EA018973B1 - Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот - Google Patents

Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот Download PDF

Info

Publication number
EA018973B1
EA018973B1 EA201070429A EA201070429A EA018973B1 EA 018973 B1 EA018973 B1 EA 018973B1 EA 201070429 A EA201070429 A EA 201070429A EA 201070429 A EA201070429 A EA 201070429A EA 018973 B1 EA018973 B1 EA 018973B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
solution
crystals
compound
solvent
Prior art date
Application number
EA201070429A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070429A1 (ru
Inventor
Пасит Пхиасивонгса
Луис С. Сехл
Уилльям Дин Фуллер
Гай Дж. Лэйдиг
Original Assignee
Оникс Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39941499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018973(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оникс Терапьютикс, Инк. filed Critical Оникс Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201070429A1 publication Critical patent/EA201070429A1/ru
Publication of EA018973B1 publication Critical patent/EA018973B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C3/00—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places
    • A62C3/002—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods
    • A62C3/004—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods for freezing warehouses and storages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/68—Details, e.g. of pipes or valve systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/60—Pipe-line systems wet, i.e. containing extinguishing material even when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/62—Pipe-line systems dry, i.e. empty of extinguishing material when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • A62C37/14—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive with frangible vessels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Operations Research (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим пептидным кето-эпоксидным соединениям, к способам их получения и к связанным с ними фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к способам получения кето-эпоксидов аминокислот. Конкретно, аллильные кетоны стереоселективно преобразуют до желаемых кето-эпоксидов.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/997613, поданной 4 октября 2007 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/008987, поданной 20 декабря 2007 года, идеи которых включены во всей своей полноте посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
У эукариотов деградация белка преимущественно опосредуется убиквитиновым каскадом реакций, при котором белки, намеченные на разрушение, связываются с состоящим из 76 аминокислот пептидом убиквитином. Будучи помеченными, убиквитинированные белки затем служат субстратом для 268 протеасомы, мультикаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством своих трех основных видов протеолитической активности. Между тем, обладая общей функцией внутриклеточного обновления белка, опосредованная протеасомами деградация также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация антигена главным комплексом гистосовместимости (МНС) класса I, апоптоз, регуляция роста клеток, активация ΝΡ-κΒ, переработка антигена и передача провоспалительных сигналов.
208 протеасома представляет собой цилиндрический по форме мультикаталитический протеазный комплекс массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, формирующих 4 кольца. У дрожжей и других эукариотов 7 различных α-субъединиц образуют внешние кольца и 7 различных β-субъединиц образуют внутренние кольца. α-Субъединицы служат в качестве сайтов связывания для 198 (РА700) и 118 (РА28) регуляторных комплексов, а также физического барьера для внутренней протеолитической полости, образованной двумя кольцами, состоящими из β-субъединиц. Таким образом, считается, что ΐπ νίνο существует в виде 268 частицы (268 протеасомы). В экспериментах ΐπ νίνο было показано, что ингибирование 208 протеасомы может полностью коррелировать с ингибированием 268 протеасомы. Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β-субъединиц во время формирования частицы обнажает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом, субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасомах, содержат аминоконцевой нуклеофильный остаток, и указанные субъединицы принадлежат к семейству Ν-концевых нуклеофильных (Νΐπ) гидролаз (в которых нуклеофильный Ν-концевой остаток представляет собой, например, Суз, 8ег, ТЬг и другие нуклеофильные фрагменты). Указанное семейство включает, например, пенициллин Оацилазу (РОЛ), пенициллин У-ацилазу (РУЛ), глутамин РВРР-амидотрансферазу (САТ) и бактериальную гликозиласпарагиназу. В дополнение к повсеместно экспрессируемым β-субъединицам высшие позвоночные также обладают тремя интерферон-у-индуцибельными β-субъединицами (БМР7, БМР2 и МЕСБ1), которые замещают их обычные варианты (X, Υ и Ζ соответственно), изменяя тем самым каталитическую активность протеасомы. С использованием различных пептидных субстратов для 208 протеасомы эукариотов были установлены три основных вида протеолитической активности: химотрипсинподобная активность (СТ-Р) с расщеплением по большим гидрофобным остаткам; трипсин-подобная активность (Т-Р) с расщеплением по основным остаткам и пептидилглутамил-пептидгидролизующая активность (РОРН) с расщеплением по кислотным остаткам. Протеасоме также приписываются два дополнительных менее охарактеризованных вида активности: ВгААР активность с расщеплением по аминокислотам с разветвленной цепью и 8NААР активность с расщеплением по небольшим нейтральным аминокислотам. По-видимому, в основные виды протеолитической активности протеасом вносят вклад различные каталитические сайты, поскольку ингибиторы, точечные мутации в β-субъединицах и замена интерферон-у-индуцибельными β-субъединицами изменяет указанные виды активности в различной степени.
Необходимы улучшенные композиции и способы получения ингибитора(ов) протеасом и составление рецептур с их использованием.
Краткое описание сущности изобретения
В общем, настоящее изобретение относится к синтезу ингибиторов протеасом и к получению и очистке применимых для этого промежуточных продуктов.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли
Я’ О Я6 Я3 О Я8 гх.
О Я5 К2 О Я7 Я4 О 0) в которой X представляет собой О, ΝΗ или Ν-алкил, предпочтительно представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ, Ν-алкил, О или С(В9)2, предпочтительно Ν-алкил, О или С(В9)2; Ζ представляет собой О или С(В9)2, предпочтительно С(В9)2;
В1, К2, В3 и В4 представляют собой атом водорода; каждый из В5, В6, В7, В8 и В9 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кисло- 1 018973 ты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно К5, К, К7 и К8 независимо выбирают из С1.6алкила, С1.6гидроксиалкила и С1.6аралкила, каждый К9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно К6 и К8 независимо представляют собой С1.6алкил, К5 и К7 независимо представляют собой С1.6аралкил, каждый К9 представляет собой Н;
т равно целому числу от 0 до 2 и η равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (III)
в которой X представляет собой подходящий противоион.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам синтеза кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I) (I) в которой К1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которые сами могут быть необязательно замещены, предпочтительно представляет собой защитную группу, наиболее предпочтительно электроноакцепторную защитную группу;
К2 выбирают из атома водорода и Сх^алкила;
К3 выбирают из атома водорода, С1.6алкила, С1.6алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1.6гетероаралкила и С1.6аралкила;
где способ включает стереоселективное эпоксидирование в условиях проведения эпоксидации, предпочтительно водный раствор гипохлорита натрия (жавелевая вода) или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида (ΌΜΡ), диметилсульфоксида (ΌΜ8Ο), Ν-метилпирролидина (ΝΜΡ), диметилацетамида (ΌΜΑ), тетрагидрофурана (ТНР) и нитрометана.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена термограмма кристаллического соединения 1, полученная по методу дифференциальной сканирующей калориметрии (08С-термограмма);
на фиг. 2 - порошковая рентгенограмма кристаллического соединения 1;
на фиг. 3 - дериватограмма кристаллического соединения 1;
на фиг. 4 - 08С-термограмма аморфного соединения 1 в сравнении с 08С-термограммой кристаллического соединения 1;
на фиг. 5 - порошковая рентгенограмма аморфного соединения 1 в сравнении с порошковой рентгенограммой кристаллического соединения 1;
на фиг. 6 - дериватограмма аморфного соединения 1 в сравнении с дериватограммой кристаллического соединения 1;
на фиг. 7 - 08С-термограмма аморфного образца соединения 1;
на фиг. 8 - порошковая рентгенограмма аморфного соединения 1;
на фиг. 9 - 08С-термограмма кристаллического соединения Р;
на фиг. 10 - порошковая рентгенограмма кристаллического соединения Р;
на фиг. 11 - 08С-термограмма кристаллического цитрата соединения 1;
на фиг. 12 - порошковая рентгенограмма кристаллического цитрата соединения 1.
Подробное описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли
в которой X представляет собой О, ΝΗ или Ν-алкил, предпочтительно представляет собой О;
Υ представляет собой ΝΗ, Ν-алкил, О или С(К9)2, предпочтительно представляет собой Ν-алкил, О или С(К9)2;
Ζ представляет собой О или С(К9)2, предпочтительно представляет собой С(К9)2;
К1, К2, К3 и К4 представляют собой атом водорода;
каждый из К5, К6, К7, К8 и К9 независимо выбирают из атома водорода, С1.6алкила, Сх.6гидроксиалкила, С1.6алкоксиалкила, арила и С1.6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из С1.6алкила, С1.6гидроксиалкила и С1.6аралкила, каждый К9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно К6 и К8 независимо представляют собой С1-6алкил, К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил и каждый К9 представляет собой Н;
т равно целому числу от 0 до 2 и η равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все К1, К2, К3 и К4 являются одинаковыми, предпочтительно все К1, К2, К3 и К4 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, более предпочтительно К6 и К8 независимо представляют собой С1-6алкил и К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления X представляет собой О, все К1, К2, К3 и К4 представляют собой атом водорода, К6 и К8, оба, представляют собой изобутил, К5 представляет собой фенилэтил и К7 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный алкилом, более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществления К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный трифторметилом.
В некоторых вариантах осуществления Υ выбирают из Ν-алкила, О и СН2. В некоторых таких вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2 и т и η, оба, равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2, т равно 0 и η равно 2 или 3. В еще одних других альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой О, т равно 1 и η равно 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (II)
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (I) или (II), включающему одно или несколько из: (1) получение аморфного соединения, например, в соответствии с патентом США № 7232818; (ΐΐ) растворение аморфного соединения в органическом растворителе; (ш) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ΐν) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает промывку отфильтрованных кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (I) или (II), включающему одно или несколько из: (1) получение раствора аморфного соединения, которое может быть получено, например, в соответствии с патентом США № 7232818, в органическом растворителе; (ΐΐ) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ΐΐΐ) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает промывку отфильтрованных кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропанола, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель или растворители могут быть объединены с водой.
- 3 018973
В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, такого как вода или другая полярная жидкость, смешиваемая с органическим растворителем, оставление раствора для охлаждения, сокращение объема раствора или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до комнатной температуры или более низкой и сокращение объема раствора, например, путем выпаривания растворителя из раствора. В некоторых вариантах осуществления оставление раствора для охлаждения может быть пассивным (например, отстаивание раствора при температуре окружающей среды) или активным (например, охлаждение раствора на бане со льдом или в морозильной камере).
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает индукцию преципитации или кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления индукция преципитации или кристаллизации включает вторичное образование зародышей кристаллизации, при котором образование зародышей кристаллизации происходит в присутствии затравочных кристаллов или при взаимодействиях с окружающей средой (стенки кристаллизатора, перемешивающие лопасти, обработка ультразвуком и т.д.).
В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, метилэтилкетона, ацетона или их сочетания. Предпочтительно кристаллы промывают сочетанием антирастворителя и органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления антирастворителем является вода.
В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку кристаллического соединения формулы (II) метанолом и водой.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) является, по существу, чистым. В некоторых вариантах осуществления температура плавления кристаллического соединения формулы (II) находится в диапазоне приблизительно от 200 приблизительно до 220°С, приблизительно от 205 приблизительно до 215°С, приблизительно от 211 приблизительно до 213°С или даже приблизительно 212°С.
В некоторых вариантах осуществления ОБС-термограмма кристаллического соединения формулы (II) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 212°С, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 1.
В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического соединения формулы (II) является следующей (θ-2θ°): 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46, как представлено на фиг. 2.
В некоторых вариантах осуществления на дериватограмме кристаллического соединения формулы (II) проявляется потеря массы на 0,0-0,1% в диапазоне температур от 25 до 200°С, как представлено на фиг. 3. В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) не сольватировано (например, кристаллическая структура не включает молекулы растворителя). В некоторых альтернативных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (II) сольватировано.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфного соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (ί) растворение кристаллического соединения в органическом растворителе; (ίί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ίίί) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает индукцию преципитации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку аморфного соединения. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической соли соединения формулы (I) или (II), где противоион соли выбирают из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2гидроксиэтансульфоната и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления противоион соли выбирают из цитрата, тартрата, трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой цитрат.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (ί) получение аморфного соединения, например, в соответствии с патентом США № 7232818; (ίί) растворение аморфного соединения в органическом растворителе; (ίίί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ίν) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариан
- 4 018973 тах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (1) приготовление раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (и) добавление подходящей кислоты; (ϊϊί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ίν) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума. В некоторых вариантах осуществления, когда соль является менее растворимой в растворителе по сравнению со свободным основанием, добавление кислоты к раствору может само по себе быть достаточным для приведения раствора в состояние пересыщения.
В некоторых вариантах осуществления противоион соли выбирают из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления противоион соли выбирают из цитрата, тартрата, трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой цитрат.
В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из ТИР, ацетонитрила, эфира и МТВЕ или любого их сочетания, предпочтительно из ТНР или ацетонитрила или их сочетания.
В некоторых вариантах осуществления кристаллический цитрат соединения формулы (II) является, по существу, чистым. В некоторых вариантах осуществления температура плавления кристаллического цитрата соединения формулы (II) находится в диапазоне приблизительно от 180 приблизительно до 190°С или даже приблизительно от 184 приблизительно до 188°С.
В некоторых вариантах осуществления Р8С-термограмма кристаллического цитрата соединения формулы (II) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 187°С, например, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 11.
В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического цитрата соединения формулы (II) является следующей (θ-2θ°): 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48, как представлено на фиг. 12.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (III)
в которой X представляет собой любой подходящий противоион.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Вегде е1 а1. (1977) РЬагтасеийса1 8а11з, I. РЬагт. 8сР 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (III), включающему одно или несколько из: (1) получение соединения формулы (IV), например, в соответствии с Вюогд. Мед. СЬет. РеИег 1999, 9, 2283-88 или с заявкой на выдачу патента США 2005-0256324, где РО представляет собой подходящую защитную группу (например, Вос или СЬ/)
(ΐΐ) растворение соединения формулы (IV) в органическом растворителе; (ш) добавление подходя
- 5 018973 щей кислоты; (ΐν) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ν) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (III), включающему одно или несколько из: (1) приготовление раствора аморфного соединения формулы (IV), например, в соответствии с Вюогд. Меб. СЪеш. ЬеИег 1999, 9, 2283-88 или с заявкой на выдачу патента США 2005-0256324, где РС представляет собой подходящую защитную группу (например, Вос или СЬ/)
(ΐΐ) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ш) выделение кристаллов, например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования жидкости с кристаллов или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из бромисто-водородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, метансульфоновой, валериановой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, бензойной, молочной, янтарной, паратолуолсульфоновой, лимонной, малоновой, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, метансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой и т.п. Предпочтительно кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Вегде е! а1. (1977) Рйагшасеийса1 8а11з, I. Рйагш. 8с1. 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, МТВЕ или любого их сочетания, предпочтительно либо дихлорметана и МТВЕ, либо этилацетата и МТВЕ.
В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, такого как гексаны или гептаны, или другой жидкости, смешиваемой с органическим растворителем, оставление раствора для охлаждения, сокращение объема раствора или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до комнатной температуры или более низкой и сокращение объема раствора, например, путем выпаривания растворителя из раствора. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель представляет собой гексаны или гептаны, предпочтительно гептаны. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, этилацетата, дихлорметана или их сочетания. Предпочтительно кристаллы промывают антирастворителем, предпочтительно гептанами.
В некоторых вариантах осуществления ОЗС-термограмма кристаллического соединения формулы (III) имеет острый эндотермический максимум, например, приблизительно при 137°С, что является результатом плавления и разложения кристаллической формы, как представлено на фиг. 9.
В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма кристаллического соединения формулы (II) является следующей (θ-2θ°): 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12, как представлено на фиг. 10.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (III) не сольватиро
- 6 018973 вано (например, кристаллическая структура не включает молекулы растворителя). В некоторых альтернативных вариантах осуществления кристаллическое соединение формулы (III) сольватировано.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического соединения формулы (II), включающему одно или несколько из: (ΐ) приготовление раствора соединения формулы (IV), в которой ΡΘ представляет собой подходящую защитную группу (например, Вос или Ο6ζ), в первом органическом растворителе
(ΐΐ) добавление подходящей кислоты; (ΐΐΐ) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов; (ΐν) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (III); (ν) осуществление взаимодействия кристаллического соединения формулы (III)
в которой X представляет собой любой подходящий противоион, с соединением формулы (V)
с получением соединения формулы (II); (νί) приготовление раствора соединения формулы (II) во втором растворителе; (νΐΐ) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (νΐΐΐ) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (II), например, путем фильтрования кристаллов, путем декантирования или при помощи любой другой подходящей методики разделения. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает индукцию кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов, например, растворителем или не являющейся растворителем жидкостью. В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из бромисто-водородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, метансульфоновой, валериановой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, бензойной, молочной, янтарной, паратолуолсульфоновой, лимонной, малоновой, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, метансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой и т.п. Предпочтительно кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой противоион, выбранный из бромида, хлорида, сульфата, фосфата, нитрата, ацетата, трифторацетата, цитрата, метансульфоната, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бензоата, лактата, сукцината, тозилата, малоната, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, мезилата, 2-гидроксиэтансульфоната и т.п. (см., например, Вегде е! а1. (1977) Рйагтасеи11са1 8аЙ8, 1. Рйагт. 8ст 66: 1-19). В некоторых вариантах осуществления X выбирают из трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, хлорида и бромида и предпочтительно представляет собой трифторацетат.
В некоторых вариантах осуществления первый органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, МТВЕ или любого их сочетания, предпочтительно либо дихлорметана и МТВЕ, либо этилацетата и МТВЕ.
В некоторых вариантах осуществления второй органический растворитель выбирают из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропанола, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, метилэтилкетона, метилизобутилкетона и ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления аморфное соединение может быть растворено в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, ацетона или любого их сочетания. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель или растворители могут быть объединены с водой.
В некоторых вариантах осуществления способ получения дополнительно включает промывку кристаллов соединения формулы (II) или (III), по отдельности или вместе. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов соединения формулы (II) включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, ацетона или любого их сочетания. Пред
- 7 018973 почтительно кристаллы соединения формулы (II) промывают сочетанием антирастворителя и органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов включает промывку кристаллического соединения формулы (II) метанолом и водой. В некоторых вариантах осуществления промывка кристаллов соединения формулы (III) включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, этилацетата, дихлорметана или их сочетания. Предпочтительно кристаллы соединения формулы (III) промывают антирастворителем, предпочтительно гептанами.
В некоторых вариантах осуществления получение дополнительно включает высушивание кристаллов соединения формулы (II) или (III), по отдельности или вместе, предпочтительно в условиях пониженного давления, как, например, в условиях вакуума.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое соединение формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию выбирают из таблеток, капсул и инъекционных растворов.
