EA024437B1 - Синтез кето-эпоксидов аминокислот - Google Patents

Синтез кето-эпоксидов аминокислот Download PDF

Info

Publication number
EA024437B1
EA024437B1 EA201201476A EA201201476A EA024437B1 EA 024437 B1 EA024437 B1 EA 024437B1 EA 201201476 A EA201201476 A EA 201201476A EA 201201476 A EA201201476 A EA 201201476A EA 024437 B1 EA024437 B1 EA 024437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
absent
hydrogen atom
aralkyl
substituted
Prior art date
Application number
EA201201476A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201476A1 (ru
Inventor
Пасит Пхиасивонгса
Луис С. Сехл
Уилльям Дин Фуллер
Гай Дж. Лэйдиг
Original Assignee
Оникс Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39941499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024437(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оникс Терапьютикс, Инк. filed Critical Оникс Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201201476A1 publication Critical patent/EA201201476A1/ru
Publication of EA024437B1 publication Critical patent/EA024437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C3/00—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places
    • A62C3/002—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods
    • A62C3/004—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods for freezing warehouses and storages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/68—Details, e.g. of pipes or valve systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/60—Pipe-line systems wet, i.e. containing extinguishing material even when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/62—Pipe-line systems dry, i.e. empty of extinguishing material when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • A62C37/14—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive with frangible vessels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Emergency Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Operations Research (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот. Конкретно, аллильные кетоны стереоселективно преобразуют до желаемых кето-эпоксидов аминокислот.

Description

У эукариотов деградация белка преимущественно опосредуется убиквитиновым каскадом реакций, при котором белки, намеченные на разрушение, связываются с состоящим из 76 аминокислот пептидом убиквитином. Будучи помеченными, убиквитинированные белки затем служат субстратом для 268 протеасомы, мультикаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством своих трех основных видов протеолитической активности. Между тем, обладая общей функцией внутриклеточного обновления белка, опосредованная протеасомами деградация также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация антигена главным комплексом гистосовместимости (МНС) класса I, апоптоз, регуляция роста клеток, активация ΝΡ-кВ, переработка антигена и передача провоспалительных сигналов.
208 протеасома представляет собой цилиндрический по форме мультикаталитический протеазный комплекс массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, формирующих 4 кольца. У дрожжей и других эукариотов 7 различных α-субъединиц образуют внешние кольца, и 7 различных β-субъединиц образуют внутренние кольца. α-субъединицы служат в качестве сайтов связывания для 198 (РА700) и 118 (РА28) регуляторных комплексов, а также физического барьера для внутренней протеолитической полости, образованной двумя кольцами, состоящими из β-субъединиц. Таким образом, считается, что ίη νίνο существует в виде 268 частицы (268 протеасомы). В экспериментах ίη νίνο было показано, что ингибирование 208 протеасомы может полностью коррелировать с ингибированием 268 протеасомы. Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β-субъединиц во время формирования частицы обнажает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом, субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасомах, содержат аминоконцевой нуклеофильный остаток, и указанные субъединицы принадлежат к семейству Ν-концевых нуклеофильных (Νίη) гидролаз (в которых нуклеофильный Ν-концевой остаток представляет собой, например, Сук, 8ег, ТЬг и другие нуклеофильные фрагменты). Указанное семейство включает, например, пенициллин Сацилазу (РСА), пенициллин У-ацилазу (РУА), глутамин РРРР-амидотрансферазу (САТ) и бактериальную гликозиласпарагиназу. В дополнение к повсеместно экспрессируемым β-субъединицам, высшие позвоночные также обладают тремя интерферон-у-индуцибельными β-субъединицами (ЬМР7, ЬМР2 и МЕСЬ1), которые замещают их обычные варианты (X, Υ и Ζ, соответственно), изменяя тем самым каталитическую активность протеасомы. С использованием различных пептидных субстратов для 208 протеасомы эукариотов были установлены три основных вида протеолитической активности: химотрипсинподобная активность (СТ-Ь) с расщеплением по большим гидрофобным остаткам; трипсин-подобная активность (Т-Ь) с расщеплением по основным остаткам; и пептидилглутамил-пептидгидролизующая активность (РСРН) с расщеплением по кислотным остаткам. Протеасоме также приписываются два дополнительных менее охарактеризованных вида активности: ВгААР активность с расщеплением по аминокислотам с разветвленной цепью и 8NААР активность с расщеплением по небольшим нейтральным аминокислотам. По-видимому, в основные виды протеолитической активности протеасом вносят вклад различные каталитические сайты, поскольку ингибиторы, точечные мутации в β-субъединицах и замена интерферон-у-индуцибельными β-субъединицами изменяет указанные виды активности в различной степени.
Необходимы улучшенные композиции и способы получения ингибитора(ов) протеасом и составление рецептур с их использованием.
Краткое описание сущности изобретения
В общем, настоящее изобретение относится к получению промежуточных продуктов, применимых для синтеза ингибиторов протеасом.
Конкретно, настоящее изобретение относится г способу синтеза кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I)
в которой
К1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;
К2 выбирают из атома водорода и С1-6алкила и
К3 представляет собой С1-6алкил;
где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу синтеза эпоксикетонов, таких, например, как представленные формулой
- 1 024437
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения кето-эпоксидов аминокислот в соответствии со схемой (I)
в которой
К1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;
К2 выбирают из атома водорода и С1-6алкила и
К3 представляет собой С1-6алкил;
где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой электроноакцепторную защитную группу.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензоила (Βζ), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (СЬ/).
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления сорастворитель выбирают из ΝΜΡ и пиридина, и предпочтительно представляет собой пиридин.
Предпочтительно эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием 10% водного раствора гипохлорита натрия в присутствии пиридина. В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят с использованием раствора гипохлорита кальция в присутствии ΝΜΡ.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена. В некоторых таких вариантах осуществления К1 представляет собой защитную группу, предпочтительно электроноакцепторную защитную группу.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензоила (Βζ), флуорен-9-илметоксикарбонила (Ртос), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (СЬ/). В некоторых таких вариантах осуществления К1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вос), бензоила (Βζ), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (СЬ/), предпочтительно из СЬ/ или Вос. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления К1 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят в условиях, которые не приводят к значительной эпимеризации несущего К3 атома углерода, так что эпимеризация несущего К3 атома углерода наблюдается менее чем в 10%, менее чем в 5%, менее чем в 2% или даже менее чем в 1% случаев. В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%.
В некоторых вариантах осуществления эпоксидирование проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -15°С приблизительно до 10°С, приблизительно от -10°С приблизительно до 5°С, или даже приблизительно от -5°С приблизительно до 0°С.
В некоторых вариантах осуществления соединения в схеме I имеют следующую стереохимию
В некоторых вариантах осуществления стереоселективное эпоксидирование проводят так, что диастереоизомерная чистота продукта составляет приблизительно более чем 90%, более чем 95%, более чем 98% или даже более чем 99%.
Использование Ν-защитных групп, например, бензилоксикарбонильной группы или третбутилоксикарбонильной группы (Вос), различных агентов реакции сочетания, например дициклогексилкарбодиимида (ИСС), 1,3-диизопропилкарбодиимида (И1С), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкар- 2 024437 бодиимида (ЕЭС). Ν-гидроксиазабензотриазола (НАТИ), карбонилдиимидазола или 1гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ), и различных условий расщепления, например, трифторуксусной кислоты (ТРА), НС1 в диоксане, гидрирование на Ρά/С в органических растворителях (таких как метанол или этилацетат), трис(трифторацетат) бора и цианоген бромид, и реакция в растворе с выделением и очисткой промежуточных продуктов, хорошо известны в области синтеза пептидов и в равной мере применимы к получению соединений, являющихся предметом изобретения (Сгееие Т.У.; ХУиК Р.С.М. РгоЕесЙуе Сгоирз ίη Огдатс §уйЬез13, 3Γά еά.; \УПеу: Νον Уогк, 1999).
В некоторых вариантах осуществления кето-эпоксид аминокислот может быть дополнительно модифицирован путем снятия защиты с амина, если это применимо, и сочетания с цепью аминокислот. Способы сочетания таких фрагментов хорошо известны в данной области техники (Е1о£ззои Μ. е( а1. (1999) СНеш13йу & Вю1оду, 6:811-822). В предпочтительном варианте осуществления цепь аминокислот содержит 1-3 аминокислоты.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VI) или ее фармацевтически приемлемой соли о в6 в'1
В» О Я' (VI) в которой А независимо выбирают из С=О, С=8 и §О2, и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
Ь отсутствует, или Ь выбирают из С=О, С=§ и §О2, предпочтительно Ь отсутствует или представляет собой С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно С1-8алкил;
О отсутствует, или О выбирают из О, ΝΗ и ЮС1-6алкила, предпочтительно О отсутствует или представляет собой О или ΝΗ, наиболее предпочтительно О отсутствует или представляет собой О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует, или Υ выбирают из О, ΝΗ, ЮС1-6алкила, 8, §О, §О2, СНОК17 и СНСО2К17; каждый Ζ независимо выбирают из О, §, ΝΉ и ЮСщДлкила и предпочтительно представляет собой
О; или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
каждый К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый и С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;
К9 представляет собой Ν(Κ1α) Е-ОР11;
К10, К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила, предпочтительно К10 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила, и К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила, и предпочтительно представляют собой атом водорода;
К11 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К15ΖАΖ-С1-8алкил-, К^-С^алкил-, (К15О)(К16О)Р(=0)О-С1-8алкил-ΖΛΖ-С1-8алкил-, К15ΖАΖ-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-ΜΖАΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (Ρ?7)2ΝС1-12алкил-, (К )3Ν+-С1-12алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, К §О2С1-8алкил- и К §О2МН; предпочтительно представляет собой С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, арил, С1-6аралкил, гетероарил, С1-6гетероаралкил, К^А-С1-8алкил-, К^-С1-8алкил-, (К15О)(К160)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил-, К15ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-ΜΖΛΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К17)2ЮС1-8алкил-, (К17)3№-С1-8алкил-; гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, К18§О2С1-8алкил- и К18§О2МН, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи; или
К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖΛΖ-ί.’ι-8алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖАΖ-С1-6алкил-ΖАΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо; предпочтительно представляют собой С1-2алкил^-С1-2алкил, С1-2алкил^А-С1-2алкил, А-С1-2алкил^А-С1-2алкил, А-С1-3алкил-А или С1-4алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи;
К15 и К16 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К15 и К16 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К17 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил;
К18 независимо выбирают из атома водорода, ОН, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
- 3 024437 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления К5, К6 и К7 выбирают из С1-6алкила или С1-6аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления К6 представляет собой С1-6алкил, и К5 и К7 представляют собой С1-6аралкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления К6 представляет собой изобутил, К5 представляет собой 2-фенилэтил и К7 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и β отсутствуют, и К11 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К10 представляет собой С1-6алкил и К1' пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой §О2, β отсутствует и К11 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, и К11 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К0А-С1-8алкил-, К0С1-8алкил-, (К15О)(К16О) Р (=О)О-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил-, К15ΖΑ-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, гетероциклилΜΖΑΖ-С1-8алкил-, (К )2Ы-С1-8алкил-, (К )3Ν|-С1-8алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, Н §О2С1-8алкил- и К18§О2ИН-, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует и К11 представляет собой
Н.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой С1-6алкил, К11 представляет собой С1-6алкил, β отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует и К11 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует, К10 представляет собой С1-6алкил и К11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует или представляет собой О, η равно 0 или 1, и К11 представляет собой -(СН2)пкарбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, β отсутствует, Ζ представляет собой О, η равно целому числу от 1 до 8 (предпочтительно 1) и К11 выбирают из К0А-С1-8алкил-, К0-С1-8алкил-, К15ΖΑ-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, (К15О)(К16О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-ΜΖΑΖ-С1-8алкил-, где каждый имеющийся в наличии А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления К7 представляет собой гетероциклил-ΜΖΑΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный
13 12 13 или незамещенный оксодиоксоленил или Ν(Ρ )(К ), где К и К вместе представляют собой С1-6алкилУ-С1-6алкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует, η равно целому числу от 1 до 8, и К11 выбирают из (К15О) (К16О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К17)^С1-8алкила, (К17)^+(СН2)п- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вари11 17 | 17 17 антах осуществления К представляет собой -С1-8алкил-Ы(К )2 или -С1-8алкил-Ы (К )3, где К представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления К11 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, β выбирают из О и ΝΗ, и К11 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, β выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, β выбирают из О и ΝΗ, и К11 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, β выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О, и К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил^А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся в наличии Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, β и Υ отсутствуют, и К10 и К11 вместе представляют собой С^залкил^-С^алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и β отсутствуют, и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, β отсутствует, Υ выбирают
- 4 024437 из ΝΗ и Н-С1-6алкила, и К10 и К11 вместе представляют собой С)-3алкил-У-С.'1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, Υ отсутствует и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилА-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А пред1-2алкил-2А-С1- ставляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С1-2алкил-2А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О, и К10 и К11 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VII) о ка
К’ Н О (VII) в которой каждый А независимо выбирают из С=О, С=8 и ЗО2 и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
каждый В независимо выбирают из С=О, С=3 и ЗО2 и предпочтительно представляет собой С=О;
Ό отсутствует или представляет собой С1-8алкил;
С выбирают из О, ΝΗ и И-С1-6алкила;
К отсутствует или К выбирают из С=О, С=3 и ЗО2, предпочтительно К отсутствует или представляет собой С=О;
Ь отсутствует или Ь выбирают из С=О, С=3 и ЗО2, предпочтительно Ь отсутствует или представляет собой С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-8алкил;
О отсутствует или О выбирают из О, ΝΗ и И-С1-6алкила, предпочтительно О отсутствует или представляет собой О или ΝΗ, наиболее предпочтительно О отсутствует;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОИ(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
каждый V независимо отсутствует или V выбирают из О, δ, ΝΗ и И-С1-6алкила, предпочтительно V отсутствует или представляет собой О;
А отсутствует или А независимо выбирают из О, δ, ΝΗ и Ν-С'м-алкила и предпочтительно представляет собой О;
Υ отсутствует или Υ выбирают из О, ΝΗ, Ν-С^алкила, δ, δО, δО2, СИОК17 и СИСО2К17; каждый Ζ независимо выбирают из О, δ, ΝΗ и Н-С1-6алкила и предпочтительно представляет собой
О; или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
каждый К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила, С1-6аралкила и К16НУКОС1-3алкил-, где по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой К16НУКОС1-3алкил-;
К9 представляет собой Н(К1О)ЬЦК1
К10 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
К11 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, защитную группу, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен атомом галогена, карбонилом, нитро, гидрокси, арилом, С1-5алкилом; или К11 выбирают из С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила, С1-6гетероаралкила, К12ΖАΖ-С1-8алкил-, К15ΖАΖ-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Ρ(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-,
К12ΖАΖ-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К14)2Н-С1-8алкил-, (К14)3Н+-С1-8алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, К^О2С1-8алкил- и К15δО2NΗ; или
К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкилА-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-Ο1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖАΖ-С1-6алкил-ΖАΖ или С1-6алкил-ΖАΖ;
К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К12 и К13 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К14 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил;
каждый К15 независимо выбирают из атома водорода, ОК14, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-8алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
К16 выбирают из атома водорода, (К17О)(К18О)Р (=О)А-, К17СВ-, гетероциклил-, (К19)2Н-7(К19)3Н+-, КУО.-СВС,- и К17СВС1-8алкил-, где С1-6алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, -С1-8алкил-А (необязательно замещенного атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила и С1-6аралкила, и предпочтительно по крайней мере один из имеющихся в наличии К16 отличается от атома водорода;
К17 и К18 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6-
- 5 024437 алкинила, арила, гетероарила, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1_6алкила, или К17 и К18 вместе представляют собой С1_балкил, образуя тем самым кольцо; и каждый К19 независимо выбирают из атома водорода, ОК14, С1-балкила, С1-балкенила, С1-балкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила; и
Ό, С, V, К и А выбирают так, что связи О-О, Ν-О, δ-Ν или δ-О отсутствуют.
В некоторых вариантах осуществления каждый К5, Кб и К7 независимо выбирают из С1-балкила, С1бгидроксиалкила, С1-балкоксиалкила, арила, С1-баралкила и К1бН'УКОС1-3алкил-, где по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой К1&О'УКОС1-3алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления один из К5 и К7 представляет собой С1-баралкил, а другой представляет собой К1бН'УКОС1-3алкил-, и Кб независимо представляет собой С1-балкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один из К5 и К7 представляет собой 2-фенилэтил или фенилметил, а другой представляет собой К1&О'УКОСН2или К1бО’УКО(СН3) СН- и Кб представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления каждый К15 независимо выбирают из атома водорода, С1-балкила, С1-балкенила, С1-балкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила.
В некоторых вариантах осуществления каждый К19 независимо выбирают из атома водорода, С1-балкила, С1-балкенила, С1-балкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют, и К11 выбирают из атома водорода, дополнительной цепи аминокислот, С1-бацила, защитной группы, арила, гетероарила, С1-балкила, С1-балкенила, С1-балкинила, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К10 представляет собой С1-балкил и К11 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой δО2, О отсутствует и К11 выбирают из С1-балкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и К11 выбирают из С1-балкила, С1-балкенила, С1-балкинила, арила, С1-баралкила, гетероарила, С1-бгетероаралкила, К122А-С1-8алкил-, К152С1-8алкил-, (К О) (К О)Р(=О) О-С1-8алкил(КО)(КО)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил(К О)(К О)Р(=О) О-С1-8алкил-2-С1-8алкил-, К 2А-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, гетероциклил-М2А2-С1-8алкил-, (К14)^-С1-8алкил-, (К14)3№-С1-8алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, К^О2С1-8алкил- и К15δО2NН-. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К11 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой С1-балкил, К11 представляет собой С1-балкил, 0 отсутствует, и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К11 представляет собой С1-баралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, К10 представляет собой С1-балкил и К11 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О и К11 представляет собой - (СН2)п-карбоциклил. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О и К выбирают из К ΖА-С1-8алкил-, К Ζ-С^алкил-, К ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К12О)(Н13О)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К.12О)(К.13О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1_8алкил- и гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиок20 21 20 21 соленил или Ν(Ρ )(К ), где К и К вместе представляют собой С1-балкил-У-С1-балкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К11 выбирают из (К12О)(К13О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К14)^С1-8алкила, (К14)3^(СН2)п- и гетероциклилМ-. В некоторых таких вариантах осуществления К11 представляет собой -С^алкил-Ν (К14)2 или -С1-8алкил-^(К14)3, где К14 представляет собой С1-балкил. В некоторых других таких вариантах осуществления К11 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-балкил, Ц выбирают из О и ΝΗ и К11 выбирают из С1-балкила, циклоалкил-М, С1-баралкила и С1-бгетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-балкил, Ц выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-балкил, где С1-балкил выбирают из метила,
- б 024437 этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К10 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К11 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил-2Л-С1-6алкил или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О и Υ отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-залкил-У-С1-залкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и О отсутствуют и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилДО-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и ^С1-6алкила и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилДО-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, Υ отсутствует и К10 и К11 вместе представляют собой С1-3алкилДО-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С1-2алкил-2А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О и К10 и К11 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой (К17О)(К18О)Р(=О)ДО-. В некоторых таких вариантах осуществления Ό, V, К и ДО отсутствуют. В других таких вариантах осуществления V и К отсутствуют, Ό представляет собой С1-8алкил и ДО представляет собой О. В еще одних других вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил, К представляет собой С=О и V, и ДО представляют собой О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К17СВ-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, С представляет собой О, Ό представляет собой С1-3алкил, V представляет собой О и К представляет собой С=О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой гетероциклил-. В предпочтительных вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой О, К представляет собой С=О и гетероциклил представляет собой оксодиоксоленил. В других таких вариантах осуществления V отсутствует, К отсутствует или представляет собой С=О, и гетероциклил представляет собой Ν(Ρ. )(К ), где К и К вместе представляют собой 1-Т-1 IДОВ-Ι или В-1-Т-1, Т отсутствует, или Т выбирают из О, ΝΡ.17, 8, 8О, 8О2, СНОК19, СНСО2К17, С=О, СР2 и СНР, и 1 отсутствует или представляет собой С1-3алкил.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой (Ρ.Ι9)2Ν- или (К19)^+- и предпочтительно V отсутствует. В предпочтительных вариантах осуществления Ό представляет собой С1-8алкил и К отсутствует или представляет собой С=О. В некоторых вариантах осуществления, где V отсутствует и К16 представляет собой (К19)^-, Ό отсутствует, К отсутствует или представляет собой С=О, предпочтительно К представляет собой С=О.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К198О2СВС-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, Ό, V и К отсутствуют, и С представляет собой ΝΗ или NС1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления К16 представляет собой К17СВС1-8алкил-. В предпочтительных вариантах осуществления В представляет собой С=О, С представляет собой О и С1-8алкильный фрагмент необязательно замещен ОН, С1-8алкилом (необязательно замещенным атомом галогена, предпочтительно атомом фтора), С1-8алкил-ДО, арилом, гетероарилом, карбоциклилом, гетероциклилом и С1-6аралкилом. В некоторых таких вариантах осуществления С]-8алкильный фрагмент представляет собой незамещенный, монозамещенный или дизамещенный С1алкил.
В некоторых вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (VIII) или (IX) или их фармацевтически приемлемой соли
К* К10 К’уХ к® (VIII) (IX) в которых каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1 -4 заместителями;
Ь отсутствует или Ь выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или
С=О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СО^Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует, или Υ выбирают из С=О и 8О2;
Ζ отсутствует или представляет собой С1-6алкил;
каждый К5 и К6 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила τΝγ
О к® к®
- 7 024437 и С^аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или ее соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый и С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров;
К9 представляет собой Ν(Κ10)Ε-Ζ-Κ11;
К10 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкил-У- и С1-6алкил-У- и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К11 выбирают из атома водорода, ОК12, С1-6алкенил, Аг-Υ-, карбоциклила и гетероциклила; и
К12 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила, и предпочтительно представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления Ь выбирают из С=О, С=8 и 8О2 и предпочтительно представляет собой 8О2 или С=О.
В некоторых вариантах осуществления К10 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила, и предпочтительно представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления К11 выбирают из атома водорода, С1-6алкенила, Аг-Υ-, карбоциклила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления каждый К5 и К6 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила. В предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил и К6 представляет собой С1-6аралкил. В более предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой изобутил и К6 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или 8О2, К11 представляет собой Аг-Υ-, и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг-Ο-, где О выбирают из прямой связи, -О- и С1-6алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где Ζ представляет собой С1-6алкил, Ζ может быть замещен, предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ζ отсутствует, Ь представляет собой С=О или 8О2, и К11 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или 8О2, Ζ отсутствует и К11 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, в которой заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями.
В некоторых вариантах осуществления К12 выбирают из атома водорода и С1-6алкила. В предпочтительных вариантах осуществления К12 выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления К12 представляет собой атом водорода.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (X)
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОЖМс)(ОМс). наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола или тиоэфира, предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил, и К5 и К7 представляют собой С1-8аралкил, наиболее предпочтительно К6 представляет собой изобутил, К5 представляет собой 2-фенилэтил и К7 представляет собой фенилметил;
К9 представляет собой дополнительную цепь аминокислот, атом водорода, С1-8ацил, защитную группу, арил или гетероарил, где заместители включают атом галогена, карбонил, нитро, гидрокси, арил и С1-5алкил, предпочтительно К9 представляет собой С1-6ацил, наиболее предпочтительно К9 представляет собой ацетил.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XI) или ее фармацевтически приемлемой соли
- 8 024437 в которой Ь отсутствует, или Ь выбирают из -СО2 или -С(=8)О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОЫ(Ме)(ОМе), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ представляет собой ΝΗ, Ν-алкил, О или С(К9)2, предпочтительно Ν-алкил, О или С(К9)2;
Ζ представляет собой О или С(К9)2, предпочтительно С(К9)2;
К1, К2 и К3 независимо выбирают из атома водорода и группы формулы (XII), предпочтительно все 12 3 12 3
К , К и К являются одинаковыми, более предпочтительно все К , К и К представляют собой атом водорода
каждый К5, К6, К7 и К9 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира, предпочтительно К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила, и каждый К9 представляет собой атом водорода, более предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил, К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил, и каждый К9 представляет собой Н;
К10 и К11 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила или К10 и К11 вместе образуют 3-6членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
К12 и К13 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила и С1-6аралкила, или К12 и К13 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
т равно целому числу от 0 до 2 и η равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О и все К1, К2 и К3 являются одинаковыми, предпочтительно все К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода. В некоторых таких вариантах осуществления К5, К6 и К7 независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила и С1-6аралкила, более предпочтительно К6 представляет собой С1-6алкил и К5 и К7 независимо представляют собой С1-6аралкил.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления все К1, К2 и К3 представляют собой атом водорода, К6 и К8 оба представляют собой изобутил, К5 представляет собой фенилэтил и К7 представляет собой фенилметил.
В некоторых вариантах осуществления К5, К6 и К7 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из алкила, амида, амина, карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира карбоновой кислоты, тиола и тиоэфира. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из К5 и К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный алкилом, более предпочтительно замещенный пергалогеналкилом. В некоторых таких вариантах осуществления К7 представляет собой С1-6аралкил, замещенный трифторметилом.
В некоторых вариантах осуществления Υ выбирают из Ν-алкила, О и СН2. В некоторых таких вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2, и т и η оба равны 0. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой СН2, т равно 0, и η равно 2 или 3. В еще одних альтернативных вариантах осуществления Ζ представляет собой О, т равно 1 и η равно 2.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIII)
в которой каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1 -4 заместителями;
каждый А независимо выбирают из С=О, С=8 и §О2, и предпочтительно представляет собой С=О; или А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
В отсутствует или представляет собой ^К9)К10, предпочтительно отсутствует;
Ь отсутствует, или Ь выбирают из С=О, С=8 и §О2, и предпочтительно представляет собой §О2 или
С=О;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно представляет собой С1-8алкил;
Ω отсутствует или О выбирают из О, ΝΗ и ^С1-6алкила;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОЖМе)(ОМе). наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Υ отсутствует, или Υ выбирают из С=О и §О2;
- 9 024437 каждый Ζ независимо выбирают из О, δ, ΝΗ и №С1-6алкила и предпочтительно представляет собой О; или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
К1 выбирают из Н, -С1-6алкил-В, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила;
К2 выбирают из арила, С1-6аралкила, гетероарила и С1-6гетероаралкила;
К4 представляет собой ^К^Ь-Ц-К6;
К5 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, Аг-Υ-, карбоциклила, гетероциклила, Ν-концевой защитной группы, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, ΡΗΖΑΖС1-8алкил-, К^-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Ρ(=О)О-С1-8алкил-ΖΑΖ-С1-8алкил-, К11ΖАΖ-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-ΜΖАΖ-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)2№С1-12алкил-, (К13)3№-С1-12алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклил-М-, К14§О2С1-8алкил- и К14§О2МН; и предпочтительно представляет собой Νкэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; или
К5 и К6 вместе представляют собой С1-8алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил-ΖАΖ-С1-6алкил, ΖΑΖ-С1-6алкилΖАΖ-С1-6алкил, ΖАΖ-С1-6алкил-ΖАΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо;
К7 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К9 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К10 представляет собой Ν-концевую защитную группу;
К11 и К12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К11 и К12 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К14 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ, по крайней мере, одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из -С1-6алкил-В и С1-6аралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В предпочтительных вариантах осуществления К1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбоновой кислоты или сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из метила, этила, изопропила, карбоксиметила и бензила. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -С1-6алкил-В и С1-6аралкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления В отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила, С1-6алкилиндолила, С1-6алкилтиенила, С1-6алкилтиазолила и С1-6алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила и С1-6алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К2 выбирают из
в
К = Н или любая подходящая защитная группа где Ό выбирают из Н, ОМе, ОВи1, ОН, ΟΝ, СР3 и СН3. В некоторых вариантах осуществления Ό выбирают из Н, ОМе, ОН, ΟΝ, СР3 и СН3.
- 10 024437
В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где Ό присоединен к 6-членному кольцу, Ό присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, К6 представляет собой Аг-Υ - и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- и С1-6алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где О представляет собой С1-6алкил, О может быть замещен, предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, О отсутствует, Ь представляет собой С=О или §О2 и К6 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензо фуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, О отсутствует и К6 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют и К6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил и К6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой §О2, О отсутствует и К6 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К6 выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, и К6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К112А-С1-8алкил-, К142С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, (К11 О)(К12О)Р(=О)О-С1 -8алкил-2-С1-8алкил-, К112А-С1 -8алкил-2А2-С1 -8алкил-, гетероциклил-М2А2-С1 -8алкил-, (К13)2Ы-С1-8алкил-, (ΡΙ3)3Ν'-С1-8алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К14§О2С1-8алкил- и К14§О2ИН-, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил, К6 представляет собой С1-6алкил, О отсутствует и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К6 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, К5 представляет собой С1-6алкил и К6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К6 выбирают из гетероарила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила, оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О и К6 представляет собой карбоциклил-М-, где М представляет собой С0-1алкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О, М представляет собой С1-8алкил, предпочтительно метилен, и К6 выбирают из К^А-С1-8алкил-/КУ-С -8алкил-, К11ΖА-С1 -8алкил-ΖАΖ-С1 -8алкил-, (К11 О)(К12О)Р(=О)О-С1 -8алкил-ΖАΖ-С1 -8алкил-, (КпО)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или ^К16)(К17), где К16 и К17 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, предпочтительно С1-3алкил^-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, М представляет собой С1-8алкил и К6 выбирают из (К11О) (К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)^С1-8алкил,
- 11 024437 (Κ13)3Ν' С1-8алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет со13 13 ι 13 бой (К )^С1-8алкил или (К )3№С1-6алкил-, где К представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклилМ-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=0, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ, и К6 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=0, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=0, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ, и К6 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=0, К5 представляет собой С1-6аралкил, О выбирают из О и ΝΗ, и К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=0, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-6алкил, С1-6алкил^А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=0, О и Υ отсутствуют, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и О отсутствуют и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=0, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и Ν-Οι_6_ алкила, и К5 и К6 вместе представляют собой С'1-3алкил-У-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=0, Υ отсутствует и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил-У-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=0, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-2алкил^А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=0 и К5 и К6 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления К7 выбирают из атома водорода и С1-6алкила. В предпочтительных вариантах осуществления К выбирают из атома водорода и метила. В более предпочтительных вариантах осуществления К7 представляет собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления каждый К2 и К3 независимо представляет собой С1-6аралкил, и К1 выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-8алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XIV) в’ (XIV) в которой каждый Аг независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;
каждый А независимо выбирают из С=0, С=8 и 802, и предпочтительно представляет собой С=О;
или
А необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного Ζ;
Ь отсутствует, или Ь выбирают из С=О, С=8 и 802, и предпочтительно представляет собой 802 или
С=0;
М отсутствует или представляет собой С1-12алкил, предпочтительно С1-8алкил;
О отсутствует, или О выбирают из О, ΝΗ и ^С1-6алкила;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, С0С1 или С0^Ме)(0Ме), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или С0С1;
Υ отсутствует, или Υ выбирают из С=0 и 802;
каждый Ζ независимо выбирают из О, 8, ΝΗ и Н-С1-6алкила, предпочтительно представляет собой О; или Ζ необязательно представляет собой ковалентную связь при наличии смежного А;
К2 выбирают из арила, С1-6аралкила, гетероарила и С1-6гетероаралкила;
К4 представляет собой ЖКДЕ-О-К6;
К5 выбирают из атома водорода, ОН, С1-6аралкила и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой атом водорода;
К6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, Аг-Υ-, карбоциклила, гетероциклила, Ν-концевой защитной группы, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, ^ΖΛΖ8алкил-, К^-С^алкил-, (К110)(К120)Р(=О)О-С1-8алкил-ΖΛΖ-С1-8алкил-, К11ΖΛΖ-С1-8алкил-ΖΛΖ-С1-8алкил-, гетероциклил-МΖΛΖ-С1-8алкил-, (К110)(К120)Р(=0)О-С1-8алкил-, (К13)2Ы-С1-12алкил-, (К13)3№-С1-12алкил-, гетероциклил-М-, карбоциклил-М-, К14802С1-8алкил- и К14802ИН; и предпочтительно представляет собой
- 12 024437
Ν-кэппирующую группу, более предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; или
К5 и К6 вместе представляют собой С1-6алкил^-С1-8алкил, СУ6алкил-2Л2-С.’1-6алкил. 2Л2-С1-6алкилΖΑΖ-ί'.'ι-6;·ι.ιιοπ. ΖΑΖ-С1-6алкил-ΖΑΖ или С1-6алкил-А, образуя тем самым кольцо;
К9 выбирают из атома водорода, ОН и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К10 представляет собой Ν-концевую защитную группу;
К11 и К12 независимо выбирают из атома водорода, катиона металла, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила, предпочтительно из атома водорода, катиона металла и С1-6алкила, или К11 и К12 вместе представляют собой С1-6алкил, образуя тем самым кольцо;
каждый К13 независимо выбирают из атома водорода и С1-6алкила и предпочтительно представляет собой С1-6алкил; и
К14 независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила;
К15 выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, -С(О)ОС1-6алкила, -С(О)NΗС1-6алкила и С1-6аралкила, предпочтительно из С1-6алкила и С1-6гидроксиалкила, более предпочтительно представляет собой метил, этил, гидроксиметил и 2-гидроксиэтил;
при условии, что при наличии последовательности ΖΑΖ по крайней мере одно звено последовательности должно отличаться от ковалентной связи.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6аралкила и С1-5гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила, С1-6алкилиндолила, С1-6алкилтиенила, С1-6алкилтиазолила и С1-6алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода, предпочтительно 1 или 2. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, атома галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления К2 замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления К2 выбирают из С1-6алкилфенила и С1-6алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К2 выбирают из
где Ό выбирают из Н, ОМе, ОВи‘, ОН, ΟΝ, СР3 и СН3. В некоторых вариантах осуществления Ό выбирают из Н, ОМе, ОН, ΟΝ, СР3 и СН3.
В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления, где Ό присоединен к 6-членному кольцу, Ό присоединен в 4-положении относительно точки присоединения, предпочтительно исключая варианты осуществления, где 4-положение кольца занято атомом азота пиридинового кольца.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, К6 представляет собой Аг-Υ - и каждый Аг независимо выбирают из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное. В некоторых таких вариантах осуществления Аг может быть замещен Аг-Е-, где Е выбирают из прямой связи, -О- и С1-6алкила. В некоторых других таких вариантах осуществления, где О представляет собой С1-6алкил, Ц может быть замещен, предпочтительно Аг, например фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, О отсутствует, Ь представляет собой С=О или §О2 и К6 выбирают из Аг-Υ и гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклил выбирают из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других таких вариантах осуществления Аг выбирают из фенила, индолила, бензо фуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила, и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой атом водорода, Ь представляет собой С=О или §О2, Ц отсутствует и К6 представляет собой С1-6алкенил, где С1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель предпочтительно представляет собой арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 за- 13 024437 местителями.
В некоторых вариантах осуществления Ь и О отсутствуют и К6 выбирают из С|-6алкила. 0-6алкенила, С1-6алкинила, С|-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил, и К6 выбирают из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой §О2, О отсутствует и К6 выбирают из С1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления К выбирают из метила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О и К6 выбирают из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, С1-6гетероаралкила, К112А-С1-8алкил-, К142С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2А2-С1-8алкил-, (К11 О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-2-С1 -8алкил-, К112А-С1 -8алкил-2А2-С1 -8алкил-, гетероциклил-М2А2-С1 -8алкил-, (К13)^-С1-8алкил-, (К13)3М+-С1-8алкил-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, К148О2С1-8алкил- и К148О2МН-, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил, К6 представляет собой С1-6алкил, О отсутствует, и Ь представляет собой С=О. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой этил, изопропил, 2,2,2-трифторэтил или 2-(метилсульфонил)этил.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, и К6 представляет собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 выбирают из 2-фенилэтила, фенилметила, (4-метоксифенил)метила, (4-хлорфенил)метила и (4-фторфенил)метила.
В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, К5 представляет собой С1-6алкил, и К6 представляет собой арил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует и К6 выбирают из гетероарила и С1-6гетероаралкила. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, тиазола, тиадиазола, триазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина. В некоторых альтернативных вариантах осуществления К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, выбранный из пирролилметила, фуранилметила, тиенилметила, имидазолилметила, изоксазолилметила, оксазолилметила, оксадиазолилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила, триазолилметила, пиразолилметила, пиридилметила, пиразинилметила, пиридазинилметила и пиримидинилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует или представляет собой О и К6 представляет собой карбоциклил М-, где М представляет собой Со-1алкил. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой циклопропил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления Ь и А представляют собой С=О, О отсутствует, Ζ представляет собой О, М представляет собой С1-8алкил, предпочтительно метилен и К6 выбирают из К^А-С1-8алкил-, К^-С1-8алкил-, К11ΖА-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (К11О)(К12О) Р(=О)О-С1-8алкил-ΖАΖ-С1-8алкил-, (КпО)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил^-С1-8алкил- и гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, имеющийся А независимо отличается от ковалентной связи. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклил-МΖАΖ-С1-8алкил-, где гетероциклил представляет собой замещенный или незамещенный оксодиоксоленил или Ы(К16)(К17), где К16 и К17 вместе представляют собой С1-6алкил-¥-С1-6алкил, предпочтительно С1-3алкил-У-С1-3алкил, образуя тем самым кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, М представляет собой С1-8алкил и К6 выбирают из (К11О)(К12О)Р(=О)О-С1-8алкил-, (К13)2ЫС1-8алкил, (К13)3Ы+С1-8алкил- и гетероциклил-М-. В некоторых таких вариантах осуществления К6 представляет собой (К13)2ЫС1-8алкил или (К13)3С1-8алкил-, где К13 представляет собой С1-6алкил. В некоторых других вариантах осуществления К6 представляет собой гетероциклил-М-, где гетероциклил выбирают из морфолино, пиперидино, пиперазино и пирролидино.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 выбирают из С1-6алкила, циклоалкил-М, С1-6аралкила и С1-6гетероаралкила. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил выбирают из метила, этила и изопропила. В дополнительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6алкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6аралкил, где аралкил представляет собой фенилметил. В других вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, К5 представляет собой С1-6аралкил, О выбирают из О и ΝΗ и К6 представляет собой С1-6гетероаралкил, где гетероаралкил представляет собой (4-пиридил)метил.
В некоторых вариантах осуществления Ь отсутствует или представляет собой С=О и К5 и К6 вместе представляют собой С1-6алкил-У-С1-6алкил, С1-6алкил^А-С1-6алкил или С1-6алкил-А, где каждый имеющийся Ζ и А независимо отличается от ковалентной связи, образуя тем самым кольцо. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, О и Υ отсутствуют, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил^-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления
- 14 024437
Ь и О отсутствуют, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил-У-С1-3алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, О отсутствует, Υ выбирают из ΝΗ и Ν-Ομ 6алкила, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-залкил-Υ-С1-залкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь представляет собой С=О, Υ отсутствует, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-3алкил-Υ-С1-залкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О, и К5 и К6 вместе представляют собой С1-2алкил^А-С1-2алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ь и А представляют собой С=О, и К5 и К6 вместе представляют собой С2-3алкил-А.
В некоторых вариантах осуществления каждый К2 представляет собой С1-6аралкил и К1 выбирают из С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила и С1-6аралкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из амидов, аминов, карбоновых кислот (или их соли), сложных эфиров (включая сложный С1-6алкиловый эфир, сложный С1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиолов или тиоэфиров.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления цепь аминокислот имеет структуру формулы (XV)
В* В® О в4 о вг (XV) в которой Ь выбирают из С=О, С=8 и §О2, и предпочтительно представляет собой С=О;
X представляет собой СООН или ее активированную форму, предпочтительно X представляет собой СООН, СОС1 или СОЖМс)(ОМс), наиболее предпочтительно X представляет собой СООН или СОС1;
Ζ отсутствует, представляет собой С1-6алкил, С1-6алкокси или ΝΡ, например, отсутствует, представляет собой С1-6алкил или С1-6алкокси, предпочтительно отсутствует.
К выбирают из Н и С1-6алкила, предпочтительно представляет собой Н или СН3;
К1 и К2 каждый независимо выбирают из атома водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, арила, С1-6аралкила, гетероарила, гетероциклила, С1-6гетероциклоалкила, С1-6гетероаралкила, карбоциклила и С1-6карбоциклоалкила;
К4 выбирают из атома водорода, С1-6аралкила и С1-6алкила;
К5 представляет собой гетероарил и
К6 выбирают из атома водорода, С1-6алкила и С1-6аралкила.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают из атома водорода, С1-8алкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксиалкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила, С1-6гетероаралкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо представляют собой С1-6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила и изобутила. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо представляют собой С1-6гидроксиалкил. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают из гидроксиметила и гидроксиэтила и предпочтительно представляют собой гидроксиметил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо представляют собой С1-6алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают из метоксиметила и метоксиэтила и предпочтительно представляют собой метоксиметил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К независимо представляют собой С1-6гетероаралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают из имидазолилметила, пиразолилметила, тиазолилметила и пиридилметила, и предпочтительно представляют собой имидазол-4-илметил, тиазол-4-илметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо представляют собой С1-6аралкил. В некоторых таких вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают из фенилметила (бензила) и фенилэтила и предпочтительно представляют собой фенилметил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 независимо представляют собой С1-6карбоциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления К1 представляет собой циклогексилметил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 различаются. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 одинаковые.
В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из К1 и К2 выбирают из С1-6гидроксиалкила и С1-6алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из К1 и К2 представляет собой алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления по крайней мере один из К1 и К2 выбирают из метоксиметила и метоксиэтила.
В некоторых вариантах осуществления К4 и К6 независимо выбирают из атома водорода и метила и предпочтительно представляют собой атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления К5 выбирают из изоксазола, изотиазола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, пиразола или имидазола, и предпочтительно представляет собой изоксазол, фуран или тиазол.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления бициклический гетероарил выбирают из бензизоксазола, бенокса- 15 024437 зола, бензотиазола, бензоизотиазола.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления, если тиазол является замещенным, то он замещен по крайней мере в 2-положении. В других таких вариантах осуществления К5 представляет собой незамещенный 1,3-тиазол-5-ил или 1,3-тиазол-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой
1.3- тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой 1,3-тиазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой замещенный 1,3-тиазол-4-ил. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой
1.3- тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой 1,3-тиазол-4-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил или изоксазол-5-ил. В предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-3-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 5-положении. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, если изоксазол-5-ил является замещенным, то он замещен по крайней мере в 3-положении.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой незамещенный изоксазол-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой замещенный изоксазол-3-ил. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим С1-6гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный азетидинилметилом, и предпочтительно азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3 -ил, замещенный ^Ή, где представляет собой О, ΝΡ. или СН2, и К представляет собой Н или С1-6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления представляет собой О.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим С1-6гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно 1,2,4-триазол-5-илметилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный С1-6алкокси или С1-6алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный С1-6гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-3-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С1-6алкиламинокарбоксилатом, (С1-6алкил)2аминокарбоксилатом или С1-6алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления К5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой незамещенный изоксазол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой замещенный изоксазол-5-ил. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой
- 16 024437 изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, карбоновой кислоты, аминокарбоксилата, С1-6алкиламинокарбоксилата, (С1-6алкил)2аминокарбоксилата, С1-6алкилкарбоксилата, С1-6гетероаралкила, С1-6аралкила, С1-6гетероциклоалкила и С1-6карбоциклоалкила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила и циклопропилметила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 4-6-членным азотсодержащим С1-6гетероциклоалкилом. В некоторых таких вариантах осуществления К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный азетидинилметилом, и предпочтительно замещенный азетидин-1-илметилом. В некоторых альтернативных вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный
где V представляет собой О, ΝΚ или СН2 и К представляет собой Н или С1-6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой О.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный 5-членным азотсодержащим С1-6гетероалкилом, таким как пиразолилметил, имидазолилметил, триазол-5-илметил, предпочтительно замещенный 1,2,4-триазол-5илметилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С1-6алкокси или С1-6алкоксиалкилом, предпочтительно замещенный метокси, этокси, метоксиметилом или метоксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный С1-6гидроксиалкилом, предпочтительно замещенный гидроксиметилом или гидроксиэтилом.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой С=О, Ζ отсутствует и К5 представляет собой изоксазол-5-ил, замещенный карбоновой кислотой, аминокарбоксилатом, С1-6алкиламинокарбоксилатом, (С1-6алкил)2аминокарбоксилатом или С1-6алкилкарбоксилатом. В некоторых таких вариантах осуществления К5 замещен метилкарбоксилатом или этилкарбоксилатом, предпочтительно замещен метилкарбоксилатом.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой ΝΚ предпочтительно представляет собой ΝΗ.
Пример 1. Синтез (Н) и (О)
Пояснение примерами
К охлажденному до -5°С раствору (К) (0,200 г, 0,7 8 ммоль) в пиридине (3 мл) по каплям добавляли 10% водный №ОС1 (1,5 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -4°С. После завершения добавления №ОС1 реакционный сосуд помещали на баню при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл), промывали водой (2x10 мл), солевым раствором (2x10 мл) и сушили над №-ь8О4. №-ь8О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенной смеси (Н) и Ю). Путем очистки по методу флэш-хроматографии (20/1 гексаны/ЕЮАс) получали (Н) в виде масла (0,059 г, 0,216 ммоль) и (О) в виде твердого вещества (0,023 г, 0,085 ммоль).
Пример 2. Синтез (Н)
В трехгорлую колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой с дисплеем, добавляли воду (214 мл), и охлаждали до внутренней температуры -5°С-0°С. Затем в течение приблизительно 5 мин добавляли твердый гипохлорит кальция (107 г, 748 ммоль), поддерживая температуру смеси приблизительно при -5°-0°С. Затем смесь дополнительно охлаждали до -10°С-5°С и перемешивали в течение 10 мин, а затем через капельную воронку добавляли ΝΜΡ (1000 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру от -10°С до -5°С. Затем реакционную взвесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин. (К) (47,8 г, 187 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (400 мл) и по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая внутреннюю температуру от -15 до -10°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С-0°С до завершения реакции с контролем по методу ТСХ. После завершения реакции смесь гасили медленным добавлением 1,0М раствора тиосульфата натрия (500 мл), поддерживая
- 17 024437 внутреннюю температуру от -10 до -5°С. Затем добавляли этилацетат (1000 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали еще дважды. Объединенные органические слои промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла, которое растворяли в гексанах (600 мл) и фильтровали через слой силикагеля с получением (Н) в виде бледно-желтого масла (20,8 г).
Пример 3. Синтез соединения 1
В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (Н) (0,050 г, 0,18 ммоль) и ЭСМ (0,80 мл). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли чистый ТРА (0,20 мл). После завершения добавления ТРА колбу оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Затем летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, полученное масло промывали ЭСМ (2 мл х 2), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления.
Синтез соединения 1.
В круглодонную колбу объемом 10 мл с (Р) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), ΜеСN (2,0 мл), НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль) и НВТИ (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. К этой смеси медленно добавляли ОГЕА (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, после чего гасили ее добавлением насыщенного NаНСОз (5 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NаНСОз (3х5 мл), солевым раствором (2х5 мл) и сушили над №-ь§О4. №-ь§О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли ЭСМ (1 мл), помещали ее в условия высокого вакуума, и получали при перемешивании соединение 1 (0,100 г, 0,14 ммоль) в виде пены.
Пример 4. Синтез соединения 1
В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли (С) (0,055 г, 0,18 ммоль), муравьиную кислоту (2 мл) и Ρά/С (5 мас.%, 0,05 г). После подтверждения снятия защитных групп по методам ТСХ и ЖХ/МС летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Масло промывали ЭСМ (2 мл х 2), а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления.
Синтез соединения 1.
В круглодонную колбу объемом 10 мл с (§) добавляли (Е) (0,085 г, 0,15 ммоль), ΜеСN (2,0 мл), НОВТ (0,031 г, 0,23 ммоль), НВТИ (0,087 г, 0,23 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. К этой смеси медленно добавляли ОГЕА (0,077 г, 0,104 мл, 0,6 ммоль). Затем смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 60 мин и гасили ее добавлением насыщенного NаНСОз (5 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл), и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NаНСОз (3х5 мл), солевым раствором (2х5 мл) и сушили над №-ь§О4. №-ь§О4 удаляли путем фильтрации, а летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением густого масла. В колбу с маслом добавляли ЭСМ (1 мл), помещали смесь в условия высокого вакуума, и получали при перемешивании соединение 1 в виде пены.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза кето-эпоксидов аминокислот в сответствии со схемой (I) ν η к2 о
    К2 О (|) я2 о в которой
    К1 выбирают из защитной группы или дополнительной цепи из аминокислот, которая сама может быть необязательно замещена;
    К2 выбирают из атома водорода и С1-6алкила и
    К3 представляет собой С1-6алкил;
    где способ включает стереоселективное эпоксидирование водным раствором гипохлорита натрия или гипохлорита кальция в присутствии сорастворителя, выбранного из пиридина, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидона, диметилацетамида, тетрагидрофурана и нитрометана.
  2. 2. Способ по п.1, где К1 представляет собой защитную группу.
  3. 3. Способ по п.2, где К1 представляет собой электроноакцепторную защитную группу.
  4. 4. Способ по п.3, где К1 выбирают из трет-бутоксикарбонила (Вое), бензоила (Βζ), трихлорэтоксикарбонила (Тгос) и бензилоксикарбонила (0όζ).
  5. 5. Способ по п.4, где К1 представляет собой Вос.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой атом водорода.
  7. 7. Способ по п.1, где К3 представляет собой изобутил.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где сорастворитель выбирают из Ν-метилпирролидона и пиридина.
  9. 9. Способ по п.8, где сорастворитель представляет собой пиридин.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, где соединения на схеме (I) имеют следующую стереохимию
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий, при необходимости, удаление защитной группы и сочетание с цепью аминокислот.
  12. 12. Способ по п.11, где цепь аминокислот содержит три аминокислоты.
  13. 13. Способ по п.12, где цепь аминокислот содержит две аминокислоты.
EA201201476A 2007-10-04 2008-10-03 Синтез кето-эпоксидов аминокислот EA024437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99761307P 2007-10-04 2007-10-04
US898707P 2007-12-20 2007-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201476A1 EA201201476A1 (ru) 2013-07-30
EA024437B1 true EA024437B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=39941499

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070429A EA018973B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот
EA201201476A EA024437B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Синтез кето-эпоксидов аминокислот

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070429A EA018973B1 (ru) 2007-10-04 2008-10-03 Кристаллические пептидные кето-эпоксидные ингибиторы протеаз и синтез кето-эпоксидов аминокислот

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8367617B2 (ru)
EP (3) EP2612865A3 (ru)
JP (2) JP5734656B2 (ru)
KR (5) KR20170040374A (ru)
CN (1) CN101883779B (ru)
AR (1) AR068681A1 (ru)
AU (1) AU2008307510A1 (ru)
CA (1) CA2701778C (ru)
CL (2) CL2008002966A1 (ru)
CO (1) CO6270366A2 (ru)
CR (1) CR11364A (ru)
CY (1) CY1117710T1 (ru)
DK (1) DK2207791T4 (ru)
DO (1) DOP2010000095A (ru)
EA (2) EA018973B1 (ru)
EC (1) ECSP10010103A (ru)
ES (2) ES2684340T3 (ru)
HK (1) HK1149573A1 (ru)
HR (1) HRP20160808T4 (ru)
HU (1) HUE029665T2 (ru)
IL (5) IL204890A0 (ru)
MA (1) MA31831B1 (ru)
ME (1) ME02462B (ru)
MX (1) MX2010003732A (ru)
MY (2) MY173938A (ru)
NZ (2) NZ584814A (ru)
PH (1) PH12013501377A1 (ru)
PL (1) PL2207791T5 (ru)
PT (1) PT2207791T (ru)
RS (1) RS54847B2 (ru)
SA (1) SA08290624B1 (ru)
SG (2) SG10201902704TA (ru)
SI (1) SI2207791T2 (ru)
TW (1) TWI501773B (ru)
WO (1) WO2009045497A1 (ru)
ZA (1) ZA201002770B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2005111008A2 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
PL2623113T3 (pl) 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
SI2041158T1 (sl) 2006-06-19 2013-09-30 Onyx Therapeutics, Inc. Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov
ES2684340T3 (es) 2007-10-04 2018-10-02 Onyx Therapeutics, Inc. Inhibidores de proteasa epoxi cetona de péptidos cristalinos y síntesis de cetoepóxidos de aminoácidos
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20110236428A1 (en) 2008-10-21 2011-09-29 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) * 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
AU2011223795B2 (en) 2010-03-01 2015-11-05 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EP2555621A4 (en) * 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
JP2015508846A (ja) 2012-02-28 2015-03-23 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
US20130303482A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Onyx Therapeutics, Inc. Cylodextrin Complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors
JP6410264B2 (ja) * 2012-05-08 2018-10-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドプロテアソーム阻害剤を調合するためのシクロデキストリン錯体形成法
WO2014003203A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing stereoselective epoxyketone compound
EP2869820A4 (en) 2012-07-09 2016-02-17 Onyx Therapeutics Inc PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS
CN103570806B (zh) * 2012-07-26 2020-04-07 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
WO2014018807A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
US9636376B2 (en) * 2012-09-11 2017-05-02 Innopharma, Inc. Stable compositions of peptide epoxy ketones
SG11201503089WA (en) 2012-10-22 2015-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
US9795638B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Cardiothoracic construct and methods of use
JP6851826B2 (ja) 2013-07-19 2021-03-31 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． がんの治療のためのｐｉｍキナーゼ阻害剤と組み合わせたペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤
CN103360348B (zh) * 2013-07-25 2015-06-24 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
EP3041832A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-13 Sandoz AG Stereoselective synthesis of diols and triols by mannich reaction and their use in the synthesis of carfilzomib
CA2920220A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
WO2015121769A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of methyl n-[(benzyloxy)-carbonyl]-l-leucyl-l-phenylalaninate
LT3170005T (lt) 2014-07-18 2019-07-10 Sanofi Paciento, įtariamo, kad serga vėžiu, gydymo afliberceptu rezultato prognozavimo būdas
CN104230857A (zh) * 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
HUE063851T2 (hu) 2014-08-22 2024-02-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására
WO2016046843A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the preparation of (s)-4-methyl-n-((s)-1-(((s)-4-methyl-1-((r)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((s)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide
WO2016069479A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
CN107548400A (zh) * 2014-12-02 2018-01-05 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 卡非佐米的纯化方法
US10301353B2 (en) 2014-12-31 2019-05-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
CN104844540A (zh) * 2015-05-18 2015-08-19 上海凯欣生物医药科技有限公司 一种(2s)-2-氨基-4-甲基-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的新晶型及其制备方法
US10364269B2 (en) 2015-05-21 2019-07-30 Laurus Labs Limited Processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104961799B (zh) * 2015-06-19 2021-05-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡非佐米晶型a及其制备方法
CN105017181B (zh) * 2015-07-02 2017-10-10 南京师范大学 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
CN105294501B (zh) * 2015-08-21 2017-09-29 上海应用技术学院 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
EP3411363A1 (en) 2015-12-11 2018-12-12 Mylan Laboratories, Limited Crystalline and amorphous forms of carfilzomib
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
RS64286B1 (sr) 2016-06-29 2023-07-31 Kezar Life Sciences Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon
KR102524751B1 (ko) 2016-06-29 2023-04-21 케자르 라이프 사이언스 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법
WO2018024645A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Synthon B.V. Process for making carfilzomib
US11708341B2 (en) 2016-08-05 2023-07-25 Amgen Inc. Synthesis of (S)-2-amino-4-methyl-((R)-2-methyloxirane-2-yl)-pentan-1-one and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3330260A1 (en) 2016-12-01 2018-06-06 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib
WO2019099715A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Amgen Inc. Stable compositions of pegylated carfilzomib compounds
CN113200943B (zh) * 2021-04-23 2024-07-26 湖南华腾制药有限公司 一种卡非佐米中间体的制备方法
CN114195741A (zh) * 2021-12-28 2022-03-18 南京格亚医药科技有限公司 一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法
CN116023347A (zh) * 2022-10-09 2023-04-28 无锡紫杉药业股份有限公司 一种卡非佐米侧链的异构体制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2137769C1 (ru) * 1994-03-04 1999-09-20 Мерк энд Ко, Инк. Способ получения эпоксида
WO2005111009A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) * 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) * 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US5071957A (en) * 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US4990448A (en) * 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0732399A3 (en) 1990-03-05 1997-03-12 Cephalon Inc Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5340736A (en) * 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
GB9300048D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
DE69819721T2 (de) * 1997-06-13 2004-09-23 Cydex Inc., Overland Park Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) * 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) * 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
CA2347275C (en) * 1998-10-20 2010-03-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for monitoring proteasome inhibitor drug action
US6492333B1 (en) * 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) * 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
CA2385958A1 (en) 1999-10-20 2001-04-26 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth
ES2272558T3 (es) * 2000-10-12 2007-05-01 Viromics Gmbh Inhibidores del proteasoma para el tratamiento de infecciones causadas por virus de la hepatitis.
EP3078667B1 (en) 2001-01-25 2018-11-21 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
JP2004530699A (ja) * 2001-05-21 2004-10-07 アルコン，インコーポレイテッド ドライアイ障害を処置するためのプロテオソームインヒビターの使用
JP4412586B2 (ja) 2002-01-08 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エポネマイシンおよびエポキソマイシン類似物およびそれらの用途
US20040116329A1 (en) * 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
AU2003220685A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-27 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
AU2003249682A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
US20040167139A1 (en) 2002-07-26 2004-08-26 Potter David A. Methods of treating cancer
US6749743B1 (en) * 2002-10-04 2004-06-15 Zabel Industries International, Ltd. Fuel diverter for a recirculating wastewater treatment system
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) * 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2009-06-20 Новартис Аг Органические соединения
WO2005004798A2 (en) * 2003-06-10 2005-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) * 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
WO2005065435A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex, Inc. Et Al. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN101006098B (zh) * 2004-04-15 2014-10-29 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2005111008A2 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
ES2359004T3 (es) * 2004-08-06 2011-05-17 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para inhibición enzimática de proteasoma.
WO2006045066A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
WO2006063154A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Proteolix, Inc. Composition for proteasome inhibition
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
WO2006113470A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
PL2623113T3 (pl) * 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
SI2041158T1 (sl) 2006-06-19 2013-09-30 Onyx Therapeutics, Inc. Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
AU2008209555A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and I.A. bortezomib
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
UA97536C2 (en) 2007-08-06 2012-02-27 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
ES2684340T3 (es) 2007-10-04 2018-10-02 Onyx Therapeutics, Inc. Inhibidores de proteasa epoxi cetona de péptidos cristalinos y síntesis de cetoepóxidos de aminoácidos
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
ES2585114T3 (es) 2008-06-17 2016-10-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de ésteres boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
US20110236428A1 (en) 2008-10-21 2011-09-29 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
AU2011223795B2 (en) 2010-03-01 2015-11-05 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
AU2011235227B2 (en) 2010-03-31 2016-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2137769C1 (ru) * 1994-03-04 1999-09-20 Мерк энд Ко, Инк. Способ получения эпоксида
WO2005111009A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SIN, Ny et al. Total synthesis of the potent proteasome inhibitor epoxomicin: A useful tool for understanding proteasome biology. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, с 2283-2288, схема 1, с. 2285 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010540637A (ja) 2010-12-24
SI2207791T2 (sl) 2019-09-30
CN101883779A (zh) 2010-11-10
EA018973B1 (ru) 2013-12-30
AU2008307510A1 (en) 2009-04-09
PL2207791T5 (pl) 2020-07-27
EP2612865A3 (en) 2014-03-19
EP2207791B1 (en) 2016-04-13
EP2612856A3 (en) 2014-03-26
AR068681A1 (es) 2009-11-25
ES2578905T3 (es) 2016-08-02
US20130150289A1 (en) 2013-06-13
EP2612865A2 (en) 2013-07-10
RS54847B2 (sr) 2019-09-30
IL238247A (en) 2016-05-31
EP2207791A1 (en) 2010-07-21
ECSP10010103A (es) 2010-06-29
KR20170040374A (ko) 2017-04-12
WO2009045497A1 (en) 2009-04-09
CR11364A (es) 2010-07-09
IL223698A0 (en) 2013-02-03
CA2701778A1 (en) 2009-04-09
EA201201476A1 (ru) 2013-07-30
DK2207791T3 (en) 2016-07-25
MY166950A (en) 2018-07-25
SG10201902704TA (en) 2019-04-29
TWI501773B (zh) 2015-10-01
SG185994A1 (en) 2012-12-28
IL238248A (en) 2016-12-29
SI2207791T1 (sl) 2016-07-29
EP2207791B2 (en) 2019-08-07
CA2701778C (en) 2018-09-11
CN101883779B (zh) 2014-08-06
PL2207791T3 (pl) 2016-10-31
ES2578905T5 (es) 2020-03-18
KR20170125413A (ko) 2017-11-14
HRP20160808T1 (hr) 2016-08-26
HRP20160808T4 (hr) 2020-05-29
ME02462B (me) 2017-02-20
RS54847B1 (sr) 2016-10-31
HK1149573A1 (en) 2011-10-07
PH12013501377A1 (en) 2014-08-27
US20090105156A1 (en) 2009-04-23
CO6270366A2 (es) 2011-04-20
ZA201002770B (en) 2022-03-30
MX2010003732A (es) 2010-08-09
DOP2010000095A (es) 2010-06-30
EP2612856B8 (en) 2018-10-17
KR20160086980A (ko) 2016-07-20
SA08290624B1 (ar) 2013-08-18
US8367617B2 (en) 2013-02-05
NZ584814A (en) 2012-03-30
HUE029665T2 (en) 2017-03-28
EP2612856A2 (en) 2013-07-10
US20130150290A1 (en) 2013-06-13
US8921583B2 (en) 2014-12-30
NZ598436A (en) 2014-03-28
CY1117710T1 (el) 2017-05-17
US8921324B2 (en) 2014-12-30
CL2012003441A1 (es) 2013-12-13
EA201070429A1 (ru) 2010-10-29
JP5734656B2 (ja) 2015-06-17
IL238246A (en) 2016-05-31
KR20100088664A (ko) 2010-08-10
CL2008002966A1 (es) 2010-06-25
DK2207791T4 (da) 2019-10-07
EP2612856B1 (en) 2018-07-18
ES2684340T3 (es) 2018-10-02
KR20150131405A (ko) 2015-11-24
PT2207791T (pt) 2016-07-12
MA31831B1 (fr) 2010-11-01
TW200924789A (en) 2009-06-16
MY173938A (en) 2020-02-27
IL204890A0 (en) 2010-11-30
JP2015163619A (ja) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024437B1 (ru) Синтез кето-эпоксидов аминокислот
EP1730166B1 (en) Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis c viral infections
US6730671B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cathespin S
US5223516A (en) 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5668289A (en) Pyridinone thrombin inhibitors
WO2014152134A1 (en) Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
CN1483024A (zh) Vla-4抑制剂
WO2014152127A1 (en) Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
CN101370773B (zh) 环烷烃甲酰胺衍生物及其制造方法
TW200825056A (en) New compounds
MX2012006652A (es) Inhibidores de proteasa de cisteina.
AU2009263076B2 (en) New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
WO2004052921A1 (en) Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
KR101998768B1 (ko) 비천연 아미노산의 제조방법
US5275950A (en) Process for the preparation of a renin inhibiting compound
MXPA02002657A (es) Inhibidores de azacicloalcanona serina proteasa.
KR20060026445A (ko) 특정 항박테리아성 ｎ-포르밀 히드록실아민의 제조에유용한 중간체의 제조 방법
JP4631262B2 (ja) （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法
Radau Suppression of Formation of N, N′-Dicyclohexylurea Derivatives During DCC-Activation of Proline-Containing Dipeptides
CN1202901A (zh) 具有金属肽酶抑制活性的膦酸衍生物
CN100396680C (zh) 极迟抗原-4抑制剂
JP2000169458A (ja) 農園芸用殺菌剤の製造方法
MXPA02007523A (es) Derivados de 1,3,4-oxadiazol y procedimiento para producir..
WO2017063754A1 (en) Conformationally constrained macrocyclic compounds as pin1 modulators
WO2015036522A1 (en) Process for the preparation and isolation of (s)-3-amino-n-cyclopropyl-2,2-dialkoxyhexanamide and (s)-tert-butyl(1-(cyclopropylamino)-2,2-dialkoxy-1-oxohexan-3-yl)carbamate and use thereof for the preparation of telaprevir

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM