TW201800397A - 製備肽環氧酮免疫蛋白酶體抑制劑及其前驅體之方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示製備[(2S,3R)-N-[(2S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（化合物「G」）：

Description

製備肽環氧酮免疫蛋白酶體抑制劑及其前驅體之方法
本發明係關於製備(2S ,3R )-N -[(2S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S )-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺及其前驅體之方法及製程。
化合物(2S ,3R )-N -[(2S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S )-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（「化合物G」）適用作免疫蛋白酶體抑制劑：
Figure TW201800397AD00001
（G）。
在真核生物中，蛋白質降解主要藉由泛素路徑介導，其中目標用於分解之蛋白質接合至76胺基酸多肽泛素。一旦標靶，則泛素化蛋白充當26S蛋白酶體之基質，所述蛋白酶體為多催化性蛋白酶，其藉由其三個主要蛋白分解活性之操作將蛋白質裂解成短肽。儘管蛋白酶體介導之降解在胞內蛋白質轉化中具有一般功能，但蛋白酶體介導之降解在多個方法中亦扮演關鍵角色，諸如主要組織相容複合體（major histocompatibility complex；MHC）I級抗原呈遞、細胞凋亡、細胞生長調控、NF-κΒ活化、抗原處理及促炎性信號之轉導。
20S蛋白酶體為700 kDa圓柱形多催化性蛋白酶錯合物，其由28個組織成4個環之子單元組成。在酵母及其他真核生物中，7個不同a子單元形成外環且7個不同β子單元構成內環。α子單元充當19S（PA700）及1 IS（PA28）調控錯合物之結合位點，以及用於由兩個β子單元環形成之內蛋白分解腔室之物理障壁。因此，在活體內，咸信蛋白酶體以26S粒子（「26S蛋白酶體」）之形式存在。活體內實驗已展示蛋白酶體之20S形式之抑制可容易地與26S蛋白酶體之抑制相關聯。粒子形成期間β子單元之胺基端前序列之裂解暴露胺基端蘇胺酸殘基，所述胺基端蘇胺酸殘基充當催化性親核體。負責蛋白酶體中之催化活性之子單元因此具有胺基端親核殘基，且此等子單元屬於N端親核體（Ntn）水解酶家族（其中親核N端殘基為例如Cys、Ser、Thr及其他親核部分）。此家族包含例如青黴素G醯基轉移酶（PGA）、青黴素V醯基轉移酶（PVA）、麩醯胺PRPP醯胺基轉移酶（GAT）及細菌糖基天冬醯胺酶。除廣泛表現之β子單元以外，較高等脊椎動物亦具有三個干擾素-y-誘導性β子單元（LMP7、LMP2及MECL1），其分別取代其正常對應物B5、Bl及B7，因此改變蛋白酶體之催化活性。藉由使用不同肽基質，已針對真核生物20S蛋白酶體定義三個主要蛋白分解活性：胰凝乳蛋白酶樣活性（CT-L），其在大疏水性殘基之後裂解；胰蛋白酶樣活性（T-L），其在鹼性殘基之後裂解；及肽基麩胺醯基肽水解活性（PGPH），其在酸殘基之後裂解。兩個額外較少特性化活性亦已歸屬於蛋白酶體：BrAAP活性，其在分支鏈胺基酸之後裂解；及SNAAP活性，其在小中性胺基酸之後裂解。主要蛋白酶體蛋白分解活性似乎由不同催化性位點提供，因為抑制劑、β子單元中之點突變及γ干擾素誘導β子單元之交換將此等活性更改至各種程度。
PCT公開案第WO 2014/152134號（其以引用之方式併入本文中）描述三肽環氧化物免疫蛋白酶體抑制劑（諸如化合物G）及用於其小規模合成之方法。然而，需要三肽環氧化物免疫蛋白酶體抑制劑（化合物G）之大規模合成以用於商業發展。
在一個態樣中，本發明提供製備[(2S ,3R )-N -[(2S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S )-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（化合物「G」）之方法，
Figure TW201800397AD00002
其包括： （a）摻合三級胺鹼及以下物質： （i）(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物「E」）：
Figure TW201800397AD00003
（E），及 （ii）(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）：
Figure TW201800397AD00004
（F），其中X- 為相對離子； 於非質子性溶劑中之懸浮液以形成混合物；及 （b）摻合偶合劑及步驟（a）之混合物以形成化合物G； 其中各摻合步驟之溫度保持在-20℃至25℃。
在一些實施例中，X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。在一些情形下，其中X- 為甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。舉例而言，X- 為甲苯磺酸根。
在各種實施例中，非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）、乙酸乙酯（「EtOAc」）、乙酸異丙酯（「iPrOAc」）、二甲基甲醯胺（「DMF」）及其組合。舉例而言，非質子性溶劑可為DCM。
在一些情形下，三級胺鹼選自由以下組成之群：N,N -二異丙基乙胺（「DIPEA」）、三乙胺（「TEA」）、N -甲基嗎啉（「NMM」）、2,2,6,6-四甲基哌啶（「TMP」）、2,4,6-三甲基吡啶（「三甲基吡啶」）及其組合。舉例而言，三級胺鹼可包含DIPEA。在各種情形下，三級胺鹼與化合物E之莫耳比在1:1至4:1範圍內。
在一些實施例中，偶合劑包括碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿（uronium）試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑或吡啶鎓試劑。在各種實施例中，釒尿試劑選自群：3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓（「HATU」）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基釒尿（「HBTU」）及其組合。舉例而言，釒尿試劑可為HATU。在一些情形下，偶合劑與化合物E之莫耳比為1比1。偶合劑進一步包括偶合添加劑。在一些實施例中，偶合添加劑選自由以下組成之群：苯并三唑、二甲醯亞胺、丁二醯亞胺及其組合。在各種實施例中，偶合添加劑選自由以下組成之群：N -羥基丁二醯亞胺（「HOSu」）、N -羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺（「HONB」）、1-羥基苯并三唑（「HOBt」）、6-氯-1-羥基苯并三唑（「Cl-HOBt」）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（「HOAt」）及其組合。
在各種情形下，各摻合步驟之溫度保持在-15℃至25℃。在一些情形下，步驟（a）之摻合包括攪拌混合物至多10分鐘。在各種實施例中，步驟（b）之摻合包括攪拌至多兩小時。在一些實施例中，化合物G用以下中之一或多者洗滌：水、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉及硫酸鈉。
在各種實施例中，化合物E藉由摻合還原劑及(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物「D」）製備，
Figure TW201800397AD00005
（D）， 以形成化合物E。在一些情形下，還原劑選自由以下組成之群：H2 ，Pd/C；H2 ，Pd(OH)2 /C；Li；Na；4,4'-二第三丁基聯苯鋰（「Li DTBBP」）及其組合。在一些實施例中，還原劑與化合物D之摻合在氮氣氛圍下進行。還原劑與化合物D之摻合可進行至多4小時。此外，摻合可在10℃至20℃範圍內之溫度下進行。在各種情形下，化合物E之製備進一步包含以下中之一或多者：穿過矽藻土過濾化合物E；洗滌化合物E；及用THF及水使化合物E結晶。
本發明之另一態樣提供製備(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）之方法
Figure TW201800397AD00006
（F） 其包括： （a）摻合三氟乙酸（「TFA」）及第三丁基-((S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯（化合物「H」）：
Figure TW201800397AD00007
（H）， 在非質子性溶劑中在-5℃至5℃範圍內之溫度下，以形成混合物； （b）濃縮所述混合物；及 （c）在-5℃至5℃範圍內之溫度下摻合酸與步驟（b）之所述濃縮混合物以形成化合物F， 其中X- 為所述酸之共軛鹼。
