ES2578905T3 - Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos - Google Patents

Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos Download PDF

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Description

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En determinados compuestos, R5 ,R6 ,y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C16, hidroxialquilo C16, alcoxialquilo C16, arilo, aralquilo C16,y R16DVKOalquil C13, en la que al menos uno de R5 y R7 es R16DVKOalquil C13. En algunos ejemplos, uno de R5 yR7 es aralquilo C16 y el otro es R16DVKOalquil C13, y R6 es independientemente alquilo C16. En el ejemplo más preferente, uno de R5 y R es 2feniletilo o fenilmetilo y el
5 otro es R16DVKOCH2, o R15DVKO(CH3)CH, y R6 es isobutilo.
En determinados compuestos, cada R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C16, alquenilo C16, alquinilo C16, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo C16 y heteroaralquilo C16.
10 En determinados compuestos, cada R19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C16, alquenilo C16, alquinilo C16, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo C16 y heteroaralquilo C16.
En determinados ejemplos, L y Q están ausentes y R11 se selecciona entre hidrógeno, una cadena adicional de aminoácidos, acilo C16, un grupo protector, arilo, heteroarilo, alquilo C16, alquenilo C16, alquinilo C16, aralquilo C16 y 15 heteroaralquilo C16. En determinados de tales compuestos, R10 es alquilo C16 y R11 se selecciona entre butilo, alilo, propargilo, fenilmetilo, 2piridilo, 3piridilo, y 4piridilo.
En otros compuestos, L es SO2, Q está ausente, R11 se selecciona entre alquilo C16 y arilo. En determinados de tales compuestos, R11 se selecciona entre metilo y fenilo.
20 En determinados ejemplos, L es C=O y R11 se selecciona entre alquilo C16, alquenilo C16, alquinilo C16, arilo, aralquilo C16, heteroarilo, heteroaralquilo C16,R12ZAalquil C18, R15Zalquil C18, (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18, (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18ZAZalquil C18, (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18Zalquil C18, R12ZAalquil C18ZAZalquil C18, heterociclilMZAZalquil C18, (R14)2Nalquil C18, (R14)3N+alquil C18, heterociclilM, carbociclilM,
25 R15SO2alquil C18, y R15SO2NH. En determinados compuestos, L es C=O, Q está ausente, y R11 es H.
En determinados compuestos, R10 es alquilo C16,R11 es alquilo C16, Q está ausente y L es C=O. En determinados de tales ejemplos, R11 es etilo, isopropilo, 2,2,2trifluoroetilo, o 2(metilsulfonil)etilo.
30 En otros ejemplos, L es C=O, Q está ausente, y R11 es aralquilo C16. En determinadas de tales realizaciones, R11 se selecciona entre 2feniletilo, fenilmetilo, (4metoxifenil)metilo, (4clorofenil)metilo, y (4fluorofenil)metilo.
En otros compuestos, L es C=O, Q está ausente, R10 es alquilo C16,y R11 es arilo. En determinados de tales ejemplos, R11 es fenilo sustituido o no sustituido.
35 En determinados compuestos, L es C=O, Q está ausente, y R11 es (CH2)ncarbociclilo. En determinados de tales ejemplos, R11 es ciclopropilo o ciclohexilo.
En determinados ejemplos, L y A son C=O, Q está ausente, Z es O, y R11 se selecciona entre R12ZAalquil C18,
40 R15Zalquil C18, R12ZAalquil C18ZAZalquil C18, (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18ZAZalquil C18, (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18Zalquil C18, y heterociclilMZAZalquil C18. En determinados de tales compuestos, R es heterociclilMZAZalquil C18; en el que el heterociclilo es oxodioxolenilo sustituido o no sustituido, o N(R20)(R21), en el que R20 y R21 juntos son alquil C16Yalquilo C16, preferentemente alquil C13Yalquilo C13, formando así un anillo.
