TWI841523B - 治療及／或預防光化性角化症之方法 - Google Patents
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Abstract
本申請案關於治療及/或預防光化性角化症之方法，其包含對有需要的個體投予治療有效量的KX-01
Description
本發明有關治療及/或預防光化性角化症之方法。
光化性角化症或日光性角化症係由來自太陽紫外線的傷害所引起的鱗狀、硬皮生長(病變)。彼等通常出現在暴露於太陽的區域，諸如臉部、禿頂頭皮、嘴唇及手背，且常為隆起的、質地粗糙及類似於疣。大多數變成紅色，但有些為黃褐色、粉紅色及/或肉色調。若放著不處理，則至多10%之光化性角化症發展成鱗狀細胞癌(SCC)，第二種最常見的形式為皮膚癌。在罕見的情況下，光化性角化症可能亦轉變成基底細胞癌，最常見的皮膚癌形式。據估計超過5800萬美國人患有光化性角化症。用於光化性角化症的治療包括低溫療法、手術移除、化學去皮、光動力療法、雷射換膚及/或含藥物凝膠和乳霜。由於光化性角化症的普遍性及其若處理不當而轉變成皮膚癌的能力，於是有理由發展進一步的治療。
在一個態樣中，本申請案至少部分關於治療及/或預防光化性角化症之方法，其包含對有需要的個體投予治療有效量的KX-01：。 在一個態樣中，KX-01係以約0.1毫克至約10毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.2毫克至約5毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.5毫克至約2.5毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克、約2.5毫克、約2.6毫克、約2.7毫克、約2.8毫克、約2.9毫克、約3毫克、約4毫克或約5毫克。 在一個態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克或約2.5毫克。 在一個態樣中，KX-01係以約0.0003毫克/平方公分至約10毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.001毫克/平方公分至約0.4毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.005毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.005毫克/平方公分至約0.02毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以約0.025毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.001毫克/平方公分、約0.002毫克/平方公分、約0.003毫克/平方公分、約0.004毫克/平方公分、約0.005毫克/平方公分、約0.006毫克/平方公分、約0.007毫克/平方公分、約0.008毫克/平方公分、約0.009毫克/平方公分、約0.01毫克/平方公分、約0.02毫克/平方公分、約0.03毫克/平方公分、約0.04毫克/平方公分、約0.05毫克/平方公分、約0.06毫克/平方公分、約0.07毫克/平方公分、約0.08毫克/平方公分、約0.09毫克/平方公分、約0.1毫克/平方公分、約0.15毫克/平方公分、約0.2毫克/平方公分、約0.25毫克/平方公分、約0.3毫克/平方公分、約0.35毫克/平方公分或約0.4毫克/平方公分。 在一個態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.005毫克/平方公分、約0.006毫克/平方公分、約0.007毫克/平方公分、約0.008毫克/平方公分、約0.009毫克/平方公分、約0.01毫克/平方公分、約0.015毫克/平方公分、約0.02毫克/平方公分、約0.025毫克/平方公分、約0.03毫克/平方公分、約0.035毫克/平方公分、約0.04毫克/平方公分、約0.045毫克/平方公分、約0.05毫克/平方公分、約0.055毫克/平方公分、約0.06毫克/平方公分、約0.065毫克/平方公分、約0.07毫克/平方公分、約0.075毫克/平方公分、約0.08毫克/平方公分、約0.085毫克/平方公分、約0.09毫克/平方公分、約0.095毫克/平方公分或約0.1毫克/平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約0.01平方公分至約300平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約1平方公分至約200平方公分、約1平方公分至約100平方公分、約1平方公分至約75平方公分、約1平方公分至約50平方公分或約1平方公分至約25平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約10平方公分至約200平方公分、約10平方公分至約100平方公分、約10平方公分至約75平方公分、約10平方公分至約50平方公分或約10平方公分至約25平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約25平方公分至約200平方公分、約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約75平方公分或約25平方公分至約50平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約90平方公分、約25平方公分至約80平方公分或約25平方公分至約70平方公分、約25平方公分至約60平方公分、約25平方公分至約50平方公分、約25平方公分至約40平方公分或約25平方公分至約30平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為約25平方公分、約30平方公分、約35平方公分、約40平方公分、約45平方公分、約50平方公分、約55平方公分、約60平方公分、約65平方公分、約70平方公分、約75平方公分、約80平方公分、約85平方公分、約90平方公分、約95平方公分或約100平方公分。 在一個態樣中，個體的受影響區域為皮膚。 在一個態樣中，個體的受影響區域係位於獨立地選自頭皮、前額、前臂、臉部、鼻、耳朵、眼皮、嘴唇、頸部、手臂、手、軀幹、腿部和腳部之一或多個部位。 在一個態樣中，個體具有一個以上的受影響區域。 在一個態樣中，KX-01之投予為一週一次、每三天一次、每兩天一次、一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。 在一個態樣中，KX-01之投予為一天一次或一天兩次。 在一個態樣中，KX-01之投予為一天一次。 在一個態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。 在一個態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。 在一個態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6或7天。 在一個態樣中，KX-01係投予1、2、3、4或5天。 在一個態樣中，KX-01係每週投予1、2、3、4、5或6天。 在一個態樣中，KX-01係每週投予2、3、4、5或6天。 在一個態樣中，KX-01係每週連續一天以上每天投予一或兩次，繼而於該週的其餘時間中斷投予。 在一個態樣中，KX-01係每隔一天以每天投予一或兩次。 在一個態樣中，KX-01係每三天、每四天、每五天、每六天或每七天以每天投予一或兩次。 在一個態樣中，KX-01係每三天、每四天、每五天、每六天或每七天內連續兩天以每天投予一或兩次。 在一個態樣中，KX-01係每四天、每五天、每六天或每七天內連續三天以每天投予一或兩次。 在一個態樣中，KX-01係每五天、每六天或每七天內連續四天以每天投予一或兩次。 在一個態樣中，投予KX-01直到完全治療光化性角化症為止。 在一個態樣中，KX-01係經局部投予。 在一個態樣中，KX-01的投予與其他光化性角化症治療相比係減少個體的局部皮膚反應或其他不良副作用的次數及/或嚴重性。 在一個態樣中，KX-01的投予與其他光化性角化症治療相比係減少具有局部皮膚反應或其他不良副作用之個體的數量。 在一個態樣中，局部皮膚反應係選自由下列所組成之群組：囊泡形成、膿疱形成、糜爛、潰瘍形成、泛紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、膿和水皰。 在一個態樣中，其他的副作用係選自由下列所組成之群組：施予位置疼痛、施予位置搔癢、施予位置刺激、施予位置腫脹、施予位置燒灼感、施予位置感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、寒顫、喉嚨痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素過少、色素過多和頭痛。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於用於(例如局部使用)治療及/或預防光化性角化症之KX-01。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於KX-01治療及/或預防光化性角化症之用途(例如局部使用)。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於KX-01製造用於治療及/或預防光化性角化症之藥劑的用途。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。
