JP6492003B2 - 発作を減少させるためおよび神経変性症候群を改質するためにタウ発現を調節する方法 - Google Patents
発作を減少させるためおよび神経変性症候群を改質するためにタウ発現を調節する方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、国立老化研究所により与えられたP50AG005681ならびに国立神経疾患および脳卒中研究所/米国高齢化研究連合会により与えられたK08NS074194の下で政府の支援によりなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。
本出願は電子形式における配列表と一緒に出願されている。配列表は2013年3月14日に作成され、約436KBのサイズであるBIOL0210WOSEQ.txtというファイル名として提供されている。電子形式の配列表の情報はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
動物におけるタウの発現を阻害するまたはタウのスプライシングを調節することによって、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(FTD)、FTDP−17、進行性核上麻痺(PSP)、慢性外傷性脳障害(CTE)、大脳皮質基底核神経節変性症(CBD)、てんかんおよびドラベ症候群を含む、神経変性疾患を治療、予防または改善する方法が提供される。特定の実施形態は、動物におけるタウの発現を阻害するまたはタウのスプライシングを調節することによって、発作性疾患を治療、予防または改善する方法、化合物および組成物に関する。
細胞、組織および動物におけるタウmRNAおよびタンパク質のレベルを調節する方法が本明細書に提供されている。また、細胞、組織および動物におけるタウmRNAのスプライシングを調節する方法が本明細書に提供されている。また、細胞、組織および動物におけるタウmRNAの発現産物を調節する方法が本明細書に提供されている。
実施形態1.タウ特異的阻害剤を対象に投与するステップを含む、発作の発生または発作の重症度を減少させる方法であって、それによって動物における発作または発作のリスクを減少させる方法。
(a)タウ関連疾患を有する動物を識別するステップ、および
(b)タウアンチセンス化合物を投与し、それによってタウ関連疾患の少なくとも1つの症状を改善するステップ
を含む、方法。
(a)結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(b)結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
(c)結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは修飾された糖を含む、実施形態16から35に記載の方法。
(a)10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(b)5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
(c)5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、実施形態37に記載の方法。
(a)タウ関連疾患を有する動物を識別するステップ、および
(b)タウアンチセンス化合物を投与し、それによって神経原線維封入体を減少させるステップ
を含む、方法。
(a)タウ関連疾患を有する動物を識別するステップ、および
(b)タウアンチセンス化合物を投与し、それによって神経機能を改良するステップ
を含む、方法。
(a)結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(b)結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
(c)結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは修飾された糖を含む、実施形態56から75に記載の方法。
(d)10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(e)5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
(f)5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、実施形態77に記載の方法。
前述の概要および以下の詳細な説明の両方は例示および説明のためだけであり、請求されている本発明を制限しているわけではないことは理解されるべきである。本明細書において、単数形の使用は、別様で具体的に記載されていない限り、複数形も含む。本明細書で使用されている場合、「または」の使用は、別様で記載されていない限り、「および/または」を意味する。さらに、本明細書で使用されている場合、「および」の使用は、別様で記載されていない限り、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語ならびに「含む」および「含まれている」などのその他の形態の使用は非限定的である。また、「要素」または「成分」などの用語は、具体的に別様で記載されていない限り、1つの単位を含む要素および成分ならびに1つより多い副次的単位を含む要素および成分の両方を包含する。
神経変性疾患を改質する方法が開発されている。本発明の方法を使用して、現在、脳の多発性疾患に関連しているタウアイソフォームの比を変更することができる。有益には、本発明は、証明された技術を使用して長時間投与され得、最も効果的である脳および脊髄の全体にわたって治療の広範な分布を提供することが実証されている、中枢神経系において特定のタウアイソフォームの生成を特異的に標的とするために血液脳関門を迂回する方法を提供している。
本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを中枢神経系に投与することによって対象における神経変性症候群を改質する方法を提供している。一般的に、アンチセンスオリゴヌクレオチドはタウをコードする核酸のスプライシングを変化させ、対象の中枢神経系において異常な4R:3Rタウ比を低下させる。
本発明によれば、対象はタウの3Rおよび4Rアイソフォームを発現する任意の対象であってもよい。一部の実施形態において、対象は、齧歯動物、ヒト、家畜動物、ペットまたは動物学上の動物である。一実施形態において、対象は、齧歯動物、例えば、マウス、ラット、モルモットなどであってもよい。別の実施形態において、対象は、家畜動物であってもよい。好適な家畜動物の非限定的な例には、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマおよびアルパカが含まれ得る。さらに別の実施形態において、対象はペットであってもよい。ペットの非限定的な例には、イヌ、ネコ、ウサギおよびトリなどのペットが含まれ得る。さらに別の実施形態において、対象は動物学上の動物であってもよい。本明細書で使用されている場合、「動物学上の動物」とは、動物園で見られ得る動物を指す。このような動物には、非ヒト霊長類、大型ネコ、オオカミおよびクマが含まれ得る。例示的な実施形態において、対象はヒトであってもよい。
本発明の方法は神経変性症候群を改質するステップを含む。一部の実施形態において、神経変性症候群はタウに関連している任意の神経変性症候群であってもよい。タウに関連している神経変性障害の非限定的な例には、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー痴呆、前頭側頭型認知症、染色体に関連したパーキンソニズム、リティコ−ボディグ病、タングル優位型認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン−スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、嗜銀性グレイン病、核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症または前頭側頭葉変性症が含まれ得る。一部の実施形態において、本発明の方法は、前頭側頭型認知症(FTD)を改質するステップを含む。他の実施形態において、本発明の方法は、アルツハイマー病(AD)を改質するステップを含む。さらに他の実施形態において、本発明の方法は、進行性核上麻痺を改質するステップを含む。他の実施形態において、本発明の方法は、大脳皮質基底核神経節変性症を改質するステップを含む。
本発明は、タウをコードする核酸のスプライシングを変化させることによって神経変性症候群を改質する方法を記載している。タウは複数の組織に見出されているタンパク質であるが、特にニューロンの軸索に豊富にある。タウの主要機能は、有糸分裂、細胞質分裂および小胞輸送に関与する細胞骨格の重要な構造成分である微小管に結合し、安定化することである。ヒトにおいて、エクソン2、3および10の選択的スプライシングによって生成されるタウの6個のアイソフォームが存在する。タンパク質のN末端におけるエクソン2および3のスプライシングは、ゼロ、1または2個の29アミノ酸、酸性ドメインの封入を導き、それぞれ0N、1Nまたは2Nタウと呼ばれている。C末端におけるエクソン10の封入はエクソン10によってコードされた微小管結合ドメインの封入を導く。タウにおけるいずれかの場所に3個の微小管結合ドメインが存在するので、このタウアイソフォーム(含まれているエクソン10を有する)は4Rタウと呼ばれ、ここでRは微小管結合ドメインのリピートの数を指す(図1)。エクソン10を有さないタウは3Rタウと呼ばれている。健康な対象において、3R:4Rタウの比は、ほぼ3Rタウだけを発現する胎児組織および3R/4Rタウのおおよそ等しいレベルを発現する成人組織により発生的に調節される。3R/4Rタウの正常の比からの逸脱は、FTDタウオパチーなどの神経変性症候群の特徴である。本質的に、この方法は対象の中枢神経系において4R:3Rタウ比を低下させる。