在一些實施例中，所述酸選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。舉例而言，所述酸可選自由以下組成之群：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸及其組合。在一些情形下，酸與化合物H之莫耳比為1比1。在各種情形下，TFA與化合物H之莫耳比為8比1。在各種實施例中，步驟（a）中之非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）、甲基第三丁基醚（「MTBE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合。舉例而言，非質子性溶劑可包含DCM。在一些情形下，步驟（a）、步驟（c）或兩者中之溫度為0℃。在各種情形下，步驟（b）之混合物在15℃至25℃範圍內之溫度下濃縮。在各種實施例中，步驟（a）之摻合包括攪拌2小時。在一些情形下，步驟（c）之摻合包括攪拌10至12小時。在一些實施例中，步驟（b）之經濃縮混合物進一步用極性非質子性溶劑在15℃至25℃範圍內之溫度下洗滌。適合之極性非質子性溶劑包含乙醚、四氫呋喃（「THF」）、乙腈（「ACN」）、甲基第三丁基醚（「MBTE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合。舉例而言，極性非質子性溶劑可包含MBTE。在一些情形下，所述方法進一步包含以下步驟中之一或多者：過濾化合物F、用極性非質子性溶劑洗滌化合物F及乾燥化合物F。用於洗滌化合物F之極性非質子性溶劑可選自由以下組成之群：乙醚、四氫呋喃（「THF」）、乙腈（「ACN」）、甲基第三丁基醚（「MBTE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合。
本發明之又一態樣提供製備(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物「D」）之方法， （D）； 其包括： （a）摻合三級胺鹼及以下物質： （i）(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B」）：
Figure TW201800397AD00008
（B）， 其中X- 為相對離子；及 （ii）(2-N-嗎啉基乙醯基)-L-丙胺酸（化合物「C」）：
Figure TW201800397AD00009
（C）， 於非質子性溶劑中之懸浮液以形成混合物；及 （b）摻合偶合劑及步驟（a）之混合物以形成化合物D； 其中各摻合步驟之溫度保持在-5℃至5℃。
在一些實施例中，X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。舉例而言，X- 可為氯離子。在一些情形下，非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）及其組合。舉例而言，非質子性溶劑可包含ACN。在各種實施例中，三級胺鹼選自由以下組成之群：N,N -二異丙基乙胺（「DIPEA」）、三乙胺（「TEA」）、N-甲基嗎啉（「NMM」）、2,2,6,6-四甲基哌啶（「TMP」）、2,4,6-三甲基吡啶（「三甲基吡啶」）及其組合。舉例而言，三級胺鹼可包含DIPEA。在各種情形下，偶合劑包括碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑或吡啶鎓試劑。在一些實施例中，釒尿試劑選自群：3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓（「HATU」）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基釒尿（「HBTU」）及其組合。舉例而言，釒尿試劑可包含HATU。在一些實施例中，偶合劑與化合物B之莫耳比為1比1。在各種實施例中，偶合劑進一步包含偶合添加劑。偶合添加劑可選自由以下組成之群：苯并三唑、二甲醯亞胺、丁二醯亞胺及其組合。舉例而言，偶合劑可選自由以下組成之群：N -羥基丁二醯亞胺（「HOSu」）、N -羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺（「HONB」）、1-羥基苯并三唑（「HOBt」）、6-氯-1-羥基苯并三唑（「Cl-HOBt」）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（「HOAt」）及其組合。在一些情形下，各摻合步驟之溫度保持在-5℃至5℃。在一些實施例中，步驟（b）之摻合包括混合部分偶合劑與來自步驟（a）之混合物歷經30分鐘。在各種情形下，步驟（b）之摻合包括攪拌2小時。在一些實施例中，所述方法進一步包含用以下中之一或多者洗滌化合物D：水、乙酸異丙酯、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、硫酸鈉及THF。
化合物B可藉由在極性非質子性溶劑中摻合（i）酸及（ii）(2S ,3R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸苯甲酯（化合物「A」）來製備：
Figure TW201800397AD00010
（A） 以形成化合物B。在一些實施例中，所述酸選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。舉例而言，所述酸可包含三氟乙酸或HCl在一些實施例中，極性非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙酸乙酯、N-甲基吡咯啶酮（「NMP」）、四氫呋喃（「THF」）、丙酮、二甲基甲醯胺（「DMF」）、乙腈（「ACN」）、二甲亞碸（「DMSO」）、二氯甲烷（「DCM」）及其組合。舉例而言，極性非質子性溶劑可包含乙酸乙酯、DCM或其組合。在一些情形下，摻合步驟包含在15℃至25℃範圍內之溫度下攪拌。所述方法可進一步包含過濾化合物B、乾燥化合物B或兩者。
本發明之另一態樣提供氯化(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B-Cl」）之結晶型，
Figure TW201800397AD00011
（B-Cl）， 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖包括4.6、9.2、13.8、18.5及32.9 ± 0.2o 2θ處之峰。
本發明之又一態樣提供(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物「E」）之結晶型：
Figure TW201800397AD00012
（E） 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖包括6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9 17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7及29.7 ± 0.2o 2θ處之峰。
本發明之又另一態樣提供(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）之結晶型：
Figure TW201800397AD00013
（F） 其中X- 為甲苯磺酸根，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖包括6.8、7.1、7.4、14.2、14.8、17.0、17.5、17.8、18.5、18.7、20.1、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3及31.2 ± 0.2o 2θ處之峰。
對於本領域中一般熟習此項技術者而言，將自以下「實施方式」之審閱而清楚其他態樣及優勢。儘管本文所揭示之方法易受各種形式實施例的影響，但下文之描述包含特定實施例，其中理解揭示內容為說明性的且不意欲將本發明限於本文所述之特定實施例。
本文揭示製備(2S ,3R )-N -[(2S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S )-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（化合物「G」）：
Figure TW201800397AD00014
（G）， 及其前驅體之方法，且在一些情形下，本方法用於大規模製備化合物G。用於製備化合物G之總體流程展示於下文流程1中。 流程1
Figure TW201800397AD00015
化合物G之光學純度在合成期間藉由起始物質之品質及用於轉化之具體試劑來控制。
本文揭示之化合物可藉由其化學結構及/或本文之化學名稱鑑別。當化學結構及化學名稱衝突時，化學結構決定化合物之身分。
除非另外指示，否則本說明書中使用之術語及縮寫包含對於相關領域中之彼等術語及縮寫而言正常及慣用的含義。
由於本發明之成分不限於本文揭示之特定實施例或態樣，因此本發明向本領域中一般熟習此項技術者提供包含變化及修改的額外實施例，以適應於各種用途及狀況。舉例而言，對本文所述之材料、合成方法或程序之變化及修改將為一般技術者顯而易見。
當本文所用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包含本文中範圍及特定實施例的所有組合及子組合。 製備化合物G
在一個態樣中，本文提供製備化合物G之方法。化合物G可在兩個步驟中製備-步驟（a）及步驟（b）。步驟（a）中，藉由將三級胺鹼與包含以下之懸浮液摻合在一起以形成混合物：（i）(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基-乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物「E」）：
Figure TW201800397AD00016
（E），及 （ii）(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）：
Figure TW201800397AD00017
（F）， 其中X- 為相對離子，在非質子性溶劑中，以形成混合物。在步驟（b）中，來自步驟（a）之混合物與偶合劑在約-20℃至約25℃範圍內之溫度下摻合在一起以形成化合物G。
相對離子（X- ）可為任何能夠與化合物F之銨基形成離子鍵之陰離子。在一些實施例中，X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。在一些情形下，X- 可為甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。舉例而言，X- 可為甲苯磺酸根。
非質子性溶劑可為在其中可進行化合物E與化合物F之間的親核醯基取代反應的任何非質子性溶劑（或溶劑混合物）。適合之非質子性溶劑包含乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）、乙酸乙酯（「EtOAc」）、乙酸異丙酯（「iPrOAc」）、二甲基甲醯胺（「DMF」）及其組合。在各種實施例中，非質子性溶劑選自由ACN、THF、DMF及DCM組成之群。舉例而言，非質子性溶劑可包含DCM。
化合物E及化合物F可以約0.8:1至1.3:1之莫耳比存在。在一些實施例中，化合物E及化合物F以約0.9:1至1.1:1之比率存在。舉例而言，化合物E與化合物F之莫耳比可為約1:1，或在1:1.11至1:1.15範圍內。
三級胺鹼可為任何可促進或催化化合物E與化合物F之間的親核醯基取代反應的三級胺鹼。適合之三級胺鹼可包含，例如N,N -二異丙基乙胺（「DIPEA」）、三乙胺（「TEA」）、N -甲基嗎啉（「NMM」）、2,2,6,6-四甲基哌啶（「TMP」）、2,4,6-三甲基吡啶（「三甲基吡啶」）及其組合。舉例而言，三級胺鹼可包含DIPEA。三級胺鹼可呈約1:1至約4:1範圍內之與化合物E的莫耳比存在。在一些實施例中，三級胺鹼及化合物E以約2.5:1至4:1或2.5:1至3.5:1之比率存在。舉例而言，三級胺鹼與化合物E之比率可為約3.5:1或3.9:1。
偶合劑可包含例如碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑、吡啶鎓試劑或其組合。參見例如Han及Kim, Tetrahedron Report 60:2447-2467 (2004)；Montalbetti andn Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)。碳化二亞胺可包含，例如N,N' 二環己基碳化二亞胺（「DCC」）、1,3-二異丙基碳化二亞胺（「DIC」）、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺（「EDC」）或及異丙基碳化二亞胺（「CIC」）及其組合。鏻試劑可包含例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻（「BOP」）或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻（「PyBOP」）及其組合。釒尿試劑可包含例如3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓（「HATU」）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′ -四甲基釒尿（「HBTU」）及其組合。舉例而言，釒尿試劑可包含HATU。咪唑鎓試劑可包含例如1,1'-羰基二咪唑（「CDI」）。醯氯試劑包含，例如特戊醯氯、2,4,6-三甲基苯甲醯基氯化物及其組合。氯甲酸酯試劑可包含，例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯及其組合。偶合劑可呈約0.8:1至約1:5範圍內之與化合物E的莫耳比存在。在一些實施例中，偶合劑及化合物E以約0.9:1至1.1:1之比率存在。舉例而言，偶合劑與化合物E之比率可為約1:1或1.11:1。
偶合反應可在偶合添加劑存在下進行。偶合添加劑在此項技術中已知且任何適合之偶合添加劑可用於形成化合物G。適合之偶合添加劑包含，例如苯并三唑、二甲醯亞胺及丁二醯亞胺。在一些實施例中，偶合添加劑選自由以下組成之群：N -羥基丁二醯亞胺（「HOSu」）、N -羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺（「HONB」）、1-羥基苯并三唑（「HOBt」）、6-氯-1-羥基苯并三唑（「Cl-HOBt」）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（「HOAt」）及其組合。舉例而言，偶合添加劑可包含HOBt。
各摻合步驟之溫度保持在約-20℃至約25℃範圍內。在一些實施例中，各摻合步驟之溫度保持在約-15℃至約25℃範圍內。在一些情形下，各摻合步驟之溫度保持在約-5℃至約15℃範圍內。舉例而言，各摻合步驟之溫度可保持在約-5℃至約5℃範圍內。各摻合步驟之溫度可相同或不同。
在製備化合物G之步驟（a）中，摻合可進行至多約30分鐘之時間段（例如，至多約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、16、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分鐘）。在一些實施例中，步驟（a）之摻合可進行至多約10分鐘。在一些情形下，步驟（a）之摻合可進行至少約30秒或至少約1分鐘（例如，至少約2、3、4、5、6、7、8或9分鐘）。舉例而言，步驟（a）之摻合可進行約30秒至約30分鐘，或約1分鐘至約20分鐘，或約2分鐘至約15分鐘，或約5分鐘至約10分鐘。
在製備化合物G之步驟（b）中，摻合可進行至多約3小時之時間段（例如，至多約1、1.5、2、2.5或3小時）。在一些實施例中，步驟（b）之摻合可進行至多約2小時。在一些情形下，步驟（b）之摻合可進行至少約30分鐘，或至少約1小時，或至少約1.5小時。舉例而言，步驟（b）之摻合可進行約30分鐘至約3小時，或約30分鐘至約2.5小時，或約1小時至約2小時。
在步驟（b）中，偶合反應可在氮氣氛圍下進行。在一些情形下，偶合反應不在氮氣氛圍下進行。
在步驟（b）之後，化合物G可用一或多種溶劑洗滌。洗滌期間之溫度可視情況在約0℃至約25℃、或約15℃至約25℃範圍內。用於洗滌之適合之溶劑包含，例如水、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、硫酸鈉及其組合。在一些實施例中，水在步驟（b）之後添加至化合物G，且所得兩相混合物分離成含水層及有機層，隨後洗滌。在各種情形下，化合物G可用水、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉及硫酸鈉中之每一者洗滌。
舉例而言，化合物G可藉由以下製備：（a）將化合物E及化合物F（1:1莫耳比）在DCM中摻合在一起持續至多約10分鐘之時間段以形成混合物，及（b）在氮氣氛圍下使來自步驟（a）之混合物與約1莫耳當量之HATU摻合至多約兩小時，其中各步驟之溫度在約-20℃至約25℃、或約-20℃至0℃範圍內。所得混合物可用水淬滅以產生兩相混合物。有機層可經分離，用水洗滌，隨後用磷酸二氫鉀，隨後碳酸氫鈉及硫酸鈉（依序）洗滌。 製備化合物E
化合物E可藉由摻合還原劑及(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物「D」）來製備，
Figure TW201800397AD00018
（D）。
還原劑可為任何能夠移除化合物D上之苯甲基以形成化合物E之羧酸的適合的試劑。適合之還原劑包含，例如H2 ，在Pd/C或Pd(OH)2 /C存在下；Li；Na；4,4'-二第三丁基聯苯鋰（「Li DTBBP」）及其組合。舉例而言，還原劑可為H2 ，在Pd/C存在下。
還原劑與化合物D之摻合可在任何能夠允許還原反應進行之溶劑中進行。舉例而言，溶劑可包含THF、甲醇或其組合。
在一些實施例中，化合物D在氮氣氛圍下提供，隨後暴露於氫氣氛圍。在各種實施例中，氫氣氛圍確立在約15 psi。
還原劑與化合物D之摻合可進行至少30分鐘及至多約5小時之時間段（例如，至多約2、2.5、3、3.5、4或4.5小時）。在一些實施例中，摻合可進行至多約4小時。在一些情形下，還原劑與化合物D之摻合可進行至少約30分鐘，或至少約1小時（例如，至少約1.5、或2、或2.5、或3、或3.5小時）。舉例而言，摻合可進行約30分鐘至約5小時，或約1小時至約4小時，或約2小時至約4小時。
摻合之溫度保持在約10℃至約20℃範圍內。在一些實施例中，溫度保持在約17℃。
在一些情形下，在摻合完成後，諸如藉由矽藻土（亦即矽藻土（diatomite））過濾化合物E。所得濾液可隨後用適合之溶劑洗滌（例如，水、甲醇、水及其組合）。
化合物E（經或不經洗滌）可結晶以形成多晶型物，其特徵在於差示掃描熱量測定（「DSC」）熱分析圖、熱解重量分析（「TGA」）資料及X射線粉末繞射（「XRPD」）圖案分別描繪於圖2、圖3及圖4中。舉例而言，化合物E之結晶可在THF及水中，藉由加熱化合物E至約50℃至約70℃、或約60℃至約70℃、或約55℃至約65℃範圍內之溫度，且隨後冷卻溫度至約0℃來進行。因此，本發明之另一態樣為化合物E之結晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，XRPD圖案包括6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9 17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7及29.7 ± 0.2o 2θ處之峰，如圖4中所示。
舉例而言，化合物E可藉由以下製備，在氮氣氛圍下，在10℃至20℃下將還原劑（諸如H2 ，在Pd/C存在下）與化合物D摻合在一起持續至少30分鐘至多4小時之時間段。化合物E可穿過矽藻土過濾，且所得濾餅可經洗滌（例如，用水、甲醇及/或THF）。化合物E可藉由以下結晶，將化合物E加熱至約60℃至70℃，調節溫度至約55℃至65℃且添加THF至混合物，將混合物加熱回至60℃至70℃，添加水至經加熱之混合物，將混合物冷卻回至55℃至65℃，添加晶種至混合物，且在0℃下攪拌經接種之混合物約兩小時。過濾、洗滌及乾燥經冷卻之混合物，產生結晶化合物E。 製備化合物F
在另一態樣中，本發明提供製備化合物F之方法。
Figure TW201800397AD00019
（F），其中X- 為相對離子。
化合物F可在三個步驟中製備-步驟（a）、（b）及（c）。在步驟（a）中，藉由將非質子性溶劑、三氟乙酸（「TFA」）及第三丁基-((S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯（化合物H）摻合在一起而形成混合物：
Figure TW201800397AD00020
（H）。 在約-5℃至約5℃範圍內之溫度下。在步驟（b）中，來自步驟（a）之混合物經濃縮。在步驟（c）中，步驟（b）之濃縮混合物與酸在約-5℃至5℃範圍內之溫度下摻合在一起，以形成化合物F。
酸可為任何能夠與化合物F之銨基形成鹽的酸。適合之酸包含，例如對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。在一些實施例中，酸選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸及其組合。舉例而言，酸可包含對甲苯磺酸。
步驟（a）中之非質子性溶劑可為在其中可進行反應的任何非質子性溶劑（或溶劑混合物）。適合之非質子性溶劑可包含乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）、甲基第三丁基醚（「MTBE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合。舉例而言，非質子性溶劑可包含DCM。
步驟（a）中之三氟乙酸可呈約15:1至5:1範圍內之與化合物H的莫耳比存在。在一些實施例中，三氟乙酸及化合物H以約10:1至7.5:1之比率存在。舉例而言，三氟乙酸與化合物H之莫耳比可為約8:1。
在一些實施例中，步驟（a）之去除保護基反應在氮氣氛圍下進行。
步驟（a）、步驟（c）或步驟（a）及步驟（c）兩者中之混合物之溫度保持在約-5℃至約5℃範圍內，或在約0℃。在一些實施例中，混合物在步驟（b）中在約15℃至約25℃範圍內之溫度下濃縮。
在一些情形下，步驟（a）之摻合可進行至少30分鐘至多約3小時之時間段（例如，至多約1、1.5、2、2.5或3小時）。在一些實施例中，步驟（a）之摻合可進行至多約2小時之時間段。在一些情形下，步驟（a）之摻合可進行至少約30分鐘，或至少約1小時，或至少約1.5小時。舉例而言，步驟（a）之摻合可進行約30分鐘至約3小時，或約30分鐘至約2.5小時，或約1小時至約2小時。
在各種情形下，步驟（c）之摻合可進行至少5小時至多約12小時之時間段（例如，至多約7、8、9、10或11小時）。在一些實施例中，步驟（c）之摻合可進行至多約10至12小時之時間段。在一些情形下，步驟（c）之摻合可進行至少約5小時（例如，至少約6、7、8、9或10小時）。舉例而言，步驟（c）之摻合可進行約5小時至約12小時，或約10小時至約12小時。
在一些情形下，步驟（b）之濃縮混合物可用極性非質子性溶劑沖洗。適合之極性非質子性溶劑包含，例如乙醚、四氫呋喃（「THF」）、乙腈（「ACN」）、甲基第三丁基醚（「MBTE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合。舉例而言，極性非質子性溶劑可為MBTE。
在步驟（c）之後，化合物F可視情況在約-5℃至約5℃範圍內之溫度下過濾，用一或多種極性非質子性溶劑（例如，乙醚、四氫呋喃（「THF」）、乙腈（「ACN」）、甲基第三丁基醚（「MBTE」）、異丙醚（「IPE」）及其組合）洗滌，及/或乾燥。
化合物F可結晶以形成多晶型物，其特徵在於差示掃描熱量測定（「DSC」）熱分析圖、熱解重量分析（「TGA」）資料及X射線粉末繞射（「XRPD」）圖案分別描繪於圖5、圖6、圖7、圖8及圖9中。因此，本發明之另一態樣為化合物F之結晶型，諸如化合物F之甲苯磺酸鹽，其特徵在於使用Cu Kα輻射，XRPD圖案包括6.8、7.1、7.4、14.2、14.8、17.0、17.5、17.8、18.5、18.7、20.1、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3及31.2 ± 0.2o 2θ處之峰，如圖9中所示。
化合物F之甲苯磺酸鹽形式之特徵亦可在於單晶X射線繞射（「XRD」）結構，如下文實例部分中所描述。如圖10中表示之晶體具有以下之單位晶胞尺寸，a = 13.264(3) Å，a = 90°，b = 5.6920(11) Å，b = 109.410(4)°，c = 13.416(3) Å，g = 90°且屬於空間群P 21。Flack參數為0.03（0.08 su）。使用其他酸（諸如2-萘磺酸、甲磺酸、苯磺酸、磷酸及硫酸）之結晶未在以下溶劑中提供X射線品質晶體：甲苯、乙醚、MTBE、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丁醇、異丙醇及己烷/乙酸乙酯（1:1比率）。
舉例而言，化合物F可藉由以下製備，（a）使非質子性溶劑（例如，DCM）、TFA及化合物H以8:1之莫耳比，且在約0℃之溫度下，在氮氣氛圍下摻合在一起持續至多2小時之時間段，（b）在約15℃至25℃之溫度下濃縮混合物，及（c）使濃縮混合物及酸（例如，對甲苯磺酸）在約0℃之溫度下摻合10至12小時之時間段。所得化合物F可在約0℃下過濾，用極性非質子性溶劑（例如，MBTE）洗滌，且在真空下乾燥。 製備化合物D
在另一態樣中，本發明提供用於製備化合物D之方法。
化合物D可在兩個步驟中製備-步驟（a）及步驟（b）。在步驟（a）中，藉由將三級胺鹼，及化合物B及化合物C於非質子性溶劑中之懸浮液摻合在一起而製備混合物：（i）(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B」）：
Figure TW201800397AD00021
（B），其中X- 為相對離子，及 （ii）(2-N-嗎啉基乙醯基)-L-丙胺酸（化合物「C」）：
Figure TW201800397AD00022
（C）。 在步驟（b）中，來自步驟（a）之混合物與偶合劑在約-5℃至約5℃範圍內之溫度下摻合在一起以形成化合物D。
相對離子（X- ）可為任何能夠與化合物B之銨基形成離子鍵之陰離子。在一些實施例中，X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。在一些情形下，X- 可為甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。舉例而言，X- 可為氯離子。
非質子性溶劑可為在其中可進行化合物B與化合物C之間的親核醯基取代反應的任何非質子性溶劑（或溶劑混合物）。適合之非質子性溶劑可包含乙腈（「ACN」）、二氯甲烷（「DCM」）、四氫呋喃（「THF」）、二甲基乙醯胺（「DMAc」）、乙酸乙酯（「EtOAc」）、乙酸異丙酯（「iPrOAc」）、二甲基甲醯胺（「DMF」）及其組合。舉例而言，非質子性溶劑可包含ACN。
化合物B及化合物C可以約0.65:1至1.1:1之莫耳比存在。在一些實施例中，化合物B及化合物C以約0.75:1至1:1之比率存在。舉例而言，化合物B與化合物C之莫耳比可為約0.8:1。
三級胺鹼可為任何可促進或催化化合物B與化合物C之間的親核醯基取代反應的三級胺鹼。適合之三級胺鹼可包含，例如N,N -二異丙基乙胺（「DIPEA」）、三乙胺（「TEA」）、N -甲基嗎啉（「NMM」）、2,2,6,6-四甲基哌啶（「TMP」）、2,4,6-三甲基吡啶（「三甲基吡啶」）及其組合。舉例而言，三級胺鹼可包含DIPEA。三級胺鹼可呈約1:1至約3.5:1範圍內之與化合物B的莫耳比存在。舉例而言，三級胺鹼與化合物B之莫耳比可為約3.5:1。
偶合劑可包含，例如碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑、吡啶鎓試劑或其組合，如先前在上文中針對化合物G之製備所描述。碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑及吡啶鎓試劑之實例在上文中針對化合物G之製備描述。在一些實施例中，釒尿試劑可包含HATU、HBTU及其組合。舉例而言，釒尿試劑可為HATU。偶合劑可以約1:1至約1:3範圍內之與化合物B的莫耳比存在。在一些實施例中，偶合劑及化合物B以約1:1至1:2之比率存在。舉例而言，偶合劑與化合物B之比率可為約1:1.5。
偶合反應可在偶合添加劑存在下進行。其偶合添加劑量之實例針對化合物G製備描述。
各摻合步驟之溫度保持在約-5℃至約5℃範圍內。在一些實施例中，各摻合步驟之溫度保持在約0℃。各摻合步驟之溫度可相同或不同。
在製備化合物D之步驟（b）中，摻合可包含混合部分偶合劑與來自步驟（a）之混合物歷經至少1分鐘至多約30分鐘之時間段（例如，至多約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、16、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分鐘）。在一些實施例中，部分偶合劑可歷經至少約1分鐘（例如，至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25分鐘）之時間段添加至來自步驟（a）之混合物。舉例而言，部分偶合劑可添加至來自步驟（a）之混合物持續約1分鐘至約30分鐘或約10分鐘至約30分鐘、或約20分鐘至約30分鐘之時間段。步驟（b）之摻合亦可包含攪拌混合物至多約3小時（例如，至多約1、1.5、2、2.5或3小時）。在一些實施例中，攪拌可進行至多約2小時。在一些情形下，攪拌可進行至少約30分鐘，或至少約1小時，或至少約1.5小時。舉例而言，攪拌可進行約30分鐘至約3小時，或約30分鐘至約2.5小時，或約1小時至約2小時。
在步驟（b）之後，化合物D可用一或多種溶劑在約15℃至約25℃範圍內之溫度下淬滅及/或洗滌。用於淬滅及/或洗滌之適合之溶劑包含，例如水、乙酸異丙酯、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、硫酸鈉、THF及其組合。
舉例而言，化合物D可藉由以下製備，（a）將化合物B及化合物（C）（1:1莫耳比）及三級胺鹼（例如，DIPEA）在ACN中摻合在一起，及（b）分部分摻合來自步驟（a）之混合物及約1莫耳當量之HATU歷經約30分鐘之時間段，且隨後攪拌混合物至多約2小時之時間段，其中各步驟之溫度為約0℃。來自步驟（b）之所得混合物可用例如碳酸氫鈉淬滅以形成兩相混合物。有機相可分離且用碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀及/或硫酸鈉洗滌。 製備化合物B
化合物B可藉由摻合（i）酸及（ii）(2S ,3R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸苯甲酯（化合物「A」）來製備：
Figure TW201800397AD00023
（A） 在非質子性溶劑中。
酸可為任何能夠使化合物A上之胺基去保護的適合的酸。適合之酸包含，例如對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。在一些實施例中，酸包含三氟乙酸或HCl。
非質子性溶劑可為在其中可進行去除保護基反應之任何溶劑。適合之溶劑包含乙酸乙酯、N-甲基吡咯啶酮（「NMP」）、四氫呋喃（「THF」）、丙酮、二甲基甲醯胺（「DMF」）、乙腈（「ACN」）、二甲亞碸（「DMSO」）、二氯甲烷（「DCM」）及其組合。舉例而言，溶劑可包含乙酸乙酯、DCM或其組合。
在一些實施例中，摻合步驟期間混合物之溫度保持在約15℃至約25℃範圍內，或在約20℃。
在一些情形下，在摻合完成後，化合物B經過濾且在真空下乾燥以形成結晶多晶型物，其由圖1中描繪之DSC熱分析圖表徵。因此，本發明之另一態樣為化合物B之結晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，XRPD圖案包括4.6、9.2、13.8、18.5及32.9 ± 0.2o 2θ處之峰。
舉例而言，化合物B可藉由以下製備，在20℃下將酸（例如，HCl）及化合物A摻合在一起，過濾，且乾燥所得化合物B。 實例
提供以下實例用於說明且並不意欲限制本發明之範疇。 通用合成流程
化合物G可根據上文展示之流程1製備。 實例1：大規模製備(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B」）之HCl鹽：
Figure TW201800397AD00024
（B），
在20℃下將HCl氣體（6.8 kg）饋入乙酸乙酯（58.5 kg）。向此溶液中溶解(2S ,3R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸苯甲酯（化合物「A」）：
Figure TW201800397AD00025
（A） （5 kg，12.5莫耳，預溶解於32.5 kg乙酸乙酯中）。懸浮液在20℃下攪拌，且在完成後（如由HPLC所測定），過濾且在真空下在45℃下乾燥，以提供呈HCl鹽形式之化合物B之結晶多晶型物（3.85 kg）。LC/MS (LRMS(MH) m/z：302)。HPLC純度97.9%。特徵性DSC曲線展示於圖1中。 實例2：小規模合成(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B」）之TFA鹽：
三氟乙酸（「TFA」）（20 mL）在0℃下添加至化合物A（7.0 g，17.4 mmol）於二氯甲烷（「DCM」）（50 mL）中之溶液中。混合物攪拌30 min，隨後用DCM（100 mL）稀釋。添加飽和NaHCO3 （水溶液，100 mL）且分離兩個層。含水層用DCM（2 × 100 mL）萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，隨後濃縮，以得到呈TFA鹽形式之粗化合物B（5.0 g，84%產率）。LC/MS (LRMS(MH) m/z：302。 實例3：大規模製備(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸酯（化合物「D」）
Figure TW201800397AD00026
（D）
向化合物B（3.8 kg）及(2-N-嗎啉基乙醯基)-L-丙胺酸（化合物「C」）：
Figure TW201800397AD00027
（C）， （2.5 kg）中在20℃下添加乙腈（30.4 kg）。將溫度調節至0℃且添加N,N- 二異丙基乙胺（「DIPEA」）（3.19 kg），隨後歷經30 min逐份添加3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓（「HATU」）（5.22 kg）。在0℃下攪拌反應混合物2 h，隨後用3.5% NaHCO3 （水溶液，46 kg）淬滅且攪拌30 min。在20℃下靜置1 h後，添加NaHCO3 固體且混合物攪拌30 min，隨後使其在20℃下再次靜置1 h。含水層用水（30.6 kg）稀釋，用乙酸異丙酯（「iPrOAc」）（23.4 kg）萃取，且合併有機層。有機層用iPrOAc（3 × 27 kg）追蹤，用3.5% NaHCO3 （水溶液，30 kg）、KH2 PO4 （水溶液，3 × 65 kg）、水（15 kg）、7% NaHCO3 （水溶液，2 × 61 kg）及5% Na2 SO4 （水溶液，3 × 55 kg）洗滌。將溶液濃縮至18 L，隨後用四氫呋喃（「THF」）（4 × 22.8 L）追蹤以提供呈THF中之溶液（34.5 wt%，總共14.6 kg）之形式的產物（5.04 kg，90%產率，經由HPLC 97.9%純度）。
使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺HCl（「EDC」）（1.1當量）替代HATU作為偶合劑獲得類似結果。 實例4：小規模合成化合物D
在0℃下將試劑HATU（6.79 g，17.9 mmol）及DIPEA（9.63 mL，59.2 mmol）添加至化合物B（TFA鹽，5.0 g，14.8 mmol）及化合物C（3.36 g，15.9 mmol）於二甲基甲醯胺（「DMF」）（100 mL）中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h。混合物經濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（石油醚/EtOAc = 2:1至1:2）純化，以得到呈無色固體狀之化合物D（5.8 g，78%產率）。LC/MS (LRMS(MH) m/z：500。 實例5：大規模製備(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基-乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物「E」）：
Figure TW201800397AD00028
（E）
向(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物「D」）之溶液中（5.04 kg，呈於THF中34.5 wt%溶液之形式）添加THF（3.25 kg），隨後甲醇（7.0 kg）。在反應容器內建立N2 氛圍且在氮氣保護下添加Pd/C（10%，473 g）。添加THF（500 g）及甲醇（1 kg）以洗滌反應容器，且建立H2 氛圍（15 psi）。反應物在17℃下攪拌4 h，隨後穿過矽藻土過濾。濕濾餅用甲醇（30 kg）洗滌，濃縮至3-4體積，用THF（4 × 45 kg）追蹤，且加熱至60-70℃。2 h之後將溫度調節至50-60℃且添加THF（30 kg）。混合物再次加熱至60-70℃持續2 h。在60-70℃下向此溶液中添加水（370 kg），隨後將混合物冷卻至55-65℃。添加晶種（18.0 g）且混合物在55-65℃下攪拌1 h。懸浮液經兩次濃縮至5-6體積，且在0℃下攪拌2 h。過濾混合物，使用THF（10 kg）洗滌。濕濾餅經乾燥，以獲得化合物E之結晶多晶型物（3.54 kg，97.6%純度）。特徵性DSC、TGA及XRPD資料展示於圖2-圖4中。 實例6：小規模合成化合物E
向化合物D（5.8 g，11.6 mol）於THF（120 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.5 g，10%）。混合物在H2 氛圍下（1 atm）在環境溫度下攪拌隔夜，隨後藉由矽藻土墊過濾。濾過物在減壓下濃縮，且殘餘物用EtOAc（20 mL）洗滌，以得到呈無色固體狀之化合物E（4.8 g，約100%產率）。 實例7：大規模製備(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）之甲苯磺酸鹽
Figure TW201800397AD00029
（F）
向((S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯（化合物「H」）（134 g）於DCM（402 mL）中之溶液中：
Figure TW201800397AD00030
（H） 在0℃下以將內部溫度維持在-5-5℃下之速率添加TFA（414.3 g，8當量）。反應混合物在此溫度下在N2 下攪拌2 h。深色混合物隨後經濃縮以在15-25℃下移除DCM及TFA。溶液用甲基第三丁基醚（「MBTE」）（5 × 2 L）追蹤。HPLC分析指示2.72當量TFA保持於溶液中，且在15-25℃下添加MTBE（804 mL）。在0℃下向此溶液中添加對甲苯磺酸（「PTSA」）（83.6 g）且混合物在此溫度下攪拌10-12 h。混合物隨後在0℃下過濾，用MTBE（3 × 268 mL，隨後1 × 168 mL）洗滌，且濾餅在真空下在15-25℃下乾燥16-18 h，以獲得呈甲苯磺酸鹽形式之化合物F（126 g，99.4%純度）。特徵性DSC及TGA曲線展示於圖5及圖6中，且特徵性XRPD圖案可發現於圖9中。 實例8：小規模合成化合物F之萘磺酸鹽
向化合物H（2 g）添加DCM（8 mL）且混合物冷卻至5℃。TFA（8 mL）以使內部溫度維持在低於10℃下之速率添加。混合物隨後在環境溫度下攪拌30 min，隨後在真空下濃縮。添加甲苯（3 × 5 mL）以移除過量TFA。向TFA鹽添加EtOAc（4 mL）隨後添加2-萘磺酸（6.78 mmol，1.41 g，溶解於10 mL EtOAc中）。混合物在環境溫度下攪拌，且在5 min內沈澱無色固體。混合物再攪拌15 min，隨後過濾，使用EtOAc（10 mL）沖洗。將固體置放於真空下16 h，以獲得呈無色固體狀之萘磺酸鹽（1.62 g，72%產率）。特徵性DSC及TGA資料展示於圖7及圖8中。
使用類似程序以生成化合物F之4-硝基苯磺酸。 實例9：大規模製備(2S ,3R )-N -[(2S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（化合物「G」）
Figure TW201800397AD00031
（G）
向化合物E（110.0 g）及化合物F（甲苯磺酸鹽，110.0 g）添加DCM（1.46 kg），且將懸浮液冷卻至-15至-5℃。DIPEA（122.1 g）以使內部溫度維持在-15至-5℃下之速率添加。混合物隨後攪拌10 min，且在-15至-5℃下在氮氣下向此溶液中添加HATU（114.4 g）。混合物在-15至-5℃下攪拌2 h，且添加化合物F（3.91 g）。10 min之後將內部溫度調節至5至15℃，隨後添加水（1100 g）。溶液攪拌30-60 min，且使其靜置30-60 min。有機層經分離且用水（1100 g）洗滌30-60 min，且使混合物靜置30-60 min。合併有機相且使溫度升高至15至25℃。溶液在真空下（＜ 45℃）濃縮至2-4體積。添加iPrOAc（957 g）且溶液在真空下（＜ 45℃）濃縮至2-4體積。溶液用5% KH2 PO4（水溶液，1100 g）、1% KH2 PO4（水溶液，2 × 1100 g）、7% NaHCO3 （水溶液，1100 g）及5% Na2 SO4 （水溶液，1100 g）洗滌。產物呈iPrOAc中10.53 wt%溶液之形式獲得（89.8%）。 實例10：小規模製備化合物G
在0℃下將HATU（5.35 g，14.1 mmol）及DIPEA（9.55 mL，58.7 mmol）添加至化合物E（4.8 g，11.7 mmol）及化合物F（TFA鹽，3.46 g，11.7 mmol）於DMF（90 mL）中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30 min。混合物經濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（石油醚/EtOAc = 2:1至EtOAc）純化，以得到呈無色固體狀之化合物G（4.8 g，70%產率，經由HPLC 95.2%純度）。LC/MS (LRMS(MH) m/z：587)。 實例11：製備化合物F之甲苯磺酸鹽之單晶
將化合物F之TFA鹽（0.70 g，2.39 mmol）溶解於MTBE（3.5 mL）中且添加對甲苯磺酸（0.45 g，2.39 mmol）。將溶液密封於小瓶中且使其在環境溫度下靜置。在9個月之後，自沈澱之晶體移除溶劑且使固體在環境溫度下歷經2天乾燥。參見Flack, H. D.； Bernardinelli, G. 使用X射線晶體分析法測定絕對組態（The Use of X-Ray Crystallography to Determine Absolute Configuration）.Chirality , 2008,20 , 681-690。 實例12：比較化合物F之三氟乙酸及甲苯磺酸鹽之穩定性
化合物F之三氟乙酸及甲苯磺酸鹽之穩定性藉由在40%相對濕度下將多批次之各鹽暴露至25℃之溫度1或90天，且測定各樣品已分解之百分比來測定。如下文表中所示，化合物F之甲苯磺酸鹽比其三氟乙酸對應物明顯更穩定。
Figure TW201800397AD00032
給定前文描述僅為了清楚理解，而不應自其理解為不必要的限制，因為本發明範疇內的修改可對於本領域的技術人員顯而易見。
在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包括（comprise）」及諸如「包括（comprises/comprising）」之變化形式應理解為暗示包含所描述整體或步驟或者整體或步驟之群組，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟之群組。
在整個本說明書中，除非以其他方式描述，否則當將組合物描述為包含組分或物質時，預期所述組合物亦可基本上由所述組分或物質的任何組合組成或由所述組合組成。同樣，除非以其他方式描述，否則當將方法描述為包含特定步驟時，預期所述方法亦可基本上由所述步驟的任何組合組成或由所述組合組成。在不存在非特定揭示於本文中的任何要素或步驟的情況下，可適當地實踐本文所說明性地揭示的本發明。
本文中所揭示之方法及其個別步驟之實踐可手動地及/或藉助於電子設備或由電子設備提供之自動化來執行。儘管已參考特定實施例描述方法，但本領域的普通技術人員將易於瞭解可使用與所述方法有關的行為的其他執行方式。舉例而言，除非以其他方式描述，否則在不背離所述方法之範疇或精神之情況下，可改變各種步驟之次序。另外，可將個別步驟中之一些組合、省略或進一步再分成其他步驟。
本文中所引用之所有專利、公開案及參考文獻在此以引用的方式完全併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應以本發明為準。
無。
圖1描繪(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「B」）之特徵性差示掃描熱量測定（「DSC」）曲線。
圖2描繪(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基-乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物「E」）之特徵性DSC熱分析圖。
圖3描繪化合物E之特徵性熱解重量分析（「TGA」）資料。
圖4描繪化合物E之特徵性X射線粉末繞射圖（「XRPD」）。
圖5描繪(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物「F」）之甲苯磺酸鹽之特徵性DSC熱分析圖。
圖6描繪化合物F之甲苯磺酸鹽之特徵性熱解重量分析（「TGA」）資料。
圖7描繪化合物F之萘磺酸鹽之特徵性DSC熱分析圖。
圖8描繪化合物F之萘磺酸鹽之特徵性熱解重量分析（「TGA」）資料。
圖9描繪化合物F之甲苯磺酸鹽之特徵性XRPD圖案。
圖10描繪化合物F之甲苯磺酸鹽之單晶X射線繞射（「XRD」）。
： 無。

Claims (70)

  1. 一種製備(2S ,3R )-N -[(2S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R )-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S )-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺（化合物G）之方法，
    Figure TW201800397AC00001
    （G） 其包括： （a）摻合三級胺鹼及以下物質： （i）(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基-乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物E）：
    Figure TW201800397AC00002
    （E），及 （ii）(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物F）：
    Figure TW201800397AC00003
    （F），其中X- 為相對離子； 於非質子性溶劑中之懸浮液以形成混合物；及 （b）摻合偶合劑及步驟（a）之該混合物以形成化合物G； 其中各摻合步驟之溫度保持在-20℃至25℃。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中X- 為甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中X- 為甲苯磺酸根。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的方法，其中該非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（ACN）、二氯甲烷（DCM）、四氫呋喃（THF）、二甲基乙醯胺（DMAc）、乙酸乙酯（EtOAc）、乙酸異丙酯（iPrOAc）、二甲基甲醯胺（DMF）及其組合。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中該非質子性溶劑包括DCM。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的方法，其中該三級胺鹼選自由以下組成之群：N,N- 二異丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺（TEA）、N -甲基嗎啉（NMM）、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、2,4,6-三甲基吡啶（三甲基吡啶）及其組合。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的方法，其中該三級胺鹼包括DIPEA。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的方法，其中該三級胺鹼與化合物E之莫耳比在1:1至4:1範圍內。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的方法，其中該偶合劑包括碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑或吡啶鎓試劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中釒尿試劑選自群：3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓（HATU）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基釒尿（HBTU）及其組合。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中釒尿試劑包括HATU。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的方法，其中該偶合劑與化合物E之莫耳比為1比1。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的方法，其中該偶合劑進一步包括偶合添加劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中該偶合添加劑選自由以下組成之群：苯并三唑、二甲醯亞胺、丁二醯亞胺及其組合。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該偶合添加劑選自由以下組成之群：N- 羥基丁二醯亞胺（HOSu）、N- 羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺（HONB）、1-羥基苯并三唑（HOBt）、6-氯-1-羥基苯并三唑（Cl-HOBt）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt）及其組合。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的方法，其中各摻合步驟之溫度保持在-15℃至25℃。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的方法，其中步驟（a）之摻合包括攪拌該混合物至多10分鐘。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的方法，其中步驟（b）之摻合包括攪拌至多兩小時。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述的方法，其進一步包括用以下中之一或多者洗滌化合物G：水、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉及硫酸鈉。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的方法，其中化合物E藉由摻合還原劑及(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物D）製備， （D）， 以形成化合物E。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中該還原劑選自由以下組成之群：H2 ，Pd/C；H2 ，Pd(OH)2 /C；Li；Na；4,4'-二第三丁基聯苯鋰（Li DTBBP）及其組合。
  23. 如申請專利範圍第21項或第22項所述的方法，其中該還原劑與化合物D之摻合在氮氣氛圍下進行。
  24. 如申請專利範圍第21項至第23項中任一項所述的方法，其中該還原劑與化合物D之摻合進行至多4小時。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中該還原劑與化合物D之摻合在10℃至20℃範圍內之溫度下進行。
  26. 如申請專利範圍第21項至第25項中任一項所述的方法，其進一步包括以下中之一或多者：穿過矽藻土過濾化合物E；洗滌化合物E；及用THF及水使化合物E結晶。
  27. 一種製備(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物F）之方法，
    Figure TW201800397AC00004
    （F） 其包括： （a）在-5℃至5℃範圍內之溫度下在非質子性溶劑中摻合三氟乙酸（TFA）及((S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯（化合物H）：
    Figure TW201800397AC00005
    （H）， 以形成混合物； （b）濃縮該混合物；及 （c）在-5℃至5℃範圍內之溫度下摻合酸與步驟（b）中濃縮之該混合物以形成化合物F， 其中X- 為該酸之共軛鹼。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中該酸選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中該酸選自由以下組成之群：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸及其組合。
  30. 如申請專利範圍第27項至第29項中任一項所述的方法，其中該酸與化合物H之莫耳比為1比1。
  31. 如申請專利範圍第27項至第30項中任一項所述的方法，其中TFA與化合物H之莫耳比為8比1。
  32. 如申請專利範圍第27項至第31項中任一項所述的方法，其中步驟（a）中之該非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（ACN）、二氯甲烷（DCM）、四氫呋喃（THF）、二甲基乙醯胺（DMAc）、甲基第三丁基醚（MTBE）、異丙基醚（IPE）及其組合。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其中該非質子性溶劑包括DCM。
  34. 如申請專利範圍第27項至第33項中任一項所述的方法，其中步驟（a）、步驟（c）或兩者中之溫度為0℃。
  35. 如申請專利範圍第27項至第34項中任一項所述的方法，其中步驟（b）之該混合物在15℃至25℃範圍內之溫度下濃縮。
  36. 如申請專利範圍第27項至第35項中任一項所述的方法，其中步驟（a）之摻合包括攪拌2小時。
  37. 如申請專利範圍第27項至第36項中任一項所述的方法，其中步驟（c）之摻合包括攪拌10至12小時。
  38. 如申請專利範圍第27項至第37項中任一項所述的方法，其進一步包括在15℃至25℃範圍內之溫度下用極性非質子性溶劑洗滌步驟（b）中濃縮之該混合物。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的方法，其中該極性非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙醚、四氫呋喃（THF）、乙腈（ACN）、甲基第三丁基醚（MBTE）、異丙基醚（IPE）及其組合。
  40. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中該極性非質子性溶劑包括MBTE。
  41. 如申請專利範圍第27項至第40項中任一項所述的方法，其進一步包括以下中之一或多者：過濾化合物F、用極性非質子性溶劑洗滌化合物F及乾燥化合物F。
  42. 如申請專利範圍第41項所述的方法，其中用於洗滌化合物F之該極性非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙醚、四氫呋喃（THF）、乙腈（ACN）、甲基第三丁基醚（MBTE）、異丙基醚（IPE）及其組合。
  43. 一種製備(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸苯甲酯（化合物D）之方法， （D）； 其包括： （a）摻合三級胺鹼及以下物質： （i）(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物B）：
    Figure TW201800397AC00006
    （B）， 其中X- 為相對離子；及 （ii）(2-N-嗎啉基乙醯基)-L-丙胺酸（化合物C）：
    Figure TW201800397AC00007
    （C）， 於非質子性溶劑中之懸浮液以形成混合物；及 （b）摻合偶合劑及步驟（a）之該混合物以形成化合物D； 其中各摻合步驟之溫度保持在-5℃至5℃。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中X- 選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟離子、氯離子、溴離子及其組合。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中X- 為氯離子。
  46. 如申請專利範圍第43項至第45項中任一項所述的方法，其中該非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙腈（ACN）、二氯甲烷（DCM）、四氫呋喃（THF）、二甲基乙醯胺（DMAc）及其組合。
  47. 如申請專利範圍第46項所述的方法，其中該非質子性溶劑包括ACN。
  48. 如申請專利範圍第43項至第47項中任一項所述的方法，其中該三級胺鹼選自由以下組成之群：N,N -二異丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺（TEA）、N -甲基嗎啉（NMM）、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、2,4,6-三甲基吡啶（三甲基吡啶）及其組合。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其中該三級胺鹼包括DIPEA。
  50. 如申請專利範圍第43項至第49項中任一項所述的方法，其中該偶合劑包括碳化二亞胺試劑、鏻試劑、釒尿試劑、亞胺鎓試劑、咪唑鎓試劑、有機磷試劑、醯氯試劑、氯甲酸酯試劑或吡啶鎓試劑。
  51. 如申請專利範圍第50項所述的方法，其中該釒尿試劑選自群：3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓（「HATU」）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基釒尿（「HBTU」）及其組合。
  52. 如申請專利範圍第51項所述的方法，其中該釒尿試劑包括HATU。
  53. 如申請專利範圍第43項至第52項中任一項所述的方法，其中該偶合劑與化合物B之莫耳比為1比1。
  54. 如申請專利範圍第43項至第53項中任一項所述的方法，其中該偶合劑進一步包括偶合添加劑。
  55. 如申請專利範圍第54項所述的方法，其中該偶合添加劑選自由以下組成之群：苯并三唑、二甲醯亞胺、丁二醯亞胺及其組合。
  56. 如申請專利範圍第55項所述的方法，其中該偶合添加劑選自由以下組成之群：N -羥基丁二醯亞胺（HOSu）、N -羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺（HONB）、1-羥基苯并三唑（HOBt）、6-氯-1-羥基苯并三唑（Cl-HOBt）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt）及其組合。
  57. 如申請專利範圍第43項至第56項中任一項所述的方法，其中各摻合步驟之溫度保持在-5℃至5℃。
  58. 如申請專利範圍第43項至第57項中任一項所述的方法，其中步驟（b）之摻合包括混合部分該偶合劑與來自步驟（a）之該混合物歷經30分鐘。
  59. 如申請專利範圍第43項至第58項中任一項所述的方法，其中步驟（b）之摻合包括攪拌2小時。
  60. 如申請專利範圍第43項至第59項中任一項所述的方法，其進一步包括用以下中之一或多者洗滌化合物D：水、乙酸異丙酯、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、硫酸鈉及THF。
  61. 如申請專利範圍第43項至第60項中任一項所述的方法，其中化合物B藉由在極性非質子性溶劑中摻合（i）酸及（ii）(2S ,3R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸苯甲酯（化合物A）來製備：
    Figure TW201800397AC00008
    （A） 以形成化合物B。
  62. 如申請專利範圍第61項所述的方法，其中該酸選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲基磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr及其組合。
  63. 如申請專利範圍第62項所述的方法，其中該酸包括三氟乙酸或HCl。
  64. 如申請專利範圍第61項至第63項中任一項所述的方法，其中該極性非質子性溶劑選自由以下組成之群：乙酸乙酯、N-甲基吡咯啶酮（NMP）、四氫呋喃（THF）、丙酮、二甲基甲醯胺（DMF）、乙腈（ACN）、二甲亞碸（DMSO）、二氯甲烷（DCM）及其組合。
  65. 如申請專利範圍第64項所述的方法，其中該極性非質子性溶劑包括乙酸乙酯、DCM或其組合。
  66. 如申請專利範圍第61項至第65項中任一項所述的方法，其中在極性非質子性溶劑中摻合（i）酸及（ii）化合物A之步驟包括在15℃至25℃範圍內之溫度下攪拌。
  67. 如申請專利範圍第61項至第66項中任一項所述的方法，其進一步包括過濾化合物B、乾燥化合物B或兩者。
  68. 一種氯化(2S ,3R )-1-(苯甲氧基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物B-Cl）之結晶型，
    Figure TW201800397AC00009
    （B-Cl）， 其中使用Cu Kα輻射時，X射線粉末繞射圖包括4.6、9.2、13.8、18.5及32.9 ± 0.2o 2θ處之峰。
  69. 一種(2S ,3R )-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S )-2-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)丙醯胺基)丙酸（化合物E）之結晶型： （E） 其中使用Cu Kα輻射時，X射線粉末繞射圖包括6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9 17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7及29.7 ± 0.2o 2θ處之峰。
  70. 一種(S )-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R )-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基丙-2-銨鹽（化合物F）之結晶型：
    Figure TW201800397AC00010
    （F） 其中X- 為甲苯磺酸根， 其中使用Cu Kα輻射時，X射線粉末繞射圖包括6.8、7.1、7.4、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3及31.2 ± 0.2o 2θ處之峰。
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