詳細說明 本申請案至少部分關於治療及/或預防光化性角化症之方法，其包含對有需要的個體投予治療有效量的KX-01：。 本申請案至少部分關於治療光化性角化症之方法，其包含對有需要的個體治療有效量的KX-01：。 本申請案至少部分關於預防光化性角化症之方法，其包含對有需要的個體治療有效量的KX-01：。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.1毫克至約10毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.2毫克至約5毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.5毫克至約2.5毫克之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約9毫克、約0.1毫克至約8毫克、約0.1毫克至約7毫克、約0.1毫克至約6毫克、約0.1毫克至約5毫克、約0.1毫克至約4毫克、約0.1毫克至約3毫克、約0.1毫克至約2毫克、約0.1毫克至約1毫克、約0.1毫克至約0.9毫克、約0.1毫克至約0.8毫克、約0.1毫克至約0.7毫克、約0.1毫克至約0.6毫克、約0.1毫克至約0.5毫克、約0.1毫克至約0.4毫克、約0.1毫克至約0.3毫克或約0.1毫克至約0.2毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約10毫克、約0.2毫克至約9毫克、約0.2毫克至約8毫克、約0.2毫克至約7毫克、約0.2毫克至約6毫克、約0.2毫克至約5毫克、約0.2毫克至約4毫克、約0.2毫克至約3毫克、約0.2毫克至約2毫克、約0.2毫克至約1毫克、約0.2毫克至約0.9毫克、約0.2毫克至約0.8毫克、約0.2毫克至約0.7毫克、約0.2毫克至約0.6毫克、約0.2毫克至約0.5毫克、約0.2毫克至約0.4毫克或約0.2毫克至約0.3毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.3毫克至約10毫克、約0.3毫克至約9毫克、約0.3毫克至約8毫克、約0.3毫克至約7毫克、約0.3毫克至約6毫克、約0.3毫克至約5毫克、約0.3毫克至約4毫克、約0.3毫克至約3毫克、約0.3毫克至約2毫克、約0.3毫克至約1毫克、約0.3毫克至約0.9毫克、約0.3毫克至約0.8毫克、約0.3毫克至約0.7毫克、約0.3毫克至約0.6毫克、約0.3毫克至約0.5毫克或約0.3毫克至約0.4毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.4毫克至約10毫克、約0.4毫克至約9毫克、約0.4毫克至約8毫克、約0.4毫克至約7毫克、約0.4毫克至約6毫克、約0.4毫克至約5毫克、約0.4毫克至約4毫克、約0.4毫克至約3毫克、約0.4毫克至約2毫克、約0.4毫克至約1毫克、約0.4毫克至約0.9毫克、約0.4毫克至約0.8毫克、約0.4毫克至約0.7毫克、約0.4毫克至約0.6毫克或約0.4毫克至約0.5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.5毫克至約10毫克、約0.5毫克至約9毫克、約0.5毫克至約8毫克、約0.5毫克至約7毫克、約0.5毫克至約6毫克、約0.5毫克至約5毫克、約0.5毫克至約4毫克、約0.5毫克至約3毫克、約0.5毫克至約2毫克、約0.5毫克至約1毫克、約0.5毫克至約0.9毫克、約0.5毫克至約0.8毫克、約0.5毫克至約0.7毫克或約0.5毫克至約0.6毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.6毫克至約10毫克、約0.6毫克至約9毫克、約0.6毫克至約8毫克、約0.6毫克至約7毫克、約0.6毫克至約6毫克、約0.6毫克至約5毫克、約0.6毫克至約4毫克、約0.6毫克至約3毫克、約0.6毫克至約2毫克、約0.6毫克至約1毫克、約0.6毫克至約0.9毫克、約0.6毫克至約0.8毫克或約0.6毫克至約0.7毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.7毫克至約10毫克、約0.7毫克至約9毫克、約0.7毫克至約8毫克、約0.7毫克至約7毫克、約0.7毫克至約6毫克、約0.7毫克至約5毫克、約0.7毫克至約4毫克、約0.7毫克至約3毫克、約0.7毫克至約2毫克、約0.7毫克至約1毫克、約0.7毫克至約0.9毫克或約0.7毫克至約0.8毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.8毫克至約10毫克、約0.8毫克至約9毫克、約0.8毫克至約8毫克、約0.8毫克至約7毫克、約0.8毫克至約6毫克、約0.8毫克至約5毫克、約0.8毫克至約4毫克、約0.8毫克至約3毫克、約0.8毫克至約2毫克、約0.8毫克至約1毫克或約0.8毫克至約0.9毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.9毫克至約10毫克、約0.9毫克至約9毫克、約0.9毫克至約8毫克、約0.9毫克至約7毫克、約0.9毫克至約6毫克、約0.9毫克至約5毫克、約0.9毫克至約4毫克、約0.9毫克至約3毫克、約0.9毫克至約2毫克或約0.9毫克至約1毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約1毫克至約10毫克、約1毫克至約9毫克、約1毫克至約8毫克、約1毫克至約7毫克、約1毫克至約6毫克、約1毫克至約5毫克、約1毫克至約4毫克、約1毫克至約3毫克或約1毫克至約2毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約2毫克至約10毫克、約2毫克至約9毫克、約2毫克至約8毫克、約2毫克至約7毫克、約2毫克至約6毫克、約2毫克至約5毫克、約2毫克至約4毫克或約2毫克至約3毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約10毫克、約0.3毫克至約10毫克、約0.4毫克至約10毫克、約0.5毫克至約10毫克、約0.6毫克至約10毫克、約0.7毫克至約10毫克、約0.8毫克至約10毫克、約0.9毫克至約10毫克、約1毫克至約10毫克、約2毫克至約10毫克、約3毫克至約10毫克、約4毫克至約10毫克、約5毫克至約10毫克、約6毫克至約10毫克、約7毫克至約10毫克、約8毫克至約10毫克或約9毫克至約10毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約9毫克、約0.2毫克至約9毫克、約0.3毫克至約9毫克、約0.4毫克至約9毫克、約0.5毫克至約9毫克、約0.6毫克至約9毫克、約0.7毫克至約9毫克、約0.8毫克至約9毫克、約0.9毫克至約9毫克、約1毫克至約9毫克、約2毫克至約9毫克、約3毫克至約9毫克、約4毫克至約9毫克、約5毫克至約9毫克、約6毫克至約9毫克、約7毫克至約9毫克或約8毫克至約9毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約8毫克、約0.2毫克至約8毫克、約0.3毫克至約8毫克、約0.4毫克至約8毫克、約0.5毫克至約8毫克、約0.6毫克至約8毫克、約0.7毫克至約8毫克、約0.8毫克至約8毫克、約0.9毫克至約8毫克、約1毫克至約8毫克、約2毫克至約8毫克、約3毫克至約8毫克、約4毫克至約8毫克、約5毫克至約8毫克、約6毫克至約8毫克或約7毫克至約8毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約7毫克、約0.2毫克至約7毫克、約0.3毫克至約7毫克、約0.4毫克至約7毫克、約0.5毫克至約7毫克、約0.6毫克至約7毫克、約0.7毫克至約7毫克、約0.8毫克至約7毫克、約0.9毫克至約7毫克、約1毫克至約7毫克、約2毫克至約7毫克、約3毫克至約7毫克、約4毫克至約7毫克、約5毫克至約7毫克或約6毫克至約7毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約6毫克、約0.2毫克至約6毫克、約0.3毫克至約6毫克、約0.4毫克至約6毫克、約0.5毫克至約6毫克、約0.6毫克至約6毫克、約0.7毫克至約6毫克、約0.8毫克至約6毫克、約0.9毫克至約6毫克、約1毫克至約6毫克、約2毫克至約6毫克、約3毫克至約6毫克、約4毫克至約6毫克或約5毫克至約6毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約5毫克、約0.2毫克至約5毫克、約0.3毫克至約5毫克、約0.4毫克至約5毫克、約0.5毫克至約5毫克、約0.6毫克至約5毫克、約0.7毫克至約5毫克、約0.8毫克至約5毫克、約0.9毫克至約5毫克、約1毫克至約5毫克、約2毫克至約5毫克、約3毫克至約5毫克或約4毫克至約5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約4毫克、約0.2毫克至約4毫克、約0.3毫克至約4毫克、約0.4毫克至約4毫克、約0.5毫克至約4毫克、約0.6毫克至約4毫克、約0.7毫克至約4毫克、約0.8毫克至約4毫克、約0.9毫克至約4毫克、約1毫克至約4毫克、約2毫克至約4毫克或約3毫克至約4毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約3毫克、約0.2毫克至約3毫克、約0.3毫克至約3毫克、約0.4毫克至約3毫克、約0.5毫克至約3毫克、約0.6毫克至約3毫克、約0.7毫克至約3毫克、約0.8毫克至約3毫克、約0.9毫克至約3毫克、約1毫克至約3毫克或約2毫克至約3毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約2毫克、約0.2毫克至約2毫克、約0.3毫克至約2毫克、約0.4毫克至約2毫克、約0.5毫克至約2毫克、約0.6毫克至約2毫克、約0.7毫克至約2毫克、約0.8毫克至約2毫克、約0.9毫克至約2毫克或約1毫克至約2毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.1毫克至約1毫克、約0.2毫克至約1毫克、約0.3毫克至約1毫克、約0.4毫克至約1毫克、約0.5毫克至約1毫克、約0.6毫克至約1毫克、約0.7毫克至約1毫克、約0.8毫克至約1毫克或約0.9毫克至約1毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約3毫克、約0.2毫克至約2.9毫克、約0.2毫克至約2.8毫克、約0.2毫克至約2.7毫克、約0.2毫克至約2.6毫克、約0.2毫克至約2.5毫克、約0.2毫克至約2.4毫克、約0.2毫克至約2.3毫克、約0.2毫克至約2.2毫克、約0.2毫克至約2.1毫克或約0.2毫克至約2.0毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.3毫克至約3毫克、約0.3毫克至約2.9毫克、約0.3毫克至約2.8毫克、約0.3毫克至約2.7毫克、約0.3毫克至約2.6毫克、約0.3毫克至約2.5毫克、約0.3毫克至約2.4毫克、約0.3毫克至約2.3毫克、約0.3毫克至約2.2毫克、約0.3毫克至約2.1毫克或約0.3毫克至約2.0毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.4毫克至約3毫克、約0.4毫克至約2.9毫克、約0.4毫克至約2.8毫克、約0.4毫克至約2.7毫克、約0.4毫克至約2.6毫克、約0.4毫克至約2.5毫克、約0.4毫克至約2.4毫克、約0.4毫克至約2.3毫克、約0.4毫克至約2.2毫克、約0.4毫克至約2.1毫克或約0.4毫克至約2.0毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.5毫克至約3毫克、約0.5毫克至約2.9毫克、約0.5毫克至約2.8毫克、約0.5毫克至約2.7毫克、約0.5毫克至約2.6毫克、約0.5毫克至約2.5毫克、約0.5毫克至約2.4毫克、約0.5毫克至約2.3毫克、約0.5毫克至約2.2毫克、約0.5毫克至約2.1毫克或約0.5毫克至約2.0毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約3毫克、約0.3毫克至約3毫克、約0.4毫克至約3毫克、約0.5毫克至約3毫克、約0.6毫克至約3毫克、約0.7毫克至約3毫克、約0.8毫克至約3毫克、約0.9毫克至約3毫克或約1毫克至約3毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.9毫克、約0.3毫克至約2.9毫克、約0.4毫克至約2.9毫克、約0.5毫克至約2.9毫克、約0.6毫克至約2.9毫克、約0.7毫克至約2.9毫克、約0.8毫克至約2.9毫克、約0.9毫克至約2.9毫克或約1毫克至約2.9毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.8毫克、約0.3毫克至約2.8毫克、約0.4毫克至約2.8毫克、約0.5毫克至約2.8毫克、約0.6毫克至約2.8毫克、約0.7毫克至約2.8毫克、約0.8毫克至約2.8毫克、約0.9毫克至約2.8毫克或約1毫克至約2.8毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.7毫克、約0.3毫克至約2.7毫克、約0.4毫克至約2.7毫克、約0.5毫克至約2.7毫克、約0.6毫克至約2.7毫克、約0.7毫克至約2.7毫克、約0.8毫克至約2.7毫克、約0.9毫克至約2.7毫克或約1毫克至約2.7毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.6毫克、約0.3毫克至約2.6毫克、約0.4毫克至約2.6毫克、約0.5毫克至約2.6毫克、約0.6毫克至約2.6毫克、約0.7毫克至約2.6毫克、約0.8毫克至約2.6毫克、約0.9毫克至約2.6毫克或約1毫克至約2.6毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.5毫克、約0.3毫克至約2.5毫克、約0.4毫克至約2.5毫克、約0.5毫克至約2.5毫克、約0.6毫克至約2.5毫克、約0.7毫克至約2.5毫克、約0.8毫克至約2.5毫克、約0.9毫克至約2.5毫克或約1毫克至約2.5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.4毫克、約0.3毫克至約2.4毫克、約0.4毫克至約2.4毫克、約0.5毫克至約2.4毫克、約0.6毫克至約2.4毫克、約0.7毫克至約2.4毫克、約0.8毫克至約2.4毫克、約0.9毫克至約2.4毫克或約1毫克至約2.4毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.3毫克、約0.3毫克至約2.3毫克、約0.4毫克至約2.3毫克、約0.5毫克至約2.3毫克、約0.6毫克至約2.3毫克、約0.7毫克至約2.3毫克、約0.8毫克至約2.3毫克、約0.9毫克至約2.3毫克或約1毫克至約2.3毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.2毫克、約0.3毫克至約2.2毫克、約0.4毫克至約2.2毫克、約0.5毫克至約2.2毫克、約0.6毫克至約2.2毫克、約0.7毫克至約2.2毫克、約0.8毫克至約2.2毫克、約0.9毫克至約2.2毫克或約1毫克至約2.2毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2.1毫克、約0.3毫克至約2.1毫克、約0.4毫克至約2.1毫克、約0.5毫克至約2.1毫克、約0.6毫克至約2.1毫克、約0.7毫克至約2.1毫克、約0.8毫克至約2.1毫克、約0.9毫克至約2.1毫克或約1毫克至約2.1毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克至約2毫克、約0.3毫克至約2毫克、約0.4毫克至約2毫克、約0.5毫克至約2毫克、約0.6毫克至約2毫克、約0.7毫克至約2毫克、約0.8毫克至約2毫克、約0.9毫克至約2毫克或約1毫克至約2毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克、約2.5毫克、約2.6毫克、約2.7毫克、約2.8毫克、約2.9毫克、約3毫克、約4毫克或約5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克或約2.5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克或約2.5毫克。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.0003毫克/平方公分至約10毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.001毫克/平方公分至約0.4毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.005毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.005毫克/平方公分至約0.02毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.025毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.001毫克/平方公分、約0.002毫克/平方公分、約0.003毫克/平方公分、約0.004毫克/平方公分、約0.005毫克/平方公分、約0.006毫克/平方公分、約0.007毫克/平方公分、約0.008毫克/平方公分、約0.009毫克/平方公分、約0.01毫克/平方公分、約0.02毫克/平方公分、約0.03毫克/平方公分、約0.04毫克/平方公分、約0.05毫克/平方公分、約0.06毫克/平方公分、約0.07毫克/平方公分、約0.08毫克/平方公分、約0.09毫克/平方公分、約0.1毫克/平方公分、約0.15毫克/平方公分、約0.2毫克/平方公分、約0.25毫克/平方公分、約0.3毫克/平方公分、約0.35毫克/平方公分或約0.4毫克/平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.005毫克/平方公分、約0.006毫克/平方公分、約0.007毫克/平方公分、約0.008毫克/平方公分、約0.009毫克/平方公分、約0.01毫克/平方公分、約0.015毫克/平方公分、約0.02毫克/平方公分、約0.025毫克/平方公分、約0.03毫克/平方公分、約0.035毫克/平方公分、約0.04毫克/平方公分、約0.045毫克/平方公分、約0.05毫克/平方公分、約0.055毫克/平方公分、約0.06毫克/平方公分、約0.065毫克/平方公分、約0.07毫克/平方公分、約0.075毫克/平方公分、約0.08毫克/平方公分、約0.085毫克/平方公分、約0.09毫克/平方公分、約0.095毫克/平方公分或約0.1毫克/平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以下列劑量投予個體的受影響區域：約0.025毫克/平方公分、約0.02毫克/平方公分、約0.015毫克/平方公分、約0.01毫克/平方公分、約0.005毫克/平方公分、約0.002毫克/平方公分、約0.001毫克/平方公分、約0.0005毫克/平方公分、約0.0002毫克/平方公分或約0.0001毫克/平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.025毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.02毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.015毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.01毫克/平方公分投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.005毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.002毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.001毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.0005毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.0002毫克/平方公分投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係以約0.0001毫克/平方公分之劑量投予個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予約0.01平方公分至約300平方公分之個體的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約0.01平方公分至約200平方公分、約0.01平方公分至約100平方公分、約0.01平方公分至約75平方公分、約0.01平方公分至約50平方公分或約0.01平方公分至約25平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約0.1平方公分至約300平方公分、約0.1平方公分至約200平方公分、約0.1平方公分至約100平方公分、約0.1平方公分至約75平方公分、約0.1平方公分至約50平方公分或約0.1平方公分至約25平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約1平方公分至約300平方公分、約1平方公分至約200平方公分、約1平方公分至約100平方公分、約1平方公分至約75平方公分、約1平方公分至約50平方公分或約1平方公分至約25平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約10平方公分至約300平方公分、約10平方公分至約200平方公分、約10平方公分至約100平方公分、約10平方公分至約75平方公分、約10平方公分至約50平方公分或約10平方公分至約25平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約25平方公分至約300平方公分、約25平方公分至約200平方公分、約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約75平方公分或約25平方公分至約50平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約90平方公分、約25平方公分至約80平方公分或約25平方公分至約70平方公分、約25平方公分至約60平方公分、約25平方公分至約50平方公分、約25平方公分至約40平方公分或約25平方公分至約30平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約0.01平方公分、0.1平方公分、1平方公分、2平方公分、3平方公分、4平方公分、5平方公分、6平方公分、7平方公分、8平方公分、9平方公分、10平方公分、15平方公分、20平方公分、25平方公分、30平方公分、35平方公分、40平方公分、45平方公分、50平方公分、55平方公分、60平方公分、65平方公分、70平方公分、75平方公分、80平方公分、85平方公分、90平方公分、95平方公分或100平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其為約25平方公分、約30平方公分、約35平方公分、約40平方公分、約45平方公分、約50平方公分、約55平方公分、約60平方公分、約65平方公分、約70平方公分、約75平方公分、約80平方公分、約85平方公分、約90平方公分、約95平方公分或約100平方公分。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其中受影響區域為皮膚。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予個體的受影響區域，其中受影響的皮膚區域係位於獨立地選自頭皮、前額、前臂、臉部、鼻、耳朵、眼皮、嘴唇、頸部、手臂、手、軀幹、腿部和腳部之一或多個部位。. 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，個體具有一個以上的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，個體具有一個以上位於獨立地選自頭皮、前額、前臂、臉部、鼻、耳朵、眼皮、嘴唇、頸部、手臂、手、軀幹、腿部和腳部之一或多個部位的受影響區域。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01之投予為一週一次、每三天一次、每兩天一次、一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01之投予為一天一次或一天兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01之投予為一天一次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1、2、3、4、5、6或7天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1、2、3、4或5天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予1天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予2天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予3天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予4天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係投予5天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每週投予1、2、3、4、5或6天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每週投予2、3、4、5或6天。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每週連續一天以上每天投予一或兩次，繼而於該週的其餘時間中斷投予。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每隔一天以每天投予一或兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每三天、每四天、每五天、每六天或每七天以每天投予一或兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每三天、每四天、每五天、每六天或每七天內連續兩天以每天投予一或兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每四天、每五天、每六天或每七天內連續三天以每天投予一或兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係每五天、每六天或每七天內連續四天以每天投予一或兩次。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，投予KX-01直到完全治療光化性角化症為止。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，投予KX-01直到完全治療光化性角化症為止，亦即光化性角化症自個體的受影響區域清除。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01係經局部投予。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01的投予與其他光化性角化症治療相比係於個體中減少局部皮膚反應或其他不良副作用的次數及/或嚴重性。在一個實施態樣中，光化性角化症的其他治療包含經局部投予巨大戟醇甲基丁烯酸酯。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，KX-01的投予與其他光化性角化症治療相比係減少具有局部皮膚反應或其他不良副作用之個體的數量。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，局部皮膚反應係選自由下列所組成之群組：囊泡形成、膿疱形成、糜爛、潰瘍形成、泛紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、膿和水皰。 在本申請案中所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，其他的副作用係選自由下列所組成之群組：施予位置疼痛、施予位置搔癢、施予位置刺激、施予位置腫脹、施予位置燒灼感、施予位置感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、寒顫、喉嚨痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素過少、色素過多和頭痛。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於用於(例如局部使用)治療及/或預防光化性角化症之KX-01。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於KX-01治療及/或預防光化性角化症之用途(例如局部使用)。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。 在一個態樣中，本申請案至少部分關於KX-01製造用於治療及/或預防光化性角化症之藥劑的用途。在特定的態樣中，KX-01係以如本文所述之劑量、給藥時程及/或在有需要的個體的一或多個受影響區域使用。 除非另有其他明確的指示，否則術語〝KX-01〞及〝KX2-391〞係指具有下列結構之化合物的鹼性形式，亦即〝游離鹼〞：。 術語〝KX-01 MSA〞係指KX-01之甲磺酸鹽，亦即自KX-01與甲烷磺酸反應所生成之鹽化合物。 如本文所使用的〝KX-01〞亦可稱為〝KX01〞、〝KX2-391〞或〝KX-2-391〞。 KX-01及其鹽(例如KX-01 MSA)與彼等之製備揭示於PCT申請公開案號WO 2008/082637、WO 2008/144045及WO 2010/135429中。將該等公開案以彼之全文併入本文以供參考。 光化性角化症，亦即〝AK〞為由過度暴露於紫外線所引起之常見的癌前皮膚症狀。AK為常出現在頭部分上(包括臉部、喉嚨、頸部、鼻、前額、耳或嘴唇)的粗糙、乾燥、黃褐色、粉紅色或紅色瘢點(病變)。AK亦可能出現在接受長時間強烈陽光的其他身體部分上，例如手、背部及軀幹和腿部的其他區域。 如本文所使用的術語〝軀幹〞係指不為手臂、腿部或頭的個體部分。 AK最常見於皮膚白皙、中年或老年人中。患有AK的個體可具有單一病變或多重病變。AK可導致鱗狀細胞癌。 AK之臨床變異包括：傳統的(或常見的)、肥厚性(或過度角化)、萎縮性、具有皮角的AK、色素沉著型AK、光化性唇炎及波文樣(Bowenoid)AK。除非另有其他明確的指示，否則本文所述之方法適用於所有的臨床變異，包括那些本文所列示者。 用於AK之治療包括受影響區域之低溫手術、手術切除及/或刮除、光動力療法及包含類固醇、氟尿嘧啶(fluorouracil)、雙氯氛酸(diclofenac)、咪喹莫特(imiquimod)、5-胺基乙醯丙酸(Ameluz®)之局部用調配物(例如乳霜、凝膠、貼片等)。 經核准用於AK之治療為畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®，含巨大戟醇甲基丁烯酸酯(0.015%或0.05%)之凝膠。凝膠係連續三天以每天一次施予(0.015%)臉部或頭皮上的受影響區域或連續兩天以每天一次施予(0.05%)軀幹或四肢上的受影響區域。 已知與使用其他的AK治療(諸如與畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®)相關聯的皮膚毒性產生有害的副作用或不良反應，亦即局部皮膚反應(LSR)，其包括囊泡形成、膿疱形成、糜爛、潰瘍形成、泛紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、膿和水皰。其他的副作用包括施予位置疼痛、施予位置搔癢、施予位置刺激、施予位置腫脹、施予位置燒灼感、施予位置感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、寒顫、喉嚨痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素過少、色素過多和頭痛。 如本文所使用的短語〝直到光化性角化症清除為止〞係指其中在患有AK之個體上的病變實質地或完全地自個體之治療區域消失的情況。在一個實施態樣中，在本上下文中的〝實質地〞係指超過50%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過60%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過70%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過80%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過90%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過95%之AK病變自個體之治療區域消失。在另一實施態樣中，〝實質地〞係指超過99%之AK病變自個體之治療區域消失。 如整個揭示內容所使用的單數形式〝a〞、〝and〞及〝the〞包括複數指示物，除非上下文另有明確的規定。因此，例如述及之〝方法(a method)〞包括複數個此等方法及述及之〝劑量(a dose)〞包括述及一或多個劑量與那些熟習本技術領域者已知的其同等物，諸如此類。 術語〝包含(comprising)〞旨在意指方法包括所列舉之要素，但不排除其他要素。當用於定義方法時，〝基本上由…所組成(consisting essentially of)〞應意指排除當用於意圖目的時對組合具有任何根本意義的其他要素。因此，基本上由如本文所定義之要素所組成之方法不會排除實質性方法步驟。〝由…所組成(consisting of)〞應意指排除超過的實質性方法步驟。由該等轉換術語中之各者所定義之實施態樣皆在本申請的範圍內。 除非另有其他明確的指示，否則術語〝大約(approximately)〞及〝約(about)〞為同義詞。在一個實施態樣中，〝大約〞及〝約〞係指所列舉之量、值或持續期間±5%、±4.5%、±4%、±3.5%、±3%、±2.5%、±2%、±1.75%、±1.5%、±1.25%、±1%、±0.9%、±0.8%、±0.7%、±0.6%、±0.5%、±0.4%、±0.3%、±0.2%、±0.1%、±0.09%、±0.08%、±0.07%、±0.06%、±0.05%、±0.04%、±0.03%、±0.02%或±0.01%。在另一實施態樣中，〝大約〞及〝約〞係指所列示之量、值或持續期間±2.5%、±2%、±1.75%、±1.5%、±1.25%、±1%、±0.9%、±0.8%、±0.7%、±0.6%、±0.5%。在又一個實施態樣中，〝大約〞及〝約〞係指所列示之量、值或持續期間±1%。在又一個實施態樣中，〝大約〞及〝約〞係指所列示之量、值或持續期間±0.5%。在又一個實施態樣中，〝大約〞及〝約〞係指所列示之量、值或持續期間±0.1%。 術語〝個體〞包括具有光化性角化症或處於發展出光化性角化症之風險的任何活的有機體。在一個實施態樣中，術語〝個體〞係指具有光化性角化症或處於發展出光化性角化症之風險的哺乳動物。在一個實施態樣中，術語個體係指具有光化性角化症或處於發展出光化性角化症之風險的人類。術語〝患者〞意謂著與〝個體〞為同義詞，除非另有其他明確的指示。 如本文所使用的術語〝治療有效量〞係指用於治療、改善或預防經鑑定之疾病或症狀(例如AK)或展現可檢測的治療或抑制效應之醫藥劑(例如KX-01)的量。效應可以本技術中已知的任何檢定方法檢測。對個體精確的有效量係取決於個體的體重、大小和健康；症狀的本性和程度；及經選擇投予之治療劑和治療劑的組合而定。對給定之情況的治療有效量可以在臨床醫師的技能及判斷範圍內的常規實驗來測定。 任何化合物的治療有效量可以動物模式估計，通常以大鼠、小鼠、兔、狗或豬。動物模式亦可用測定適當的濃度範圍及投予途徑。此等資訊接著可用於測定投予人類的有用劑量及途徑。治療/預防療效及毒性可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序測定，例如ED50
(在50%之群體中治療有效的劑量)及LD50
(使50%之群體致命的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且可以LD50
/ED50
之比表示。劑量可取於所使用的劑型及個體的敏感性而在此範圍內改變。 調整劑量及投予以提供足夠的活性成分水平或維持所欲效應。可考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性、在個體上的疾病部位、個體的一般健康、個體的年齡、體重和性別、飲食、投予的時間和頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療的耐受性/反應。KX-01可取決於半衰期及清除率而每天、每隔天、每三天、每四天、每五天、每六天、每週、每雙週投予或每兩週投予一次。 用於本文所述之方法中任一者之KX-01可經局部、皮內、表皮內、牙齦內、眼內、鼻、眼部、經皮、牙周、結膜下、舌下、經黏膜或耳投予。在一個實施態樣中，KX-01可經局部投予。 在本文所使用的所有百分比及比係以重量計，除非另有其他指示。 本文所引述之每個文件(包括任何交叉參考或相關的專利或申請案)特此以其全文併入本文以供參考，除非經明確地排除或另有其他限制。任何文件的引述並非承認其為與本文所揭示或主張的任何主題有關的先前技術，或其單獨或與任何其他參考文獻或參考文獻類之組合教導、示意或揭示任何此等主題。再者，在本文件中的術語之任何意義或定義與併入以供參考之文件中的相同術語之任何意義或定義至衝突的程度，應以本文件對該術語指定之意義或定義為準。 雖然已例證及說明本發明之特定的實施態樣，但是可進行各種其他變化或修改而不違背本發明之精神及範圍。所附之申請專利範圍的範圍包括所有在本發明範圍內的此等變化及修改。 本發明的其他特性及優點係從不同的實施例顯而易見。所提供的實施例例證有用於實施本發明之不同的組份及方法。 實施例不限制所主張之申請案。熟習的技術人員可基於本發明鑑定及使用有用於實施本發明的其他組份及方法。 實施例 進行兩種臨床研究(詳述於實施例1和2)以評估經局部投予之KX-01在具有光化性角化症之受試者中的活性及安全性。來自該等研究的初步數據示意KX-01證實在治療臉部和頭皮及前臂之光化性角化症的臨床相關活性。當投予5天時，KX-01在有限的全身性暴露下具有非常好的安全性態勢。局部耐受性似乎以主要由輕度至中度紅斑及脫屑所組成之局部皮膚反應(LSR)非常良好。發現KX-01為安全的。 實施例1 - 經局部投予前臂3或5天的KX-01之第1期研究 KX-01之第1期、單一中心、安全性、耐受性及藥物動力學研究係對前臂背側上具有AK之受試者執行。這是在美國的單一研究中心執行的開放標籤、無對照、非隨機的循序組臨床試驗。研究的主要目標係評定KX-01在具有AK之受試者中的安全性、耐受性及藥物動力學。第二目標係評估經局部投予具有AK之受試者的前臂背側的KX-01之活性。 符合所有納入標準且不符合排除標準的前臂背側具有臨床上典型的AK病變之18歲及更年長的成人受試者入選於循序組別。 組別1，N=4，連續3天以每天0.5毫克KX-01經局部投予在前臂背側上具有4至8個臨床上典型的AK病變之25平方公分區域。 組別2，N=10，連續3天以每天2.0毫克KX-01經局部投予在前臂背側上具有8至16個臨床上典型的AK病變之100平方公分區域。 組別3，N=8，連續5天以每天0.5毫克KX-01經局部投予在前臂背側上具有4至8個臨床上典型的AK病變之25平方公分區域。 組別4，N=8，連續5天以每天2.0毫克KX-01經局部投予在前臂背側上具有8至16個臨床上典型的AK病變之100平方公分區域。 KX-01係在治療日經局部投予。監測所有受試者的安全性及耐受性，包括在基線及在治療和在第1、2、3、4、5、8、10、17、31和45天追蹤期間在預規定之時間點的LSR、AE、生命徵兆、臨床實驗室試驗、ECG及身體檢查。記錄在基線、在第4、10、17、31和45天的AK病變數。執行治療區域的標準化攝影。在第1至8天的預計劃之時間點收集用於藥物動力學之血漿樣品。 LSR (紅斑、剝落/脫屑、結硬皮、腫脹、囊泡形成/膿疱形成、糜爛/潰瘍形成)係由研究員及經訓練的指定人員使用根據計劃書的4-點量表評定。與治療區域之刺激相關的症狀(刺痛/燒灼、搔癢)之受試者評定係以4-點量表評估(0=無，1=輕度，2=中度，3=嚴重)。在評定LSR之前，在每次研究訪診時詢問受試者自行報告之AE。分別報告LSR及AE。所有的LSR隨後消退或穩定。 全部入選30位受試者且以29位受試者完成研究。受試者群係由19位男性及11位女性所組成。整體平均年齡為63.1歲及平均重量為194.9磅。除了1位受試者以外其餘全部為白種人。全部為非西班牙裔或拉丁裔種族。以組別的人口統計學及基線特徵總結於表1中。局部耐受性是可接受的。全部30位受試者具有如以研究員評定之LSR。在第2天出現的LSR通常以3天治療組別(組別1和2)在約第5天及以5天治療組別(組別3和4)在約第10天趨向高峰，然後返回或接近基線。沒有受試者在任何類別中具有4的LSR分數。沒有受試者具有囊泡或膿疱。15位受試者在第45天具有分數1或2的紅斑及/或剝落/脫屑，追蹤直到消退或穩定為止。最大的LSR係以類別及組別展示於表2中。 在每次訪診時特別詢問受試者關於在施予位置的刺痛、燒灼及搔癢。將各症狀的最高分數總結於表2中。症狀通常早在第2天出現，在第8天至第10天達到嚴重性及發病率高峰，及在第45天消退。追蹤2位具有輕度至中度症狀的受試者(在組別2中1位及在組別4中1位)至消退或穩定。在組別3中有1位受試者在第17天具有嚴重的搔癢，在第31天的下一次訪診時降低至輕度嚴重性，不需要伴隨用藥。作為LSR的事後分析之綜合分數係藉由研究員在每次評定訪診時所測定之每一受試者的6種LSR類別之分數相加來計算。可能的綜合分數範圍為0至24。圖1展示組別隨時間的平均綜合分數。 30位受試者中之4位報告10個治療突發性不良事件(TEAE)。所有的TEAE皆為輕度至中度，且在給予時對治療有反應。組別1沒有TEAE的報告。組別2的1位受試者在第38至44天有輕度的上呼吸道感染，其與研究藥物無關。組別3的1位受試者在第2天有頭痛、在第4至5天有背痛及在第6至14天有尿道感染，該等AE具有輕度嚴重性且被認為可能與研究藥物有關。相同的受試者在第16至49天有輕度關節炎，在第16至49天有中度骨關節炎及在第43至44天有來自注射用於治療骨關節炎之高濃度血小板血漿的中度疼痛，其被認為與研究藥物無關。組別4的1位受試者在第3至25天有不在治療區域內的中度嚴重性之基底細胞癌，其被認為與研究藥物無關，其經手術移除。另一受試者報告中度肌無力及肌炎，其與研究藥物無關，但與為了高脂血症而正在服用的非諾貝特(fenofibrate)有關。中斷非諾貝特。在追蹤時，肌無力消退及肌炎得到改進但仍在持續中。 在研究中沒有危險的不良事件(SAE)或死亡。沒有一位因不良事件而中斷治療或追蹤。在研究藥物施予1天之後，組別2的一位受試者因個人原因收回同意書。 臨床活性： 全部4個組別顯示隨時間降低的平均基線AK病變數且一些患者證實在第45天完全清除(表3)。此研究提供用於AK治療的經局部投予之KX-01的臨床活性之初步證據。數據亦示意5天方案可提供比3天方案更好的活性，如以5天治療之受試者較高的完全及部分清除率所示。局部皮膚反應在本質上似乎主要為輕度的。來自此研究的安全性及活性結果提供以更大的多中心研究開展的衝力。 實施例2a - 經局部投予臉部或頭皮的KX-01之第2a期研究 在本文說明經局部投予之KX-01在臉部或頭皮上具有AK之受試者中持續的第2a期、開放標籤、多中心、活性及安全性研究。主要目標為藉由測定以第57天的100%之清除率定義的完全反應率來評估經局部投予具有AK之受試者的臉部或頭皮之KX-01的活性。第二目標為基於從基線減少的AK病變數來評定在第1至57天期間經局部投予之KX-01的活性、評定安全性及耐受性和藥物動力學、及以在臉部或頭皮上具有AK之受試者中的活性及安全性方面比對劑量方案(5天治療與3天治療)。此無對照、非隨機的試驗係在美國的16個研究據點進行。循序入選各約80位受試者的2個組別。組別1的入選已關閉及正在進行組別2的入選。兩個治療組別總結於下： 組別1：連續5天以0.5毫克KX-01經局部投予具有4至8個臨床上典型的AK病變之25平方公分的連片治療區域 組別2：連續3天以0.5毫克KX-01經局部投予具有4至8個臨床上典型的AK病變之25平方公分的連片治療區域 0.5毫克KX-01係在治療日由據點職員經局部投予臉部或頭皮上的25平方公分區域。監測所有受試者的安全性及耐受性，包括在基線及在治療和在第1、2、3、4、5、8、15、29和57天追蹤期間在預規定之時間點的LSR、色素過多、色素過少、疤痕、AE、生命徵兆、臨床實驗室試驗、ECG及身體檢查。記錄在基線、第8、15、29和57天的AK病變數。那些在第57天達成AK之完全清除率者隨後在第57天之後3、6、9和12個月的復發追蹤期期間進行AK病變計數、LSR及AE。在基線、第8天和第57天執行治療區域的標準化攝影。組別1在第1和5天及組別2在第1和3天的預計劃之時間點收集血漿樣品。 LSR (紅斑、剝落/脫屑、結硬皮、腫脹、囊泡形成/膿疱形成、糜爛/潰瘍形成)係由研究員及經訓練的指定人員使用基於計劃書界定之LSR分級標準的0(不存在)至4(最差)之分級量表評定。亦評定色素過多、色素過少及疤痕的存在或不存在。不歸類成LSR之施予位置反應係以AE報告。在評定LSR之前，在每次研究訪診時詢問受試者自行報告之AE。分別報告LSR及AE。在治療區域的所有LSR、色素沉著及疤痕隨後消退或穩定。 82位合格的受試者入選於組別1中。受試者的人口統計學及基線特徵展示於表4中。在第57天之前未中斷。因為此研究正在進行，所以呈示之數據被認為是初步數據。尚未取得來自組別2 (3天給藥)的數據。在第57天訪診的67位受試者中，7位在整個治療期間於治療區域沒有LSR。發現大多數的受試者有紅斑(60/67，90%)及剝落/脫屑(47/67，70%)。大部分的該等LSR經評分為1和2。結硬皮係在26/67(39%)之受試者中觀察到且大部分經評分為1。報告14/67(21%)之受試者有腫脹。所有的腫脹經評分為1，除了2位受試者以外，一位經評分為2及另一位經評分為3。3位受試者有囊泡形成/膿疱形成及9位受試者有糜爛/潰瘍形成。通常自第3天可觀察到LSR且以第5天及第8天到達最高的分數，然後以第29天和第57天降低至或接近基線。具有LSR的60位受試者中，除了8位受試者以外其餘全部在第57天具有返回基線的LSR。該8位受試者具有分數1或2的紅斑、分數1的剝落/脫屑及/或結硬皮且由研究員追蹤直到消退或穩定為止。 來自此研究KX01-AK-002的局部皮膚反應(LSR)之詳細總結提供於以下表5中。 表6呈示用於治療臉部和頭皮之AK的組合之畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®
第3期註冊試驗所經歷之最大的劑量後LSR分數及最大的LSR分數。數據示意經局部投予之KX-01的5天治療可具有比以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)所報告者更有利的局部安全性態勢。作為LSR的事後分析之綜合分數係藉由在每次評定訪診時對每一受試者的6種LSR類別之分數相加來計算。可能的綜合分數範圍為0至24。圖2展示組別1隨時間的平均綜合分數。 AE分析包進入組別1的全部82位受試者。組別1的82位受試者中之26位報告總共54個TEAE。所有的TEAE皆為輕度至中度，除了1例報告為SAE(下文討論)之小腸阻塞的嚴重病例以外。7位受試者報告12個TEAE，其被認為與KX-01有關。有6例施予位置反應，其包括1例輕度觸痛，2例輕度刺痛及3例輕度搔癢。其他與治療有關的AE為2例輕度暈眩，1例在接近於治療區域的輕度毛色暗沉及1例輕度頭痛。有一例在第22天自58 IU/毫升基線至61 IU/毫升之〝惡化的升高之丙胺酸轉胺酶〞。在第4天報告在接近於治療區域的輕度結膜炎且持續直到第5天的病例。受試者澄清由於使用隱形眼鏡而只有來自眼睛的黏液分泌。沒有相關聯的泛紅、癢、疼痛或腫脹，且KX-01未進入眼睛中。 有3個SAE出現在2位受試者中，沒有一個被認為與研究藥物有關。所有的SAE需要住院。一位受試者為84歲男性受試者，其在第56天有小腸阻塞、在第67天有良性前列腺肥大(BPH)的經尿道前列腺切除手術(TURP)及在第72天有手術後心臟缺血。其後來恢復了。另一受試者為67歲白種男性，其在第17天因BPH之TURP而住院。其無恙地恢復了。 有一個與研究藥物無關的癌症病例–61歲男人，其在第3天經診斷在非治療區域有鱗狀細胞癌，該癌隨後被切除。不認為此AE為危險的。 在入選的受試者之中，67位達到第57天訪診。67位受試者中之24位(36%，95% CI(信賴區間)：24%-47%)達成主要終點，其被定義為在第57天於治療區域中的AK病變100%之清除率。在彼等臉部接受治療的35位受試者中之15位(43%，95% CI：26%-59%)達成100%之清除率，而在彼等頭皮接受治療的32位受試者中之9位(28%，95% CI：13%-44%)達成100%之清除率。 在67位受試者中之34位(51%，95% CI：39%-63%)在第57天具有與基線相比係減少至少75%之AK病變；在臉部上治療的21/35(60%，95% CI：44%至76%)及在頭皮上治療的13/32(41%，95% CI：24%至58%)。將該等數據總結於表7中。以減少AK病變數方面的KX-01活性總結於表8中。在57天的觀察期內，有從6.0至2.0之漸進式衰退的中位病變計數。經5天以每天一次經局部投予之KX-01似乎是安全的且耐受良好。有一些與治療有關的不良事件及不與治療有關的嚴重或危險的不良事件。 KX-01的5天給藥方案係與主要由紅斑及剝落/脫屑所組成之輕度及可逆式LSR相關聯。在此研究中，在以KX-01治療5天之後沒有觀察到4級LSR。 初步結果(實施例1、實施例2a和實施例2b)表明經多達5天以每天一次經局部投予之KX-01證實在治療前臂背側以及臉部和頭皮二者的AK之臨床上相關的活性。數據示意KX-01的5天給藥方案具有比3天給藥方案更大的活性。 將結果與以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®
所發表的那些結果之交叉研究列表示意經局部投予之KX-01的5天給藥方案之活性可比得上以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®
第三期研究中所觀察到的活性(表9)。追蹤以KX-01連續治療5天的藥物動力學結果顯示在大多數的受試者中低的全身性暴露(＜1毫微克/毫升)及有限的藥物累積。數據示意以KX-01局部治療5天具有最優活性及安全性。 實施例2b - 經局部投予臉部或頭皮的KX-01之第2a期研究 在實施例2a中說明的第2a期試驗係由入選於兩個組別中各84位合格的受試者完成：一個組別接受連續5天的治療及另一組別接受連續3天的治療。將結果說明於下及圖5中。 實施例3 - 來自實施例1和2的研究之PK結果的總結 KX‑01係在前臂背側具有光化性角化症(實施例1)及在臉部或頭皮上具有光化性角化症(實施例2a和2b)的成人受試者中測試。在實施例1中，在局部投予之後KX‑01之血漿藥物動力學(PK)係以3天方案的第1和3天及5天方案的第1和5天收集之血漿評估(表12)。在實施例2a和2b中，組別1的血漿樣品係在第1和5天收集(表13)。組別2的血漿樣品係在第1和3天於類似的時間點收集。KX‑01係使用驗證之LC-MS/MS檢定法以0.1毫微克/毫升之最低定量限度(LLOQ)於人類血漿中測量。 交叉該等研究的PK數據檢查示意一些血漿濃度數據可能為虛假的。在兩種研究中的75%濃度係低於定量水平(BLQ)。 在研究KX01-AK-002中，PK數據係以0.5毫克KX-01於臉部或頭皮上的25平方公分給藥區域經5天以每天治療一次之組別1中的84位受試者取得及經3天以每天治療一次之組別2中的84位受試者取得。在治療1天之後，來自該等84位受試者所分析之總共336個血漿樣品之中，15個樣品(~4%)大於定量限度。在第5天投予劑量之前及84位受試者中之8位(~9%)具有可定量的KX-01濃度。在給藥的第5天，在劑量後4小時於84位受試者中之42位檢測出可測量的血漿濃度。所有可測量的血漿濃度皆低於0.7毫微克/毫升，除了三個異常的樣品以外。 三個異常的PK樣品中之兩個在第5天於兩個不同的受試者中觀察到在劑量後1和0.5小時出現44和23毫微克/毫升之血漿濃度。再分析該等主要PK樣品的可相比結果。備份的PK樣品分析分別得到0.351毫微克/毫升之濃度及BLQ。該等結果與來自其他82位受試者及自該等受試者所獲得的其他樣品之的KX-01血漿濃度更一致。來自受試者的一個PK樣品具有大於12,500毫微克/毫升之表觀血漿濃度，但備份樣品具有30毫微克/毫升之血漿濃度。該等異常結果的最可能原因為交叉污染且結果不代表真正的KX-01血漿濃度。在研究KX01-AK-002的所有據點已對PK樣品之適當收集、處置及儲存予以再訓練。 綜上所述，該等研究的PK結果顯示在連續5天以KX-01局部治療之後觀察到低的全身性暴露(少於1毫微克/毫升)及有限的藥物累積。 實施例4 - KX-01第3期研究 KX2-391在臉部或頭皮上具有AK之成人受試者中的第3期、雙盲、經媒劑對照、隨機、平行組、多中心、療效及安全性研究係在美國的約25個據點進行，以研究下列： ‧ 當在臉部或頭皮上施予25平方公分連片區域時，連續5天以每天經局部投予之KX-01與媒劑對照組在治療具有光化性角化症(AK)的成人第57天的100%之清除率方面相比的療效 ‧ 連續5天以每天經局部投予之KX-01在局部皮膚反應(LSR)及其他的安全性評估方面的安全性，諸如不良事件(AE)及實驗室評定 ‧ 部分反應者比率，其被定義為在KX-01治療組與媒劑治療組之間在第57天於臉部或頭皮上的治療區域中的AK病變至少75%之清除率。 在臉部或頭皮上具有光化性角化症的成人中連續5天每天以KX-局部治療證實比連續5天每天以媒劑治療更大的完全清除率(被定義為臨床上典型且可見的AK病變在第57天的100%之清除率)。 控制入選者，使得約三分之二入選的受試者於臉部上進行治療及約三分之一入選的受試者於頭皮上進行治療。合格的受試者在各治療區域亞組中以1:1之比(KX-01或媒劑)集中地隨機治療。換言之，在治療臉部或頭皮之亞組中有一半的受試者隨機接受積極研究治療及另一半的受試者隨機地接受媒劑對照。 將治療區域在研究據點於第1天以不可擦除的標記物標記。提供受試者在家連續5天投予的每天單一劑量單元。指導兩組中的受試者清洗他們的手及治療區域，接著使治療區域乾燥，然後施予KX-01。將少量的KX-01施予指尖且輕輕地擦在25平方公分的整個治療區域上。指導受試者在施予KX-01之後清洗他們的手及避免清洗治療區域至少8小時，且避免KX-01進入眼睛中。受試者將在預定的時間點返回以追蹤安全性、LSR及活性(AK病變數)評估直到第57天。在第57天具有未消退的LSR、色素過少或過多、疤痕或與治療有關的AE之所有的受試者將於每7至28天返回研究後追蹤直到消退或由研究員認為穩定為止。在第57天於治療區域達成AK病變100%之清除率的受試者受邀入選於延伸的計劃以測定長達12個月復發率及安全性。 篩選足夠數量的受試者以隨機選擇約300位受試者。在各據點隨機選擇最少10位受試者及最多20位受試者。 各受試者於此研究中長達85天：在第1天之前長達28天的篩選、連續治療5天及追蹤直到第57天為止。禁止在治療區域使用AK病變的非研究藥物治療直到第57天為止。 納入標準 1. ≥18歲的男性及女性 2. 在臉部或頭皮上的治療區域： ‧ 為測得25平方公分的連片區域 ‧ 含有4至8臨床上型典型的、可見的及獨立的AK病變 3. 以研究員基於下列的判斷而有良好的一般健康狀態之受試者 ‧ 醫療史 ‧ 身體檢查(PE)結果 ‧ 心電圖(ECG)、臨床化學、血液學及尿分析結果 4. 女性必須為停經後(＞45歲，具有至少12個月的無月經)、手術不育(藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或輸卵管結紮)；或若有生育可能性，則必須在以KX01治療前使用高效避孕至少30天或1次月經週期(以較長者為準)且必須同意在其最後劑量的KX01之後繼續使用高效避孕至少30天。高效避孕包括口服激素避孕藥、植入式激素避孕藥、注射液或貼片、子宮環或在給藥前2週及整個研究期間完全禁慾。 5. 未經輸精管結紮手術的男性必須同意自篩選起至其最後劑量的KX01之後90天內使用障礙物避孕。 6. 所有的受試者必須同意自篩選起至其最後劑量的KX01之後90天內不捐贈精子或卵子或嘗試受孕。 7. 有生育可能性的女性必須在篩選時進行陰性血清妊娠試驗及在研究治療投予前1天進行陰性尿液妊娠試驗。 8. 願意避免臉部或頭皮的陽光直射或紫外線(UV)暴露。 9. 能夠理解且願意簽署知情同意書(ICF)。 排除標準 1. 在治療區域上的臨床上非典型及/或快速改變的AK病變，例如肥厚性、過度角化、頑固性疾病(在先前兩次的低溫手術)及/或皮角 2. 治療區域部位： ‧ 在除了臉部或頭皮以外的任何部位 ‧ 在未完全癒合的傷口5公分內 ‧ 在疑似基底細胞癌(BCC)或鱗狀細胞癌(SCC)5公分內 3. 先前已以KX-01治療 4. 預期需要住院治療或住院手術 5. 在篩選訪診前8週內以5-氟尿嘧啶(5-FU)、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、雙氯氛酸、光動力療法或在治療區域2公分內的其他AK治療法治療 6. 在篩選訪診前2週內使用下列療法及/或用藥： ‧ 在選定之治療區域2公分內的整容或治療程序(例如使用液態氮、手術切除、刮除術、磨皮、中等或更深度的化學去皮、雷射換膚) ‧ 在選定之治療區域2公分內的含酸治療產品(例如水楊酸或果酸，諸如α-和β-羥基酸和乙醇酸)、局部類視色素或輕化學去皮 ‧ 在選定之治療區域2公分內的局部藥膏(非藥用/無刺激性洗劑和乳霜是可以接受的)或局部類固醇；在選定之治療區域5公分內的人造皮 7. 在篩選訪診前4週內使用下列療法及/或用藥： ‧ 以免疫調節劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、細胞毒性藥物(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、長春鹼(vinblastine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、胺甲蝶呤(methotrexate))或干擾素/干擾素引誘劑治療 ‧ 以抑制免疫系統的全身性用藥(例如環孢素(cyclosporine)、普賴蘇(prednisone)、胺甲蝶呤、阿法賽特(alefacept)、英利昔單抗(infliximab))治療 ‧ 以UVA或UVB治療或療法 8. 在篩選訪診前6個月內使用全身性類視色素(例如異維甲酸(isotretinoin)、阿維A酸(acitretin)、貝沙羅汀(bexarotene)) 9. 對研究用藥的成分中任一者具有敏感及/或過敏史 10. 皮膚疾病(例如異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹)或症狀(例如疤痕、開放性傷口)，研究者認為其可能干擾研究進行或評估，或由於參與研究而使受試者暴露於不可接受的風險 11. 其他重大的無發控制或不穩定的醫學疾病或症狀，研究者認為其可能由於參與研究而使受試者暴露於不可接受的風險 12. 懷孕或正在哺乳的女性 13. 在給藥前30天內或研究性產物的5個半衰期內(以較長者為準)參與了研究性藥物試驗，在此試驗期間投予研究性研究用藥 活性評定 研究員或指定人員係在篩選時及在第1 (基線)、8、15、29和57天對所有的受試者執行在治療區域的AK病變計數。 安全性評定 安全性係在第1 (基線)、6、8、15、29和57天以記錄LSR、AE及危險的不良事件(SAE)來評定。 血液學、生物化學和尿分析值的實驗室評估，體重、身高和生命徵兆的測量，ECG和PE的評估係在預定的時間點進行。 在評定LSR之前，在每次研究訪診時詢問受試者自行報告之AE。AE係與LSR分別報告。 其他的評定 LSR評定為研究員(或經訓練的指定人員)在治療區域上的下列徵兆之評定：紅斑、剝落/脫屑、結硬皮、腫脹、囊泡形成/膿疱形成及糜爛/潰瘍形成。該等徵兆係使用下列範圍的分級量表評定：0=不存在，1=輕度(略微，幾乎察覺不到)、2=中度(明顯的存在)，及3=嚴重(顯著、極度)。 除了LSR以外，在治療區域上的色素過少和過多及疤痕係以存在或不存在評定。不歸類成LSR之施予位置反應(例如搔癢、疼痛、感染)係以不良事件報告。訓練研究員使用此利用代表性照片的LSR量表。標準化攝影係在給藥前第1天，及第6、8、15、29和57天執行。 主要療效終點為AK病變的完全清除率，其被定義為在第57天於治療區域沒有臨床上可見的AK病變之受試者比例。次要療效終點為AK病變的部分清除率，其被定義為在第57天具有比在第1天(基線)於治療區域中鑑定之AK病變數量減少75%或更多的受試者比例。亦檢查在第1至57天期間減少的AK病變數。 安全性終點包括LSR、色素沉著和疤痕、AE、SAE、特殊關注的事件及臨床實驗室數據的評估；亦評估其他的安全性評定(生命徵兆、PE、ECG)結果。 患者群體包括(1)意向治療(ITT)/安全性群體：接受至少一天的治療及返回以追蹤訪診之所有隨機選擇的受試者，及(2)依計劃書(Per-Protocol) (PP)/可評估的群體：接受5個劑量中之至少4個、符合入選標準的計劃書，未接受可影響療效的伴隨用藥且返回以進行第57天的最終訪診之所有隨機選擇的受試者。這亦為主要療效群體。 主要療效終點，完全清除率係基於對照在治療組之間的治療區域(臉部或頭皮)之科克倫-曼特爾-亨塞爾(Cochran-Mantel-Haenszel)(CMH)方法相比。另外，在治療組之間的完全清除率比較係單獨在臉部和頭皮治療亞組中執行。部分清除率係與主要療效終點(完全清除率)相同的方法分析。 為了表明與整體結果一致，完全清除率亦在此等亞組中以性別、年齡(＜65或≥65歲)、研究據點、基線病變數(4、5、6或7、8)、膚色分類(菲茲派崔克(Fitzpatrick) I/II或III/IV/V/VI)列表以及以圖形展示。離群值將在臨床研究報告中以臨床方式解釋。 在基線、第57天和其他訪診之AK病變數量及每次訪診的AK病變數量自基線的變化係使用描述統計學(亦即平均值、標準偏差、中位數、最小值和最大值)總結且接著比對各治療組。 安全性分析係在安全性群體中執行。 治療突發性AE(TEAE)被定義為在給藥後開始的那些AE或在給藥後惡化的那些預先存在的AE。關於AE，在病例報告表格/電子病例報告表格(CRF/eCRF)上的逐字條款係使用藥事管理醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA；16.0或更高版本)映射至較佳的術語(PT)及系統器官分類(SOC)。受試者的AE發生率係以SOC展示。TEAE發生率係以治療組總結。TEAE亦以嚴重性、與治療組的關係及治療組總結。受試者的SAE發生率亦以治療組展示。實驗室參數係在基線及各後續時間點使用描述統計學以治療組總結。自基線的變化亦以治療組總結。另外，提供移動表(shift table)(亦即在3 x 3列聯表中以在基線的低-正常-高相對於在追蹤的低-正常-高)以評定在各治療組中自基線至追蹤的實驗值變化。如以研究員報告之局部皮膚反應、色素沉著及疤痕係以所有的受試者之訪診及治療組展示及總結。總結特別關注之事件。 實施例5 - KX-01之第3期延伸研究計劃書概要(復發追蹤計劃書) 來自經局部投予之KX-01在臉部或頭皮上具有AK之成人受試者中的兩個第3期研究之完全反應者的12個月前瞻性、縱向、追蹤研究係在美國的約25個據點進行，以測定在KX-01之第3期研究的第57天具有完全清除率的受試者之治療區域中復發的光化性角化症(AK)及研究在治療區域中的不良事件(AE)。 合格標準 1. 完全清除率，其被定義為來自兩個第3期研究的受試者在第57天於治療區域中的AK病變100%之清除率 2. 願意避免臉部或頭皮的陽光直射或紫外線(UV)暴露 3. 能夠理解且願意順從研究程序及簽署知情同意書(ICF) 受試者未以研究藥物預處理。禁止受試者在研究期間的任何時間接受場域治療(field treatment)或在治療區域內部或2公分內接受可能遮蔽AK病變復發的發生率之治療(例如局部的巨大戟醇甲基丁烯酸酯、5-氟尿嘧啶[5-FU]、雙氯氛酸、咪喹莫特)。容許分隔式病變治療(諸如低溫療法或生檢)以治療在所選定之治療區域中新興的AK病變。臨床訪診發生在供給第3期研究的第57天訪診後第3、6、9和12個月。在每次訪診時計數在治療區域中的AK病變數量。若受試者接受用於出現在治療區域中的病變之病變特異性治療(亦即低溫療法或生檢)，則經治療之病變被認為是復發。收集關於間發性病症、可導致免疫抑制之治療及以已知會改變AK之劑治療的資訊。報告在治療區域內或在治療區域邊界5公分內的不良事件及危險的不良事件(SAE)，包括皮膚癌(基底細胞癌[BCC]/鱗狀細胞癌[SCC]/黑色素瘤)。若研究員認為其他的AE及SAE與研究治療有關，則予以報告。在所有的訪診時執行標準化攝影。 為了療效而評估AK病變的復發，其被定義為在第3期研究的第57天訪診時達到完全清除率的受試者在12個月追蹤期期間在選定之治療區域中的任何經鑑定之AK病變，而與彼等先前接受的治療無關。若受試者接受用於出現在治療區域中的病變之病變特異性治療(亦即低溫療法或生檢)，則經治療之病變被認為是復發。 為了安全性而在12個月追蹤期期間評估在選定之治療區域中的AE。亦評估由研究員報告與治療有關的其他AE。 分析群體包括在供給第3期研究的第57天訪診時達到完全清除率的全部受試者，與彼等先前接受的治療無關。療效及安全性分析二者係基於此群體執行。 以先前的治療組之分析結果(積極治療相對於媒劑對照)主要以列表及圖形比對。基於卡普蘭-麥爾(Kaplan-Meier)方法的具有95%信賴區間(CI)之復發率係以先前的治療組在排定之基線後訪診時(3、6、9和12個月)評估。將觀察到病變時的時間推算對應的目標研究日(例如就第3個月訪診的91天)。基於卡普蘭-麥爾方法的具有95%信賴區間(CI)之復發係以先前的治療組在排定之基線後訪診時(3、6、9和12個月)評估。將觀察到病變時的時間推算對應的目標研究日(例如就第3個月訪診的91天)。 另外，基於卡普蘭-麥爾方法的中位復發時間(亦即在治療區域出現新或復發的病變)係以先前的治療組以圖形展示。在治療區域中的AK病變數係以先前的治療組在各排定之基線後訪診時總結。此外，以對應於來自第3期研究的基線病變數歸一化之治療區域中的病變數量(以百分比表示)係以先前的治療組在各排定之基線後訪診時總結。 關於在治療區域收集之AE，在病例報告表格/電子病例報告表格(CRF/eCRF)上的逐字條款係使用藥事管理醫學詞典(MedDRA；16.0或更高版本)映射至較佳的術語(PT)及系統器官分類(SOC)。受試者的AE發生率係以SOC及PT展示。AE發生率係以先前的治療組總結。受試者的SAE發生率係以先前的治療組展示。由研究員報告與治療有關的不良事件係以相同的方式但分開評估。 實施例6 - KX-01與畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®相比的皮膚反應之比較，以標準的AK護理治療 來自本文所述之研究(例如實施例1及實施例2a和2b)的患者之初始數據證實用於清除AK病變之KX-01的療效可能類似於經核准之AK療法的畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®。另外，以KX-01治療在受試者中得到與畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®相比係較少及較不嚴重的皮膚反應，亦即較低的皮膚毒性。 這於圖3A和3B中例證，其證實在以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®治療的第3天和第5天於受試者前臂的皮膚反應，其顯示嚴重的皮膚反應(圖3A)。相比地，在對KX-01局部治療具有100%反應的受試者前臂以KX-01治療的第3天和第5天展現最低或沒有不良的皮膚反應(圖3B)。 同樣地，圖4A和4B例證在以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)®治療的第4天和第15天於受試者前額的皮膚反應，其顯示嚴重的皮膚反應(圖4A)。相比地，在對KX-01局部治療具有100%反應之受試者前額以KX-01治療的第8天和第57天亦展現最低或沒有不良的皮膚反應(圖4B)。 比較圖3A、3B、4A和4B例證與經核准之AK療法相比係以經局部投予之KX-01的AK治療未觀察到皮膚毒性。這可能是臨床醫師及患者的重要考慮且其程度至皮膚毒性限制了當前用於患有AK之受試者的治療選擇之市場，KX-01可由於較低的皮膚毒性而顯著地擴大市場。 等效物 本申請案的揭示內容可以不違背其精神或基本特徵的其他特定形式體現。因此，前述實施態樣在所有方面被認為是例證而不是限制本文所述之申請案的揭示內容。本申請案的揭示範圍因此係以所附之申請專利範圍而非前述說明予以表明，且意欲使所有落在申請專利範圍之等效性意義及範圍內的所有變化包含於其中。
圖1. 平均LSR綜合分數相對於時間-經局部投予前臂背側之KX-01的第1期研究。○組別1 (N=4)：連續3天以每天0.5毫克KX-01經局部投予具有4至8個典型的AK病變之25平方公分區域。☆組別2 (N=10)：連續3天以每天2.0毫克KX-01經局部投予具有8至16個典型的AK病變之100平方公分區域。r組別3 (N=8)：連續5天以每天0.5毫克KX-01經局部投予具有4至8個典型的AK病變之25平方公分區域。□組別4 (N=8)：連續5天以每天2.0毫克KX-01經局部投予具有8至16個典型的AK病變之100平方公分區域。 圖2. 平均LSR綜合分數相對於時間-經局部投予之KX-01的第2a期研究。連續3或5天以0.5毫克KX-01經局部投予具有4至8個典型的AK病變之25平方公分的連片治療區域。 圖3A和3B. 比較以畢卡妥(Picato)(巨大戟醇甲基丁烯酸酯(Ingenol Mebutate))® (圖3A)相對於KX-01(圖3B)治療之患者的前臂上之皮膚反應。 圖4A和4B. 比較以畢卡妥(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)® (圖4A)相對於KX-01(圖4B)治療之患者的前額上之皮膚反應。 圖5. 長條圖展示隨著時間的中位AK病變數(每對長條的左邊長條顯示來自5天治療及右邊長條顯示來自3天治療的結果)。
Claims (49)
- 一種劑量約0.02毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之KX-01：
- 根據申請專利範圍第1項之用途，其中KX-01係以約0.1毫克至約10毫克之劑量施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第2項之用途，其中KX-01係以約0.2毫克至約5毫克之劑量施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第3項之用途，其中KX-01係以約0.5毫克至約2.5毫克之劑量施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第1項之用途，其中KX-01係以下列之劑量施予個體的受影響區域：約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫 克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克、約2.5毫克、約2.6毫克、約2.7毫克、約2.8毫克、約2.9毫克、約3毫克、約4毫克或約5毫克。
- 根據申請專利範圍第5項之用途，其中KX-01係以下列之劑量施予個體的受影響區域：約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克或約2.5毫克。
- 根據申請專利範圍第1項之用途，其中KX-01係以約0.025毫克/平方公分至約0.1毫克/平方公分之劑量施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第1項之用途，其中KX-01係以下列之劑量施予個體的受影響區域：約0.02毫克/平方公分、約0.03毫克/平方公分、約0.04毫克/平方公分、約0.05毫克/平方公分、約0.06毫克/平方公分、約0.07毫克/平方公分、約0.08毫克/平方公分、約0.09毫克/平方公分或約0.1毫克/平方公分。
- 一種劑量約0.1毫克至約10毫克之KX-01：
- 根據申請專利範圍第9項之用途，其中KX-01係以約0.2毫克至約5毫克之劑量施予該受影響區域。
- 根據申請專利範圍第9項之用途，其中KX-01係以約0.5毫克至約2.5毫克之劑量施予該受影響區域。
- 根據申請專利範圍第9項之用途，其中KX-01係以下列之劑量施予該受影響區域：約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約0.6毫克、約0.7毫克、約0.8毫克、約0.9毫克、約1毫克、約1.1毫克、約1.2毫克、約1.3毫克、約1.4毫克、約1.5毫克、約1.6毫克、約1.7毫克、約1.8毫克、約1.9毫克、約2.0毫克、約2.1毫克、約2.2毫克、約2.3毫克、約2.4毫克、約2.5毫克、約2.6毫克、約2.7毫克、約2.8毫克、約2.9毫克、約3毫克、約4毫克或約5毫克。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中該個體的受影響區域為約0.01平方公分至約300平方公分。
- 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該受影響區域為約1平方公分至約200平方公分、約1平方公分至約100平方公分、約1平方公分至約75平方公分、約1平方公分至約50平方公分或約1平方公分至約25平方公分。
- 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該受影響區域為約10平方公分至約200平方公分、約10平方公分至約100平方公分、約10平方公分至約75平方公分、約10平方公分至約50平方公分或約10平方公分至約25平方公分。
- 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該受影響區域為約25平方公分至約200平方公分、約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約75平方公分或約25平方公分至約50平方公分。
- 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該受影響區域為約25平方公分至約100平方公分、約25平方公分至約90平方公分、約25平方公分至約80平方公分、或約25平方公分至約70平方公分、約25平方公分至約60平方公分、約25平方公分至約50平方公分、約25平方公分至約40平方公分 或約25平方公分至約30平方公分。
- 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該受影響區域為約25平方公分、約30平方公分、約35平方公分、約40平方公分、約45平方公分、約50平方公分、約55平方公分、約60平方公分、約65平方公分、約70平方公分、約75平方公分、約80平方公分、約85平方公分、約90平方公分、約95平方公分或約100平方公分。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中該個體的受影響區域為約25平方公分。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中該個體的受影響區域為約100平方公分。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中該個體的受影響區域為皮膚。
- 根據申請專利範圍第21項之用途，其中該受影響區域係位於獨立地選自頭皮、前額、前臂、臉部、鼻、耳朵、眼皮、嘴唇、頸部、手臂、手、軀幹、腿部和腳部之一或多個部位。
- 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該個體具有一 個受影響區域。
- 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該個體具有一個以上的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係以一週一次、每三天一次、每兩天一次、一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第25項之用途，其中KX-01係以一天一次或一天兩次施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第26項之用途，其中KX-01係以一天一次施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係施予個體的受影響區域1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
- 根據申請專利範圍第28項之用途，其中KX-01係施予個體的受影響區域1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
- 根據申請專利範圍第29項之用途，其中KX-01係施予個體的受影響區域1、2、3、4、5、6或7天。
- 根據申請專利範圍第30項之用途，其中KX-01係施予個體的受影響區域1、2、3、4或5天。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係每週施予個體的受影響區域1、2、3、4、5或6天。
- 根據申請專利範圍第32項之用途，其中KX-01係每週施予個體的受影響區域2、3、4、5或6天。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係每週連續一天以上每天施予個體的受影響區域一或兩次，繼而於該週的其餘時間中斷投予。
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- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係施予個體的受影響區域直到完全治療該光化性角化症為止。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係局部施予個體的受影響區域。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01與其他光化性角化症治療相比係減少該個體的局部皮膚反應或其他不良副作用的次數及/或嚴重性。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01與其他光化性角化症治療相比係減少具有局部皮膚反應或其他不良副作用之個體的數量。
- 根據申請專利範圍第42項之用途，其中該局部皮膚反應係選自由下列所組成之群組：囊泡形成、膿疱形成、糜爛、潰瘍形成、泛紅、腫脹、剝落、脫屑、硬塊、乾燥、膿和水皰。
- 根據申請專利範圍第42項之用途，其中該其他不良副作用係選自由下列所組成之群組：施予位置疼痛、施予位置搔癢、施予位置刺激、施予位置腫脹、施予位置燒灼感、施予位置感染、眼周邊水腫、鼻咽炎、寒顫、喉嚨痛、眼瞼下垂、眼睛浮腫、色素過少、色素過多和頭痛。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係施予3天。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係施予5天。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之用途，其中KX-01係以每天一次約0.02毫克/平方公分之劑量施予3 天。
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