本発明の方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してタウをコードする核酸のスプライシングを変化させることによって対象の中枢神経系における4R:3Rタウ比を低下させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは選択された配列に相補的な一本鎖リボ核酸またはデオキシリボ核酸である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特異的、相補的、コードまたは非コード核酸を標的とし得る。使用されたアンチセンスオリゴヌクレオチドに応じて、この標的核酸配列に対するオリゴヌクレオチドの結合がRNAse Hを活性化してもよいまたは活性化しなくてもよい。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは標的核酸を分解するRNAseHを活性化する。好ましい実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはRNAse Hを活性化しない。例示的な実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドはタウをコードする核酸配列に相補的であり、RNAse Hを活性化せず、4R:3Rタウ比を減少させるためにタウをコードする核酸のスプライシングを破壊する。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドはいくつかの異なる手段によって対象に投与されてもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは一般に、所望の場合、従来の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤において非経口、腹腔内、経脈管的または肺内(intrapulmonarily)に投与されてもよい。好ましい実施形態において、オリゴヌクレオチドは非経口で投与されてもよい。本明細書で使用されている場合、非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下または胸骨内注射または注入技術を含む。医薬組成物の製剤は、例えば、Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.(1975)ならびにLiberman,H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.(1980)に説明されている。
明確な定義が提供されていない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学ならびに医薬品および薬化学に関連して利用されている専門用語ならびにこれらの手順および技術は当該技術分野において周知であり、一般に使用されているものである。標準的な技術が化学合成および化学分析のために使用されてもよい。
特定の実施形態は、タウ関連疾患を治療するためにタウ核酸を標的とするタウアンチセンス化合物を投与する方法を提供する。特定の実施形態において、タウ核酸は、ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託NT_010783.14(配列番号1として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号AK226139.1(配列番号2として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001123066.3(配列番号3として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001123067.3(配列番号4として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001203251.1(配列番号5として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001203252.1(配列番号6として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_005910.5(配列番号7として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_016834.4(配列番号8として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_016835.4(配列番号9として本明細書に組み込まれている。);またはGENBANK受託番号NM_016841.4(配列番号10として本明細書に組み込まれている。)に記載されている配列のいずれかである。
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは修飾された糖を含む。
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントに直接隣接し、5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に位置し、各々のウィングセグメントの各々のヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。
オリゴマー化合物には、限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣剤、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAが含まれる。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよく、水素結合によって標的核酸に対するハイブリダイゼーションを受けることができることを意味する。
特定の実施形態において、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、増強した阻害活性、標的核酸に対する増加した結合親和性またはインビボでの核酸塩基による分解に対する耐性などのアンチセンス化合物特性を与えるために、パターンまたはモチーフに配置される化学的に修飾されたサブユニットを有する。
タウをコードするヌクレオチド配列には、限定されないが、以下:ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託NT_010783.14(配列番号1として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号AK226139.1(配列番号2として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001123066.3(配列番号3として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001123067.3(配列番号4として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001203251.1(配列番号5として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_001203252.1(配列番号6として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_005910.5(配列番号7として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_016834.4(配列番号8として本明細書に組み込まれている。);GENBANK受託番号NM_016835.4(配列番号9として本明細書に組み込まれている。);またはGENBANK受託番号NM_016841.4(配列番号10として本明細書に組み込まれている。)が含まれる。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションは本明細書に開示されているアンチセンス化合物とタウ核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合)を含む。
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、アンチセンス化合物および標的核酸は互いに相補的であるので、所望の効果が生じる(例えば、タウ核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)。
本明細書に提供されているアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号もしくは特定のIsis番号によって表された化合物またはこれらの部分に対して、定義された同一性の割合を有してもよい。本明細書で使用されている場合、アンチセンス化合物は、これが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示されている配列と同一である。例えば、開示されたDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシルおよびチミジンの両方がアデニンと対になるので、DNA配列に対して同一であるとみなされる。本明細書に記載されているアンチセンス化合物の短縮されたおよび伸長された型ならびに本明細書に提供されているアンチセンス化合物に対して同一でない塩基を有する化合物もまた、意図される。同一でない塩基は、互いに隣接してもよいまたはアンチセンス化合物全体にわたって分散されてもよい。アンチセンス化合物の同一性の割合は、比較される配列に対して同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは塩基−糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られている)部分は通常、複素環塩基部分である。ヌクレオチドはヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むこれらのヌクレオシドについて、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に結合されてもよい。オリゴヌクレオチドは、線形ポリマーオリゴヌクレオチドを形成するために、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合により形成される。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると称されている。
RNAおよびDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は3’から5’ホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物はしばしば、例えば、増強した細胞取り込み、標的核酸に対する増強した親和性、ヌクレアーゼの存在下での増加した安定性などの望ましい特性のために、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物より選択される。
本明細書に提供されているオリゴマー化合物は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを含み、修飾された糖部分を有する、1つ以上のモノマーを含んでもよい。例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのフラノシル糖環は、限定されないが、ロックド核酸(LNA)を形成するために、置換基の付加および2つの非ジェミナル環原子の架橋を含む、複数の手段で修飾されてもよい。
(式中、
xは0、1または2であり、
nは1、2、3または4であり、
R1およびR2の各々は、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換されたC5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C=(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
J1およびJ2の各々は、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキルまたは保護基である。)
から独立して選択される1または2から4個の結合基を独立して含む。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖RNA化合物(低分子干渉RNAまたはsiRNAとも称されている。)および一本鎖RNAi化合物(すなわちssRNA)を含む、干渉RNA化合物(RNAi)である。このような化合物は、標的核酸(したがってマイクロRNA/マイクロRNA−模倣化合物を含む。)を分解および/または隔離するようにRISC経路を介して少なくとも部分的に作用する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、これらをこのような機構に特に適したようにする修飾を含む。
特定の実施形態において、一本鎖RNAi化合物(ssRNA)としての使用に特に適したものを含むアンチセンス化合物は修飾された5’末端を含む。特定のこのような実施形態において、5’末端は修飾されたリン酸部分を含む。特定の実施形態において、このような修飾されたリン酸は安定化される(例えば、修飾されていない5’リン酸と比較して分解/切断に対して耐性がある。)。特定の実施形態において、このような5’末端ヌクレオシドは5’リン酸部分を安定化する。特定の修飾された5’末端ヌクレオシドは、当該技術分野、例えばWO2011/139702に見出され得る。
Q1およびQ2の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたはN(R3)(R4)であり、
Q3は、O、S、N(R5)またはC(R6)(R7)であり、
R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)またはOC(R15)(Bx2)であり、
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
R15、R16、R17およびR18の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
Bx1は複素環塩基部分であり、
またはBx2が存在する場合、Bx2は複素環塩基部分であり、Bx1はH、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
J4、J5、J6およびJ7の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
またはJ4は、J5もしくはJ7の1つと架橋を形成し、前記架橋は、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]およびC(=O)から選択される1から3個の結合したビラジカル基を含み、J5、J6およびJ7の他の2つは、各々、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
R19、R20およびR21の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
GはH、OH、ハロゲンまたはO−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Zであり、
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり、
X1は、O、SまたはN(E1)であり、
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたはN(E2)(E3)であり、
E1、E2およびE3の各々は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり、
nは1から約6であり、
mは0または1であり、
jは0または1であり、
各々の置換基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)−N(J1)(J2)およびC(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される1つ以上の場合により保護された置換基を含み、
X2はO、SまたはNJ3であり、
J1、J2およびJ3の各々は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
jが1である場合、ZはハロゲンまたはN(E2)(E3)以外であり、
前記オリゴマー化合物は8から40個のモノマーサブユニットを含み、標的核酸の少なくとも一部にハイブリダイズできる。)
を有する。
Q1およびQ2の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたは置換C1−C6アルコキシである。)の1つを有する。特定の実施形態において、Q1およびQ2は各々Hである。特定の実施形態において、Q1およびQ2は、各々独立して、Hまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Q1およびQ2の一方はHであり、Q1およびQ2の他方はF、CH3またはOCH3である。
RaおよびRcは、各々独立して、保護されたヒドロキシル、保護されたチオール、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、保護されたアミノまたは置換アミノであり、
RbはOまたはSである。)を有する。特定の実施形態において、RbはOであり、RaおよびRcは、各々独立して、OCH3、OCH2CH3またはCH(CH3)2である。
−(A)2−(B)x−(A)2−(C)y−(A)3−
(式中:Aは第1の種類の修飾されたヌクレオシド(nucleosde)であり、
BおよびCはA以外の異なって修飾されているヌクレオシドであるが、BおよびCは互いに同じまたは異なる修飾を有してもよく、
xおよびyは1から15である。)
を含む。
5’−(Q)−(AB)xAy−(D)Z
(式中、Qは安定したリン酸部分を含むヌクレオシドである。)
