KR102524751B1 - 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법 - Google Patents

펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102524751B1
KR102524751B1 KR1020197002872A KR20197002872A KR102524751B1 KR 102524751 B1 KR102524751 B1 KR 102524751B1 KR 1020197002872 A KR1020197002872 A KR 1020197002872A KR 20197002872 A KR20197002872 A KR 20197002872A KR 102524751 B1 KR102524751 B1 KR 102524751B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
compound
mixing
mixture
combinations
Prior art date
Application number
KR1020197002872A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190025945A (ko
Inventor
헨리 존슨
션 달지엘
더스틴 맥민
Original Assignee
케자르 라이프 사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 케자르 라이프 사이언스 filed Critical 케자르 라이프 사이언스
Priority to KR1020237013160A priority Critical patent/KR102571568B1/ko
Publication of KR20190025945A publication Critical patent/KR20190025945A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102524751B1 publication Critical patent/KR102524751B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명에서는 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 (화합물 "G"), 및 이의 전구체의 제조 방법을 기재하고 있다:
Figure 112019010274716-pct00047
.

Description

펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법
본 발명은 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 및 이의 전구체의 제조 방법 및 공정에 관한 것이다.
화합물 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 ("화합물 G")은, 면역프로테아좀 (immunoproteatome) 저해제로서 유용하다:
Figure 112019010274716-pct00001
진핵 생물에서, 단백질 분해는 주로 유비퀴틴 경로를 통해 매개되는데, 이때 분해의 표적이 되는 단백질은 76개 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 연결된다. 일단 표적화되면, 유비퀴틴화된 단백질은 26S 프로테아좀, 즉 3가지 단백질 분해 작용에 의해 단백질을 짧은 펩티드로 절단하는 다중 촉매적 프로테아제의 기질 역할을 한다. 프로테아좀-매개 분해는 세포내 단백질 전환(turnover)에 일반적인 기능을 갖고 있지만, 또한 주조직 적합성 복합체 (MHC) 유형 I 항원 제시, 어팝토시스, 세포 성장 조절, NF-κB 활성화, 항원 가공 및 전-염증 신호의 전달과 같은 많은 과정에서 중요한 역할을 한다.
20S 프로테아좀은 700 kDa의 원통형 다중 촉매적 프로테아좀 복합체로서, 28개의 소단위가 구조화되어 이루어진 4개의 링으로 구성된다. 효모 및 기타 진핵 생물에서, 7개의 상이한 α 소단위는 외부 고리를 형성하고, 7개의 상이한 β 소단위는 내부 고리를 포함한다. α 소단위는 19S (PA700) 및 1S (PA28) 조절 복합체에 대한 결합 위치로 작용할 뿐만 아니라, 2개의 β 소단위 고리에 의해 형성된 내부 단백질 분해 챔버에 대한 물리적 장벽으로도 작용한다. 따라서, 생체 내에서 프로테아좀은 26S 입자 ("26S 프로테아좀")로 존재한다고 여겨진다. 생체 내 실험은 20S 형태의 프로테아좀의 억제가 26S 프로테아좀의 억제와 쉽게 관계될 수 있음을 보여주었다. 입자 형성 중에 β-소단위의 아미노-말단 사전 서열(prosequence)의 절단은 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시키고, 이는 촉매적 친핵체로서 작용한다. 따라서, 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 소단위는 아미노-말단 친핵성 잔기를 가지며, 이들 소단위는 N-말단 친핵체 (Ntn) 가수 분해 효소(hydrolase)에 속한다 (상기 친핵성 N-말단 잔기는 예를 들어 Cys, Ser, Thr 및 기타 친핵성 잔기이다). 이 계열은 예를 들어 페니실린 G 아실라제(PGA), 페니실린 V 아실라제(PVA), 글루타민 PRPP 아미도트랜스퍼라제(GAT) 및 세균성 글리코실아스파라기나제(glycosylasparaginase)를 포함하다. 보편적으로 발현되는 β 소단위 외에, 고등 척추 동물은 또한 3가지 인터페론-γ 유도성 β 소단위 (LMP7, LMP2 및 MECL1)도 갖는데, 이들은 정상적인 대응물인 B5, B1 및 B7을 각각 대체하여, 프로테아좀의 촉매 활성을 변화시킨다. 상이한 펩타이드 기질의 사용을 통해, 진핵 생물 20S 프로테아좀에 대한 이하의 3가지 주요 단백질 분해 활성이 정의되었다: 큰 소수성 잔기 이후를 절단하는 키모트립신-유사 활성 (CT-L); 염기성 잔기 이후를 절단하는 트립신-유사 활성 (TL); 및 산성 잔기 이후를 절단하는 펩티딜글루타밀 펩타이드 가수 분해 활성 (PGPH)을 포함한다. 추가로 덜 특징화된 이하의 두 가지 활성도 또한 프로테아좀에 기인한다: 분지쇄 아미노산을 절단하는 BrAAP 활성, 및 작은 중성 아미노산을 절단하는 SNAAP 활성. 주요 프로테아좀 단백질 분해 활성은 상이한 촉매 부위에 의해 기여되는 것으로 보이는데, 이는 저해제, β 소단위의 점 돌연변이 및 γ 인터페론-유도성 β 소단위의 교환이 이러한 활성을 다양한 정도로 변화시키기 때문이다.
PCT 공보 WO 2014/152134 (본원에 참고로 인용됨)는 화합물 G와 같은 트리펩티드 에폭시 면역프로테오좀 저해제 및 이들의 소-규모 합성 방법을 기술한다.
그러나, 화합물 G와 같은 트리펩타이드 에폭시 면역프로테아좀 저해제의 대-규모 합성에 대해서는 상업적 개발이 필요하다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 (화합물 "G")의 제조 방법으로서,
Figure 112019010274716-pct00002
(a) 3급 아민 염기 및 다음의 현탁액을 비-양성자성 용매 중에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(ⅰ) (2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노-아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E"): 및
Figure 112019010274716-pct00003
(ⅱ) (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "F") (상기 X-은 반대 이온임);
Figure 112019010274716-pct00004
(b) 커플링제 및 단계 (a)의 혼합물을 혼합하여, 화합물 G를 형성시키는 단계;를 포함하되,
각 혼합 단계의 온도는 -20℃ 내지 25℃로 유지되는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, X-는 토실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 나프탈렌 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 설페이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 경우, 상기 X-는 토실레이트, 나프탈렌 설포네이트, 또는 4-니트로벤젠설포네이트이다. 예를 들어, X-는 토실레이트이다.
다양한 구현예에서, 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 이소프로필 아세테이트("iPrOAc"), 디메틸포름아미드 ("DMF") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 DCM일 수 있다.
일부 경우에, 3급 아민 염기는 N,N -디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), N-메틸모르폴린 ("NMM"), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 ("TMP"), 2,4,6-트리메틸피리딘 ("콜리딘") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 3급 아민 염기는 DIPEA를 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 3급 아민 염기 대 화합물 E의 몰비는 1:1 내지 4:1의 범위이다.
일부 구현예에서, 커플링제는 카르보디이미드 시약, 포스포늄 시약, 우로늄 시약, 임모늄 시약, 이미다졸륨 시약, 유기인 시약, 산 클로라이드 시약, 클로로포르메이트 시약 또는 피리디늄 시약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 우로늄 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU"), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 ("HBTU") 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 우로늄 시약은 HATU일 수 있다. 일부 경우, 커플링제 대 화합물 E의 몰비는 1 대 1이다. 커플링제는 커플링 첨가제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 커플링 첨가제는 벤조트리아졸, 디카르복시미드, 숙신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 커플링 첨가제는 N-히드록시숙신이미드 ("HOSu"), N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시미드 ("HONB"), 1-히드록시벤조트리아졸 ("HOBt"), 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 ("Cl-HOBt"), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 ("HOAt") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 경우에, 각 혼합 단계의 온도는 -15℃ 내지 25℃로 유지된다. 일부 경우, 단계 (a)의 혼합은 혼합물을 최대 10분 동안 교반하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 단계 (b)의 혼합은 최대 2시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 G는 물, 제1 인산칼륨, 중탄산나트륨 및 황산나트륨 중 하나 이상에 의해 세척된다.
