図5Aおよび5B)。対照的に、CD69の誘導は、100ng/mlのFR901228によっては影響を受けない(図5C)。さらに、図8A〜8Bは、CD69の誘導または活性化によって誘導されるCD62Lのダウンレギュレーションに対して有意な影響を有さずに、CD4 T細胞上でのCD25、CD134、CD137w、CD154、CD11a、CD54、およびCD95の誘導の阻害を実証する(図8A〜8B)。このことは、FR901228は、近位のCD4細胞の活性化の、特異的であるが完全ではない阻害を課することを示唆する。さらに、より大きな細胞の生存性は、標準的なフローサイトメトリー手順を使用するヨウ化プロピジウム(PI)排除によって測定する場合には、100ng/mlまでのFR901228の濃度によっては有意な影響を受けない(Denglerら、Anticancer Drugs.6(4):522−532、1995を参照のこと)。
IL−2およびTNF−αアッセイ
細胞を、上記のように調製する。24時間刺激した細胞に由来する上清を、製造業者の説明書に従って、IL−2またはTNF−α酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)に供する(Biosource International,Sunnyvale,CA)。
増殖の阻害のアッセイ
末梢血リンパ球を、上記に記載するように調製し、3×28個のビーズで刺激し、そして刺激の6日後に、カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFDA−SE)で染色する。細胞の刺激を、上記に示すように行い、そして細胞を培地で洗浄し、そしてPBSおよび色素の取り込みを測定した。FR901228を、刺激後の種々の時点(刺激後0、または24、72、および120時間)で添加した。図7は、CFDA−SE染色によって生成される流れのデータを示す。y軸は、平均の蛍光強度を示し、これは、細胞増殖の逆数に関係する。従って、このデータは、活性化されたT細胞の細胞増殖が、3×28個のビーズでの刺激の前に、それと同時に、またはその後のいずれかに、FR901228と細胞を接触させることによって、FR901228によって阻害されることを示す。
CD4細胞上でのCD154の発現
CD4細胞上のCD154活性化マーカーの誘導に対するFR901228の影響を研究する。これに関して、細胞を、FITCとカップリングさせた抗ヒトCD4 Ab(Immunotech,Fullerton,CA)、PEとカップリングさせた抗ヒトCD154 Ab(Becton Dickinson、Fullerton、CA)、またはFITC−もしくはPE−とカップリングさせたIgG1イソ型コントロールAbで標識する。2×105個の細胞を、30μlの最終容量中で2μlのそれぞれの抗体を用いて、4℃で20分間標識し、洗浄し、そして1%のパラホルムアルデヒド(Sigma、St.Louis,MO)中に再懸濁する。細胞を、3×28個のビーズおよび/または20ユニット/mlのIL−2の存在下で、または抗IL−2抗体で4日間刺激し、そして3日目に、FR901228を、20ng/mlの濃度で培養物に対して添加する。4日目に、平均の蛍光強度を、フローサイトメトリーによって測定する。図9に示すように、IL−2が存在しないことが存在することは、FR901228によって誘導されるCD154の発現の抑制を補わなかった。
転写レベルでのCD154の抑制
この実験においては、Jurkat T細胞を、ベクター構築物(p−EGFP1、Clonetech)で安定にトランスフェクトした。ここでは、緑色蛍光タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、Jurkat細胞からクローン化されたCD154プロモーターに対して作動可能に連結された。目的のベクターを含有している細胞の選択の後、細胞を、種々の濃度(0から100ng/ml)のFR901228の存在下で、3×28個のビーズでの24時間の間の刺激に供した。次いで、蛍光を、フローサイトメトリーを使用して検出した。図11に示すように、0ng/mlのFR901228を有している細胞のみが、刺激を有さない細胞のものを上回るGFPの発現の誘導を示した。
S期への進行の前での細胞周期の阻害
刺激していないおよび刺激した(3×28個のビーズでの刺激)CD4細胞を、種々の濃度のFR901228とともにインキュベートし、そして細胞内DNA含有量を、標準的な手順を使用してヨウ化プロピジウム(PI)での染色によって測定した。簡潔には、細胞を、PBS中の1μg/mlのPIおよび0.03%のサポニンの混合物で、20から30分間染色した。図12に示すように、DNA合成は、刺激していない細胞、または10から100ng/mlのFR901228とともにインキュベートした刺激した細胞中では起こらなかった。従って、FR901228は、S期への進行の前に活性化されたT細胞の細胞周期を阻害するようである。
放射性同位元素によるT細胞の増殖のアッセイ
健康なドナーに由来する末梢血単核細胞(PBMC)を、ficoll−hypaque(LSM,Organon Teknika、Durham,North Carolina)を用いた密度遠心分離によって分離する。完全な培地(5%のヒトの血清、100mMのグルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、0.1mMの必須ではないアミノ酸、2mMのペニシリン(Life Technologies)、および2mMのストレプトマイシン(Life Technologies)を有するRPMI 1640培地)でのPBMCの洗浄後、次いで、それらに7,500RADSを照射し、そして完全な培地中に4〜4.5×106個の細胞/mlに再懸濁した。PBMCの別のアリコートを、ノイラミニダーゼで処理したヒツジの赤血球(SRBC)で赤色にする。LSMでの別の遠心分離後に、これらの赤色にしたT細胞のSRBCを、次いで、塩化アンモニウム溶解緩衝液(Life Techonologies)で溶解させる。完全な培地での2回の洗浄後に、これらの精製したT細胞をまた、完全な培地中に2〜2.5×106個の細胞/mlで再懸濁する。試験化合物の種々の稀釈物を、96ウェル平底マイクロ培養プレート(Coster,Cambridge、Massachusetts)中に50l/ウェルで3連で添加する。次いで、T細胞懸濁物を、100l/ウェルでウェル中にすぐに分配する。試験化合物と細胞との、5%のCO2−95%の空気の加湿大気中での37℃で30分間のインキュベーションの後、抗CD3 Ab(OKT−3、Ortho Diagnostic,New Jersey)を、それぞれのウェルに添加し(10ng/mlの最終濃度で)、続いて50lの照射したPBMCを添加する。次いで、培養プレートを、5%のCO2−95%の空気の加湿大気中で72時間、37℃でインキュベートする。Tリンパ球の増殖を、トリチン化した(3H)チミジンの取り込みの測定によって評価する。培養の最後の18〜24時間の間に、細胞が、トリチン化されたチミジンの2Ci/ウェルでパルス標識される(NEN,Cambridge、Massachusetts)。培養物を、複数のサンプル回収装置(MACH−II,Wallace、Gaitherburg,Maryland)を使用してガラス繊維フィルター上に回収する。個々の細胞に対応しているフィルターディスクの放射活性を、標準的な液体シンチレーションカウント方法によって測定する(Betaplate Scint Counter.Wallace)。レプリカウェルの1分あたりの平均の計数を計算し、そして結果を、T細胞のトリチン化されたチミジンの取り込みを50%阻害するために必要とされる濃度として示す。
NODまたはNODSCIDマウスにおける糖尿病の発症の予防および/または遅延
この実施例は、NODおよびNODSCIDマウスにおいて糖尿病の発症を予防するかまたは遅延させる、代表的なデプシペプチド化合物FR901228の能力を示す。
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