を有する。特定の実施形態において、Qは式IIcまたはIIeを有するヌクレオシドであり、
Aは第1の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Bは第2の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Dはこれに隣接しているヌクレオシドと異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドである。したがって、yが0である場合、DはB以外で異なって修飾されなければならず、yが1である場合、DはA以外で異なって修飾されなければならない。特定の実施形態において、DはAおよびBの両方と異なる。
Yは0または1であり、
Zは0−4である。
5’−(Q)−(A)x−(D)Z
(式中、Qは安定したリン酸部分を含むヌクレオシドである。)を有する。特定の実施形態において、Qは式IIcまたはIIeを有するヌクレオシドであり、
Aは第1の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
DはAと異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドであり、
Xは11−30であり、
Zは0−4である。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は二本鎖RNAi化合物(siRNA)である。このような実施形態において、1つまたは両方の鎖はssRNAについて上記した任意の修飾モチーフを含んでもよい。特定の実施形態において、ssRNA化合物は修飾されていないRNAであってもよい。特定の実施形態において、siRNA化合物は修飾されていないRNAヌクレオシドを含んでもよいが、修飾されたヌクレオシド間結合を含んでもよい。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、RNase Hにより切断もしくは標的核酸を生じないことまたはRISC経路を介する切断もしくは隔離を生じないことが予想される。特定のこのような実施形態において、アンチセンス活性は占有から生じ得、ハイブリダイズされたアンチセンス化合物の存在が標的核酸の活性を破壊する。特定のこのような実施形態において、アンチセンス化合物は均一に修飾されてもよいまたは修飾ならびに/もしくは修飾されたおよび修飾されていないヌクレオシドの混合物を含んでもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、製剤の医薬組成物を調製するための医薬として許容される活性または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を製剤化するための組成物および方法は、限定されないが、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含む、多くの基準に依存する。
特定の実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドはいくつかの異なる手段によって対象に投与され得る。例えば、オリゴヌクレオチドは一般に、所望の場合、従来の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤において非経口、腹腔内、血管内または肺内に投与され得る。好ましい実施形態において、オリゴヌクレオチドは非経口に投与され得る。
アンチセンス化合物は、得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する1つ以上の部分またはコンジュゲートに共有結合され得る。典型的なコンジュゲート基には、コレステロール部分および脂質部分が含まれる。さらなるコンジュゲート基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノリン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび染料が含まれる。
タウ核酸のレベル、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果は種々の細胞種類においてインビトロで試験され得る。このような分析のために使用された細胞種類は商業的な販売業者(例えば、American Type Culture Collection、Manassus、VA、Zen−Bio,Inc.、Research Triangle Park、NC、Clonetics Corporation、Walkersville、MD)から入手可能であり、市販されている試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用して販売業者の指示書に従って培養される。例示的な細胞種類には、限定されないが、SH−SY5YおよびA172が含まれる。
他のアンチセンス化合物との治療のために適切に修飾され得る、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより細胞を治療するための方法が本明細書に記載されている。
RNA分析は全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAにおいて実施され得る。RNA単離の方法は当該技術分野において周知である。RNAは、当該技術分野において周知の方法を使用して調製され、例えば、製造業者により推奨されているプロトコルに従ってTRIZOL試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して調製される。
タウ核酸のレベルまたは発現の阻害は当該技術分野において公知の様々な方法においてアッセイされ得る。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノーザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または定量的リアルタイムPCRによって定量され得る。RNA分析は全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAにおいて実施され得る。RNA単離の方法は当該技術分野において周知である。ノーザンブロット分析もまた、当該技術分野において慣用されている。定量的リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems、Foster City、CAから入手可能な市販されているABI PRISM7600、7700または7900配列検出システムを使用して簡便に達成され得、製造業者の指示書に従って使用され得る。
標的RNAレベルの定量は、製造業者の指示書に従ってABI PRISM7600、7700または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)を使用した定量的リアルタイムPCRによって達成され得る。定量的リアルタイムPCRの方法は当該技術分野において周知である。
標的DNAレベルの定量は、製造業者の指示書に従ってABI PRISM7600、7700または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)を使用した定量的リアルタイムPCRによって達成され得る。定量的リアルタイムPCRの方法は当該技術分野において周知である。
タウ核酸のアンチセンス阻害はタウタンパク質レベルを測定することによって評価され得る。タウのタンパク質レベルは、免疫沈降、ウェスタンブロット分析(免疫ブロット法)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞選別装置(FACS)などの当該技術分野において周知の様々な方法で評価または定量され得る。標的に対する抗体は、様々な源から識別され、得られ得るまたは当該技術分野において周知の従来のモノクローナルもしくはポリクローナル抗体生成法により調製され得る。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウの発現を阻害し、表現型の変化を生じるこれらの能力を評価するために動物において試験される。試験は非トランスジェニック動物において実施され得るまたは実験的疾患モデルにおいて実施され得る。動物への投与のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドはリン酸緩衝生理食塩水などの医薬として許容される希釈剤中で製剤化される。投与には、腹腔内、静脈内、皮下、くも膜下、および脳室内などの投与の非経口経路が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチド投薬量および投与頻度の計算は当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重などの要因に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療の期間の後、RNAは脳組織から単離され、タウ核酸発現の変化が測定される。タウDNAレベルの変化もまた、測定される。タウタンパク質レベルの変化もまた、測定される。タウスプライシングの変化もまた、測定される。
本明細書に提供されている特定の実施形態はタウにおける異なるスプライシングに関する。したがって、いくつかの実施形態は、タウを低下させることまたはタウをコードする核酸のスプライシングを変化させることによってタウ関連疾患を治療する方法を提供する。タウは複数の組織において見られるタンパク質であるが、特にニューロンの軸索に豊富である。タウの主要機能は、有糸分裂、細胞質分裂および小胞輸送に関与する細胞骨格の重要な構造成分である微小管に結合し、安定化することである。ヒトにおいて、エクソン2、3および10の選択的スプライシングによって生成されるタウの6個のアイソフォームが存在する。タンパク質のN末端におけるエクソン2および3のスプライシングは、0、1または2個の29アミノ酸、酸性ドメインの封入を生じ、それぞれ0N、1Nまたは2Nタウと呼ばれている。C末端におけるエクソン10の封入はエクソン10によってコードされた微小管結合ドメインの封入を導く。タウにおけるいずれかの場所に3つの微小管結合ドメインが存在するので、このタウのアイソフォーム(含まれているエクソン10を有する。)は4Rタウと呼ばれ、ここでRは微小管結合ドメインのリピートの数を指す。エクソン10を有さないタウは3Rタウと呼ばれている。健康な対象において、3R:4Rタウの比は、3Rタウだけを発現する胎児組織および3R/4Rタウのおおよそ等しいレベルを発現する成人組織により発生的に調節される。3R:4Rタウの正常な比からの逸脱は、FTDタウオパチーなどの神経変性症候群の特徴である。本質的に、この方法は対象の中枢神経系において4R:3Rタウ比を減少させる。
特定の実施形態において、本明細書に記載されている1つ以上の医薬組成物を投与するステップを含む、個体を治療する方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態において、個体は神経変性疾患を有する。特定の実施形態において、個体は、限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(FTD)、FTDP−17、進行性核上麻痺(PSP)、慢性外傷性脳障害(CTE)、大脳皮質基底核神経節変性症(CBD)、てんかんおよびドラベ症候群を含む、神経変性疾患を発症するリスクがある。特定の実施形態において、個体はタウ関連疾患を有すると識別されている。特定の実施形態において、個体におけるタウ発現を予防的に減少させる方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態において、個体におけるタウスプライシングを予防的に調節する方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態は、タウ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物を個体に投与することによって、これを必要とする個体を治療するステップを含む。
特定の実施形態において、スプライシング化合物は神経変性症候群を治療するのに有用である。特定の実施形態において、このようなスプライシング化合物は、4Rタウ(神経変性症候群に関連している。)から3Rタウへのタウアイソフォームの変化を生じる、エクソン10の排除を促進する。特定の実施形態において、このようなスプライシング化合物は、各々のヌクレオシドが高い親和性修飾を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、スプライシング化合物はヒトタウ遺伝子配列に相補的である。特定の実施形態において、スプライシング化合物は配列番号1(ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託番号NT_010783.14)に相補的である。
特定の実施形態において、本明細書に記載されているスプライシング化合物は特定の比較化合物と比較される。特定の実施形態において、本明細書に記載されているスプライシング化合物は、インビトロまたはインビボでの効果、有効性または耐容性に関して比較化合物より良く機能する。特定の実施形態において、比較化合物はヒトタウ遺伝子配列に相補的である。特定の実施形態において、スプライシング化合物は配列番号1(ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託番号NT_010783.14)に相補的である。
本明細書に記載されている特定の化合物、組成物および方法が特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を例示するためだけに与えられ、これらを限定することを意図しているわけではない。本出願に列挙されている参照の各々はこの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
以下の実施例は本発明の様々な反復を例示する。
タンパク質性凝集体の蓄積は神経変性疾患の決定的な特徴のうちの1つである。これらのタンパク質がどのように疾患を引き起こし、これらがどのように後で除去されるのかは解明されていないままである。微小管結合タンパク質であるタウは、前頭側頭型認知症(FTD)、アルツハイマー病(AD)、進行性核上麻痺および大脳皮質基底核神経節変性症を含む複数の神経変性症候群において見出されている1つのこのような凝集したタンパク質である。タウ媒介性神経変性を理解することはこれらの障害のための重要な治療方針を導き得る。以下の実施例における研究は、タウレベルを低下させることによってならびに2つの異なるタウアイソフォームである3Rおよび4Rタウの比を変化させることによって認知症のマウスモデルにおいて行動的影響および病理学的異常をどのように防止するかに焦点を当てている。
組織培養物中のタウmRNAのレベルを低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチドは識別されている。マウスタウレベルを低下させるように設計された80個のアンチセンスオリゴがマウス細胞株内へのトランスフェクションによりスクリーニングされた(図3A)。これらの結果から、10個のアンチセンスオリゴがこのアッセイにおいて相対的に良好な活性を有すると判断された。これらの10個のオリゴがマウス細胞株における用量反応曲線において試験された(図3B)。10個のオリゴのうちの9個はこのアッセイにおいて活性であり、トランスフェクトされていない対照と比較してタウmRNAの>80%の低下を実証した。2個の異なるスクランブルオリゴは最も高い用量にて15%のノックダウンを引き起こし、より低い用量においてタウmRNAレベルに対する効果はなかった。
上記の研究からのアンチセンスオリゴヌクレオチドがインビボでの試験のために選択された。アンチセンスオリゴヌクレオチドは5−10−5MOEギャップマーとして設計され、20ヌクレオチド長であり、中心ギャップセグメントは10個の2’デオキシヌクレオシドからなり、各々5ヌクレオシドを含むウイングによって両側で(5’および3’方向において)隣接している。2’−MOE修飾として5’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシドおよび3’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシド。ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合はホスホロチオエート(P=S)結合である。ギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。
オリゴのさらなる試験として、オリゴ2、4、5が、直接海馬注射によってスクリーニングされた。生理食塩水またはスクランブルオリゴまたは50μgのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、60日齢の非トランスジェニックマウスの右海馬内への定位固定注射によって注入された。1週後、マウスを安楽死させ、注射周囲の領域を単離し、mRNAを調製するために使用した。マウスタウmRNAレベルは、全てのタウアンチセンスオリゴを注射した海馬において>75%低下した(図4A)。
トランスジェニックアミロイド−3沈着マウスにおける行動を調節するための治療パラダイムは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの脳室内注射を使用した脳全体の治療に関与するので、最も活性のあるアンチセンスオリゴ(タウ5、図4A)が脳室内注射によって次に試験された。
生理食塩水またはタウ#5が、(図2に記載されているように)動物の背骨における皮下ポケットに埋め込まれたアルゼット浸透圧ポンプに接続された留置カテーテルを使用して100μg/日にて(8週齢のC57BL6マウスの)右側脳室内に注入された。30日後、動物を安楽死させ、mRNAを右前頭葉の区域から調製した。タウmRNAレベルはQPCRによって分析された。正規化群としてGAPDHを使用して、タウmRNAのノックダウンは、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより治療した動物において約95%であった(図4B)。タウタンパク質もまた、タウ5アンチセンスオリゴヌクレオチドによって明確に低下した(図4C)。
より低い用量のタウ5オリゴ(すなわちオリゴヌクレオチド)の有効性もまた、試験された。100μg/日の現在の用量は毒性のあらゆる証拠を有さずに十分な耐容性があった。より低い用量のタウ5オリゴ(すなわちオリゴヌクレオチド)の有効性もまた、アルゼットポンプシステムにより25、50および100μg/日を使用して試験された。4から5匹の8週齢の非トランスジェニックBL6マウス/群が使用された。試験した最も低い用量(25μg/日)は脳タウレベルに対してノックダウンにおいて依然として効果的であった(図5)。