Настоящее изобретение также относится к способам синтеза эпоксикетонов, таких как представленных выше формулами (III) и (IV). Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I)
в которой В1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена, предпочтительно защитной группы, наиболее предпочтительно электроноакцепторной защитной группой;
В2 выбирают из атома водорода и С1-6алкила и
В3 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6гетероаралкила и С1-6аралкила;
где способ включает стереоселективное эпоксидирование в условиях проведения эпоксидации, предпочтительно водный раствор гипохлорита натрия (жавелевая вода) или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, ΌΜΡ, ΏΜ8Θ, ΝΜΡ, ΩΜΆ, ТНР и нитрометана.
В некоторых вариантах осуществления сорастворитель выбирают из ΝΜΡ и пиридина и предпочтительно представляет собой пиридин.
В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием водного раствора гипохлорита натрия в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, ΏΜΤ, ΏΜ8Θ, ΝΜΡ, ΏΜΆ, ТНР и нитрометана, предпочтительно в присутствии ΝΜΡ или пиридина, более предпочтительно в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием раствора гипохлорита кальция в присутствии ΝΜΡ.
В некоторых вариантах осуществления В1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена. В некоторых таких вариантах осуществления В1 представляет собой защитную группу, предпочтительно электроноакцепторную защитную группу.
В некоторых вариантах осуществления В1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензоила (Βζ), флуорен-9-илметоксикарбонила (Ртос), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (Ο,Τζ). В некоторых таких вариантах осуществления В1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензоила (Βζ), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (Ο,Τζ), предпочтительно из Ο,Τζ или Вос. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления В1 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах осуществления В3 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкоксиалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6гетероаралкила и С1-6аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления В3 представляет собой С1-6алкил, предпочтительно изобутил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления В3 представляет собой С1-6аралкил, предпочтительно фенилметил, 4-гидроксифенилметил или 2-фенилэтил.
В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят в условиях, которые не приводят к значительной эпимеризации несущего В3 атома углерода, так что эпимеризация несущего В3 атома углерода наблюдается менее чем в 10%, менее чем в 5%, менее чем в 2% или даже менее чем в 1% случаев. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%.
В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -15 приблизительно до 10°С, приблизительно от -10 приблизительно до 5°С или даже
- 8 018973 приблизительно от -5 приблизительно до 0°С.
В некоторых вариантах осуществления соединения в схеме I имеют следующую стереохимию
я2 о κ'Ό я2 о
В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%.
Использование Ν-защитных групп, например бензилоксикарбонильной группы или третбутилоксикарбонильной группы (Вос), различных агентов реакции сочетания, например дициклогексилкарбодиимида (БСС), 1,3-диизопропилкарбодиимида (Б1С), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (БИС), Ν-гидроксиазабензотриазола (НАТИ), карбонилдиимидазола или 1гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ), и различных условий расщепления, например трифторуксусной кислоты (ТРА), НС1 в диоксане, гидрирование на Ρά/С в органических растворителях (таких как метанол или этилацетат), трис-(трифторацетат)бора и цианоген бромид, и реакция в растворе с выделением и очисткой промежуточных продуктов хорошо известны в области синтеза пептидов и в равной мере применимы к получению соединений, являющихся предметом изобретения (Огеепе, Т.^.; ^и18, Р.О.М. Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йе818, 3м еб.; ШИеу: Ие\у Уогк, 1999).
В некоторых вариантах осуществления кето-эпоксид аминокислот может быть дополнительно модифицирован путем снятия защиты с амина, если это применимо, и сочетания с цепью аминокислот. Способы сочетания таких фрагментов хорошо известны в данной области техники (ΕΙοίδδοη Μ. е! а1. (1999) Сйеш181гу & Вю1оду, 6:811-822). В предпочтительном варианте осуществления цепь аминокислот содержит 1-3 аминокислоты.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VI) или ее фармацевтически приемлемой соли
(VI) в которой А независимо выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
Б отсутствует или Б выбирают из С=О, С=8 и 8О2, предпочтительно Б отсутствует или представляет собой С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно С1-8алкил;
С) отсутствует или С) выбирают из О, ΝΗ и И-С1-6алкила, предпочтительно С) отсутствует или представляет собой О или ΝΗ, наиболее предпочтительно С) отсутствует или представляет собой О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОИ(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует или Υ выбирают из О, ΝΗ, И-С1-6алкила, 8, 8О, 8О2, СНОБ17 и СНСО2Б17;
каждый Ζ независимо выбирают из О, 8, ИН и И-С1-6алкила и предпочтительно представляет собой О или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
каждый Б5, Б6 и Б7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый и С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;
Б9 представляет собой N(Б10)^^Б11;
Б10, Б12 и Б13 независимо выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила, предпочтительно Б10 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и Б12 и Б13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила, и предпочтительно представляют собой атом водорода;
Б11 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, Б15ΖАΖ-С1-8алкил-, Б18У-С1-8алкил-, (Б15О)(Б16О)Ρ(=0)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, Б15ΖАΖ-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С1-8алкил-, (Б15О)(Б16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (Б17)2ИС1-12алкил-, (Б17)3И+-С1-12алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, Б188О2С1-8алкил- и Б188О2ИН; предпочтительно представляет собой С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, арил, С1-6аралкил, гетероарил, С16гетероаралкил, Б157А-С1-8алкил-, Б18У-С1-8алкил-, (Б15О)(Б16О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (Б15О)(Б16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил-, Б15ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С18алкил-, (Б15О)(Б16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (Б17)2И-С1-8алкил-, (Б17)3И+-С1-8алкил-; гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, Б188О2С1-8алкил- и Б188О2ИН, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи; или
Б10 и Б11 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С^алкил-ΖΑΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С1-6алкил-ΖΑΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо; предпочтительно
- 9 018973 представляют собой С1-2алкил-У-С1-2алкил, С1.2алкил-2А-С1.2алкил, А-С1.2алкил-2А-С1_2алкил, А-С1_залкил-А или С1-4алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи;
В15 и В16 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или В15 и В16 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый В17 независимо выбирают из атома водорода и С1-8алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил;
В18 независимо выбирают из атома водорода, ОН, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления В5, В6 и В7 выбирают из С1-6алкила или С1-6аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления В6 представляет собой С1-6алкил и В5 и В7 представляют собой С1-6аралкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления В6 представляет собой изобутил, В5 представляет собой 2-фенилэтил и В7 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют и В11 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления В10 представляет собой С1-6алкил и В11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой §О2, О отсутствует и В11 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления В11 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и В11 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, В^А-С^алкил-, К.'Х-С|-8алкил-. (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил-; В15ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С1-8алкил-, (В )2Ы-С1-8алкил-, (В )3Ν' -С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, В 8О2С1-8алкил- и В188О2ИН-, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и В11 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления В10 представляет собой С1-6алкил, В11 представляет собой С1-6алкил, О отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления В11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и В11 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления В11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, В10 представляет собой С1-6алкил и В11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления В11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О, η равно 0 или 1 и В11 представляет собой -(СН2)п-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления В11 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О, η равно целому числу от 1 до 8 (предпочтительно 1) и В11 выбирают из В^А-С^алкил-, В^-С1-8алкил-, В15ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-М^А7-С1-8алкил-, где каждый имеющийся в наличии А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления В7 представляет собой гетероциклил-М^А7-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный 12 13 12 13 или незамещенный оксодиоксоленил или Ν/В )(В ), где В и В вместе представляют собой С1-6алкилУ-С1-6алкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, η равно целому числу от 1 до 8 и В11 выбирают из (В15О)(В16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (В17)2^1-8алкила, (И)3У(СН;) п- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления В11 представляет собой 17 | 17 17
-С1-8алкил-^В )2 или -С1-8алкил-Ю(В )3, где В представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления В11 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и В11 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и В11 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В10 представляет со
- 10 018973 бой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления I. представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления I. отсутствует или представляет собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил-2А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О и Υ отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. и С) отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. представляет собой С=О, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и №С1-6алкила и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. представляет собой С=О, Υ отсутствует и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С1-2алкил^А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VII)
в которой каждый А независимо выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
каждый В независимо выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О;
Ό отсутствует или представляет собой С1-8алкил;
О выбирают из О, ΝΗ и №С1-6алкила;
К отсутствует или К выбирают из С=О, С=8 и 8О2, предпочтительно К отсутствует или представляет собой С=О;
к отсутствует или к выбирают из С=О, С=8 и 8О2, предпочтительно к отсутствует или представляет собой С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-8алкил;
С) отсутствует или С) выбирают из О, ΝΗ и №С1-6алкила, предпочтительно О отсутствует или представляет собой О или ΝΗ, наиболее предпочтительно О отсутствует;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОК(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
каждый V независимо отсутствует или V выбирают из О, 8, ΝΗ и №С1-6алкила, предпочтительно V отсутствует или представляет собой О;
отсутствует или независимо выбирают из О, 8, ΝΗ и К-С1-6алкила и предпочтительно представляет собой О;
Υ отсутствует или Υ выбирают из О, ΝΗ, К-С1-6алкила, 8, 8О, 8О2, СНОК17 и СНСО2К17;
каждый Ζ независимо выбирают из О, 8, ΝΗ и №С1-6алкила и предпочтительно представляет собой О или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
каждый К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила, С1-6аралкила и К16^VКОС1-3алкил-, где по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой К16ВУКОС1-3алкил-;
К9 представляет собой Ν (К10)ЬрК11;
К10 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
К11 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, защитную группу, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, карбонилом, нитро, гидрокси, арилом, С1-5алкилом; или К11 выбирают из С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила, С1-6гетероаралкила, ^2ΖΑΖС1-8алкил-, К157А£-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Ρ(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, К^А£-С1-8алкил^А£-С1-8алкил-, гетероциклил-М^А£-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К14)2Ы-С1-8алкил-, (К14)3КЬ-С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К158О2С1-8алкил- и К158О2КН; или
К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С^алкил-ΖΑΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С1-6алкил-ΖΑΖ или С1-6алкил-ΖΑΖ;
К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К12 и К13 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
- 11 018973 каждый К14 независимо выбирают из атома водорода и С1_балкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил;
каждый К15 независимо выбирают из атома водорода, ОК14, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1_6гетероаралкила;
К16 выбирают из атома водорода, (К17О)(К18О)Р(=О)^-, К17СВ-, гетероциклил-, (Κ19)2Ν-, (Κ19)3Ν+-, К198О2СВС- и К17СВС1-8алкил-, где С1-8алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, -С1-8алкил(необязательно замещенного атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила и С1-6аралкила и предпочтительно по крайней мере один из имеющихся в наличии К16 отличается от атома водорода;
К17 и К18 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К17 и К18 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо; и каждый К19 независимо выбирают из атома водорода, ОК14, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила и
Ό, С, V, К и выбирают так, что связи О-О, Ν-О, 8-Ν или 8-О отсутствуют.
В некоторых вариантах осуществления каждый К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила, С1-6аралкила и К16О'^ОС1-3алкил-, где по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой К16^VКОС1-3алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления один из К5 и К7 представляет собой С1-6аралкил, а другой представляет собой К16О'^ОС1-3алкил-, и К6 независимо представляет собой С1-6алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один из К5 и К7 представляет собой 2-фенилэтил или фенилметил, а другой представляет собой К16^VКОСН2или К16О'^О(СН3)СН-, и К6 представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления каждый К15 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1 -6гетероаралкила.
В некоторых вариантах осуществления каждый К19 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1 -6гетероаралкила.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют и К11 выбирают из атома водорода, дополнительной цепи аминокислот, С1-6ацила, защитной группы, арила, гетероарила, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К10 представляет собой С1-6алкил и К11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой 8О2, О отсутствует и К11 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и К11 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К122А-С1-8алкил-, КА-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1 -8алкил-2-С1-8алкил-, К122А-С1 ^алкил-ΖΑΖ-Ο -8алкил-, гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С1 -8алкил-, (К14)2Л-С1-8алкил-, (Β14)3Ν+-С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К158О2С1-8алкил- и К158О2ЫН-. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К11 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой С1-6алкил, К11 представляет собой С1-6алкил, О отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К11 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, К10 представляет собой С1-6алкил и К11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О и К11 представляет собой -(СН2)п-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О и К выбирают из К ΖΑ-С^алкил-, К Ζ-С1-8алкил-, К ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-Μ-ΖΑΖ-С1-8алкил-. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой гетероциклил-Μ-ΖΑΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиок20 21 20 21 соленил или Ν(Ρ )(К ), где К и К вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
- 12 018973
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Р представляет собой С=О, О отсутствует и К11 выбирают из (К12О)(К13О)Р(=о)о-С1-8алкил-, (К14)2^1-8алкила, (1К14)Л (С112)„- и гетероциклилМ-. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой -С1-8алкнл-^К14)2 или -С1-8алкил-^(К14)з, где К14 представляет собой С1-6алкил. В некоторых других таких вариантах осуществления К11 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пнперидн но, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Р представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой Н-пиридндЩетид.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой Су^лкилШ-Су^лкил, Су^лкил^Л-Су^лкил или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О и Υ отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилШ-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. и О отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилШ-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и ΝС1-6алкила и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилШ-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Р представляет собой С=О, Υ отсутствует и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилШ-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой Су^лкил^Л-Су^лкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Р и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой (К17О)(К18О)Р(=О)Ш-. В некоторых таких вариантах осуществления Ό, V, К и Ш отсутствуют. В других таких вариантах осуществления V и К отсутствуют, Ό представляет собой С1-8алкил и Ш представляет собой О. В еще одних других вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил, К представляет собой С=О и V и Ш представляет собой О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К17ОВ-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, О представляет собой О, Ό представляет собой С1-8алкил, V представляет собой О и К представляет собой С=О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой гетероциклил-. В предпочтительных вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой О, К представляет собой С=О и гетероциклил представляет собой оксодиоксоленил. В других таких вариантах осуществления V отсутствует, К отсутствует или представляет собой С=О и гетероциклил представляет собой ^К20)(К21), где К20 и К21 вместе представляют собой Ι-Τ-Ι, 1-ШВ-1 или В-Ι-Τ-Ι, Т отсутствует или Т выбирают из О, 8, 8О, 8О2, СТОК19, СТСО2К17, С=О, СР2 и СТР, I отсутствует или представляет собой С1-3алкил.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой (1К19)2\- или (1К19)3\'- и предпочтительно V отсутствует. В предпочтительных вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил и К отсутствует или представляет собой С=О. В некоторых вариантах осуществления, где V отсутствует и К16 представляет собой (К19)^-, Ό отсутствует, К отсутствует или представляет собой С=О, предпочтительно К представляет собой С=О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К198О2ОВО-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, Ό, V и К отсутствуют и О представляет собой ΝΗ или NС1-6алкнл.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К17ОВС1-8алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, О представляет собой О и С1-8алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, С1-6алкилом (необязательно замещенным атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), С1-8алкил-Ш, арилом, гетероарилом, карбоциклилом, гетероциклилом и С1-6аралкилом. В некоторых таких вариантах осуществления С1-8алкильный фрагмент представляет собой незамещенный, монозамещенный или дизамещенный С1алкил.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемой соли к5 к10 о н6
X (VIII)
(IX)
- 13 018973 в которых каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;
Ь отсутствует или Ь выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или
С=О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОХ(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует или Υ выбирают из С=О и 8О2;
Ζ отсутствует или представляет собой С1-6алкил;
каждый К5 и К6 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый и С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;
К9 представляет собой Ν(Κ10)Ε-Ζ-Κ11;
К10 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкил^- и С1-6алкил^- и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К11 выбирают из атома водорода, ОК12, С1-6алкенил, Аг-Υ-, карбоциклила и гетероциклила и
К12 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления I. выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или С=О.
В некоторых вариантах осуществления К10 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления К11 выбирают из атома водорода, С1-6алкенила, Аг-Υ-, карбоциклила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления каждый К5 и К6 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил и К6 представляет собой С1-6аралкил. В более предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой изобутил и К6 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или 8О2, К11 представляет собой Аг-Υ- и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг^-, где О выбирают из прямой связи, -О- и С1-6алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Ζ представляет собой С1-6алкил, Ζ может быть замещен предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ζ отсутствует, Ь представляет собой С=О или 8О2 и К11 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или 8О2, Ζ отсутствует и К11 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, в которой заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями.
В некоторых вариантах осуществления К12 выбирают из атома водорода и С1-6алкила. В предпочтительных вариантах осуществления К12 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления К12 представляет собой атом водорода.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (X)
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола или тиоэфира, предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил и К5 и К7 представляют собой С1-6аралкил, наиболее предпочтительно К6 представляет собой изобутил, К5 представляет собой 2-фенилэтил и К7
- 14 018973 представляет собой фенилметил;
К9 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, С1-6ацил, защитную группу, арил или гетероарил, где заместители включают атом галогена, карбонил, нитро, гидрокси, арил и С1-5алкил, предпочтительно К9 представляет собой С1-6ацил, наиболее предпочтительно К9 представляет собой ацетил.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XI) или ее фармацевтически приемлемой соли п6 'э !
О Р5 К2 О К7 (XI) в которой Ь отсутствует или Ь выбирают из -СО2 или -С(=8)О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОК(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ представляет собой ΝΗ, Ν-алкил, О или С(К9)2, предпочтительно Ν-алкил, О или С(К9)2;
Ζ представляет собой О или С(К9)2, предпочтительно С(К9)2;
К1, К2 и К3 независимо выбирают из атома водорода и группы формулы (XII), предпочтительно все К1, К2 и К3 являются одинаковыми, более предпочтительно все К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода
каждый К5, К6, К7 и К9 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила, каждый К9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил, К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил и каждый К9 представляет собой Н;
К10 и К11 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила или К10 и К11 вместе образуют 3-, 6членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила и С1-6аралкила или К12 и К13 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
т равно целому числу от 0 до 2 и η равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все К1, К2 и К3 являются одинаковыми, предпочтительно все К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила, более предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил и К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления все К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода, К6 и К8, оба, представляют собой изобутил, К5 представляет собой фенилэтил и К7 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления К5, К6 и К7 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный алкилом, более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществления К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный трифторметилом.
В некоторых вариантах осуществления Υ выбирают из Ν-алкила, О и СН2. В некоторых таких вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2, и т и η, оба, равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2, т равно 0 и η равно 2 или 3. В еще одних альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой О, т равно 1 и η равно 2.
- 15 018973
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIII)
в которой каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;
каждый А независимо выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
В отсутствует или представляет собой Ν(Κ9)Κ10, предпочтительно отсутствует;
к отсутствует или к выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно представляет собой С1-8алкил;
() отсутствует или О выбирают из О, ΝΗ и №С1-6алкила;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует или Υ выбирают из С=О и 8О2;
каждый Ζ независимо выбирают из О, 8, ΝΗ и №С1-6алкила и предпочтительно представляет собой О или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
К1 выбирают из Н, -С1-6алкил-В, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила;
К2 выбирают из арила, С1-6аралкила, гетероарила и С1-6гетероаралкила;
К4 представляет собой Ν(Κ5)Ε-Ρ-Κ6;
К5 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, Аг-Υ-, карбоциклила, гетероциклила, Ν-концевой защитной группы, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К11ΖАΖ-С1-8алкил-, К^-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Ρ(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, К112А2-С1-8алкилΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-М-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)^-С1-12алкил-, (К^з^-Сыгалкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К148О2С1-8алкил- и К148О^Н; и предпочтительно представляет собой Ν-кэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; или
К5 и К6 вместе представляют собой С/-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖАΖ-С1-6алкилΖАΖ-С1-6алкил, ΖАΖ-С1-6алкил-ΖАΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо;
К7 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К9 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К10 представляет собой Ν-концевую защитную группу;
К11 и К12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К11 и К12 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К14 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из -С1-6алкил-В и С1-6аралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В предпочтительных вариантах осуществления К1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбоновой кислоты или сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из метила, этила, изопропила, карбоксиметила и бензила. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С1-6алкил-В и С1-6аралкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила, С1-6алкилиндолила, С1-6алкилтиенила, С1-6алкилтиазолила и С1-6алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содер
- 16 018973 жать 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила и С1-6алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К2 выбирают из
к
Р = Н или любая подходящая защитная группа где Ό выбирают из Н, ОМе, ОВи!, ОН, СН, СР3 и СН3. В некоторых вариантах осуществления Ό выбирают из Н, ОМе, ОН, СН, СР и СН3.
В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где Ό присоединен к 6-членному кольцу, Ό присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, I. представляет собой С=О или 8О2, К6 представляет собой Аг-Υ-, и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- и С16алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где О представляет собой С1-6алкил, О может быть замещен предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Р отсутствует, Р представляет собой С=О или 8О2 и К6 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или 8О2, О отсутствует и К6 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями.
В некоторых вариантах осуществления Р и О отсутствуют и К6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил и К6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила, 3пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Р представляет собой 8О2, О отсутствует и К6 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К6 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и К6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К112А-С1-8алкил-, К142-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2-С1-8алкил-, К112А-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, гетероциклил-М-2А2-С1-8алкил-, (К13)2Н-С1-8алкил-, (К13)3Н+-С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К148О2С1-8алкил- и К148О2НН-, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой С=О, О отсутствует и К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил, К6 представляет собой С1-6алкил, Р отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Р представляет собой С=О, О отсутствует и К6 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Р отсутствует, К5 представляет собой С1-6алкил и К6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Р отсутствует и К6 выбирают из гетероарила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой
- 17 018973 гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила, оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, 9 отсутствует или представляет собой О и К6 представляет собой карбоциклил-М-, где М представляет собой С0-1алкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, 9 отсутствует, Ζ представляет собой О, М представляет собой С1-8алкил, предпочтительно метилен, и К6 выбирают из К^А^-залкил-, К^-С1-8алкил-, К11ΖΑ-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Ρ(=О)О-С1-8алкил-ΖΑΖС1-8алкил-, (КпО)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С1-8алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклил-Μ-ΖАΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или Ν/Ρ )(К ), где К и К вместе представляют собой С1-6алкил-У-С16алкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, 9 отсутствует, М представляет собой С1-8алкил и К6 выбирают из (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)^С1-8алкил, (К13)^+С1-8алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой (К13)^С1-8алкил или (К13)^+С1-8алкил-, где К13 представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления I. представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6аралкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О и К5 и К6 вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил^А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О и Υ отсутствуют и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкилЖС1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I, и О отсутствуют и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления I. представляет собой С=О, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и \-С|-6алки.1а и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкилЖС1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, Υ отсутствует и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и К5 и К6 вместе представляют собой С1-2алкил^А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и К5 и К6 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления К7 выбирают из атома водорода и С1-6алкила. В предпочтительных вариантах осуществления К7 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления К7 представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления каждый К2 и К3 независимо представляет собой С1-6аралкил и К1 выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-6алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIV)
к* (XIV) в которой каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;
каждый А независимо выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О; или
- 18 018973
А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
к отсутствует или к выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно С1-8алкил;
С) отсутствует или С) выбирают из О, ΝΗ и К-С1-6алкила;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует или Υ выбирают из С=О и 8О2;
каждый Ζ независимо выбирают из О, 8, ΝΗ и №С1-6алкила, предпочтительно представляет собой О или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
К2 выбирают из арила, С1-6аралкила, гетероарила и С1-6гетероаралкила;
К4 представляет собой ^К5)Ь^-К6;
К5 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, Аг-Υ-, карбоциклила, гетероциклила, Ν-концевой защитной группы, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, Κ11ΖΑΖС1-8алкил-, К^-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Ρ(=0)О-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, К11ΖΑΖ-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-М-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)^-С1-12алкил-, (К13)^+-С1-12алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К148О2С1-8алкил- и К148О2ИН; и предпочтительно представляет собой Ν-кэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; или
К5 и К6 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖΑΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С1-6алкилΖΑΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С1-6алкил-ΖΑΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо;
К9 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил и
К10 представляет собой Ν-концевую защитную группу;
К11 и К12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К11 и К12 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил и
К14 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
К15 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, -С(О)ОС1-6алкила, -С(О)КНС1-6алкила и С1-6аралкила, предпочтительно из С1-6алкила и С1-6гидроксиалкила, более предпочтительно представляет собой метил, этил, гидроксиметил и 2-гидроксиэтил;
при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила, С1-6алкилиндолила, С1-6алкилтиенила, С1-6алкилтиазолила и С1-6алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила и С1-6алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К2 выбирают из
о
Е
Я = Н или любая подходящая защитная группа
- 19 018973 где Ό выбирают из Н, ОМе, ОВи1. ОН, ΟΝ, СР3 и СН3. В некоторых вариантах осуществления Ό выбирают из Н, ОМе, ОН, СН СР3 и СН3.
В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где Ό присоединен к 6-членному кольцу, Ό присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, В6 представляет собой Аг-Υ-, и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- и С1-6алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где О представляет собой С1-6алкил, О может быть замещен, предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой атом водорода, О отсутствует, Ь представляет собой С=О или §О2 и В6 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и т.п.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, О отсутствует и В6 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют и В6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой С1-6алкил и В6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой §О2, О отсутствует и В6 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления В6 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и В6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, В112А-С1-8алкил-, В142С1-8алкил-, (В11О)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (В11О)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, (В11О)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2-С1-8алкил-, В112А-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, гетероциклил-М-2А2-С18алкил-, (В13)2Н-С1-8алкил-, (ΡΙ3)3Ν' -С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, В148О2С1-8алкил- и В148О2НН-, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и В6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой С1-6алкил, В6 представляет собой С1-6алкил, О отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и В6 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления В6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, В5 представляет собой С1-6алкил и В6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и В6 выбирают из гетероарила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления В6 представляет собой С1-6гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила, оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О и В6 представляет собой карбоциклил М-, где М представляет собой С0-1алкил. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О, М представляет собой С1-8алкил, предпочтительно метилен, и В6 выбирают из В^А-Сь^лкил-, В^-С1-8алкил-, В11ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (В11О)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖС1-8алкил-, (ВпО)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-М-ΖАΖ-С1-8алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой гетероциклил-М-ΖАΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или Н(В16)(В17), где В16 и В17 вместе представляют собой С1-6алкил^-С16алкил, предпочтительно С1-3алкил^-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
- 20 018973
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, © отсутствует, М представляет собой С1-8алкил и В6 выбирают из (В11О)(В12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (В13)2ХС1-8алкнл, (В13)3Х+С1-8алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления В6 представляет собой (В13)2ХС1-8алкил или (В13)3Х+С1-8алкил-, где В13 представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления В6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В5 представляет собой С1-6алкил, () выбирают из О и ΝΗ и В6 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В5 представляет собой С1-6алкил, © выбирают из О и ΝΗ и В6 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В5 представляет собой С16алкил, О выбирают из О и ΝΗ и В6 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, В5 представляет собой С1-6аралкил, О выбирают из О и ΝΗ и В6 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пнрнднл)метнл.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О и В5 и В6 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил^А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, © и Υ отсутствуют и В5 и В6 вместе представляют собой С1-3алкнл-Υ-С1-3алкнл. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и © отсутствуют и В5 и В6 вместе представляют собой С1-3алкнл-Υ-С1-3алкнл. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, © отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и №С1-6алкила и В5 и В6 вместе представляют собой С1-3алкнл-Υ-С1-3алкнл. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, Υ отсутствует и В5 и В6 вместе представляют собой С1-3алкнл-Υ-С1-3алкнл. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и В5 и В6 вместе представляют собой С1-2алкил^А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и В5 и В6 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления каждый В2 представляет собой С1-6аралкил и В1 выбирают из С1-6алкила, С1-6гндроксналкнла, С1-6алкоксналкнла, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XV) н’ не о к4 О η* (XV) в которой Ь выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой С=О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Ζ отсутствует, представляет собой С1-6алкил, С1-6алкокси или ΝΗ, например, отсутствует, представляет собой С1-6алкил или С1-6алкокси, предпочтительно отсутствует;
В выбирают из Н и С1-6алкила, предпочтительно представляет собой Н или СН3;
В1 и В2, каждый независимо, выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, гетероциклила, С1-6гетероциклоалкила, С1-6гетероаралкила, карбоциклила и С1-6карбоциклоалкила;
В4 выбирают из атома водорода, С1-6аралкила и С1-6алкила;
В5 представляет собой гетероарил и
В6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила.
В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила, С1-6гетероаралкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и изобутила. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6гидроксиалкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В1 и В2 независимо выбирают из гидроксиметила и гидроксиэтила и предпочтительно представляют собой гидроксиметил. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления В1 и В2 независимо выбирают из метоксиметила и метоксиэтила и предпочтительно представляют собой метоксиметил. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6гетероаралкил. В некоторых таких вариантах осуществления В1 и В2 независимо выбирают из
- 21 018973 имидазолилметила, пиразолилметила, тиазолилметила и пиридилметила и предпочтительно представляют собой имидазол-4-илметил, тиазол-4-илметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления В1 и В2 независимо выбирают из фенилметила (бензила) и фенилэтила и предпочтительно представляют собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 независимо представляют собой С1-6карбоциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления В1 представляет собой циклогексилметил. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 различаются. В некоторых вариантах осуществления В1 и В2 одинаковые.
В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из В1 и В2 выбирают из С1-6гидроксиалкила и С1-балкоксиалкила. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из В1 и В2 представляет собой алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из В1 и В2 выбирают из метоксиметила и метоксиэтила.
В некоторых вариантах осуществления В4 и В6 независимо выбирают из атома водорода и метила и предпочтительно представляют собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления В5 выбирают из изоксазола, изотиазола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, пиразола или имидазола и предпочтительно представляет собой изоксазол, фуран или тиазол.
В некоторых вариантах осуществления В5 представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления бициклический гетероарил выбирают из бензизоксазола, беноксазола, бензотиазола, бензоизотиазола.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления, если тиазол является замещенным, то он замещен по крайней мере в 2-положении. В других таких вариантах осуществления В5 представляет собой незамещенный 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой
1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления В5 представляет собой
1.3- тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой
1.3- тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления В5 представляет собой
1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил или изоксазол-5-ил. В предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-3-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 5-положении. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-5-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 3-положении.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой незамещенный изоксазол-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой замещенный изоксазол-3-ил. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим С1-6гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный азетидинилметилом и предпочтительно азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный где
- 22 018973
V представляет собой О, ΝΚ или СН2, и В представляет собой Н или С1-6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой О.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим С1-6гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно 1,2,4-триазол-5-илметилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный С1-6алкокси или С1-6алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный С1-6гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С1-6алкиламинокарбоксилатом, (С1-6алкил)2аминокарбоксилатом или С1-6алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления В5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой незамещенный изоксазол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой замещенный изоксазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим С1-6гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный азетидинилметилом, и предпочтительно замещенный азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный где V представляет собой О, ΝΚ или СН2 и В5 представляет собой Н или С1-6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой О.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим С1-6гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно замещенный 1,2,4-триазол-5илметилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С1-6алкокси или С1-6алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С1-6гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и В5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С1-6алкиламинокарбоксилатом, (С1-6алкил)2аминокарбоксилатом или С1-6алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления В5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой ΝΚ, предпочтительно представляет собой ΝΗ.
Применение ингибиторов ферментов
Правильно организованная деградация белков крайне важна для поддержания нормального функционирования клетки, и протеасома принимает непосредственное участие в процессе деградации белков. Протеасома регулирует содержание белков, которые важны для прогрессии клеточного цикла и апоптоза в нормальных и злокачественных клетках; например, циклинов, каспаз, ВСЬ2 и ΝΡ-кВ (Кшпа1оп с1 а1., бгос. №И. Асаб. 8сг И8А (1990) 87:7071-7075; А1топб е1 а1., Ьеикет1а (2002) 16:433-443). Поэтому неудивительно, что ингибирование протеасомной активности может быть преобразовано в способы лечения различных болезненных состояний, таких как злокачественные, незлокачественные и аутоиммунные заболевания, в зависимости от вовлеченных клеток.
В моделях как ίη νίΙΐΌ. так и ίη у1уо было показано, что злокачественные клетки, как правило, чувствительны к ингибированию протеасом. По существу, ингибирование протеасом было также утверждено
- 23 018973 в качестве терапевтической стратегии для лечения множественной миеломы. Отчасти, это может быть следствием зависимости злокачественных клеток с высокой пролиферативной активностью от системы протеасом для быстрого удаления белков (Ко1£е е1 а1., I. Мо1. Меб. (1997) 75:5-17; Абатк, №ш.1ге (2004) 4:349-360). Поэтому определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения злокачественных опухолей, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения-ингибитора протеасом. Используемый в этом документе термин злокачественная опухоль включает без ограничения опухоли системы крови и солидные опухоли. Злокачественная опухоль относится к заболеванию крови, костей, внутренних органов, кожной ткани и сосудистой системы, включая без ограничения злокачественные опухоли мочевого пузыря, крови, костей, головного мозга, молочной железы, шейки матки, грудной клетки, толстой кишки, эндометрия, пищевода, глаза, головы, почки, печени, легкого, лимфатических узлов, ротовой полости, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, кожи, желудка, яичек, глотки и матки. Конкретные злокачественные опухоли включают без ограничения лейкоз (острый лимфолейкоз (АЬЬ), острый миелолейкоз (АМЬ), хронический лимфолейкоз (СЬЬ), хронический миелолейкоз (СМЬ), волосатоклеточный лейкоз), неоплазии зрелых В-клеток (мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома (такая как макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома краевой зоны селезенки, плазмоклеточная миелома, плазмоцитома, болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, болезни тяжелых цепей, внеузловая В-клеточная лимфома краевой зоны (МАЬТ-лимфома), узловая В-клеточная лимфома краевой зоны (№М7Ь), фолликулярная лимфома, лимфома клеток мантийной зоны, диффузная В-клеточная лимфома, медиастинальная (тимусная) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная Вкрупноклеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома и лимфома/лейкемия Беркита), неоплазии зрелых Т-клеток и естественных киллеров (ΝΚ-клеток) (Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз из больших гранулярных Т-клеток, агрессивный ΝΚ-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, внеузловая ΝΚ/Т-клеточная лимфома, энтеропатическая Т-клеточная лимфома, гепатоспленическая Т-клеточная лимфома, бластная ΝΚ-клеточная лимфома, грибовидный микоз (синдром Сезари), первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфатоидный папулез, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, неспецифированная периферическая Т-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома), лимфому Ходжкина (нодулярный склероз, смешанно-клеточная, с большим количеством лимфоцитов, с лимфоцитарным истощением или без него, нодулярная с преобладанием лимфоцитов), миелому (множественная миелома, вялотекущая миелома, тлеющая миелома), хроническое миелопролиферативное заболевание, миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, миелодиспластические синдромы, ассоциированные с иммунодефицитом лимфопролиферативные нарушения, гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии, мастоцитоз, хондросаркому, саркому Юинга, фибросаркому, злокачественную гигантоклеточную опухоль, заболевание костей при миеломе, остеосаркому, рак молочной железы (гормонально-зависимый, гормонально-независимый), гинекологические злокачественные опухоли (шейки матки, эндометрия, фаллопиевых труб, гестационное трофобластическое заболевание, яичников, перитонеальные, матки, вагины и вульвы), базальноклеточную карциному (ВСС), плоскоклеточную карциному (8СС), злокачественную меланому, выбухающую дерматофибросаркому, карциному из клеток Меркеля, саркому Капоши, астроцитому, пилоцитарную астроцитому, дизэмбриоплатическую нейроэпителиальную опухоль, олигодендроглиомы, эпендиомы, мультиформную глиобластому, смешанные глиомы, олигоастроцитомы, медуллобластому, ретинобластому, нейробластому, герминому, тератому, злокачественную мезотелиому (перитонеальная мезотелиома, перикардиальная мезотелиома, плевральная мезотелиома), гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (ΟΕΡ-ΝΕΤ), карциноид, панкреатическую эндокринную опухоль (ΡΕΤ), колоректальную аденокарциному, колоректальную карциному, агрессивную нейроэндокринную опухоль, лейомиосаркому, мукоидную аденокарциному, перстневидно-клеточную аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, гепатобластому, гемангиому, гепатоаденому, фокальную узловую гиперплазию (узловая регенеративная гиперплазия, гамартома), немелкоклеточную карциному легких (Ν8ί.Εί.') (плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легких), мелкоклеточную карциному легких, карциному щитовидной железы, злокачественную опухоль предстательной железы (устойчивая к гормонам, независимая от андрогенов, зависимая от андрогенов, нечувствительная к гормонам) и саркомы мягких тканей (фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, дерматофибросаркома, липосаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, гемангиосаркома, синовиальная саркома, злокачественная опухоль/нейрофибросаркома влагалища периферических нервов, внескелетная остеосаркома).
Многие опухоли кроветворной и лимфатической тканей характеризуются усилением пролиферации клеток или конкретного типа клеток. Хронические миелопролиферативные заболевания (СМРЭ) представляют собой нарушения клонов гематопоэтических стволовых клеток, которые характеризуются пролиферацией в костном мозге одной или нескольких из миелоидных линий, что приводит к увеличению числа гранулоцитов, эритроцитов и/или тромбоцитов в периферической крови. В этой связи, использование ингибиторов протеасом для лечения таких заболеваний является привлекательным и исследуется
- 24 018973 (СШой е1 а1., Наета1о1офеа (2007) 92:1124-1229). СМРЭ могут включать хронический миелолейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, истинную полицитемию, хронический идиопатический миелофиброз, эссенциальную тромбоцитемию и неподдающееся классификации миелопролиферативное заболевание. Один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения СМРЭ. включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения-ингибитора протеасом.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, такие как хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипический хронический миелолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и неподдающееся классификации миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, характеризуются повышенным содержанием паренхиматозных клеток в костном мозге вследствие пролиферации одной или нескольких из миелоидных линий. Ингибирование протеасом описанной в этом документе композицией может служить лечением миелодиспластических/миелопролиферативних заболеваний путем обеспечения нуждающегося в таком лечении субъекта эффективным количеством композиции.
Миелодиспластические синдромы (МЭ8) относятся к группе нарушений гематопоэтических стволовых клеток, которые характеризуются дисплазией и неэффективным гематоэзом в одной или нескольких из основных миелоидных линий. Направленное воздействие на ΝΕ-кВ ингибитором протеасом при указанных злокачественных новообразованиях крови индуцирует апоптоз, убивая тем самым злокачественную клетку (Вгаип е1 а1. Се11 Эеа111 апб ИШегепИаДоп (2006) 13:748-758). Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения МИ8, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества раскрытого в этом документе соединения. ΜΌ8 включает рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией, рефрактерную анемию с избытком бластов, неподдающийся классификации миелодиспластический синдром и миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной аномалией бе1(5с.|) хромосомы.
Мастоцитоз представляет собой пролиферацию тучных клеток и их последующее накопление в одной или нескольких органных системах. Мастоцитоз включает без ограничения кожный мастоцитоз, вялотекущий системный мастоцитоз (Ι8Μ), системный мастоцитоз с клональным гематологическим заболеванием не тучных клеток (8Μ-ΛΗΝΜΌ), агрессивный системный мастоцитоз (А8М), тучноклеточный лейкоз (МСЬ), тучноклеточную саркому (МС8) и внеклеточную мастоцитому. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения мастоцитоза, включающий введение эффективного количества раскрытого в этом документе соединения субъекту с диагностированным мастоцитозом.
Протеасома осуществляет регуляцию ΝΕ-кВ, который, в свою очередь, осуществляет регуляцию генов, вовлеченных в иммунный и воспалительный ответы. Например, ΝΕ-кВ требуется для экспрессии гена легкой к-цепи иммуноглобулина, гена α-цепи рецептора к 1Ь-2, гена главного комплекса гистосовместимости класса I и целого ряда генов цитокинов, кодирующих, например, 1Ь-2, 1Ь-6, гранулоцитарный колониестимулмрующий фактор и ΠΝ-β (Ра1отЬе11а е1 а1., Се11 (1994) 78:773-785). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения уровня экспрессии Ш-2, МНС-Е !Б-6, ΤΝΕα, ШЫ-β или любого другого из упомянутых выше белков, причем способ включает введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в этом документе. В этом документе аутоиммунное заболевание представляет собой заболевание или нарушение, возникающее из и направленное против собственных тканей индивидуума. Примеры аутоиммунных заболеваний и нарушений включают без ограничения воспалительные реакции, такие как воспалительные кожные болезни, включая псориаз и дерматит (например, атопический дерматит); системную склеродермию и системный склероз; реакции, ассоциированные с воспалительным заболеванием кишечника (таким как болезнь Крона и язвенный колит); воспалительный дистресс-синдром (включая респираторный дистресс-синдром взрослых; АКЭ8); дерматит; менингит; энцефалит; увеит; колит; гломерулонефрит; аллергические состояния, такие как экзема и астма, и другие состояния с инфильтрацией Т-клетками и хроническими воспалительными реакциями; атеросклероз; нарушение адгезии лейкоцитов; ревматоидный артрит; системную красную волчанку (8ЬЕ); сахарный диабет (например, сахарный диабет I типа или инсулинозависимый сахарный диабет); рассеянный склероз; синдром Рейно; аутоиммунный тироидит; аллергический энцефаломиелит; синдром Шегрена; ювенильный диабет и иммунные реакции, ассоциированные с немедленной или замедленной гиперчувствительностью, опосредованной цитокинами и Т-лимфоцитами, обычно обнаруживаемой при туберкулезе, саркоидозе, полимиозите, гранулематозе и васкулите; пернициозную анемию (болезнь Аддисона); болезни, сопровождающиеся диапедезом лейкоцитов; воспалительное нарушение центральной нервной системы (ЦНС); синдром множественного повреждения органов; гемолитическую анемию (включая без ограничения криоглобинемию или аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами); миастению гравис; заболевания, опосредованные ком
- 25 018973 плексами антиген-антитело; болезнь с аутоповреждением базальной мембраны клубочков; антифосфолипидный синдром; аллергический неврит; болезнь Грейвза; миастенический синдром Ламберта-Итона; пузырчатку; пемфигоид; аутоиммунные полиэндокринопатии; болезнь Рейтера; синдром скованного человека; синдром Бехчета; гигантоклеточный артериит; индуцированный иммунными комплексами нефрит; 1дА-нефропатию; 1дМ-полинейропатии; иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (1ТР) или аутоиммунную тромбоцитопению.
Иммунная система осуществляет надзор за аутологичными клетками, инфицированными вирусами, подвергшимися онкогенной трансформации или содержащими чужеродные белки на своей поверхности. При внутриклеточном протеолизе образуются небольшие пептиды для презентации Т-лимфоцитам для индукции иммунных реакций, опосредованных МНС молекулами класса I. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу использования соединения в качестве иммуномодулирующего агента для ингибирования или изменения презентации антигена в клетке, включающему воздействие на клетку (или введение субъекту) соединением, описанным в этом документе. Конкретные варианты осуществления включают способ лечения состояний, связанных с пересадкой/трансплантацией, таких как реакция трансплантат против хозяина или реакция хозяин против трансплантата у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в этом документе. Используемый в этом документе термин трансплантат относится к биологическому материалу, полученному от донора для трансплантации реципиенту. Трансплантаты включают различные материалы, такие как, например, выделенные клетки, такие как инсулоциты; ткани, такие как амниотическая мембрана новорожденных, костный мозг, кроветворные клеткипредшественники и ткань глаза, такая как роговичная ткань; и органы, такие как кожа, сердце, печень, селезенка, поджелудочная железа, доля щитовидной железы, легкое, почка, трубчатые органы (например, тонкий кишечник, кровеносные сосуды или пищевод). Трубчатые органы могут использоваться для замены поврежденных участков пищевода, кровеносных сосудов или желчного протока. Кожные трансплантаты могут использоваться не только при ожогах, но также и в качестве заплатки для поврежденной тонкой кишки, для некоторых похожих дефектов, таких как диафрагмальная грыжа. Источником трансплантата является любое млекопитающее, включая человека, будучи либо трупом, либо живым донором. В некоторых случаях донором и реципиентом является одно и то же млекопитающее. Предпочтительно трансплантат представляет собой костный мозг или орган, такой как сердце, и донор органа и его реципиент совпадают по антигенам НЬА класса II.
Гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии возникают из фагоцитов и вспомогательных клеток, которые играют главную роль в процессинге и презентации антигенов лимфоцитам. Было показано, что снижение содержания протеасом в дендритных клетках изменяет их реакции в ответ на антиген (Сйарайе е! а1. Сапсег Без. (2006) 66:5461-5468). Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение включает введение эффективного количества композиции, раскрытой в этом документе, субъекту с гистиоцитарной или дендритно-клеточной неоплазией. Гистиоцитарные и дендритноклеточные неоплазии, гистиоцитарную саркому, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, саркому из клеток Лангерганса, саркома/опухоль из интердигитирующих дендритных клеток, саркома/опухоль из фолликулярных дендритных клеток и неспецифицированная саркома из дендритных клеток.
Было показано, что ингибирование протеасом является благоприятным при лечении заболеваний с пролиферацией некоторого типа клеток и иммунных нарушений; таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение включает лечение лимфопролиферативных заболеваний (БРЭ). ассоциированных с первичными иммунными нарушениями (РГО), включающее введение эффективного количества соединения, раскрытого в этом документе, нуждающемуся в этом субъекту. Наиболее частыми клиническими случаями иммунодефицита, ассоциированными с увеличением частоты возникновения лимфопролиферативных нарушений, включая В-клеточные и Т-клеточные неоплазии и лимфомы, являются синдромы первичного иммунодефицита и другие первичные иммунные нарушения, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (Ш'У), ятрогенную супрессию у пациентов с органными или костномозговыми аллотрансплантатами и ятрогенную супрессию, ассоциированную с лечением метотрексатом. Другими РГО, обычно ассоциируемыми с ЬРОз, являются без ограничения атаксия-телеангиэктазия (АТ), синдром Вискотта-Олдрича (^А8), вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (ΟνΊΌ), тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО), связанное Х-хромосомой лимфопролиферативное нарушение (ХЬР), Неймеген синдром разрывов (ΝΒ8), синдром гиперпродукции ^М и аутоиммунный аутопролиферативный синдром (АБР8).
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения протеасом-зависимой регуляции онкобелков и к способам лечения или ингибирования роста рака, причем каждый метод включает воздействие на клетку (ίη у1уо, например, в организме субъекта или ίη уйго) содержащей ингибитор протеасом композицией, раскрытой в этом документе. Продуцируемые НР\Ч6 и №ν-18 белки-продукты гена Е6 стимулируют АТФ- и убиквитин-зависимую конъюгацию и деградацию р53 в неочищенных лизатах ретикулоцитов. Было показано, что рецессивный онкоген р53 накапливается при непермиссивной температуре в клеточной линии с мутировавшим термолабильным геном Е1. Повешенный уровень р53 может приводить к апоптозу. Примеры протоонкобелков, дегради
- 26 018973 руемых системой убиквитина, включают с-Мок, с-Бок и с-Лш. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения р53-опосредованного апоптоза, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию содержащих ингибитор протеасом композиций, раскрытых в этом документе, для лечения нейродегенеративных заболеваний и состояний, включая без ограничения инсульт, ишемическое повреждение нервной системы, невральную травму (например, ударная травма головного мозга, повреждение спинного мозга и травматическое повреждение нервной системы), рассеянный склероз и другие иммуноопосредованные невропатии (например, синдром Гийена-Барре и его варианты, острая моторная аксональная нейропатия, острая воспалительная димиелинизирующая полинейропатия и синдром Фишера), ΗIV/АI^8-деменцию, аксономию, диабетическую нейропатию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, бактериальный, паразитарный, грибковый или вирусный менингит, энцефалит, сосудистую деменцию, мультиинфарктную деменцию, болезнь диффузных телец Леви, лобную деменцию, такую как болезнь Пика, подкорковые деменции (такие как болезнь Гентингтона или прогрессирующий супрануклеарный паралич), синдромы очаговой атрофии коры головного мозга (такие как первичная афазия), метаболические/токсические деменции (такие как при хроническом гипотироидизме или дефиците В12) и деменции, обусловленные инфекциями (такими как сифилис или хронический менингит).
Болезнь Альцгеймера характеризуется внеклеточным накоплением β-амилоидного белка (β-АР) в сенильных бляшках и сосудах головного мозга. β-АР, состоящий из 39-42 аминокислот пептидный фрагмент, полученный из предшественника амилоидного белка (АРР). Известны по крайней мере три изоформы АРР (состоящие из 695, 751 и 770 аминокислот). Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к образованию изоформ; нормальный процессинг повреждает часть последовательности β-АР, предотвращая тем самым образование β-АР. Считается, что аномальный процессинг белка протеасомой вносит вклад в повышенное содержание β-АР в головном мозге больных болезнью Альцгеймера. Отвечающий за процессинг АРР фермент у крыс содержит приблизительно 10 различных субъединиц (22-32 кДа). Субъединица массой 25 кДа содержит Ν-концевую последовательность X-61η-Акη-Р^о-Меΐ-X-ΤЬ^-61уТНг-8ег, которая идентичная β-субъединице мультикаталитической протеазы человека (Корта. 8. е! а1., Беб. Еиг. ВюСНет. 8ос, (1992) 304:57-60). Отвечающий за процессинг АРР фермент расщепляет связь От-Бук16; в присутствии иона кальция фермент также расщепляет связи Мек-Акр1 и Акр1-А1а2 с высвобождением внеклеточного домена β-АР.
Поэтому в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе. Такое лечение включает снижение скорости процессинга β-АР, снижение скорости образования β-АР бляшек, снижение скорости образования β-АР и снижение клинических симптомов болезни Альцгеймера.
Фиброз представляет собой избыточное и непрерывное образование фиброзной соединительной ткани в результате гиперпролиферативного роста фибробластов и ассоциирован с активацией ТОБ-βпути передачи сигнала. При фиброзе возникает избыточное накопление белков внеклеточного матрикса и фиброз может возникать внутри практически любой ткани или распространяться сквозь несколько различных тканей. В норме содержание внутриклеточного сигнального белка (8таб), который активирует транскрипцию генов-мишеней посредством стимуляции ТОБ-β, регулируется активностью протеасомы (XII е! а1., 2000). Тем не менее, ускоренная деградация компонентов ΤΟΡ-β-пути передачи сигнала наблюдалась при фиброзных состояниях, таких как муковисцидоз, инъекционный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, идиопатический легочный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз. Другие состояния, которые часто ассоциированы с фиброзом, включают цирроз, диффузную паренхиматозную болезнь легких, поствазэктомический болевой синдром, туберкулез, серповидноклеточную анемию и ревматоидный артрит. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фиброзного или ассоциированного с фиброзом состояния, включающему введение эффективного количества композиции, описанной в этом документе, нуждающемуся в таком лечении субъекту.
Лечение жертв ожогов часто затрудняется фиброзом, таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к местному или системному введению ингибиторов для лечения ожогов. Ушивание раны после хирургического вмешательства часто ассоциировано с обезображивающими рубцами, которые могут предупреждаться применением ингибиторов фиброза. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и уменьшения рубцевания.
Считается, что повышенная индуцированная липополисахаридами (БР8) продукция цитокинов, таких как ΤΝΕα, является центральным процессом, ассоциированным с септическим шоком. Кроме того, как правило, общепризнано, что первая стадия активации клеток БР8 заключается в связывании БР8 со специфическими мембранными рецепторами α- и β-субъединицы 208 протеасомного комплекса были
- 27 018973 идентифицированы как ЬР8-связывающие белки, что наводит на мысль о том, что ЬР8-индуцированная передача сигнала может служить важной терапевтической целью при лечении или профилактике сепсиса (ОнгезЫ Ν. е! а1., I. 1тгаип. (2003) 171: 1515-1525). Поэтому в некоторых вариантах осуществления содержащая ингибитор протеасом композиция может использоваться для ингибирования ΤΝΕα с целью предупреждения и/или лечения септического шока.
Ишемия и реперфузионное повреждение приводит к гипоксии, состоянию, при котором существует дефицит кислорода в тканях организма. Это состояние обуславливает усиленную деградацию 1к-Ва, приводя тем самым к активации ΝΕ-кВ (Коопд е! а1., 1994). Было показано, что тяжесть приводящего к гипоксии повреждения может быть ослаблена путем введения ингибитора протеасом (Сао е! а1., 2000; Вао е! а1., 2001; Руе е! а1., 2003). Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ишемического состояния или реперфузионного повреждения, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения-ингибитора протеасом, раскрытого в этом документе. Примеры таких состояний и повреждений включают без ограничения острый коронарный синдром (нестабильные атероматозные бляшки), окклюзионное поражение артерии (окклюзии сосудов сердца, головного мозга и периферических артерий), атеросклероз (коронарный склероз, ишемическая болезнь сердца), инфаркты, сердечную недостаточность, панкреатит, гипертрофию миокарда, стеноз и рестеноз.
ΝΕ-кВ также специфически связывается с ВИЧ-энхансером/промотором. При сравнении с №1 тас239 регуляторный белок ВИЧ №1 рЬ_)14 отличается двумя аминокислотами в области, которая контролирует связывание протеинкиназы. Полагают, что протеинкиназа передает сигнал о фосфорилировании 1кВ, вызывая деградацию 1кВ через убиквитин-протеасомный путь. После деградации ΝΕ-кВ высвобождается в ядро, усиливая тем самым транскрипцию ВИЧ (Сойеп, 1., 8с1епсе, (1995) 267:960). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования или ослабления ВИЧ-инфекции у субъекта или к способу снижения уровня экспрессии вирусных генов, причем такой метод включает введение субъекту эффективного количества содержащей ингибитор протеасом композиции, раскрытой в этом документе.