45 En determinados ejemplos, L es C=O, Q está ausente, y R11 se selecciona entre (R12O)(R13O)P(=O)Oalquil C18, (R14)2Nalquil C18, (R14)3N+(CH2)n, y heterociclilM. En determinados de tales ejemplos, R11 es alquil C18N(R14)2 o alquil C18N+(R14)3, en el que R14 es alquilo C16. En determinados de tales otros ejemplos, R11 es heterociclilM, en el que el heterociclilo se selecciona entre morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino.
50 En determinados ejemplos, L es C=O, R es alquilo C16, Q se selecciona entre O y NH, y R11 se selecciona entre alquilo C16, cicloalquiloM, aralquilo C16, y heteroaralquilo C16. En otros ejemplos, L es C=O, R10 es alquilo C16,Q se selecciona entre O y NH, y R11 es alquilo C16, en el que el alquilo C16 se selecciona entre metilo, etilo, e isopropilo. En ejemplos adicionales, L es C=O, R10 es alquilo C16, Q se selecciona entre O y NH, y R11 es aralquilo
55 C16, en el que el aralquilo es fenilmetilo. En otros compuestos, L es C=O, R10 es alquilo C16, Q se selecciona entre O y NH, y R11 es heteroaralquilo C16, en el que el heteroaralquilo es (4piridil)metilo.
En determinados compuestos, L está ausente o es C=O, y R10 y R11 juntos son alquil C16Yalquilo C16, alquil C16ZAalquilo C16, o alquil C16A, formando así un anillo. En determinados compuestos, L es C=O, Q e Y están
60 ausentes, y R10 y R11 juntos son alquil C13Yalquilo C13. En otro ejemplo, L y Q están ausentes, y R10 y R11 juntos son alquil C13Yalquilo C13. En otro ejemplo, L es C=O, Q está ausente, Y se selecciona entre NH y Nalquilo C16,y R10 y R11 juntos son alquil C13Yalquilo C13. En otro ejemplo, L es C=O, Y está ausente, y R10 y R juntos son alquil C13Yalquilo C13. En otro ejemplo, L y A son C=O, y R10 y R11 juntos son alquil C12ZAalquilo C12. En otro ejemplo, L y A son C=O, y R10 y R11 juntos son alquil C23A.
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heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo C16 y heteroaralquilo C16;
con la condición de que cada vez que aparece la secuencia ZAZ, al menos un miembro de la secuencia debe ser distinto de un enlace covalente.
5 En determinados compuestos, R1 se selecciona entre alquil C16B, y aralquilo C16. En determinados de estos, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo éster de alquilo C16, éster de alquilo C15, y éster de arilo), tiol, o tioéter. En determinados compuestos, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ácido carboxílico y
10 éster. En determinados compuestos, R se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, carboximetilo y bencilo. En determinados compuestos, R es alquil C16B, y aralquilo C16. En determinados de estos, B está ausente.
En determinados ejemplos, R2 se selecciona entre aralquilo C16 y heteroaralquilo C16. En determinados de estos, R2 se selecciona entre alquil C16fenilo, alquil C16indolilo, alquil C16tienilo, alquil C16tiazolilo, y alquil C16isotiazolilo, 15 en el que el resto alquilo puede contener seis, cinco, cuatro, tres, dos o un átomo de carbono, preferentemente uno
o dos. En determinadas de tales realizaciones, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo éster de alquilo C16, éster de alquilo C15, y éster de arilo), tiol, o tioéter. En determinados ejemplos, R2 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxi, o ciano. En determinados compuestos, R7 se selecciona
20 entre alquil C16fenilo y alquil C16indolilo. En determinados compuestos, R2 se selecciona entre
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30 R = H o cualquier grupo protector adecuado en el que D se selecciona entre H, OMe, OBu', OH, CN, CF3 y CH3. En determinadas realizaciones, D se selecciona entre H, OMe, OH, CN, CF3 y CH3.
En determinados de tales ejemplos preferentes en los que D está unido a un anillo de seis miembros, D está unido
35 en la posición 4 con respecto al punto de unión, preferentemente excluyendo las realizaciones en las que la posición 4 del anillo está ocupada por el nitrógeno de un anillo de piridina.
En determinados compuestos, R5 es hidrógeno, L es C=O o SO2,R6 es ArY, y cada Ar se selecciona independientemente entre fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y
40 similares. En determinados de tales compuestos, Ar puede estar sustituido con ArE, en el que E se selecciona entre un enlace directo, O, y alquilo C16. En determinadas de otras tales realizaciones en las que Q es alquilo C16, Q puede estar sustituido, preferentemente con Ar, por ejemplo, fenilo.
En determinados compuestos, R5 es hidrógeno, Q está ausente, L es C=O o SO2,y R6 se selecciona entre ArY y
45 heterociclilo. En determinados de tales compuestos preferentes, el heterociclilo se selecciona entre cromonilo, cromanilo, morfolino y piperidinilo. En determinados de otros de tales compuestos preferentes, Ar se selecciona entre fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares.
En determinados compuestos, R5 es hidrógeno, L es C=O o SO2, Q está ausente, y R6 es alquenilo C16, en el que el
50 alquenilo C16 es un grupo vinilo sustituido en el que el sustituyente es preferentemente un grupo arilo o heteroarilo, más preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
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En determinados compuestos, la cadena de aminoácidos tiene una estructura de Fórmula (XV)
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en la que 5 L se selecciona entre C=O, C=S, y SO2, preferentemente C=O;
X es COOH o una forma activada del mismo, preferentemente X es COOH, COCl o CON(Me)(OMe), más preferentemente X es COOH o COCl;
10 Z está ausente, o es alquilo C16, alcoxi C16, o NR, por ejemplo, está ausente, es alquilo C16 o alcoxi C16, preferentemente está ausente;
R se selecciona entre H y alquilo C16, preferentemente H o CH3;
15 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C16, alquenilo C26, alquinilo C26, hidroxialquilo C16, alcoxialquilo C16, arilo, aralalquilo C16, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo C16, heteroaralquilo C16, carbociclilo y carbocicloalquilo C16;
20 R4 se selecciona entre hidrógeno, aralquilo C16 y alquilo C16.
R5 es heteroarilo; y
R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C16, y aralquilo C16.
25 En determinados compuestos, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C16, hidroxialquilo C16, alcoxialquilo C16, aralalquilo C16, heterocicloalquilo C16, heteroaralquilo C16, y carbocicloalquilo C16. En determinados ejemplos, R y R son independientemente alquilo C16 seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo e isobutilo. En determinados ejemplos, R1 y R2 son independientemente hidroxialquilo C1
30 6. En determinados de tales ejemplos preferentes, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidroximetilo e hidroxietilo, preferentemente hidroximetilo. En determinados ejemplos, R1 y R2 son independientemente alcoxialquilo C16. En determinados de tales compuestos, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metoximetilo y metoxietilo, preferentemente metoximetilo. En determinados ejemplos, R1 y R2 son independientemente heteroaralquilo C16. En determinados de tales compuestos, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre
35 imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, y tiazolilmetilo, y piridilmetilo, preferentemente imidazol4ilmetilo, tiazol4ilmetilo, 2piridilmetilo, 3piridilmetilo, o 4piridilmetilo. En determinados compuestos, R1 y R2 son independientemente aralquilo C16. En determinados de estos, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre fenilmetilo (bencilo) y feniletilo, preferentemente fenilmetilo. En determinados ejemplos, R1 y R2 son independientemente carbocicloalquilo C16. En determinados de tales compuestos, R1 es ciclohexilmetilo. En determinados ejemplos, R1 y R2 son diferentes. En
40 determinados ejemplos, R1 y R2 son iguales.
En determinados ejemplos, al menos uno de R1 y R2 se selecciona entre hidroxialquilo C16 y alcoxialquilo C16. En determinados de tales compuestos, al menos uno de R y R2 es alcoxialquilo. En determinados de tales compuestos, al menos uno de R1 y R2 se selecciona entre metoximetilo y metoxietilo.
45 En determinados ejemplos, R4 y R se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, preferentemente hidrógeno.
En determinados ejemplos, R5 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En determinados de tales compuestos, R5 se 50 selecciona entre isoxazol, isotiazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol o imidazol, preferentemente isoxazol, furano o tiazol.
En determinados compuestos, R5 es un heteroarilo bicíclico. En determinadas de tales realizaciones, el heteroarilo bicíclico se selecciona entre benzoisoxazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol.
55 En determinados compuestos, L es C=O, Z está ausente, y R5 es 1,3tiazol5ilo o 1,3tiazol4ilo. En determinadas de tales realizaciones, cuando el tiazol está sustituido, está sustituido al menos en la posición 2. En otros de tales compuestos, R5 es un 1,3tiazol5ilo o 1,3tiazol4ilo no sustituido.
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tratamiento con metotrexato. Otros PID asociados comúnmente a las LPD son, si bien no se limitan a los mismos, ataxiatelangiectasia (AT), síndrome de WiskottAldrich (WAS), inmunodeficiencia variable común (CVID), inmunodeficiencia combinada grave (SCID), trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP), síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), síndrome de hiperlgM y síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS).
5 También se describen en el presente documento métodos para influir en la regulación dependiente de proteasomas de oncoproteínas y métodos de tratamiento o inhibición del crecimiento del cáncer, comprendiendo cada método exponer una célula (in vivo, por ejemplo, en un sujeto, o in vitro) a la composición de inhibidor del proteasoma divulgada en el presente documento. Las proteínas E6 derivadas de VPH16 y VPH18 estimulan la conjugación y la degradación dependiente de ATP y ubiquitina del p53 en lisados de reticulocitos en bruto. Se ha demostrado que el oncogén recesivo p53 se acumula a la temperatura no permisiva en una línea celular con una E1 termolábil mutada. Los niveles elevados de p53 pueden conducir a apóptosis. Los ejemplos de protooncoproteínas degradadas por el sistema de ubiquitina incluyen cMos, cFos y cJun. También se describe en el presente documento un método para tratar la apóptosis relacionada con el p53, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una
15 composición del inhibidor del proteasoma divulgado en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de composiciones del inhibidor del proteasoma divulgado en el presente documento para el tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas, incluyendo, si bien no se limitan a las mismas, apoplejía, daño isquémico al sistema nervioso, traumatismo neural (por ejemplo, daño cerebral por percusión, lesión de la médula espinal y daño traumático al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías mediadas por el sistema inmune (por ejemplo, síndrome de GuillainBarré y sus variantes, neuropatía axónica motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y síndrome de Fisher), complejo de demencia asociado a VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacteriana, parasitaria, fúngica y viral, encefalitis,
25 demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal tal como enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tal como enfermedad de Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tal como afasia primaria), demencias metabólicas y tóxicas (tal como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12) y demencias provocadas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica).
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos extracelulares de proteína βamiloide (βAP) en placas seniles y vasos cerebrales. La βAP es un fragmento de péptido con de 39 a 42 aminoácidos derivado de un precursor de la proteína amiloide (APP). Se conocen al menos tres isoformas de la APP (695, 751 y 770 aminoácidos). El corte y empalme alternativos del ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal afecta a
35 una parte de la secuencia de βAP, impidiendo por tanto la generación de βAP. Se cree que el procesamiento de proteínas anómalas mediante el proteasoma contribuye a la abundancia de βAP en el cerebro con Alzheimer. La enzima de procesamiento de la APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia Nterminal de XGlnAsnProMetXThrGlyThrSer, que es idéntica a la subunidad β de la macropaína humana (Kojima, S. ef al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 34: 5760). La enzima de procesamiento de la APP escinde en el enlace Gln15Lys16; en presencia de ion calcio, la enzima también escinde en el enlace Met1Asp1 y el enlace Asp1Ala2 para liberar el dominio extracelular de la βAP.
También se describe en el presente documento un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición del inhibidor del proteasoma divulgado en el
45 presente documento. Tal tratamiento incluye reducir la tasa de procesamiento de la βAP, reducir la tasa de formación de placas de βAP, reducir la tasa de generación de la βAP y reducir los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer.