さらに、アルゼットポンプによる脳室内注入後のタウ5オリゴの半減期もまた、試験された。8週齢の非トランスジェニックBL6マウスを使用した脳室内注入は、3−6匹のマウス/群を使用して、上記の通りであった。タウ5オリゴが、1ヶ月間、25および50μg/日にて注入された。次いで注入後すぐ、注入の1ヶ月後および3ヶ月後に脳が採取された。脳のタウレベルは注入の12週後に顕著に低いままであった(図6)。
アンチセンスオリゴを使用してタウノックダウンをさらに特徴付けるために、タウ5オリゴが、オリゴのマウス内への注射後の発症の期間を試験するために使用された(図7)。手短に述べると、50μgの海馬ボーラスが、12週齢のC57BL6マウス内に注射され(50μg/μl溶液の1μlが5分間0.2μl/分にて注入された。)、脳が、注射の25時間後、48時間後および72時間後(+/−2時間)において採取された。脳の4片−右RNA、右タンパク質、左RNA、左タンパク質が採取された(図7A)。右RNAおよび右タンパク質片がそれぞれ、qRT−PCR(図7B)およびウェスタンブロット分析(図7C)のために使用された。タウmRNAレベルはボーラスの24時間後のみでさえ著しく低下し、48および72時間において低下し続けている(図7B)。タウタンパク質レベルはウェスタンブロットにより24および48時間の時点で低下しているように見えず(図7C)、mRNAノックダウンとタウのタンパク質ノックダウンとの間で遅延が存在することを示唆している。しかしながら、72時間でタンパク質レベルは低下し始め、それにより1週間でタウタンパク質レベルが顕著に低下している(図7C)。
生理食塩水またはインビトロ研究においていくつかの3Rタウを有する主に4Rからいくつかの4Rタウを有する主に3Rタウへタウアイソフォームを劇的に変化させ、特に4Rタウレベルを低下させるように設計されたスプライシングオリゴ(すなわち、「スプライシングオリゴ1」同様にISIS415883、「スプライシングオリゴ2」同様にISIS415885および「スプライシングオリゴ3」同様にISIS415887)が、全長ヒトタウを発現するhタウマウス内への定位固定注射によって海馬内に注入された。マウスを1週間後に安楽死させ、脳実質が、QPCRによってヒト4RタウmRNAについて検査され、ヒト3RタウmRNAについて検査された(図9)。オリゴは4Rタウレベルを明確に低下させる。これらはまた、3Rレベルを増加させるように見える。これらのデータは、オリゴがインビボで活性であることを実証している。
実施例:PTZ誘発性発作に対するタウのアンチセンス阻害の効果
発作が、ペンチレンテトラゾール(pentelenetetrazoll)(PTZ)を使用して様々なマウスにおいて誘発され、定量された。マウスは15分間テープに録画され、盲目様式で後でスコア付けされる。到達した最終段階が記録される。要約すると、50mg/kgのPTZが、mタウ−/−およびmタウ+/−マウス内にip注射された。mタウ+/+マウスは対照として使用された。mタウを欠損しているマウスは、PTZ誘発性発作に対して、より抵抗性があった(図11Aおよび11B)。
N279Kマウスは、ビヒクル、スクランブルオリゴヌクレオチド、ヒトタウノックダウンオリゴヌクレオチド、ヒトタウスプライシングオリゴヌクレオチド(すなわち、ISIS415883)および非Tg生理食塩水により治療された。この結果は、ヒトタウノックダウンオリゴヌクレオチド、ヒトタウスプライシングオリゴヌクレオチドおよび非Tg生理食塩水により治療されたマウスは、ビヒクル単独により治療されたマウスより顕著に体重が増加したことを示す(図13)。
成体N279Kエクソン10変異マウスにおいて4Rタウレベルを低下させることは、これらのマウスにおける行動的および病理学的表現型を改良できる。タウN279Kマウスは、エクソン10の封入を促進することによって、タウの異常なスプライシングを引き起こすタウ変異体の1つに基づく。エクソン10の封入は、タウの全体のレベルに影響を与えずに、3Rタウと比較して増加した4Rを導く。マウスは典型的に、ロータロッドおよび水迷路上での欠陥を含む、6ヶ月にて運動および認知行動異常を発症する。これらの欠陥は12ヶ月にて悪化する。様々なタウモデルに特有であるように、これらの動物のおおよそ25%は、重度の運動麻痺を発症し、(平均45週齢にて)コホートの残りの前に死ぬ。この深刻な運動欠陥を有する動物の割合は各群において測定され得、これらの動物は他の行動試験に含まれ得ない。脳の病理学的変化は6ヶ月で軽度であり、1年で顕著になる。この変化は、増加したタウならびにニューロンおよび星状膠細胞におけるリン酸タウ染色ならびに増加したカスパーゼ3活性化を含む。病理はまた、ニューロンにおける陽性ガリアス(Gallyas)銀染色、凝集したタウからなるものなどの異常繊維を検出する染色および神経細胞を分解する指標である、フルオロジェイド(Fluorojade)B陽性染色を含んだ。
タウスプライシングに対するASO(すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチド)の効果がインビボで試験された。N279Kタウオパチーマウス(Dawson,H.Nら、Neurosci.27:9155−9168、2007)がこのアッセイに使用された。タウN279Kマウスはエクソン10の封入を促進することによってタウの異常スプライシングを引き起こすタウ変異体の1つに基づく。エクソン10の封入は、タウの全体のレベルに影響を与えずに3Rと比較して増加した4Rを導く。エクソン10のスプライシングにおけるASOの効果およびこれらのマウスにおいて得られた4R:3R比が評価された。
トランスジェニックマウスは、PBSまたは60μg/日のASO(すなわち、ISIS549595、ISIS549617、ISIS549619およびISIS549620)を28日間注入された。マウスは29日目に屠殺され、カニューレ周囲の皮質組織が採取され、QPCRによってヒト4RタウmRNAについて検査され、ヒト3RタウmRNAについて検査された(図20)。ASOによる治療は4Rタウレベルを低下させ、3Rレベルを増加させた。
アミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックモデルに関して、J20系統(表1)が使用され得、これは、PDGFプロモーターの制御下でスウェーデン(K670M/N671L)およびインディアナ(V717F)家族性アルツハイマー病(AD)変異体を有するhAPPミニ遺伝子を発現する。J20系統アルツハイマーマウスにおける行動の欠陥は典型的に4−7ヶ月で起こり、新しい環境のモリス水および調査における欠陥を含む。さらに、動物の約15%は不明確の理由のために早期に(6−8ヶ月で)死んだが、恐らく発作に関連している。死は、前日に健康であるように見える動物において典型的に起こり、また急性事象に続発すると推定される。欠失したマウスタウの1つまたは両方のコピーを有するJ20系統APPマウスは、全ての動物におけるモリス水迷路での良好な能力、オープンフィールド調査および正常な寿命によって証明されているようにアミロイドベータ誘発性毒性から保護される。アミロイドプラーク沈着は、2−4ヶ月にてわずかのみのJ20動物、6ヶ月にて50%および8−10ヶ月にてほぼ100%で起こる。タウ欠失はJ20系統においてアミロイドプラークレベルに影響を与えない。
有効なアンチセンスオリゴヌクレオチドのスクリーニングおよび識別
全体の目標は、後の研究に使用され得る、有効な効果を有し、毒性のない1つまたは2つのアンチセンスオリゴを識別することである。この最初の研究は大きな労力を要し、時間を浪費するが、これらの最初の研究において最適なオリゴを識別することは、トランスジェニックマウスを使用したこの計画の興味のある治療部分を首尾良く完了するのに必須である。アンチセンスオリゴヌクレオチドはIsis Pharmaceuticals,Incによって生成されている。使用されたオリゴヌクレオチドは、20マーのホスホロチオエート、2’−O−(2−メトキシエチル)(MOE)修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
脳における選別の一部はオリゴの耐容性の評価を含む。この技術に関してしばしば起こる1つの懸念は、多くの第1世代のアンチセンスオリゴヌクレオチドに関連している毒性である。新たな「第2世代」オリゴの使用は以下の理由のために低下した毒性を実証している。第1に、オリゴ化学は過去10年にわたって非常に改良されている。現在の「第2世代」オリゴは、有効性を増加させ、免疫刺激を低下させる修飾を含む。第2に、現在、オリゴに対していくらかの免疫反応を引き起こす生物学がより良く理解されている。本明細書に使用されているものなどのホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドは、主にToll様受容体9(TLR−9)との相互作用により免疫系の細胞を活性化することが十分に認識されているが、TLR−9独立経路も同様に存在する。特に特定の免疫原性配列モチーフおよび現在の化学物質を回避することは、この免疫刺激を最小化することに役立つ。第3に、最も有効なオリゴを選択するために細心の注意が払われており、より少ない用量を使用することによって毒性を最小化する。25−50倍少ないオリゴが現在、初期の化学物質で達成された同じ効果を生じさせるために使用されている。第4に、現在のオリゴのセットは、最小の不純物を有し、初期のオリゴに関連した毒性の源の可能性がある、測定可能なエンドトキシンを有さずに製造されている。
これらの研究および計画した研究に使用したマウスは表1に詳しく述べられている。
実施例6:アンチセンスオリゴヌクレオチドによるインビボでの広範囲にわたるタウノックダウンの評価
アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して異なる脳領域におけるタウノックダウンを評価するために、タウ#5オリゴがC57/Bl6マウスにおいて使用された(図14)。脳領域のマップが図27に提供されている。
ASO#6、9、12および13による治療の効果がP301Sマウスにおいて評価された。P301Sマウスは、海馬において徐々に生じる6ヶ月齢での繊維状のタウ病変および9−12ヶ月齢で嗅内皮膚萎縮を発症する(Yoshiyama,Yら、Neuron 53:337−351、2007)。
[実施例1] ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するヒトSH−SY5Y細胞におけるタウのインビトロ用量依存性阻害
アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO AおよびASO B)が、タウ核酸(配列番号1)を標的化するように設計され、インビトロでタウmRNAに対するこれらの効果について試験された。キメラアンチセンスオリゴヌクレオチドが5−10−5MOEギャップマーとして設計された。ギャップマーは20ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは10個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、各々5個のヌクレオシドを含む5’方向および3’方向においてウィングセグメントに隣接する。5’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシドおよび3’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシドは2’−MOE修飾を有する。各々のギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合はホスホロチオエート(P=S)結合である。各々のギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。各々のギャップマーは、表2に提示されている配列番号1(ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託番号NT_010783.14)として本明細書に指定されているヒトタウゲノム配列を標的とする。
均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドは用量依存的研究においてインビトロで試験された。オリゴヌクレオチド、ASO C(ISIS549620ともいう)、ISIS549595、ISIS549617およびISIS549619は、18核酸塩基であり、各々のヌクレオシドにおける2’−MOE修飾を含む均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトタウ(すなわち、配列番号1)のイントロン10を標的化するように設計された。オリゴヌクレオチドの全体にわたる各々のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート(P=S)結合である。オリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。
P301Sマウスはヒトタウの変異型を過剰発現する(Yoshiyama,Yら、Neuron.2007.53:337−51)。マウスは過リン酸化タウタンパク質の蓄積を有するタウ病理を示す。ヒトタウを標的とするギャップマーを有するこれらのマウスに対する治療の効果がこの方法において評価された。
3−4匹のP301Sマウスの群は、14日間、脳室内ポンプにより60g/日にてASO AおよびASO Bを投与された。2匹のマウスの対照群は同様にPBSにより治療された。アルゼット浸透圧ポンプがアンチセンスオリゴヌクレオチドを連続送達するために使用された。ポンプは、製造業者の指示書(Durect Corporation)に従って組み立てられ、埋め込まれた。動物は3%イソフルラン(isofluorane)により麻酔され、定位固定フレームに配置された。外科手術部位を消毒した後、1cmの正中切開がブレグマ上に作製された。定位ガイドの使用によって、カニューレが右側脳室内に埋め込まれ、固定された。アルゼット浸透圧ポンプに取り付けられたカテーテルはカニューレに固定され、ポンプは中間皮膜(midcapsular)領域において皮下に配置された。切開は縫合により閉じられた。組織は、ポンプ埋め込み後、4週間でカテーテル部位周囲から採取された。
RNAが、カテーテル部位周囲の皮質領域から抽出され、ヒトおよびマウスタウの発現レベルについてqRT−PCRによって分析された。データは表4に提示されている。この結果は、オリゴヌクレオチドがヒトタウmRNAのレベルを阻害することを示す。
5匹のP301Sマウスの群の各々(5ヶ月齢)は、28日間、脳室内ポンプにより50g/日にてASO Bを投与された。5匹のマウスの対照群が同様にPBSにより治療された。アルゼット浸透圧ポンプがアンチセンスオリゴヌクレオチドを連続送達するために使用された。ポンプが、製造業者の指示書(Durect Corporation)に従って組み立てられ、埋め込まれた。動物が3%イソフルランにより麻酔され、定位固定フレームに配置された。外科手術部位を消毒した後、1cmの正中切開がブレグマ上に作製された。定位ガイドの使用によって、カニューレが右側脳室内に埋め込まれ、固定された。アルゼット浸透圧ポンプに取り付けられたカテーテルはカニューレに固定され、ポンプは中間皮膜領域において皮下に配置された。組織は2ヶ月後に採取された。
RNAが、注射部位周囲の海馬領域から抽出され、ヒトおよびマウスタウの発現レベルについてqRT−PCRによって分析された。この結果は、ASO−B活性注入の1ヶ月後、ASO BがヒトタウmRNAのレベルを36%阻害し、マウスタウmRNAのレベルを5%阻害することを示す。
脳内のヒトタウタンパク質が、ELISA(Yamadaら、J.Neurosci.2011.31:13110−117により以前に記載されている。)によって分析され、同様に全タウのタウ5E2抗体を使用してウェスタンブロットによって分析された。ELISAの結果は、ASO Bがヒトタウのレベルを40%阻害したことを示す。ウェスタンブロットの結果は定量され、ASO Bがヒトタウのレベルを74%阻害したことを示す。ELISAが、ヒトおよびマウスを含む、タウの全ての形態を認識するのに対して、ウェスタンブロットに関しては、ヒトタウがサイズ差によりマウスタウから分離され得ることに留意されるべきである。したがって、ウェスタンブロットのヒトタウ定量は、ヒトタウ特異的ノックダウンレベルをより正確に表す。
5匹のP301Sマウスの群の各々(5ヶ月齢)は、28日間、脳室内ポンプにより50g/日にてASO Bを投与された。5匹のP301Sマウスの別の群(5ヶ月齢)は、14日間、脳室内ポンプにより100g/日にてASO Bを投与された。5匹のマウスの対照群が同様にPBSにより治療された。アルゼット浸透圧ポンプがアンチセンスオリゴヌクレオチドを連続送達するために使用された。ポンプが、製造業者の指示書(Durect Corporation)に従って組み立てられ、埋め込まれた。動物が3%イソフルランにより麻酔され、定位固定フレームに配置された。外科手術部位を消毒した後、1cmの正中切開がブレグマ上に作製された。定位ガイドの使用によって、カニューレが右側脳室内に埋め込まれ、固定された。アルゼット浸透圧ポンプに取り付けられたカテーテルはカニューレに固定され、ポンプは中間皮膜領域において皮下に配置された。組織は2ヶ月後に採取された。
モノクローナルタウ抗体AT8は、セリン202およびトレオニン205の両方においてリン酸化されたタウタンパク質を認識し(Goedert,Mら、Neurosci.Lett.1995.189:167−9)、したがって過リン酸化タウの検出方法に使用されている。これはまた、ヒトアルツハイマー病患者の脳におけるタウ蓄積を識別するために最も一般的に使用されている抗体である。豊富な過リン酸化タウ(Ser202およびThr205)が、7ヶ月齢にてP301S脳におけるAT8抗体を使用した免疫組織化学によって嗅内皮質およびへんとう体基底外側核において検出された。抗体により染色した細胞の割合は図25および表5に提示されている。この結果は、ASO Bによる治療が過リン酸化タウのクリアランスを生じたことを示す。
N279KマウスはFTD変異を有するヒトタウミニ遺伝子を発現する(Dawson,H.N.ら、J.Neurosci.2007.27:9155−68)。N279K変異体はエクソン10(4Rタウ)の封入を促進する。4Rアイソフォームから3Rアイソフォームへの変化に対するヒトタウを標的とする均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果がこのマウスモデルにおいて評価された。
