PT2207791T - Inibidores da epoxi cetona protease de péptido cristalino e a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos - Google Patents

Inibidores da epoxi cetona protease de péptido cristalino e a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos Download PDF

Info

Publication number
PT2207791T
PT2207791T PT88349642T PT08834964T PT2207791T PT 2207791 T PT2207791 T PT 2207791T PT 88349642 T PT88349642 T PT 88349642T PT 08834964 T PT08834964 T PT 08834964T PT 2207791 T PT2207791 T PT 2207791T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
certain
absent
compound
compounds
Prior art date
Application number
PT88349642T
Other languages
English (en)
Inventor
J Laidig Guy
Phiasivongsa Pasit
C Sehl Louis
Dean Fuller William
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39941499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2207791(T) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Publication of PT2207791T publication Critical patent/PT2207791T/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C3/00—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places
    • A62C3/002—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods
    • A62C3/004—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods for freezing warehouses and storages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/68—Details, e.g. of pipes or valve systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/60—Pipe-line systems wet, i.e. containing extinguishing material even when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/62—Pipe-line systems dry, i.e. empty of extinguishing material when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • A62C37/14—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive with frangible vessels

Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DA EPOXI CETONA PROTEASE DE PÉPTIDO CRISTALINO E A SÍNTESE DE CETO-EPÓXIDOS DE AMINOÁCIDOS
Antecedentes da Invenção
Em eucariotas, a degradação da proteína é predominantemente mediada através da via da ubiquitina em que as proteínas alvo de destruição estão ligados ao polipéptido de 76 aminoácidos ubiquitina. Uma vez selecionadas como alvo, as proteínas ubiquitinadas então servem como substratos para a proteassoma 26S, uma protease multicatalítica, uma protease multicatalítica, que cliva proteínas em péptidos curtos através da ação das suas três principais atividades proteolíticas. Apesar de ter uma função geral de renovação da proteína intracelular, a degradação mediada por proteassomas também desempenha um papel fundamental em muitos processos, tais como apresentação de antigénio de classe I do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), apoptose, regulação do crescimento celular, ativação de NF-kB , processamento de antigénio, e transdução de sinais pró-inflamatórios.
0 proteassoma 20S é um complexo de protease multicatalítica em forma cilíndrica de 700 kDa compreendido de 28 subunidades organizadas em quatro anéis. Em leveduras e outros eucariotas, 7 subunidades α diferentes formam os anéis externos e 7 subunidades β diferentes compreendem os anéis internos. As sub-unidades a. servem como locais de ligação para os complexos de regulação 19S (PA700) e 11S (PA28), bem como uma barreira física para a câmara proteolítica interna formada pelos dois anéis de subunidade β. Consequentemente, in vivo, acredita-se que o proteassoma exista como uma partícula 26S ("o proteassoma 26S"). As experiências in vivo têm mostrado que a inibição da forma 20S do proteassoma podem ser facilmente correlacionadas com a inibição do proteassoma 26S. A clivagem do pró-sequências amino-terminais das subunidades β durante a formação de partículas expõem resíduos de treonina amino terminais, que servem como os nucleófilos catalíticos. As subunidades responsáveis pela atividade catalítica em proteassomas possuem assim um resíduo nucleófilo do terminal amino, e estas subunidades pertencem à família de hidrolases nucleófilas N-terminais (NTN) (em que o resíduo N-terminal nucleófilo é, por exemplo, Cys, Ser, Thr, e outras frações nucleófilas) . Esta família inclui, por exemplo, penicilina G-acilase (PGA), penicilina V acilase (PVA), glutamina PRPP amidotransferase (GAT), e glicosilasparaginase bacteriana. Para além das subunidades β ubiquamente expressas, vertebrados superiores também possuem três subunidades β induzíveis por interferão γ (LMP7, LMP2 e MECL1), as quais substituem as suas contrapartes normais, X, Y e Z, respetivamente, alterando assim as atividades catalíticas do proteassoma. Através da utilização de diferentes substratos peptídicos, três principais atividades proteolíticas foram definidas para o proteassoma 20S de eucariota: atividade semelhante a quimotripsina (CT-L), que cliva após grandes resíduos de hidrofóbicos; atividade semelhante a tripsina (T-L), que cliva após resíduos básicos; e a atividade de hidrólise de péptidos peptidilglutamilo (PGPH), que cliva após resíduos ácidos. Duas atividades menos caracterizadas adicionais também têm sido atribuídas ao proteassoma: atividade de BrAAP, que cliva após aminoácidos de cadeia ramificada; e atividade de SNAAP, que cliva após aminoácidos neutros pequenos. As principais atividades proteolíticas de proteassoma parecem estar a contribuir por diferentes sítios catalíticos, uma vez que os inibidores, as mutações pontuais em subunidades β e a permuta de subunidades β indutoras de interferão γ alteram estas atividades em vários graus. 0 que é necessário são composições e métodos melhorados para a preparação e formulação de inibidor(es) de proteassoma.
Sumário da Invenção A descrição no presente documento refere-se em geral à síntese de inibidores de proteassoma e à preparação e purificação de intermediários úteis para isso. São descritos no presente documento compostos cristalinos tendo uma estrutura de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
em que X é 0, NH, ou N-alquilo, preferentemente 0; Y é NH, N-alquilo, 0, ou C(R9)2, preferentemente N-alquilo, 0, ou C(R9)2; Z é 0 ou C(R9)2, preferentemente C (R9) 2; R1, R2, R3, e R4 são hidrogénio; cada um de R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxílico, tiol, e tioéter, preferentemente R5, R6, R7, e R8 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo; Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo e cada R9 é hidrogénio, mais preferentemente, R6 e R8 são independentemente Ci-6alquilo, R5 e R7 são independentemente Ci-6aralquilo e cada R9 é H; m é um número inteiro desde 0 até 2; e n é um número inteiro desde 0 até 2, preferentemente 0 ou 1.
Também é descrito no presente documento um composto cristalino de Fórmula (III)
em que X é qualquer contraião adequado.
Também são descritos métodos para a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos acordo com o Esquema (I) em que
R1 é selecionado a partir de um grupo de proteção ou uma cadeia adicional de aminoácidos, que por sua vez pode ser opcionalmente substituída, preferentemente um grupo de proteção, mais preferentemente um grupo de proteção de remoção de eletrões; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo; R3 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alcoxialquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, e Ci-6aralquilo; e em que o método compreende uma epoxidação estereoseletiva sob condições epoxidantes, preferentemente um hipoclorito de sódio aquoso (alvejante) ou uma solução de hipoclorito de cálcio na presença de um co-solvente selecionado a partir de piridina, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidina (NMP), dimetilacetamida (DMA), tetraidrofurano (THF), e nitrometano.
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra um termograma de DSC (calorimetria de varrimento diferencial) de um composto cristalino. A Figura 2 mostra um padrão de um composto cristalino de XRPD (difração de raios X em pó). A Figura 3 mostra um termograma de TG do composto cristalino 1. A Figura 4 mostra um termograma DSC do composto amorfo 1 em comparação com um termograma de DSC do composto cristalino 1. A Figura 5 mostra um padrão de XRPD do composto amorfo 1 em comparação com o padrão de XRPD do composto cristalino 1. A Figura 6 mostra um termograma de TG do composto amorfo 1 em comparação com o padrão de TG do composto cristalino 1. A Figura 7 mostra uma curva de DSC de uma amostra amorfa do composto 1. A Figura 8 mostra o padrão de XRPD do composto amorfo 1. A Figura 9 mostra uma curva de DSC de um composto cristalino F. A Figura 10 mostra um padrão de XRPD de um composto cristalino F. A Figura 11 mostra uma curva de DSC de um sal de citrato cristalino do composto 1. A Figura 12 mostra um padrão de XRPD de um sal de citrato cristalino do composto 1.
Descrição Detalhada São descritos no presente documento compostos cristalinos tendo uma estrutura de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
em que X é 0, NH, ou N-alquilo, preferentemente 0; Y é NH, N-alquilo, 0, ou C(R9)2, preferentemente N-alquilo, 0, ou C(R9)2; Z é 0 ou C (R9) 2, preferentemente C(R9)2; R1, R2, R3, e R4 são hidrogénio; cada um de R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci- 6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxílico, tiol, e tioéter, preferentemente R5, R6, R7, e R8 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo e cada R9 é hidrogénio, mais preferentemente, R6 e R5 são independentemente Ci-6alquilo, R5 e R7 são independentemente Ci-6aralquilo e cada R9 é H; m é um número inteiro desde 0 até 2; e n é um número inteiro desde 0 até 2, preferentemente 0 ou 1.
Em determinados exemplos, X é 0 e R1, R2, R3, e R4 são todos iguais, preferentemente R1, R2, R3, e R4 são cada todos hidrogénio. Em determinadas tais formas de realização, R5, R6, R7, e R8 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo, mais preferentemente, R6 e R8 são independentemente Ci-6alquilo e R5 e R7 asão independentemente Ci-6aralquilo.
Em determinados exemplos X é 0, R1, R2, R3, e R4 são todos hidrogénio, R6 e R8 são ambos isobutilo, R5 é feniletilo, e R7 é fenilmetilo.
Em determinados exemplos, R5, R6, R7, e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxílico, tiol, e tioéter. Em determinados exemplos, pelo menos um de R5 e R7 é Ci-6aralquilo substituído com alquilo, mais preferentemente substituído com perhaloalquilo.
Em determinadas tais formas de realização, R7 é Ci-6aralquilo substituído com trifluorometilo.
Em determinados exemplos, Y é selecionado a partir de N-alquilo, 0, e CH2. Em determinados tais exemplos, Z e CH2, e m e n são ambos 0. Em determinados exemplos alternativos, Z e CH2, méO, ené2ou3. Em ainda outra alternativa, ZéO, mél, ené2.
Também é descrito no presente documento um composto cristalino de Fórmula (II)
Também é descrito no presente documento um método para a preparação de um composto cristalino de fórmula (I) ou (II), que compreende um ou mais de: (i) preparar o composto amorfo, por exemplo, de acordo com a Patente U.S. N.° 7.232.818; (ii) dissolver o composto amorfo num solvente orgânico; (iii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iv) isolar os cristais; por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais filtrados, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Também é descrito no presente documento um método para a preparação de um composto cristalino de fórmula (I) ou (II), que compreende um ou mais de: (i) preparar uma solução do composto amorfo, cujo composto pode ser preparado de acordo com, por exemplo, a Patente U.S. N° 7.232.818, num solvente orgânico; (ii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iii) isolar os cristais, por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais filtrados, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Em determinados métodos, o composto amorfo pode ser dissolvido num solvente orgânico selecionado a partir de acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetato de propilo, metil etil cetona, metil isobutil cetona, e acetona, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o composto amorfo pode ser dissolvido num solvente orgânico selecionado a partir de acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil etil cetona, e acetona, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o composto amorfo pode ser dissolvido num solvente orgânico selecionado a partir de acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, metil etil cetona, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o solvente ou solventes podem ser combinados com água.
Em determinados métodos, trazer a solução a supersaturação compreende a adição de um anti-solvente, tal como água ou outro liquido polar miscivel com o solvente orgânico, permitindo que a solução arrefeça, reduzindo o volume da solução, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, trazer a solução a supersaturação compreende a adição de um anti-solvente, arrefecer a solução a temperatura ambiente ou inferior, e reduzir o volume da solução, por exemplo, evaporando o solvente da solução. Em determinados métodos, permitir que a solução arrefeça pode ser passivo (por exemplo, permitindo que a solução repouse à temperatura ambiente) ou ativo (por exemplo, arrefecimento da solução num banho de gelo ou congelador).
Em determinados métodos, o método compreende, ainda, induzir precipitação ou cristalização. Em determinados métodos induzir precipitação ou cristalização compreende a nucleação secundária, em que a nucleação ocorre na presença de cristais semente ou interações com o ambiente (paredes do cristalizador, impulsores de agitação, sonicação, etc.).
Em determinados métodos, lavar os cristais compreende a lavagem com um liquido selecionado a partir de anti-solvente, acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, metil etil cetona, acetona, ou uma combinação dos mesmos. Preferentemente os cristais são lavados com uma combinação de anti-solvente e o solvente orgânico. Em determinados métodos, o anti-solvente é água.
Em determinados métodos, lavar os cristais compreende lavar o composto cristalino de fórmula (II) com metanol e água.
Em determinados exemplos, um composto cristalino de fórmula (II) é substancialmente puro. Em determinados, o ponto de fusão do composto cristalino de fórmula (II) está no intervalo de cerca de 200 a cerca de 220 °C, de cerca de 205 a cerca de 215 °C, de cerca de 211 a cerca de 213 °C, ou até cerca de 212 °C .
Em determinados exemplos, a DSC de um composto cristalino de fórmula (II) tem um máximo endotérmico agudo a cerca de 212 °C, por exemplo, resultante da fusão e decomposição da forma cristalina como mostrado na Figura 1.
Em determinados exemplos, o padrão de raios X em pó de um composto cristalino de Fórmula (II) é (Θ-2Θ0): 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46 conforme mostrado na Figura 2.
Em determinados exemplos, o termograma de TG de um composto cristalino de fórmula (II) exibe desde 0,0 até 0,1% de perda de peso no intervalo de temperatura de 25 a 200 °C como mostrado na Figura 3.
Em determinados exemplos, um composto cristalino de fórmula (II) não é solvatado (por exemplo, a matriz de cristal não compreende as moléculas de um solvente). Em determinados exemplos alternativos, um composto cristalino de fórmula (II) é solvatado.
Também é descrito um método para a preparação de um composto amorfo de fórmula geral (II) que compreende um ou mais de (i) dissolver o composto cristalino num solvente orgânico; (ii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iii) isolar os cristais, por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a precipitação. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar o composto amorfo. Em determinados métodos, o método compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo. Também é descrito no presente documento um sal de um composto de fórmula (I) ou (II), em que o contraião de sal é selecionado a partir de brometo, cloreto, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanossulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato, 2-hidroxietanossulfonato, e semelhantes. Em determinados sais, o contraião de sal é selecionado a partir de citrato, tartarato, trifluoroacetato, metanossulfonato, toluenossulfonato, cloreto, e brometo, preferentemente citrato.
Também é descrito no presente documento um método para a preparação de um sal cristalino de um composto de fórmula (II), que compreende um ou mais de: (i) preparar o composto amorfo, por exemplo, de acordo com a Patente U.S. N.° 7.232.818; (ii) dissolver o composto amorfo num solvente orgânico; (iii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iv) isolar os cristais; por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Também é descrito no presente documento um método para a preparação de um sal cristalino de um composto de fórmula (II), que compreende um ou mais de (i) preparar uma solução de um composto de Fórmula (II) num solvente orgânico; (ii) adicionar um ácido adequado; (iii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iv) isolar os cristais; por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo. Em determinados métodos onde o sal é menos solúvel num solvente que a base livre, adicionar o ácido a uma solução pode por sua vez ser suficiente para trazer a solução a supersaturação. 0 contraião de sal pode ser selecionado a partir de brometo, cloreto, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanossulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato, 2-hidroxietanossulfonato, e semelhantes. Em determinados tais sais, o contraião de sal é selecionado a partir de citrato, tartarato, trifluoroacetato, metanossulfonato, toluenossulfonato, cloreto, e brometo, preferentemente citrato.
Em determinados exemplos, o solvente orgânico é selecionado a partir de THF, acetonitrilo, éter, e MTBE, ou qualquer combinação dos mesmos, preferentemente THF ou acetonitrilo, ou uma combinação dos mesmos. 0 sal de citrato de um composto de um composto de Fórmula (II) pode ser substancialmente puro. Em determinados exemplos, o ponto de fusão do sal de citrato cristalino de um composto de Fórmula (II) está no intervalo de cerca de 180 a cerca de 190 °C ou mesmo de cerca de 184 a cerca de 188 °C.
Em determinados exemplos, a DSC de um sal de citrato cristalino de um composto de Fórmula (II) tem um máximo endotérmico aguçado a cerca de 187 °C, por exemplo, resultante da fusão e decomposição da forma cristalina como mostrado na Figura 11.
Em determinados exemplos, o padrão de raios X em pó de um sal de citrato cristalino de um composto de Fórmula (II) é (Θ-2Θ °) : 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48 conforme mostrado na Figura 12.
Também é descrito no presente documento um composto cristalino de Fórmula (III)
em que X é qualquer contraião adequado.
Em determinados exemplos, X é um contraião selecionado a partir de brometo, cloreto, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanossulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato, 2-hidroxietanossulfonato, e semelhantes. (Veja-se, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.) Em determinados exemplos, X é selecionado a partir de trifluoroacetato, metanossulfonato, toluenossulfonato, acetato, cloreto, e brometo, preferentemente trifluoroacetato.
Também é descrito um método para a preparação de um composto cristalino de fórmula (III) que compreende um ou mais de: (i) preparar um composto de Fórmula (IV), por exemplo, de acordo com Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 ou Pedido de Patente U.S. 2005-0256324, em que PG é um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc ou Cbz)
(ii) dissolver o composto de Fórmula (IV) num solvente orgânico; (iii) adicionar um ácido adequado; (iv) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (v) isolar os cristais, por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados exemplos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados exemplos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados exemplos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Também é descrito um método para a preparação de um composto cristalino de fórmula (III), que compreende um ou mais de: (i) preparar uma solução de um composto amorfo de Fórmula (IV), por exemplo, de acordo com Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 ou Pedido de Patente U.S. 2005-0256324, num solvente orgânico, em que PG é um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc ou Cbz).
(ii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (iii) isolar os cristais, por exemplo, filtrando os cristais, decantando fluido dos cristais, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Em determinados exemplos o ácido é selecionado a partir de bromidrico, clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, trifluoroacético, cítrico, metanossulfónico, valérico, oleico, palmitico, esteárico, láurico, benzóico, lático, succínico, p-toluenossulfónico, cítrico, malónico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, metanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, e semelhantes. Preferentemente o ácido é ácido trifluoroacético.
Em determinados exemplos, X é um contraião selecionado a partir de bromidrato, cloridrato, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanossulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato, 2-hidroxietanossulfonato, e semelhantes. (Veja-se, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.) Em determinados exemplos, X é selecionado a partir de trifluoroacetato, metanossulfonato, toluenossulfonato, acetato, cloreto, e brometo, preferentemente trifluoroacetato.
Em determinados métodos, o composto de Fórmula (IV) pode ser dissolvido num solvente orgânico selecionado a partir de diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetato de propilo, éter dietilico, metil terc-butil éte (MTBE), ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o solvente orgânico é selecionado a partir de diclorometano, acetato de etilo, MTBE, ou qualquer combinação dos mesmos, preferentemente diclorometano e MTBE ou acetato de etilo e MTBE.
Em determinados métodos, trazer a solução a supersaturação compreende a adição de um anti-solvente, tal como hexanos ou heptanos ou outro liquido polar miscivel com o solvente orgânico, permitindo que a solução arrefeça, reduzindo o volume da solução, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, trazer a solução a supersaturação compreende a adição de um anti-solvente, arrefecer a solução a temperatura ambiente ou inferior, e reduzir o volume da solução, por exemplo, evaporando o solvente da solução. Em determinados métodos, o anti-solvente é hexanos ou heptanos, preferentemente heptanos.
Em determinados métodos, lavar os cristais compreende a lavagem com um liquido selecionado a partir de anti-solvente, acetato de etilo, diclorometano, ou uma combinação dos mesmos. Preferentemente os cristais são lavados com anti-solvente, preferentemente heptanos.
Em determinados exemplos, a DSC de um composto cristalino de fórmula (III) tem um máximo endotérmico agudo a cerca de 137 °C, por exemplo, resultante da fusão e decomposição da forma cristalina como mostrado na Figura 9.
Em determinados exemplos, o padrão de raios X em pó de um composto cristalino de Fórmula (II) é (Θ-2Θ0): 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12 conforme mostrado na Figura 10.
Em determinados exemplos, um composto cristalino de fórmula (III) não é solvatado (por exemplo, a matriz de cristal não compreende as moléculas de um solvente). Em determinadas formas de realização alternativas, um composto cristalino de fórmula (III) é solvatado.
Também é descrito no presente documento um método para a preparação de um composto cristalino de fórmula (II), que compreende um ou mais de (i) preparar uma solução de um composto de Fórmula (IV) em que PG é um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc ou Cbz), num primeiro solvente orgânico,
(ii) adicionar um ácido adequado; (iii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; (iv) isolar os cristais para proporcionar um composto cristalino de Fórmula (III); (v) fazer reagir o composto cristalino de Fórmula (III)
em que X é qualquer contraião adequado, com um composto de Fórmula (V)
para proporcionar um composto de fórmula (II); (vi) preparar uma solução do composto de Fórmula (II) num segundo solvente orgânico; (vii) trazer a solução a supersaturação para provocar a formação de cristais; e (viii) isolar os cristais para proporcionar um composto cristalino de Fórmula (II), por exemplo, filtrando os cristais, decantando, ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, induzir a cristalização. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais, por exemplo, com um fluido solvente ou não solvente. Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar, preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Em determinados exemplos, o ácido é selecionado a partir de bromidrico, clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, trifluoroacético, cítrico, metanossulfónico, valérico, oleico, palmítico, esteárico, láurico, benzóico, lático, succínico, p-toluenossulfónico, cítrico, malónico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, metanossulfónico, 2-hidroxietanossulfônico, e semelhantes. Preferentemente o ácido é ácido trifluoroacético.
Em determinados exemplos, X é um contraião selecionado a partir de bromidrato, cloridrato, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanossulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato, 2-hidroxietanossulfonato, e semelhantes. (Veja-se, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.) Em determinados exemplos, X é selecionado a partir de trifluoroacetato, metanossulfonato, toluenossulfonato, acetato, cloreto, e brometo, preferentemente trifluoroacetato.