Вирусные инфекции вносят вклад в патологию многих заболеваний. Болезни сердца, такие как вялотекущий миокардит и дилатационная кардиомиопатия, были связаны с коксаки вирусом В3. При полногеномном сравнительном анализе сердца инфицированных мышей, специфические субъединицы протеасом, были одинаково активированы в сердце мышей с развившимся хроническим миокардитом (8ха1ау е! а1., Ат 1 Ра11ю1. 168:1542-52, 2006). Некоторые вирусы используют убиквитин-протеасомную систему на стадии внедрения вируса, на которой вирус высвобождается из эндосомы в цитозоль. Вирус гепатита мышей (МНУ) принадлежит к семейству коронавирусов, которое также включает коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (8АКБ). В работе Уи и Ьа1 (1 У1го1. 79:644-648, 2005) было показано, что обработка клеток, инфицированных МНУ, ингибитором протеасом приводит к снижению репликации вируса, что коррелирует со снижением титра вируса по сравнению с необработанными клетками. Для размножения вируса гепатита В человека (НВУ), представителя семейства гепаднавирусов, аналогичным образом требуются кодируемые вирусом оболочечные белки. Ингибирование протеасомного пути деградации обуславливает значительное снижение количества секретируемых оболочечных белков (81тзек е! а1., 1 Упо1. 79:12914-12920, 2005). Помимо НВУ, другие вирусы гепатита (А, С, Ό и Е) могут также использовать убиквитин-протеасомный путь деградации для секреции, морфогенеза и патогенеза. Соответственно в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения вирусной инфекции, такой как 8АВ.8 или гепатит А, В, С, Ό и Е, приведение клетки в контакт (или введение субъекту) с эффективным количеством соединения, раскрытого в этом документе.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в этом документе композиции могут быть применимы для лечения паразитарной инфекции, такой как инфекции, вызываемые простейшимипаразитами. Считается, что протеасома указанных паразитов вовлечена, главным образом, в дифференцировку клеток и репликативную активность (Раидат е! а1., Тгепбз Рагазйок 2003, 19 (2):55-59). Кроме того, было показано, что энтамебы теряют способность к инкапсулированию, будучи обработанными ингибиторами протеасом (Сопха1ез. е! а1., АгсП. Меб. Вез. 1997, 28, 8рес №:139-140). В некоторых таких вариантах осуществления протоколы введения содержащих ингибиторы протеасом композиций применимы для лечения у людей паразитарных инфекций, вызываемых простейшими-паразитами, выбранными из Р1азтоб1ит зрз. (включая Р. ЕаШрагит, Р. У1уах, Р. та1апае и Р. оуа1е, которые вызывают малярию), Тгурапозота зрз. (включая Т. сгихк которая вызывает болезнь Чагаса, и Т. Ьгисе1, которая вызывает африканский трипаносомоз), Ье1зйташа зрз. (включая Ь. атахопезхз, Ь. бопоуаш, Ь. 1пЕап1ит, Ь. техюапа и т.д.), Рпеитосузбз сагши (простейшее, известное тем, что вызывает пневмонию у пациентов с иммуносупрессией, вызванной СПИД или иной причиной), Тохор1азта допбп, Еп!атоеЬа Ыз!о1убса, Еп!атоеЬа шуабепз и С1агб1а 1атЬ11а. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в этом документе содержащие ингибиторы протеасом композиции применимы для лечения у животных и домашнего скота паразитарных инфекций, вызываемых простейшими-паразитами, выбранными из Р1азтобшт йегташ, Сгур1озропбшт зрз., ЕсЫпососсиз дгапи1озиз, Еппепа !епе11а, 8агсосузбз пеигопа и №игозрога сгазза. Другие
- 28 018973 соединения, которые работают в качестве ингибиторов протеасом при лечении паразитарных заболеваний, описаны в заявке \¥О 98/10779, которая включена во всей своей полноте в этот документ.
В некоторых вариантах осуществления содержащие ингибиторы протеасом композиции ингибируют протеасомную активность у паразитов без восстановления в эритроцитах и лейкоцитах. В некоторых таких вариантах осуществления долгое время полужизни клеток крови может обеспечивать пролонгированную защиту в части терапии при повторных контактах с паразитами. В некоторых вариантах осуществления содержащие ингибиторы протеасом композиции могут обеспечивать пролонгированную защиту в части хемопрофилактики будущих инфекций.
Прокариоты содержат эквивалент 208 протеасомной частицы эукариотов. Хотя композиция субъединиц 208 частицы прокариотов проще, чем у эукариотов, она обладает аналогичной способностью гидролизовать пептидные связи. Например, нуклеофильная атака на пептидную связь происходит по треониновому остатку Ν-конца β-субъединиц. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения индуцированных прокариотами инфекций, включающему введение субъекту эффективного количества содержащей ингибиторы протеасом композиции, раскрытой в этом документе. Индуцируемые прокариотами инфекции могут включать заболевания, вызываемые либо микобактериями (такие как туберкулез, проказа или язва Бурули), либо археобактериями.
Также было показано, что ингибиторы, которые связываются с 208 протеасомой, стимулируют образование кости в органных культурах кости. Кроме того, если такие ингибиторы системно вводили мышам, то некоторые ингибиторы протеасом увеличивали объем кости и скорость образования кости на 70% (Саггей ГК. е! а1., 1 С1т. [пуеЧ. (2003) 111:1771-1782), наводя тем самым на мысль о том, что убиквитин-протеасомный механизм регулирует дифференцировку остеобластов и образование кости. Поэтому содержащая ингибиторы протеасом композиция, раскрытая в этом документе, может быть применима при лечении и/или профилактике заболеваний, ассоциированных с потерей костной массы, таких как остеопороз.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания, состояния, связанного с пересадкой/трансплантацией, нейродегенеративного заболевания, ассоциированного с фиброзом состояния, связанных с ишемией состояний, инфекции (вирусной, паразитарной или индуцируемой прокариотами) и заболеваний, ассоциированных с потерей костной массы, включающему введение кристаллического соединения формулы (II).
Соединения, полученные как описано в этом документе, могут вводиться в различных формах в зависимости от подлежащего лечению нарушения и возраста, состояния и веса пациента, как это хорошо известно в данной области техники. Например, если соединения должны вводиться перорально, то они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде инъекционных растворов (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для введения через слизистую мембрану глаза они могут быть включены в состав лекарственных форм в виде глазных капель или глазных мазей. Указанные лекарственные формы могут быть приготовлены обычными способами, и при желании активный ингредиент может быть смешан с любой традиционной добавкой или наполнителем, таким как связующее вещество, разрыхлитель, смазка, корригент, солюбилизатор, средство для улучшения суспендирования, эмульгатор, глазировочное средство, циклодекстрин и/или буфер. Хотя дозировка может варьировать в зависимости от симптомов, возраста и веса пациента, природы и тяжести подлежащего лечению или профилактике нарушения, пути введения и формы лекарства, как правило, для взрослого человека рекомендована суточная доза от 0,01 до 2000 мг соединения, и эта доза может вводиться в виде однократной дозы или дробными дозами. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя для получения дозированной формы для однократного приема, обычно составляет то количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект.
Точное время введения и/или количество композиции, при которых могут достигаться наиболее эффективные результаты в контексте эффективности лечения у данного пациента, зависят от активности, фармакокинетики и биодоступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, восприимчивость к данной дозе и типу лечения), пути введения и т.д. Тем не менее, представленное выше руководство может быть использовано в качестве основы для корректировки лечения, например для определения оптимального времени и/или числа введений, для чего требуется не более чем обычное проведение экспериментов, состоящих из мониторинга субъекта и корректировки дозировки и/или временного режима.
Используемое в этом документе выражение фармацевтически приемлемый относится к тем лигандам, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые, по здравому медицинскому суждению, подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с приемлемым соотношением пользы и риска.
Используемое в этом документе выражение фармацевтически приемлемый носитель означает
- 29 018973 фармацевтически приемлемое вещество, композицию или основу, такие как жидкие и твердые заполнители, разбавитель, наполнитель растворитель или герметизирующее вещество. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами лекарственной формы и не должен быть опасным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и замещенный или незамещенный βциклодекстрин; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и ацетатцеллюлозу; (4) измельченный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как полиэтиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицирин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются апирогенными, т.е. не вызывают значительного повышения температуры при введении пациенту.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичным солям ингибитора(ов), полученных путем добавления неорганической и органической кислоты. Такие соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки ингибитора(ов) или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного ингибитора(ов) в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактобионаты, лаурилсульфонаты и соли аминокислот и т.п. (см., например, Вегде е1 а1. (1977) Р11аппасеиНса1 8а11<. ί. РЬагт. 8с1. 66:1-19).
В других случаях ингибиторы, используемые в способах по настоящему изобретению, могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп, а потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в этих случаях относится к относительно нетоксичным солям ингибитора(ов), полученных путем добавления неорганического и органического основания. По аналогии, такие соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки ингибитора(ов) или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного ингибитора(ов) в форме свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные органические амины, применимые для получения солей добавления основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. (см., например, Вегде е1 а1., выше).
В композициях по настоящему изобретению также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как натрия лаурилсульфат и магния стеарат, а также красители, регуляторы скорости высвобождения, глазировочные средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, натрия бисульфат, натрия метабисульфит, натрия сульфит и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситоуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и (3) хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (БОТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Лекарственные формы, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и акации или трагаканта), порошков, гранул, или в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в форме эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле, или в форме эликсира или сиропа, или в форме пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахарозы и акации) и/или в форме жидкости для полоскания рта и т.п., причем каждая форма содержит заранее определенное количество ингибитора(ов) в качестве активного ингредиента. Композиция может также вводиться в форме болюса, электуария или пасты.
В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически
- 30 018973 приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующего: (1) заполнители или разбавители, такие как крахмалы, циклодекстрины, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или асас1а; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и натрия карбонат; (5) вещества-замедлители растворения, такие как парафин; (6) усилители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и глицерола моностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазки, такие как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси; и (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные вещества. Твердые композиции сходного типа также могут использоваться в качестве заполнителей в желатиновых капсулах с мягкой или твердой оболочкой с использованием таких наполнителей, как лактоза и молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Таблетка может быть сделана путем прессования или формования необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмалгликолята или поперечно сшитой натрия карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть сделаны путем формования на подходящем механизме смеси порошкообразного ингибитора(ов), увлажненного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые дозированные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть необязательно снабжены насечкой или приготовлены с нанесением покрытия и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических форм. Они могут быть также составлены таким образом, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некой другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием. Указанные композиции могут также необязательно содержать замутняющие компоненты и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный ингредиент(ы) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, в замедленном режиме. Примеры возможных к использованию залитых композиций включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими из описанных выше наполнителей.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирно-кислые эфиры сорбита, и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.
В дополнение к активному ингредиенту(ам) суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфира сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть приготовлены путем смешивания одного или нескольких ингибиторов с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями и носителями, включающими, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, а потому могут плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активный агент.
Лекарственные формы, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреевые формы, содержащие растворители, известные как подходящие в данной области техники.
Дозированные формы для местного или чрескожного введения ингибитора(ов) включают порошки,
- 31 018973 спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
В дополнение к ингибитору(ам) мази, пасты, кремы и гели могут содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
В дополнение к ингибитору(ам) порошки и спреи могут содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Ингибитор(ы) может в качестве альтернативы вводиться при помощи аэрозоля. Это сопровождается приготовлением водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих композицию. Может использоваться неводная (например, фторуглеродный пропеллент) суспензия. Ультразвуковые небулайзеры являются предпочтительными, поскольку они минимизируют деформацию агента, которая может приводить к разрушению соединения.
Обычно водный аэрозоль получают путем приготовления состава из водного раствора или суспензии агента и традиционных фармацевтически приемлемых носителей и стабилизаторов. Носители и стабилизаторы варьируют в зависимости от требований к конкретной композиции, но обычно включают неионогенные поверхностно-активные вещества (Твины, Плуроники, сорбитановые эфиры, лецитин, Кремофоры), фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, олеиновая кислота, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, приготавливают из изотонических растворов.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку ингибитора(ов) в организм. Такие дозированные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования агента в подходящей среде. Также могут использоваться усилители всасывания для усиления потока ингибитора(ов) через кожу. Скорость такого потока может регулироваться либо путем применения регулирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования ингибитора(ов) в полимерной матрице или геле.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат один или несколько ингибиторов в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или со стерильными порошками, которые могут быть восстановлены до стерильных инъецируемых раствором или дисперсий непосредственно перед использованием, которые содержат антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, наделяющие состав свойством изотоничности по отношению к крови конкретного пациента, или суспендирующие вещества или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может быть достигнута, например, путем использования покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение действия микроорганизмов может обеспечиваться путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенол сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в композиции регуляторов изотоничности, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы может достигаться путем включения агентов, замедляющих всасывание, таких как алюминия моностеарат и желатин.
В некоторых случаях для пролонгации эффекта лекарства желательно замедлить всасывание лекарства после подкожной или внутримышечной инъекции. Например, замедленное всасывание парентерально вводимого лекарства достигается путем растворения или суспендирования лекарства в масляном носителе.
Инъецируемые депо-формы получают путем приготовления микрокапсульных матриц ингибитора(ов) в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера и природы конкретно используемого полимера скорость высвобождения лекарства может регулироваться. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо-формы также получают путем захвата лекарства липосомами или микроэмульсиями, которые совместимы с тканями организма.
Содержащие агенты препараты могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Вне всякого сомнения, их вводят в виде форм, подходящих для каждого пути введения. Например, их
- 32 018973 вводят в таблетированной и капсульной форме, при помощи инъекции, ингаляции, глазной примочки, мази, суппозитория, инфузии, местно при помощи лосьона или мази и ректально при помощи суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.
Используемые в этом документе выражения парентеральное введение и вводимые парентерально означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интрацекальную, интракапсулярную, внутриглазную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Используемые в этом документе выражения системное введение, вводимые системно, периферическое введение и вводимые периферически означают такое введение лиганда, лекарства или другого материала путем, отличным от прямого введения в центральную нервную систему, при котором он поступает в систему пациента, а потому является субъектом метаболизма и других сходных процессов, например подкожное введение.
Указанный ингибитор(ы) может вводиться людям и другим животным с целью терапии любым подходящим путем введения, включая пероральный, назальный, например, при помощи спрея, ректальный, интравагинальный, парентеральный, интрацистернальный и местный, например, при помощи порошков, мазей и капель, включая трансбуккальный и подъязычный.
Вне зависимости от выбранного пути введения ингибитор(ы), который может использоваться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.
Фактической дозировкой активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению можно варьировать с тем, чтобы получать количество активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический ответ для конкретного пациента, композиции и способа введения, и которое не является токсичным для пациента.
Концентрация раскрытого в этом документе соединения в фармацевтически приемлемой смеси варьирует в зависимости от различных факторов, включая дозу подлежащего введению соединения, фармакокинетические характеристики используемого соединения(й) и путь введения. В общем, для парентерального введения помимо других вещества композиции по настоящему изобретению можно вводить в водном растворе, содержащем приблизительно 0,1-10% мас./об. раскрытого в этом документе соединения. Обычная доза варьирует приблизительно от 0,01 приблизительно до 50 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 1-4 дробные дозы. Каждая дробная доза может содержать одинаковые и различные соединения по настоящему соединению. Доза может являться эффективным количеством в зависимости от нескольких факторов, включая общее состояние здоровья пациента и лекарственную форму и путь введения выбранного соединения(й).
Термин Сх-уалкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая неразветвленные алкильные и разветвленные алкильные группы, которые содержат в цепи от х до у атомов углерода, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2трифторэтил, и так далее. Соалкил означает атом водорода, если группа находится в концевом положении, и связь, если во внутреннем положении. Термины С2-уалкенил и С2-Уалкинил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным углеводородным группам, которые аналогичны по длине и возможному замещению описанными выше алкилами, но содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно.
Термин алкокси относится к алкильной группе с присоединенным к ней атомом кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п. Простой эфир представляет собой два углеводорода, ковалентно связанные атомом кислорода. Соответственно заместитель алкила, который превращает этот алкил в простой эфир, представляет собой или напоминает алкокси.
Термин С1-6алкоксиалкил относится к С1-6алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, образуя тем самым простой эфир.
Используемый в этом документе термин С1-6аралкил относится к С1-6алкильной группе, замещенной арильной группой. Термины амин и амино являются принятыми в данной области техники и относятся к незамещенным и замещенным аминам, например к фрагменту, который может быть представлен общими формулами
К9
-Ν —Ν-Ρ10 пЮ рЮ1 к ИЛИ К в которых каждый В9, В10 и В10 независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, -(СН2)т-В8 или В9 и В10 образуют вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; В8 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или полициклил и т равно 0 или целому числу от 1 до 8. В предпочтительных вариантах
- 33 018973 осуществления только один из К или К10 может представлять карбонил, например, К9, К10 и атом азота не образуют вместе имид. В еще более предпочтительных вариантах осуществления каждый К9 и К10 (и необязательно К10) независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкенил или -(СН2)т-К8-. В некоторых вариантах осуществления аминогруппа является основной, что подразумевает протонированную форму с рКа > 7,00.
Термины амид и амидо являются принятыми в данной области техники и означают замещенный амином карбонил и включают фрагмент, который может быть представлен общей формулой
О А-р,° к9 в которой значения К9 и К10 описаны выше. Предпочтительные варианты осуществления амида не включают имиды, которые могут быть нестабильными.
Используемый в этом документе термин арил включает 5-, 6- и 7-членные замещенные или незамещенные моноциклические ароматические группы, в которых каждый атом в кольце представляет собой атом углерода. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, и где по крайней мере одно из колец является ароматическим, а другие кольца могут представлять собой, например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и т.п.
Используемые в этом документе термины карбоцикл и карбоциклил относятся к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором каждый атом в кольце представляет собой атом углерода. Термины карбоцикл и карбоциклил также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, и где по крайней мере одно из колец является карбоциклическим, а другие кольца могут представлять собой, например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы.
Термин карбонил является принятым в данной области техники и включает такие фрагменты, которые могут быть представлены общей формулой
в которой X представляет собой связь или атом кислорода или серы и К11 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, -(СН2)т-К8 или фармацевтически приемлемую соль, К11 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил или -(СН2)т-К8, где значения т и К8 описаны выше. Если X представляет собой атом кислорода, и К11 или К11 не является атомом водорода, то формула представляет собой сложный эфир. Если X представляет собой атом кислорода и К11 представляет собой атом водорода, то формула представляет собой карбоновую кислоту.
Термин гетероарил включает насыщенные или ненасыщенные ароматические 5-7-членные кольцевые структуры, более предпочтительно 5-6-членные кольца, где кольцевые структуры содержат от 1 до 4 гетероатомов. Термин гетероарил также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, и где по крайней мере одно из колец является гетероароматическим, а другие кольца могут представлять собой, например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п.
Используемый в этом документе термин гетероатом означает атом любого элемента, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются атомы азота, кислорода, фосфора и серы.
Термины гетероциклил или гетероциклическая группа относятся к замещенным или незамещенным неароматическим 3-10-членным кольцевым структурам, более предпочтительно 3-7-членным кольцам, где кольцевые структуры содержат от 1 до 4 гетероатомов. Термины гетероциклил или гетероциклическая группа также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, и где по крайней мере одно из колец является гетероциклическим, а другие кольца могут представлять собой, например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.
Термин С1-6гидроксиалкил относится к С1-6алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.
Термины полициклил или полициклический относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, например кольца являют
- 34 018973 ся конденсированными кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным.
Подразумевается, что используемый в этом документе термин протеасома включает иммуно- и конститутивную протеасомы.
Используемый в этом документе термин по существу чистый относится к кристаллическому полиморфу с чистотой более 90%, что подразумевает содержание менее 10% любого другого соединения, включая соответствующее аморфное соединение. Предпочтительно кристаллический полиморф имеет чистоту более 95% или даже более 98%.
Термин замещенный относится к фрагментам, содержащим заместители, замещающие атом водорода на одном или нескольких атомах углерода остова молекулы. Следует понимать, что термины замещение или замещенный включают и невыраженные явно случаи при условии, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, которое, например, не претерпевает спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация и так далее. Предполагается, что используемый в этом документе термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть в единственном и во множественном числе и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как атом азота, могут содержать водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в этом документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать, например, атом галогена, гидроксильный, карбонильный (такой как карбоксильный, алкоксикарбонильный, формильный или ацильный), тиокарбонильный (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксильный, фосфорильный, фосфатный, фосфонатный, фосфинатный, амино, амидо, амидиновый, иминовый, циано, нитро, азидо, сульфгидрильный, алкилтио, сульфатный, сульфонатный, сульфамоильный, сульфонамидо, сульфонильный, гетероциклильный, аралкильный или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники следует понимать, что фрагменты-заместители углеводородной цепи могут быть сами, при необходимости, замещены.
Термин терапевтически эффективное количество соединения применительно к являющемуся предметом изобретения способу лечения относится к количеству соединения(й) в препарате, который при введении в качестве части требуемой схемы приема (млекопитающему, предпочтительно человеку) смягчает симптомы, уменьшает интенсивность состояния или замедляет возникновение болезненных состояний в соответствии с клинически приемлемыми стандартами для подлежащего лечению нарушения или состояния, или с косметической целью, например, при разумном соотношении пользы/риска, применимом для любого консервативного лечения.
Термин тиоэфир относится к определенной выше алкильной группе с присоединенным к ней атомом серы. В предпочтительных вариантах осуществления тиоэфир представляет собой -8-алкил. Типичные тиоэфирные группы включают метилтио, этилтио и т.п.
Используемый в этом документе термин процесс лечения или лечение включает обращение развития, снижение или купирование симптомов, клинических проявлений и лежащего в основе патологии состояния для улучшения или стабилизации состояния субъекта.
Пояснение примерами.
Пример 1. Синтез соединения 1 наАг°“'
ОМР
(А)
ΙίΟΗ, МеОН н;о
Синтез (В).
Гидроксибензотриазол (НОВТ) (10,81 г, 80,0 ммоль) и ΌΙΕΑ (200,0 ммоль, 25,85 г, 35 мл) добавляли
- 35 018973 к раствору ΝΒοο-лейцина (50,0 ммоль, 11,56 г) и сложного метилового эфира фенилаланина (50,0 ммоль, 10,78 г) в 500 мл ΌΜΡ. Смесь охлаждали до 0°С на бане с ледяной водой и несколькими порциями в течение 5 мин добавляли бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР) (80,0 ммоль, 35,38 г). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (1000 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5x200 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (10x100 мл) и солевым раствором (2x150 мл) и сушили над Мд8О4. Мд8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением (А) (18,17 г). К 50 мл охлажденного до 0°С раствора 80% ТРА/ЭСМ добавляли ВосН НЕеиРйеОМе (45,86 ммоль, 18,0 г). Раствор перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением масла. Затем к маслу добавляли ВосННЬРйе (45,86 ммоль, 12,81 г), ЭМР (500 мл), НОВТ (73,37 ммоль, 9,91 г) и Э1ЕА (183,44 ммоль, 23,70 г, 32,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С на бане с ледяной водой и несколькими порциями в течение 5 мин добавляли ВОР (73,37 ммоль, 32,45 г). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Н2О (1500 мл) и экстрагировали ЭСМ (5x300 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (6x300 мл) и солевым раствором (1x300 мл) и сушили над Мд8О4. Мд8О4 удаляли путем фильт рации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением желтого твердого вещества. Затем к желтому твердому веществу добавляли ЕЮН (200 мл, 95%) и нагревали смесь до 65°С для растворения всех твердых веществ. Затем раствор добавляли к 1000 мл охлажденной Н2О и собирали полученный осадок с получением (В) (21,59 г).
Синтез (С).
(В) (1,80 ммоль, 1,0 г) смешивали с ТРА/ЭСМ (80%) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего смесь концентрировали и помещали в условия высокого вакуума на 2 ч с получением ТРА-соли трипептидамина. К охлажденному до 0°С раствору ТРА-соли (1,80 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли ΌΙΕΆ (3,6 ммоль, 0,7 мл), а затем хлорацетилхлорид (2,7 ммоль, 0,215 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. при перемешивании в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь разбавляли солевым раствором (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (2x15 мл) и солевым раствором (2x15 мл) и сушили над На28О4. №ь8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество суспендировали в ЕЮАс и фильтровали с получением (С) (0,640 г).
Синтез (Ό).
К раствору (С) (0,094 ммоль, 0,050 г) в ТНР (10 мл) добавляли ΚΙ (0,019 ммоль, 0,0032 г) и морфолин (0,110 ммоль, 0,0096 г) и перемешивали смесь в течение ночи в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, неочищенное вещество поглощали ЕЮАс (15 мл), промывали Н2О (2x10 мл) и солевым раствором (2x10 мл) и сушили над Мд8О4. Мд8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением (Ό).
Синтез (Е).
К взвеси (Ό) (0,094 ммоль) в 4 мл смеси МеОН/Н2О (3/1), охлажденной до 0°С, добавляли ЬЮН (0,94 ммоль, 0,023 г). Спустя 12 ч при 5°С реакционную смесь гасили добавлением 20 мл нас. НН4С1 и дополнительно разбавляли 10 мл Н2О. Значение рН реакционной смеси корректировали до 3 добавлением 1н. НС1, экстрагировали ЭСМ (3x15 мл) и сушили над Мд8О4. Мд8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением (Е).
Синтез соединения 1.
К перемешанному раствору (Р) (0,082 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли (Е) (0,082 ммоль, 0,046 г), Э1ЕА (0,328 ммоль, 0,057 мл) и НОВТ (0,133 ммоль, 0,018 г). Смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом и несколькими порциями добавляли ВОР (0,131 ммоль, 0,058 г). Смесь перемешивали при 5°С в атмосфере аргона в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, нас. №1НСО3 и солевым раствором и сушили над безводным Мд8О4. Мд8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением соединения 1 (0,034 г) (1С50 208 СТ-Ь<100 нМ; 1С50 Се11-Вакеб СТ-Ь<100 нМ).
Пример 2.
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в метаноле (16 мл), нагретом до 80°С. Затем медленно добавляли воду (4 мл), прозрачный раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и приводили его в состояние пересыщения путем выпаривания 10 мл растворителя с использованием сжатого воздуха. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 8 мл деионизованной воды/метанола (1/1) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (0,9 г) с температурой плавления при 212°С.
Характеристическую О8С-термограмму образца, представленную на фиг. 1, регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА 1пЫтишеп1к 2920 со скоростью нагревания 10°С/мин.
Пример 3.
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в ацетонитриле (17 мл), нагретом до 80°С. Затем медленно добав
- 36 018973 ляли воду (8 мл), прозрачный раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и приводили его в состояние пересыщения путем выпаривания 10 мл растворителя с использованием сжатого воздуха. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 8 мл деионизованной воды/ацетонитрила (1/1) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (0,85 г) с температурой плавления при 212°С.
Пример 4.
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в этаноле (17 мл), нагретом до 80°С. Затем медленно добавляли воду (5 мл), прозрачный раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и приводили его в состояние пересыщения путем выпаривания 15 мл растворителя с использованием сжатого воздуха. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 8 мл деионизованной воды/этанола (1/1) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (0,82 г) с температурой плавления при 212°С.
Пример 5.
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в этилацетате (30 мл), нагретом до 80°С. Затем медленно добавляли воду (5 мл), прозрачный раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и приводили его в состояние пересыщения путем выпаривания 20 мл растворителя с использованием сжатого воздуха. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 5 мл этилацетата и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (0,60 г) с температурой плавления при 212°С.
Пример 6.
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в этаноле (15 мл), нагретом до 80°С. Затем медленно добавляли воду (5 мл), прозрачный раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и приводили его в состояние пересыщения путем выпаривания 10 мл растворителя с использованием сжатого воздуха. Полученные кристаллы фильтровали, промывали 10 мл деионизованной воды/этанола (1/1) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (0,54 г) с температурой плавления при 212°С. Пример 7
Синтез (Р).
Соединение (С) (0,43 г) получали в соответствии с заявкой на выдачу патента США № 20050256324 и добавляли в сосуд с Ρά/С (10 мас.%, 0,10 г), а затем медленно добавляли ТРА (35 мл). Из сосу да откачивали воздух, трижды продували его водородом, а затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Добавляли дихлорметан (25 мл), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Полученный вязкий желтый сироп сушили в условиях высокого вакуума до постоянного веса. Затем сироп переносили в мерную колбу объемом 50 мл и промывали 8,5 мл диэтилового эфира с получением кристаллического соединения (Р) (0,33 г).
Синтез соединения 1.
В мерную колбу объемом 10 мл загружали 1-гидроксибензотриазол (НОВТ, 0,54 г) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (ΗΒΤϋ, 1,54 г) и разбавляли ΌΜΡ до 50 мл. В этом маточном растворе концентрация агентов реакции сочетания для НОВТ и для ΗΒΤϋ составляла 0,40 М.
В мерную колбу объемом 10 мл добавляли (Е) (0,61 г), (Р) (0,33 г) и маточный раствор агента реакции сочетания (2,7 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Затем к охлажденному раствору по каплям добавляли ИРЕА (0,56 мл). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 60 мин, а затем гасили добавлением насыщенного бикарбоната натрия (15 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (35 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (3x15 мл), солевым раствором (2x15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого сиропа, который затем сушили в условиях высокого вакуума с получением неочищенного соединения 1 в виде пены (0,59 г).
Пример 8.
Неочищенное соединение 1 (0,590 г) полностью растворяли в метаноле (11 мл) путем перемешивания и нагревания на масляной бане (80°С) и по каплям добавляли деионизованную воду (17 мл). В смесь
- 37 018973 в качестве затравки вносили кристаллическое соединение 1, перемешивали и оставляли медленно упариваться в течение 12 ч приблизительно до 20 мл с выпадением в осадок соединения 1. Суспензию фильтровали, промывали деионизованной водой/метанолом (1/1, 4 мл) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч при комнатной температуре с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (0,25 г). Кристаллизацию дополнительно повторяли дважды с получением кристаллического соединения 1 (0,13 г).
Кристаллическое соединение 1 (0,3 г) растворяли в изопропаноле (15 мл) путем перемешивания и нагревания на масляной бане (80°С). Раствор концентрировали в условиях пониженного давления для сокращения объема до 5 мл. Быстро добавляли деионизованную воду (20 мл) и энергично перемешивали полученную суспензию в течение 1 ч. Стекловидный осадок фильтровали, промывали деионизованной водой (25 мл) и сушили с получением аморфного соединения 1 (0,3 г).
Характеристическую О8С-термограмму аморфного образца, представленную на фиг. 7, регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметра ТА 1п8!гитеп!8 2920 со скоростью нагревания 1°С/мин для аморфной формы соединения 1.
Характеристическую порошковую рентгенограмму аморфного соединения, представленную на фиг. 8, регистрировали на 8й1таб/и XК^-6000 с использованием СиКа излучения [заданные значения напряжения и силы тока - 40 кВ и 40 мА; вертикальной и горизонтальной щели - 1°; приемной щели - 0,15 мм; ΝαΙ сцинтилляционный детектор использовали для дифрагированного излучения; использовали непрерывное сканирование θ-2θ в течение 37 мин (0,4 с/0,02° шаг) от 2,5 до 40°2θ: образцы помещали в алюминиевый держатель с кремниевой вставкой, собирали и анализировали данные на XК^-6100/7000 ν.5.0].
Пример 9.
Синтез (Р).
Сосуд заполняли (О) и этилацетатом (400 мл) и охлаждали раствор на бане со льдом в течение 15 мин при перемешивании. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (200 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Одной порцией добавляли Рб/С (3,6 г), сосуд освобождали от воздуха в условиях высокого вакуума и трижды повторно заполняли водородом. Спустя 2 ч реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат в условиях пониженного давления до густого оранжевого масла, которое осторожно перемешивали в 170 мл диэтилового эфира. В процессе перемешивания в сосуде образовывались чистые кристаллы. Сосуд оставляли отстаиваться при комнатной температуре, и происходила быстрая кристаллизация. Спустя 1 ч при температуре окружающей среды сосуд плотно закрывали и помещали в морозильную камеру на ночь (< -5°С). Полученное кристаллическое твердое вещество фильтровали, промывали ледяным этиловым эфиром (50 мл) и сушили в условиях высокого вакуума. Получали чистые кристаллы (Р) (14,1 г; температура плавления: 137°С).
Синтез соединения 1.
В сосуд загружали (Р) (10 г), (Е) (15,3 г), ИВТИ (15,3 г), НОВ! (5,5 г) и 1)М1; (300 мл). Смесь энергично перемешивали до растворения и помещали на баню с №С1/льдом (-5°С). Спустя 15 мин по каплям в течение <10 мин добавляли ΕΙΕΛ (7,1 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -3°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали на бане в течение 1 ч и гасили добавлением насыщенного ΝαΙ 1СО3 (водн.) (200 мл). Взвесь экстрагировали этилацетатом (1,5 л), органический слой промывали нас. ΝαΙ 1СО3 (водн.) (2x300 мл) и нас. №С1 (водн.) (200 мл), а затем сушили над Мд8О4.
Органический слой концентрировали приблизительно до 50 мл в условиях пониженного давления, добавляли метилэтилкетон (200 мл) и снова концентрировали раствор приблизительно до 50 мл. Снова добавляли метилэтилкетон (125 мл) и перемешивали раствор на масляной бане (80°С) до прозрачности. Затем раствор оставляли охлаждаться и в качестве затравки вносили чистое кристаллическое соединение 1. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, а затем в течение ночи при 0°С. Белый твердый осадок фильтровали и промывали ледяным метилэтилкетоном (300 мл) с получением белых твердых веществ. Твердое вещество сушили до постоянного веса в условиях высокого вакуума при температуре окружающей среды с получением 13,5 г чистого соединения 1.
Пример 10
(Н) (Р) . РЪ (Е) ноет, нвти οιεα,ομρ
Синтез (Р).
В сосуд в атмосфере азота загружали (Н) (100 г) [см. Вюогд. Меб. Сйет. РеИег 1999, 9, 2283-88] и
- 38 018973 дихлорметан (300 мл) и охлаждали раствор на бане со льдом до 0-5°С. По каплям при перемешивании при 0-10°С добавляли трифторуксусную кислоту (136,9 мл), после чего реакционную смесь удаляли с бани со льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли метил-третбутиловый эфир (300 мл) и выпаривали 400 мл растворителя в условиях пониженного давления. Затем добавляли через капельную воронку МТВЕ (200 мл) и перемешивали раствор в течение 20 мин при 20°С, затем в течение 10 мин добавляли гептаны (1000 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем твердые вещества фильтровали, промывали холодными гептанами (0-5°С, 3x100 мл) и сушили в условиях высокого вакуума до постоянного веса с получением 90,69 г (Р) в виде белого твердого вещества.
Синтез соединения 1.
Раствор (Р) (137,53 г) в ΌΜΡ (900 мл) охлаждали на бане с ИаС1/льдом до -2°С. Затем к раствору добавляли НВТи (138,06 г), НОВТ (55,90 г), (Р) (90,00 г) и ледяной ΌΜΡ (180 мл), а затем через капельную воронку добавляли чистый ЭЛА (67,19 г, 509,66 ммоль) со скоростью, достаточной для поддержания внутренней температуры приблизительно при ~0°С. Спустя 2 ч через капельную воронку добавляли чистый изопропилэтиламин (24,0 г). Смесь перемешивали при 0°С до преобразования >99%. Затем реакционную смесь порциями переносили в капельную воронку и медленно добавляли к ледяному полунасыщенному раствору ИаНСО3 (3,6 л) (внутреннюю температуру поддерживали при 20°С). Полученную взвесь перемешивали на механической мешалке в течение 30 мин, твердые вещества затем фильтровали и промывали осадок на фильтре ледяной водой (2x1350 мл). Твердые вещества затем растворяли в дихлорметане (2,7 л) и экстрагировали органическую фазу водой (порциями по 2700 мл) до тех пор, пока относительные площади пиков при ВЭЖХ-анализе для НОВРНВТИ не уменьшались до <15% (200 мкл раствора для ВЭЖХ-анализа образца). Органическую фазу фильтровали через слой сульфата натрия, а затем фильтровали на проточном фильтре через слой активированного угля.
Органическую фазу концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли метилэтилкетон (1350 мл), и снова концентрировали раствор в условиях пониженного давления. Затем добавляли метилэтилкетон (1350 мл) и снова концентрировали раствор в условиях пониженного давления. Полученный концентрированный раствор охлаждали до 0°С до образования твердых веществ; затем смесь нагревали до 75°С и добавляли еще метилэтилкетон (приблизительно 750 мл) до полного растворения. Раствор охлаждали до 65°С, вносили затравку и охлаждали полученный раствор/взвесь со скоростью 0,5°С/мин при 20°С (скорость перемешивания 60-70 об/мин). Взвесь перемешивали в течение как минимум 5 ч при 20°С до полной кристаллизации. Твердые вещества отфильтровывали и промывали ледяным метилэтилкетоном (720 мл) и сушили осадок на фильтре под струей азота в течение 1 ч. Твердые вещества переносили в круглодонную колбу и сушили в условиях пониженного давления до постоянного веса с получением 116 г кристаллического соединения 1.
Пример 11.
К неочищенному соединению 1 добавляли метанол (200 мл) и концентрировали смесь до 100 мл. Дополнительно добавляли метанол (275 мл) и деионизованную воду (75 мл) и концентрировали смесь до 400 мл. Затем в прозрачный раствор в качестве затравки вносили чистое кристаллическое соединение 1, перемешивали и оставляли медленно упариваться до 200 мл под струей сжатого воздуха. Полученное желтоватое твердое вещество промывали деионизованной водой (400 мл) и деионизованной водой/метанолом (1/1, 300 мл) до момента, когда оно становилось белым, а фильтрат становился прозрачным. Затем соединение 1 сушили в условиях вакуума в течение 12 ч.
Полученное соединение 1 (17,3 г) полностью растворяли в метаноле (275 мл) путем перемешивания и нагревания на масляной бане (температура бани 85°С; температура смеси менее 65°С). По каплям в течение 15 мин добавляли деионизованную воду (75 мл) и прозрачную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В перемешанный раствор вносили затравочные кристаллы соединения 1 и смесь оставляли медленно концентрироваться под струей сжатого воздуха приблизительно до 250 мл в течение 9 ч. Кристаллы затем фильтровали и промывали деионизованной водой/метанолом (1/1, 300 мл). Белое твердое вещество сушили в условиях вакуума в течение 12 ч при 22°С с получением кристаллического соединения 1 (14,0 г).
Пример 12.
Неочищенное соединение 1 (12,1 г) полностью растворяли в метаноле (50 мл) путем перемешивания и нагревания на масляной бане (температура бани 85°С; температура смеси менее 65°С). Прозрачный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и вносили в него затравочные кристаллы соединения 1. Смесь оставляли кристаллизоваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество промывали деионизованной водой/метанолом (1/1, 500 мл), фильтровали и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч с получением кристаллического соединения 1 (9,4 г).
Пример 13.
Синтез (Р).
В сосуд загружали (Н) (1 г) и этилацетат (20 мл) и при перемешивании охлаждали раствор на бане со льдом в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), поддерживая
- 39 018973 внутреннюю температуру ниже 3°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и дополнительно перемешивали в течение 2
ч. Затем раствор упаривали в условиях пониженного давления до густого бесцветного масла. Неочищенную смесь осторожно перемешивали с 10 мл диэтилового эфира и в процессе перемешивания раствора образовывались чистые кристаллы. После 30 мин при температуре окружающей среды сосуд тщательно закрывали и помещали в морозильную камеру на ночь. Полученное кристаллическое твердое вещество фильтровали и промывали ледяным диэтиловым эфиром, а затем сушили в условиях высокого вакуума до постоянного веса с получением чистых белых кристаллов (Р) (670 мг).
Пример 14.
Синтез соединения 1.
К (Р) добавляли соединение (Е) (14,2 г), ИВТи (14,3 г), НОВТ (5,1 г) и ΌΜΡ (300 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до полного растворения. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом в течение 15 мин и в течение 15 мин добавляли ΌΓΕΆ (32 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего гасили ее добавлением насыщенного бикарбоната натрия (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (1,5 л) и промывали органический слой насыщенным бикарбонатом натрия (2x300 мл) и деионизованной водой (1x200 мл). Объединенный водный смыв экстрагировали этилацетатом (200 мл) и объединяли органические слои (1,7 л).
Объединенные органические слои (1,7 л) концентрировали в условиях пониженного давления до 100 мл, затем добавляли метанол (200 мл), и снова концентрировали смесь до 100 мл. Дополнительно добавляли метанол (200 мл), при перемешивании медленно добавляли деионизованную воду (75 мл) и концентрировали смесь до 300 мл. В прозрачный раствор в качестве затравки вносили кристаллическое соединение 1, перемешивали и оставляли медленно концентрироваться под струей сжатого воздуха приблизительно до 200 мл. Не совсем белое твердое вещество промывали деионизованной водой/метанолом (4/1, 2 л) и деионизованной водой/метанолом (1/1, 500 мл) до тех пор, пока твердое вещество не становилось белым, а фильтрат становился прозрачным. Полученное твердое вещество сушили в условиях вакуума в течение 12 ч при 22°С с получением соединения 1 (16,8 г).
Соединение 1 полностью растворяли в этаноле (200 мл) путем перемешивания и нагревания на масляной бане (температура бани 85°С; температура смеси менее 65°С). Прозрачный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, в перемешанный раствор вносили затравочные кристаллы соединения 1, смесь продували воздухом и оставляли кристаллизоваться. Смесь затем фильтровали, промывали деионизованной водой/метанолом (1/1, 200 мл) и сушили в условиях вакуума в течение 12 ч при комнатной температуре с получением 10,2 г кристаллического соединения 1.
Пример 15.
Синтез (Р).
Колбу емкостью 500 мл оснащали механической мешалкой, термопарой и охлаждающей баней. (О) (12,5 г) растворяли в этилацетате (125 мл), прозрачный раствор охлаждали до 0-5°С, а затем медленно добавляли труфторуксусную кислоту (375 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°С. После нагревания до комнатной температуры добавляли 5% Рб/С (1,25 г) и инкубировали реакционную смесь в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через стекловолоконный фильтр и промывали этилацетатом (50 мл). Затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла. К маслу добавляли МТВЕ (50 мл) и совместно упаривали до желтого масла при 25°С. Снова добавляли МТВЕ (60 мл), смесь охлаждали до -10°С и перемешивали в течение 60 мин. Затем к перемешанной смеси медленно добавляли гептаны (120 мл) и продолжали перемешивание при -10°С в течение еще 15 мин. Твердые вещества собирали путем фильтрации, кристаллы промывали гептанами (2x40 мл) и сушили в условиях высокого вакуума при комнатной температуре (22°С) до постоянного веса (10,1 г).
Синтез соединения 1.
В колбу, оснащенную механической мешалкой, термопарой, охлаждающей баней, впускным отверстием для подачи азота и осушительным патроном, загружали ΌΜΡ, (Р) (133,9 г), (Е) (241,8 г), ИВТи (242,8 г) и НОВТ (86,5 г), смесь перемешивали и охлаждали до 0-5°С. Затем медленно в течение по крайней мере 30 мин добавляли ΌΓΕΆ (156 мл), поддерживая температуру 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч, а затем вливали в энергично перемешиваемый насыщенный раствор бикарбоната натрия (3630 мл) и этилацетата (900 мл). Дополнительно добавляли этилацетат (2000 мл) для экстракции продукта и разделяли органический слой. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (1930 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2420 мл) и солевым раствором (2420 мл), сушили над сульфатом магния (360 г), фильтровали через стекловолоконный фильтр и промывали этилацетатом (2x360 мл).
Полученный раствор концентрировали до полутвердого состояния в условиях пониженного давления, добавляли метанол (725 мл) и совместно упаривали в условиях пониженного давления с получением полутвердого соединения 1. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (5320 мл) и перемешивали
- 40 018973 раствор, в процессе чего в течение 20 мин добавляли воду (2130 мл). После завершения добавления в качестве затравки вносили 0,3 г чистых кристаллов и перемешивали водно-метанольный раствор в течение 3 ч. Полученное кристаллическое белое твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали чистый белый кристаллический продукт водно-метанольным раствором (1/1, 1200 мл). Полученное твердое вещество промывали водно-метанольным раствором (1/1, 1200 мл), кристаллический продукт вливали в сушильный лоток и сушили до постоянного веса в условиях высокого вакуума при 27°С с азотом в качестве балластного газа с получением кристаллического соединения 1 (230 г).
Пример 16.
Синтез (Ε).
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 загружали (О) (5 г) и дихлорметан (15 мл). Смесь перемешивали до растворения твердых веществ, а затем помещали на баню со льдом. Спустя 20 мин внутренняя температура достигала 0,6°С и по каплям в течение 5 мин добавляли трифторуксусную кислоту. После завершения добавления колбу оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 ч в колбу добавляли МТВЕ (35 мл), смесь охлаждали на бане со льдом, при этом (Ε) начинал кристаллизоваться при охлаждении. Затем в колбу по каплям в течение 15 мин добавляли гептаны (65 мл) и помещали колбу в морозильную камеру (-5°С). Спустя 1 ч собирали продукт в виде белого твердого вещества и промывали его гептанами (10 мл) с получением 4,57 г (Ε).
Пример 17.
Синтез цитрата соединения 1.
Соединение 1 (10 г) и лимонную кислоту (2,7 г) растворяли в ΤΗΕ (75 мл) и ацетонитриле (50 мл). Затем раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего образовывался белый осадок. Затем сосуд охлаждали до -10°С и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества фильтровали и промывали 100 мл ацетонитрила с получением 11,52 г цитрата соединения 1.
Пример 18.
Синтез (Н) и (Р)
ΝβΒΗί
СеС13-7НгО
МеОН ”
ΒοεΗΝ
ТНЕ
изобутилхлороформиат
N, О-ди метил гидр о кси л ам и н а гидрохлорид
ΝΜΜ, ОСМ
ВосНМ гпСРВА. ОСМ _________или_________
Оксон, БОТА, ЫаНСО3 Ацетон, НгО соотношение
4.5/1
Синтез (I).
Суспензию диметилгидроксиламина гидрохлорида (10,53 г, 108 ммоль) в ОСМ (270 мл) энергично перемешивали в атмосфере аргона в течение 0,5 ч, а затем через капельную воронку добавляли ТЕА (10,92 г, 14,75 мл, 108 ммоль). Раствор Вос-лейцин-ОН (25,0 г, 108 ммоль) в ОСМ (270 мл) охлаждали до 0°С, а затем через капельную воронку по каплям добавляли изобутилхлороформиат (14,73 г, 13,98 мл, 108 ммоль). Смесь дополнительно охлаждали до -20°С и через капельную воронку добавляли NΜΜ (10,92 г, 11,87 мл, 108 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°С. После перемешивания в течение 5 мин при -20°С через тефлоновую канюлю широкого диаметра добавляли предварительно приготовленный раствор диметилгидроксиамина. Реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и перемешивали в течение 15 мин.
Слои разделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали 1 Ν НС1 (4x150 мл), водой (1x150 мл), нас. №НСО3 (2x100 мл), солевым раствором (1x250 мл) и сушили над №28О4. Ж28О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением (I) (28,05 г, 102 ммоль).
Синтез (I).
К охлажденному до 0°С раствору (I) (10,0 г, 36,4 ммоль,) в 100 мл безводного ΤΗΕ в атмосфере аргона по каплям через капельную воронку добавляли изопропенилмагния бромида (364 мл, 182 ммоль, 5,0 экв., 0,5 М раствор в ΤΗΕ). Скорость добавления корректировали так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 5°С. Спустя 6 ч реакционную смесь вливали в 250 мл нас. ΝΗ4Ο и 500 мл водного льда. После перемешивания в течение 30 мин смесь становилась прозрачной, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и разбавляли неочищенное вещество ЕЮАс (200 мл). Слои разделяли и
- 41 018973 водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл), органические слои объединяли, промывали водой (2x150 мл), солевым раствором (2x150 мл) и сушили над Μ§8Θ4. Μ§8Θ4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Путем очистки по методу флэш-хроматографии (15/1 гексаны/ЕЮАс) получали (I) в виде твердого вещества (7,5 г, 2 9,37 ммоль).
Синтез (К) и (Ь)
К охлажденному до 0°С раствору (I) (5,0 г, 19,58 ммоль) в 200 мл МеОН добавляли СеС13-7Н2О (8,75 г, 23,50 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона до полного растворения СеС13-7Н2О. К этому раствору 10 порциями в течение 2 мин добавляли №В114 (0,88 г, 23,50 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 0°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили при 0°С приблизительно 2,5 мл ледяной НОАс и после 30 мин дополнительного перемешивания при 0°С смесь становилась прозрачной. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, а оставшееся масло поглощали ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (2x100 мл) и сушили над Μд8Θ4. Μд8Θ4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением (К) и (Ь) в виде воскообразного белого твердого вещества (4,75 г, 18,5 ммоль). Соотношение диастереоизомеров 4,5/1 было определено по методу ВЭЖХ.
Синтез (М), (Ν), (О) и (Р).
К раствору (К) и (Р) (0,025 г, 0,097 ммоль) в ^СΜ (1 мл) добавляли тСΡΒА (0,018 г, 0,107 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего смесь разбавляли нас. №11СО3 (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ^СΜ (2x2 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (2x5 мл), солевым раствором (2x5 мл) и сушили над Μд8Θ4. Μд8Θ4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением масла.
Синтез (Н) и (Р).
К раствору перйодинана Десса-Мартина (0,023 г, 0,055 ммоль) в 1 мл ΜеСN при 5°С добавляли смесь (М), (Ν), (О) и (Р) (0,010 г, 0,037 ммоль) в виде раствора в ΜеСN (1 мл). Смесь помещали в атмосферу аргона и оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. После завершения образовывался белый осадок, реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и разбавляли 2 мл нас. №НСО3. Смесь разбавляли 10 мл ЕЮАс и удаляли твердые вещества путем фильтрации через слой целита. Смесь переносили в делительную воронку и разделяли слои. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x5 мл), органические слои объединяли, промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (1x10 мл), а затем сушили над №28О4. №28О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением смеси (Н) и (Р) в виде светло-желтого масла.
Пример 19.
Альтернативный синтез (Н) и (Р) / пиридин
N3001(10% ВОДНЫЙ) ВосНМ (Я) ° (Н) 0 (О) 0
К охлажденному до -5°С раствору (В) (0,200 г, 0,78 ммоль) в пиридине (3 мл) по каплям добавляли 10% водный №ОС1 (1,5 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -4°С. После завершения добавления №ОС1 реакционный сосуд помещали на баню при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл), промывали водой (2x10 мл), солевым раствором (2x10 мл) и сушили над №28О4. №28О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенной смеси (Н) и (Р). Путем очистки по методу флэш-хроматографии (20/1 гексаны/ЕЮАс) получали (Н) в виде масла (0,059 г, 0,216 ммоль) и (Р) в виде твердого вещества (0,023 г, 0,085 ммоль).
Пример 20.
Синтез соединения 1
Синтез (Р).
В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (Н) (0,050 г, 0,18 ммоль) и ^СΜ (0,80 мл). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли чистый ТРА (0,20 мл). После завершения добавления ТРА колбу оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Затем летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, полученное масло промывали ^СΜ (2 млx2), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления.
- 42 018973
Синтез соединения 1.
В круглодонную колбу объемом 10 мл с (Е) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), МеСN (2,0 мл), НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль) и ΗΒΤϋ (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. К этой смеси медленно добавляли Ό1ΕΑ (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, после чего гасили ее добавлением насыщенного №НСО3 (5 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным ШНСО3 (3x5 мл), солевым раствором (2x5 мл) и сушили над Ш28О4. Ш28О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли ЭСМ (1 мл), помещали ее в условия высокого вакуума и получали при перемешивании соединение 1 (0,100 г, 0,14 ммоль) в виде пены.
Пример 21.
Синтез соединения 1
СЬгНЫ О (О муравьиная кислота
Рв/С гргчМ?-?
о 0 ~ (3) ΐ рн ноет, нвти
О16А.ОМР
.. „-«Ан н ° + (Е)
г, 0,18 ммоль), муравьиную кислоту (2
Альтернативный синтез (8).
В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (С) (0,055 мл) и Ρά/С (5 мас.%, 0,05 г). После подтверждения снятия защитных групп по методам ТСХ и ЖХ/МС летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Масло промывали ЭСМ (2 млх2), а лету чие вещества удаляли в условиях пониженного давления.
Синтез соединения 1.
В круглодонную колбу объемом 10 мл с (8) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), МеСN (2,0 мл), НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль), ΗΒΤϋ (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. К этой смеси медленно добавляли ΌΕΑ (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль). Затем смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 60 мин и гасили ее добавлением насыщенного ΝηΙ 1СО3 (5 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным ΝηΙ 1СО3 (3x5 мл), солевым раствором (2x5 мл) и сушили над Ш28О4. Ш28О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли ЭСМ (1 мл), помещали смесь в условия высокого вакуума и получали при перемешивании соединение 1 в виде пены.
Пример 22
(Щ (н)
Синтез (Н).
В трехгорлую колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой с дисплеем, добавляли воду (214 мл) и охлаждали до внутренней температуры -5-0°С. Затем в течение приблизительно 5 мин добавляли твердый гипохлорит кальция (107 г, 748 ммоль), поддерживая температуру смеси приблизительно при -5-0°С. Затем смесь дополнительно охлаждали до -10-5°С и перемешивали в течение 10 мин, а затем через капельную воронку добавляли NМΡ (1000 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру от -10 до -5°С. Затем реакционную взвесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин. (К) (47,8 г, 187 ммоль) растворяли в NМΡ (400 мл) и по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая внутреннюю температуру от -15 до -10°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С-0°С до завершения реакции с контролем по методу ТСХ. После завершения реакции смесь гасили медленным добавлением 1,0 М раствора тиосульфата натрия (500 мл), поддерживая внутреннюю температуру от -10 до -5°С. Затем добавляли этилацетат (1000 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали еще дважды. Объединенные органические слои промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла, которое растворяли в гексанах (600 мл) и фильтровали через слой силикагеля с получением (Н) в виде бледно-желтого масла (20,8 г).
Эквиваленты.
Специалисты в данной области техники должны осознавать или быть способны установить с проведением лишь обычных экспериментов многочисленные эквиваленты описанных в этом документе соединений и способов их использования. Считается, что такие эквиваленты подпадают под объем настоящего изобретения и охватываются последующей формулой изобретения.
Все приведенные выше ссылки и публикации включены в этот документ посредством ссылок.

Claims (54)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кристаллического соединения формулы (II) включающий (ί) приготовление раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (и) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ίίί) выделение кристаллов.
  2. 2. Способ по п.1, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, изопропилацетата, метилэтилкетона и ацетона или любого их сочетания.
  3. 3. Способ по п.2, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата и метилэтилкетона.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, оставление раствора для охлаждения, уменьшение объема раствора или любое их сочетание.
  5. 5. Способ по п.4, где приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до температуры окружающей среды и уменьшение объема раствора.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, где антирастворитель представляет собой воду.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, дополнительно включающий промывку кристаллов.
  8. 8. Способ по п.7, где промывка включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, ацетонитрила, метанола, этанола, этилацетата, метилэтилкетона, ацетона или любого их сочетания.
  9. 9. Способ по п.8, где промывка включает промывку сочетанием антирастворителя и органического растворителя.
  10. 10. Способ по п.9, где антирастворитель представляет собой воду.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, где выделение кристаллов включает фильтрование кристаллов.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий высушивание кристаллов в условиях пониженного давления.
  13. 13. Кристаллическое соединение, имеющее структуру формулы (II)
  14. 14. Кристаллическое соединение по п.13, О8С-термограмма которого, по существу, аналогична представленной на фиг. 1.
  15. 15. Кристаллическое соединение по п.13, температура плавления которого составляет приблизительно от 205 приблизительно до 215°С.
  16. 16. Кристаллическое соединение по п.15, температура плавления которого составляет приблизительно от 211 приблизительно до 213°С.
  17. 17. Кристаллическое соединение по любому из пп.13-16, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична представленной на фиг. 2.
  18. 18. Кристаллическое соединение по любому из пп.13-16, значения 2θ для которого составляют 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46.
  19. 19. Способ получения кристаллической соли соединения формулы (II) где соль выбирают из цитрата, тартрата, трифторацетата, метансульфоната, толуолсульфоната, хлорида и бромида, и способ включает (1) приготовление раствора соединения формулы (II) в органическом растворителе; (ΐΐ) добавление кислоты, выбранной из лимонной, винной, трифторуксусной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, соляной и бромисто-водородной; (ίίί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ΐν) выделение кристаллов.
  20. 20. Способ по п.19, где органический растворитель выбирают из диэтилового эфира, ТИР, ацетонитрила и МТВЕ или любого их сочетания.
    - 44 018973
  21. 21. Способ по п.20, где органический растворитель представляет собой смесь ТНЕ и ацетонитрила.
  22. 22. Способ по любому из пп.19-21, где приведение раствора в состояние пересыщения включает медленное добавление антирастворителя, оставление раствора для охлаждения, уменьшение объема раствора или любое их сочетание.
  23. 23. Способ по п.22, где приведение раствора в состояние пересыщения включает охлаждение раствора до температуры окружающей среды или более низкой.
  24. 24. Способ по любому из пп.19-23, дополнительно включающий промывку кристаллов.
  25. 25. Способ по п.24, где промывка включает промывку жидкостью, выбранной из диэтилового эфира, ТНЕ, ацетонитрила и МТВЕ или любого их сочетания.
  26. 26. Способ по п.25, где промывка включает промывку ацетонитрилом.
  27. 27. Способ по любому из пп.19-26, где выделение кристаллов включает фильтрование кристаллов.
  28. 28. Способ по любому из пп.19-27, дополнительно включающий высушивание кристаллов в условиях пониженного давления.
  29. 29. Кристаллическая соль соединения, имеющего структуру формулы (II) где соль представляет собой цитрат.
  30. 30. Кристаллическая соль по п.29, Б8С-термограмма которой, по существу, аналогична представленной на фиг. 11.
  31. 31. Кристаллическая соль по п.29, температура плавления которой составляет приблизительно от 180 приблизительно до 190°С.
  32. 32. Кристаллическая соль по п.31, температура плавления которой составляет приблизительно от 184 приблизительно до 188°С.
  33. 33. Кристаллическая соль по любому из пп.29-32, порошковая рентгенограмма которой, по существу, аналогична представленной на фиг. 12.
  34. 34. Кристаллическая соль по любому из пп.29-32, значения 2Θ для которой составляют 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48.
  35. 35. Способ получения кристаллического соединения формулы (III) в которой X представляет собой любой подходящий противоион, включающий (1) приготовление раствора соединения формулы (IV) в органическом растворителе, где РС представляет собой защитную группу о
    (ίί) добавление подходящей кислоты; (ΐΐΐ) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ΐν) выделение кристаллов.
  36. 36. Способ по п.35, где РС выбирают из Вос и СЬ/ и X представляет собой трифторацетат.
  37. 37. Способ по п.35 или 36, где органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтилового эфира, метил-третбутилового эфира (МТВЕ) или любого их сочетания.
  38. 38. Способ по п.37, где органический растворитель выбирают из дихлорметана, этилацетата, МТВЕ или любого их сочетания.
  39. 39. Способ по любому из пп.35-38, где приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, оставление раствора для охлаждения, уменьшение объема раствора или любое их сочетание.
  40. 40. Способ по п.39, где приведение раствора в состояние пересыщения включает добавление антирастворителя, охлаждение раствора до температуры окружающей среды или более низкой и сокращение объема раствора.
  41. 41. Способ по п.39 или 40, где антирастворитель представляет собой гексаны или гептаны.
  42. 42. Способ по любому из пп.35-41, дополнительно включающий промывку кристаллов.
  43. 43. Способ по п.42, где промывка включает промывку жидкостью, выбранной из антирастворителя, дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, бутилацетата, пропилацетата, диэтило
    - 45 018973 вого эфира и метил-трет-бутилового эфира или любого их сочетания.
  44. 44. Способ по п.43, где промывка включает промывку антирастворителем.
  45. 45. Способ по п.44, где антирастворитель представляет собой гексаны или гептаны.
  46. 46. Способ по любому из пп.35-45, где выделение кристаллов включает фильтрование кристаллов.
  47. 47. Способ по любому из пп.35-46, дополнительно включающий высушивание кристаллов в усло виях пониженного давления.
  48. 48. Кристаллическое соединение, имеющее структуру формулы (III) в которой X представляет собой трифторацетат.
  49. 49. Кристаллическое соединение по п.48, Э8С-термограмма которого, по существу, аналогична представленной на фиг. 9.
  50. 50. Кристаллическое соединение по п.48 или 49, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична представленной на фиг. 10.
  51. 51. Кристаллическое соединение по любому из пп.48-50, значения 2Θ для которого составляют 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12.
  52. 52. Способ получения кристаллического соединения формулы (II) включающий (1) приготовление раствора соединения формулы (IV), в которой РО представляет собой подходящую защитную группу, в первом органическом растворителе (ίί) добавление подходящей кислоты; (ίίί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (ίν) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (III); (ν) осуществление взаимодействия кристаллического соединения формулы (III) в которой X представляет собой любой подходящий противоион, с соединением формулы (V) во втором растворителе (V) (νΐ) приготовление раствора соединения формулы (II) во втором растворителе; (νίί) приведение раствора в состояние пересыщения с целью образования кристаллов и (νΐΐΐ) выделение кристаллов с получением кристаллического соединения формулы (II).
  53. 53. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания, состояния, связанного с пересадкой/трансплантацией, нейродегенеративного заболевания, ассоциированного с фиброзом состояния, связанных с ишемией состояний, инфекции (вирусной, паразитарной или индуцируемой прокариотами) и заболеваний, ассоциированных с потерей костной массы, включающий введение кристаллического соединения по п.13.
  54. 54. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое соединение по любому из пп.1318 или кристаллическую соль по любому из пп.29-34 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201070429A 2007-10-04 2008-10-03 Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот EA018973B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99761307P 2007-10-04 2007-10-04
US898707P 2007-12-20 2007-12-20
PCT/US2008/011443 WO2009045497A1 (en) 2007-10-04 2008-10-03 Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070429A1 EA201070429A1 (ru) 2010-10-29
EA018973B1 true EA018973B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=39941499

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070429A EA018973B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот
EA201201476A EA024437B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Синтез кето-эпоксидов аминокислот

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201476A EA024437B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Синтез кето-эпоксидов аминокислот

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8367617B2 (ru)
EP (3) EP2612856B8 (ru)
JP (2) JP5734656B2 (ru)
KR (5) KR20170125413A (ru)
CN (1) CN101883779B (ru)
AR (1) AR068681A1 (ru)
AU (1) AU2008307510A1 (ru)
CA (1) CA2701778C (ru)
CL (2) CL2008002966A1 (ru)
CO (1) CO6270366A2 (ru)
CR (1) CR11364A (ru)
CY (1) CY1117710T1 (ru)
DK (1) DK2207791T4 (ru)
DO (1) DOP2010000095A (ru)
EA (2) EA018973B1 (ru)
EC (1) ECSP10010103A (ru)
ES (2) ES2578905T5 (ru)
HK (1) HK1149573A1 (ru)
HR (1) HRP20160808T4 (ru)
HU (1) HUE029665T2 (ru)
IL (5) IL204890A0 (ru)
MA (1) MA31831B1 (ru)
ME (1) ME02462B (ru)
MX (1) MX2010003732A (ru)
MY (2) MY166950A (ru)
NZ (2) NZ584814A (ru)
PH (1) PH12013501377A1 (ru)
PL (1) PL2207791T5 (ru)
PT (1) PT2207791T (ru)
RS (1) RS54847B2 (ru)
SA (1) SA08290624B1 (ru)
SG (2) SG10201902704TA (ru)
SI (1) SI2207791T2 (ru)
TW (1) TWI501773B (ru)
WO (1) WO2009045497A1 (ru)
ZA (1) ZA201002770B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11976053B2 (en) 2016-06-29 2024-05-07 Kezar Life Sciences, Inc. Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
PT1745064E (pt) 2004-04-15 2011-03-23 Proteolix Inc Compostos para a inibição de uma enzima de proteassoma
RU2384585C2 (ru) 2004-05-10 2010-03-20 Протеоликс, Инк. Соединения для ингибирования ферментов
JP5436860B2 (ja) * 2005-11-09 2014-03-05 オニキス セラピューティクス， インク． 酵素阻害のための化合物
WO2007149512A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for pr0teas0me inhibition
SG10201902704TA (en) 2007-10-04 2019-04-29 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
WO2010048298A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Proteolix, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
AR075899A1 (es) * 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
CA2795559A1 (en) * 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
PL2814849T3 (pl) 2012-02-15 2020-07-27 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania pochodnych cyklodekstryny
KR20160033795A (ko) 2012-02-28 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
LT2662094T (lt) 2012-05-08 2024-07-10 Onyx Therapeutics, Inc. Ciklodekstrino kompleksodaros metodai, skirti peptidų proteasomos komponavimui
AU2012238318B2 (en) * 2012-05-08 2014-02-13 Onyx Therapeutics, Inc. Cyclodextrin complexation methods for formulating peptide proteasome inhibitors
WO2014003203A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing stereoselective epoxyketone compound
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
CN109096370B (zh) * 2012-07-26 2022-03-18 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
WO2014018807A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
US9636376B2 (en) * 2012-09-11 2017-05-02 Innopharma, Inc. Stable compositions of peptide epoxy ketones
MY181829A (en) 2012-10-22 2021-01-08 Cydex Pharmaceuticals Inc Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
US9795638B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Cardiothoracic construct and methods of use
AU2014290012B2 (en) 2013-07-19 2020-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketone proteasome inhibitors in combination with PIM kinase inhibitors for treatment of cancers
CN103360348B (zh) * 2013-07-25 2015-06-24 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
CN105517998A (zh) * 2013-09-06 2016-04-20 桑多斯股份公司 通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途
US20160215016A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-28 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
WO2015121769A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of methyl n-[(benzyloxy)-carbonyl]-l-leucyl-l-phenylalaninate
MX2017000840A (es) 2014-07-18 2017-05-04 Sanofi Sa Metodo para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cancer.
CN104230857A (zh) * 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
HUE063851T2 (hu) 2014-08-22 2024-02-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására
US10329325B2 (en) * 2014-09-24 2019-06-25 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the preparation of (S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide
WO2016069479A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
CN107548400A (zh) * 2014-12-02 2018-01-05 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 卡非佐米的纯化方法
WO2016108204A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
CN104844540A (zh) * 2015-05-18 2015-08-19 上海凯欣生物医药科技有限公司 一种(2s)-2-氨基-4-甲基-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的新晶型及其制备方法
US10364269B2 (en) 2015-05-21 2019-07-30 Laurus Labs Limited Processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104961799B (zh) * 2015-06-19 2021-05-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡非佐米晶型a及其制备方法
CN105017181B (zh) * 2015-07-02 2017-10-10 南京师范大学 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
CN105294501B (zh) * 2015-08-21 2017-09-29 上海应用技术学院 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
US20180362580A1 (en) 2015-12-11 2018-12-20 Mylan Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of carfilzomib
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
WO2018005772A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Kezar Life Sciences Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
EP3494126A1 (en) 2016-08-02 2019-06-12 Synthon BV Process for making carfilzomib
DK3494108T3 (da) 2016-08-05 2021-01-11 Amgen Inc Syntese af (s)-2-amino-4-methyl-1-((r)-2-methyloxiran-2-yl)-pentan-1-on og farmaceutisk acceptable salte deraf
EP3330260A1 (en) 2016-12-01 2018-06-06 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib
US11241502B2 (en) 2017-11-16 2022-02-08 Amgen Inc. Stable compositions of pegylated carfilzomib compounds
CN113200943B (zh) * 2021-04-23 2024-07-26 湖南华腾制药有限公司 一种卡非佐米中间体的制备方法
CN114195741A (zh) * 2021-12-28 2022-03-18 南京格亚医药科技有限公司 一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法
CN116023347A (zh) * 2022-10-09 2023-04-28 无锡紫杉药业股份有限公司 一种卡非佐米侧链的异构体制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050245435A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-03 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) * 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) * 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) * 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) * 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HUT62312A (en) 1990-03-05 1993-04-28 Cephalon Inc Process for producing chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5340736A (en) * 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
GB9300048D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
EP1136498A1 (en) 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
IN183120B (ru) * 1996-10-18 1999-09-11 Vertex Pharma
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
EP0986403B1 (en) * 1997-06-13 2003-11-12 Cydex Inc. Composition with extended shelf-life storage comprising cyclodextrin and drugs or prodrugs that decompose to water-insoluble components
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) * 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) * 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
BR9914648A (pt) * 1998-10-20 2001-11-27 Millennium Pharm Inc Processo para monitorar ação medicamentosa deinibidor de proteasoma
US6492333B1 (en) * 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) * 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
EP1221962A2 (en) 1999-10-20 2002-07-17 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth
EP2301565A1 (de) * 2000-10-12 2011-03-30 ViroLogik GmbH Verwendung von Proteasome Hemmern zur Behandlung von Virus-Infektionen
CA2435146C (en) 2001-01-25 2011-03-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
ATE353667T1 (de) * 2001-05-21 2007-03-15 Alcon Inc Verwendung von proteasom-inhibitoren zur behandlung des trockenen auges
WO2003059898A2 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) * 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
WO2003086283A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
AU2003249682A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
US20040167139A1 (en) 2002-07-26 2004-08-26 Potter David A. Methods of treating cancer
US6749743B1 (en) * 2002-10-04 2004-06-15 Zabel Industries International, Ltd. Fuel diverter for a recirculating wastewater treatment system
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) * 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
PE20150676A1 (es) 2003-04-08 2015-05-17 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
AU2004255564A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) * 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
WO2005065435A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex, Inc. Et Al. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
ES2358268T3 (es) * 2004-04-15 2011-05-09 Proteolix, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática de proteasoma.
PT1745064E (pt) 2004-04-15 2011-03-23 Proteolix Inc Compostos para a inibição de uma enzima de proteassoma
RU2384585C2 (ru) * 2004-05-10 2010-03-20 Протеоликс, Инк. Соединения для ингибирования ферментов
US20050256324A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
CN101044157B (zh) * 2004-08-06 2011-07-13 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体的化合物
EP1805208A2 (en) * 2004-10-20 2007-07-11 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
PL2260835T3 (pl) 2004-12-07 2013-08-30 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
US7998938B2 (en) 2005-04-15 2011-08-16 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
JP5436860B2 (ja) * 2005-11-09 2014-03-05 オニキス セラピューティクス， インク． 酵素阻害のための化合物
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
WO2007149512A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for pr0teas0me inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
JP2010516767A (ja) 2007-01-23 2010-05-20 グラスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロミデプシンおよびｉ．ａ．ボルテゾミブを含む併用療法
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EA028622B1 (ru) 2007-08-06 2017-12-29 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеасом
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
SG10201902704TA (en) 2007-10-04 2019-04-29 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009067453A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
NZ624122A (en) 2008-06-17 2015-11-27 Millennium Pharm Inc Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2010048298A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Proteolix, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
CN106008570A (zh) 2010-03-31 2016-10-12 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
CA2795559A1 (en) 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050245435A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-03 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2006017842A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELOFSSON M. ET AL.: "TOWARDS SUBUNIT-SPECIFIC PROTEASOME INHIBITORS: SYNTHESIS AND EVALUATION OF PEPTIDE ALPHA',BETA'-EPOXYKETONES", CHEMISTRY AND BIOLOGY, CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 6, no. 11, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 811-822, XP001002198, ISSN: 1074-5521, page 820-821, tab. 5, compound 16 *
SUSAN D. DEMO, CHRISTOPHER J. KIRK, MONETTE A. AUJAY, TONIA J. BUCHHOLZ, MAYA DAJEE, MARK N. HO, JING JIANG, GUY J. LAIDIG ET AL.: "Antitumour Activity of PR-171, a Novel Irreversible Inhibitor of the Proteasome", CANCER RESEARCH, vol. 63, no. 13, 1 July 2007 (2007-07-01), pages 6383-6391, XP002503827, fig. 1, tab. 1, 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11976053B2 (en) 2016-06-29 2024-05-07 Kezar Life Sciences, Inc. Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008307510A1 (en) 2009-04-09
EP2612856A3 (en) 2014-03-26
EP2207791B1 (en) 2016-04-13
IL238247A (en) 2016-05-31
HUE029665T2 (en) 2017-03-28
SG10201902704TA (en) 2019-04-29
IL204890A0 (en) 2010-11-30
ZA201002770B (en) 2022-03-30
ME02462B (me) 2017-02-20
US20130150289A1 (en) 2013-06-13
US8921583B2 (en) 2014-12-30
EA201070429A1 (ru) 2010-10-29
HRP20160808T1 (hr) 2016-08-26
DK2207791T3 (en) 2016-07-25
IL238246A (en) 2016-05-31
EP2612856B8 (en) 2018-10-17
CA2701778C (en) 2018-09-11
RS54847B2 (sr) 2019-09-30
PL2207791T5 (pl) 2020-07-27
CN101883779A (zh) 2010-11-10
CY1117710T1 (el) 2017-05-17
CN101883779B (zh) 2014-08-06
JP2015163619A (ja) 2015-09-10
EP2612856A2 (en) 2013-07-10
JP2010540637A (ja) 2010-12-24
IL223698A0 (en) 2013-02-03
EP2612865A2 (en) 2013-07-10
JP5734656B2 (ja) 2015-06-17
TW200924789A (en) 2009-06-16
KR20160086980A (ko) 2016-07-20
ES2578905T5 (es) 2020-03-18
EP2612865A3 (en) 2014-03-19
CL2008002966A1 (es) 2010-06-25
HRP20160808T4 (hr) 2020-05-29
CR11364A (es) 2010-07-09
ES2578905T3 (es) 2016-08-02
EA024437B1 (ru) 2016-09-30
DK2207791T4 (da) 2019-10-07
CL2012003441A1 (es) 2013-12-13
KR20100088664A (ko) 2010-08-10
EP2612856B1 (en) 2018-07-18
IL238248A (en) 2016-12-29
US20090105156A1 (en) 2009-04-23
NZ584814A (en) 2012-03-30
US8367617B2 (en) 2013-02-05
SI2207791T2 (sl) 2019-09-30
MA31831B1 (fr) 2010-11-01
SG185994A1 (en) 2012-12-28
CA2701778A1 (en) 2009-04-09
US20130150290A1 (en) 2013-06-13
PH12013501377A1 (en) 2014-08-27
RS54847B1 (sr) 2016-10-31
DOP2010000095A (es) 2010-06-30
NZ598436A (en) 2014-03-28
MY173938A (en) 2020-02-27
PT2207791T (pt) 2016-07-12
CO6270366A2 (es) 2011-04-20
KR20170040374A (ko) 2017-04-12
SI2207791T1 (sl) 2016-07-29
EA201201476A1 (ru) 2013-07-30
ES2684340T3 (es) 2018-10-02
HK1149573A1 (en) 2011-10-07
EP2207791B2 (en) 2019-08-07
EP2207791A1 (en) 2010-07-21
KR20170125413A (ko) 2017-11-14
MY166950A (en) 2018-07-25
SA08290624B1 (ar) 2013-08-18
TWI501773B (zh) 2015-10-01
WO2009045497A1 (en) 2009-04-09
PL2207791T3 (pl) 2016-10-31
KR20150131405A (ko) 2015-11-24
MX2010003732A (es) 2010-08-09
US8921324B2 (en) 2014-12-30
ECSP10010103A (es) 2010-06-29
AR068681A1 (es) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018973B1 (ru) Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот
JP5723357B2 (ja) 結晶質トリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤
JP6871310B2 (ja) ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤
AU2013203857B2 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
AU2013203566B2 (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
UA107569C2 (xx) Кристалічні трипептидні інгібітори епоксикетонпротеази