La fibrosis es la formación en exceso y continua de tejido conjuntivo fibroso que resulta del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y está asociada a la activación de la vía de señalización del TGFβ. La fibrosis implica un depósito extenso de matriz extracelular y puede producirse en prácticamente cualquier tejido o a través de varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes diana tras la estimulación del TGFβ se regula por la actividad del proteasoma (Xu et al., 2000). Sin embargo, se ha observado una degradación acelerada de los componentes de señalización del TGFβ en
55 afecciones fibróticas, tales como fibrosis quística, fibrosis por inyección, fibrosis endomiocárdica, fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrogénica. Otras afecciones que están asociadas a menudo a la fibrosis incluyen cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, síndrome de dolor postvasectomía, tuberculosis, anemia de células falciformes y artritis reumatoide. También se describe el método de tratamiento de una afección fibrótica o asociada a la fibrosis que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento, a un sujeto que necesita tal tratamiento.
El tratamiento de víctimas de quemaduras está dificultado a menudo por la fibrosis, por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a la administración tópica o sistémica de los inhibidores para tratar 65 quemaduras. El cierre de la herida tras una intervención quirúrgica está a menudo asociado a cicatrices que desfiguran, las cuales se pueden prevenir mediante la inhibición de la fibrosis. También se describe en el presente
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El inhibidor o inhibidores se pueden administrar alternativamente mediante un aerosol. Esto se lleva a cabo preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen la composición. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de fluorocarburo). Se prefieren nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede dar como resultado la degradación
5 del compuesto.
Generalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una solución o suspensión acuosa del agente junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y los estabilizantes varían con los requisitos de la composición particular, pero incluyen normalmente tensioactivos no iónicos (Tweens,
10 Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilengllcol, proteínas inocuas como albúmina sérica, ácido oleico, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. En general los aerosoles se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un inhibidor
15 o inhibidores al cuerpo. Tales formas farmacéuticas se pueden preparar disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del inhibidor o inhibidores a través de la piel. La velocidad de tal flujo se puede controlar o bien proporcionando una membrana de control de velocidad o bien dispersando el inhibidor o inhibidores en un gel o matriz de polímero.
20 Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más inhibidores en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, o polvos estériles farmacéuticamente aceptables que se pueden reconstituir para dar soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o
25 espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables,
30 tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes,
35 agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Puede garantizarse la prevención de la acción de microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes de ajuste de la tonicidad, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. Además, se puede obtener una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como
40 monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco administrado mediante inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un portador de
45 aceite.
Las formas de liberación prolongada inyectables se preparan formando matrices de microcápsulas de inhibidor o inhibidores en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la proporción del fármaco con respecto al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la
50 velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones de liberación prolongada inyectables atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de agentes se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o por vía rectal.
55 Se administran, naturalmente, mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, colirio, pomada, supositorio, infusión; por vía tópica mediante loción o pomada; y por vía rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral.
60 Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral" tal y como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, habitualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intrarraquídea e intraesternal, e infusión.
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cloroacetilo (2,7 mmol, 0,215 ml). La reacción se dejó calentar hasta TA mientras se agitaba durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó después con salmuera (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O (2 x 15 ml) y salmuera (2 x 15 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El Na2SO4 se retiró mediante filtración y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se suspendió
5 en EtOAc y se filtró para dar (C) (0,640 g). Síntesis de (D)
Se añadieron K1 (0,019 mmol, 0,0032 g) y morfolina (0,110 mmol, 0,0096 g) a una solución de (C) (0,094 mmol, 0,050 g) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto se recogió en EtOAc (15 ml), se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (2 x
10 10 ml) y se secó sobre MgSO4. El MgSO4 se retiró mediante filtración y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar (D).
Síntesis de (E)
15 Se añadió LiOH (0,94 mmol, 0,023 g) a una suspensión de (D) (0,094 mmol) en 4 ml de MeOH/H2O 3:1 enfriada hasta 0 ºC. Tras 12 h a 5 ºC la reacción se inactivó con 20 ml de NH4Cl sat. y se diluyó adicionalmente con 10 ml de H2O. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 con HCl 1 N, se extrajo con DCM (3 x 15 ml), y se secó sobre MgSO4. El MgSO4 se retiró mediante filtración y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar (E).
20 Síntesis del Compuesto 1
Se añadieron (E) (0,082 mmol, 0,046 g), DIEA (0,328 mmol, 0,057 ml) y HOBT (0,133 mmol, 0,018 g) a una solución agitada de (F) (0,082 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo y se añadió BOP (0,131 mmol, 0,058 g) en varias porciones. La mezcla se agitó a 5 ºC en atmósfera de argón durante la noche. La
25 reacción se diluyó después con H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 sat., y salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro. El MgSO4 se retiró mediante filtración y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el compuesto 1 (0,034 g) (CI50 de la CTL de 20S < 100 nM; CI50 de la CTL basada en células < 100 nM).
30 Ejemplo 2
El Compuesto 1 (1,0 g) se disolvió en metanol (16 ml) y se calentó hasta 80 ºC. Después se añadió lentamente agua (4 ml) y se dejó que la solución transparente se enfriara hasta temperatura ambiente, y se llevó la solución a sobresaturación evaporando 10 ml de disolvente con aire comprimido. Los cristales resultantes se filtraron, se
35 lavaron con 8 ml de agua desionizadametanol 1:1 y se secaron al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto 1 cristalino (0,9 g) con un punto de fusión de 212 ºC.
La curva de DSC de la muestra característica se muestra en la Figura 1 según lo registrado en un calorímetro diferencial de barrido modelo 2920 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/minuto.
40 Ejemplo 3
El Compuesto 1 (1,0 g) se disolvió en acetonitrilo (17 ml) y se calentó hasta 80 ºC. Después se añadió lentamente agua (8 ml) y se dejó que la solución transparente se enfriara hasta temperatura ambiente, y se llevó la solución a
45 sobresaturación evaporando 10 ml de disolvente con aire comprimido. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 8 ml de agua desionizadaacetonitrilo 1:1 y se secaron al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto 1 cristalino (0,85 g) con un punto de fusión de 212 ºC.
Ejemplo 4
50 El Compuesto 1 (1,0 g) se disolvió en etanol (17 ml) y se calentó hasta 80 ºC. Después se añadió lentamente agua (5 ml) y se dejó que la solución transparente se enfriara hasta temperatura ambiente, y se llevó la solución a sobresaturación evaporando 15 ml de disolvente con aire comprimido. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 8 ml de agua desionizadaetanol 1:1 y se secaron al vacío durante 12 horas para proporcionar el
55 compuesto 1 cristalino (0,82 g) con un punto de fusión de 212 ºC.
Ejemplo 5
El Compuesto 1 (1,0 g) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se calentó hasta 80 ºC. Después se añadió
60 lentamente agua (5 ml) y se dejó que la solución transparente se enfriara hasta temperatura ambiente, y se llevó la solución a sobresaturación evaporando 20 ml de disolvente con aire comprimido. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 5 ml de acetato de etilo, y se secaron al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto 1 cristalino (0,60 g) con un punto de fusión de 212 ºC.
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Ejemplo 15
Síntesis de (F)
5 Se equipó un matraz de 500 ml con un agitador mecánico, un termopar y un baño de enfriamiento. Se disolvió (G) (12,5 g) en acetato de etilo (125 ml) y la solución transparente se enfrió hasta 05 ºC, seguido de la adición lenta de ácido trifluoroacético (375 ml) de modo que se mantuviera la temperatura interna por debajo de 10 ºC. Tras calentar hasta temperatura ambiente, se añadió Pd/C al 5 % (1,25 g) y la mezcla de reacción se dejó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de fibra de vidrio y se enjuagó con acetato de
10 etilo (50 ml). El filtrado se concentró después a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se añadió MTBE (50 ml) al aceite y se evaporó conjuntamente para dar un aceite amarillo a 25 ºC. Se añadió de nuevo MTBE (60 ml) y la mezcla se enfrió hasta 10 ºC y se agitó durante 60 minutos. A continuación se añadieron lentamente heptanos (120 ml) a la mezcla de reacción agitada y la agitación continuó a 10 ºC durante 15 minutos más. Los sólidos se recogieron mediante filtración y los cristales se enjuagaron con heptanos (2 x 40 ml) y se secaron a alto vacío a
15 temperatura ambiente (22 ºC) hasta un peso constante (10,1 g).
Síntesis del Compuesto 1
Un matraz equipado con un agitador mecánico, un termopar, un baño de enfriamiento, una entrada de nitrógeno y un
20 tubo de secado se cargó con DMF, (F) (133,9 g), (E) (241,8 g), HBTU (242,8 g), y HOBT (86,5 g) y la mezcla se agitó y se enfrió hasta 05 ºC. Se añadió después lentamente DIEA (156 ml) durante al menos 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura entre 05 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 05 ºC durante una hora y después se vertió en una solución vigorosamente agitada de bicarbonato sódico (3630 ml) y acetato de etilo (900 ml). Se añadió más acetato de etilo (2000 ml) para extraer el producto y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo
25 entonces con acetato de etilo (1930 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (2420 ml) y salmuera (2420 ml), se secaron sobre sulfato magnésico (360 g), se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio y se enjuagaron con acetato de etilo (2 x 360 ml).
La solución resultante se concentró hasta un semisólido a presión reducida y se añadió metanol (725 ml) y se
30 evaporó conjuntamente a presión reducida para dar el compuesto 1 semisólido. El producto bruto se disolvió en metanol (5320 ml) y la solución se agitó mientras se añadía agua (2130 ml) durante veinte minutos. Una vez finalizada la adición de agua, se añadieron aproximadamente 0,3 g de cristales de siembra puros y la solución de metanol/agua se agitó durante tres horas. El sólido cristalino blanco resultante se aisló mediante filtración y el producto cristalino blanco y fino se enjuagó con una solución de metanol/agua (1:1, 1200 ml). El sólido resultante se
35 enjuagó con solución de metanol/agua (1:1, 1200 ml), y el producto cristalino se vertió sobre una bandeja de secado y se secó hasta peso constante a alto vacío a 27 ºC en atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto 1 cristalino (230 g).
Ejemplo 16
40
Síntesis de (F)
Un matraz de fondo redondo y tres bocas de 100 ml se cargó con (G) (5 g) y diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó hasta que se disolvieron los sólidos, y después se colocó en un baño de hielo. Al cabo de 20 minutos, la 45 temperatura interna había llegado a 0,6 ºC y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético durante 5 min. Una vez finalizada la adición, se dejó que el matraz se calentara hasta temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas, se añadió MTBE al matraz (35 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo, en el que (F) empezó a cristalizar durante el enfriamiento. Después, se añadieron gota a gota heptanos (65 ml) al matraz durante 15 min, y el matraz se colocó en el congelador (5 ºC). Al cabo de 1 hora, el producto sólido blanco se recogió y se lavó con heptanos (10 ml) para
50 proporcionar 4,57 g de (F).
Ejemplo 17
Síntesis de la sal citrato del compuesto 1
55 Se disolvieron el compuesto 1 (10 g) y ácido cítrico (2,7 g) en THF (75 ml) y acetonitrilo (50 ml). Después la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, momento en el que se formó un precipitado blanco. El matraz se enfrió hasta 10 ºC y se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 100 ml de acetonitrilo para dar 11,52 g de la sal citrato del compuesto 1.
60
45
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15 minutos. Se disolvió (R) (47,8 g, 187 mmol) en NMP (400 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura interna entre 15 ºC y 10 ºC. La mezcla de reacción se agitó después a una temperatura de 5 ºC a 0 ºC hasta que la reacción se consideró finalizada mediante TLC. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se inactivó mediante la adición lenta de solución de tiosulfato sódico 1,0 M (500 ml),
5 manteniendo una temperatura interna de 10 ºC a 5 ºC. A continuación se añadió acetato de etilo (1000 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo que se disolvió en hexanos (600 ml) y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar (H) en forma de un aceite amarillo pálido (20,8 g).
10
50

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