Em determinados métodos, o primeiro solvente orgânico é selecionado a partir de diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetato de propilo, éter dietilico, metil terc-butil éter (MTBE), ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o solvente orgânico é selecionado a partir de diclorometano, acetato de etilo, MTBE, ou qualquer combinação dos mesmos, preferentemente diclorometano e MTBE ou acetato de etilo e MTBE.
Em determinados métodos, o segundo solvente orgânico é selecionado a partir de acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetato de propilo, metil etil cetona, metil isobutil cetona, e acetona, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinados métodos, o composto amorfo pode ser dissolvido num solvente orgânico selecionado a partir de acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas formas de realização, o solvente ou solventes podem ser combinados com água.
Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, lavar os cristais de uma ou ambas as Fórmula (II) ou (III). Em determinados métodos, lavar os cristais de um composto de Fórmula (II) compreende a lavagem com um liquido selecionado a partir de anti-solvente, acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, ou uma combinação dos mesmos. Preferentemente os cristais de um composto de Fórmula (II) são lavados com uma combinação de anti-solvente e o solvente orgânico. Em determinados métodos, lavar os cristais compreende lavar o composto cristalino de fórmula (II) com metanol e água. Em determinados métodos, lavar os cristais de um composto de Fórmula (III) compreende a lavagem com um liquido selecionado a partir de anti-solvente, acetato de etilo, diclorometano, ou uma combinação dos mesmos. Preferentemente os cristais de um composto de Fórmula (III) são lavados com anti-solvente, preferentemente heptanos.
Em determinados métodos, a preparação compreende, ainda, secar os cristais de uma ou ambas as Fórmula (II) ou (III). preferentemente sob pressão reduzida, tal como sob pressão de vácuo.
Também é descrita no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto cristalino de Fórmula (I) ou (II) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em determinados exemplos, a composição farmacêutica é selecionada a partir de comprimidos, cápsulas, e injeções.
Também são descritos métodos para a síntese de epoxicetonas, tais como as fórmulas (III) e (IV) acima. Consequentemente, é descrito no presente documento um método para a preparação de ceto-epóxidos de aminoácido de acordo com o esquema (I)
em que R1 é selecionado a partir de um grupo de proteção ou uma cadeia adicional de aminoácidos, que por sua vez pode ser opcionalmente substituída, preferentemente um grupo de proteção, mais preferentemente um grupo de proteção de remoção de eletrões; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo; e R3 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alcoxialquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, e Ci-6aralquilo; e em que o método compreende uma epoxidação estereoseletiva sob condições epoxidantes, preferentemente um hipoclorito de sódio aquoso (alvejante) ou uma solução de hipoclorito de cálcio na presença de um co-solvente selecionado a partir de piridina, acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP, DMA, THF e nitrometano.
Em determinados métodos, o cossolvente é selecionado a partir de NMP e piridina, preferentemente piridina.
Em determinados métodos, a epoxidação é realizada utilizando hipoclorito de sódio aquoso na presença de um cossolvente seleccionado a partir de piridina, acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP, DMA, THF e nitrometano, preferentemente NMP ou piridina, mais preferentemente piridina. Em determinados métodos, a epoxidação é realizada utilizando uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a 10%. Em determinados métodos, a epoxidação é realizada utilizando uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a 10% na presença de piridina. Em determinados métodos, a epoxidação é realizada utilizando uma solução de hipoclorito de cálcio na presença de NMP.
Em determinados exemplos, R1 é selecionado a partir de um grupo de proteção ou uma cadeia adicional de aminoácidos, que por sua vez pode ser opcionalmente substituída. Em determinados tais R1 é um grupo de proteção, preferentemente um grupo de proteção de remoção de eletrões.
Em determinados exemplos, R1 é selecionado a partir de t-butoxi carbonilo (Boc), benzoílo (Bz), fluoren-9-ilmetoxicarbonilo (Fmoc), tricloroetoxicarbonilo (Troe), e benziloxi carbonilo (Cbz). Em determinados tais exemplos, R é selecionado a partir de t-butoxi carbonilo (Boc), benzoílo (Bz), tricloroetoxicarbonilo (Troe), e benziloxi carbonilo (Cbz), preferentemente Cbz ou Boc. Em determindados exemplos preferidos, R1 é Boc.
Em determinados exemplos, R é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alcoxialquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, e Ci-6aralquilo. Preferentemente, R3 é Ci-6alquilo. preferentemente isobutilo. Preferentemente, R3 é Ci-6 aralquilo, preferentemente fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, ou 2-feniletilo.
Em determinados métodos, a epoxidação estereo-seletiva é realizada sob condições que não resultam na epimerização significativa do carbono que porta R3, de tal modo que há menos de 10%, menos de 5%, menos de 2%, ou mesmo menos de 1% a epimerização do carbono que porta R3. Em determinados métodos, a epoxidação estereo-selectiva é realizada de tal modo que o produto é superior a 90%, superior a 95 %, superior a 98%, ou mesmo superior a 99% diastereomericamente puro.
Em determinados métodos, a epoxidação é realizada a uma temperatura no intervalo de cerca de -15 °C até cerca de 10 °C, de cerca de -10 °C a cerca de 5 °C, ou mesmo de cerca de -5 °C a cerca de 0 °C.
Em determinados exemplos, os compostos no Esquema I tem a seguinte estereoquimica
Em determinados métodos, a epoxidação estereo-selectiva é realizada de tal modo que o produto é superior a 90%, superior a 95 %, superior a 98%, ou mesmo superior a 99% diastereomericamente puro. A utilização de vários grupos de proteção de N, por exemplo, o grupo benziloxi carbonilo ou o grupo t-butiloxicarbonilo (Boc), vários reagentes de acoplamento, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3- diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC) N-hidroxiazabenzotriazol (HATU), carbonildiimidazol, oo 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (HOBT), e diversas condições de clivagem: por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), HC1 em dioxano, a hidrogenação sobre Pd/C em solventes orgânicos (tais como metanol ou acetato de etilo), tris(trifluoroacetato) de boro, e brometo de cianogênio, e reação em solução com isolamento e purificação de intermediários são bem conhecidos na técnica da síntese de péptidos, e são igualmente aplicáveis para a preparação dos compostos da invenção (Greene, T.W.; Wuts, P.G .M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Em determinados métodos, o ceto-epóxido de aminoácido pode ser adicionalmente modificado por desproteção da amina, se for aplicável, e o acoplamento com uma cadeia de aminoácidos. Os métodos para o acoplamento de tais fragmentos são bem conhecidos na técnica (Elofsson, M., et al. (1999) Chemistry & Biology, 6:811-822; Elofsson, M., et al (1999) Chemistry & Biology, 6:8111-822). Num exemplo, a cadeia de aminoácidos compreende de um a três aminoácidos.
Em determinados exemplos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que cada A é independentemente selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente C=0; ou A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z; L está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e S02, preferentemente L está ausente ou é C=0; M está ausente ou é Ci-i2alquilo, preferentemente Ci-salquilo; Q está ausente ou é selecionado a partir de 0, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente Q está ausente, 0, ou NH, mais preferentemente Q está ausente ou é 0; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, COCI, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou COCI; Y está ausente ou é selecionado a partir de 0, NH, N-Ci-ealquilo, S, SO, S02, CHOR17, e CHCO2R17; cada Z é independentemente selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente 0; ou Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R3, R6, e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos) , éster (incluindo Ci-6alquilo e Ci-salquilo éste e arilo éster), tiol, ou substituintes tioéter; R9 é N (R10) LQR11; R10, R12, e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, OH, e Ci-6alquilo, preferentemente, R10 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, e Ci-6alquilo, e R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio e (C1-C6)alquilo, preferentemente hidrogénio; R11 é selecionado a partir de hidrogénio, C1-6 alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R15ZAZ-Ci-8alquilo-, R18Z-Ci-8alquilo-, (R150) (R160) P (=0) 0-Ci-8alquÍlo-ZAZ-Ci-8alquilo-, R15ZAZ-Ci-8alquilo-ZAZ-
Ci-8alquilo-, heterociclilMZAZ-Ci-8alquil-, (R150) (R160)P(=0)0-Ci-8alquilo-, (R17) 2N-Ci-i2alquil-, (R17) 3N+-Ci-i2alquil-/ heterociclilM-, carbociclilM-, R18S02Ci-8alquil-/ e R18S02NH; preferentemente Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R15ZA-Ci-ealquil-, R18Z-Ci-8alquilo-, (R150) (R160) P (=0) O-Ci- ealquil- ZAZ-Ci-aalquil-, (R150) (R160) P (=0) 0-Ci-8alquil-Z-Ci-8alquil-, R15ZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, heterociclilMZAZ- Ci-8alquil-, (R150) (R160) P (=0) O-Ci- salquilo-, (R17) 2N-Ci-8alquil-, (R17) 3NH—Ci-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R18SC>2Ci-8alquil-, e R18S02NH, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente; ou río e rii juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquil, Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil- ZAZ, ou Ci-ealquil-A, formando assim um anel; prefentemente Ci-2alquil-Y-Ci-2alquil, Ci-2alquil-ZA-Ci-2alquil, A-Ci-2alquil-ZA- Ci-2alquil, A-Ci-3alquil-A, ou Ci-4alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente; R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, catião metálico, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo, preferentemente a partir de hidrogénio, catião metálico, e Ci-6alquilo, ou R15 e R16 juntamente são Ci-6alquilo, formando assim um anel; cada R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio e Ci-ealquilo, preferentemente Ci-6alquilo; R18 e independentemente selecionado a partir de hidrogénio, OH, Ci-β alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-earalquilo, e Ci-6heteroaralquilo; desde que em qualquer ocorrência da sequência ZAZ, pelo menos um membro da sequência precisa ser diferente de uma ligação covalente.
Em alguns exemplos, R5, R6, e R7 são selecionados a partir de Ci-6alquilo ou Ci-6aralquilo. Em formas de realização preferidas, R6 é Ci-6alquilo e R5 e R7 são Ci-õaralquilo. Na forma de realização mais preferida, R6 é isobutilo, R5 é 2-feniletilo, e R7 é fenilmetilo.
Em determinados exemplos, L e Q estão ausentes e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em determinadas tais formas de realização, R10 é Ci-6alquilo e R11 é selecionado a partir de butilo, alilo, propargilo, fenilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo, e 4-piridilo.
Em outros exemplos, L é SO2, Q está ausente, e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo e arilo. Em determinadas tais formas de realização, R11 é selecionado a partir de metilo e fenilo.
Em determinados exemplos, L é C=0 e R é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo. C1-6 alquinilo, arilo,
Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R15ZA-Ci-ealquil-, R18Z-Ci-8alquil-, (R150) (R160) P (=0) 0-Ci-8alquil-, (R150) (R160) P (=0) 0- Ci-salquil-ZAZ-Ci-salquil-, (R150) (R160) P(=0)0-Ci-8alquil-Z-Ci-8alquil-, R15ZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, heterociclilM- ZAZ-Ci-8alquil-, (R17)2N-Ci-ealquil-, (R17) 3N+-Ci-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R18SC>2Ci-8alquil-, e R18S02NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinadas formas de realização, L é C=0, Q está ausente, e R11 é H.
Em determinados exemplos, R10 é C1-6 alquilo, R11 é C1-6 alquilo, Q está ausente, e L é C=0. Em determinados tais exemplos, R11 é etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 2-(metilsulfonil)etilo.
Em outros exemplos, L é C=0, Q está ausente, e R11 é C1-6 aralquilo. Em determinados tais exemplos, R11 é selecionado a partir de 2-feniletilo, fenilmetilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, e (4- fluorofenil)metilo.
Em outros exemplos, L é C=0, Q está ausente, R10 é Ci-6 alquilo, e R11 é arilo. Em determinados tais exemplos, R11 é fenilo substituído ou não substituído.
Em determinados exemplos, L é C=0, Q está ausente ou é 0, n é 0 ou 1, e R11 é - (CH2) ncarbociclilo. Em determinados tais exemplos, R11 é ciclopropilo ou ciclohexilo.
Em determinados exemplos, L e A são C=0, Q está ausente, Z é 0, n é um número inteiro desde 1 até 8 (preferentementel) , e R11 é selecionado a partir de R15ZA-Ci-ealquil-, R18Z-Ci-8alquilo-, R15ZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, (R150) (R160) P (=0) O-Ci-ealquil- ZAZ-Ci-ealquil-, (R150) (R160) P (=0) O-Ci-ealquil-Z-Ci-ealquil-, e heterociclilMZAZ-Ci-8alquil-, em que cada ocorrência de A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinados tais exemplos, R7 é heterociclilMZAZ-Ci-ealquil- onde heterociclil é oxodioxolenilo substituído ou não substituído ou N (R12) (R13) , em que R12 e R13 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, pref entemente Ci-3alquil-Y-Ci-3alquil, formando assim um anel.
Em determinados exemplos, L é C=0, Q está ausente, n é um número inteiro desde 1 até 8, e R11 é selecionado a partir de (R150) (R160) P (=0) O-Ci-ealquil-, (R17) 2NCi-ealquil, (R17) 3N+ (CH2) n-, e heterociclil-M-. Em determinados tais exemplos, R11 é -Ci-ealquilN (R17) 2 ou -Ci-salquilN+(R17) 3, onde R17 é Ci-6alquilo. Em determinados outros tais exemplos, R11 é heterociclilM-, onde heterociclilo é selecionado a partir de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em determinados exemplos, L é C=0, R10 é C1-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, cicloalquil-M, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em outras formas de realização, L é C=0, R10 é C1-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R11 é Ci-6alquilo, onde Ci-6alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, e isopropilo. Em exemplos adicionais, L é C=0, R10 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R11 é Ci-6aralquilo, onde aralquilo é fenilmetilo. Em outros exemplos, L é C=0, R10 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R11 é Ci-6heteroaralquilo, onde heteroaralquilo é (4-piridil)metilo.
Em determinados exemplos, L está ausente ou é C=0, e R10 e R" juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, Ci-6alquil-ZA- Ci-6alquil, ou Ci-6alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente, formando assim um anel. Em determinados exemplos, L é C=0, Q e Y estão ausentes, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Em um outro exemplo L e Q estão ausentes, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Q está ausente, Y é selecionado a partir de NH e N-Ci-6alquilo, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Y está ausente, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0, e R10 e R11 juntamente são Ci-2alquil-ZA-Ci-2alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0 e R10 e R11 juntamente são C2-3alquilo-A.
Em determinados compostos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (VII)
em que n cada A é independentemente selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente C=0; ou A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z; cada B é independentemente selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente C=0; D está ausente ou é Ci-salquilo; G é selecionado a partir de 0, NH, e N-Ci-6alquilo; K está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e S02, preferentemente K está ausente ou é C=0; L está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente L está ausente ou é C=0; M está ausente ou é Ci-salquilo; Q está ausente ou é selecionado a partir de 0, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente Q está ausente, 0, ou NH, mais preferentemente Q está ausente; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, COCI, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou COCI; cada V está independentemente ausente ou é selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente V está ausente ou é 0; W está ausente ou é independentemente selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente 0; Y está ausente ou é selecionado a partir de 0, NH, N-Ci-ealquilo, S, SO, S02, CHOR17, e CHCO2R17; cada Z é independentemente selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente 0; ou Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R5, R6, e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, Ci-6aralquilo, e R16DVK0Ci-3alquil-, em que pelo menos um de R5 e R7 é R16DVK0Ci-3alquil-; R9 é N (R10) LQR11; R10 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, e Ci-6alquilo, preferentemente hidrogénio ou Ci-6alquilo, R11 é uma cadeia adicional de aminoácidos, hidrogénio, um grupo de proteção, arilo, ou heteroarilo, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com halogéneo, carbonilo, nitro, hidroxi, arilo, Ci-5alquilo; ou R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, Ci-6aralquilo, Ci-õheteroaralquilo, R12ZAZ-Ci-8alquilo-, R15ZAZ-Ci- 8alquilo-, (R120) (R130) P (=0) O-Ci-salquil- ZAZ-Ci-salquil-, R12 ZAZ-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, heterociclilMZAZ-
Ci-salquil-, (R120) (R130) P (=0) 0-Ci-8alquilo-, (R14)2N-Ci-8alquil-, (R14) 3N+-Ci-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R15S02Ci-salquil-, e R15S02NH; ou R10 e R11 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquil, Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil- ZAZ, ou Ci-6alquil-ZAZ; R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, catião metálico, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, het- eroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo, preferentemente a partir de hidrogénio, catião metálico, e Ci-6alquilo, ou R12 e R13 juntamente são Ci-6alquilo, formando assim um anel; cada R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo, preferentemente Ci-6alquilo; cada R15 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, OR14 Ci-çalquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo; R16 é selecionado a partir de hidrogénio, (R170) (R180) P (=0) W-, R17GB-, heterociclil-, (R19)2N-, (R19)3N+-, R19S02GBG-, e R17GBCi-8alquil- onde a fração
Ci-ealquilo é opcionalmente substituída com OH, Ci-ealquilW (opcionalmente substituído com halogénio, preferentemente flúor), arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, e Ci-6aralquilo, preferentemente pelo menos uma ocorrência de R16 é diferente de hidrogénio; R17 e R18 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, catião metálico, Ci-6 alquilo, Ci-õalquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-ôheteroaralquilo, preferentemente a partir de hidrogénio, catião metálico, e Ci-6alquilo, ou R17 e R18 juntamente são Ci-6alquilo, formando assim um anel; e cada R19 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, OR14, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo; e D, G, V, K, e W são selecionados de modo que não existam ligações 0-0, N-0, S-N, ou S-0.
Em determinados compostos, R5, R6, e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, Ci-6aralquilo, e R16DVKOCi-3alquil- em que pelo menos um de R5 e R7 é R16DVKOCi-3alquil-. Em alguns exemplos, um de R5 e R7 é Ci-6aralquilo e o outro é R16DVKOCi-3alquil-, e R6 é independentemente Ci-6alquilo. No exemplo mais preferido, um de R5 e R é 2-feniletil ou fenilmetil e o outro é R16DVKOCH2- ou R15DVK0 (CH3) CH-, e R6 é isobutilo.
Em determinados compostos, cada R15 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci- 6heteroaralquilo.
Em determinados compostos, cada R19 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci- 6heteroaralquilo.
Em determinados exemplos, L e Q estão ausentes e R11 é selecionado a partir de hidrogénio, uma cadeia adicional de aminoácidos, Ci-6acilo, um grupo de proteção, arilo, heteroarilo, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, Ci- 6aralquilo, e Ci-õheteroaralquilo. Em determinados tais compostos, R10 é Ci-6alquilo e R11 é selecionado a partir de butilo, alilo, propargilo, fenilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo, e 4-piridilo.
Em outros compostos, L é SO2, Q está ausente, e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo e arilo. Em determinados tais compostos, R11 é selecionado a partir de metilo e fenilo.
Em determinados exemplos, L é C=0 e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R12ZA-Ci-8alquil-, R15Z-Ci-8alquilo-, (R120) (R130) P (=0) O-Ci-salquilo-, (R120) (R130) P (=0) O-Ci-salquilo-ZAZ-Ci-salquilo-, (R120) (R130) P(=0)0-Ci-8alquil-Z-Ci-8alquil-, R12ZA-C i-8alquil-ZAZ- Ci-ealquil-, heterociclilMZAZ-Ci-salquil-, (R14)2N-Ci-salquil-, (R14) 3N+-Ci-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R15S02Ci-8alquil-, e R15S02NH-. Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, e R11 é H.
Em determinados compostos, R10 é C1-6 alquilo, R11 é C1-6 alquilo, Q está ausente, e L é C=0. Em determinados tais exemplos, R11 é etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 2-(metilsulfonil)etilo.
Em outros exemplos, L é C=0, Q está ausente, e R11 é C1-6 aralquilo. Em determinadas tais formas de realização, R11 é selecionado a partir de 2-feniletilo, fenilmetilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, e (4-fluorofenil)metilo.
Em outros compostos, L é C=0, Q está ausente, R10 é Ci-6 alquilo, e R11 é arilo. Em determinados tais compostos, R11 é fenilo substituído ou não substituído.
Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente ou é 0, e R11 é - (CH2) ncarbociclilo. Em determinados tais exemplos, R11 é ciclopropilo ou ciclohexilo.
Em determinados exemplos, L e A são C=0, Q está ausente, Z é 0, e R11 é selecionado a partir de R12ZA-Ci- ealquil-, R15Z- Ci-ealquil-, R12ZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil (R120) (R130) P (=0) O-Ci-ealquilo-ZAZ-Ci-salquilo-, (R120) (R130) P (=0) 0- Ci-salquil-Z-Ci-salquil-, e heterociclilMZAZ-Ci-salquil-. Em determinados tais compostos, R é heterociclilMZAZ-Ci-ealquil- onde heterociclil é oxodioxolenilo substituído ou não substituído ou N (R20) (R21) , em que R20 e R21 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, prefentemente Ci-3alquil-Y-Ci- 3alquil, formando assim um anel.
Em determinados exemplos, L é C=0, Q está ausente, e R11 é selecionado a partir de (R120) (R130) P (=0) 0-Ci-8alquil-, (R14) 2NCi-ealquil, (R14) 3N+ (CH2) n-, e heterociclil-M-. Em determinados tais exemplos, R11 é -Ci-salquilN (R14) 2 ou -Ci-8alquilN+(R14) 3, onde R14 é Ci-6alquilo. Em determinados outros tais exemplos, R11 é heterociclilM-, onde heterociclilo é selecionado a partir de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em determinados exemplos, L é C=0, R é Ci-β alquilo. Q é selecionado a partir de 0 e NH e R11 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, cicloalquil-M, Ci-6araalquil, e Ci-6heteroaralquilo. Em outros exemplos, L é C=0, R10 é C1-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R11 é Ci-6alquilo, onde Ci-6alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, e isopropilo. Em exemplos adicionais, L é C=0, R10 é C1-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R11 é Ci-6aralquilo, onde aralquilo é fenilmetilo. Em outros compostos L é C=0, R10 é C1-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R11 é Ci-6heteroaralquilo, onde heteroaralquilo é (4-piridil)metilo.
