KR101563362B1

KR101563362B1 - 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용을 치료 혹은 개선하기 위한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101563362B1
Application number: KR1020147007209A
Authority: KR
Inventors: 남-뮤 푸이; 이-린 청
Original assignee: 써니 팜테크, 인코포레이티드
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2015-10-26
Also published as: CN102458473A; US20120114745A1; EP2445533A4; JP2012530076A; JP5659395B2; CA2763299C; KR20130065561A; CA2763299A1; AU2009348848B2; US20150335597A1; WO2010148572A1; KR20140041956A; ES2621849T3; EP2445533A1; EP2445533B1; AU2009348848A1

Abstract

본 발명에 의하면, 세포 성장 및 생존 신호 전달 경로의 차단으로부터 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용을 치료 혹은 개선하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료상 유효량의 히스톤 데아세틸라제 저해제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용을 치료 혹은 개선하기 위한 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR AMELIORATING TOXICITIES OR SIDE EFFECTS INDUCED BY MOLECULAR TARGETED THERAPY}

관련 출원에 관한 교차 참조

본 출원은, 국제 출원 제PCT/CN2009/072474호(출원일: 2009년 6월 26일, 발명의 명칭: method for treating or ameliorating mucocutaneous or ocular toxicities)의 유익을 청구하는, 계류 중인 한국 특허 출원 제2011-7029613호(출원일: 2011년 12월 9일, 발명의 명칭: 점막피부 혹은 안구 독성의 치료 혹은 개선방법)의 분할 출원이다.

발명의 기술분야

본 발명은 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용의 치료에 관한 것으로, 특히 분자 표적화 요법으로부터 유발된 톡성 혹은 부작용을 치료하기 위하여 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC) 저해제를 이용하는 것에 관한 것이다.

암, 염증성 질환, 면역 장애 및 퇴행성 질환 등과 같은 각종 질환 혹은 장애에서의 비정상적인 신호 전달 경로의 이해에 있어서의 진보에 따라, 세포 거동, 반응, 성장, 생존 및 세포자멸사의 중추적인 많은 조절인자가, 분자 표적-기반 요법을 위한 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF), 티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제 및 MAPK(mitogen-activated protein kinase)/ERK(extracellular regulated kinase) 등과 같이, 후보로서 출현하고 있다(Lacouture ME. Nat Rev Cancer 6:803-812, 2006). 이상의 내용으로 인한 실험은 모노클로날 항체, 화학적 소분자(small chemical molecules), 펩타이드 유사체(peptide mimetic) 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 혁신적인 분자 표적화 기술의 발전을 가져왔다. 그러나, 정상의 기능을 위한 신호 전달에 의존하는 조직 내의 EGFR 수용체, 티로신 키나제 활성 혹은 MAPK/ERK 경로의 동시 저해는 바람직하지 않은 결과를 지닌다(Perez-Soler R, et al., J Clin Oncol 23:5235-5246, 2005). 피부, 점막 및 각막에 있어서의 EGFR, 티로신 키나제 및 MAPK/ERK 신호 전달의 중요한 기능 때문에, 점막피부 및 안구 부위에 대한 바람직하지 않은 부작용이 통상 일어난다. EGFR, 티로신 키나제 활성 혹은 MAPK/ERK 경로의 저해는 DNA 합성을 감소시키고, 세포 성장을 저지시키며, 각질형성세포(keratinocyte)들에서의 조숙 분화를 유발하는 것으로 판명되었다(Miettinen PJ, et al., Nature 376:337-341, 1995). EGFR의 약학적 매개 차단은, MAPK 경로, PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제)-Akt 경로, 단백질 키나제 C를 수반하는 응력-활성화 단백질 키나제 경로 및 야누스 키나제(Janus Kinase: Jak)-STAT(signal transducer and activator of transcription) 경로 등과 같은 하류 경로의 저해를 통해서, 생존을 위하여 EGFR에 의존하는 세포에서의 성장 저지 및 세포자멸사를 초래한다. 상피(혹은 표피)의 기저층(basal layer) 및 기저상층(suprabasal layer)과 모낭의 외층에서의 각질형성세포를 증식시키는, 주로 미분화된 것으로 표현되는 EGFR의 저해의 결과로서, 상피층은 더욱 얇게 되어, 장벽 기능을 손상시켜, 상피 세포를 UV 광 및 방사선에 대해서 더욱 민감하게 한다. 한편, 증강된 EGFR 활성화는 CXCL8 발현의 증가와, CCL2, CCL5 및 CXCL10 발현 감소와 연관된다(Mascia F, et al., Am J Pathol 163:303-312, 2003). 이에 대해서, 정반대의 양식이 EGFR 활성화의 손상에 대해서 보여진다. 마우스를 이용한 실험에서, 선택적인 EGFR 티로신 키나제 저해제의 피부 적용은, CCL2, CCL5 및 CXCL10의 상피 수준이 증가하고 피부에서의 단핵세포/대식세포 및 T 림프구 수가 높아진 상태에서, 더욱 심한 접촉 과민 반응을 초래하였다. 이러한 발견은 EGFR이 각질형성세포에서의 케모카인 발현에 영향을 미침으로써 피부 반응을 조절하는 것을 제시하였다.

EGFR은 상피성 조직의 항상성 관리, 복구 및 반응을 지배한다. 이와 같이 해서, EGFR 혹은 MAPK/ERK 신호 전달 경로 혹은 티로신 활성을 간섭하는 다수의 표적화 요법 약물은 발진, 피부 건조, 건조증, 소양증(itching), 적색 궤양 각피(red sore cuticle), 손발톱주위염, 손발 반응 혹은 증후군, 모세혈관확장증을 비롯한 피부 변화, 그리고 모발 성장 혹은 피부 색의 변화를 일으킬 수 있다(Galimont-Collen AFS, et al., Eur J Cancer 43:845-851, 2007). 이들 변화는 상기 표적화된 요법 약물로 인한 정상 신체 반응 부작용이고 약물 알레르기의 징후는 아니다. 해당 부작용은 만성 습진으로 발전할 수 있어, 2차 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 손발의 통증 감도는 초기의 증상이다. 이어서, 손바닥 및 발바닥에서 발적과 종창이 시작된다. 가장 통상적인 피부 변화는 구진농포성 발진(papulopustular rash)이다. 이것은 종종 다수의 유사 여드름처럼 보이고 머리가죽, 안면, 가슴 및 등 위쪽 상에서 보인다. 심한 경우에, 이것은 신체의 다른 부분에 영향을 미칠 수 있고, 수포가 터질 수 있어 진무름으로 될 수 있다. 발진은 종종 분자 표적화된 치료의 처음 수주 내에서 최악으로 된다. 분자 표적화된 치료의 대략 4주째에, 피부는 통상 딱딱하게 굳어, 매우 건조하고 붉게 되어 버린다. 그 후 수주에 있어서, 종종 중앙부에 고름을 지니는 "화농부가 흰" 뾰루지와 둥글거나 평탄하거나 솟아오른 적색의 반점이 나타난다. 발진은 가려울 수 있다. 손발 반응 혹은 증상의 원인은 확정적으로 알려져 있지 않다. 이는 손발에서의 미소한 혈관에 대한 손상, 또는 혈관으로부터 누출되어 조직 손상을 일으키는 약물 자체와 관련이 있을 수 있다. 표적화된 요법에 의해 초래되는 기타 덜 통상적인 부작용은 또한 점막 및 눈에서 발견되었다. 이들은 설사, 구역질, 구토, 구내염, 기침, 특히, 속눈썹의 장첩모증(trichomegaly)을 포함하며, 이는 눈에 생채기를 낼 수 있고, 상당한 불편과 흐린 시력을 초래할 수 있는 결막염 및 기타 안구 장애를 수반할 수 있다.

점막피부 독성 혹은 안구 독성 또는 분자 표적화 요법에 기인하는 부작용은 고통스러울 수 있고, 신체적 및 심리사회적인 불편을 초래할 수 있으며, 또한 환자가 걷거나 먹거나 정상적인 활동을 수행하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 점막피부 독성 혹은 안구 독성으로 인한 표적화된 치료 중단 혹은 지연이 많은 환자에 있어서 일어난다. 따라서, 이러한 독성을 치료 혹은 개선하는 신규한 방법이 필요해지고 있다.

본 발명은 치료상 유효량의 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 점막피부 독성 혹은 안구 독성, 또는 세포 성장 및 생존 신호 전달 경로의 차단으로 인한 부작용을 치료 혹은 개선하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 세포 성장 및 생존 신호 전달 경로의 차단으로부터 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용을 치료 혹은 개선하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 치료상 유효량의 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용은 점막 피부 혹은 안구독성을 포함한다.

본 발명은 또한 대상체에 있어서 화학요법 및/또는 방사선 요법의 조합을 이용해서 혹은 해당 조합을 이용하는 일없이, 표피성장인자 수용체(EGFR), MAPK/ERK, 혈관내피성장인자(VEGF) 수용체 또는 PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제)-Akt-mTOR 경로를 표적화하는 분자 요법에 기인하는 구진농포성 발진, 피부 건조, 소양증, 피부염, 손발 증후군, 점막염, 탈모, 속눈썹 및 안모의 증가된 성장, 무른 변형된 손발톱(brittle deformed nails) 및 손발톱주위 종창(periungual swelling)의 피부과적 혹은 상피성 부작용을 줄이기 위한 방법으로서, 유효량의 HDAC 저해제, 또는 발프로산, 페닐뷰티레이트, 아르기닌 뷰티레이트, 데푸데신(depudecin), 트라폭신 A(trapoxin A), 뎁시펩타이드(depsipeptide), 옥삼플라틴(oxamflatin), 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid: SAHA), 트라이코스타틴 A(trichostatin A), 스크립타이드(scriptaid) 및 MS-27-275, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하이퍼아세틸화제(hyperacetylating agent), 그리고 적절한 염 및/또는 적절한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 이환(affected) 피부 혹은 점막 영역에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하되, 상기 HDAC 저해제 혹은 상기 하이퍼아세틸화제는 분자 표적화 요법 전에, 분자 표적화 요법 동안 및/또는 분자 표적화 요법 후에 상기 대상체(즉, 환자)에게 투여되는 것인, 피부과적 혹은 상피성 부작용을 줄이기 위한 방법을 제공한다.

첨부 도면을 참조하여 이하의 실시형태에 있어서 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 첨부도면을 참조한 이하의 상세한 설명 및 실시예를 읽음으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다.

도 1은 상이한 HDAC 저해제가 피부 부작용과 연관된 케모카인의 발현에 대한 EGFR 저해제의 영향을 미치는 것을 도시한 도면;
도 2는 국소 HDAC 저해제에 의한 치료가 EGFR의 저해에 의해 촉진된 마우스 피부 종창을 개선할 수 있는 것을 도시한 도면으로, 스튜던트 t-검정(Student's t-test)이 위약 겔과 2.5% 페닐뷰티레이트 겔 간의 통계적 차이(^*P<0.05)를 구하기 위하여 이용되었으며, 던네트 검정(Dunnett's test)이 수반되는 일방향 ANOVA가 EGFR 저해를 지닌 값과 비교하기 위하여 이용되었고, ^†P<0.05가 PD168393(EGFR 저해제)에 대한 유의치로 고려되었음;
도 3은 위약 겔 혹은 2.5% 페닐뷰티레이트 겔을 이용하거나 이용하지 않은 채 치료된 마우스들의 귀에서 48시간 DNFB 자극에 대한 EGFR 저해제(PD168393)-촉진된 피부 반응의 대표적인 예들의 조직구조(H&E)의 비교를 도시한 도면.

이하의 설명은 본 발명을 수행하는 최상으로 상정된 모드이다. 이 설명은 본 발명의 일반적인 원리를 예시할 목적으로 행해진 것으로 제한적인 의미로 취해진 것은 아니다. 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위를 참조하여 가장 잘 결정된다.

본 발명은 세포 성장 및 생존 신호 전달 경로의 차단으로부터 분자 표적화 요법에 의해 유발된 독성 혹은 부작용을 치료 혹은 개선하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 치료상 유효량의 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

점막피부 혹은 안구 조직에서의 EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 경로의 저해는 표적 세포 및 상피성 세포의 비정상적인 증식, 이동, 분화 및 세포자멸사를 초래하여, 결과적으로 염증 세포의 후속의 점증(recruitment)에 의한 피부, 점막 및 각막의 보전(integrity)의 붕괴를 가져올 수 있다. 따라서, 점막 피부 혹은 안구 부위에 대한 부작용의 국소화 및 높은 빈도의 반응은 상피, 모낭, 손발톱주위, 점막 및 안구 조직 내의 EGFR, 티로신 키나제 및 MAPK/ERK 경로의 기능을 반영하는 것으로 여겨진다.

본 발명은, 적절한 담체 내에 배합되는 HDAC 저해제의 투여가 EGFR 저해제에 의해 비정상적으로 증가된 피부 반응의 개선에 효과적인 것을 입증한다. 이와 같이 해서, HDAC 저해제는 EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 신호 전달 저해제의 사용에 의해 초래된 피부 독성 등을 치료하는데 유리하게 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 세포 성장 및 생존 신호 전달 경로의 차단에 기인하는 점막피부 독성, 안구 독성 또는 부작용을 치료 혹은 개선하기 위하여 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 HDAC 저해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 저해제"란 당업계에 있어서 현재 공지되었거나 혹은 장래에 확인될 것인 임의의 EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 저해제를 의미하며, 또한 대상체에게 투여 시, 그렇지 않으면 그의 천연 리간드의 EGFR에의 결합으로부터 기인되는 하류 생물학적 효과의 어느 것을 비롯한, 대상체 내의 EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 경로의 활성화와 연관된 생물학적 활성의 저해를 초래하는 임의의 화학적 실체를 포함한다. 이러한 EGFR, 티로신 키나제 또는 MAPK/ERK 저해제는 EGFR, 티로신 키나제 활성화 혹은 MAPK/ERK 경로, 또는 대상체에 있어서 암, 염증성 질환, 면역 장애 혹은 퇴행성 질환의 치료와 관련된 EGFR 혹은 티로신 키나제 활성화의 하류 생물학적 효과의 어느 것을 차단할 수 있는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 저해제는 성장 인자 수용체의 세포외 혹은 세포내 영역에 대해서 직접 결합함으로써, 그의 연관된 티로신 키나제 활성을 저해함으로써, 또는 세린/트레오닌 활성을 통해서 관련된 하류 신호 전달 캐스케이드를 간섭함으로써 작용할 수 있다. 대안적으로, 이러한 티로신 키나제 저해제는 티로신 키나제 활성을 지닌 하류 신호 전달기(downstream signal transducer)를 저해함으로써 작용할 수 있다.

"티로신 키나제 저해제"란 티로신 키나제, 수용체 티로신 키나제 또는 키나제의 ATP 결합 부위를 저해하거나 차단하는 것이 가능한 천연 제제 혹은 합성 제제를 의미한다. 소위 EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 저해제로는 저분자량 저해제, 항체 혹은 항체 단편, 안티센스(DNA 혹은 RNA) 구성체, 펩타이드 유사체 및 리보자임을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

HDAC 저해제는 히스톤 아세틸화에서 변경된 상태를 통해 그의 염색질(chromatin) 구조를 리모델링함으로써 유전자의 서브세트를 활성화하고 억제한다(Marks et al., J. Natl. Cancer Inst., 92: 1210-1216, 2000; Kramer et al., Trends Endocrinol. Metab., 12: 294-300, 2001). 히스톤 하이퍼아세틸화는 세포-주기 저해제(p21Cip1, p27Kip1 및 p16INK4)의 상향-조절, 종양유전자(oncogene)(Myc 및 Bcl-2)의 하향-조절, 염증성 사이토카인(인터루킨(IL)-1, IL-8, TNF-알파 및 TGF-베타)의 억제, 혹은 무변화(GAPDH 및 감마-액틴)를 초래한다(Lagger et al., EMBO J., 21: 2672-2681, 2002; Richon et al., Clin. Cancer Res., 8: 662-667, 2002; Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97: 10014-10019, 2000; Van Lint et al., Gene Expr., 5: 245-243, 1996; Huang et al., Cytokine, 9: 27-36, 1997; Mishra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98: 2628-2633, 2001; Stockhammer et al., J. Neurosurg., 83: 672-681, 1995; Segain et al., Gut, 47: 397-403, 2000; Leoni et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 2995-3000, 2002). HDAC 저해제는, 히스톤 하이퍼아세틸화를 유발하는 것에 부가해서, 또한 리보솜 S3, p53 또는 NFκB의 Rel-A 서브유닛 등과 같인 비히스톤 단백질의 하이퍼아세틸화를 유발하고, 단백질 키나제 C(PKC) 활성을 조절하며, 단백질 아이소프레닐화를 저해하고, DNA 메틸화를 저감시키며, 핵 수용체에 결합한다(Webb et al., J. Biol. Chem., 274: 14280-14287, 1999; Chen et al., Science, 293: 1653-1657, 2001). HDAC 저해제는 종양 세포에서의 세포-주기 저지, 세포 분화 및 세포자멸성 세포 사멸을 유발하고 염증성 질환에서의 염증 및 섬유화를 저감시키는 특성을 발휘하였다(Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst., 90: 1621-1625, 1998; Vigushin et al., Clin. Cancer Res., 7: 971-976, 2001; Saunders et al., Cancer Res., 59: 399-404, 1999; Gottlicher et al., EMBO J., 20: 6969-6978, 2001; Rombouts et al., Acta Gastroenterol. Belg., 64: 239-246, 2001). HDAC 저해제의 효과들이 벌크 히스톤 아세틸화를 유발하지만, 이들은 정상 세포에는 독성이 없지만 종양 세포에서 세포 사멸, 말단 분화 및 성장 저지를 초래한다(Garber et al., J. Natl. Cancer Inst., 94: 793-795, 2002). 또한, HDAC 저해제에 의한 염색질 확인의 조정은 세포가 본질적으로 내방사선성인 종양을 더욱 방사선 감작시킬 수 있고, 또한 화학요법에 대해서 종양 세포를 감작시킬 수 있다(Ferrandina et al., Oncol. Res., 12: 429-440, 2001; Miller et al., Int. J. Radiat. Biol, 72: 211-218, 1997; Biade et al., Int. J. Radiat. Biol., 77: 1033-1042, 2001).

본 발명을 수행하는데 이용되는 활성 화합물은, 일반적으로, HDAC 저해제 등과 같은 히스톤 하이퍼아세틸화제이다. 다수의 이러한 화합물이 공지되어 있다. 이는, 예컨대, P. Dulski에 의한 국제특허 출원 공개공보 WO 97/11366(공개일: 1997년 3월 27일, 발명의 명칭: 발명의 명칭 "Histone Deacetylase as Target for Antiprotozoal Agents")을 참조할 수 있다. 이러한 화합물의 예로는, 이하의 ㄱ). 내지 ㅂ).에 예시된 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:

ㄱ). 트라이코스타틴 A(TSA); 및 트라이코스타틴 C 등과 같은 트라이코스타틴 A 및 그의 유사체(Koghe et al., 1998. Biochem. Pharmacol. 56: 1359-1364)(트라이코스타틴 B는 단리되어 있지만 HDAC 저해제인 것으로 판명되지 않았음).

ㄴ). 옥삼플라틴(Kim et al., Oncogene, 18:2461-2470 (1999)); 트라폭신 A(TPX)(Kijima et al., J. Biol. Chem. 268, 22429-22435 (1993)); FR901228, 뎁시펩타이드(Nakajima et al., Ex. Cell Res. 241, 126-133 (1998)); FR225497, 환식 테트라펩타이드(H. Mori et al., PCT Application WO 00/08048(2000년 2월 17일)); 아피시딘(Apicidin)(Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 13143-13147 (1996)); 아피시딘 Ia, 아피시딘 Ib, 아피시딘 Ic, 아피시딘 IIa 및 아피시딘 IIb(P. Dulski et al., 국제특허출원 공개 공보 WO 97/11366); HC-톡신(Bosch et al., Plant Cell 7, 1941-1950 (1995)); WF27082(국제특허출원 공개 공보 WO 98/48825); 및 클라마이도신(chlamydocin)(Bosch et al., 상동) 등과 같은 펩타이드류.

ㄷ). 살리실리하이드록삼산(Salicylihydroxamic Acid: SBHA)(Andrews et al., International J. Parasitology 30, 761-768 (2000)); 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA)(Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3003-3007 (1998)); 아젤라익 비스하이드록삼산(Azelaic Bishydroxamic Acid: ABHA)(Andrews et al., 상동); 아젤라익-1-하이드록사메이트-9-아닐라이드(Azelaic-1-Hydroxamate-9-Anilide: AAHA)(Qiu et al., Mol. Biol. Cell 11, 2069-2083 (2000)); M-카복시신남산 비스하이드록사마이드(M-Carboxycinnamic Acid Bishydroxamide)(CBHA)(Ricon et al., 상동); 6-(3-클로로페닐유레이도)카프로익 하이드록삼산(3-Cl-UCHA)(Richon et al., 상동); MW2796(Andrews et al., 상동); 및 MW2996(Andrews et al., 상동) 등과 같은 하이드록삼산계 하이브리드 극성 화합물들(Hybrid Polar Compounds: HPCs). 단, 헥사메틸렌 비스아세트아마이드(HBMA)(Richon et al., 1998, PNAS, 95:3003-3007); 및 다이에틸 비스(펜타메틸렌-N,N-다이메틸카복스아마이드) 말로네이트(EMBA)(Richon et al., 1998, PNAS, 95:3003-3007) 등과 같은 유사체는 HDAC 저해제로서 효과가 없다.

ㄹ). 뷰티르산 나트륨(Cousens et al., J. Biol. Chem. 254, 1716-1723 (1979)); 아이소발레레이트(McBain et al., Biochem. Pharm. 53: 1357-1368 (1997)); 발프로산; 발레레이트(McBain et al., 상동); 4-페닐뷰티레이트(4-PBA)(Lea and Tulsyan, Anticancer Research, 15, 879-873 (1995)); 페닐뷰티레이트(PB)(Wang et al., Cancer Research, 59, 2766-2799 (1999)); 프로피오네이트(McBain et al., 상동); 뷰티르아마이드(Lea and Tulsyan, 상동); 아이소뷰티르아마이드(Lea and Tulsyan, 상동); 페닐아세테이트(Lea and Tulsyan, 상동); 3-브로모프로피오네이트(Lea and Tulsyan, 상동); 및 트라이뷰티린(Guan et al., Cancer Research, 60, 749-755 (2000)) 등과 같은 단쇄 지방산(Short Chain Fatty Acid: SCFA) 화합물들.

ㅁ). MS-27-275[N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일-메톡시카보닐)아미노메틸]벤즈아마이드](Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4592-4597 (1999)); 및 MS-27-275의 3'-아미노 유사체(Saito et al., 상동) 등과 같은 벤즈아마이드 유도체.

ㅂ). 데푸데신[그의 유사체(모노-MTM-데푸데신 및 데푸데신-비스에터)는 HDAC를 저해하지 않음](Kwon et al., 1998. PNAS 95:3356-3361); 및 스크립타이드(Su et al., 2000 Cancer Research, 60:3137-3142) 등과 같은 기타 저해제.

HDAC 저해제와 조합되는, 제2화합물로는 사이토카인, 사이토카인 저해제, 인터루킨, 인터루킨 저해제, 성장 인자, 혈관형성제, 혈관형성 저해제, 항신생물제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제, 비스테로이드성 소염 약물, 진통제, 항히스타민제, 항콜린제, 항소양제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 구충제, 산화방지제, 레티노산, 항섬유생성제, 혈관작용제, 아데노신 수용체 작용제, 비타민, 루코트리엔 조절제, 인터루킨 길항제, 케모카인 길항제, 비만세포 저해제, 항-IgE 항체, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체 길항제, 과산화소체 증식 활성제 수용체(PPAR) 작용제, 칼시뉴린 저해제, 가스트린-분비 펩타이드 수용체 길항제, p38 MAP 키나제 저해제, 각질형성세포 성장 인자(KGF), HDAC 저해제, 레티노이드, NFκB 조절제, 가바펜틴, 수크랄페이트 및 날록손을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물들은 약제학적 조성물로서 조제될 수 있다. 이러한 조성물은, 필요에 따라 통상의 비독성인 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트(adjuvant) 및 비히클(vehicle)을 함유하는 투약 단위 제형으로 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분사에 의해, 직장으로, 질 내로, 피부 내로, 경피적으로 혹은 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패취 혹은 이온삼투 기구 등과 같은 경피 투여의 이용을 내포할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내 혹은 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제형은, 예를 들어, 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1975), and Liberman, H. A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980)]에 개시되어 있다.

일 실시형태에서, EGFR, 티로신 키나제 혹은 MAPK/ERK 저해제의 이용에 기인하는 피부 부작용의 치료를 위한 제제는 일반적으로 피부 관리능력(skin manageability)을 증가시키는 조건을 제공하는 것을 목적으로 한다. 크림, 연고, 겔, 분사액, 로션, 스킨 토닉, 샴푸 혹은 무스를 비롯한 피부 관리 조성물용의 제형의 카테고리가 승인되어 있다. 피부 분사액은 일반적으로 폴리비닐피롤리돈, 아세트산 비닐 등과 같은 에어로졸화 코폴리머로 구성되고, 또한 세팅 로션으로서 기능할 수도 있다. 피부 겔 제제는 조성물 내의 분사액과 유사하지만, 겔 및 알코올 무첨가 형태이며, 피부를 코팅할 수 있다. 피부 무스는 에어로졸화 캔으로부터 가압하에 방출되는 거폼이다. 본 발명에 따른 국소 피부 보호 조성물 중의 HDAC 저해제 성분은 바람직하게는 해당 조성물의 총 중량에 대해서 0.00001 내지 100.00중량%의 농도로 또는 1 내지 1000㎎의 투약 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 피부 병변을 치료하기 위한 피부 보호 조성물은, 적절하게는 당업계에 공지된 유형의 피부 보호 조성물에서 이용하기에 적합한 추가의 성분과 함께, 소수성 혹은 친수성 크림, 연고, 겔, 연화제(emollient), 분사액, 로션, 스킨 토닉, 샴푸 혹은 무스로서 제형화될 수 있고, 여기서, 이러한 추가의 성분으로서는 바셀린(petrolatum), 왁스, 라놀린, 실리콘(silicone), 리포솜, 식물유, 광유, 가소제, 방향제, 보존제, 침투 증진제, pH 조정제 또는 국소 피부 조성물용의 기타 적절한 성분들을 들 수 있다. 이러한 성분은 피부를 촉촉하게 하고/하거나, 활성 화합물을 안정화시키고/시키거나, 약물-피부 접촉 및 국소 농축을 증가시키고/시키거나, 약물의 서방성을 제어하고/하거나 피부 손상의 저감, 피부 위측증, 섬유화 및 감염의 방지, 그리고 피부 상처 회복의 촉진을 도울 수 있다. pH 조정제는 제형의 pH를 3.0 내지 13.0의 범위로 조정하기 위하여 제공된다.

또, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 EGFR, 티로신 키나제, VEGF, 세린/트레오닌 키나제, 또는 MAPK/ERK 저해제의 사용에 기인된 피부 부작용의 치료방법을 제공하되, 해당 방법은, 사이토카인, 사이토카인 저해제, 인터루킨, 인터루킨 저해제, 성장 인자, 혈관형성제, 혈관형성 저해제, 항신생물제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제, 비스테로이드성 소염 약물, 진통제, 항히스타민제, 항콜린제, 항소양제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 구충제, 산화방지제, 레티노산, 항섬유생성제, 혈관작용제, 아데노신 수용체 작용제, 비타민, 루코트리엔 조절제, 인터루킨 길항제, 케모카인 길항제, 비만세포 저해제, 항-IgE 항체, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체 길항제, 과산화소체 증식 활성제 수용체(PPAR) 작용제, 칼시뉴린 저해제, 가스트린-분비 펩타이드 수용체 길항제, p38 MAP 키나제 저해제, 각질형성세포 성장 인자(KGF), HDAC 저해제, 레티노이드, NFκB 조절제, 가바펜틴, 수크랄페이트 및 날록손을 포함하는 적어도 1종 이상의 다른 제제와 함께, 적어도 HDAC 저해제를 제공하는 조성물을 포함하며, 여기서, 활성 성분은, 전신 혹은 국소 동시, 개별 혹은 순차 사용을 위하여, 유리 형태로 혹은 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물 및 임의선택적으로 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체의 형태로 존재한다.

점막피부 독성, 안구 독성 또는 부작용은 구진농포성 발진, 피부 건조, 소양증, 피부염, 손발 증후군, 점막염, 탈모, 속눈썹 및 안모의 증가된 성장, 및/또는 취약 변형 손발톱 및 손발톱주위 종창의 피부과적 혹은 상피성 부작용을 포함한다. EGFR, 티로신 키나제, VEGF, 세린/트레오닌 키나제 또는 MAPK/ERK 저해제는 항체 표적화 요법제, 항체 단편, 표적화된 소분자 화학적 화합물, 저분자량 티로신 키나제 저해제, 펩타이드 유사체, 안티-센스 올리고뉴클레오타이드(DNA 및/또는 RNA) 또는 리보자임일 수 있고, 이들은 표피성장인자 수용체(EGFR), MAPK/ERK, 혈관내피성장인자(VEGF) 및/또는 PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제)-Akt-mTOR 경로를 저해한다.

본 발명에 따라 이용되는 성분을 위한 적절한 염은, 무기 양이온을 지닌 것, 예를 들어, 알칼리 금속염, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염, 특히, 마그네슘염 혹은 칼슘염 등의 알칼리 토금속염뿐만 아니라 예를 들어 아연염, 알루미늄염 혹은 지르코늄염 등과 같은 2가 혹은 3가 양이온을 지닌 염이다. 또, 유기 염기를 지닌 염, 예컨대, 다이사이클로헥실아민염 등; 메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신, 히스티딘, 글루타민 등의 아미노산을 지닌 염 등이 상정된다. 또한, 염기성 질소-함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 등의 저급 알킬 할라이드류; 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰닐 및 다이아밀 황산염 등과 같은 다이알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 등의 장쇄 할라이드류; 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 방향족 할라이드류 등의 제제로 4차화(quaternized)될 수 있다. 염형성제, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민 혹은 트라이에틸아민 등과 같은 저분자량 알킬아민류도 이용될 수 있다. 이에 의해 물 혹은 유용성 혹은 분산성 제품이 얻어진다.

단일 용량을 생성하기 위하여 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 대상체 및 특정 투여 형태에 따라 변할 것이다. 요구되는 용량은, 이하의 것들로 제한되지는 않지만 이용된 화합물 혹은 화합물들, 대상체의 종, 대상체의 크기 및 관련된 질환 병상의 중증도를 비롯한, 당업자에게 공지된 다수의 인자에 따라서 변할 것이다. 화합물들은 1회 용량으로, 24시간에 걸쳐 다회 용량으로, 또는 연속적인 주입에 의해 투여될 수 있다. 화합물들은, 연속적인 주입에 의해 투여될 경우, 이하의 것들로 제한되지는 않지만 정맥 내 중력식 점적, 정맥내 주입 펌프, 삽입형 주입 펌프 혹은 임의의 국소 경로 등과 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 공급될 수 있다. 치료의 길이는, 예를 들어, 피부 혹은 점막 병변의 기간 및 중증도 등과 같은 많은 인자에 따라 변할 것이다. HDAC 저해제에 의해 혹은 본 발명의 기타 제제와 조합해서 대상체를 치료하는 것은 점막피부 혹은 안구 병변이 사라질 때까지 지속될 수 있거나, 또는 치료는 대상체의 생애 동안 계속될 것이다.

점막 병변을 치료하기 위한 일 실시형태에서, 생체적합성 폴리머는, 해당 생체적합성 폴리머가 치료 조성물 내에 혼입될 경우, 해당 치료 조성물의 점도가 생리학적 온도, 전형적으로는 약 37℃ 부근에서 온도 증가에 따라 증가하도록 선택된다. 이와 같이 해서, 상기 치료 조성물은 차가운 온도에서 저점도 유동가능한 유체 매체로서 투여될 수 있고, 해당 치료 조성물의 점도는 해당 치료 조성물이 생리학적 온도로 가온됨에 따라 증가할 것이다. 다수의 응용을 위하여 바람직한 하나의 실시형태에서, 치료 조성물이 역-열적 점도 거동(reverse-thermal viscosity behavior)을 발휘하는 것이 바람직할 경우, 해당 치료 조성물이 1℃와 숙주의 생리학적 온도(예컨대, 인간 숙주에 대해서는 37℃) 간의 적어도 소정 범위의 온도에 걸쳐서 역-열적 점도 거동을 발휘한다. 본 발명의 치료 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 생체적합성 폴리머는 일반적으로 생체결합성 폴리머, 양이온성 폴리머, 점성 폴리머 겔, 하이드로겔, 천연 폴리머, 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머, 및 역-열적 겔화 폴리머를 포함한다. 치료 조성물은, 생체적합성 폴리머에 부가해서, 해당 치료 조성물의 생체결합 특성을 증강시키는 별도의 생체결합성 제제를 포함할 수 있다. 해당 생체결합성 제제는 종종 훨씬 큰 생체결합 특성을 지니는 제2폴리머이다.

상기 치료 조성물은 입 안에 숟가락으로 떠넣어 삼겨 전체 위장관을 코팅할 수 있는 보다 두꺼운 겔 형태로 수크랄페이트와 함께 더욱 제형화될 수 있다. 전달 면적에 따라서, 본 발명의 약제학적 물질은 또한 상이한 제품 형태로 제형화될 수 있다. 치료 조성물의 투여를 위해 가능한 제품 형태의 몇몇 예로는 경구액, 방광 세척액, 겔, 슬러리, 구강 세정제, 로젠지, 정제, 필름, 패취, 막대사탕, 분사액, 점적액 혹은 좌제를 들 수 있다. 예를 들어, 좌제로 제형화된 겔은 직장이나 질의 점막면을 치료하기 위한 투여용의 하나의 바람직한 제품 형태일 수 있다. 슬러리나 경구액은 구강, 식도 및/또는 위장관 내의 점막면의 치료를 위하여 이용될 수 있다.

실시예

실시예 1: HADC 저해제에 의한 CCL2의 억제

EGFR 경로의 저해가 CCL2의 상피 레벨의 증가와 함께 피부 반응을 일으킬 수 있기 때문에, ELISA는 EGFR 저해제 PD168393 및/또는 상이한 HDAC 저해제를 사용한 채로 혹은 사용하지 않은 채로 치료된 각질형성세포 배양액의 상청액 내의 CCL2 레벨을 검출하는데 이용되었다. EGFR 저해제(PD168393)의 24시간 치료에 의한 케모카인 CCL2 레벨의 상향-조절은 상이한 HDAC 저해제(발프로산(5mM), 페닐뷰티레이트(5mM) 및 트라이코스타틴 A(5nM))로 각각 2시간 동안 사전 치료된 각질형성세포로부터의 상청액 중에서 억제되었다(도 1). 그 결과는 3개의 독립된 실험의 평균치±SD로서 표현되어 있다.

실시예 2: 피부 치료용의 HDAC 저해제의 상이한 제형의 제조

A: 페닐뷰티레이트의 겔의 제조

파트 I: 스타빌레제(Stabileze) QM(등록상표). 10g 및 탈이온수 380.561g을 비이커에서 혼합하고 70℃에서 가열하였다.

파트 II: 4-페닐뷰티르산 나트륨(머크사 제품) 5.739g, 메틸파라벤(머크사 제품) 0.125g, 프로필파라벤(머크사 제품) 0.075g, 1,2-프로판다이올 83.5g 및 10% NaOH 20g을 비이커에서 혼합하고 70℃에서 가열하였다.

상기 파트 II를 상기 파트 I 내에 서서히 첨가하고, 400rpm에서 20분간 계속해서 교반하여 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 실온에서 냉각시켰다.

B: 페닐뷰티레이트의 리포솜 제형의 제조

이 리포솜 제형에 있어서, 에그 포스파티딜콜린(egg phosphatidylcholine: EPC)과 콜레스테롤은 1차 액체 성분으로서 등몰 혹은 상이한 몰 농도에서 이용되었다. 4-페닐뷰티르산 나트륨이 위치된 각종 리포솜은 지질과 페닐뷰티레이트의 비율을 변화시킴으로써 얻어졌다. 리포솜은 박막 수화에 의해 제조되었고, 막 압출에 의해 크기 조절되었으며, 물리적으로 평가되었다.

C: 트라이코스타틴 A의 연고의 제조

백색 바셀린(Riedel-de Haen사 제품) 472.5g, 파라핀 왁스 50/52(현지 공급업자) 27g 및 트라이코스타틴 A(시그마사 제품) 0.5g을 비이커에서 혼합하고 70℃에서 가열하여 페이스트를 형성하였다. 이 페이스트를 400rpm에서 1시간 교반하고 나서 실온에서 냉각시켰다.

D: 트라이코스타틴 A의 유질 연고의 제조

백색 바셀린(Riedel-de Haen사 제품) 67.5g, 세틸 알코올(Riedel-de Haen사 제품) 16g, 연질 파라핀(머크사 제품) 260.5g, 액체 파라핀(머크사 제품) 155.5g 및 트라이코스타틴 A(시그마사 제품) 0.5g을 비이커에서 혼합하고, 70℃에서 가열하여 페이스트를 형성하였다. 이 페이스트를 400rpm에서 1시간 교반하고 나서 실온에서 냉각시켰다.

E: 발프로산의 크림의 제조

파트 I: 테포세(Tefose) 63(등록상표) 70g, 수퍼폴리스테이트(Superpolystate)(등록상표) 20g, 코스터(Coster) 5000(등록상표) 10g, 미리올(Myriyol) 318(등록상표) 15g, 코스터 5088(등록상표) 15g 및 GMS SE(등록상표) 15g(모두 현지 공급업자로부터 상업적으로 입수가능함)을 비이커에서 혼합하고 70℃에서 가열하였다.

파트 II: 발프로산(시그마사 제품) 5.739g, 메틸파라벤(머크사 제품) 0.125g, 프로필파라벤(머크사 제품) 0.075g 및 탈이온수 149.061g을 비이커에서 혼합하고 70℃에서 가열하였다.

상기 파트 II를 상기 파트 I 내에 서서히 첨가하고, 400rpm에서 5분간 계속해서 교반하여 혼합물을 형성하였다. 2% 스타빌레제 QM(등록상표) D(스타빌레제 QM(등록상표) 2g을 탈이온수 98g 중에 용해시키고 70℃에서 가열 및 교반하여 페이스트를 형성하고 실온에서 냉각시켜 제조됨)를 상기 혼합물에 첨가하고 5분간 교반하였다. 얻어진 혼합물의 pH는 0.85% 인산(머크사 제품)으로 5.34로 조정되었고, 600rpm에서 20분간 교반되었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 냉각시켰다.

실시예 3: 체내 HDAC 저해제에 의한 EGFR 저해제의 억제

EGFR 저해제-촉진된 피부 반응 테스트를 위하여, 22±2g 체중의 BALB/c 수컷 마우스들의 군(각각 n = 5)에 각각 시험 중인 동물의 오른쪽 귀 상에서의 10㎕의 0.5% 2,4-다이나이트로플루오로벤젠(2,4-dinitrofluorobenzene: DNFB) 자극 30분 전에 PD168393(4 mmol/ℓ) 용액 혹은 비히클(DMSO/무수 에탄올 1/10) 10㎕를 각 귀의 각 측에 국소 적용하였다(Pastore S, et al., J Immunol 174:5047-5056, 2005).

EGFR 저해제-촉진된 피부 반응을 치료하기 위하여, 2.5% 4-페닐뷰티레이트 겔 혹은 위약(겔 기제)을 0일째 및 1일째에 미리 3시간 간격으로 오른쪽 귀에 3회 국소 적용하였다. 1일째에, 페닐뷰티레이트 혹은 위약의 첫번째 치료 이래로 60분 후에, PD168393를 오른쪽 귀 상에 0.5% DNFB 자극 30분 전에 국소 적용하였다. 1일째에 페닐뷰티레이트 및 위약의 두번째 및 세번째 치료는 DNFB 자극 이래로 1시간 및 3시간 후에 적용하였다. 귀 종창을 DNFB 자극 이래로 0, 3, 6, 8, 24 및 48시간 후에 다이어 모델 마이크로미터 게이지(Dyer model micrometer gauge)로 측정하였다. 비교용의 치료 대조군으로서, 강력한 스테로이드 덱사메타손(0.3㎎)을 DNFB 자극 60분 전 그리고 15분 후에 국소 투여하였다. 각 마우스의 오른쪽 귀와 왼쪽 귀 두께를 다이어 모델 마이크로미터 게이지로 측정하였다. 귀 부종은 오른쪽 귀(치료된 귀)의 두께에서 왼쪽 귀(정상 대조군)의 두께를 빼서 산출되었다.

도 2 내지 도 3을 참조하면, 4mM PD168393 단독, DMSO 단독, 위약 겔 기제 단독, 또는 2.5% 페닐뷰티레이트 겔의 국소 투여는 귀 두께에 어떠한 영향도 미치지 않았고, 정상 피부 조직구조에 있어서 어떠한 변화도 유발하지 못하였다. 이에 대해서, DNFB 자극 30분 전에 4mM PD168393을 적용한 경우 DNFB-유래 피부 반응을 가중시켰다. 그러나, 2.5% 페닐뷰티레이트 겔로 사전 치료된 피부는 위약 겔 기제에 의해 사전 치료된 피부와 비교해서 DNFB 자극 이래로 3, 6, 8, 24 및 48시간 후에 DNFB 자극에 의해 유발된 EGFR 저해제-촉진된 귀 종창의 유의한 감소를 가져왔다(도 2 및 도 3). 덱사메타손은 DNFB 자극 이래로 3, 6 및 8시간 후에 피크로 되는 EGFR 저해제-촉진된 피부 반응을 억제하지 못했지만, DNFB 자극 이래로 24시간 후에 피부 종창에 대한 유의한 억제 효과를 보였다. DNFB 자극 이래로 24시간 후에 피부 종창에 대한 덱사메타손에 의한 억제 정도는 페닐뷰티레이트에 의한 것보다 컸다. 따라서, 이 결과는, 덱사메타손이 EGFR 저해제-촉진된 피부 반응의 억제에 효과적이지 않고, 2.5% 페닐뷰티레이트 겔이 EGFR의 저해에 의해 촉진된 피부과학적 부작용에 대한 치료적 유익을 지니도록 나타내는 것을 암시하였다.

이상 본 발명은 예로서 또한 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었지만, 본 발명은 개시된 실시형태로 제한되지 않는 것임을 이해할 필요가 있다. 이에 대해서, (당업자에게 명백한 바와 같은) 각종 변형 및 유사한 구성도 커버하도록 의도되어 있다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 이러한 변형과 유사한 구성을 모두 망라하도록 최광의의 해석을 따를 필요가 있다.

Claims

EGFR 경로의 차단으로부터 유발된 점막 피부 독성을 치료 혹은 개선하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물은 치료상 유효량의 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC) 저해제를 포함하고,
상기 히스톤 데아세틸라제 저해제는 페닐뷰티레이트, 트라이코스타틴 A(trichostatin A) 또는 발프로산인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 중에 존재하는 상기 HDAC 저해제의 양이 해당 약제학적 조성물의 0.00001중량% 내지 100중량%인 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 크림, 연고, 겔, 페이스트, 산제, 수용액, 분사액, 현탁액, 분산제, 슬레이브(slave), 로션, 패취, 좌제, 리포솜 제제, 구강 세정제(mouth wash), 관장제, 주사용액(injection solution), 점안액(eye drop), 점이액(ear drop), 점적 주입액(drip infusion), 마이크로캡슐, 나노캡슐, 폐쇄성 피부 컨디셔닝제(occlusive skin conditioning agent), 생체적합성 폴리머, 또는 조직 내에서의 상기 HDAC 저해제의 유지 연장 및 작용 지속용의 제제인 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 3.0 내지 13.0의 범위의 pH를 제공하기 위한 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 분자 표적화 요법 전에 대상체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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