다양한 구현예에서, 화합물 E는 환원제 및 벤질 ( 2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")를 혼합하여 화합물 E를 형성함으로서 제조된다.
Figure 112019010274716-pct00005
일부의 경우, 환원제는, H2, Pd/C2H; H2, Pd(OH)2/C; Li; Na; 리튬 4,4'-디-tert-부틸비페닐 ("Li DTBBP") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 환원제 및 화합물 D의 혼합은 질소 대기 하에서 발생한다. 환원제와 화합물 D의 혼합은 최대 4시간 동안 일어날 수 있다. 또한, 혼합은 10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다. 다양한 경우에, 화합물 E의 제조는 규조토(diatomite)를 통과하여 화합물 E를 여과하는 단계; 화합물 E를 세척하는 단계; 및 THF 및 물로 화합물 E를 결정화하는 단계; 중 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "F")의 제조 방법으로서,
Figure 112019010274716-pct00006
(a) -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서, 트리플루오로아세트산 ("TFA") 및 tert-부틸-((S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (화합물 "H")를 비-양성자성 용매 중에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
Figure 112019010274716-pct00007
(b) 상기 혼합물을 농축시키는 단계; 및
(c) -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 산과 단계 (b)의 농축된 혼합물을 혼합하여, 화합물 (F)을 형성하는 단계를 포함하되,
상기 X-는 산의 공액 염기(conjugated base)인 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 나프탈렌 설폰산, 4-니트로벤젠 설폰산, 설폰산, 메틸설폰산, 벤젠 설폰산, 질산, HF, HCl, HBr 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 산은 톨루엔설폰산, 나프탈렌 설폰산, 4-니트로벤젠 설폰산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우, 산 대 화합물 H의 몰비는 1 대 1이다. 다양한 경우에 있어서, TFA 대 화합물 (H)의 몰비는 8:1이다. 다양한 구현예에서, 단계 (a)의 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 메틸 tert -부틸 에테르 ("MTBE"), 이소프로필 에테르 ("IPE") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 DCM을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 단계 (a), 단계 (c) 또는 상기 두 단계 모두의 온도가 0℃이다. 다양한 경우에, 단계 (b)의 혼합물은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 농축된다. 다양한 구현예에서, 단계 (a)의 혼합은 2시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 일부 경우, 단계 (c)의 혼합은 10 내지 12시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (b)의 농축된 혼합물은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 극성 비-양성자성 용매로 추가로 세척된다. 적합한 극성 비-양성자성 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 메틸 tert-부틸 에테르 ("MBTE"), 이소프로필 에테르 ("IPE"), 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 극성 비-양성자성 용매는 MBTE를 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 상기 방법은 화합물 F를 여과하는 단계, 화합물 F를 극성 비-양성자성 용매로 세척하는 단계, 및 화합물 F를 건조시키는 단계 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 화합물 F를 세척하기 위한 극성 비-양성자성 용매는, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 메틸 tert -부틸 에테르 ("MBTE"), 이소프로필에테르 ("IPE") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 벤질 (2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")의 제조 방법으로서,
Figure 112019010274716-pct00008
(a) 3급 아민 염기 및 다음의 현탁액을 비-양성자성 용매 중에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(ⅰ) ( 2S,3R )-1-(벤질옥시)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "B") (상기 X-는 반대 이온임); 및
Figure 112019010274716-pct00009
(ⅱ) (2-모르폴리노아세틸)-L-알라닌 (화합물 "C"):
Figure 112019010274716-pct00010
(b) 커플링제 및 단계 (a)의 혼합물을 혼합하여, 화합물 D를 형성시키는 단계;를 포함하되,
각 혼합 단계의 온도는 -5℃ 내지 5℃로 유지되는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, X-는 토실레이트, 트리플레이트, 아세트산염, 나프탈렌 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 설페이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어 X-는 클로라이드일 수 있다. 일부 경우, 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라하이드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 ACN을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 3급 아민 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), N-메틸모르폴린 ("NMM"), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 ("TMP"), 2,4,6-트리메틸피리딘 ("콜리딘") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 3급 아민 염기는 DIPEA를 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 커플링제는 카르보디이미드 시약, 포스포늄 시약, 우로늄 시약, 임모늄 시약, 이미다졸륨 시약, 유기인 시약, 산 클로라이드 시약, 클로로포르메이트 시약 또는 피리디늄 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 우로늄 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU"), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 ("HBTU") 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 우로늄 시약에는 HATU가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 커플링제 대 화합물 B의 몰비는 1 대 1이다. 다양한 구현예에서, 커플링제는 커플링 첨가제를 추가로 포함한다. 커플링 첨가제는 벤조트리아졸, 디카르복시미드, 숙신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 N-히드록시숙신이미드 ("HOSu"), N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시미드 ("HONB"), 1-히드록시벤조트리아졸 ("HOBt"), 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 ("Cl-HOBt"), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 ("HOAt") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 각 혼합 단계의 온도는 -5 내지 5℃로 유지된다. 일부 구현예에서, 단계 (b)의 혼합은 커플링제의 일부분을 단계 (a)로부터의 혼합물과 30분 동안 혼합하는 것을 포함한다. 다양한 경우에, 단계 (b)의 혼합은 2시간 교반하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 물, 이소프로필 아세테이트, 제1 인산칼륨, 중탄산나트륨, 황산나트륨 및 THF 중 하나 이상에 의해 화합물 D를 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
화합물 B는 (ⅰ)의 산 및 (ii) 벤질 ( 2S,3R )-2-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (화합물 "A")를 극성 비-양성자성 용매 중에서 혼합시켜, 화합물 B를 형성시킴으로서 제조된다.
Figure 112019010274716-pct00011
일부 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 나프탈렌 설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 설폰산, 메틸설폰산, 질산, HF, HCl, HBr, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 산은 트리플루오로아세트산 또는 HCl을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 극성 비-양성자성 용매는 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세톤, 디메틸포름아미드 ("DMF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 디메틸술폭시드 ("DMSO"), 디클로로메탄 ("DCM"), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 극성 비-양성자성 용매는 에틸 아세테이트, DCM 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 혼합 단계는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 교반하는 것을 포함한다. 이 방법은 화합물 B를 여과하는 단계, 화합물 B를 건조시키는 단계, 또는 둘 다를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 다른 양태는 ( 2S,3R )-1-(벤질옥시)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 염 (화합물 "B-Cl")의 결정형을 제공하는데,
Figure 112019010274716-pct00012
이는 Cu Kα 조사를 사용할 때 4.6, 9.2, 13.8, 18.5 및 32.9 ± 0.2 o 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 ( 2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E")의 결정형을 제공하는데,
Figure 112019010274716-pct00013
이는 Cu Kα 조사를 사용할 때 6.2, 8.5, 9.7, 12.7, 13.7, 16.0, 16.9, 17.2, 18.4, 18.9, 19.2, 19.7, 22.5, 24.7, 25.4, 28.7 및 29.7 ± 0.2 o 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "F")의 결정형을 제공하는데,
Figure 112019010274716-pct00014
(여기에서, X-는 토실레이트임)
이는 Cu Kα 조사를 사용할 때 6.8, 7.1, 7.4, 14.2, 14.8, 17.0, 17.5, 17.8, 18.5, 18.7, 20.1, 20.3, 23.0, 23.6, 24.5, 29.3 및 31.2 ± 0.2 o 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
당업자는 이하의 상세한 설명을 검토함으로서, 추가적인 양상들 및 이점들을 명백히 찾을 수 있을 것이다. 본 명세서에 개시된 방법은 다양한 형태의 구현예가 가능하지만, 이하의 설명은 본 개시가 예시적인 것이며 본 발명을 본 명세서에 설명된 특정 구현예로 제한하려는 의도는 아닌 특정 구현예를 포함한다.
도 1은 (2S,3R )-1-(벤질옥시)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "B")에 대한 특징적인 시차 주사 열량 ("DSC") 곡선을 도시한다.
도 2는 ( 2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노-아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E")의 특징적인 DSC 써모그램을 도시한다.
도 3은 화합물 E에 대한 특징적인 열 중량 분석 ("TGA") 데이터를 도시한다.
도 4는 화합물 E에 대한 특징적인 X-선 분말 회절 패턴 ("XRPD")을 도시한다.
도 5는 (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄염의 토실레이트 염 (화합물 "F")에 대한 특징적인 DSC 써모그램을 도시한다.
도 6은 화합물 F의 토실레이트 염에 대한 특징적인 열 중량 분석 ("TGA") 데이터를 도시한다.
도 7은 화합물 F의 나프탈렌 설포네이트 염에 대한 특징적인 DSC 써모그램을 도시한다.
도 8은 화합물 F의 나프탈렌 설포네이트 염에 대한 특징적인 열 중량 분석 ("TGA") 데이터를 도시한다.
도 9는 화합물 F의 토실레이트 염에 대한 특징적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 화합물 F의 토실레이트 염의 단결정 X-선 회절 ("XRD")을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서는 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 (화합물 "G") 및 이의 전구체의 제조 방법이 기재되었는데:
Figure 112019010274716-pct00015
일부 경우에, 상기 방법은 화합물 G의 대-규모 제조를 위한 것이다. 화합물 G의 제조를 위한 전체 반응식을 하기 반응식 1에 나타내었다.
반응식 1
Figure 112019010274716-pct00016
화합물 G의 광학 순도는 출발 물질의 품질 및 변형에 사용된 특정 시약에 의해 합성 동안 조절된다.
본원에 개시된 화합물은 본원에서 이의 화학 구조 및/또는 화학적 명칭에 의해 확인될 수 있다. 화학적 구조와 화학적 명칭이 상충될 때에는, 화학적 구조에 의해 화합물의 정체가 식별된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 및 약어는 관련 분야의 정상적인 의미 및 통상적인 의미를 포함한다.
본 개시 내용은 본 명세서에 개시된 특정 구현예 또는 양태에 제한되지 않기 때문에, 본 개시 내용은 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위한 변경 및 수정을 포함하는 부가적인 구현예를 당업자에게 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 재료, 합성 방법 또는 절차에 대한 변경 및 수정은 당업자에게 명백할 것이다.
분자량과 같은 물리적 특성, 예를 들어 분자량, 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 제법에 대한 범위가 본원에서 사용되는 경우, 본원의 범위 및 특정 구현예의 모든 조합 및 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물 G의 제조
일 양태에서, 화합물 G를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 화합물 G는 단계 (a) 및 단계 (b)의 두 단계로 제조될 수 있다. 단계 (a)에서, 혼합물은 3급 아민 염기 및 다음을 포함하는 현탁액을 비-양성자성 용매 중에서 함께 혼합하여 혼합물을 형성함으로서 제조되는데:
(ⅰ) (2S, 3R)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노-아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E"), 및
Figure 112019010274716-pct00017
(ii) (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄 염 (화합물 "F") (상기 X-는 상기 반대 이온임)
Figure 112019010274716-pct00018
단계 (b)에서, 단계 (a)로부터의 혼합물 및 커플링제는 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 함께 혼합되어, 화합물 (G)을 형성한다.
상기 반대 이온 (X-)은 화합물 F의 암모늄기와 이온 결합을 형성할 수 있는 임의의 음이온일 수 있다. 일부 구현예에서, X-는 토실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 나프탈렌 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 설페이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 경우, X-는 토실레이트, 나프탈렌 설포네이트, 또는 4-니트로벤젠설포네이트일 수 있다. 예를 들어 X-는 토실레이트일 수 있다.
비-양성자성 용매는 화합물 E 및 F 간의 친핵성 아실 치환 반응이 진행될 수 있는 비-양성자성 용매 (또는 용매의 혼합물)일 수 있다. 적합한 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 이소프로필 아세테이트 ("iPrOAc"), 디메틸포름아미드("DMF") 및 이들의 조합을 포함한다. 다양한 양태에서, 비-양성자성 용매는 ACN, THF, DMF 및 DCM으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 DCM을 포함할 수 있다.
화합물 E 및 화합물 F는 약 0.8:1 내지 1.3:1의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 E 및 F는 약 0.9:1 내지 1.1:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 화합물 E 및 F의 몰비는 약 1:1, 또는 1:1.11 내지 1:1.15의 범위일 수 있다.
3급 아민 염기는 화합물 E와 F 사이의 친핵성 아실 치환 반응을 촉진하거나 촉매화할 수 있는 임의의 3급 아민 염기일 수 있다. 적합한 3급 아민 염기는 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), N-메틸모르폴린 ("NMM"), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 ("TMP"), 2,4,6-트리메틸피리딘 ("콜리딘") 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 3급 아민 염기는 DIPEA를 포함할 수 있다. 3급 아민 염기는 화합물 E에 대한 몰비가 약 1:1 내지 약 4:1 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 3급 아민 염기 및 화합물 E는 약 2.5:1 내지 4:1, 또는 2.5:1 내지 3.5:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 3급 아민 염기 대 화합물 E의 비는 약 3.5:1 또는 3.9:1일 수 있다.
커플링제는 예를 들어 카르보디이미드 시약, 포스포늄 시약, 우로늄 시약, 임모늄 시약, 이미다졸륨 시약, 유기인 시약, 산 클로라이드 시약, 클로로포르메이트 시약, 피리디늄 시약 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어 Han & Kim, Tetrahedron Report 60:2447-2467 (2004); Montalbetti andn Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)를 참고하라. 카르보디이미드는 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디미드 ("DCC"), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 ("DIC"), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 ("EDC"), 또는 및 이소프로필카르보디이미드 ("CIC") 및 이들의 조합을 포함한다. 포스포늄 제제는 예를 들어 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ("BOP") 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ("PyBOP") 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 우로늄 제제는, 예를 들면, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU"), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 ("HBTU") 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 우라늄 제제는 HATU를 포함할 수 있다. 이미다졸륨 제제는 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸 ("CDI")을 포함할 수 있다. 산 클로라이드 제제는 예를 들어, 피발로일클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드, 및 이들의 조합을 포함한다. 클로로포르메이트 제제는 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 커플링제는 화합물 E에 대한 몰비가 약 0.8:1 내지 약 1:5 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 커플링제 및 화합물 E는 약 0.9:1 내지 1.1:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 화합물 E에 대한 커플링제의 비율은 약 1:1 또는 1.11:1일 수 있다.
커플링 반응은 커플링 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다. 커플링 첨가제는 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 적합한 것을 화합물 G의 형성에 사용할 수 있다. 적합한 커플링 첨가제는 예를 들어 벤조트리아졸, 디카르복시이미드 및 숙신이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, 커플링 첨가제는 N-히드록시숙신이미드 ("HOSu"), N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시미드 ("HONB"), 1-히드록시벤조트리아졸 ("HOBt"), 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 ("Cl-HOBt"), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 ("HOAt") 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 커플링 첨가제는 HOBt를 포함할 수 있다.
각 혼합 단계의 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃의 범위로 유지된다. 일부 구현예에서, 각 혼합 단계의 온도는 약 -15℃ 내지 약 25℃의 범위로 유지된다. 몇몇 경우, 각 혼합 단계의 온도는 약 -5℃ 내지 약 15℃의 범위로 유지된다. 예를 들어, 각 혼합 단계의 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃의 범위로 유지될 수 있다. 각 혼합 단계의 온도는 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물 (G)의 제조의 단계 (a)에서, 혼합은 최대 약 30분의 시간 동안 (예를 들어, 최대 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30분) 실시된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합은 최대 약 10분 동안 발생할 수 있다. 일부 경우, 단계 (a)의 혼합은 적어도 약 30초 또는 적어도 약 1분 (예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 분) 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)의 혼합은 약 30초 내지 약 30분 동안, 또는 약 1분 내지 약 20분 동안, 또는 약 2분 내지 약 15분 동안, 또는 약 5분 내지 약 10분 동안 일어난다.
화합물 (G)의 제조의 단계 (b)에서, 혼합은 최대 약 3시간 (예를 들어, 최대 약 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3시간)의 시간 동안 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b)의 혼합은 최대 약 2시간 동안 발생할 수 있다. 일부 경우, 단계 (b)의 혼합은 적어도 약 30분, 또는 적어도 약 1시간, 또는 적어도 약 1.5시간 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 단계 (b)의 혼합은 약 30분 내지 약 3시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 2.5시간 동안, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 동안 발생할 수 있다.
단계 (b)에서, 커플링 반응은 질소 대기 하에서 발생할 수 있다. 일부 경우에, 커플링 반응은 질소 대기 하에서 발생하지 않는다.
단계 (b) 후에, 화합물 G는 하나 이상의 용매로 세척될 수 있다. 세척 동안의 온도는 선택적으로 약 0 내지 약 25℃, 또는 약 15℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있다. 세척에 적합한 용매는 예를 들어 물, 제1 인산칼륨, 중탄산나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (b) 이후에 물을 화합물 G에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 세척하기 전에 수성층 및 유기층으로 분리한다. 다양한 경우에, 화합물 G는 물, 제1 인산칼륨, 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 각각 세척될 수 있다.
예를 들어, 화합물 (G)는 (a) 최대 약 10분의 시간 동안 DCM 중에서 화합물 E 및 화합물 F (1:1 몰비)를 혼합하여 혼합물을 형성시키고, (b) 단계 (a)로부터의 혼합물 및 약 1 당량의 HATU를 질소 대기 하에 최대 약 2시간 동안 혼합함으로서 제조되며, 상기 각 단계의 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 -20℃ 내지 0℃의 범위이다. 생성된 혼합물은 물로 퀀칭시켜, 2상 혼합물을 생성시킬 수 있다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 제1 인산칼륨, 및 이어서 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 (순차적으로) 세척할 수 있다.
화합물 E의 제조
화합물 E는 환원제 및 벤질 ( 2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")를 혼합함으로서 제조할 수 있다.
Figure 112019010274716-pct00019
환원제는 화합물 D 중의 벤질기를 제거하여 화합물 E의 카르복실산을 형성할 수 있는 임의의 적합한 제제일 수 있다. 적절한 환원제는, 예를 들면, Pd/C 또는 Pd(OH)2/C; Li; Na; 리튬 4,4'-디-tert-부틸비페닐 ("Li DTBBP") 및 이들의 조합의 존재하에서의 H2을 포함한다. 예를 들어, 환원제는 Pd/C의 존재하의 H2일 수 있다.
환원제 및 화합물 D의 혼합은 환원 반응이 일어날 수 있는 임의의 용매 중에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 용매는 THF, 메탄올 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 D는 수소 대기에 노출되기 전에 질소 대기하에 제공된다. 다양한 구현예에서, 수소 분위기는 약 15psi로 설정된다.
환원제 및 화합물 D의 혼합은 적어도 30분 및 최대 약 5시간의 시간 (예를 들어, 최대 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4 또는 4.5시간) 동안 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 최대 약 4시간 동안 일어날 수 있다. 일부 경우, 환원제 및 화합물 D의 혼합은 적어도 약 30분, 또는 적어도 약 1시간 (예를 들어, 적어도 약 1.5 또는 2, 또는 2.5, 또는 3 또는 3.5시간) 동안 일어날 수 있다. 예를 들어, 혼합은 약 30분 내지 약 5시간, 또는 약 1시간 내지 약 4시간, 또는 약 2시간 내지 약 4시간 동안 일어날 수 있다.
혼합 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃의 범위로 유지된다. 일부 구현예에서, 온도는 약 17℃로 유지된다.
일부 경우, 혼합의 완료 후에, 화합물 E는 규조토(diatomaceous earth) [즉, 규조토(diatomite)]를 통해 여과된다. 생성된 여액은 후속적으로 적합한 용매 (예를 들어, 물, 메탄올, 물 및 이들의 조합)로 세척될 수 있다.
(세척되거나 되지 않은) 화합물 E는 결정화되어 다형체를 형성할 수 있는데, 이는 도 2, 3 및 4에 각각 도시된 시차 주사 열량계 (DSC) 써모그램, 열 중량 분석 ("TGA") 데이터 및 X-선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 화합물 E의 결정화는 THF 및 물 중에서, 화합물 E를 약 50℃ 내지 약 70℃, 또는 약 60℃ 내지 약 70℃, 또는 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한 후, 온도를 약 0℃로 냉각시킴으로서 일어날 수 있다. 따라서, 본원의 다른 양태는 화합물 E의 결정형로, Cu Kα 조사를 사용할 때 6.2, 8.5, 9.7, 12.7, 13.7, 16.0, 16.9, 17.2, 18.4, 18.9, 19.2, 19.7, 22.5, 24.7, 25.4, 28.7, 및 29.7 ± 0.2 o 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
예를 들어, 화합물 E는 환원제, 예컨대 Pd/C의 존재하에서의 H2 및 질소 분위기 하에서의 화합물 D를 최소한 30분에서 최대 4시간의 시간 주기 동안 10℃ 내지 20℃에서 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 화합물 E는 규조토를 통해 여과될 수 있고, 생성된 필터 케이크는 (예를 들어, 물, 메탄올 및/또는 THF로)세척될 수 있다. 화합물 E는 약 60℃ 내지 70℃로 가열하고, 온도를 약 55℃ 내지 65℃로 조절하고, THF를 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 60℃ 내지 70℃로 가열하고, 물을 상기 가열된 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 55℃ 내지 65℃로 냉각시키고, 시드 결정을 상기 혼합물에 첨가하고, 시드 결정이 혼합된 상기 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반함으로서 제조될 수 있다. 냉각된 혼합물을 여과, 세척 및 건조시켜 결정화된 화합물 E를 얻는다.
화합물 F의 제조
또 다른 양태에서, 화합물 F를 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
Figure 112019010274716-pct00020
상기 X-는 반대 이온이다.
화합물 F는 단계 (a), (b) 및 (c)의 3단계로 제조될 수 있다. 단계 (a)에서, 혼합물은 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 비-양성자성 용매, 트리플루오로아세트산 ("TFA") 및 tert -부틸-((S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (화합물 H)을 함께 혼합함으로서 형성된다:
Figure 112019010274716-pct00021
단계 (b)에서, 단계 (a)로부터의 혼합물을 농축시킨다. 단계 (c)에서, 단계 (b)의 농축된 혼합물을 약 -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 산과 함께 혼합하여 화합물 F를 형성시킨다.
산은 화합물 F의 아미늄 기와 염을 형성할 수 있는 임의의 산일 수 있다. 적합한 산은 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 나프탈렌 설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 설폰산, 메틸설폰산, 벤젠설폰산, 질산, HF, HCl, HBr 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 산은 p-톨루엔 설폰산을 포함할 수 있다.
단계 (a)의 비-양성자성 용매는 반응이 진행될 수 있는 임의의 비-양성자성 용매 (또는 용매의 혼합물) 일 수 있다. 적합한 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 메틸 tert -부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 ("IPE") 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 DCM을 포함할 수 있다.
단계 (a)에서 트리플루오로아세트산은 화합물 H에 대한 몰비로 약 15:1 내지 5:1의 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 트리플루오로아세트산 및 화합물 H는 약 10:1 내지 7.5:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 화합물 H의 몰비는 약 8:1일 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (a)의 탈보호 반응은 질소 대기 하에서 발생한다.
단계 (a), 단계 (c), 또는 상기 두 단계 모두의 혼합물의 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃의 범위, 또는 약 0℃로 유지된다. 일부 구현예에서, 혼합물은 단계 (b)에서 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 농축된다.
일부 경우, 단계 (a)의 혼합은 적어도 30분 내지 최대 3시간 (예를 들어, 최대 약 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3시간) 동안 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합은 약 2시간 이하의 시간 동안 일어날 수 있다. 일부 경우, 단계 (a)의 혼합은 적어도 약 30분, 또는 적어도 약 1시간, 또는 적어도 약 1.5시간 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)의 혼합은 약 30분 내지 약 3시간, 또는 약 30분 내지 약 2.5시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 동안 발생할 수 있다.
다양한 경우에, 단계 (c)의 혼합은 최소 5시간 내지 최대 약 12시간 (예를 들어, 최대 약 7, 8, 9, 10 또는 11 시간) 동안 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (c)의 혼합은 최대 약 10 내지 12시간의 시간 동안 발생할 수 있다. 일부 경우, 단계 (c)의 혼합은 적어도 약 5시간 (예를 들어, 최대 약 6, 7, 8, 9 또는 10시간) 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 단계 (c)의 혼합은 약 5시간 내지 약 12시간, 또는 약 10시간 내지 약 12시간 동안 발생할 수 있다.
일부 경우, 단계 (b)의 농축된 혼합물을 극성 비-양성자성 용매로 세정할 수 있다. 적절한 극성 비-양성자성 용매는 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 메틸 tert -부틸 에테르 ("MBTE"), 이소프로필 에테르 ("IPE") 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 극성 비-양성자성 용매는 MBTE 일 수 있다.
단계 (c) 후에, 화합물 (F)는 선택적으로 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 여과될 수 있고, 하나 이상의 극성, 비-양성자성 용매 (예: 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 메틸 tert -부틸 에테르 ("MBTE"), 이소프로필 에테르 ("IPE") 및 이들의 조합)으로 세정되고, 및/또는 건조될 수 있다.
화합물 F는 도 5, 6, 7, 8 및 9에 도시된 시차 주사 열량계 ("DSC") 써모그램, 열 중량 분석 ("TGA") 데이터, 및 X-선 회절 ("XRPD") 패턴을 특징으로 하는 다형체를 형성하도록 결정화될 수 있다. 따라서, 본원의 다른 양태는 화합물 F의 토실레이트 염과 같은 화합물 F의 결정형로서, 이는 Cu Kα 조사를 사용할 때 6.8, 7.1, 7.4, 14.2, 14.8, 17.0, 17.5, 17.8, 18.5, 18.7, 20.1, 20.3, 23.0, 23.6, 24.5, 29.3 및 31.2 ± 0.2 o 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 F의 토실레이트 형태는 또한 하기 실시예 섹션에 기재된 단결정 X-선 회절 ("XRD") 구조를 특징으로 할 수 있다. 도 10에 나타낸 결정은, a = 13.264 (3) Å, a = 90°, b = 5.6920(11) Å, b = 109.410(4)°, c = 13.416 (3) Å, g = 90°의 단위 셀 치수를 갖고, 공간 그룹 P21에 속한다. 플락(Flack) 매개 변수는 0.03 (0.08 su)이다. 2-나프탈렌 설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 인산 및 황산과 같은 다른 산을 사용한 결정화는 톨루엔, 디에틸에테르, MTBE, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 이소프로판올, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 비율)와 같은 용매 중에서 X-선 품질 결정을 제공하지 않았다.
예를 들어, 화합물 F는 (a) 질소 대기하에 약 0℃의 온도에서 비-양성자성 용매 (예를 들어, DCM), TFA 및 화합물 H를 8:1의 몰비로 함께 혼합하고, (b) 혼합물을 약 15℃ 내지 25℃의 온도에서 농축시키고, (c) 농축된 혼합물 및 산 (예를 들어, p-톨루엔설폰산)을 약 0℃의 온도에서 10 내지 12시간 동안 혼합한다. 생성된 화합물 F를 약 0℃에서 여과하고, 극성 비-양성자성 용매 (예를 들어, MBTE)로 세척하고, 진공하에 건조시킬 수 있다.
화합물 D의 제조
다른 양태에서, 본 발명은 화합물 D를 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 D는 단계 (a) 및 단계 (b)의 두 단계로 제조될 수 있다. 단계 (a)에서, 혼합물을 비-양성자성 용매 중에 3급 아민 염기와, 이하의 화합물 B 및 화합물 C의 현탁액을 함께 혼합하여 제조한다: (ⅰ) (2S,3R )-1(벤질옥시)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "B")(상기 X-는 반대 이온임), 및
Figure 112019010274716-pct00022
(ii) (2-모르폴리노 아세틸)-L-알라닌 (화합물 "C").
Figure 112019010274716-pct00023
단계 (b)에서, 단계 (a)로부터의 혼합물 및 커플링제는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 함께 혼합되어 화합물 D를 형성한다.
상기 반대 이온 (X-)은 화합물 B의 암모늄기와 이온 결합을 형성할 수 있는 임의의 음이온 일 수 있다. 일부 구현예에서, X-는 토실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 나프탈렌 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 설페이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 경우, X-는 토실레이트, 나프탈렌 설포네이트 또는 4-니트로벤젠설포네이트일 수 있다. 예를 들어 X-는 클로라이드일 수 있다.
비-양성자성 용매는 화합물 B 및 C 간의 친핵성 아실 치환 반응이 진행될 수 있는 비-양성자성 용매 (또는 용매 혼합물) 일 수 있다. 적합한 비-양성자성 용매는, 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 이소프로필 아세테이트 ("iPrOAc"), 디메틸포름아미드 ("DMF") 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 비-양성자성 용매는 ACN을 포함할 수 있다.
화합물 B 및 화합물 C는 약 0.65:1 내지 1.1:1의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 B 및 C는 약 0.75:1 내지 1:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 화합물 B 및 C의 몰비는 약 0.8:1일 수 있다.
3급 아민 염기는 화합물 B와 C 사이의 친핵성 아실 치환 반응을 촉진하거나 촉매화할 수 있는 임의의 3급 아민 염기일 수 있다. 적합한 3급 아민 염기는 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), N-메틸모르폴린 ("NMM"), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 ("TMP"), 2,4,6-트리메틸피리딘 ("콜리딘") 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 3급 아민 염기는 DIPEA를 포함할 수 있다. 3급 아민 염기는 화합물 B에 대한 몰비가 약 1:1 내지 약 3.5:1 범위로 존재할 수 있다. 예를 들어, 3급 아민 염기 대 화합물 B의 몰비는 약 3.5:1일 수 있다.
커플링제는 예를 들어 카르보디이미드 시약, 포스포늄 시약, 우로늄 시약, 임모늄 시약, 이미다졸륨 시약, 유기인 시약, 산 클로라이드 시약, 클로로포르메이트 시약, 피리디늄 시약 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 이는 화합물 G의 제조를 위해 앞서 기술된 바와 같다. 카르보디이미드 시약, 포스포늄 시약, 우로늄 시약, 임모늄 시약, 이미다졸륨 시약, 유기인 시약, 산 클로라이드 시약, 클로로포르메이트 시약 및 피리디늄 시약의 예는 화합물 G의 제조에 대해 상기 기술되어있다. 일부 구현예에서, 우로늄 제제는 HATU, HBTU 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 우라늄 제제는 HATU일 수 있다. 커플링제는 화합물 B에 대한 몰비로 약 1:1 내지 약 1:3의 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 커플링제 및 화합물 B는 약 1:1 내지 1:2의 비율로 존재한다. 예를 들어, 커플링제 대 화합물 B의 비율은 약 1:1.5일 수 있다.
커플링 반응은 커플링 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다. 커플링 첨가제의 양의 예는 화합물 G의 제조에 대해 기술되어있다.
각 혼합 단계의 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃의 범위로 유지된다. 일부 구현예에서, 각 혼합 단계의 온도는 약 0℃로 유지된다. 각 혼합 단계의 온도는 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물 (D)의 제조의 단계 (b)에서, 혼합은 커플링제의 일부분을 단계 (a)로부터의 혼합물과 적어도 1분 내지 최대 30분 (예를 들어, 최대 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 분)의시간 동안 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 커플링제의 일부분은 적어도 약 1분 (예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 분)의 시기 동안 단계 (a)로부터의 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 커플링제의 일부분은 단계 (a)로부터의 혼합물에 약 1분 내지 약 30분 또는 약 10분 내지 약 30분, 또는 약 20분 내지 약 30분의 기간 동안 첨가될 수 있다. 또한, 단계 (b)의 혼합은 최대 약 3시간 동안 (예를 들어, 최대 약 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3시간) 혼합물을 교반하는 것을 포함할 수도 있다. 일부 구현예에서, 교반은 최대 약 2시간 동안 발생할 수 있다. 일부 경우에, 교반은 적어도 약 30분, 또는 적어도 약 1시간, 또는 적어도 약 1.5시간 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 교반은 약 30분 내지 약 3시간, 또는 약 30분 내지 약 2.5시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 동안 발생할 수 있다.
단계 (b) 후에, 화합물 D는 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 하나 이상의 용매로 퀀칭 및/또는 세척될 수 있다. 담금질 및/또는 세척에 적합한 용매는 예를 들어 물, 이소프로필 아세테이트, 제1 인산칼륨, 중탄산나트륨, 황산나트륨, THF 및 이들의 조합을 포함한다.
예를 들어, 화합물 D는 (a) ACN 중에서 화합물 B 및 화합물 (C) (몰비 1:1) 및 3급 아민 염기 (예를 들어, DIPEA)를 함께 혼합하고, (b) 단계 (a)로부터의 혼합물 및 약 1몰 당량의 HATU를 약 30분에 걸쳐 부분적으로 혼합한 후, 최대 약 2시간의 시간 동안 상기 혼합물을 교반함으로서 제조되며, 각 단계의 온도는 약 0℃이다. 단계 (b)로부터 생성된 혼합물은 예를 들어 중탄산나트륨으로 퀀칭되어, 2 상 혼합물을 형성할 수 있다. 유기 상을 분리시키고, 중탄산나트륨, 제1 인산칼륨 및/또는 황산나트륨으로 세척할 수 있다.
화합물 B의 제조
화합물 B는 (ⅰ)의 산 및 (ⅱ) 벤질 (2 S, 3 R)-2((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (화합물 "A")를 비-양성자성 용매 중에서 혼합함으로서 제조될 수 있다:
Figure 112019010274716-pct00024
.
산은 화합물 A의 아미노기를 탈보호할 수 있는 임의의 적합한 산일 수 있다. 적합한 산은 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 나프탈렌설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 설폰산, 메틸 설폰산, 질산, HF, HCl, HBr 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산 또는 HCl을 포함한다.
비-양성자성 용매는 탈보호 반응이 발생할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 아세톤, 디메틸포름아미드 ("DMF"), 아세토니트릴 ("ACN"), 디메틸술폭 시드 ("DMSO"), 디클로로메탄("DCM") 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 용매는 에틸 아세테이트, DCM 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 혼합 단계 중 혼합물의 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃의 범위 또는 약 20℃로 유지된다.
경우에 따라, 혼합을 완료한 후, 화합물 B를 여과하고 진공하에 건조시켜 결정질 다형체를 형성시키고, 이는 도 1에 도시된 DSC 써모그램을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 B의 결정형인데, 이는 Cu Kα 조사를 사용할 때 4.6, 9.2, 13.8, 18.5, 및 32.9 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
예를 들어, 화합물 B는 20℃에서 산 (예를 들어, HCl) 및 화합물 A를 함께 혼합하고, 여과하고, 생성된 화합물 B를 건조시킴으로서 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
일반적인 합성 전략
화합물 G는 상기 나타낸 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: ( 2S,3R )- 1-( 벤질옥시 )-3-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )-1- 옥소프로판 -2-아미늄염 (화합물 "B")의 HCl 염의 대-규모 제조:
Figure 112019010274716-pct00025
20℃에서, 에틸 아세테이트 (58.5kg)에 HCl 가스 (6.8kg)를 충전시켰다. 이 용액에, 벤질 ( 2S,3R )-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (화합물 "A")를 용해시켰다 (5kg, 12.5mol, 32.5kg의 에틸 아세테이트에 사전-용해됨):
Figure 112019010274716-pct00026
현탁액을 20℃에서 교반하고, HPLC로 측정하여 완료시 여과하고, 45℃에서 진공하에 건조시켜 화합물 B의 결정질 다형체 (3.85kg)를 HCl 염으로서 제공하였다. LC/MS (LRMS (MH) m/z: 302). HPLC 순도 97.9%. 특성 DSC 곡선은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 2: ( 2S,3R )- 1-( 벤질옥시 )-3-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )-1- 옥소프로판 -2-아미늄 염 (화합물 "B")의 TFA 염의 소-규모 합성:
0℃에서, 디클로로메탄 ("DCM") (50㎖) 중 화합물 A (7.0g, 17.4 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 ("TFA") (20㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM (100㎖)으로 희석시켰다. 포화된 NaHCO3 (수성, 100㎖)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 DCM (2×100㎖)으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여, 조 화합물 B (5.0g, 84% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS (LRMS (MH) m/z: 302.
실시예 3: ( 2S,3R )- 3-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )-2-((S)-2-(2- 모르폴리노 아세트아미도 )프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")의 대-규모 제조
Figure 112019010274716-pct00027
20℃에서, 화합물 B (3.8kg) 및 (2-모르폴리노아세틸)-L-알라닌 (화합물 "C")(2.5kg)에, 아세토니트릴 (30.4kg)을 첨가하였다:
Figure 112019010274716-pct00028
.
온도는 0℃로 조절하고, N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA")(3.19kg), 및 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU") (5.22kg)를 30분에 걸쳐 일부씩 나누어(portion-wise) 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 3.5%의 NaHCO3 (수성, 46㎏)으로 퀀칭하고, 30분 동안 교반하였다. 20℃에서 1시간 방치한 후, 고체를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1시간 동안 20℃에 다시 방치한다. 수층을 물 (30.6kg)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트 ("iPrOAc") (23.4kg)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층은 iPrOAc (3×27kg)로 추적하고, 3.5%의 NaHCO3 (수성, 30kg), KH2PO4 (수성, 3×65kg), 물 (15kg), 7%의 NaHCO3 (수성, 2×61kg) 및 5% Na2SO4 (수성, 3×55kg)로 세척하였다. 용액을 18ℓ로 농축시킨 후, 테트라히드로푸란 ("THF") (4×22.8ℓ)에 의해 추적하여, THF 중의 용액 (34.5 중량%, 총 14.6kg)으로서 생성물 (5.04kg, 90% 수율, HPLC에 의한 순도 97.9%) 을 제공하였다.
유사한 결과를, 커플링제로서 HATU 대신에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 HCl ("EDC") (1.1 당량)을 사용하여 얻었다.
실시예 4: 화합물 D의 소-규모 합성
시약 HATU (6.79g, 17.9 mmol) 및 DIPEA (9.63㎖, 59.2 mmol)를, 0℃에서 디메틸포름아미드 ("DMF") (100㎖) 중의 화합물 B (TFA 염, 5.0g, 14.8 mmol) 및 화합물 C (3.36g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2:1 내지 1:2)로 정제하여, 무색 고체로서 화합물 D (5.8g, 수율 78%)을 수득하였다. LC/MS (LRMS (MH) m/z: 500.
실시예 5: ( 2S , 3R )- 3-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )-2-(( S)- 2-(2- 모르폴리노 -아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E")의 대-규모 제조:
Figure 112019010274716-pct00029
벤질 (2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")의 용액 (THF 중의 34.5 중량% 용액으로서, 5.04kg)에 THF (3.25kg), 및 이어서 메탄올 (7.0kg)을 첨가하였다. N2 분위기가 반응 용기 내에 확립되었고, Pd/C (10%, 473g)을 질소 보호하에 첨가하였다. 반응 용기를 세척하기 위해 THF (500g) 및 메탄올 (1kg)을 첨가하고, H2 대기를 확립하였다 (15psi). 반응물을 17℃에서 4시간 동안 교반한 후, 규조토(diatomite)에서 여과하였다. 습윤 케이크를 메탄올 (30kg)로 세척하고, 3 내지 4배 부피로 농축시키고, THF (4×45kg)로 추적하고, 60 내지 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 온도를 50 내지 60℃로 조절하고, THF (30kg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 2시간 동안 60 내지 70℃로 가열하였다. 이 용액에, 물 (370kg)을 60-70℃에서 첨가한 후, 혼합물을 55-65℃로 냉각시켰다. 시드 결정 (18.0g)을 첨가하고, 혼합물을 55 내지 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 5-6배 부피로 2회 농축하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (10kg)를 사용하여 여과시키고, 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 건조시켜, 화합물 E의 결정질 다형체 (3.54kg, 97.6% 순도)를 제공하였다. 특징적인 DSC, TGA 및 XRPD 데이터가 도 2-4에 도시되어 있다.
실시예 6: 화합물 E의 소-규모 합성
THF (120㎖) 중의 화합물 D (5.8g, 11.6mol)의 용액에, Pd/C (1.5g, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기 (1기압)하에 밤새 교반한 후, 셀 라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20㎖)로 세척하여, 화합물 E (4.8g, ~100% 수율)를 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 7: ( S)- 3-(시클로 펜트 -1-엔-1-일)-1-(( R)- 2- 메틸옥시란 -2-일)-1- 옥 소프로판-2-아미늄염의 토실레이트염 (화합물 "F")의 대-규모 제조
Figure 112019010274716-pct00030
0℃에서, DCM(402㎖) 중의 tert -부틸 ((S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (화합물 "H")의 용액 (134g)에:
Figure 112019010274716-pct00031
내부 온도를 -5 내지 5℃로 유지하는 속도로, TFA (414.3g, 8 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 어두운 혼합물을 농축시켜 15 내지 25℃에서 DCM 및 TFA를 제거하였다. 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 ("MBTE") (5×2ℓ)로 추적하였다. HPLC 분석은 2.72 당량의 TFA가 용액에 남아 있음을 나타내었고, MTBE (804㎖)가 15-25℃에서 첨가되었다. 이 용액에, 0℃에서 p-톨루엔설폰산 ("PTSA") (83.6g)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 10-12시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 여과하고, MTBE (3×268㎖, 및 이어서 1×168㎖)로 세척하고, 필터 케이크를 15 내지 25℃에서 16 내지 18시간 동안 진공하에 건조시켜, 화합물 F (126 99.4% 순도)를 토실레이트 염으로서 제공하였다. 특징적인 DSC 및 TGA 곡선은 도 5 및 6에 도시되어 있으며, 특징적인 XRPD 패턴은 도 9에 나타나있다.
실시예 8: 화합물 F의 나프탈렌 설포네이트 염의 소-규모 합성
화합물 H (2g)에 DCM (8㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. TFA (8㎖)를 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔 (3×5㎖)을 첨가하여, 과량의 TFA를 제거하였다. TFA 염에 EtOAc (4㎖) 및 이어서 2-나프탈렌 설포네이트 (6.78 mmol, 1.41g, EtOAc 10㎖에 용해됨)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 교반한 후, 무색의 고체를 5분 내에 침전시켰다. 혼합물을 추가로 15분간 교반한 후, EtOAc(10㎖)를 사용하여 여과하여 헹구어내었다. 고체를 진공하에 16시간 동안 두어, 나프탈렌 설포네이트 염을 무색 고체로서 제공하였다 (1.62g, 72% 수율). 특징적인 DSC 및 TGA 데이터는 도 7 및 8에 도시되어 있다.
유사한 절차를 사용하여, 화합물 F의 4-니트로벤젠 설폰산을 생성하였다.
실시예 9: (2S,3R)-N -[(2S) - 3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R) - 2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)프로판아미도]프로판아미드 (화합물 "G")의 대-규모 제조
Figure 112019010274716-pct00032
화합물 E (110.0g) 및 화합물 F (토실레이트 염, 110.0g)에 DCM (1.46kg)을 첨가하고, 현탁액을 -15 내지 -5℃로 냉각시켰다. DIPEA (122.1g)를 내부 온도가 -15 내지 -5℃를 유지하는 속도로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 용액에 질소 하에 -15 내지 -5℃에서 HATU (114.4g)를 첨가하였다. 혼합물을 -15 내지 -5℃에서 2시간 동안 교반하고, 화합물 F(3.91g)를 첨가하였다. 10분 후, 내부 온도를 5 내지 15℃로 조절한 다음, 물(1100g)을 첨가하였다. 용액을 30-60 분 동안 교반하고, 30-60 분간 방치하였다. 유기층을 분리하고, 물(1100g)로 30-60 분 동안 세척하고, 혼합물을 30-60 분 동안 방치시켰다. 유기상을 합치고, 온도를 15 내지 25℃로 상승시켰다. 용액을 (45℃ 미만의) 진공하에 2-4배 부피로 농축시켰다. iPrOAc(957g)를 첨가하고, 용액을 (45℃ 미만의) 진공하에 2-4배 부피로 농축시켰다. 상기 용액을 5% KH2PO4 (수성, 1100g)을, 1% KH2PO4 (수성, 2×1,100g), 7%의 NaHCO3 (수성, 1,100g), 5% Na2SO4 (수성, 1,100g)으로 세척하였다. 생성물을 iPrOAc (89.8%) 중의 10.53 중량% 용액으로 제공하였다.
실시예 10: 화합물 G의 소-규모 제조
DMF (90㎖) 중 화합물 E (4.8g, 11.7 mmol) 및 화합물 F (TFA 염, 3.46g, 11.7 mmol)의 용액에, HATU (5.35g, 14.1 mmol) 및 DIPEA (9.55㎖, 58.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2:1 내지 EtOAc)로 정제하여, 무색의 고체로서 화합물 G(4.8g, 70% 수율, HPLC에 의한 순도 95.2%)를 수득하였다. LC/MS (LRMS (MH) m/z: 587).
실시예 11: 화합물 F의 토실레이트 염의 단결정의 제조
화합물 F의 TFA 염 (0.70g, 2.39 mmol)을 MTBE (3.5㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 (0.45g, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 용액을 바이알에 밀봉하고, 주위 온도에서 방치하였다. 9개월 후, 침전된 결정으로부터 용매를 제거하고, 고체를 2일 이상 상온에서 건조시켰다. Flack, H. D.; Bernardinelli, G. The Use of X-Ray Crystallography to Determine Absolute Configuration. Chirality, 2008, 20, 681-690를 참고하라.
실시예 12: 화합물 F의 트리플루오로아세테이트 및 토실레이트 염의 안정성 비교
화합물 F의 트리플루오로아세트산 및 토실레이트 염의 안정성은, 1 또는 90 일 동안 40%의 상대 습도에서 각각의 염의 다수의 로트를 25℃의 온도에 노출시키고, 각각의 샘플이 분해된 백분율을 측정함으로서 결정된다. 아래 표에 나와 있듯이, 화합물 F의 토실레이트 염은 트리플루오로아세트산의 대응물보다 훨씬 안정적이었다.
Figure 112019010274716-pct00033
전술한 설명은 단지 이해의 명료성을 위해 주어졌으며, 본 발명의 범위 내의 변형이 당업자에게는 자명할 수 있으므로, 이로부터 불필요한 제한이 있는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 명세서 및 후속하는 청구 범위 전체에서, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 및 이의 변형, 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은, 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지는 않는다.
조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는 명세서 전반에 걸쳐, 달리 언급되지 않는 한, 상기 조성물은 또한 인용된 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 이루어질 수 있거나, 또는 본질적으로 구성될 수 있다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 달리 설명되지 않는 한, 상기 방법은 또한 인용된 단계들의 임의의 조합으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 구성될 수 있다. 본원에 예시적으로 개시된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계가 없이 적절히 실시될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법 및 이의 개별 단계의 실행은 수동으로 및/또는 전자 장비의 도움으로 또는 자동화되어 수행될 수 있다. 비록 특정 구현예를 참조하여 공정이 설명되었지만, 당업자는 상기 방법과 관련된 행위를 수행하는 다른 방법이 사용될 수 있음을 쉽게 알 것이다. 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 다양한 단계들의 순서는 방법의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 변경될 수 있다. 또한 개별 단계 중 일부를 결합하거나 생략하거나, 또는 추가 단계로 더욱 세분화할 수 있다.
여기에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 본원에 참고 문헌으로 인용된다. 본원의 개시 내용, 및 포함된 특허, 간행물 및 참고 문헌이 상충하는 경우, 본 개시물에 의해 조절하여야 한다.

Claims (70)

  1. ( 2S,3R )-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드 (화합물 "G")의 제조 방법으로서,
    Figure 112019010274716-pct00034

    (a) 3급 아민 염기 및 이하의 현탁액을 비-양성자성 용매 중에서 혼합하여, 혼합물을 형성하는 단계:
    (i) ( 2S,3R )-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노-아세트아미도)프로판아미도)프로판산 (화합물 "E"):
    Figure 112019010274716-pct00035
    , 및
    (ⅱ) (S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-아미늄염 (화합물 "F") (상기 X-는 반대 이온임):
    Figure 112019010274716-pct00036
    ; 및
    (b) 커플링제 및 단계 (a)의 혼합물을 혼합하여, 화합물 G를 형성시키는 단계;를 포함하되,
    각 혼합 단계의 온도는 -20℃ 내지 25℃로 유지되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X-는 토실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 나프탈렌 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 설페이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비-양성자성 용매는 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸아세트아미드 ("DMAc"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 이소프로필 아세테이트 ("iPrOAc"), 디메틸포름아미드 ("DMF") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 3급 아민 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), N-메틸모르폴린 ("NMM"), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 ("TMP"), 2,4,6-트리메틸피리딘 ("콜리딘") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 3급 아민 염기 대 상기 화합물 E의 몰비는 1:1 내지 4:1의 범위인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    (i) 각 혼합 단계의 온도가 -15℃ 내지 25℃로 유지되고; 및/또는
    (ii) 단계 (a)의 혼합이 최대 10분 동안 혼합물을 교반하는 것을 포함하고; 및/또는,
    (iii) 단계 (b)의 혼합이 최대 2시간 동안 교반하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물 E는 환원제와 벤질 (2S,3R)-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)프로판아미도)프로파노에이트 (화합물 "D")을 혼합하여 화합물 E를 형성함으로서 제조되는 방법:
    Figure 112020066545114-pct00037
    .
  8. 제7항에 있어서, 환원제는, H2, Pd/C; H2, Pd(OH)2/C; Li; Na; 리튬 4,4'-디-tert-부틸비페닐 ("Li DTBBP") 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 환원제 및 상기 화합물 D의 혼합은 최대 4시간 동안 일어나고 및/또는 상기 혼합은 10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, X-는 토실레이트이고, 비양성자성 용매는 디클로로메탄(DCM)을 포함하고, 삼차 아민 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 포함하는 방법.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
KR1020197002872A 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법 KR102524751B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020237013160A KR102571568B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662356178P 2016-06-29 2016-06-29
US62/356,178 2016-06-29
PCT/US2017/039975 WO2018005781A1 (en) 2016-06-29 2017-06-29 Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237013160A Division KR102571568B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190025945A KR20190025945A (ko) 2019-03-12
KR102524751B1 true KR102524751B1 (ko) 2023-04-21

Family

ID=59351085

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197002872A KR102524751B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법
KR1020237013160A KR102571568B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237013160A KR102571568B1 (ko) 2016-06-29 2017-06-29 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
US (3) US10781192B2 (ko)
EP (2) EP3478669B1 (ko)
JP (2) JP7065044B2 (ko)
KR (2) KR102524751B1 (ko)
CN (2) CN109641860B (ko)
AR (1) AR108919A1 (ko)
AU (1) AU2017290147B2 (ko)
BR (1) BR112018077250A2 (ko)
CA (1) CA3029418A1 (ko)
CL (1) CL2018003873A1 (ko)
CO (1) CO2019000866A2 (ko)
EA (1) EA201990157A1 (ko)
IL (2) IL302234A (ko)
MX (1) MX2018016386A (ko)
SG (1) SG11201811506UA (ko)
TW (1) TWI751177B (ko)
WO (1) WO2018005781A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102524751B1 (ko) * 2016-06-29 2023-04-21 케자르 라이프 사이언스 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
CA2504933C (en) 2002-11-06 2012-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
AU2006311584B2 (en) 2005-11-09 2012-03-08 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
CN101525370A (zh) * 2008-03-06 2009-09-09 海南建邦制药科技有限公司 一种新型高效多肽合成缩合剂
CA2741312C (en) 2008-10-21 2020-10-27 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
MX2012011604A (es) 2010-04-07 2013-02-27 Onyx Therapeutics Inc Inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona cristalino.
US8609610B2 (en) 2011-02-18 2013-12-17 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors of the trypsin-like site of the proteasome and methods of use thereof
WO2012151165A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts
KR20190137963A (ko) 2012-05-08 2019-12-11 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법
JP6176259B2 (ja) 2012-06-29 2017-08-09 日産化学工業株式会社 立体選択的なエポキシケトン化合物の製造方法
BR112015008160A2 (pt) 2012-10-11 2017-07-04 Hoffmann La Roche inibidores de imunoproteassoma de cetoamida
US20150266920A1 (en) 2012-10-12 2015-09-24 Hoff-Mann-La Roche Inc. Macrocyclic ketoamide immunoproteasome inhibitors
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
SG11201507106PA (en) * 2013-03-14 2015-10-29 Onyx Therapeutics Inc Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
AR095426A1 (es) * 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
KR102365509B1 (ko) * 2013-03-14 2022-02-21 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
CN104710507B (zh) 2013-12-11 2018-08-14 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡非佐米的制备方法
CN104230857A (zh) 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
KR102524751B1 (ko) * 2016-06-29 2023-04-21 케자르 라이프 사이언스 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 저해제 및 그 전구체의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018005781A1 (en) 2018-01-04
CN109641860A (zh) 2019-04-16
SG11201811506UA (en) 2019-01-30
EP4296257A2 (en) 2023-12-27
JP7065044B2 (ja) 2022-05-11
CA3029418A1 (en) 2018-01-04
US20190194155A1 (en) 2019-06-27
EP4296257A3 (en) 2024-03-20
US10781192B2 (en) 2020-09-22
CN109641860B (zh) 2024-05-28
IL263771A (en) 2019-01-31
US20200407334A1 (en) 2020-12-31
AU2017290147B2 (en) 2021-09-09
JP7392031B2 (ja) 2023-12-05
KR102571568B1 (ko) 2023-08-25
CO2019000866A2 (es) 2019-04-12
US11498907B2 (en) 2022-11-15
JP2022105081A (ja) 2022-07-12
BR112018077250A2 (pt) 2019-04-02
JP2019527677A (ja) 2019-10-03
TWI751177B (zh) 2022-01-01
IL302234A (en) 2023-06-01
US11976053B2 (en) 2024-05-07
EP3478669B1 (en) 2023-08-30
US20230135100A1 (en) 2023-05-04
KR20190025945A (ko) 2019-03-12
EA201990157A1 (ru) 2019-05-31
IL263771B1 (en) 2023-05-01
TW201800397A (zh) 2018-01-01
MX2018016386A (es) 2019-09-09
AR108919A1 (es) 2018-10-10
CN118684637A (zh) 2024-09-24
CL2018003873A1 (es) 2019-06-21
IL263771B2 (en) 2023-09-01
EP3478669A1 (en) 2019-05-08
AU2017290147A1 (en) 2019-01-17
KR20230056798A (ko) 2023-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2873677B1 (en) Method of producing self-assembling peptide derivative
JP6350632B2 (ja) ペプチドの製造方法
KR101467598B1 (ko) Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법
TWI515201B (zh) 用於製造地蓋瑞利（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）及其中間產物的方法（二）
EP2415744A1 (en) Fluorene compound
PL205559B1 (pl) Sposób syntezy peptydów w roztworze, sposób kombinatoryjnej syntezy biblioteki peptydów i sposób zautomatyzowanej syntezy peptydów w roztworze
JP7392031B2 (ja) ペプチドエポキシケトン免疫プロテアソーム阻害剤、およびその前駆体の調製プロセス
EA041535B1 (ru) Способ получения пептидного эпоксикетонового ингибитора иммунопротеасомы
AU690255B2 (en) Process for peptide segment condensation
Monteiro et al. High yielding synthesis of N-ethyl dehydroamino acids
WO2023214577A1 (ja) ジケトピペラジン形成による欠損を抑制するペプチド合成方法
JP5982720B2 (ja) 高分子固体状支持体を用いたヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法
KR100543980B1 (ko) 2-(4-니트로페닐)설포닐에톡시카르보닐 치환된 아미노산유도체와 이의 제조방법
JPH09136870A (ja) ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法
JPH06293668A (ja) アミド結合生成剤及び生成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant