JP2012530076A - 皮膚粘膜毒性又は眼毒性を治療又は改善するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚疾患の治療に関するものであって、特に、HDAC 阻害剤を用いて、皮膚粘膜毒性又は眼毒性を治療することに関するものである。
多くの疾病や障害、例えば、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、及び、変性疾患等における、異常なシグナル伝達経路についての理解の進展と共に、細胞行動、応答、成長、生存及びアポトーシスの多くの中心的制御因子が、分子標的治療のための候補として、例えば、EGFR、VEGF、チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、及び、MAPK/ERKとして、明らかになっている(Lacouture ME. Nat Rev Cancer 6:803-812, 2006(非特許文献1))。上述による実験は、モノクローナル抗体、小化学分子、ペプチド模倣薬、及びアンチセンス・オリゴヌクレオチドを含む、革新的な分子標的技術の発展を導いている。しかし、正常な機能のためのシグナル伝達に依存している、組織中のEGFR 受容体、チロシンキナーゼ活性、又は、MAPK/ERK経路を同時に抑制することは、望まない結果をもたらす(Perez-Soler R, et al. J Clin Oncol 23:5235-5246, 2005(非特許文献2))。皮膚、粘膜、及び、角膜におけるEGFR、チロシンキナーゼ、及び、MAPK/ERK シグナル伝達は重要な機能を担うため、皮膚粘膜及び目の領域に、望まない副作用が一般に生じる。EGFR、チロシンキナーゼ活性、又は、MAPK/ERK 経路の抑制は、DNA 合成を抑制し、細胞増殖を阻み、ケラチノサイトの早発分化を促進する (Miettinen PJ, et al. Nature 376:337-341, 1995(非特許文献3))。EGFRの薬理学的な遮断は、下流経路、例えば、MAPK 経路、PI3K (ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ)-Akt 経路、プロテインキナーゼ Cに関連するストレス活性化プロテインキナーゼ経路、及び、ヤーヌスキナーゼ (Jak)-STAT (シグナル伝達物質と転写活性化剤)経路の抑制により、EGFRに生存を依存している細胞の成長停止及びアポトーシスを招く。未分化で増殖中の表皮の基底層及び基底層直上層ならびに毛嚢外層のケラチノサイトにおいて主に現れるEGFRの抑制の結果、表皮層が薄くなり、バリア機能を損ない、更に、UV 光及び照射に対して上皮細胞を過敏にする。一方、EGFR活性の促進は、CXCL8発現の増加、ならびにCCL2、CCL5、及び、CXCL10の発現の減少に関連する (Mascia F, et al. Am J Pathol 163:303-312, 2003(非特許文献4))。反対に、EGFR 活性が抑制を受ける時、反対のパターンが発生する。マウスを用いた実験では、選択的なEGFR チロシンキナーゼ阻害剤の皮膚塗布により、接触性過敏性反応が更に重篤になり、CCL2、CCL5、及び、CXCL10の表皮レベルが上昇し、かつ、皮膚中の単球/マクロファージとT リンパ球の数が増加する。この結果から分かるのは、EGFRは、ケラチノサイトにおいて、ケモカイン発現に影響を及ぼすことにより、皮膚反応を変調することである。
以下の説明は、本発明を実施するための最良の形態である。この説明は、本発明の一般的原理を例示するためのものであり、限定の意味で捉えるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって最も良く定義される。
EGFR経路の抑制は、CCL2の表皮レベルの増加により、皮膚反応を生じ得るので、EGFR 阻害剤 PD168393、及び/又は、異なる HDAC 阻害剤を用いて、又は、用いないで処理されたケラチノサイト培養物の上清中のCCL2レベルを、ELISAにより検出した。EGFR 阻害剤 (PD168393)による24時間の処理によるケモカイン CCL2 レベルのアップレギュレーションは、それぞれ、異なる HDAC 阻害剤 (バルプロ酸 (5 mM)、フェニルブチレート (5 mM)、及び、トリコスタチンA (5 nM))で、2 時間、前処理されたケラチノサイトからの上清において抑制された(図1)。その結果は、3回の独立した実験±SDの平均値として示される。
A:フェニルブチレートのゲルの調製
第一の部分: 10 g のStabileze QM.RTM.、380.561 g の脱イオン水をビーカー中で混合し、70℃で加熱した。
このリポソーム製剤では、卵ホスファチジルコリン (EPC)及びコレステロールが、第一脂質成分として等モル濃度又は異なるモル濃度で用いられた。ナトリウム4-フェニルブチレートを有する様々なリポソームを、脂質とフェニルブチレートの割合を変化させることにより得た。リポソームは、薄膜水和法により調製され、膜押し出し法により大きさを調整され、且つ、物理的に評価された。
472.5 gの白色ワセリン (Riedel-de Haen)、27 gのパラフィンろう 50/52 (ローカルサプライヤー)、及び、0.5 gのトリコスタチン A (sigma)をビーカー中で混合し、70℃で加熱して、ペーストを形成した。このペーストを、400rpmで、1時間攪拌し、その後、室温で冷却した。
67.5 gの白色ワセリン (Riedel-de Haen)、16 gのセチルアルコール (Riedel-de Haen)、260.5 gの軟パラフィン (Merck)、155.5 gの流動パラフィン (Merck)、及び、0.5 gのトリコスタチンA (sigma)をビーカー中で混合して、70℃で加熱し、ペーストを形成した。このペーストを、400rpmで、1時間攪拌し、その後、室温で冷却した。
第一の部分: 70 g のTefose 63.RTM.、20 gのSuperpolystate.RTM.、10 g の Coster 5000.RTM.、15 gのMyriyol 318.RTM.、15 gのCoster 5088.RTM.、及び15 gのGMS SE.RTM. (すべてローカルサプライヤーにより市販されている)をビーカー中で混合し、70℃で加熱した。
EGFR 阻害剤により増大した皮膚反応の試験において、それぞれ、体重22 ± 2 g のBALB/c 雄性マウスの群(各n=5)に、実験動物の右耳上を、10μLの0.5% の2,4-ジニトロフルオロベンゼン (DNFB)により刺激する30分前に、それぞれ、各耳の各側に、10μLの賦形剤 (DMSO/無水エタノール 1/10)、又は、PD168393の溶液 (4 mmol/L) を局所適用した (Pastore S, et al. J Immunol 174:5047-5056, 2005)。
Claims (15)
- 細胞増殖及び生存シグナル変換経路の遮断により生じる皮膚粘膜毒性もしくは眼毒性又は副作用を治療又は改善する方法であって、治療的有効量のヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤、及び/又は、薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、及び/又は、薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記HDAC 阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体、脂肪酸誘導体、環状テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、又は、求電子ケトン誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記HDAC 阻害剤が、バルプロ酸、フェニルブチレート、アルギニンブチレート、デプデシン、トラポキシンA、デプシペプチド、オキサムフラチン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸 (SAHA)、トリコスタチン A、スクリプタイド、又は、MS-27-275である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、非経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記HDAC 阻害剤が、前記薬学的組成物の重量の0.00001% 〜100%を占める、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ペースト、粉末、水溶液、スプレー剤、懸濁剤、分散剤、スラリー、ローション、パッチ、坐薬、リポソーム形態、口内洗浄剤、浣腸剤、注射液、点眼薬、点耳薬、点滴、マイクロカプセル、ナノカプセル、密封式皮膚改良剤(occlusive skin conditioning agent)、生体適合性ポリマー、又は、組織中で前記HDAC 阻害剤の保持を延長し作用を持続する物質である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、浸透促進剤、又は、pHを約3.0 〜13.0の範囲で提供するためのpH 調整剤を更に含む、請求項1に記載の方法。
- サイトカイン、サイトカイン阻害剤、インターロイキン、インターロイキン阻害剤、成長因子、血管形成剤、血管形成阻害剤、抗悪性腫瘍薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、非ステロイド抗炎症薬、鎮痛剤、抗ヒスタミン薬、抗コリン作用薬、かゆみ止め薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗酸化剤、レチノイン酸、抗線維形成剤、血管作用薬、アデノシン受容体作動薬、ビタミン、ロイコトリエンモディファイヤー、インターロイキン拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、マスト細胞阻害剤、抗IgE 抗体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)、5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) 受容体拮抗薬、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 (PPAR) 作動薬、カルシニューリン阻害剤、ガストリン放出ペプチド受容体拮抗薬、p38 MAP キナーゼ阻害剤、ケラチノサイト成長因子 (KGF)、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、タモキシフェン、HDAC 阻害剤、レチノイド、NFκB モジュレータ、レスベラトロール、ガバペンチン、スクラルファート、及び、ナロキソンからなる群より選択される少なくとも一つの第二の物質を更に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物及び前記第二の物質が、同じ処方及び同じ経路で対象に同時に投与されるか、又は、異なる処方及び/もしくは異なる経路で連続して投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞増殖及び生存シグナル変換経路が、抗体標的治療剤、抗体フラグメント、標的小分子化合物、低分子量チロシンキナーゼ阻害剤、ペプチド模倣薬、アンチセンス・オリゴヌクレオチド (DNA及び/又はRNA)、又は、リボザイムにより遮断される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体標的治療剤、抗体フラグメント、標的小分子化合物、低分子量チロシンキナーゼ阻害剤、ペプチド模倣薬、アンチセンス・オリゴヌクレオチド (DNA及び/又はRNA)、又は、リボザイムが、上皮細胞成長因子受容体 (EGFR)、MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)/ERK (細胞外調節キナーゼ)、血管内皮成長因子受容体 (VEGF)、及び/又は、PI3K (ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ)-Akt-mTOR 経路を抑制する、請求項10に記載の方法。
- 前記皮膚粘膜毒性もしくは眼毒性又は副作用が、丘疹膿疱性の発疹、皮膚乾燥、そう痒、皮膚炎、手足症候群、粘膜炎、抜け毛、睫毛と顔の毛の成長の増加、ならびに/又は、脆化した変形爪及び爪周囲の膨張を含む、皮膚又は上皮の副作用を含む、請求項1に記載の方法。
- 化学療法及び/又は放射線治療を伴う又は伴わない上皮細胞成長因子受容体 (EGFR)、MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)/ERK (細胞外調節キナーゼ)、血管内皮成長因子受容体 (VEGF) 受容体、又は、PI3K (ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ)-Akt-mTOR 経路を標的とする分子治療により生じる、丘疹膿疱性の発疹、皮膚乾燥、そう痒、皮膚炎、手足症候群、粘膜炎、抜け毛、睫毛と顔の毛の成長の増加、脆化した変形爪及び爪周囲の膨張である皮膚又は上皮の副作用を軽減する方法であって、対象の罹患皮膚又は粘膜領域に、有効量のHDAC 阻害剤、又は、バルプロ酸、フェニルブチレート、アルギニンブチレート、デプデシン、トラポキシン A、デプシペプチド、オキサムフラチン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸 (SAHA)、トリコスタチンA、スクリプタイド、MS-27-275、及び、それらの混合物からなる群より選択される高アセチル化剤、及び、適切な塩、及び/又は、適切な担体を含む組成物を、局所的に適用するステップを含み、HDAC 阻害剤、又は、高アセチル化剤が、分子標的治療の前、分子標的治療中、及び/又は、分子標的治療の後に、患者に投与される、方法。
- 化学療法及び/又は放射線治療を伴う又は伴わない上皮細胞成長因子受容体 (EGFR)、MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)/ERK (細胞外調節キナーゼ)、血管内皮成長因子受容体 (VEGF) 受容体、又は、PI3K (ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ)-Akt-mTOR 経路を標的とする分子治療により生じる、丘疹膿疱性の発疹、皮膚乾燥、そう痒、皮膚炎、手足症候群、粘膜炎、抜け毛、睫毛と顔の毛の成長の増加、脆化した変形爪及び爪周囲の膨張である、皮膚又は上皮の副作用を軽減するための医薬の製造のための、有効量のHDAC 阻害剤、又は、バルプロ酸、フェニルブチレート、アルギニンブチレート、デプデシン、トラポキシン A、デプシペプチド、オキサムフラチン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、トリコスタチン A、スクリプタイド、MS-27-275、及び、それらの混合物からなる群より選択される高アセチル化剤、及び、適切な塩、及び/又は、適切な担体を含む組成物の使用。
- HDAC 阻害剤、及び/又は、薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、及び、EGFR 阻害剤を含む、組み合わせ。
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