RNAはカニューレ周囲の皮質から抽出され、ヒトタウの4Rおよび3RアイソフォームのmRNA発現はRT−放射性PCRによって分析された。手短に述べると、1,000ngのRNAがオリゴ(dT)により逆転写された。次いでcDNAがα−32P−dCTPの存在下で増幅された。PCR産物がHinc IIにより消化され、PAGEを変性することによって分離された。エクソン10を含んだおよび排除した種がオートラジオグラフィーによって検出され、リン光体イメージ(PhosphorImage)分析によって定量された。各々のcDNAバンドの信号強度はG+C含量に従って正規化された。この結果は、ASO C(ISIS549620ともいう)による治療が4Rタウを全タウmRNAの85%低下させたことを示す。
行動アッセイに対するギャップマーおよび均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果がN279Kトランスジェニックモデルにおいて分析された。全タウmRNAの減少を引き起こす、ASO A、ギャップマーおよび4Rタウアイソフォームの3Rタウアイソフォームへの変化を引き起こす、ASO C(ISIS549620ともいう)、均一なMOEオリゴヌクレオチドの両方がこのアッセイにおいて使用された。
新規物体認識は、マウスが新規である物体に対してなじみのある物体を認識できるかどうかを決定するために使用されている(Bevins,R.A.およびBesheer,J.Nature Protocols.2006、1:1306−1311)。手短に述べると、動物は最初に10分間、2つの同一の物体にさらされ、3時間後、これらは次いで5分間、この同じ物体(なじみのある)にさらされ、同様に新たな物体(新規)にさらされる。マウスはビデオテープで録画され、ビデオが見られ、盲目でスコア付けされた。非トランスジェニックマウスは、なじみのある物体に費やす時間と比較して、新規物体に多くの時間を費やす。これはマウスにおける記憶呼び戻しの尺度である。アルツハイマー病などのタウオパチーによる影響を受けているヒト患者もまた、想起の欠陥を示す。
マウスの能力の一般的な尺度として、ネストレッツ構築活動が評価された。ネストレッツを提供した場合、マウスは本能的に巣を構築する。正常に機能せずに休眠している能力により、全体的な認識および/または運動欠陥のいずれかが示される。ヒトのタウオパチー患者は全体的な認知機能障害を示し、また、運動問題も示し得る。ネストレッツ構築活動(Deacon,R.M.Nat.Protocol.2006.1:1117−9)は、マウスに、3.0グラムの圧縮された綿材料を提供し、マウスに一晩巣を構築させることによって開始された。オスの巣の構築活動が評価された。マウスは最初に密集されている材料を細かく刻み、次いでこれを巣に整える。巣作り活動が5点スケールでスコア付けされ、「0」は「巣がない」であり、「5」はマウスを囲む完全な巣がある。巣作りの時間の後、残りの引き裂かれていないままの材料も秤量し、巣作り行動についてのさらなる分析を提供した。多くの引き裂かれていないネストレッツの重量はより低い質の巣の表れである。巣作りスコアおよび引き裂かれていないネストレッツの重量は表7に提示されている。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO A)および均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO C、ISIS549620ともいう)の両方による治療は、対象と比較して、巣作りスコアの増加および引き裂かれていない材料の低下を導き、マウスにおける巣作り行動の改善が示される。
N279Kマウスは歩行開始において加齢により進行する欠陥を示す。マウスにおける歩行開始は、部分的に、FTDP−17のパーキンソニズム成分と一致し得る。動作緩慢、即ち、運動の開始が遅いのは、パーキンソニズム障害における共通した特徴である。マウスにおける歩行開始を測定するために、マウスは21cm×21cm正方形の中心に置かれ、マウスの4本足全てが完全に正方形から出る時間をストップウォッチを使用して測定された。データは表8に提示されている。この結果は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO A)および均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO C、ISIS549620ともいう)の両方により治療されたマウスが、N279K PBSおよびISIS141923対照より速い時間間隔で歩行を開始したことを示す。
均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO C、ISIS549620ともいう)により治療されたマウスを7ヶ月齢にて安楽死させた。前頭皮質および歯状核が、ヒトタウタンパク質に特異的に結合する、タウ13抗体を用いた免疫組織化学によって評価された。タウ13細胞体樹状突起蓄積により染色された細胞の割合は表9および図26に提示されている。この結果は、ASO C(ISIS549620ともいう)により治療されたマウスが、PBS対照と比較して、ヒトタウ封入体の存在下で低下していたことを示す。歯状核は、部分的に、随意運動の開始に関与している。したがって、歯状核におけるタウ沈着のクリアランスは、PBS対照と比較して、ASO C(ISIS549620ともいう)により治療されたマウスにおける歩行開始の改善に関与し得る。
ペンチレンテトラゾール(PTZ)により誘発された発作の治療に対するタウのアンチセンス阻害の効果が評価された。マウスはギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO D)および均一に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS415883)により治療された。ASO Dはキメラアンチセンスオリゴヌクレオチド20ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは10個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、各々5個のヌクレオシドを含む5’方向および3’方向においてウィングセグメントに隣接する。5’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシドおよび3’ウィングセグメントにおける各々のヌクレオシドは2’−MOE修飾(すなわち、5−10−5MOEギャップマー)を有する。各々のギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。各々のギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。各々のギャップマーは、表1に提示されているように、本明細書において配列番号1(ヌクレオチド2624000から2761000まで切断されたGENBANK受託番号NT_010783.14)と指定されている、ヒトタウゲノム配列を標的としている。ISIS141923、未知の標的を有するオリゴヌクレオチド(すなわち、「スクランブルオリゴヌクレオチド」)およびPBSが対照として使用された。
ASO Dの注入後のP301Sマウスにおけるオリゴヌクレオチドの分布が分析された。
いくつかの修飾されたオリゴヌクレオチドが、インビトロでのヒトタウエクソン10発現の阻害に対するこれらの効果について評価された。ISIS617782および617781が比較のためにこの研究に含まれた。
一連の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトタウのエクソン10を標的とするように設計され、インビトロでエクソン10封入を減少させるこれらの能力についてスクリーニングされた。これらは18ヌクレオシド長であり、各々のヌクレオシドは2’−MOE修飾を有する。修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる各々のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。
一連の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトタウのエクソン10を標的とするように設計され、インビトロでエクソン10封入を減少させるこれらの能力についてスクリーニングされた。修飾されたオリゴヌクレオチドは18ヌクレオシド長であり、各々のヌクレオシドは2’−MOE修飾を有する。修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる各々のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン残基は5−メチルシトシンである。
Claims (3)
- 高い4R:3Rタウアイソフォーム比を有する対象における発作を低下させる又は神経変性症候群を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号16、配列番号17又は配列番号18の核酸塩基配列を有する、タウ核酸に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、非二環式2’修飾糖部分を含み、2’位における置換基が2’−O−メトキシエチル(MOE)である、医薬組成物。 - 単回ボーラス投与を使用して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポンプを使用して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
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