Em determinados compostos, L está ausente ou é C=0, e R10 e R11 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, Ci-6alquil-ZA- Ci-6alquil, ou Ci-6alquil-A, formando assim um anel. Em determinados compostos, L é C=0, Q e Y estão ausentes, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e Q estão ausentes, e R10 e R11 juntamente são Ci- 3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Q está ausente, Y é selecionado a partir de NH e N-Ci-6alquilo, e R10 e R11 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Y está ausente, e R10 e R juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0, e R10 e R11 juntamente são Ci-2alquil-ZA-Ci-2alquilo. Em um outro exemplo, L e A são C=0 e R10 e R11 juntamente são C2-3alquilo-A.
Em determinados compostos, R16 é (R170) (R180) P (=0) W-. Em determinados tais compostos, D, V, K, e W estão ausentes. Em outros tais compostos, V e K estão ausentes, D é C1-8 alquilo, e W é 0. Em ainda outros tais compostos, D é C1-8 alquilo, K é C=0, e V e W são 0.
Em determinados exemplos, R16 é R17 GB-. Em alguns compostos, B é C=0, G é 0, D é C1-8 alquilo, V é 0, e K é C=0.
Em determinados compostos, R16 é heterociclil-. Em tais compostos preferidos D é Ci-salquilo. Em determinados tais exemplos, V é 0, K é C=0, e heterociclilo é oxodioxolenilo. Em outros tais exemplos, V está ausente, K está ausente ou é C=0, e heterociclilo é N(R20) (R21) , onde R20 e R21 juntamente são J-T-J, J-WB-J, ou B-J-T-J, T está ausente ou é selecionado a partir de 0, NR17, S, SO, SO2, CHOR19, CHCO2R17, C=0, CF2, e CHF, e J está ausente ou é Ci-3alquilo.
Em determinados compostos, R16 é (R19)2N- ou (R19)3N+-, e preferentemente V está ausente.
Em tais compostos preferidos, D é Ci-salquilo e K está ausente ou C=0. Em determinados compostos onde V está ausente e R16 é (R19)2N-, D está ausente K está ausente ou é C=0, preferentemente K é C=0.
Em determinados exemplos, R16 é R19S02GBG-. Em alguns exemplos, B é C=0, D, V, e K estão ausentes, e G é NH ou NCi-6alquilo.
Em determinados exemplos, R16 é R17GBCi-salquil-. Em alguns compostos, B é C=0, G é 0, e a fração Ci-salquilo é opcionalmente substituída com OH, Ci-ealquil (opcionalmente substituído com halogéneo, preferentemente flúor), Ci-salquilW, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, e Ci-6aralquilo. Em determinados tais compostos, a fração Ci-salquilo é um Ci alquilo não substituídoi, mono ou dissubstituído.
Em determinados exemplos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (VIII) ou (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes; L está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente SO2 ou C=0; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, COCI, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou C0C1; Y está ausente ou é selecionado a partir de C=0 and S02; Z está ausente ou é Ci-6alquilo; R5 e R6 são cada um independentemente selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos) , éster (incluindo Ci-6alqui) éster, Ci-salquil éster, e aril éster), tiol, ou substituintes tioéter; R9 é N (R10) L-Z-R11; R10 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, Ci-6aralquil-Y-, e Ci-6alquil-Y-, preferentemente hidrogénio; R11 é selecionado a partir de hidrogénio, OR12, Ci-ôalquenilo, Ar-Y-, carbociclilo, e heterociclilo; e R12 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e Ci-6aralquilo, preferentemente hidrogénio.
Em determinados compostos, L é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente SO2 ou C=0.
Em determinados compostos, R10 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, Ci-6aralquilo, e Ci-6alquilo, preferentemente hidrogénio.
Em determinados compostos, R11 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6alquenilo, Ar-Y-, carbociclilo, e heterociclilo.
Em determinados compostos, R5 e R6 são cada um independentemente selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo. Em tais compostos preferidos, R5 é Ci-6alquil e R6 é Ci-6aralquilo. Em tais compostos mais preferidos, R é isobutilo e R6 é fenilmetilo.
Em determinados exemplos, R10 é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, R11 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes. Em determinadas tais formas de realização, Ar pode ser substituído com Ar-Q-, onde Q é selecionado a partir de uma ligação direta, -0-, e Ci-6alquilo. Em determinados outros tais formas de realização onde Z é Ci-6alquilo, Z pode ser substituído, preferentemente com Ar, por exemplo, fenilo.
Em determinados exemplos, R10 é hidrogénio, Z está ausente, L é C=0 ou SO2, e R11 é selecionado a partir de Ar-Y e heterociclilo. Em determinadas tais formas de realização preferidas, o heterociclilo é selecionado a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, e piperidinilo. Em determinadas outras tais formas de realização preferidas, Ar é selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes.
Em determinados exemplos, é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, Z está ausente, e R11 é Ci-6alquenilo, onde Ci-6alquenilo é um grupo vinilo substituído onde o substituinte é preferentemente um grupo arilo ou heteroarilo, mais preferentemente um grupo fenilo opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes.
Em determinados exemplos, R12 é selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alqui. Em determinados tais exemplos preferidos, R12 é selecionado a partir de hidrogénio e metilo. Em tais exemplos mais preferidos, R12 é hidrogénio.
Em determinados compostos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (X)
X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, C0C1, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou C0C1; R5, R6, e R7 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxílico, tiol, e tioéter, preferentemente R6 é Ci-6alquilo e R5 e R7 são Ci-6aralquilo, ainda mais preferentemente, R6 é isobutilo, R5 é 2-feniletilo, e R7 é fenilmetilo; R9 é uma cadeia adicional de aminoácidos, hidrogénio,
Ci-6acilo, um grupo de proteção, arilo, ou heteroarilo, onde substituintes incluem halogéneo, carbonilo, nitro, hidroxi, arilo, e Ci-salquilo, preferentemente R9 é Ci-6acilo, mais preferentemente R9 é acetilo.
Em determinados exemplos, compostos; a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (XI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que L está ausente ou é selecionado a partir de -CO2 ou -C(=S)0; X é C00H ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é C00H, COCI, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é C00H ou C0C1; Y é NH, N-alquilo, 0, ou C(R9)2, preferentemente N-alquilo, 0, ou C(R9)2; Z é 0 ou C (R9) 2, preferentemente C(R9)2; R1, R2, e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio e um grupo de fórmula (X(II), preferentemente, R1, R2, e R3 são todos iguais, mais preferentemente R1, R2, e R3 são todos hidrogénio;
cada R5, R6, R7, e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxilico, tiol, e tioéter, preferentemente R5, R6, e R7 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo e cada R9 é hidrogénio, mais preferentemente, R6 é Ci-6 alquilo, R5 e R7 são independentemente Ci-6aralquilo e cada R9 é H; río e Rii são independentemente selecionados a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo, ou R10 e R11 juntamente formam um anel carbociclico ou heterociclico de 3 a 6 membros; R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, um catião metálico, Ci-6 alquilo, e Ci-õaralquilo, ou R12 e R13 juntamente representam Ci-6alquilo, formando assim um anel; m é um número inteiro desde 0 até 2; e n é um número inteiro desde 0 até 2, preferentemente 0 ou 1.
Em determinados compostos, X é 0 e R1, R2, e R3 são todos iguais, preferentemente R1, R2, e R3 são todos hidrogénio. Em determinados tais compostos, R5, R6, e R7 são independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, e Ci-6aralquilo, mais preferentemente, R6 é Ci-6alquilo e R5 e R7 são independentemente Ci-6aralquilo.
Em determinados compostos, R1, R2, e R3 são todos hidrogénio, R6 e R8 são ambos isobutilo, R5 é feniletilo, e R7 é fenilmetilo.
Em determinados exemplos, R5, R, e R são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de alquilo, amida, amina, ácido carboxilico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, éster carboxilico, tiol, e tioéter. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R5 e R7 é Ci- 6aralquilo substituído com alquilo, mais preferentemente substituído com perhaloalquilo. Em determinados tais exemplos, R é Ci-6aralquilo substituído com trifluorometilo.
Em determinados compostos, Y é selecionado a partir de N-alquilo, 0, e CH2. Em determinados destes, Z e CH2, e m e n são ambos 0. Em determinados compostos alternativos, Z e CH2, m é 0, e n é 2 ou 3. Em ainda outra alternativa, ZéO, mél, ené2.
Em determinados exemplos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (XIII)
em que cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes; cada A é independentemente selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente C=0; ou A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z; B está ausente ou é N(R9)R10, preferentemente está ausente, L está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente SO2 ou C=0; M está ausente ou é Ci-i2alquilo, preferentemente Ci-salquilo; Q está ausente ou é selecionado a partir de O, NH, e N-Ci-6alquilo; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, C0C1, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou C0C1; Y está ausente ou é selecionado a partir de C=0 and S02; cada Z é independentemente selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente 0; ou Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R1 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquil-B, Ci- 6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo; R2 é selecionado a partir de arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, e Ci-6heteroaralquilo; R4 é N (R5) L-Q-R6; R5 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, Ci- 6aralquilo, e Ci-6alquilo, preferentemente hidrogénio; R6 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, Ar-Y-, carbociclilo, heterociclilo, um grupo de proteção N terminal, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R1:LZAZ-Ci-salquilo-, R14Z-Ci-salquilo-, (Rn0) (R120)P(=0)0-Ci-8alquilo-ZAZ-Ci-8alquilo-, R11 ZAZ-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, heterociclilMZAZ-Ci-ealquil-, (Rn0) (R120) P (=0) 0-Ci-8alquilo-, (R13) 2N-Ci-i2alquil-, (R13) 3N+-Ci-i2alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14S02Ci-8alquil-, e R14S02NH; preferentemente um grupo N terminal, mais preferentemente t-butoxicarbonilo ou benziloxi-carbonilo; ou R5 e R6 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquil, Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil- ZAZ, ou Ci-6alquil-A, formando assim um anel; R7 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e Ci-6aralquilo, preferentemente hidrogénio; R9 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, e Ci-6alquilo, preferentemente Ci-6alquilo; e R10 é um grupo de proteção N terminal; R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, catião metálico, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, Ci- 6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo, preferentemente a partir de hidrogénio, catião metálico, e Ci-6alquilo, ou R11 e R12 juntamente são Ci-6alquilo, formando assim um anel; cada R13 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo, preferentemente Ci-6alquilo; e R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo; desde que em qualquer ocorrência da sequência ΖΔΖ, pelo menos um membro da sequência precisa ser diferente de uma ligação covalente.
Em determinados compostos, R1 é selecionado a partir de Ci-6alquilo ou Ci-6aralquilo. Em determinados destes, R1 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxi, halogénio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos), éster (incluindo Ci-6alquil) éster, C1-5 alquil éster, e aril éster) , tiol, ou tioéter. Em determinados compostos, R1 é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de ácido carboxílico e éster. Em determinados compostos, R é selecionado a partir de metilo, etilo, isopropilo, carboximetilo, e benzilo, Em determinados compostos R é -Ci-6alquil-B e Ci-6aralquilo. Em determinados destes, B está ausente.
Em determinados exemplos; R2 é selecionado a partir de Ci-6aralquilo ou Ci-6heteroaralquilo. Em determinados destes, R2 é selecionado a partir de Ci-6alquil-fenilo, Ci-6alquil-indolilo, Ci-6alquil-tienilo, Ci-6alquil-tiazolilo, e Ci-6alquil-isotiazolilo, em que a fração alquilo pode conter seis, cinco, quatro três, dois, ou um átomo de carbono, preferentemente um ou dois. Em determinadas tais formas de realização, R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxi, halogénio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos), éster (incluindo Ci-6alquil) éster, C1-5 alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em determinados exemplos, R2 é substituído com um substituinte selecionado a partir de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi, ou ciano. Em determinados compostos, R7 é selecionado a partir de Ci-6alquilfenilo e Ci-6alquil-indolilo. Em determinados compostos, R2 é selecionado a partir de
R = H ou qualquer grupo de proteção adequado em que D é selecionado a partir de H, OMe, OBu' , OH, CN, CF3 e CH3. Em determinadas formas de realização D é selecionado a partir de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3.
Em determinados tais exemplos preferidos onde D é unido a um anel de seis membros, D é unido à posição 4 com reação ao ponto de união, preferentemente excluindo formas de realização onde a posição 4 do anel é ocupado pelo azoto de um anel de piridina.
Em determinados compostos, R5 é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes. Em determinados tais compostos, Ar pode ser substituído com Ar-E-, onde E é selecionado a partir de uma ligação direta, -0-, e Ci-6alquilo. Em determinados outros tais formas de realização onde Q é Ci-6alquilo, Q pode ser substituído, preferentemente com Ar, por exemplo, fenilo.
Em determinados compostos, R5 é hidrogénio, Q está ausente, L é C=0 ou SO2, e R6 é selecionado a partir de Ar-Y e heterociclilo. Em determinados tais compostos preferidos, o heterociclilo é selecionado a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, e piperidinilo. Em determinados outros tais compostos preferidos, Ar é selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes.
Em determinados compostos, R5 é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, Q está ausente, e R6 é Ci-6alquenilo, onde Ci-6alquenilo é um grupo vinilo substituído onde o substituinte é preferentemente um grupo arilo ou heteroarilo, mais preferentemente um grupo fenilo opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes.
Em determinados exemplos L e Q estão ausentes e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em determinados tais, exemplos R5 é Ci-6alquilo e R6 é selecionado a partir de butilo, alilo, propargilo, fenil metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, e 4-piridilo.
Em outros compostos, L é SO2, Q está ausente, e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo e arilo. Em determinados tais exemplos, R6 é selecionado a partir de metilo e fenilo.
Em determinados compostos, L é C=0 e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R1:LZA-Ci-ealquil-, R14Z-Ci-8alquilo-, (Rn0) (R120) P (=0) O-Ci-ealquilo-, (Rn0) (R120) P (=0) 0-Ci-8alquilo-ZAZ-Ci-8alquilo-, (R110) (R120) P (=0) O-Ci-salquilo-Z-Ci-ealquilo-, RnZA-Ci-8alquil- ZAZ- Ci-ealquil-, heterociclilMZAZ-Ci-salquil-, (R13)N-Ci-salquil-, (R13) 3N+-Ci-8alquil-, heteterociclilM-, carbociclilM-, R14S02Ci-8alquil-, e R14SC>2NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, e R6 é H.
Em determinados compostos, R5 é Ci-6 alquilo, R6 é Ci-6 alquilo, Q está ausente, e L é C=0. Em determinados tais exemplos; R6 é etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 2-(metilsulfonil)etilo.
Em outros exemplos, L é C=0, Q está ausente, e R6 é Ci-6 aralquilo. Em determinados destes, R6 é selecionado a partir de 2-feniletilo, fenilmetilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, e (4-fluorofenil)metilo.
Em outros compostos, L é C=0, Q está ausente, R5 é Ci-6 alquilo, e R6 é arilo. Em determinados tais compostos, R7 é fenilo substituído ou não substituído.
Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, R6 é selecionado a partir de heteroarilo e Ci-ôheteroaralquilo. Em determinados tais exemplos, R é heteroarilo selecionado a partir de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em determinadas alternativas, R6 é Ci-6heteroaralquilo selecionado a partir de pirrolilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, triazolilmetilo, pirazolilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, piridazinilmetilo e pirimidinilmetilo.
Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente ou é 0, e R6 é carbociclilM-, em que M é Co-ialquilo. Em determinados tais exemplos, R6 é ciclopropilo ou ciclohexilo.
Em determinados exemplos, L e A são C=0, Q está ausente, Z é 0, M é Ci-8 alquilo, preferentemente metileno, e R6 é selecionado a partir de RuZA-Ci-8alquil-, R14Z-Ci-ealquilo-, R11ZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-salquil-, (Rn0) (R120) P (=0) O-Ci-salquilo-ZAZ-Ci-salquilo-, (Rn0) (R120) P(=0)0-Ci-8alquil-Z-Ci-8alquil-, e heterociclilMZAZ-Ci-8alquil-, em que cada ocorrência de A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinados compostos, R6 é heterociclilMZAZ-Ci-salquil-onde heterociclil é oxodioxolenilo substituído ou não substituído ou N (R16) (R17) , em que R16 e R17 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, prefentemente Ci-3alquil-Y-Ci-3alquil, formando assim um anel.
Em determinados exemplos, L é C=0, Q está ausente, M é Ci-8 alquilo, e R6 é selecionado a partir de (Rn0) (R120) P(=0)0-Ci-8alquil-, (R13) 2NCi-8alquil, (R13)3N+Ci- ealquil-, e heterociclil-M-. Em determinados tais compostos, R6 é (R 13) 2NCi-8alquilo ou (R 13) 3N+Ci-8alquil-, onde R13 é Ci-6alquilo. Em determinados outros tais compostos, R6 é heterociclilM-, onde heterociclilo é selecionado a partir de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em determinados exemplos, L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, cicloalquil-M, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em outros, , L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R6 é Ci-6alquilo, onde
Ci-6alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, e isopropilo. Em exemplos adicionais, L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R6 é Ci-6aralquilo, onde aralquilo é fenilmetilo. Em outros exemplos, L é C=0, R5 é Ci-β alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R6 é Ci-6heteroaralquilo, onde heteroaralquilo é (4-piridil)metilo.
Em determinados compostos, L está ausente ou é C=0, e R5 e R6 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, Ci-6alquil- ZA- Ci-6alquilr ou Ci-6alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente, formando assim um anel. Em determinados compostos, L é C=0, Q e Y estão ausentes, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e Q estão ausentes, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Q está ausente, Y é selecionado a partir de NH e N-Ci-6alquilo, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Y está ausente, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0, e R5 e R6 juntamente são Ci-2alquil-ZA-Ci-2alquilo. Em outro composto, L e A são C=0 e R5 e R6 juntamente são C2-3alquilo-A.
Em determinados compostos R7 é selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo. Em determinados destes, R7 é selecionado a partir de hidrogénio e metilo. Em determinados compostos, R7 é hidrogénio.
Em determinados exemplos, R2 e R são cada um independentemente Ci-6aralquilo, e R1 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos), éster (incluindo Ci-6alquil) éster, C1-5 alquil éster, e aril éster), tiol, ou substituintes tioéter.
Em determinados compostos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (XIV)
cada Ar é independentemente um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes; cada A é independentemente selecionado a partir de C=0, C=S, e SO3, preferentemente C=0; ou A é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de Z; L está ausente ou é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente SO2 ou C=0; M está ausente ou é Ci-i2alquilo, preferentemente Ci-salquilo; Q está ausente ou é selecionado a partir de 0, NH, e N-Ci-6alquilo; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, COCI, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou COCI; Y está ausente ou é selecionado a partir de C=0 and S02; cada Z é independentemente selecionado a partir de 0, S, NH, e N-Ci-6alquilo, preferentemente 0; ou Z é opcionalmente uma ligação covalente quando adjacente a uma ocorrência de A; R2 é selecionado a partir de arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, e Ci-6heteroaralquilo; R4 é N (R5) L-Q-R6; R5 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, Ci-6aralquilo, e Ci-6alquilo, preferentemente hidrogénio; R6 é selecionado a partir de hidrogénio, C1-6 alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, Ar-Y-, carbociclilo, heterociclilo, um grupo de proteção N terminal, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R1:1ZAZ-Ci-8alquilo-, R14Z-Ci-8alquilo-, (Rn0) (R120)P(=0)0-Ci-8alquilo-ZAZ-Ci-8alquilo-, R11 ZAZ-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, heterociclilMZAZ-Ci-ealquil-, (R^O) (R120) P (=0) 0-Ci-8alquilo-, (R13) 2N-Ci-i2alquil-, (R13) 3N+-Ci-i2alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14S02Ci-8alquil-, e R14S02NH; preferentemente um grupo N terminal, mais preferentemente t-butoxicarbonilo ou benziloxi-carbonilo; ou R5 e R6 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquil, Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil-ZAZ-Ci-6alquil, ZAZ-Ci-6alquil- ZAZ, ou Ci-6alquil-A, formando assim um anel; R9 é selecionado a partir de hidrogénio, OH, e Ci-6alquilo, preferentemente Ci-6alquilo; e R10 é um grupo de proteção N terminal; R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, catião metálico, Ci-6 alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo, preferentemente a partir de hidrogénio, catião metálico, e Ci-6alquilo, ou R11 e R12 juntamente são Ci-6alquilo, formando assim um anel; cada R13 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo, preferentemente Ci-6alquilo; e R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogénio, Ci-β alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo; R15 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxi, -C (0) 0Ci-6alquil, C (0) NHCi-6alquil, e Ci-6aralquilo, preferentemente Ci-6alquilo e Ci-6hidroxialquilo, mais preferentemente metilo, etilo, hidroximetilo, e 2-hidroxietilo; desde que em qualquer ocorrência da sequência ZAZ, pelo menos um membro da sequência precisa ser diferente de uma ligação covalente.
Em determinados compostos, R2 é selecionado a partir de Ci-6aralquilo ou Ci-6heteroaralquilo. Em determinados tais compostos, R2 é selecionado a partir de Ci-6alquil-fenilo, Ci-6alquil-indolilo, Ci-6alquil-tienilo, Ci-6alquil-tiazolilo, e Ci-6alquil-isotiazolilo, em que a fração alquilo pode conter seis, cinco, quatro três, dois, ou um átomo de carbono, preferentemente um ou dois. Em determinados tais exemplos, R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxi, halogénio, amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos) , éster (incluindo Ci-6alquil) éster, C1-5 alquil éster, e aril éster), tiol, ou tioéter. Em determinados tais compostos, R2 é substituído com um substituinte selecionado a partir de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi, ou ciano. Em determinados tais compostos, R2 é selecionado a partir de Ci-6alquilfenilo e Ci-6alquil-indolilo. Em determinados destes, R2 é selecionado a partir de
R = H ou qualquer grupo de proteção adequado em que D é selecionado a partir de H, OMe, OBu1, OH, CN, CF3 e CH3. Em determinadas formas de realização D é selecionado a partir de H, OMe, OH, CN, CF3 e CH3.
Em determinados determinados compostos onde D é unido a um anel de seis membros, D é unido à posição 4 com reação ao ponto de união, preferentemente excluindo formas de realização onde a posição 4 do anel é ocupado pelo azoto de um anel de piridina.
Em determinados exemplos, R5 é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, R6 é Ar-Y-, e cada Ar é independentemente selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes. Em determinados tais exemplos, Ar pode ser substituído com Ar-E-, onde E é selecionado a partir de uma ligação direta, -0-, e Ci-6alquilo. Em determinados outros tais compostos onde Q é Ci-6alquilo, Q pode ser substituído, preferentemente com Ar, por exemplo, fenilo.
Em determinados compostos, R5 é hidrogénio, Q está ausente, L é C=0 ou SO2, e R6 é selecionado a partir de Ar-Y e heterociclilo. Em determinados compostos heterociclilo é selecionado a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, e piperidinilo. Em determinados outros exemplos, Ar é selecionado a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, e semelhantes.
Em determinados exemplos, R5 é hidrogénio, L é C=0 ou SO2, Q está ausente, e R6 é Ci-6alquenilo, onde Ci-6alquenilo é um grupo vinilo substituído onde o substituinte é preferentemente um grupo arilo ou heteroarilo, mais preferentemente um grupo fenilo opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes.
Em determinados exemplos, L e Q estão ausentes e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em determinados tais exemplos, R5 é Ci-çalquilo e R6 é selecionado a partir de butilo, alilo, propargilo, fenil metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, e 4-piridilo.
Em outros exemplos, L é SO2, Q está ausente, e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo e arilo. Em determinados destes, R6 é selecionado a partir de metilo e fenilo.
Em determinados compostos, L é C=0 e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6 alquinilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, Ci-6heteroaralquilo, R1:LZA-Ci-salquil-, R14Z-Ci-aalquilo-, (Rn0) (R120) P (=0) O-Ci-ealquilo-, (R10O) (R120) P (=0) 0- Ci-salquil-ZAZ-Ci-salquil-, (R110) (R120) P (=0) O-Ci-ealquil-Z-Ci-ealquil-, R1:LZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-salquil-, heterociclilM- ZAZ-Ci-ealquil-, (R13)2N-Ci- ealquil-, (R13) 3N+-Ci-8alquil-, heterociclilM-, carbociclilM-, R14S02Ci-8alquil-, e R14S02NH-, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, e R6 é H.
Em determinados exemplos, R5 é Ci-6 alquilo, R6 é Ci-6 alquilo, Q está ausente, e L é C=0. Em determinados tais compostos, R6 é etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 2-(metilsulfonil)etilo.
Em outros compostos, L é C=0, Q está ausente, e Rb é
Ci-6 aralquilo. Em determinados exemplos, R6 é selecionado a partir de 2-feniletilo, fenilmetilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, e (4-fluorofenil)metilo.
Em outros exemplos, L é C=0, Q está ausente, R5 é Ci-6 alquilo, e R6 é arilo. Em determinados tais compostos, R6 é fenilo substituído ou não substituído.
Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, e R é selecionado a partir de heteroarilo e Ci- õheteroaralquilo. Em determinados tais exemplos, R é heteroarilo selecionado a partir de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, ti-azol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina. Em determinadas alternativas, R6 é Ci-6heteroaralquilo selecionado a partir de pirrolilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, triazolilmetilo, pirazolilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, piridazinilmetilo e pirimidinilmetilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Q está ausente ou é 0, e R6 é carbociclilM-, em que M é Co-ialquilo. Em determinados destes, R6 é ciclopropilo ou ciclohexilo.
Em determinados compostos, L e A são C=0, Q está ausente, Z é 0, M é Ci-β alquilo, preferentemente metileno, e R6 é selecionado a partir de R1:LZA-Ci-8alquil-, R14Z-Ci- ealquilo-, RnZA-Ci-8alquil-ZAZ-Ci-8alquil-, (Rn0) (R120) P (=0) O-Ci-ealquilo-ZAZ-Ci-salquilo-, (R10) (R120) P(=0)0-Ci-aalquil-Z-Ci-8alquil-, e heterociclilMZAZ-Ci-ealquil-, em que cada ocorrência de A é independentemente diferente de uma ligação covalente. Em determinados tais compostos, R6 é heterociclilMZAZ-Ci-salquil- onde heterociclil é oxodioxolenilo substituído ou não substituído ou N(R16) (R17) , em que R16 e R17 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, prefentemente Ci-3alquil-Y-Ci-3alquil, formando assim um anel.
Em determinados compostos, L é C=0, Q está ausente, M é Ci-8 alquilo, e R6 é selecionado a partir de (Rn0) (R120) P(=0)0-Ci-8alquil-, (R13) 2NCi-8alquil, (R13)3N+Ci- ealquil-, e heterociclil-M-. Em determinados tais compostos, R6 é (R13) 2NCi-salquilo ou (R 13) 3N+Ci-ealquil-, onde R13 é Ci-6alquilo. Em determinados outros compostos, R6 é heterociclilM-, onde heterociclilo é selecionado a partir de morfolino, piperidino, piperazino, e pirrolidino.
Em determinados exemplos, L é C=0, R5 é Ci-β alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R6 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, cicloalquil-M, Ci-6aralquilo, e Ci-6heteroaralquilo. Em outros exemplos, L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R6 é Ci-6alquilo, onde Ci-6alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, e isopropilo. Em exemplos adicionais, L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH e R6 é Ci-6aralquilo, onde aralquilo é fenilmetilo. Em outros exemplos, L é C=0, R5 é Ci-6 alquilo, Q é selecionado a partir de 0 e NH, e R6 é Ci-6heteroaralquilo, onde heteroaralquilo é (4-piridil)metilo.
Em determinados compostos, L está ausente ou é C=0, e R5 e R6 juntamente são Ci-6alquil-Y-Ci-6alquilo, Ci-6alquil-ZA- Ci-6alquil, ou Ci-6alquil-A, em que cada ocorrência de Z e A é independentemente diferente de uma ligação covalente, formando assim um anel. Em determinados exemplos, L é C=0, Q e Y estão ausentes, e R e R juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e Q estão ausentes, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Q está ausente, Y é selecionado a partir de NH e N-Ci-6alquilo, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L é C=0, Y está ausente, e R5 e R6 juntamente são Ci-3alquil-Y-Ci-3alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0, e R5 e R6 juntamente são Ci-2alquil-ZA-Ci-2alquilo. Noutro exemplo, L e A são C=0 e R5 e R6 juntamente são C2-3alquilo-A.
Em determinados compostos, R2 é Ci-6 aralquilo, e R1 é selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci. 6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, e Ci-6aralquilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de amida, amina, ácido carboxílico (ou um sal dos mesmos), éster (incluindo Ci-6alquil) éster, C1-5 alquil éster, e aril éster), tiol, ou substituintes tioéter.
Em determinados compostos, a cadeia de aminoácidos tem uma estrutura de fórmula (XV)
em que L é selecionado a partir de C=0, C=S, e SO2, preferentemente C=0; X é COOH ou uma forma ativada do mesmo, preferentemente X é COOH, C0C1, ou CON(Me)(OMe), mais preferentemente X é COOH ou C0C1; Z está ausente, C1-6 alquilo, Ci-6alcoxi, ou NR, por exemplo, ausente, C1-6 alquilo, ou Ci-6alcoxi, preferentemente está ausente, R é selecionado a partir de H e Ci-6alquilo, preferentemente H ou CH3; R1 e R2 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, arilo, Ci-6aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, Ci-6heterocicloalquilo, Ci-6heteroaralquilo, carbociclilo, e Ci-6carbocicloalquilo; R4 é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6aralquilo, e Ci-6alquilo; R5 é heteroarilo; e R6 é selecionado a partir de hidrogénio, C1-6 alquilo, e Ci-6aralquilo.
Em determinados compostos, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-6 alquilo, Ci-6hidroxialquilo, Ci-6alcoxialquilo, Ci-6aralquilo, Ci-6heterocicloalquilo, Ci-6heteroaralquilo, e Ci- 6carbocicloalquilo. Em determinados exemplos, R e R são independentemente Ci-6alquilo selecionado a partir de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, e isobutilo. Em determinados exemplos, R1 e R2 são independentemente Ci-6hidroxialquilo, Em determinados tais exemplos preferidos, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidroximetilo e hidroxietilo, preferentemente hidroximetilo. Em determinados exemplos, R1 e R2 são independentemente Ci-6alcoxialquilo, Em determinados tais compostos, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de metoximetilo e metoxietilo, preferentemente metoximetilo. Em determinados exemplos, R1 e R2 são independentemente Ci-6heteroaralquilo. Em determinados tais compostos, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, e tiazolil- metilo, e piridilmetilo, preferentemente imidazol-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, ou 4-piridilmetilo. Em determinados compostos, R1 e R2 são independentemente Ci-6aralquilo. Em determinados destes, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de fenilmetil (benzil) e feniletilo, preferentemente fenilmetilo. Em determinados exemplos, R1 e R2 são independentemente Ci-6carbocicloalquilo. Em determinados tais compostos R1 é ciclohexilmetilo. Em determinados exemplos R1 e R2 são diferentes. Em determinados exemplos R1 e R2 são iguais.
Em determinados exemplos, pelo menos um de R1 e R2 é selecionado a partir de Ci-6hidroxialquilo e Ci-6alcoxialquilo. Em determinados tais compostos, pelo menos um de R e R2 é alcoxialquilo. Em determinados tais compostos, pelo menos um de RI e R2 é selecionado a partir de metoximetilo e metoxietilo.
Em determinados exemplos, R4 e R são independentemente selecionados a partir de hidrogénio e metilo, preferentemente hidrogénio.
Em determinados exemplos, R5 é um heteroarilo de 5 ou 6 membros. Em determinados tais compostos R5 é isoxazol, isotiazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol, ou imidazol, preferentemente isoxazol, furano, ou tiazol.
Em determinados compostos, R5 é um heteroarilo biciclico. Em determinadas tais formas de realização heteroarilo biciclico é selecionado a partir de benzisoxazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um 1,3-tiazol-5-ilo ou 1,3-tiazol-4-ilo. Em determinadas tais formas de realização, quando o tiazol é substituído, é substituído pelo menos na posição 2. Em outros tais compostos, R5 é um 1,3-tiazol-5-ilo ou 1,3-tiazol-4-ilo não substituído.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um 1,3-tiazol-5-ilo substituído. Em determinados tais compostos, R é 1,3-tiazol-5-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxialquilo, Ci-6hidroxialquilo, ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci- 6alquil)2aminocarboxilato, Ci. 6alquillcarboxylato, Ci-6heteroaralquilo, Ci-6aralquilo, Ci-6heterocicloalquilo, e Ci-6carbocicloalquilo. Em determinados destes, R5 é 1,3-tiazol-5-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de metilo, etilo, isopropilo, e ciclopropilmetilo.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um 1,3-tiazol-4-ilo substituído. Em determinadas tais formas de realização, R é 1,3-tiazol-4-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxialquilo, Ci-6hidroxialquilo, ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci-6alquil) 2aminocarboxilato, Ci-6alquilcarboxilato, Ci-6heteroaralquilo, Ci-6aralquilo, Ci-6heterocicloalquilo, e Ci-6carbocicloalquilo. Em determinados destes, R5 é 1,3-tiazol-4-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de metilo, etilo, isopropilo, e ciclopropilmetilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um isoxazol-3-ilo ou isoxazol-5-ilo. Em determinados compostos, quando o isoxazol-3-ilo é substituído, é substituído pelo menos na posição 5. Em determinados compostos, quando o isoxazol-5-ilo é substituído, é substituído pelo menos na posição 3.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um isoxazol-3-ilo não substituído.
Em determinados exemplos L é C=0, Z está ausente, e R5 é um isoxazol-3-ilo substituído. Em determinados exemplos, R5 é isoxazol-3-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-ealcoxi, Ci-6alcoxialquilo, Ci-6hidroxialquilo, ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci-6alquilhaminocarboxilato, Ci-6alquilcarboxilato, Ci-6heteroaralquilo, Ci-6aralquilo, Ci-6heterocicloalquilo, e Ci-6carbocicloalquilo. Em determinados destes, R5 é isoxazol- 3-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de metilo, etilo, isopropilo, e ciclopropilmetilo.
Em determinados compostos L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-3-ilo substituído com um Ci-ôheterocicloalquilo contendo azoto de 4 a 6 membros. Em determinados tais compostos, R5 é isoxazol-3-ilo substituído com azetidinilmetilo, preferentemente azetidin-1-ilmetilo. Em determinados compostos alternativos L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-3-ilo substituído com
em que W é 0, NR, ou CH2, é R é H ou Ci-6alquilo. Em determinados destes, W é 0.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-3-ilo substituído com Ci-6heteroaralquilo contendo azoto de 5 membros, tal como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, preferentemente 1,2,4-triazol-5- ilmetilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-3-ilo substituído com Ci-6alcoxi ou Ci-6alcoxialquilo, preferentemente metoxi, etoxi, metoximetilo, ou metoxietilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, é R5 é isoxazol-3-ilo substituído com Ci-6hidroxialquilo, preferentemente hidroximetilo ou hidroxietilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-3-ilo substituído com ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci- 6alquil) 2aminocarboxilato, ou Ci-6alquilcarboxilato, Em determinados tais compostos, R5 é substituído com carboxilato de metilo ou carboxilato de etilo, preferentemente carboxilato de metilo.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um isoxazol-5-ilo não substituído.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é um isoxazol-5-ilo substituído. Em determinados tais compostos, R é isoxazol-5-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxialquilo, Ci-ôhidroxialquilo, ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci-6alquil) 2aminocarboxilato, Ci-6alquilcarboxilato, Ci-6heteroaralquilo, Ci-6aralquilo, Ci-6heterocicloalquilo, e Ci-6carbocicloalquilo. Em determinados tais exemplos preferidos R5 é isoxazol-5-ilo substituído com um substituinte selecionado a partir de metilo, etilo, isopropilo, e ciclopropilmetilo.
Em determinados exemplos L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-5-ilo substituído com um Ci-6heterocicloalquilo contendo azoto de 4 a 6 membros. Em determinados tais compostos, R5 é isoxazol-5-ilo substituído com azetidinilmetilo, preferentemente azetidin-1 -ilmetilo. Em determinados compostos alternativos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-5-ilo substituído com
em que W é 0, NR, ou CH2, é R é H ou Ci-6alquilo. Em determinados tais exemplos, W é 0.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-5-ilo substituído com um Ci-6heteroaralquilo contendo azoto de 4 a 6 membros, tal como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, preferentemente 1,2,4-triazol-5- ilmetilo.
Em determinados compostos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-5-ilo substituído com Ci-6alcoxi ou Ci-6alcoxialquilo, preferentemente metoxi, etoxi, metoximetilo, ou metoxietilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, é R5 é isoxazol-5-ilo substituído com Ci-6hidroxialquilo, preferentemente hidroximetilo ou hidroxietilo.
Em determinados exemplos, L é C=0, Z está ausente, e R5 é isoxazol-5-ilo substituído com ácido carboxílico, aminocarboxilato, Ci-6alquilaminocarboxilato, (Ci-ôalquil) 2aminocarboxilato, ou Ci-6alquilcarboxilato, Em determinados tais compostos, R5 é substituído com carboxilato de metilo ou carboxilato de etilo, preferentemente carboxilato de metilo.
Em determinados compostos, Z é NR, preferentemente NH. Utilizações dos inibidores de enzimas
Adegradação de proteínas em ordem é fundamental para a manutenção das funções celulares normais, e o proteassoma é essencial para o processo de degradação de proteínas. 0 proteassoma controla os níveis de proteínas que são importantes para a progressão do ciclo celular e a apoptose em células normais e malignas; por exemplo, ciclinas, caspases, BCL2 e nF-kB (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Assim, não é surpreendente que a inibição da atividade do proteassoma pode traduzir-se em terapÊuticas para o tratamento de vários estados de doença, tais como doenças malignas, não malignas e autoimune, dependendo das células envolvidas. A utilização de um composto de fórmula (II) como um agente antitumoral foram testados (Demo et al., Cancer Research, 2007, 67(13) p638 9).
Tanto em modelos in vitro e in vivo tem mostrado que células malignas, em geral, são suscetíveis a inibição de proteassoma. De facto, a inibição do proteassoma já tem sido validada como uma estratégia terapêutica para o tratamento de mieloma múltiplo. Isto pode ser devido, em parte, tà dependência da célula maligna altamente proliferativo sobre o sistema de proteassoma para remover rapidamente as proteínas (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Como tal, É descrito no presente documento um método de tratamento de cancros que compreende administrar a um indivíduo, com necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto inibidor de proteassoma revelado no presente documento, Conforme é utilizado no presente documento, o termo "cancro" inclui, mas não está limitado a, tumores sólidos e originários no sangue. Cancro refere-se a doença do sangue, osso, órgãos, tecido da pele e do sistema vascular, incluindo, mas não limitados a, cancros da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, colo do útero, peito, cólon, endométrio, esófago, olho, cabeça, rim, figado, pulmão, linfonodos, boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, renais, pele, estômago, testículos, garganta, e útero. Cancros específicos incluem, mas não são limitados a, leucemia (leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mielógena crónica (CML), leucemia de células pilosas), neoplasmas de célula B madura (linfoma linfocítico pequeno, leucemia prolinfocitica de célula B, linfoma linfoplasmocítica (tal como macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, doenças de deposição de imunoglobulinas monoclonais, doenças de cadeia pesada, linfoma de célula B de zona marginal extranodal (linfoma de MALT), linfoma de célula B de zona marginal nodal (NMZL), linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma de células B difusa, linfoma de células B (tímico) mediastinal, linfoma de células B grande intravascular, linfoma de efusão primária e leucemia/linfoma de Burkitt), neoplasmas de célula natural killer (NK) e células T maduras (leucemia prolinfocitica de células T, leucemia linfocítica granulas grande de células T, leucemia de células NK agressivas, leucemia/linfoma de células T adultas, linfoma de células NK/T extranodal, linfoma de células T do tipo enteropatia,, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma de células NK blástica, micose fungoide (síndrome de Sezary) , linfoma de células grandes anaplásicas cutâneas primárias, papulose linfomatoide, linfoma de células T angioimunoblástico, linfoma de células T periféricas inespecificas e linfoma de célula grande anaplásica), linfoma de Hodgkin (esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos, depletado ou não depletado de linfócitos, nodular predominante de linfócitos) , mieloma (mieloma múltiplo, mieloma indolente, mieloma latente), doença mieloproliferativa crónica, doença mielodisplásica/mieloproliferativa , sindromes mielodisplásicas, distúrbios linfoproliferativos associados a imunodeficiência, neoplasmas de células dendriticas e histiociticas, mastocitose, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, fibrossarcoma, tumor de células gigantes maligno, doença óssea de mieloma, osteossarcoma, cancro de mama (dependente de hormona, independente de hormona), cancros ginecológicos (cervical, endometrial, da trompa de falópio, doença trofoblástica gestacional, ovariano, peritoneal, uterino, vaginal e vulvar), carcinoma de células basais (BCC), carcinoma de células escamosas (SCC), melanoma maligno, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma das células de Merkel, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor neuroepitelial disembrioplásico, oligodendrogliomas, ependimoma, glioblastoma multiforme, gliomas mistos, oligoastrocitomas, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, mesotelioma maligno (mesotelioma peritoneal, mesotelioma pericárdico, mesotelioma pleural), tumor neuroendócrino gastroenteropancreático ou gastro-entero-pancreático (GEP-NET), carcinoide, tumor endócrino pancreático (PET) , adenocarcinoma colorretal, carcinoma colorretal, tumor neuroendócrino agressivo, adenocarcinoma leiomiossarcomamucinoso, adenocarcinoma de célula de Signet Ring, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia nodular focal (hiperplasia regenerativa noddular, hamartoma), carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) (carcinoma pulmonr de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células grandes), carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma da tiroide, cancro da próstata (refratário a hormona, independente de androgénio, dependente de androgénio, insensível a hormona), e sarcomas de tecidos moles (fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrossarcoma, lipossarcoma, rabdomiossarcoma leiomiossarcoma, hemangiossarcoma, sarcoma sinovial, neurofibrossarcoma/tumor de bainha de nervo periférico maligno, osteosarcoma esquelético).
Muitos tumores de tecidos linfóides e hematopoiéticos são caracterizados por um aumento na proliferação de células, ou um tipo de célula particular, ou um tipo de célula particular. As doenças mieloproliferativas crónicas (CMPDs) são distúrbios de células estaminais hematopoiéticas clonais caracterizadas por uma proliferação na medula óssea de um ou mais das linhagens mielóides, resultando no aumento do número de granulócitos, células vermelhas do sangue e/ou plaquetas no sangue periférico. Como tal, a utilização de inibidores de proteassoma para o tratamento de tais doenças é atraente e está a ser examinado (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD pode incluir a leucemia mielógena crónica, leucemina neutrofílica crónica, leucemina eosinofílica crónica, policitemia vera, mielofibrose idiopática crónica, trombocitemia essencial e doença mieloproliferativa crónica inclassificável. Também é descrito no presente documento o método de tratamento de CMPD que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de inibidor de proteassoma revelado no presente documento.
As doenças mielodisplásicas/meloproliferativas, tais como a leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide crónica atípica, leucemia mielomonocítica juvenil e doença mieloproliferativa/mielodisplásica inclassificável, são caracterizados por hipercelularidade da medula óssea devido a proliferação em uma ou mais das linhagens mielóides. A inibição do proteassoma com a composição descrita no presente documento, podem servir para tratar estas doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, fornecendo a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ou a composição.
As síndromes mielodisplásicas (MDS) referem-se a um grupo de distúrbios de células estaminais hematopoiéticas caracterizadas por displasia e hematopoese ineficaz em uma ou mais das principais linhas de células mielóides. Selecionar como alvo NF-kB com um inibidor de proteassoma nestas malignidades hematológicas induz a apoptose, matando desse modo a célula maligna (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). Também é descrito no presente documento um método de tratamento de MDS que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto revelado no presente documento. MDS inclui anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel, citopenia refratária com displasia multilinhagens, anemia refratária com excesso de blastos, síndrome mielodisplásica inclassificável e síndrome mielodisplásica associada com anomalia cromossômica del (5q) isolada. A mastocitose é uma proliferação de mastócitos e sua subsequente acumulação em um ou mais sistemas de órgãos. A mastocitose inclui, mas não está limitada a, mastocitose cutânea, mastocitose sistémica indolente (ISM), mastocitose sistémica com doença de linhagem de não mastócitos hematológica (SM-AHNMD), mastocitose sistémica agressiva (ASM), leucemia de mastócitos (MCL), sarcoma de mastócitos (MCS) e mastocitoma extracutâneo. Também é descrito no presente documento um método de tratamento de de mastocitose, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto revelado no presente documento a um indivíduo diagnosticado com mastocitose. 0 proteassoma regula NF-kB, que por sua vez regula os genes envolvidos na resposta imune e inflamatória. Por exemplo, NF-kB é necessária para a expressão do gene k da cadeia leve de imunoglobulina, o gene de cadeia α de recetor de IL-2, o gene do complexo da histocompatibilidade principal de classe I, e diversos genes de citoquina que codificam, por exemplo, IL-2, IL-6, fator de estimulação de colónias de granulócitos, e IFN-β (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Consequentemente, são descritos no presente documento métodos de afetar o nível de expressão de IL-2, MHC-1, IL-6, TNFa, IFN-β ou quaiquer das proteínas mencionadas anteriormente, cada método que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento. Também é descrito no presente documento um método de tratamento de uma doença autoimune num mamífero que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto revelado no presente documento. Uma "doença autoimune" no presente documento é uma doença ou distúrbio que surge e são dirigidos contra os próprios tecidos do indivíduo. Exemplo de distúrbios ou doenças autoimunes incluem, mas não são limitados a, respostas inflamatórias tais como doenças inflamatórias da pele incluindo psoríase e dermatite (por exemplo, dermatite atópica); esclerodermia sistémica e esclerose; respostas associadas à doença intestinal inflamatória (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa), síndrome do desconforto respiratório (incluindo síndrome do desconforto respiratório em adultos; SDRA); dermatite; meningite; encefalite; uveíte; colite; glomerulonefrite; condições alérgicas tais como eczema e asma e outras condições patológicas envolvendo infiltração de células T e respostas inflamatórias crónicas; aterosclerose; deficiência de adesão de leucócitos; artrite reumatoide; lúpus eritematoso sistémico (LES); diabetes mellitus (por exemplo, diabetes mellitus do tipo I ou diabetes mellitus dependente de insulina); esclerose múltipla; sindrome de Reynaud; tiroidite autoimune; encefalomielite alérgica; sindrome de Sjogren; diabetes de aparição juvenil; e respostas imunes associadas com hipersensibilidade aguda e retardada mediada por citocinas e linfócitos T tipicamente encontrados em tuberculose, sarcoidose, polimiosite, granulomatose e vasculite; anemia perniciosa (doença de Addison); doenças que envolvem a diapedese leucocitária; distúrbio inflamatório do sistema nervoso central (SNC); sindrome de lesão de múltiplos órgãos; anemia hemolitica (incluindo, mas não se limitando a clioglobinemia ou anemia positiva de Cooms); miastenia gravis; doenças mediadas por complexos antigénio-anticorpo; doença de membrana basal anti-glomerular; sindrome antifosfolipídicas; neurite alérgica; doença de Grave; sindrome miasténica de Lambert-Eaton; penfigoide bulhoso; pênfigo; poliendocrinopatias autoimunes; doença de Reiter; sindrome da pessoa rígida; doença de Beheet; arterite de células gigantes; nefrite de complexo imune; nefropatia por IgA; polineuropatias por IgM; púrpura trombocitopénica imune (ITP) ou trombocitopenia autoimune.
Os crivos do sistema imune para células autólogas que são viralmente infetadas, têm sofrido transformação oncogénica ou péptidos unifamiliares presentes nas suas superfícies. A proteólise intracelular gera pequenos péptidos para apresentação a linfócitos T para induzir respostas imunes mediadas por MHC de classe I. Consequentemente, é descrito no presente documento um método para utilizar o composto como um agente imunomodulador para inibir ou alterar a apresentação de antigénios numa célula, que compreende expor a célula (ou administrar a um indivíduo) ao composto descrito no presente documento. Exemplos específicos incluem um método de tratamento de doenças relacionadas com transplantes ou enxerto, tais como a doença do enxerto-versus-hospedeiro ou hospedeiro versus-enxerto num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto descrito no presente documento. 0 termo "enxerto" conforme é utilizada no presente documento refere-se a materiais biológicos derivados de um dador pra transplante num recipiente. Os enxertos incluem tais materiais diversos como, por exemplo, células isoladas tais como células de ilhota; tecido tal como membrana amniótica de um recém-nascido, medula óssea, células precursoras hematopoiéticas, e tecido ocular, tal como tecido da córnea; e órgãos tais como a pele, coração, fígado, baço, pâncreas, lóbulo tiróide, pulmão, rim, órgãos tubulares (por exemplo, intestino vasos sanguíneos, ou esófago). Os órgãos tubulares podem ser utilizados para substituir porções danificadas do esófago, vasos sanguíneos, ou duto biliar. Os enxertos de pele podem ser utilizados não só para queimaduras, mas também como um penso para intestino danificado ou para fechar certos defeitos como a hérnia do diafragma. 0 enxerto é derivado de qualquer fonte de mamífero, incluindo de ser humano, quer de cadáveres ou dadores vivos. Em alguns casos, o dador e o receptor são o mesmo mamífero. Preferentemente o enxerto é medula óssea ou um órgão tal como o coração e o dador do enxerto e o hospedeiro são correspondentes para antigénios HLA de classe II.
Neoplasmas de células dendríticas ou histiocíticas são derivados de fagócitos e células acessórias, que têm papéis importantes no processamento e apresentação de antigénios a linfócitos. A depleção de teor de proteassomas em células dendríticas tem mostrado que altera suas respostas induzidas por antigénio (Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468). Consequentemente, outro método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz da composição revelada no presente documento a um indivíduo como neoplasma de células dendríticas ou histiocíticas. Os neoplasmas de células dendríticas ou histiocíticas incluem sarcoma histiocítico, histiocitose de células de Langerhans, sarcoma de células de Langerhans, tumor/sarcoma de células dendríticas interdigitais, tumor/sarcoma de células dendríticas foliculares e sarcoma de células dendríticas não específicas. A inibição do proteassoma tem sido mostrado que é benéfico para o tratamento de doenças em que um tipo de célula está em proliferação e distúrbios imunes; assim, uma forma de realização da invenção inclui o tratamento de doenças linfoproliferativas (LPD) associadas a perturbações imunes primárias (PID) que compreendem a administração de uma quantidade eficaz do composto revelado a um indivíduo em necessidade do mesmo As situações clínicas mais comuns de imunodeficiência associadas com um aumento da incidência de distúrbios linfoproliferativos, incluindo neoplasmas e linfomas células B e de células T, são síndromes de imunodeficiência primárias e outros distúrbios imunes primários, infeção com o vírus da imunodeficiência humana (VIH), imunossupressão iatrogénica em pacientes que tenham recebido transplantes de órgãos sólidos ou aloenxertos de medula óssea, e imunossupressão iatrogénica associada ao tratamento com metotrexato. Outros PIDs comumente associados a LPDs, mas não limitados a, são a ataxia telangiectasia (AT), síndrome de Wiskott-Aldrich (ERA), imunodeficiência variável comum (ICV), imunodeficiência severa combinada (SCID), distúrbio linfoproliferativo ligado a X (XLP), síndrome de quebra de Nijmegen (NBS), síndrome de hiper-IgM e síndrome autoimune linfoproliferativa (ALPS).
Também são descritos métodos para afetar a regulação dependente de proteassoma de oncoproteinas e métodos para tratar ou inibir o crescimento do cancro, cada método compreendendo a exposição de uma célula (in vivo, por exemplo, num indivíduo, ou in vitro) à composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento. As proteínas E6 derivadas de HPV-16 e HPV-18 estimulam a conjugação dependente de ATP-ubiquitina e a degradação de p53 em lisados de reticulócitos em bruto. 0 oncogene p53 recessivo tem sido mostrado a acumular-se a temperatura não permissiva numa linha celular com uma EI termolábil mutada. Os níveis elevados de p53 podem conduzir a apoptose. Exemplos de proto-oncoproteínas degradadas pelo sistema de ubiquitina incluem c-Mos, c-Fos, e c-Jun. Também é descrito um método para o tratamento de apoptose relacionada com o p53, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento.
Também é descrito a utilização de composições de inibidor de proteassoma reveladas no presente documento para o tratamento de doenças e condições patológicas neurodegenerativas, incluindo, mas não limitados a, acidente vascular cerebral, danos isquémicos do sistema nervoso, trauma neural (por exemplo, danos cerebrais percussivos, lesão da medula espinal, e danos traumáticos do sistema nervoso), esclerose múltipla e outras neuropatias imuno-mediadas (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e suas variantes, neuropatia axonal motora aguda, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda, e Síndrome de Fisher), complexo de demência de VIH/SIDA, axonomia, neuropatia diabética, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, meningite bacteriana, parasitica, fúngica, e virai, encefalite, demência vascular, demência multi-enfarto, demência de corpos de Lewy, demência do lobo frontal, tal como a doença de Pick, demências subcorticais (tais como Huntington ou paralisia supranuclear progressiva), síndromes de atrofia cortical focal (tais como afasia primária), demências metabólicas tóxicas (como hipotireoidismo crónico ou deficiência de vitamina B12) demências causadas por infecções (como a sífilis ou a meningite crónica).
A doença de Alzheimer é caracterizada por depósitos extracelulares de proteína β-amilóide (β-ΑΡ) nas placas senis e vasos cerebrais. A β-ΑΡ é um fragmento de péptido de 39 a 42 aminoácidos derivados a partir de um precursor da proteína amilóide (APP). Pelo menos três isoformas de APP são conhecidas (695, 751, e 770 aminoácidos). O splicing alternativo de ARNm gera as isoformas; o processamento normal afeta uma porção da sequência β-ΑΡ, evitando assim a geração de β-ΑΡ. Acredita-se que o
processamento da proteína anormal pelo proteassoma contribui para a abundância de β-ΑΡ no cérebro com Alzheimer. A enzima de processamento de APP em ratos contém cerca de dez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). A subunidade de 25 kDa possui uma sequência N-terminal de X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que é idêntico à subunidade β de macropain humano (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60). A enzima de processamento de APP cliva na ligação Gln15-Lys16; na presença de ião de cálcio, a enzima também cliva na ligação Met-1—Asp1; e as ligações Asp1—Ala2 para libertar o domínio extracelular de β-ΑΡ.
Também é descrito um método de tratar a doença de Alzheimer, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz da composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento. Tal tratamento inclui reduzir a taxa de processamento de β-ΑΡ, reduzindo a taxa de formação de placas de β-ΑΡ, reduzindo a taxa de geração de β-ΑΡ, e reduzindo os sinais clínicos de doença de Alzheimer. A fibrose é a formação excessiva e persistente de tecido conjuntivo fibroso resultante do crescimento hiperproliferativo de fibroblastos e está associada com a ativação da via de sinalização de TGF-β. A fibrose envolve extensa deposição de matriz extracelular e pode ocorrer dentro de praticamente qualquer tecido ou através de vários tecidos diferentes. Normalmente, o nivel da proteína de sinalização intracelular (Smad) que ativa a transcrição de genes alvo com a estimulação de TGF-β é regulado pela atividade de proteassoma (Xu et al., 2000). Contudo, a degradação acelerada das componentes de sinalização de TGF-β foi observado em condições fibróticas, tal como fibrose quística, fibrose por injeção, endomiocardiofibrose, fibrose pulmonar idiopática, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva, fibrose sistémica nefrogénica. Outras condições patológicas que são frequentemente associadas a fibrose incluem cirrose, doença pulmonar parenquimatosa difusa, síndrome da dor pós-vasectomia, tuberculose, anemia falciforme e a artrite reumatoide. Também é descrito o método de tratamento de uma condição associada fibrótica ou fibrótica que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição descrita no presente documento a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. O tratamento de vítimas de queimaduras é muitas vezes dificultado pela fibrose, assim, em determinadas formas de realização, a invenção relaciona-se com a administração tópica ou sistémica dos inibidores para o tratamento de queimaduras. A cicatrização de ferimentos após cirurgia é com frequência associada a cicatrizes desfigurantes, que podem ser prevenidas pela inibição da fibrose. Também é descrito no presente documento um método para a prevenção ou redução de formação de cicatrizes. A produção excessiva de citocinas induzidas por lipopolissacárido (LPS), tais como TNFa é considerada central para os processos associados ao choque séptico.
Além disso, é geralmente aceite que o primeiro passo para a ativação das células por LPS é a ligação de LPS a recetores específicos da membrana. As subunidades oí e β do complexo de proteassoma 20S foram identificadas como sendo proteínas de ligação a LPS, o que sugere que a transdução de sinal induzida por LPS pode constituir um alvo terapêutico importante no tratamento ou prevenção de septicemia (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Como tal, a composição de inibidor de proteassoma descrita no presente documento pode ser utilizada para a inibição de TNFa para prevenir e/ou tratar o choque séptico. A isquemia e lesão de reperfusão resulta em hipoxia, uma condição patológica em que há uma deficiência de oxigénio alcançando os tecidos do corpo. Esta condição provoca aumento da degradação de k-Boí, resultando, assim, na ativação de NF- kB (Koong et al., 1994). Demonstrou-se que a gravidade da lesão que resulta em hipoxia pode ser reduzida com a administração de um inibidor de proteassoma (Gao et al, 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Portanto, é descrito no presente documento um método de tratamento de uma condição isquêmica ou lesão de reperfusão que compreende administrar a um indivíduo, com necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto inibidor de proteassoma revelado no presente documento. Exemplos de tais condições patológicas ou lesões incluem, mas não são limitados a, síndrome aguda coronária (placas vulneráveis), doença oclusiva arterial (oclusões cardíacas, cerebrais, arteriais periféricas e vasculares), aterosclerose (esclerose coronária, doença arterial coronária), enfartes, insuficiência cardíaca, pancreatite, hipertrofia do miocárdio, estenose, e restenose. NF-kB também se liga especificamente ao potenciador/promotor de VIH. Quando comparado com o Nef de mac239, a proteína reguladora de HIV Nef de pbjl4 difere por dois aminoácidos na região que controla a ligação de proteína quinase. Acredita-se que a proteína quijinase sinaliza a fosforilação de IkB, desencadeando a degradação de IkB através da via da ubiquitina-proteassoma. Após a degradação, NF-kB é libertado para dentro do núcleo, aumentando assim a transcrição de VIH (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). Também é descrito um método para a inibição ou redução da infeção por VIH num indivíduo, ou um método para diminuir o nível de expressão de genes virais, cada método que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz da composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento.
As infeções virais contribuem para a patologia de muitas doenças. Doenças cardíacas, tais como miocardite contínua e cardiomiopatia dilatada têm sido associadas ao vírus coxsackie B3. Em análises de micromatriz de genoma completo comparativa de corações de ratinho infetados, subunidades de proteassoma específicas foram uniformemente sobre-regulada em corações de ratinhos que desenvolveram miocardite crónica (Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Alguns vírus utilizam o sistema ubiquitina-proteassoma na etapa de entrada virai onde o vírus é libertado a partir do endossoma para o citosol. O vírus da hepatite ratinho (MHV) pertence à família Coronaviridae, que também inclui o coronavírus de síndrome respiratória aguda grave (SARS) . Yu and Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demonstraram que o tratamento de células infetadas com MHV com um inibidor de proteassoma resultou numa diminuição na replicação virai, correlacionando-se com título virai reduzido quando comparada com a de células não tratadas. O vírus da hepatite B humana (VHB), um membro da família de vírus Hepadnaviridae, da mesma forma requer proteínas do envelope de codificadas viralmente para se propagar. Inibir a via de degradação do proteassoma provoca uma redução significativa na quantidade de proteínas de envelope segregadas (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). Em adição ao HBV, outros vírus das hepatites (A, C, D e E) , podem também utilizar a via de degradação da ubiquitina-proteassoma para secreção, morfogénese e patogénese. Consequentemente, é descrito no presente documento um método para tratamento de infeção virai, tais como a SARS ou hepatite A, B, C, D e E, que compreende o contacto de uma célula com (ou administrar a um indivíduo) uma quantidade eficaz do composto revelado no presente documento.
As composições reveladas podem ser úteis para o tratamento de uma infeção por parasitas, tais como as infecções causadas por protozoários parasitas. 0 proteassoma destes parasitas é considerado para ser envolvido principalmente nas atividades de diferenciação celular e replicação (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Além disso, as espécies Entamoeba foram mostradas para perder capacidade encistamento quando expostas a inibidores de proteassoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). Os protocolos de administração para as composições de inibidor de proteassoma podem ser úteis para o tratamento de infeções parasíticas em seres humanos provocadas por um parasita protozoário selecionado a partir de Plasmodium sps. (incluindo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, e P. ovale, que causam malária), Trypanosoma sps. (incluindo T. cruzi, que causa a doença de Chagas e T. brucei que causa a doença do sono Africano), Leishmania sps. (incluindo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (um protozoário conhecido por provocar pneumonia em SIDA e outros pacientes imunossuprimidos), Toxoplasma gondi, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, e Giardia lamblia. As composições de inibidor de proteassoma podem ser úteis para o tratamento de infeções parasíticas em animais e gado provocadas por um parasita protozoário selecionado a partir de Plasmodium hermani,
Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona, e Neurospora crassa. Outros compostos que agem como inibidores de proteassoma no tratamento de doenças parasitárias são descritos no documento WO 98/10779.
As composições de inibidor do proteassoma podem inibir a atividade do proteassoma num parasita sem recuperação em glóbulos vermelhos e glóbulos brancos. Em determinados tais casos, Em certas tais casos, a longa semivida de células sanguíneas pode proporcionar proteção prolongada no que diz respeito a terapêutica contra exposições recorrentes a parasitas. Em certos casos, as composições de inibidor de proteassoma podem proporcionar uma proteção prolongada no que diz respeito a quimioprofilaxia contra infeções futuras.
Os procariotas têm o que é equivalente à partícula proteassoma 20S eucariota. Embora, a composição de subunidades da partícula 20S procariota seja mais simples do que a de eucariotas, em a capacidade para hidrolisar ligações peptidicas de um modo semelhante. Por exemplo, o ataque nucleofílico sobre a ligação peptídica ocorre através do resíduo de treonina na extremidade N-terminal das subunidades β. Consequentemente, é descrito no presente documento um método para tratamento de infeções procarióticas, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz da composição de inibidor de proteassoma revelada no presente documento. Infeções procariotas podem incluir doenças causadas tanto por micobactérias (tais como tuberculose, lepra ou Úlcera de Buruli) como arqueobactérias.
Tem também sido demonstrado que os inibidores que se ligam a proteassoma 20S estimulam a formação óssea em culturas de órgãos ósseos. Além disso, quando tais inibidores foram administrados sistemicamente a ratinhos, determinados inibidores de proteassoma aumentaram de volume ósseo e de taxas de formação de osso em mais de 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: mill 82) , por conseguinte o que sugere que a maquinaria ubiquitina- proteassoma regula a diferenciação de osteoblastos e formação de osso. Portanto, a composição de inibidor de proteassoma descrita pode ser útil no tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com a perda óssea, tais como osteoporose.
Assim, é descrito no presente documento um método para o tratamento de uma doença ou condição patolnogica selecionada a partir de cancro, doença autoimune, condição patológica relacionada ao transplante ou enxerto, doença neurodegenerativa, condição patológica associada a fibrótica, condições patológicas relacionadas isquêmicas, infeção (virai, parasitária ou procariótica) e doenças associadas à perda óssea, que compreende a administração de um composto cristalino de fórmula (II).
Os compostos preparados conforme descritos no presente documento podem ser administrados de várias formas, dependendo do distúrbio a ser tratado e a idade, condição, e peso corporal do paciente, tal como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, quando os compostos estão a ser administrados por via oral, podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou xaropes; ou para administração parentérica, podem ser formulados como injeções (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), preparação de infusão por gotas, ou supositórios. Para a aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, podem ser formuladas como gotas oftálmicas ou pomadas oftálmicas. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e se for desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo ou excipiente convencional, tal como um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretor, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsionante, um agente de revestimento, uma ciclodextrina e/ou um tampão. Embora a dosagem variará dependendo dos sintomas, a idade e o peso corporal do paciente, a natureza e a gravidade da distúrbio a ser tratado ou prevenido, a via de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dosagem diária de desde 0,01 até2000 mg do composto é recomendada para um paciente humano adulto, e esta pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material portador para produzir uma forma farmacêutica individual será, geralmente, aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. O tempo preciso de administração e/ou quantidade da composição que produzirá os resultados mais eficazes em termos de eficácia do tratamento de um dado paciente dependerá da atividade, farmacocinética, e da biodisponibilidade de um composto particular, condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, estágio e tipo da doença, condição física geral, a capacidade de resposta a uma dada dosagem e o tipo de medicação), via de administração, etc. No entanto, no entanto, as orientações acima podem ser utilizadas como a base para o ajuste fino o tratamento, por exemplo, a determinação do tempo e/ou a quantidade de administração ótima, o que requer não mais do que experimentação de rotina que consiste em monitorizar o indivíduo e ajustar a dose e/ou intervalo. A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregue no presente documento para fazer referência aqueles ligandos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que estão, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequados para a utilização em contacto com os tecidos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável. A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" conforme é utilizada no presente documento significa um material farmaceuticamente aceitável, composição, ou veiculo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glucose, e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho, amido de batata, e β-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetilcelulose de sódio, etil celulose, e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja; (10) glicois, tal como propileno glicol; (11) poliois, tal como glicerina, sorbitol, manitol, e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de alumínio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógenos; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregues nas formulações farmacêuticas. Em determinadas formas de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção são não pirogênicas. isto é, não induzem elevações de temperatura significativas quando administradas a um paciente. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de adição de ácido orgânico ou inorgânico relativamente não tóxicos, dos inibidor(es). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação do(s) inibidor(es), ou fazendo reagir separadamente um inibidor purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o sal assim formado. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilssulfonato, e sais de aminoácidos, e semelhantes. (Veja-se, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.)
Em outros casos, os inibidores úteis nos métodos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidas e assim, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes exemplos refere-se os sais de adição de base inorgânicos e orgânicos, relativamente não-tóxicos de um inibidor. Estes sais podem ser preparados igualmente in situ durante o isolamento final e a purificação do(s) inibidor(es), ou fazendo reagir separadamente o(s) inibidor (es) purificado (s) na sua forma de ácido livre com uma base adequada, tais como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, com amónia, ou com uma amina orgânica primária, secundária, ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalino terrosos representativos incluem sais de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e semelhantes. Aminas orgânicas repesentativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e semelhantes (veja-se, por exemplo, Berge et al., supra).
Agentes humectantes, emulsionantes, e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agente colorantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes, e agentes de perfume, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteina, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol, e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e semelhantes.
As formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (utilizando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo, ou como umm elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma matriz inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou colutórios, e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um inibidor como um ingrediente ativo. Uma composição pode também ser administrada como um bolus, eletuário, ou pasta.
Nas formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos, e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, ciclodextrinas, lactose, sacarose, glucose, manitol, e/ou ácido salicilico, (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e/ou acácia; (3) humectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; (5) solução de agentes de retardamento, tais como parafina, (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário; (7) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool acetilico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulino e argila de bentonite; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (1) agentes corantes, No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como poletileno glicóis de alto peso molecular, e semelhantes.
Um comprimido pode ser preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil-celulose), lubrificantes, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), tensioativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do inibidor em pó humedecido com um diluente líquido inerte.
Comprimidos, e outras formas farmacêuticas sólidas, tais como drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos, podem facultativamente ser marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Também podem ser formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de libertação desejado, outras matrizes de polímero, lipossomas, e/ou microesferas. podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que libertem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferentemente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras, o ingrediente ativo pode estar sob a forma micro-encapsulada, se for apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
As formas faramcêuticas líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas farmacêuticas líquidas podem coonter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes, e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3 butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germen, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis, e ésteres de ácido gordo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, colorantes, perfumes, e agentes conservantes.
As suspensões para além do(s) inibidor(es) ativo(s) podem conter agentes como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
As formulações para administração rectal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado por mistura de um ou mais inibidores com um ou mais excipientes adequados não irritantes ou veículos compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau polietilenoglicol, um cera de supositório ou um salicilato, que é sólido a temperatura ambiente, mas líquido a temperatura corporal e, como tal, irá derreterá no reto ou na cavidade vaginal e libertará o agente ativo.
As formulações que são adequadas para administração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações em pulverização contendo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um inibidor incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, pensos, e inalantes. 0 componente ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores que possam ser requeridos.
As pomadas, pastas, cremes, e géis podem conter, para além do(s) inibidor (es), excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivativos da celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonita, ácido salicilico, talco, e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
Os pós e pulverizações podem conter, para além do(s) inibidor(es), excipientes, tais como lactose, talco, ácido salicilico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio, e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem conter adicionalmente propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano. 0(s) inibidor(es) podem ser alternativamente administrados por aerossol. Isto é conseguido através da preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossómica, ou partículas sólidas que contêm a composição. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarboneto) poderia ser usada. Nebulizadores sónicos são preferidos porque minimizam a exposição do agente de cisalhamento, o que pode resultar na degradação do composto.
Vulgarmente, um aerossol aquoso é produzido através da formulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente em conjunto com veículos ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os veículos ou estabilizantes variam de acordo com os requisitos da composição em particular, mas incluem tipicamente tensioativos não iónicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), co-solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como polietileno glicol, proteínas inócuas como albumina de soro, ácido oleico, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais, açúcares, ou álcoois de açúcar. Os aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotónicas.
Os pensos transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar a entrega controlada de um inibidor para o corpo. Tais formas farmacêuticas podem ser preparadas por meio da dissolução ou dispersão do agente no meio apropriado. Melhoradores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do(s) inibidor(es) através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada pela provisão de uma membrana de controlo de taxa ou por meio da dispersão dos inibidores numa matriz polimérica ou gel.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica compreendem um ou mais inibidores em combinação com um ou mais soluções aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes da utilização, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol, e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de materiais de revestimento, tais como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula adequado no caso das dispersões, e através da utilização de tensioativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, e dispersão. A prevenção da ação de microorganismos pode ser garantida através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes de ajuste de tonicidades, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes às composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada através da inclusão de agentes que atrasam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, Com a finalidade de controlar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Por exemplo, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrado parentericamente é conseguida dissolvendo ou suspendendo o fármaco num veículo oleoso.
Formas depot injetáveis são feitas por meio da formação de matrizes microencapsuladas do inibidor em polímeros biodegradáveis tais como poliláctido-poliglicólido. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de libertação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depot injectáveis podem também ser preparadas capturando o fármaco em lipossornas ou microemulsões, que são compatíveis com tecido do corpo.
As preparações dos agentes podem ser administradas por via oral, parentérica, tópica, ou retal, São, naturalmente, dadas pelas formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, são administradas em comprimidos ou cápsulas, através de injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório, infusão; topicamente por loção ou pomada; e por via rectal por supositórios. A administração oral é preferida.
As frases "administração parentérica" e "administrado parentericamente" conforme são utilizadas no presente documento significam modos de administração diferente de administração entérica e tópica, normalmente por meio de injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intreespinhal e intraesternal, e infusão.
As frases "administração sistémica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente", conforme são utilizadas no presente documento significam a administração de um ligando, fármaco, ou outro material não diretamente no sistema nervoso central, tal que entre no sistema do paciente e, assim, é submetido ao metabolismo e a outros processos semelhantes, por exemplo, administração subcutânea.
Estes inibidores da podem ser administradas a seres humanos e outros animais para terapêutica por qualquer via de administração adequada, incluindo por via oral, nasalmente, como por, por exemplo, uma pulverização, retal, intravaginal, parentérica, intracisterna, e tópica, como pós, pomadas ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
Independentemente da via de administração seleccionada, o(s) inibidor(es), que pode ser utilizada numa forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade.
Os níveis de dosagem atuais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição, e modo de administração particular, sem ser tóxica para o paciente. A concentração de um composto revelado numa mistura farmaceuticamente aceitável variará dependendo de diversos fatores incluindo a dosagem do composto a ser administrado, as caracteristicas farmacocinéticas do(s) composto(s) empregue(s), e da via de administração. No geral, as composições da presente invenção podem ser proporcionadas numa solução aquosa contendo cerca de 0,1-10% p/v de um composto revelado no presente documento, entre outras substâncias, para administração parentérica, Intervalos de dose típicos são desde cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg de corpo peso por dia, administrados em 1-4 doses divididas. Cada dose dividida pode conter os mesmos ou diferentes compostos da invenção. A dosagem será uma quantidade eficaz, dependendo de vários fatores, incluindo a saúde geral de um paciente, e a formulação e a via de administração do(s) composto(s) selecionado(s). 0 termo "Cx-yalquilo" refere-se a grupos hidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo alquilo de cadeia linear e grupos alquilo de cadeia ramificada que contêm de x a y carbono na cadeia, incluindo grupos haloalquilo, tais como trifluorometilo e 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Coalquilo indica um hidrogénio, onde o grupo está numa posição terminal,, uma ligação se for interna. Os termos "C2-yalquenilo" e "C2-yalquinilo", referem-se a grupos alifáticos insaturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível substituição aos alquilos anteriormente descritos, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respetivamente. O termo "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo tendo um oxigénio a ele ligado. Grupos alcoxi representativos incluem metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi e semelhantes. Um "éter" representa dois hidrocarbonetos ligados covalentemente por um oxigénio. Consequentemente, o substituinte de um alquilo que torne que alquilo num éter é ou assemelha-se a um grupo alcoxi. 0 termo "Ci-6alkoxialquilo" refere-se a um grupo Ci-ôalquilo substituído com um grupo alcoxi, formando assim um éter. 0 termo "Ci-6aralquilo", conforme é utilizado no presente documento, refere-se a um grupo Ci-6alquilo substituído com um grupo arilo.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e referem-se tanto a aminas substituídas e não substituídas e os sais das mesmas, por exemplo, uma fração que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
em que R9, R10 e R10 cada um representa independentemente hidrogénio, um alquilo, um alquenilo, -(CH2)tn-R8, ou R9 e R10 tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel; R8 representa um arilo, um cicloalquilo, um cicloalquenilo, um heterociclilo ou um policiclilo; e m ézero ou um número inteiro desde 1 até 8. Em formas de realização preferidas, somente um de R9 ou R10 podem ser um carbonilo, por exemplo, R9, R10, e o azoto em conjunto não formam uma imida. Em formas de realização ainda mais preferidas, R9 e R10 (e opcionalmente R10' ) cada um representa independentemente hidrogénio, um alquilo, um alquenilo, ou -(CH2)m-R8. Em determinadas formas de realização, o grupo amino é básico, significando que a forma protonada tem um pKa ^ 7.00.
Os termos "amida" e "amido" são reconhecidos na técnica como um carbonilo substituído com amino e inclui uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:
em que R9, R10 são como definidos acima, Formas de realização preferidas da amida não incluirão imidas que podem ser instáveis. 0 termo "arilo" como aqui usado inclui grupos aromáticos de 5, 6, e 7 membros substituídos ou não substituídos de anel único em que cada átomo de anel é carbono. 0 termo "arilo" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cilcloalquinilos, arilos, heteroarilos, e/ou heterociclilos. Os grupos arilo incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, e semelhantes.
Os termos "carbociclo" e "carbociclilo", conforme é utilizado no presente documento, referem-se a um anel não-aromático substituído ou não substituído em que cada átomo do anel é carbono. Os termos "carbociclo" e "carbociclilo" também incluijem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é carbocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cilcloalquinilos, arilos, heteroarilos, e/ou heterociclilos. 0 termo "carbonilo" é reconhecido na técnica e inclui frações tais como podem ser representados pela fórmula geral:
em que X é uma ligação ou representa um oxigénio ou um enxofre, e R11 representa um hidrogénio, um alquilo, um alquenilo, -(CH2)m-R8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, R11' representa um hidrogénio, um alquilo, um alquenilo ou — (CH2)m—R8, onde m e R8 são conforme definidos acima. Onde X é um oxigénio e R11 ou R11' não é hidrogénio, a fórmula representa um "éster". Quando X é um oxigénio, e R11 é um hidrogénio, a fórmula representa um "ácido carboxilico". 0 termo "heteroarilo" inclui estruturas de anel de 5 a 7 membros substituído ou não substituído aromático, mais preferentemente anéis de 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem de um a quatro heteroátomos. 0 termo "heteroarilo" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fusionados") em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cilcloalquinilos, arilos, heteroarilos, e/ou heterociclilos. Grupos heteroarilo incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. 0 termo "heteroátomos" conforme é utilizado no presente documento significa um átomo de qualquer elemento além de carbono ou hidrogénio. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio, fósforo, e enxofre.
Os termos"heterociclilo" ou "grupo heterocíclico" referem-se estruturas de anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído não aromáticas, mais preferentemente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem de um a quatro heteroátomos. Os termos "heterociclilo" ou "grupo heterocíclico" também incluem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fusionados") em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cilcloalquinilos, arilos, heteroarilos, e/ou heterociclilos. Grupos heterociclilo incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, lactonas, lactamas, e semelhantes. 0 termo "Ci-6alcoxialquilo" refere-se a um grupo Ci-6alquilo substituído com um grupo hidroxi.
Os termos "policíclico" ou "radical policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cilcloalquinilos, arilos, heteroarilos, e/ou heterociclilos) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fusionados". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. 0 termo "proteassoma" conforme é utilizado no presente documento destina-se a incluir proteassomas imuno e contitutivos. 0 termo "substancialmente puro" conforme é utilizado no presente documento, refere-se a um polimorfo cristalino que é mais do que 90% puro, o que significa que contém menos do que 10% de qualquer outro composto, incluindo o composto amorfo correspondente. Preferentemente, opolimorfo cristalino é mais do que 95% puro, ou mesmo mais do que 98% puro. O termo "substituído" refere-se a a frações tendo um ou mais substituintes substituindo um hidrogénio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta num composto estável, por exemplo, que não passa espontaneamente por transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Conforme é utilizado no presente documento, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos. Num aspeto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Os heteroátomos tais como azoto podem ter substituintes de hidrogénio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir, por exemplo, um halogéneo, um hidroxilo, um carbonilo (tal como um carboxilo, um alcoxicarbonilo, um formilo, ou um acilo), um tiocarbonilo (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), um alcoxilo, um fosforilo, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um sulfidrilo, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoílo, um sulfonamido, um sulfonilo, um heterociclilo, um aralquilo, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido pelos peritos na especialidade que as frações substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser elas próprias substituídas, se for apropriado,
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto no que diz respeito ao método de objeto de tratamento, refere-se a uma quantidade do(s) composto (s) numa preparação que, quando administrada como parte de um regime de dosagem desejado (a um mamífero, preferentemente um ser humano) alivia um sintoma, melhora uma condição patológica, ou retarda o aparecimento de condições de doença de acordo com padrões clinicamente aceitáveis para o distúrbio ou condição patológica a ser tratada ou a finalidade cosmética, por exemplo, com uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. 0 termo "tioéter" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, tendo um radical enxofre a ele ligado. Em formas de realização preferidas, o "tioéter" é representado por -S-alquilo. Grupos tioéter representativos incluem metiltio, etiltio, e semelhantes.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" inclui a reversão, redução, ou detenção dos sintomas, sinais clínicos, e patologia subjacente de uma condição patológica de forma a melhorar ou estabilizar o estado de um indivíduo Exemplificação Exemplo 1 Síntese do Composto 1
Síntese de (B)
Hidroxibenztriazol (HOBT) (10,81 g, 80,0 mmol) e DIEA (200,0 mmol, 25,85 g, 35 mL) foi adicionado a um solução de NBoc leucina (50,0 mmol, 11,56 g) e fenilalanina metilo éster (50,0 mmol, 10,78 g) em 500 mL de DMF. A mistura foi arrefecida até 0 °C num banho de gelo e água e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (BOP) (80,0 mmol, 35,38 g) foi adicionado em diversas porções ao longo de cinco minutos. A reação foi colocada sob uma atmosfera de árgon e agitada durante a noite. A reação foi diluída com salmoura (1000 mL) e extraída com EtOAc (5 x 200 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (10 x 100 mL) e salmoura (2 x 150 mL) e secas em MgSC>4. O MgS04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar (Um) (18,17 g) . A 50 ml de uma solução arrefecida a 0 °C de 80% de TFA/DCM foi adicionado BocNHLeuPheOMe (45,86 mmol, 18,0 g). A solução foi agitada e deixada a aquecer até temperatura ambiente ao longo de 2 h. Os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo. BocNHhPhe (45,86 mmol, 12,81 g), DMF (500 mL), HOBT (73,37 mmol, 9,91 g) e DIEA (183, 44 mmol, 23,70 g, 32,0 mL) foram então adicionados ao óleo. A mistura foi arrefecida até 0 °C num banho de gelo e água e BOP (73,37 mmol, 32,45 g) foi adicionado em diversas porções ao longo de cinco minutos. A reação foi colocada sob árgon e deixada a aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com H2O (1500 mL) e extraída com DCM (5 x 300 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com H2O (6 x 300 mL) e salmoura (1 x 300 mL) e secas em MgS04. O MgSC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. EtOH (200 mL, 95%) foi então adicionado ao sólido amarelo e a mistura foi aquecida até 65 °C para dissolver a totalidade dos sólidos. A solução foi então adicionada a 1000 mL de H2O gelada e o precipitado resultante recolhido para dar (B) (21,59 g). Síntese de (C) (B) (1,80 mmol, 1,0 g) foi misturado com TFA/DCM (80%) e foi agitado a temperatura ambiente durante 1 h, em cujo tempo a mistura foi concentrada e colocada sob alto vácuo durante 2 h dando o sal de TFA da tri-péptido amina. A uma solução a 0 °C do sal de TFA (1,80 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (3,6 mmol, 0,7 mL) seguido por cloreto de cloroacetilo (2,7 mmol, 0,215 mL). A reação foi deixada a aquecer até RT enquanto agitava durante a noite sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi então diluída com salmoura (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com H2O (2x 15 mL) e salmoura (2 x 15 mL) e secas em Na2S04. O Na2S04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi suspenso em EtOAc e filtrado para dar (C) (0,640 g) Síntese de (D)
Kl (0,019 mmol, 0,0032 g) e morfolino (0,110 mmol, 0,0096 g) foram adicionados a um solução de (C) (0,094 mmol, 0,050 g) em THF (10 mL) e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto absorvido em EtOAc (15 mL), lavado com H2O (2x10 mL) e salmoura (2x10 mL) e seco em MgS04. O MgS04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar (D). Síntese de (E)
LiOH (0,94 mmol, 0,023 g) foi adicionado a uma pasta de (D) (0,094 mmol) em 4 mL de 3:1 MeOH/foO arrefecida até 0 °C. Após 12 h a 5 °C a reação foi extinta com 20 mL de NH4CI sat.e diluída ainda com 10 mL H2O. O pH da mistura de reação foi ajustado a 3 com HC1 a 1 N, extraída com DCM (3 x 15 rtiL) , e seca em MgS04. 0 MgSC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar (E). Síntese de Composto 1 (E) (0,082 mmol, 0,046 g), DIEA (0,328 mmol, 0,057 mL) e HOBT (0,133 mmol, 0,018 g) foram adicionados a um agitada solução de (F) (0,082 mmol) em DMF (2 mL) . A mistura foi
arrefecida até 0 °C num banho de gelo e BOP (0,131 mmol, 0,058 g) foi adicionado em diversas porções. A mistura foi agitada a 5 °C sob uma atmosfera de árgon durante a noite. A reação foi então diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, NaHC03 sat., e salmoura e seca em MgSC>4 anidro. O MgSC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar composto 1 (0,034 g) (IC50 20S CT-LClOOnM; IC50 Com base em célula CT-L<100nM).
Exemplo 2 O Composto 1 (1,0 g) foi dissolvido em metanol (16 mL) aquecido até 80 °C. Água (4 mL) foi então lentamente adicionado e a solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e a solução foi trazida a supersaturação por eliminação por meio de evaporação 10 mL de solvente com ar comprimido. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com 8 mL de água desionizada-metanol 1:1, e secos sob vácuo durante 12 horas para proporcionar composto cristalino 1 (0,9 g) com um ponto de fusão de 212 °C. A curva de DCS caracteristica da amostra é mostrada em Figura 1 como registada em um Calorímetro de Varrimento Diferencial TA Instruments 2920 a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto.
Exemplo 3 0 Composto 1 (1,0 g) foi dissolvido em acetonitrilo (17 mL) aquecida até 80 °C. Água (8 mL) foi então lentamente adicionada e a solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e a solução foi trazida a supersaturação por eliminação por meio de evaporação 10 mL de solvente com ar comprimido. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com 8 mL 1:1 água desionizada-acetonitrilo, e secos sob vácuo durante 12 horas para proporcionar o composto cristalino 1 (0,85 g) com um ponto de fusão de 212 °C.
Exemplo 4 O Composto 1 (1,0 g) foi dissolvido em etanol (17 mL) aquecido até 80 °C. Água (5 mL) foi então lentamente adicionada e a solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e a solução foi trazida a supersaturação por eliminação por meio de evaporação 15 mL de solvente com ar comprimido. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com 8 ml de água desionizada-etanol 1:1, e secos sob vácuo durante 12 horas para proporcionar o composto cristalino 1 (0,82 g) com um ponto de fusão de 212 °C.
Exemplo 5 0 Composto 1 (1,0 g) foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL) aquecido até 80 °C. Água (5 mL) foi então lentamente adicionada e a solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e a solução foi trazida a supersaturação por eliminação por meio de evaporação 20 mL de solvente com ar comprimido. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com 5 mL acetato de etilo, e secos sob vácuo durante 12 horas para proporcionar o composto cristalino 1 (0,60 g) com um ponto de fusão de 212 °C. Exemplo 6 O composto 1 (1,0 g) foi dissolvido em etanol (15 mL) aquecido até 80 °C. Água (5 mL) foi então lentamente adicionado e a solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e a solução foi trazida a supersaturação por eliminação por meio de evaporação 10 mL de solvente com ar comprimido. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com 10 mL de água desionizada-etanol 1:1, e secos sob vácuo durante 12 horas para proporcionar o composto cristalino 1 (0,54 g) com um ponto de fusão de 212 °C.
Exemplo 7
Síntese de (F) O composto (G) (0,43 g) foi preparado de acordo com
Pedido de Pat. U.S. n° 2005-0256324 e foi adicionado a um balão juntamente com Pd/C (10% em peso, 0,10 g) seguido por adição lenta de TFA (35 mL). O balão foi evacuado e retro-lavado com gás hidrogénio três vezes e então a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi então filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (25 mL) foi adicionado e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida. O xarope amarelo espesso resultante foi seco sob alto vácuo até um peso constante. O xarope foi então transferido a balão volumétrico de 50 ml e enxaguado com 8,5 mL de dietil éter para dar composto cristalino (F) (0,33g). Síntese de Composto 1
Um balão volumétrico de 10 mL foi carregado com 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,54 g) e hexafluorofosfato de N,N,Ν',Ν'-tetrametil- 0-(l H-benzotriazol-l-il)urónio (HBTU, 1,54 g) e diluído até 50 mL com DMF. Esta solução estoque de reagentes de acoplamento foi de 0,40 M tanto para HOBT como HBTU. (E) (0,61 g) , (F) (0,33 g) , e a solução estoque de reagente de acoplamento (2,7 mL), foram adicionados a um balão volumétrico de 10 mL e a mistura foi arrefecida até 0 °C. DIEA (0,56 mL) foi então adicionado gota a gota à solução arrefecida. A mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante 60 minutos e foi então extinta pela adição de bicarbonato de sódio saturado (15 mL). A mistura foi diluída com acetato de etilo (35 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada bicarbonato de sódio saturado (3 x 15 mL), salmoura (2 x 15 mL) e secas em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um xarope espesso que foi ainda seco sob alto vácuo para dar um bruto composto 1 como uma espuma (0,59 g) .
Exemplo 8 O composto bruto 1 (0,590 g) foi completamente dissolvido em metanol (11 mL) por agitação e aquecimento num banho de óleo (80 °C) e água desionizada (17 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi semeada com composto cristalino 1, agitada e deixada a evaporar lentamente durante 12 horas até aproximadamente 20 mL pra precipitar o composto 1. A suspensão foi filtrada, lavada com água desionizada-metanol 1:1 (4 mL), e seca sob vácuo durante 12 horas a temperatura ambiente para dar composto 1 como um sólido branco (0,25 g) . A cristalização foi repetida duas vezes adicionais para dar o composto cristalino 1 (0,13 g). O composto cristalino 1 (0,3 g) foi dissolvido em isopropanol (15 mL) por agitação e aquecimento num banho de óleo (80°C). A solução foi concentrada sob pressão reduzida para reduzir o volume até 5 mL. Água desionizada (20 mL) foi rapidamente adicionada e a suspensão resultante foi vigorosamente agitada durante 1 hora. O precipitado vidroso foi filtrado, enxaguado com água desionizada (25 mL) e seco para dar o Composto amorfo 1 (0,3 g). A curva de DCS característica da amostra amorfa é mostrada em Figura 7 que foi registada em um Calorimetro de Varrimento Diferencial TA Instruments 2920 a uma taxa de aquecimento de l°C/minuto para a forma amorfa do Composto 1. O padrão de difração de raios X caracteristico do pó amorfo é mostrada em Figura 8 e foi registada no instrumento Shimadzu XRD-6000 sob Cu Ka radiação [voltagem e corrente ajustada a 40 kV e 40 mA; divergência e fendas de dispersão ajustadas a Io e fenda de receção ajustada a 0,15 mm; detetor de cintilação de Nal usado para a radiação difratada; um Θ-2Θ varrimento continuo a 3°/min (0,4 s/0,02° etapa) desde 2,5 até 40° 2Θ foi usado; as amostras foram colocadas num suporte de alumínio com inserção de silício; e os dados recolhido e analisados com XRD-6100/7000 v.5.0].
Exemplo 9 Síntese de (F)
Um balão foi carregado com (G) e acetato de etilo (400 mL) e a solução foi arrefecida num banho de gelo durante 15 minutos com agitação. Ácido trifluoroacético (200 mL) foi adicionado gota a gota, mantendo uma temperatura interna de menos de 10 °C. Pd/C (3,6 g) foi adicionado em uma porção e o balão foi purgado sob alto vácuo e preenchido com hidrogénio três vezes. Após 2 horas, a reação foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado sob pressão reduzida a um óleo laranja espesso que foi agitado suavemente 170 mL dietil éter. Como o balão foi agitado, formaram-se cristais finos. 0 balão foi deixado em repouso a temperatura ambiente, e cristalização rápida ocorreu. Após 1 hora a temperatura ambiente, o balão foi tampado hermeticamente e colocado no congelador durante a noite (<-5 °C). 0 sólido cristalino resultante foi filtrado e lavado com etil éter arrefecido com gelo (50 mL) e seco sob alto vácuo. Cristais brancos finos (14,1 g; ponto de fusão: 137 °C) de (F) foram obtidos. Síntese de Composto 1
Um balão foi carregado com (F) (10 g) , (E) (15,3 g) , HBTU (15,3 g) , HOBt (5,5 g) , e DMF (300mL) . A mistura foi agitada vigorosamente até dissolver e foi colocada num NaCl/banho de gelo (-5 °C). Após 15 minutos, DIEA (7,1 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de <10 minutos, mantendo uma temperatura interna de menos de -3 °C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada no banho durante uma hora e foi extinta pela adição de NaHCC>3 saturado (aq.) (200 mL) . A pasta foi extraída com acetato de etilo (1,5 L) e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. (aq.) (2 x 300 mL) e NaCl sat. (aq.) (200 mL), e então seca em MgS04. A camada orgânica foi concentrada a ~50 mL sob pressão reduzida e metiletil cetona (200 mL) foi adicionada, e a solução foi novamente concentrada to ~50 mL. Metiletil cetona (125 mL) foi adicionada novamente, e a solução foi agitada num banho de óleo (80 °C) até claro. A solução foi então deixada a arrefecer e foi semeada com composto cristalino puro 1. A mistura foi agitada durante 2 horas a 25 °C e então durante a noite a 0 °C. O sólido branco precipitado foi filtrado e lavado com arrefecido com metiletil cetona gelada (300 mL) para dar sólidos brancos. O sólido foi seco sob alto vácuo a temperatura ambiente a um peso constante para dar 13,5 g de composto puro 1.
Exemplo 10
Síntese de (F)
Um balão foi carregado com (H) (100 g) [veja-se:
Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88], e diclorometano (300 mL) sob azoto e a solução foi arrefecida num banho de gelo a 0-5 °C. Ácido trifluoroacético (136,9 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 0-10 °C, após que a mistura de reação foi removida do banho de gelo e agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Metilo terc-butilo éter (300 mL) foi então adicionado e 400 mL de solvente foi evaporado sob pressão reduzida. MTBE (200 mL) foi então adicionado via funil de adição e a solução agitada durante 20 minutos a 20 °C, então heptanos (1000 mL) foram adicionados dentro de 10 minutos e a mistura de reação arrefecida até 0-5 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e então o sólidos foram filtrados, enxaguado com heptanos frios (0-5 °C, 3 x 100 mL) e secos sob alto vácuo ao peso constante para dar 90,69 g de (F) como um sólido branco. Síntese de Composto 1
Um solução de (F) (137,53 g) em DMF (900 mL) foi
arrefecida num NaCl/banho de gelo até -2 °C. HBTU (138,06 g) , HOBT (55,90 g) , (F) (90,00 g) e arrefecida com gelo DMF (180 rtiL) foram então adicionados à solução seguido por adição de DIEA puro (67,19 g, 509, 66 mmol) via um funil de gotejamento a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu a ~0 °C. Após duas horas, isopropiletilamina pura (24,0 g) foi adicionada via um funil de gotejamento. A mistura foi agitada a 0 °C até conversão >99%. A mistura de reação foi então transferida em porções num funil de gotejamento e lentamente adicionada a uma solução de NaHCC>3 arrefecida com gelo semissaturada (3,6 L) (temperatura interna mantida a 20 °C) . A pasta resultante foi agitada com um agitador mecânico durante 30 minutos e o sólidos foram então filtrados e o bolo de filtro lavado com arrefecido com água e gelo (2 x 1350 mL) . Os sólidos foram então dissolvidos em diclorometano (2,7 L) e a fase orgânica foi extraída com água (porções de 2700 mL) até que a área percentual relativa para HOBt/HBTU foi <15% por meio de HPLC (200 pL de solução para amostra de HPLC) . A fase orgânica foi filtrada através de um plugue de sulfato de sódio e subsequentemente filtrado em linha através de uma almofada de carvão ativo. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e metiletil cetona (1350 mL) foi adicionada e a solução concentrada novamente sob pressão reduzida. Metiletil cetona (1350 mL) foi então adicionada e a solução concentrada novamente sob pressão reduzida. A solução concentrada resultante foi arrefecida até 0 °C até sólidos foram formados; então a mistura foi aquecida até 75 °C conforme mais metiletil cetona foi adicionada (ca. 750 mL) até completa dissolução. A solução foi arrefecida até 65 °C e semeada e a solução/pasta resultante foi arrefecida a uma taxa de 0,5 °C/minuto até 20 °C (velocidade de agitação de 60-7 0 rpm) . A pasta foi agitada durante um mínimo de 5 horas a 20 °C pra permitir a cristalização completa. Os sólidos foram retirados por filtrção e lavados com metiletil cetona arrefecida com gelo (720 mL) e o bolo de filtro foi seco sob uma corrente de azoto durante 1 hora. Os sólidos foram transferidos em um balão de fundo redondo e secos sob pressão reduzida a peso constante para dar 116 g de composto cristalino 1.
Exemplo 11
Metanol (200 mL) foi adicionado a Composto bruto 1 e a mistura foi concentrada a 100 mL. Metanol adicional (275 mL) foi adicionado, juntamente com água desionizada (75 mL), e a mistura concentrada a 400 mL. A solução clara foi então semeada com composto cristalino puro 1, agitada e deixada a evaporar lentamente sob um corrente de ar comprimido a 200 mL. O sólido amarelado resultante foi lavado com água desionizada (400 mL) e 1:1 água desionizada-metanol (300 mL) até que se tornou branco e o filtrado se tornou transparente. O composto 1 foi então seco sob vácuo durante 12 horas. O composto resultante 1 (17,3 g) foi completamente dissolvido em metanol (275 mL) por agitação e aquecimento em banho de óleo (banho ajustado a 85 °C; temperatura da mistura menos de 65 °C) . Água desionizada (75 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos, e a mistura clara foi deixado a arrefecer até temperatura ambiente. Cristais de semente de composto 1 foram adicionados à solução agitada, e a mistura foi deixado lentamente concentrar sob uma corrente de ar comprimido a aproximadamente 250 mL ao longo de 9 horas. Os cristais foram então filtrados e lavado com 1:1 água desionizada-metanol (300 mL). O sólido branco foi seco sob vácuo durante 12 horas a 22 °C para dar composto cristalino 1 (14,0 g).
Exemplo 12 O composto bruto 1 (12,1 g) foi completamente dissolvido em metanol (50 mL) por agitação e aquecimento em banho de óleo (banho ajustado a 85 °C; temperatura de mistura menos de 65 °C) . Δ solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e cristais de semente de composto 1 foram adicionados à solução. A mistura foi deixada a cristalizar ao longo de três horas a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi lavado com água desionizada-metanol 1:1 (500 mL) , filtrado, e seco sob vácuo durante 12 horas para dar composto cristalino 1 (9,4 g) ·
Exemplo 13 Síntese de (F)
Um balão foi carregado com (Η) (1 g) e acetato de etilo (20 mL) e a solução foi arrefecida num banho de gelo durante 15 minutos com agitação. Ácido trifluoroacético (10 mL) foi então adicionado gota a gota, enquanto mantendo uma temperatura interna de menos de 3 °C. Após agitação a 0 °C durante 2 horas, a reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e foi agitada durante duas horas adicionais. A solução foi então evaporada sob pressão reduzida a um óleo incolor espesso. Esta mistura bruta foi agitada suavemente com 10 mL de dietil éter e conforme a solução foi agitada, formaram-se cristais finos. Após 30 minutos a temperatura ambiente, o balão foi tampado hermeticamente e colocado no congelador durante a noite. O sólido cristalino resultante foi filtrado e lavado com dietil éter arrefecido com gelo, e então seco em alto vácuo a um peso constante para dar cristais brancos finos de (F) (670 mg).
Exemplo 14 Síntese de Composto 1
0 composto (E) (14,2 g), HBTU (14,3 g), HOBT (5,1 g) e DMF (300 mL) , foram adicionados a (F) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente to complete dissolução. A reação foi arrefecida em banho de gelo for 15 minutos, e DIEA (32 mL) foi adicionado ao longo de 15 minutos enquanto mantendo uma temperatura interna de menos de 10 °C. A mistura de reação foi então agitada a 0 °C durante uma hora antes de ser extinta com bicarbonato de sódio saturado (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (1,5 L), e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x300 mL) e água desionizada (1 x 200 mL) . A lavagem aquosa combinada foi extraída com acetato de etilo (200 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas (1,7 L).
As camadas orgânicas combinadas (1,7 L) foram concentradas sob pressão reduzida a 100 mL seguido por adição de metanol (200 mL) , e a mistura foi novamente concentrada a 100 mL. Metanol adicional (200 mL) foi adicionado, água desionizada (75 mL) foi lentamente adicionada com agitação, e a mistura concentrada a 300 mL. A solução clara foi semeada com composto cristalino 1, agitada e deixada a concentrar lentamente sob um corrente de ar comprimido a cerca de 200 mL. O sólido branco pérola foi lavado até que o sólido se tornou branco e o filtrado se tornou claro com um água desionizada- metanol (2 L) 4:1 e água desionizada-metanol 1:1 (500 mL) . O sólido resultante foi seco sob vácuo durante 12 horas a 22 °C para proporcionar o composto 1 (16,8 g). 0 composto 1 foi completamente dissolvido em etanol (200 mL) por agitação e aquecimento em banho de óleo (banho ajustado 85 °C; temperatura de mistura de menos de 65 °C) . A solução clara foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e cristais de sementede composto 1 foram adicionados à solução agitada, e a mistura foi esguichada com ar e deixada a cristalizar. A mistura foi então filtrada, lavada com 1:1 água desionizada-etanol (200 mL) , e seca sob vácuo durante 12 horas a temperatura ambiente para dar 10,2 g de composto cristalino 1.
Exemplo 15 Síntese de (F)
Um balão de 500 mL foi equipado com um agitador mecânico, termopar, banho de arrefecimento. (G) (12,5 g) foi dissolvido em acetato de etilo (125 mL) e a solução clara foi arrefecida até 0-5 °C seguido por adição lenta de ácido trifluoroacético (375 mL) tal que a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 °C. Após aquecimento até temperatura ambiente, 5% de Pd/C (1,25 g) foi adicionado e a mistura de reação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um fibra de vidro e enxaguada com acetato de etilo (50 mL). 0 filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. MTBE (50 mL) foi adicionado ao óleo e co-evaporado a óleo amarelo a 25 °C. MTBE (60 mL) foi novamente adicionado e a mistura foi arrefecida até -10 °C e agitada durante 60 minutos. Heptanos (120 mL) foram então lentamente adicionados à mistura agitada e a agitação foi continuada a -10 °C durante um adicional de 15 minutos. O sólidos foram recolhidos por meio de filtração e os cristais foram enxaguados com heptanos (2 x 40 mL) e secos sob alto vácuo a temperatura ambiente (22 °C) a um peso constante (10,1 g). Síntese de Composto 1
Um balão equipado com um agitador mecânico, termopar, banho de arrefecimento, entrada de azoto e tubo de secagem foi carregado com DMF, (F) (133,9 g) , (E) (241,8 g) , HBTU (242,8 g) , e HOBT (86,5 g) e a mistura foi agitada e arrefecida até 0-5 °C. DIEA (156 mL) foi então adicionado lentamente ao longo de pelo menos 30 minutos, enquanto mantendo temperatura entre 0-5 °C. A mistura de reação foi agitada a 0-5 °C durante uma hora e foi então deitada em um solução saturada vigorosamente agitada de bicarbonato de sódio (3630 mL) e acetato de etilo (900 mL) . Acetato de etilo adicional (2000 mL) foi adicionado para extrair o produto e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi então extraída com acetato de etilo (1930 mL). Aa fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (2420 mL) e salmoura (2420 mL) , secas em sulfato de magnésio (360 g) , filtrado através de filtro de fibra de vidro e enxaguado com acetato de etilo (2 x 360 mL). A solução resultante foi concentrada a um semissólido sob pressão reduzida e metanol (725 mL) foi adicionado e co-evaporado sob pressão reduzida para dar composto semissólido 1. O produto bruto foi dissolvido em metanol (5320 mL) e a solução foi agitada enquanto água (2130 mL) foi adicionada ao longo de vinte minutos. Quando a adição de água foi completa, aproximadamente 0,3 g de sementes cristalinas puras foram adicionadas e a solução de metanol/água foi agitada durante três horas. O sólido cristalino resultante branco foi isolado por meio de filtração e o produto cristalino branco fino foi enxaguado com uma solução de metanol/água (1:1, 1200 mL) . O sólido resultante foi enxaguado com metanol/água solução (1:1, 1200 mL) e o produto cristalino foi deitado sobre bandeja de secagem e seco a um peso constante sob alto vácuo a 27 °C sob sangria de azoto para dar o composto cristalino 1 (230 g).
Exemplo 16 Síntese de (F)
Um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL foi carregado com (G) (5 g) e diclorometano (15 mL) . A mistura foi agitada até os sólidos terem dissolvido, e então colocada num banho de gelo. Após 20 minutos, a temperatura interna tinha alcançado 0,6 °C e ácido trifluoroacético foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. Após a adição estar completa, o balão foi deixado a aquecer até temperatura ambiente. Após 2 horas, MTBE foi adicionado a o balão (35 mL) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo, em que (F) começou a cristalizar durante arrefecimento. Heptanos (65 mL) foram então adicionados a o balão gota a gota ao longo de 15 min e o balão foi colocado no congelador (-5 °C) . Após 1 hora, o produto de sólido branco foi recolhido e lavado com heptanos (10 mL) para proporcionar 4,57 g de (F).
Exemplo 17 Síntese de Composto 1 Sal Citrato
Composto 1 (10 g) e ácido cítrico (2,7 g) foram dissolvidos em THF (75 mL) e acetonitrilo (50 mL) . A solução foi então agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, em cujo tempo um precipitado branco formou-se. 0 balão foi então arrefecido até -10 °C e agitado durante a
noite. Os sólidos foram filtrados e lavados com 100 mL acetonitrilo para dar 11,52 g do sal citrato de composto 1. Exemplo 18 Síntese de (H) e (Q)
Síntese de (I)
Uma suspensão de cloridrato dimetilo hidroxilamina (10,53 g, 108 mmol) em DCM (270 mL) sob uma atmosfera de árgon foi agitada vigorosamente durante 0,5 horas seguido por adição de TEA (10,92 g, 14,75 mL, 108 mmol) via funil de adição. Uma solução de Boc-Leucina-OH (25,0 g, 108 mmol) em DCM (270 mL) foi arrefecida até 0 °C seguido por gota a gota adição de isobutilcloroformate (14,73 g, 13,98 mL, 108 mmol) via funil de adição. A mistura foi ainda arrefecida até -20 °C e NMM (10,92 g, 11,87 mL, 108 mmol) foi adicionado via funil de adição a uma taxa tal para manter a temperatura interna abaixo de -10 °C. Após agitação durante 5 minutos a -20 °C, a solução dimetilhidroxilamina preparada anteriormente foi adicionada via uma cânula Teflon de orifício grande. A mistura de reação foi removida do banho de arrefecimento e deixada a aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com água (100 mL) e agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HC1 a 1 N (4 x 150 mL) , água (1 x 150 mL) , NaHCCh sat. (2 x 100 mL) , salmoura (1 x 250 mL) e secas em Na2S04- O Na2SC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar (I) (28,05 g, 102 mmol). Síntese de (J) A uma solução a 0 °C de (I) (10,0 g, 36,4 mmol,) em 100 mL de THF seco, sob uma atmosfera de árgon foi adicionado brometo de isopropenil magnésio (364 mL, 182 mmol, 5,0 eq, 0,5 M solução em THF) gota a gota usando um funil de adição. A taxa de adição foi ajustada tal que a temperatura de reação interna foi mantida abaixo 5 °C. Após seis horas a mistura de reação foi deitada em 250 mL de NH4CI sat.e 500 mL de gelo seco. Após agitação durante 30 minutos a mistura ser tornou clara e os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto diluído com EtOAc (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 150 mL) , as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 150 mL) , salmoura (2 x 150 mL) e secas em MgS04. 0 MgS04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia flash (15:1 hexanos/ EtOAc) deu (J) como um sólido (7,5 g, 29,37 mmol). Síntese de (K) e (L) A uma solução a 0 °C de (J) (5,0 g, 19,58 mmol) em 200 mL de MeOH foi adicionado CeCl3-7H20 (8,75 g, 23,50 mmol). A solução foi agitada sob uma atmosfera de árgon até o CeCl3-7H20 foi completamente dissolvido. A esta solução foi adicionado NaBH4 (0,88 g, 23,50 mmol) em 10 porções ao longo de 2 minutos. A reação foi então agitada sob uma atmosfera de árgon a 0 °C durante 6 horas. A reação foi extinta a 0 °C com aproximadamente 2,5 mL de HOAc glacial e após 30 minutos de adicional agitação a 0 °C a mistura se tornou clara. Os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o restante óleo absorvido em EtOAc (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 mL) , salmoura (2 x 100 mL) e seca em MgS04. O MgS04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida dando (K) e (L) como um sólido branco ceroso (4,75 g, 18,5 mmol). Ratio de diastereómeross 4,5:1 como determinado por meio de HPLC. Síntese de (Μ) , (N) , (O) e (P) A uma solução de (K) e (L) (0,025 g, 0,097 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado mCPBA (0,018 g, 0,107 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora em cujo tempo a mistura foi diluída com NaHC03 sat. (5 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2x2 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2x5 mL), salmoura (2x5 mL) e secas em MgSC>4. O MgSC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um óleo. Síntese de (H) e (Q) A um solução de Periodinano de Dess-Martin (0,023 g, 0,055 mmol) em 1 mL de MeCN a 5 °C foi adicionado uma mistura de (Μ), (N), (O), e (Ρ) (0,010 g, 0,037 mmol) como um solução em MeCN (1 mL) . A mistura foi colocada sob uma atmosfera de árgon e deixada a aquecer até temperatura ambiente enquanto agitava durante a noite. Quando completa, um precipitado branco tinha formado e a reação foi arrefecida num banho de gelo e diluída com 2 mL de NaHCCb sat.. A mistura foi diluída com 10 mL de EtOAc e os sólidos removidos por meio de filtração através de um plugue de Celite. A mistura foi transferido a um funil de separação e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com água (3 x 5 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e então secas em Na2S04. O Na2S04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um mistura de (H) e (Q) como um light, óleo amarelo.
Exemplo 19 Síntese Alternativa de (H) e (Q)
Síntese alternativa de (H) e (Q)
To um -5 °C solução de (R) (0,200 g, 0,78 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado 10% de NaOCl aquoso (1,5 mL) gota a gota a uma taxa tal que a temperatura de reação interna permaneceu abaixo de -4 °C. Após a adição de NaOCl foi completa, o balão de reação foi colocada num 0 °C banho e agitada durante duas horas. A mistura foi então diluída com EtOAc (10 mL) , lavadas com água (2 x 10 mL) , salmoura (2 x 10 mL) e seca em Na2S04. O Na2S04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar a mistura bruta de (H) e (Q). Purificação por meio de cromatografia flash (20:1 hexanos/ EtOAc) (H) como um óleo (0,059 g, 0,216 mmol) e (Q) como um sólido (0,023 g, 0,085 mmol).
Exemplo 20 Síntese de Composto 1
Síntese de (F) A um balão de fundo arredondado de 10 mL foi adicionado (H) (0,050 g, 0,18 mmol) e DCM (0,80 mL) . A mistura foi arrefecida até 0 °C e TFA puro (0,20 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição de TFA foi completa o balão foi deixada a aquecer até temperatura ambiente enquanto agitava durante uma hora. Os elementos voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi seguido com DCM (2 mL x 2) e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida. Síntese de Composto 1 A um balão de fundo arredondado de 10 mL contendo (F) foi adicionado (E) (0,085 g, 0,15 mmol), MeCN (2,0 mL) , HOBT (0,031 g, 0,23 mmol), e HBTU (0,087 g, 0,23 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura foi lentamente adicionado DIEA (0,077 g, 0,104 mL, 0,6 mmol) e a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante uma hora antes de extinguir com NaHC03 saturada (5 mL) . A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturadas (3x5 mL) , salmoura (2x5 mL) e secas em Na2SC>4. 0 Na2S04 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um óleo espesso. Ao balão contendo o óleo foi adicionado DCM (1 mL) e a colocada sob alto vácuo enquanto agita dando o Composto 1 (0,100 g, 0,14 mmol) como um espuma.
Exemplo 21 Síntese de Composto 1
Síntese alternativa de (S) A um balão de fundo arredondado de 10 mL foi adicionado (G) (0,055 g, 0,18 mmol), ácido fórmico (2 mL), e Pd/C (5% em peso, 0,05 g). Uma vez que a desproteção foi considerado completo pelo TLC e LCMS, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O óleo foi seguido com DCM (2 mL x 2) e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida. Síntese de Composto 1 A um balão de fundo arredondado de 10 mL contendo (S) foi adicionado (E) (0,085 g, 0,15 mmol), MeCN (2,0 mL) , HOBT (0,031 g, 0,23 mmol), HBTU (0,087 g, 0,23 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura foi lentamente adicionado DIEA (0,077 g, 0,104 mL, 0,6 mmol). A mistura foi então deixada a agitar a 0 °C durante 60 minutos e foi extinta pela adição de NaHC03 (saturado 5 mL) . A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (3x5 mL) , salmoura (2x5 mL) e secas em Na2S04. O Na2SC>4 foi removido por meio de filtração e os elementos voláteis removidos sob pressão reduzida para dar um óleo espesso. Ao balão contendo o óleo foi adicionado DCM (1 mL) e a mistura colocada sob alto vácuo enquanto agitando dando o Composto 1 como uma espuma.
Exemplo 22 Síntese de (H)
Água (214 mL) foi adicionado a um balão de três tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, e um termopar com ecrã e arrefecida até uma temperatura interna de -5 to 0 °C. Hipoclorito de cálcio sólido (107 g, 748 mmol) foi então adicionado ao longo de aproximadamente 5 minutos, enquanto a temperatura da mistura é mantida a aproximadamente -5°C to 0°C. A mistura foi então ainda arrefecida até -10°C a -5°C e agitada durante 10 minutos seguido por adição de NMP (1000 mL) via funil de adição a uma taxapara manter temperatura interna entre -10 °C to -5 °C. A reação pasta foi então agitada a -10 °C for 15 minutos. (R) (47,8 g, 187 mmol) foi dissolvido em NMP (40 OmL) e adicionado gota a gota to a mistura de reação enquanto mantendo a temperatura interna entre -15 °C e -10 °C. A mistura de reação foi então agitada a -5 °C to 0 °C até a reação foi completa por meio de TLC. Após a conclusão de reação, a mistura foi extinta pela adição lenta de solução de tiossulfato de sódio 1,0 M (500 mL) , mantendo uma temperatura interna de -10 °C to -5 °C.
Acetato de etilo (1000 mL) foi então adicionado, as camadas foram separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL) e salmoura (500 mL) , secas em sulfato de magnésio, filtrado e concentrada sob pressão reduzida to um to óleo amarelo que foi dissolvido em hexanos (600 mL) e filtrado através de um plugue de sílica para proporcionar (H) como um óleo amarelo pálido (20,8 g).
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 7232818 B [0015] [0016] [0028] • US 20050256324 A [0037] [0038] [0276] • WO 9810779 A [0203]
Documentos de não patente citados na descrição • BERGE et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0036] [0049] [0212] • Bioorg. Med. Chem. Letter. 1999, vol. 9, 2283-88 [0037] • Bioorg. Med. Chem. Letter, 1999, vol. 9, 2283-88 [0038] [0287] • BERGE et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0040] • GREENE, T.W. ; WUTS, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0065] • ELOFSSON, M. et al. Chemistry &amp; Biology, 1999, vol. 6, 811-822 [0066] • ELOFSSON, M. et al. Chemistry &amp; Biology, 1999, vol. 6, 8111-822 [0066] • KUMATORI et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, vol. 87, 7071-7075 [0183] • ALMOND et al. Leukemia, 2002, vol. 16, 433-443 [0183] • DEMO et al. Cancer Research, 2007, vol. 67 (13), 6389 [0183] • ROLFE et al. J. Mol. Med., 1997, vol. 75, 5-17 [0184] • ADAMS. Nature, 2004, vol. 4, 349-360 [0184] • CILLONI et al. Haematologica, 2007, vol. 92, 1124-1229 [0185] • BRAUN et al. Cell Death and Differentiation, 2006, vol. 13, 748-758 [0187] • PALOMBELLA et al. Cell, 1994, vol. 78, 773-785 [0189] • CHAPATTE et al. Cancer Res., 2006, vol. 66, 5461-5468 [0191] • KOJIMA, S. et al. Fed. Eur. Biochem. Soc. , 1992, vol. 304, 57-60 [0195] • QURESHI, N. et al. J. Immun. , 2003, vol. 171, 1515- 1525 [0199] • COHEN, J. Science, 1995, vol. 267, 960 [0201] • SZALAY et al. Am J Pathol, 2006, vol. 168, 1542-52 [0202] • YU AND LAI. J Virol, 2005, vol. 79, 644-648 [0202] • SIMSEK et al. J Virol, 2005, vol. 79, 12914-12920 [0202] • PAUGAM et al. Trends Parasitol., 2003, vol. 19 (2), 55-59 [0203] • GONZALES et al. Arch. Med. Res., 1997, vol. 28, 139-140 [0203] • GARRETT, I. R. et al. J. Clin. Invest., 2003, vol. Ill, 1771-1782 [0206]

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto cristalino tendo uma estrutura de Fórmula (II)
  2. 2. Um composto cristalino de acordo com a reivindicação 1, tendo um ponto de fusão de 211 a 213 °C.
  3. 3. Um composto cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 tendo um padrão de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 2:
  4. 4. Um composto cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 tendo valores de 2Θ 6,10: 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46.
  5. 5. Um sal cristalino de um composto tendo uma estrutura de Fórmula (II)
    em que o sal é um sal de citrato.
  6. 6. Um sal cristalino de acordo com a reivindicação 5, tendo um ponto de fusão de 184 a 188 °C.
  7. 7. Um sal cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, tendo um padrão de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 12:
  8. 8. Um sal cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, tendo valores de 2Θ 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48.
  9. 9. Composto cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização em medicina.
  10. 10. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 9 para utilização no tratamento de uma doença ou condição patológica selecionada a partir de cancro, doença autoimune, condição patológica relacionada ao transplante ou enxerto, doença neurodegenerativa, condição patológica associada a fibrótica, condições patológicas relacionadas isquêmicas, infeção (virai, parasitária ou procariótica) e doenças associadas à perda óssea.
  11. 11. Composto cristalino para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a doença ou condição patológica é cancro e o cancro é mieloma múltiplo.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
PT88349642T 2007-10-04 2008-10-03 Inibidores da epoxi cetona protease de péptido cristalino e a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos PT2207791T (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99761307P 2007-10-04 2007-10-04
US898707P 2007-12-20 2007-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2207791T true PT2207791T (pt) 2016-07-12

Family

ID=39941499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88349642T PT2207791T (pt) 2007-10-04 2008-10-03 Inibidores da epoxi cetona protease de péptido cristalino e a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8367617B2 (pt)
EP (3) EP2207791B2 (pt)
JP (2) JP5734656B2 (pt)
KR (5) KR20170040374A (pt)
CN (1) CN101883779B (pt)
AR (1) AR068681A1 (pt)
AU (1) AU2008307510A1 (pt)
CA (1) CA2701778C (pt)
CL (2) CL2008002966A1 (pt)
CO (1) CO6270366A2 (pt)
CR (1) CR11364A (pt)
CY (1) CY1117710T1 (pt)
DK (1) DK2207791T4 (pt)
DO (1) DOP2010000095A (pt)
EA (2) EA018973B1 (pt)
EC (1) ECSP10010103A (pt)
ES (2) ES2578905T5 (pt)
HK (1) HK1149573A1 (pt)
HR (1) HRP20160808T4 (pt)
HU (1) HUE029665T2 (pt)
IL (5) IL204890A0 (pt)
MA (1) MA31831B1 (pt)
ME (1) ME02462B (pt)
MX (1) MX2010003732A (pt)
MY (2) MY173938A (pt)
NZ (2) NZ584814A (pt)
PH (1) PH12013501377A1 (pt)
PL (1) PL2207791T5 (pt)
PT (1) PT2207791T (pt)
RS (1) RS54847B2 (pt)
SA (1) SA08290624B1 (pt)
SG (2) SG185994A1 (pt)
SI (1) SI2207791T2 (pt)
TW (1) TWI501773B (pt)
WO (1) WO2009045497A1 (pt)
ZA (1) ZA201002770B (pt)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102174076A (zh) 2004-04-15 2011-09-07 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
PL2030981T3 (pl) 2004-05-10 2014-12-31 Onyx Therapeutics Inc Związki do enzymatycznej inhibicji proteasomu
PT1948678E (pt) * 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
US7691852B2 (en) 2006-06-19 2010-04-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
KR20170040374A (ko) 2007-10-04 2017-04-12 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
MX2011004225A (es) 2008-10-21 2011-06-21 Onyx Therapeutics Inc Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
US8697646B2 (en) * 2010-04-07 2014-04-15 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
PT2814849T (pt) 2012-02-15 2020-03-04 Cydex Pharmaceuticals Inc Processo de fabrico para derivados de ciclodextrina
JP2015508846A (ja) 2012-02-28 2015-03-23 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
EP2662094B1 (en) * 2012-05-08 2024-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Cylodextrin Complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors
WO2013169282A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Onyx Therapeutics, Inc. Cylodextrin complexation methods for formulating peptide proteasome inhibitors
JP6176259B2 (ja) 2012-06-29 2017-08-09 日産化学工業株式会社 立体選択的なエポキシケトン化合物の製造方法
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
CN103570806B (zh) * 2012-07-26 2020-04-07 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
WO2014018807A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
US9636376B2 (en) * 2012-09-11 2017-05-02 Innopharma, Inc. Stable compositions of peptide epoxy ketones
WO2014066274A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
US8906853B2 (en) 2012-11-28 2014-12-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection
US9795638B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Cardiothoracic construct and methods of use
JP6851826B2 (ja) 2013-07-19 2021-03-31 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． がんの治療のためのｐｉｍキナーゼ阻害剤と組み合わせたペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤
CN103360348B (zh) * 2013-07-25 2015-06-24 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
EP3041856A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-13 Sandoz AG Synthesis of peptide epoxy ketones
EP3041832A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-13 Sandoz AG Stereoselective synthesis of diols and triols by mannich reaction and their use in the synthesis of carfilzomib
WO2015121769A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of methyl n-[(benzyloxy)-carbonyl]-l-leucyl-l-phenylalaninate
KR102486321B1 (ko) 2014-07-18 2023-01-09 사노피 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트로 치료한 결과를 예측하는 방법
CN104230857A (zh) * 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
HUE063851T2 (hu) 2014-08-22 2024-02-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására
US10329325B2 (en) 2014-09-24 2019-06-25 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the preparation of (S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide
WO2016069479A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
WO2016088031A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Fresenius Kabi Oncology Limited A process for purification of carfilzomib
WO2016108204A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
CN104844540A (zh) * 2015-05-18 2015-08-19 上海凯欣生物医药科技有限公司 一种(2s)-2-氨基-4-甲基-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的新晶型及其制备方法
ES2888800T3 (es) 2015-05-21 2022-01-07 Laurus Labs Ltd Procedimiento mejorado para la preparación de carfilzomib o sales farmacéuticamente aceptables del mismo
CN104961799B (zh) * 2015-06-19 2021-05-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡非佐米晶型a及其制备方法
CN105017181B (zh) * 2015-07-02 2017-10-10 南京师范大学 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
CN105294501B (zh) * 2015-08-21 2017-09-29 上海应用技术学院 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
EP3411363A1 (en) 2015-12-11 2018-12-12 Mylan Laboratories, Limited Crystalline and amorphous forms of carfilzomib
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
US10781192B2 (en) 2016-06-29 2020-09-22 Kezar Life Sciences Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof
KR20240046315A (ko) 2016-06-29 2024-04-08 케자르 라이프 사이언스 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 억제제의 결정질 염
EP3494126A1 (en) 2016-08-02 2019-06-12 Synthon BV Process for making carfilzomib
LT3494108T (lt) * 2016-08-05 2021-01-25 Amgen Inc. (s)-2-amino-4-metil-1-((r)-2-metiloksiran-2-il)-pentan-1-ono sintezė ir jo farmaciniu požiūriu priimtina druska
EP3330260A1 (en) 2016-12-01 2018-06-06 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib
MX2020004936A (es) 2017-11-16 2020-08-27 Amgen Inc Composiciones estables de compuestos de carfilzomib pegilado.
CN113200943A (zh) * 2021-04-23 2021-08-03 湖南华腾制药有限公司 一种卡非佐米中间体的制备方法
CN114195741A (zh) * 2021-12-28 2022-03-18 南京格亚医药科技有限公司 一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法
CN116023347A (zh) * 2022-10-09 2023-04-28 无锡紫杉药业股份有限公司 一种卡非佐米侧链的异构体制备方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) * 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) * 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) * 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) * 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IE910713A1 (en) 1990-03-05 1991-09-11 Cephalon Inc Chymotrypsin-like proteases
US5340736A (en) * 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
GB9300048D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
BR9712544B1 (pt) * 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
EP1136498A1 (en) 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
JP4439596B2 (ja) * 1997-06-13 2010-03-24 サイデクス ファーマシューティカルズ、 インク． 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) * 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) * 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
JP4503182B2 (ja) * 1998-10-20 2010-07-14 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアソーム・インヒビター薬物作用のモニター方法
US6492333B1 (en) * 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) * 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
AU784304B2 (en) 1999-10-20 2006-03-09 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
DK1326632T3 (da) * 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
EP3078667B1 (en) 2001-01-25 2018-11-21 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
PL367287A1 (en) * 2001-05-21 2005-02-21 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
EP1463719A2 (en) * 2002-01-08 2004-10-06 Eisai Co., Ltd Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) * 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
AU2003220685A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-27 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2003101481A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-11 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
WO2004010937A2 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Advanced Research & Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US6749743B1 (en) * 2002-10-04 2004-06-15 Zabel Industries International, Ltd. Fuel diverter for a recirculating wastewater treatment system
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) * 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
KR20050121712A (ko) 2003-04-08 2005-12-27 노파르티스 아게 유기 화합물
AU2004255564A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) * 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
AU2004312096A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
CN101006098B (zh) * 2004-04-15 2014-10-29 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
CN102174076A (zh) 2004-04-15 2011-09-07 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
WO2005111009A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
PL2030981T3 (pl) 2004-05-10 2014-12-31 Onyx Therapeutics Inc Związki do enzymatycznej inhibicji proteasomu
ES2359004T3 (es) * 2004-08-06 2011-05-17 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para inhibición enzimática de proteasoma.
EP2100899A3 (en) 2004-10-20 2009-09-30 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CA2589921C (en) * 2004-12-07 2016-01-26 Proteolix, Inc. Composition comprising a cyclodextrin and a proteasome inhibitor
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
ATE553198T1 (de) 2005-04-15 2012-04-15 Geron Corp Behandlung von krebs durch die kombinierte hemmung der proteasom- und telomeraseaktivitäten
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
PT1948678E (pt) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
US7691852B2 (en) * 2006-06-19 2010-04-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
MX2009007777A (es) 2007-01-23 2009-12-16 Gloucester Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion que comprende romidepsina y bortezomib.
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
GEP20125599B (en) 2007-08-06 2012-08-10 Millennium Pharm Inc Proteasome inhibitors
KR20170040374A (ko) 2007-10-04 2017-04-12 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
WO2009067453A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
DK2730581T3 (en) 2008-06-17 2016-08-15 Millennium Pharm Inc Boronate Ester Compounds and Pharmaceutical Compositions thereof.
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
MX2011004225A (es) 2008-10-21 2011-06-21 Onyx Therapeutics Inc Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
CN102892291A (zh) 2010-03-31 2013-01-23 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
US8697646B2 (en) 2010-04-07 2014-04-15 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2612865A3 (en) 2014-03-19
IL223698A0 (en) 2013-02-03
SA08290624B1 (ar) 2013-08-18
EP2207791B1 (en) 2016-04-13
US20130150290A1 (en) 2013-06-13
SI2207791T1 (sl) 2016-07-29
EP2612856A2 (en) 2013-07-10
US20090105156A1 (en) 2009-04-23
EP2612865A2 (en) 2013-07-10
MY166950A (en) 2018-07-25
WO2009045497A1 (en) 2009-04-09
IL238248A (en) 2016-12-29
NZ598436A (en) 2014-03-28
US8921583B2 (en) 2014-12-30
ZA201002770B (en) 2022-03-30
SG185994A1 (en) 2012-12-28
MA31831B1 (fr) 2010-11-01
EP2612856B1 (en) 2018-07-18
KR20170125413A (ko) 2017-11-14
IL238246A (en) 2016-05-31
US8367617B2 (en) 2013-02-05
KR20160086980A (ko) 2016-07-20
JP2010540637A (ja) 2010-12-24
EP2612856B8 (en) 2018-10-17
AU2008307510A1 (en) 2009-04-09
MY173938A (en) 2020-02-27
SI2207791T2 (sl) 2019-09-30
US20130150289A1 (en) 2013-06-13
HK1149573A1 (en) 2011-10-07
CR11364A (es) 2010-07-09
CL2012003441A1 (es) 2013-12-13
EA024437B1 (ru) 2016-09-30
ES2684340T3 (es) 2018-10-02
ECSP10010103A (es) 2010-06-29
PL2207791T3 (pl) 2016-10-31
CY1117710T1 (el) 2017-05-17
HRP20160808T1 (hr) 2016-08-26
IL204890A0 (en) 2010-11-30
AR068681A1 (es) 2009-11-25
RS54847B1 (sr) 2016-10-31
NZ584814A (en) 2012-03-30
PL2207791T5 (pl) 2020-07-27
JP5734656B2 (ja) 2015-06-17
US8921324B2 (en) 2014-12-30
DK2207791T4 (da) 2019-10-07
KR20170040374A (ko) 2017-04-12
HUE029665T2 (en) 2017-03-28
ME02462B (me) 2017-02-20
JP2015163619A (ja) 2015-09-10
CA2701778C (en) 2018-09-11
KR20100088664A (ko) 2010-08-10
PH12013501377A1 (en) 2014-08-27
CO6270366A2 (es) 2011-04-20
EP2207791B2 (en) 2019-08-07
MX2010003732A (es) 2010-08-09
RS54847B2 (sr) 2019-09-30
TW200924789A (en) 2009-06-16
HRP20160808T4 (hr) 2020-05-29
KR20150131405A (ko) 2015-11-24
EA201201476A1 (ru) 2013-07-30
CN101883779B (zh) 2014-08-06
CA2701778A1 (en) 2009-04-09
EP2207791A1 (en) 2010-07-21
EA018973B1 (ru) 2013-12-30
EA201070429A1 (ru) 2010-10-29
DK2207791T3 (en) 2016-07-25
IL238247A (en) 2016-05-31
ES2578905T5 (es) 2020-03-18
SG10201902704TA (en) 2019-04-29
CN101883779A (zh) 2010-11-10
DOP2010000095A (es) 2010-06-30
EP2612856A3 (en) 2014-03-26
ES2578905T3 (es) 2016-08-02
CL2008002966A1 (es) 2010-06-25
TWI501773B (zh) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2207791T (pt) Inibidores da epoxi cetona protease de péptido cristalino e a síntese de ceto-epóxidos de aminoácidos
EP2813241B1 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
AU2013203566B2 (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
AU2013203857B2 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors