JP2019527677A - ペプチドエポキシケトン免疫プロテアソーム阻害剤、およびその前駆体の調製プロセス - Google Patents

ペプチドエポキシケトン免疫プロテアソーム阻害剤、およびその前駆体の調製プロセス Download PDF

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Abstract

（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（化合物「Ｇ」）、およびその前駆体を調製するための方法が本明細書に開示される。【選択図】なし

Description

本開示は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド、およびその前駆体を調製する方法およびプロセスに関する。
化合物、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（「化合物Ｇ」）は、免疫プロテアソーム阻害剤として有用である。
真核生物において、タンパク質分解は、ユビキチン経路を介して主に媒介され、そこで、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸のポリペプチドユビキチンに連結される。ひとたび標的化されると、ユビキチン化されたタンパク質は、次いで、多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能し、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用によりタンパク質を短いペプチドに切断する。細胞内タンパク質代謝回転における一般的な機能を有する一方で、プロテアソーム媒介性分解は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ抗原提示、アポトーシス、細胞増殖調節、ＮＦ−κＢ活性化、抗原プロセシング、および炎症促進性シグナルの伝達等の多くのプロセスにおいても重要な役割を果たす。
２０Ｓプロテアソームは、４つの環で構成される２８個のサブユニットからなる、７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母および他の真核生物において、７つの異なるαサブユニットが外側の環を形成し、７つの異なるβサブユニットが内側の環を含む。αサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体の結合部位として、ならびに２つのβサブユニット環によって形成される内側のタンパク質分解チャンバの物理的障壁として機能する。したがって、インビボでは、プロテアソームは２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられる。インビボ実験により、プロテアソームの２０Ｓ型の阻害が、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に関連付けられ得ることが示された。粒子形成中のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、触媒求核剤として機能するアミノ末端スレオニン残基を露出させる。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットがアミノ末端求核残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（この場合、求核性Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、および他の求核性部分である）。このファミリーは、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現されるβサブユニットに加えて、より高等な脊椎動物は、３つのインターフェロンγ誘導性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２およびＭＥＣＬ１）を有し、これらは、それらの正常な対応物であるＢ５、Ｂ１およびＢ７をそれぞれ置換し、したがってプロテアソームの触媒活性を変化させる。異なるペプチド基質の使用により、３つの主要なタンパク質分解活性が真核生物の２０Ｓプロテアソームについて定義されている：大きな疎水性残基の後を切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、塩基性残基の後を切断するトリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、および酸性残基の後を切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。あまり特徴が明らかになっていない２つのさらなる活性もまた、プロテアソームに起因する：分枝鎖アミノ酸の後を切断するＢｒＡＡＰ活性、および小さな中性アミノ酸の後を切断するＳＮＡＡＰ活性。阻害剤、βサブユニットの点突然変異、およびγインターフェロン誘導性βサブユニットの交換が、これらの活性を種々の程度に変化させるため、主要なプロテアソームタンパク分解活性には異なる触媒部位が寄与していると考えられる。
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１５２１３４号（参照により本明細書に組み込まれる）は、化合物Ｇ等のトリペプチドエポキシ免疫プロテアソーム阻害剤、およびそれらの小規模合成のための方法を記載している。しかしながら、化合物Ｇ等のトリペプチドエポキシ免疫プロテアム阻害剤の大規模合成は、商業的開発に必要である。
一態様において、本開示は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（化合物「Ｇ」）を調製する方法であって、
（ａ）第三級アミン塩基と、
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）
、および
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）
（式中、Ｘ−は対イオンである）の懸濁液とを
非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
（ｂ）カップリング剤とステップ（ａ）の混合物とを混合して化合物Ｇを形成することと、を含み、
各混合ステップの温度は−２０℃〜２５℃に維持される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある場合には、Ｘ−は、トシラート、ナフタレンスルホン酸、または４−ニトロベンゼンスルホン酸である。例えば、Ｘ−はトシラートである。
種々の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、酢酸イソプロピル（「ｉＰｒＯＡｃ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、非プロトン性溶媒はＤＣＭであってもよい。
ある場合には、第三級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、第三級アミン塩基は、ＤＩＰＥＡを含み得る。種々の場合において、第三級アミン塩基と化合物Ｅとのモル比は、１：１〜４：１の範囲である。
いくつかの実施形態において、カップリング剤は、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、またはピリジニウム試薬を含む。種々の実施形態において、ウロニウム試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、ウロニウム試薬はＨＡＴＵであってもよい。ある場合には、カップリング剤と化合物Ｅとのモル比は１対１である。カップリング試薬は、カップリング添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、カップリング添加剤は、ベンゾトリアゾール、ジカルボキシイミド、スクシンイミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態において、カップリング添加剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＨＯＳｕ」）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（「ＨＯＮＢ」）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「Ｃｌ−ＨＯＢｔ」）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（「ＨＯＡｔ」）、およびそれらの組み合わせがからなる群から選択される。
種々の場合において、各混合ステップの温度は−１５℃〜２５℃に維持される。ある場合には、ステップ（ａ）の混合は、混合物を最長１０分間撹拌することを含む。種々の実施形態において、ステップ（ｂ）の混合は、最長２時間撹拌することを含む。いくつかの実施形態において、化合物Ｇは、水、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムのうちの１つ以上で洗浄される。
種々の実施形態において、化合物Ｅは、還元剤とベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）とを混合して
化合物Ｅを形成することによって調製される。ある場合には、還元剤は、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｌｉ、Ｎａ、リチウム４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（「Ｌｉ ＤＴＢＢＰ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、還元剤と化合物Ｄとの混合は、窒素雰囲気下で行われる。還元剤と化合物Ｄとの混合は、最長４時間行うことができる。さらに、混合は、１０℃〜２０℃の範囲の温度で行うことができる。種々の場合において、化合物Ｅの調製は、珪藻土を通して化合物Ｅを濾過すること、化合物Ｅを洗浄すること、ならびにＴＨＦおよび水を用いて化合物Ｅを結晶化させること、のうちの１つ以上をさらに含む。
本開示の別の態様は、（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）を調製する方法であって、
（ａ）トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）とｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物「Ｈ」）とを
−５℃〜５℃の範囲の温度での非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
（ｂ）混合物を濃縮することと、
（ｃ）酸とステップ（ｂ）の濃縮混合物とを−５℃〜５℃の範囲の温度で混合して化合物Ｆを形成することと、を含み、
式中、Ｘ−は、酸の共役塩基である、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、酸は、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。ある場合には、酸と化合物Ｈとのモル比は１対１である。種々の場合において、ＴＦＡと化合物Ｈとのモル比は８対１である。種々の実施形態において、ステップ（ａ）の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、非プロトン性溶媒は、ＤＣＭを含み得る。ある場合には、ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）、またはその両方の温度は０℃である。種々の場合において、ステップ（ｂ）の混合物は、１５℃〜２５℃の範囲の温度で濃縮される。種々の実施形態において、ステップ（ａ）の混合は、２時間撹拌することを含む。ある場合には、ステップ（ｃ）の混合は、１０〜１２時間撹拌することを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の濃縮混合物は、１５℃〜２５℃の範囲の温度での極性非プロトン性溶媒でさらに洗浄される。好適な極性非プロトン性溶媒として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、極性非プロトン性溶媒は、ＭＢＴＥを含み得る。ある場合には、方法は、化合物Ｆを濾過すること、化合物Ｆを極性非プロトン性溶媒で洗浄すること、および化合物Ｆを乾燥させること、の１つ以上をさらに含む。化合物Ｆを洗浄するための極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
本開示のさらに別の態様は、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）を調製する方法であって、
（ａ）第三級アミン塩基と、
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）
（式中、Ｘ−は対イオンである）および
（ｉｉ）（２−モルホリノアセチル）−Ｌ−アラニン（化合物「Ｃ」）の懸濁液とを
非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
（ｂ）カップリング剤とステップ（ａ）の混合物とを混合して化合物Ｄを形成することと、を含み、
各混合ステップの温度は−５℃〜５℃に維持される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、Ｘ−は塩化物であってもよい。ある場合には、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される例えば、非プロトン性溶媒はＡＣＮを含み得る。種々の実施形態において、第三級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、第三級アミン塩基はＤＩＰＥＡを含み得る。種々の場合において、カップリング剤は、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、またはピリジニウム試薬を含む。いくつかの実施形態において、ウロニウム試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、ウロニウム試薬はＨＡＴＵを含み得る。いくつかの実施形態において、カップリング剤と化合物Ｂとのモル比は１対１である。種々の実施形態において、カップリング試薬は、カップリング添加剤をさらに含む。カップリング添加剤は、ベンゾトリアゾール、ジカルボキシイミド、スクシンイミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。例えば、カップリング試薬は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＨＯＳｕ」）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（「ＨＯＮＢ」）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「Ｃｌ−ＨＯＢｔ」）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（「ＨＯＡｔ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。ある場合には、各混合ステップの温度は−５℃〜５℃に維持される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の混合は、カップリング剤の一部をステップ（ａ）からの混合物と３０分以上にわたって混合することを含む。種々の場合において、ステップ（ｂ）の混合は、２時間撹拌することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、水、酢酸イソプロピル、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびＴＨＦのうちの１つ以上で化合物Ｄを洗浄することをさらに含む。
化合物Ｂは、（ｉ）酸と（ｉｉ）ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（化合物「Ａ」）とを
極性非プロトン性溶媒中で混合して化合物Ｂを形成することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、酸は、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌを含み得る。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、またはそれらの組み合わせを含み得る。ある場合には、混合ステップは、１５℃〜２５℃の範囲の温度で撹拌することを含む。方法は、化合物Ｂを濾過すること、化合物Ｂを乾燥させること、またはその両方をさらに含み得る。
本開示の別の態様は、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド塩（化合物「Ｂ−Ｃｌ」）の結晶形であって、
４．６、９．２、１３．８、１８．５、および３２．９±０．２°２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形を提供する。
本開示のさらに別の態様は、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）の結晶形であって、
６．２、８．５、９．７、１２．７、１３．７、１６．０、１６．９ １７．２、１８．４、１８．９、１９．２、１９．７、２２．５、２４．７、２５．４、２８．７、および２９．７±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形を提供する。
本開示のさらに別の態様は、（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）の結晶形であって、
式中、Ｘ−はトシラートであり、６．８、７．１、７．４、１４．２、１４．８、１７．０、１７．５、１７．８、１８．５、１８．７、２０．１、２０．３、２３．０、２３．６、２４．５、２９．３、および３１．２±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる結晶形を提供する
さらなる態様および利点は、以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかとなるであろう。本明細書に開示される方法は、種々の形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、本開示が例示であるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）の特徴的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線を示す。 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｅの特徴的な熱重量分析（「ＴＧＡ」）データを示す。 化合物Ｅの特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（「ＸＲＰＤ」）を示す。 （Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）のトシル酸塩の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｆのトシル酸塩の特徴的な熱重量分析（「ＴＧＡ」）データを示す。 化合物Ｆのナフタレンスルホン酸塩の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｆのナフタレンスルホン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）データを示す。 化合物Ｆのトシル酸塩の特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｆのトシル酸塩の単結晶Ｘ線回折（「ＸＲＤ」）を示す。
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（化合物「Ｇ」）
およびその前駆体の調製のためのプロセスが本明細書に開示されるが、ある場合には、該プロセスは化合物Ｇの大規模調製のためのものである。化合物Ｇの調製のための全体的スキームを、以下のスキーム１に示す。
本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載されるそれらの化学構造および／または化学名のいずれかによって同定され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造がその化合物の同一性を決定付ける。
別途指示のない限り、本明細書で使用される用語および略語は、関連分野におけるそれらの通常の慣習的な意味を含む。
本開示の貢献は、本明細書に開示される特定の実施形態または態様に限定されないため、本開示は、種々の用途および条件に適応するための変更および修正を含む追加の実施形態を当業者に提供する。例えば、本明細書に記載される材料、合成方法、または手順に対する変更および修正は、当業者には明らかであろう。
分子量等の物理的特性または化学式等の化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、範囲およびその中の特定の実施形態の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。
化合物Ｇの調製
一態様において、化合物Ｇを調製するための方法が本明細書に提供される。化合物Ｇは、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の２つのステップで調製することができる。ステップ（ａ）において、混合物は、第三級アミン塩基と、（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）
、および
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）
（Ｘ−は対イオンである）を含む懸濁液とを非プロトン性溶媒中で一緒に混合して混合物を形成することにより形成される。ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）からの混合物とカップリング剤とが約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で一緒に混合されて化合物Ｇが形成される。
対イオン（Ｘ−）は、化合物Ｆのアンモニウム基とイオン結合を形成することができる任意のアニオンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある場合には、Ｘ−は、トシラート、ナフタレンスルホン酸、または４−ニトロベンゼンスルホン酸であり得る。例えば、Ｘ−はトシラートであってもよい。
非プロトン性溶媒は、化合物ＥとＦとの間の求核性アシル置換反応が進行し得る任意の非プロトン性溶媒（または溶媒の混合物）であり得る。好適な非プロトン性溶媒として、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、酢酸イソプロピル（「ｉＰｒＯＡｃ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。種々の実施形態において、非プロトン性溶媒は、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＤＣＭからなる群から選択される。例えば、非プロトン性溶媒はＤＣＭを含み得る。
化合物Ｅおよび化合物Ｆは、約０．８：１〜１．３：１のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物ＥおよびＦは、約０．９：１〜１．１：１の比で存在する。例えば、化合物ＥとＦとのモル比は、約１：１、または１：１．１１〜１：１．１５の範囲であってもよい。
第三級アミン塩基は、化合物ＥとＦとの間の求核性アシル置換反応を促進または触媒することができる任意の第三級アミン塩基であり得る。好適な第三級アミン塩基として、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、第三級アミン塩基はＤＩＰＥＡを含み得る。第三級アミン塩基は、約１：１〜約４：１の範囲の化合物Ｅに対するモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、第三級アミン塩基および化合物Ｅは、約２．５：１〜４：１または２．５：１〜３．５：１の比で存在する。例えば、第三級アミン塩基と化合物Ｅのとの比は、約３．５：１または３．９：１であってもよい。
カップリング剤として、例えば、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、ピリジニウム試薬、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、Ｈａｎ＆Ｋｉｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｒｅｐｏｒｔ ６０：２４４７−２４６７（２００４）、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ ａｎｄｎ Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１：１０８２７−１０８５２（２００５）を参照されたい。カルボジイミドとして、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（「ＤＩＣ」）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）、または／およびイソプロピルカルボジイミド（「ＣＩＣ」）、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。ホスホニウム剤として、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢＯＰ」）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。ウロニウム剤として、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、ウラン剤はＨＡＴＵを含み得る。イミダゾリウム剤は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）を含み得る。酸塩化物剤は、例えば、塩化ピバロイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド、およびそれらの組み合わせを含む。クロロホルメート剤は、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、およびそれらの組み合わせを含み得る。カップリング剤は、約０．８：１〜約１：５の範囲の化合物Ｅに対するモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、カップリング剤および化合物Ｅは、約０．９：１〜１．１：１の比で存在する。例えば、カップリング剤と化合物Ｅとの比は、約１：１または１．１１：１であってもよい。
カップリング反応は、カップリング添加剤の存在下で行うことができる。カップリング添加剤は、当該技術分野において既知であり、任意の適切な添加剤が化合物Ｇの形成に使用され得る。好適なカップリング添加剤として、例えば、ベンゾトリアゾール、ジカルボキシイミド、およびスクシンイミドが挙げられる。いくつかの実施形態において、カップリング添加剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＨＯＳｕ」）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（「ＨＯＮＢ」）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「Ｃｌ−ＨＯＢｔ」）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（「ＨＯＡｔ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、カップリング添加剤はＨＯＢｔを含み得る。
各混合ステップの温度は、約−２０℃〜約２５℃の範囲に維持される。いくつかの実施形態において、各混合ステップの温度は、約−１５℃〜約２５℃の範囲に維持される。ある場合には、各混合ステップの温度は、約−５℃〜約１５℃の範囲に維持される。例えば、各混合ステップの温度は、約−５℃〜約５℃の範囲に維持され得る。各混合ステップの温度は、同じであっても異なっていてもよい。
化合物Ｇの調製のステップ（ａ）において、混合は、最長約３０分間の期間にわたって（例えば、最長約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分）行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の混合は、最長約１０分間行うことができる。ある場合には、ステップ（ａ）の混合は、少なくとも約３０秒間または少なくとも約１分間（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８または９分）行うことができる。例えば、ステップ（ａ）の混合は、約３０秒〜約３０分間、または約１分〜約２０分間、または約２分〜約１５分間、または約５分〜約１０分間行うことができる。
化合物Ｇの調製のステップ（ｂ）において、混合は、最長約３時間の期間にわたって（例えば、最長約１、１．５、２、２．５、または３時間）行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の混合は、最長約２時間行うことができる。ある場合には、ステップ（ｂ）の混合は、少なくとも約３０分間、または少なくとも約１時間、または少なくとも約１．５時間行うことができる。例えば、ステップ（ｂ）の混合は、約３０分〜約３時間、または約３０分〜約２．５時間、または約１時間〜約２時間行うことができる。
ステップ（ｂ）において、カップリング反応は窒素雰囲気下で行うことができる。ある場合には、カップリング反応は窒素雰囲気下で行われない。
ステップ（ｂ）の後、化合物Ｇを１つ以上の溶媒で洗浄することができる。洗浄中の温度は、任意選択的に、約０℃〜約２５℃、または約１５℃〜約２５℃の範囲であり得る。洗浄に適した溶媒として、例えば、水、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の後に水が化合物Ｇに加えられ、洗浄する前に得られた二相混合物を水層と有機層とに分離する。種々の場合において、化合物Ｇは、水、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムのそれぞれで洗浄することができる。
例えば、化合物Ｇは、（ａ）化合物Ｅと化合物Ｆと（１：１のモル比）をＤＣＭ中で最長約１０分間一緒に混合して混合物を形成し、（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物と約１モル当量のＨＡＴＵとを窒素雰囲気下で最長約２時間混合することによって調製され得、各ステップの温度は約−２０℃〜約２５℃、または約−２０℃〜０℃の範囲である。得られた混合物を水で急冷して二相混合物を得ることができる。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、一塩基性リン酸カリウム、続いて重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで洗浄することができる。
化合物Ｅの調製
化合物Ｅは、還元剤とベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）とを混合することによって調製され得る。
還元剤は、化合物Ｄ上のベンジル基を除去して化合物Ｅのカルボン酸を形成することができる任意の好適な薬剤であり得る。好適な還元剤として、例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下にあるＨ２、Ｌｉ、Ｎａ、リチウム４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（「Ｌｉ ＤＴＢＢＰ」）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、還元剤はＰｄ／Ｃの存在下にあるＨ２であり得る。
還元剤と化合物Ｄとの混合は、還元反応を起こすことができる任意の溶媒中で行うことができる。例えば、溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、またはそれらの組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態において、化合物Ｄは、水素雰囲気に曝露される前に窒素雰囲気下で提供される。種々の実施形態において、水素雰囲気は、約１５ｐｓｉで確立される。
還元剤と化合物Ｄとの混合は、少なくとも３０分から最長約５時間の期間にわたって（例えば、最長約２、２．５、３、３．５、４、または４．５時間）行うことができる。いくつかの実施形態において、混合は最長約４時間行うことができる。ある場合には、還元剤と化合物Ｄとの混合は、少なくとも約３０分間、または少なくとも約１時間（例えば、少なくとも約１．５時間、または２時間、２．５時間、または３時間、または３．５時間）行うことができる。例えば、混合は、約３０分〜約５時間、または約１時間〜約４時間、または約２時間〜約４時間行うことができる。
混合の温度は、約１０℃〜約２０℃の範囲に維持される。いくつかの実施形態において、温度は約１７℃に維持される。
ある場合には、混合が完了した後、化合物Ｅは、例えば珪藻土（ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈ）（すなわち、珪藻土（ｄｉａｔｏｍｉｔｅ））を通して濾過される。得られた濾液は、その後、好適な溶媒（例えば、水、メタノール、水、およびそれらの組み合わせ）で洗浄することができる。
化合物Ｅ（洗浄の有無にかかわらず）は、図２、３、および４にそれぞれ示される示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラム、熱重量分析（「ＴＧＡ」）データ、および粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる多形を形成するように結晶化することができる。例えば、化合物Ｅの結晶化は、約５０℃〜約７０℃、または約６０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の範囲の温度に化合物Ｅを加熱し、次いで、その温度を約０℃に冷却することによって、ＴＨＦおよび水中で行うことができる。したがって、本開示の別の態様は、図４に示されるように、６．２、８．５、９．７、１２．７、１３．７、１６．０、１６．９ １７．２、１８．４、１８．９、１９．２、１９．７、２２．５、２４．７、２５．４、２８．７、および２９．７±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いたＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物Ｅの結晶形である。
例えば、化合物Ｅは、Ｐｄ／Ｃの存在下にあるＨ２等の還元剤と化合物Ｄとを、窒素雰囲気下、１０℃〜２０℃で、少なくとも３０分〜最長４時間の期間にわたって一緒に混合することによって調製され得る。化合物Ｅは、珪藻土を通して濾過することができ、得られた濾過ケーキを（例えば、水、メタノール、および／またはＴＨＦで）洗浄することができる。化合物Ｅは、約６０℃〜７０℃に加熱し、温度を約５５℃〜６５℃に調整し、ＴＨＦを混合物に加え、混合物を再び６０℃〜７０℃に加熱し、加熱した混合物に水を加え、混合物を５５℃〜６５℃に冷却し、種結晶を混合物に加え、播種した混合物を０℃で約２時間撹拌することによって調製することができる。冷却した混合物を濾過し、洗浄し、乾燥させると、結晶化した化合物Ｅが得られる。
化合物Ｆの調製
別の態様において、化合物Ｆを調製する方法が本明細書に提供される。
、式中、Ｘ−は対イオンである
化合物Ｆは、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つのステップで調製することができる。ステップ（ａ）において、混合物は、非プロトン性溶媒、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）、およびｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ｈ）を
約−５℃〜約５℃の範囲の温度で一緒に混合することにより形成される。ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）からの混合物が濃縮される。ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の濃縮混合物が約−５℃〜５℃の範囲の温度で酸と一緒に混合されて化合物Ｆが形成される。
酸は、化合物Ｆのアンモニウム基と塩を形成することができる任意の酸であり得る。好適な酸として、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、酸はｐ−トルエンスルホン酸を含み得る。
ステップ（ａ）における非プロトン性溶媒は、反応が進行し得る任意の非プロトン性溶媒（または溶媒の混合物）であり得る。好適な非プロトン性溶媒として、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、非プロトン性溶媒はＤＣＭを含み得る。
ステップ（ａ）におけるトリフルオロ酢酸は、約１５：１〜５：１の範囲の化合物Ｈに対するモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、トリフルオロ酢酸および化合物Ｈは、約１０：１〜７．５：１の比で存在する。例えば、トリフルオロ酢酸と化合物Ｈとのモル比は、約８：１であり得る。
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の脱保護反応は窒素雰囲気下で行われる。
ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）、またはステップ（ａ）およびステップ（ｃ）の両方における混合物の温度は、約−５℃〜約５℃の範囲、または約０℃に維持される。いくつかの実施形態において、混合物は、ステップ（ｂ）において、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で濃縮される。
ある場合には、ステップ（ａ）の混合は、少なくとも３０分〜最長約３時間の期間にわたって（例えば、最長約１、１．５、２、２．５、または３時間）行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の混合は、最長約２時間の期間にわたって行うことができる。ある場合には、ステップ（ａ）の混合は、少なくとも約３０分間、または少なくとも約１時間、または少なくとも約１．５時間行うことができる。例えば、ステップ（ａ）の混合は、約３０分〜約３時間、または約３０分〜約２．５時間、または約１時間〜約２時間行うことができる。
種々の場合において、ステップ（ｃ）の混合は、少なくとも５時間から最長約１２時間の期間にわたって（例えば、最長約７、８、９、１０、または１１時間）行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の混合は、最長約１０〜１２時間の期間にわたって行うことができる。ある場合には、ステップ（ｃ）の混合は、少なくとも約５時間（例えば、少なくとも約６、７、８、９または１０時間）行うことができる。例えば、ステップ（ｃ）の混合は、約５時間〜約１２時間、または約１０時間〜約１２時間行うことができる。
ある場合には、ステップ（ｂ）の濃縮混合物は、極性非プロトン溶媒ですすぐことができる。好適な極性非プロトン性溶媒として、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、極性非プロトン性溶媒は、ＭＢＴＥであり得る。
ステップ（ｃ）の後、化合物Ｆは、任意選択的に約−５℃〜約５℃の範囲の温度で濾過し、１つ以上の極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせ）を用いて洗浄し、かつ／または乾燥させることができる。
化合物Ｆは、図５，６に示される示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラム、熱重量分析（「ＴＧＡ」）データ、およびＸ線パワー回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴づけられる結晶化されて多形を形成することができる、７，８，９。したがって、本開示の別の態様は、図９に示されるように、６．８、７．１、７．４、１４．２、１４．８、１７．０、１７．５、１７．８、１８．５、１８．７、２０．１、２０．３、２３．０、２３．６、２４．５、２９．３、および３１．２±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いたＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物Ｆの結晶形、例えば、化合物Ｆのトシル酸塩である。
化合物Ｆのトシラート形態はまた、後述の実施例の項に記載されるように、単結晶Ｘ線回折（「ＸＲＤ」）構造によっても特徴付けられ得る。図１０に示す結晶は、ａ＝１３．２６４（３）Å、ａ＝９０°、ｂ＝５．６９２０（１１）Å、ｂ＝１０９．４１０（４）°、ｃ＝１３．４１６（３）Å、ｇ＝９０°の単位胞寸法を有し、空間群Ｐ２１に属する。Ｆｌａｃｋパラメータは０．０３（０．０８ｓｕ）である。２−ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、および硫酸等の他の酸を用いた結晶化では、以下の溶媒中にＸ線品質の結晶が得られなかった：トルエン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、イソプロパノール、およびヘキサン／酢酸エチル（１：１の比）。
例えば、化合物Ｆは、（ａ）非プロトン性溶媒（例えばＤＣＭ）、ＴＦＡ、および化合物Ｈを、８：１のモル比および約０℃の温度で、窒素雰囲気下で、最長約２時間の時間にわたって一緒に混合し、（ｂ）混合物を約１５℃〜２５℃の温度で濃縮し、（ｃ）濃縮した混合物と酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）とを約０℃の温度で１０〜１２時間の期間にわたって混合することによって調製され得る。得られた化合物Ｆは、約０℃で濾過し、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＭＢＴＥ）で洗浄し、真空下で乾燥させることができる。
化合物Ｄの調製
別の態様において、化合物Ｄを調製する方法が本明細書に提供される。
化合物Ｄは、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の２つのステップで調製することができる。ステップ（ａ）において、混合物は、第三級アミン塩基と、化合物Ｂおよび化合物Ｃの懸濁液とを一緒に混合することによって調製される：（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）
（式中、Ｘ−は対イオンである）および
（ｉｉ）（２−モルホリノアセチル）−Ｌ−アラニン（化合物「Ｃ」）
ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）からの混合物とカップリング剤とが約−５℃〜約５℃の範囲の温度で一緒に混合されて化合物Ｄが形成される。
対イオン（Ｘ−）は、化合物Ｂのアンモニウム基とイオン結合を形成することができる任意のアニオンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある場合には、Ｘ−は、トシラート、ナフタレンスルホン酸、または４−ニトロベンゼンスルホン酸であり得る。例えば、Ｘ−は塩化物であってもよい。
非プロトン性溶媒は、化合物ＢとＣとの間の求核性アシル置換反応が進行し得る任意の非プロトン性溶媒（または溶媒の混合物）であり得る。好適な非プロトン性溶媒として、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、酢酸イソプロピル（「ｉＰｒＯＡｃ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、非プロトン性溶媒はＡＣＮを含み得る。
化合物Ｂおよび化合物Ｃは、約０．６５：１〜１．１：１のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物ＢおよびＣは、約０．７５：１〜１：１の比で存在する。例えば、化合物ＢとＣとのモル比は、約０．８：１であってもよい。
第三級アミン塩基は、化合物ＢとＣとの間の求核アシル置換反応を促進または触媒することができる任意の第三級アミン塩基であり得る。好適な第三級アミン塩基として、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、第三級アミン塩基はＤＩＰＥＡを含み得る。第三級アミン塩基は、約１：１〜約３．５：１の範囲の化合物Ｂに対するモル比で存在し得る。例えば、第三級アミン塩基と化合物Ｂとのモル比は、約３．５：１であり得る。
カップリング剤として、化合物Ｇの調製について前述したように、例えば、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、ピリジニウム試薬、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、およびピリジニウム試薬の例は、化合物Ｇの調製について上述される。いくつかの実施形態において、ウロニウム剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、およびそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ウラン剤はＨＡＴＵであってもよい。カップリング剤は、約１：１〜約１：３の範囲の化合物Ｂに対するモル比で存在し得る。いくつかの実施形態において、カップリング剤および化合物Ｂは、約１：１〜１：２の比で存在する。例えば、カップリング剤と化合物Ｂとの比は、約１：１．５であり得る。
カップリング反応は、カップリング添加剤の存在下で行うことができる。カップリング添加剤の量の例は、化合物Ｇの調製のために記載されている。
各混合ステップの温度は、約−５℃〜約５℃の範囲に維持される。いくつかの実施形態において、各混合ステップの温度は約０℃に維持される。各混合ステップの温度は同じであっても異なっていてもよい。
化合物Ｄの調製のステップ（ｂ）において、混合は、カップリング剤の一部をステップ（ａ）からの混合物と少なくとも１分間〜最長約３０分間の期間にわたって（例えば、最長約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分）混合することを含み得る。いくつかの実施形態において、カップリング剤の一部は、少なくとも約１分間の期間にわたって（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５分）ステップ（ａ）からの混合物に加えられ得る。例えば、カップリング剤の一部は、約１分〜約３０分または約１０分〜約３０分、または約２０分〜約３０分の期間にわたって、ステップ（ａ）からの混合物に加えられ得る。ステップ（ｂ）の混合は、混合物を最長約３時間（例えば、最長約１、１．５、２、２．５、または３時間）撹拌することも含み得る。いくつかの実施形態において、撹拌は、最長約２時間行うことができる。ある場合には、撹拌は、少なくとも約３０分間、または少なくとも約１時間、または少なくとも約１．５時間行うことができる。例えば、撹拌は約３０分〜約３時間、または約３０分〜約２．５時間、または約１時間〜約２時間行うことができる。
ステップ（ｂ）の後、化合物Ｄを約１５℃〜約２５℃の範囲の温度の１つ以上の溶媒で急冷および／または洗浄することができる。急冷および／または洗浄に適した溶媒として、例えば、水、酢酸イソプロピル、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ＴＨＦ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
例えば、化合物Ｄは、（ａ）化合物Ｂおよび化合物（Ｃ）（１：１のモル比）と第三アミン塩基（例えばＤＩＰＥＡ）とをＡＣＮ中で一緒に混合し、（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物と約１モル当量のＨＡＴＵとを約３０分の期間にわたって少しずつ混合し、次いで、最長約２時間の時間にわたって混合物を撹拌することによって調製され得、各ステップの温度は約０℃である。得られたステップ（ｂ）からの混合物は、例えば、重炭酸ナトリウムで急冷して二相混合物を形成することができる。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、および／または硫酸ナトリウムで洗浄することができる。
化合物Ｂの調製
化合物Ｂは、（ｉ）酸と（ｉｉ）ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（化合物「Ａ」）とを
非プロトン性溶媒中で混合することによって調製され得る。
酸は、化合物Ａ上のアミノ基を脱保護することができる任意の好適な酸であり得る。好適な酸として、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、酸は、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌを含む。
非プロトン性溶媒は、脱保護反応が起こり得る任意の溶媒であり得る。好適な溶媒として、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、またはそれらの組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態において、混合ステップ中の混合物の温度は、約１５℃〜約２５℃の範囲、または約２０℃に維持される。
ある場合には、混合が完了した後、化合物Ｂを濾過し、真空下で乾燥させて、図１に示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる結晶多形を形成する。したがって、本開示の別の態様は、４．６、９．２、１３．８、１８．５、および３２．９±０．２°２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いたＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物Ｂの結晶形である。
例えば、化合物Ｂは、酸（例えば、ＨＣｌ）と化合物Ａとを２０℃で一緒に混合し、濾過し、得られた化合物Ｂを乾燥させることによって調製され得る。
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
一般合成スキーム
化合物Ｇは、上に示したスキーム１に従って調製することができる。
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）のＨＣｌ塩の大規模調製：
２０℃の酢酸エチル（５８．５ｋｇ）にＨＣｌガス（６．８ｋｇ）を導入した。この溶液にベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（化合物「Ａ」）を溶解した。
（５ｋｇ、１２．５ｍｏｌ、酢酸エチル３２．５ｋｇに予め溶解）。懸濁液を２０℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって決定されるように、完了してから、濾過し、真空下４５℃で乾燥させて、化合物Ｂの結晶多形（３．８５ｋｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ） ｍ／ｚ：３０２）。ＨＰＬＣ純度９７．９％。特徴的なＤＳＣ曲線を図１に示す。
実施例２：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）のＴＦＡ塩の小規模合成：
０℃のジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（５０ｍＬ）中の化合物Ａの溶液（７．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性、１００ｍＬ）を加え、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物Ｂ（５．０ｇ、収率８４％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３０２。
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）の大規模調製
２０℃の化合物Ｂ（３．８ｋｇ）および（２−モルホリノアセチル）−Ｌ−アラニン（化合物「Ｃ」）
（２．５ｋｇ）に、アセトニトリル（３０．４ｋｇ）を加えた。温度を０℃に調節し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）（３．１９ｋｇ）、続いて１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）（５．２２ｋｇ）を３０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで３．５％ＮａＨＣＯ３（水性、４６ｋｇ）で急冷し、３０分間撹拌した。２０℃で１時間放置した後、ＮａＨＣＯ３固体を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで再び２０℃で１時間放置した。水層を水（３０．６ｋｇ）で希釈し、酢酸イソプロピル（「ｉＰｒＯＡｃ」）（２３．４ｋｇ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をｉＰｒＯＡｃ（３×２７ｋｇ）でチェイスし、３．５％ＮａＨＣＯ３（水性、３０ｋｇ）、ＫＨ２ＰＯ４（水性、３×６５ｋｇ）、水（１５ｋｇ）、７％ＮａＨＣＯ３（水性、２×６１ｋｇ）、および５％Ｎａ２ＳＯ４（水性、３×５５ｋｇ）で洗浄した。溶液を１８Ｌに濃縮し、次いでテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（４×２２．８Ｌ）でチェイスして、生成物（５．０４ｋｇ、収率９０％、ＨＰＬＣによる純度９７．９％）をＴＨＦ中の溶液（３４．５重量％、合計１４．６ｋｇ）として得た。
カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（「ＥＤＣ」）（１．１当量）を用いても同様の結果が得られた。
実施例４：化合物Ｄの小規模合成
０℃のジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１００ｍＬ）中の化合物Ｂ（ＴＦＡ塩、５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ（３．３６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、試薬ＨＡＴＵ（６．７９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．６３ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）により残渣を精製して化合物Ｄ（５．８ｇ、収率７８％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ） ｍ／ｚ：５００。
実施例５：（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）の大規模調製
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）（ＴＨＦ中３４．５重量％の溶液として５．０４ｋｇ）にＴＨＦ（３．２５ｋｇ）、続いてメタノール（７．０ｋｇ）を加えた。反応容器内にＡＮ２雰囲気を確立し、窒素保護下でＰｄ／Ｃ（１０％、４７３ｇ）を加えた。ＴＨＦ（５００ｇ）およびメタノール（１ｋｇ）を加えて反応容器を洗浄し、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）を確立した。反応物を１７℃で４時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過した。湿潤ケーキをメタノール（３０ｋｇ）で洗浄し、３〜４体積に濃縮し、ＴＨＦ（４×４５ｋｇ）でチェイスし、６０〜７０℃に加熱した。２時間後、温度を５０〜６０℃に調整し、ＴＨＦ（３０ｋｇ）を添加した。混合物を再び６０〜７０℃まで２時間加熱した。この溶液に水（３７０ｋｇ）を６０〜７０℃で加え、次いで混合物を５５〜６５℃に冷却した。種結晶（１８．０ｇ）を加え、混合物を５５〜６５℃で１時間撹拌した。懸濁液を５〜６体積に２回濃縮し、０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｋｇ）を用いて混合物を濾過し、洗浄した。湿潤ケーキを乾燥させて化合物Ｅの結晶多形（３．５４ｋｇ、純度９７．６％）を得た。特徴的なＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＸＲＰＤデータを図２〜４に示す。
実施例６：化合物Ｅの小規模合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｄ（５．８ｇ、１１．６ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０％）を加えた。混合物を周囲温度、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｅ（４．８ｇ、収率約１００％）を無色の固体として得た。
実施例７：（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）のトシル酸塩の大規模調製
０℃のＤＣＭ（４０２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物「Ｈ」）（１３４ｇ）の溶液に、
内部温度を−５〜５℃に維持するような速度でＴＦＡ（４１４．３ｇ、８当量）を加えた。Ｎ２下で、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、暗色の混合物を濃縮し、１５〜２５℃でＤＣＭおよびＴＦＡを除去した。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）（５×２Ｌ）でチェイスした。ＨＰＬＣ分析は、２．７２当量のＴＦＡが溶液中に残っていることを示し、ＭＴＢＥ（８０４ｍＬ）を１５〜２５℃で加えた。この溶液に０℃でｐ−トルエンスルホン酸（「ＰＴＳＡ」）（８３．６ｇ）を加え、混合物をこの温度で１０〜１２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃で濾過し、ＭＴＢＥ（３×２６８ｍＬ、次いで１×１６８ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを１５〜２５℃で１６〜１８時間真空乾燥させて、化合物Ｆ（１２６ｇ、純度９９．４％）をトシル酸塩として得た。特徴的なＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を図５および６に示し、特徴的なＸＲＰＤパターンを図９に示す。
実施例８：化合物Ｆのナフタレンスルホネート塩の小規模合成
化合物Ｈ（２ｇ）にＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、混合物を５℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に維持するような速度でＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。トルエン（３×５ｍＬ）を加えて過剰なＴＦＡを除去した。ＴＦＡ塩にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、続いて２−ナフタレンスルホン酸（６．７８ｍｍｏｌ、１．４１ｇ、１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌したところ、５分以内に無色の固体が沈殿した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、すすぎのためにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて濾過した。固体を１６時間真空下に置いて、ナフタレンスルホネート塩を無色の固体として得た（１．６２ｇ、収率７２％）。特徴的なＤＳＣおよびＴＧＡデータを図７および８に示す。
同様の手順を用いて、化合物Ｆの４−ニトロベンゼンスルホン酸を生成した。
実施例９：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（化合物「Ｇ」）の大規模調製
化合物Ｅ（１１０．０ｇ）および化合物Ｆ（トシル酸塩、１１０．０ｇ）にＤＣＭ（１．４６ｋｇ）を加え、懸濁液を−１５〜−５℃に冷却した。−１５〜−５℃の内部温度を維持するような速度でＤＩＰＥＡ（１２２．１ｇ）を加えた。次いで、混合物を１０分間撹拌し、この溶液に窒素下−１５〜−５℃でＨＡＴＵ（１１４．４ｇ）を加えた。混合物を−１５〜−５℃で２時間撹拌し、化合物Ｆ（３．９１ｇ）を加えた。１０分後、内部温度を５〜１５℃に調整し、次いで水（１１００ｇ）を加えた。溶液を３０〜６０分間撹拌し、３０〜６０分間放置した。有機層を分離し、水（１１００ｇ）で３０〜６０分間洗浄し、混合物を３０〜６０分間放置した。有機相を合わせ、温度を１５〜２５℃に上昇させた。溶液を真空下（＜４５℃）で２〜４体積に濃縮した。ｉＰｒＯＡｃ（９５７ｇ）を加え、溶液を真空下（＜４５℃）で２〜４体積に濃縮した。この溶液を５％ ＫＨ２ＰＯ４（水性、１１００ｇ）、１％ ＫＨ２ＰＯ４（水性、２×１１００ｇ）、７％ ＮａＨＣＯ３（水性、１１００ｇ）および５％ Ｎａ２ＳＯ４（水性、１１００ｇ）で洗浄した。生成物をｉＰｒＯＡｃ（８９．８％）中の１０．５３重量％溶液として得た。
実施例１０：化合物Ｇの小規模調製
０℃のＤＭＦ（９０ｍＬ）中の化合物Ｅ（４．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および化合物Ｆ（ＴＦＡ塩、３．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．３５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．５５ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、化合物Ｇ（４．８ｇ、収率７０％、ＨＰＬＣ純度９５．２％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ） ｍ／ｚ：５８７）。
実施例１１：化合物Ｆのトシル酸塩の単結晶の調製
化合物ＦのＴＦＡ塩（０．７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（３．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をバイアルに密封し、周囲温度で放置した。９ヶ月後、沈殿した結晶から溶媒を除去し、２日間にわたって周囲温度で固体を乾燥させた。Ｆｌａｃｋ，Ｈ．Ｄ．；Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｇ．Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ ｔｏ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ． Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００８，２０，６８１−６９０を参照されたい。
実施例１２：化合物Ｆのトリフルオロ酢酸とトシル酸塩の安定性の比較
化合物Ｆのトリフルオロ酢酸塩およびトシル酸塩の安定性は、各塩の複数のロットを１日または９０日間、相対湿度４０％で２５℃の温度に曝露し、各試料が分解した割合を測定することによって決定した。以下の表に示すように、化合物Ｆのトシル酸塩は、そのトリフルオロ酢酸対応物よりも著しく安定である。
上記の説明は、理解を明確にするために示されているに過ぎず、本発明の範囲内の修正は当業者に明らかであり得るため、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈する必要のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形例は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、他のいずれの整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことを意味するものと理解されよう。
本明細書を通して、組成物が構成成分または材料を含むものとして記載される場合、その組成物は、別途記載のない限り、列挙される構成成分もしくは材料の任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。本明細書において例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップの非存在下で、好適に実施され得る。
本明細書に開示される方法、およびそれらの個々のステップの実施は、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けにより行われ得る。プロセスは、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、方法に関連する行為を実施する他の手段が使用され得ることを容易に認識するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別途記載のない限り、その方法の範囲または主旨から逸脱することなく変更されてもよい。加えて、個々のステップの一部を、組み合わせること、省略すること、またはさらなるステップにさらに再分割することができる。
本明細書で引用した全ての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本開示と、組み込まれる特許、刊行物、および参考文献との間に矛盾がある場合は、本開示が優先されるべきである。

Claims (70)

  1. （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］プロパンアミド］プロパンアミド（化合物「Ｇ」）を調製する方法であって、
    （ａ）第三級アミン塩基と、
    （ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）
    、および
    （ｉｉ）（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）
    （式中、Ｘ−は対イオンである）の懸濁液を
    非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
    （ｂ）カップリング剤とステップ（ａ）の前記混合物とを混合して化合物Ｇを形成することと、を含み、
    各混合ステップの温度は−２０℃〜２５℃に維持される、方法。
  2. Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘ−は、トシラート、ナフタレンスルホン酸、または４−ニトロベンゼンスルホン酸である、請求項２に記載の方法。
  4. Ｘ−はトシラートである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、酢酸イソプロピル（「ｉＰｒＯＡｃ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記非プロトン性溶媒はＤＣＭを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記第三級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第三級アミン塩基はＤＩＰＥＡを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記第三級アミン塩基と化合物Ｅとのモル比は１：１〜４：１の範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記カップリング剤は、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、またはピリジニウム試薬を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ウロニウム試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ウロニウム試薬はＨＡＴＵを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. カップリング剤と化合物Ｅとのモル比は１対１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記カップリング試薬はカップリング添加剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記カップリング添加剤は、ベンゾトリアゾール、ジカルボキシイミド、スクシンイミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記カップリング添加剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＨＯＳｕ」）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（「ＨＯＮＢ」）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「Ｃｌ−ＨＯＢｔ」）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（「ＨＯＡｔ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 各混合ステップの温度は−１５℃〜２５℃に維持される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ステップ（ａ）の前記混合は、前記混合物を最長１０分間撹拌することを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ステップ（ｂ）の前記混合は、最長２時間の撹拌を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 水、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムのうちの１つ以上で化合物Ｇを洗浄することをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 化合物Ｅは、還元剤とベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）とを混合して
    化合物Ｅを形成することによって調製される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記還元剤は、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｌｉ、Ｎａ、リチウム４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（「Ｌｉ ＤＴＢＢＰ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記還元剤と化合物Ｄとの前記混合は、窒素雰囲気下で行われる、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 前記還元剤と化合物Ｄとの前記混合は、最長４時間行われる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記混合は、１０℃〜２０℃の範囲の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
  26. 珪藻土を通して化合物Ｅを濾過すること、化合物Ｅを洗浄すること、ならびにＴＨＦおよび水を用いて化合物Ｅを結晶化させること、のうちの１つ以上をさらに含む、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. （Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）を調製する方法であって、
    （ａ）トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）とｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物「Ｈ」）とを
    −５℃〜５℃の範囲の温度での非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
    （ｂ）前記混合物を濃縮することと、
    （ｃ）酸とステップ（ｂ）の濃縮混合物とを−５℃〜５℃の範囲の温度で混合して化合物Ｆを形成することと、を含み、
    式中、Ｘ−は、前記酸の共役塩基である、方法。
  28. 前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記酸は、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記酸と化合物Ｈとのモル比は１：１である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. ＴＦＡと化合物Ｈとのモル比は８：１である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ステップ（ａ）の前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記非プロトン性溶媒はＤＣＭを含む、請求項３２に記載の方法。
  34. ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）、またはその両方の温度は０℃である、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. ステップ（ｂ）の前記混合物は、１５℃〜２５℃の範囲の温度で濃縮される、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ステップ（ａ）の前記混合は、２時間撹拌することを含む、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ステップ（ｃ）の前記混合は、１０〜１２時間撹拌することを含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. ステップ（ｂ）の前記濃縮混合物を、１５℃〜２５℃の範囲の温度での極性非プロトン性溶媒で洗浄することをさらに含む、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記極性非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記極性非プロトン性溶媒はＭＢＴＥを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 化合物Ｆを濾過すること、化合物Ｆを極性非プロトン性溶媒で洗浄すること、および化合物Ｆを乾燥させること、の１つ以上をさらに含む、請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 化合物Ｆを洗浄するための前記極性非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＢＴＥ」）、イソプロピルエーテル（「ＩＰＥ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物「Ｄ」）を調製する方法であって、
    （ａ）第三級アミン塩基と、
    （ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｂ」）
    （式中、Ｘ−は対イオンである）および
    （ｉｉ）（２−モルホリノアセチル）−Ｌ−アラニン（化合物「Ｃ」）の懸濁液を
    非プロトン性溶媒中で混合して混合物を形成することと、
    （ｂ）カップリング剤とステップ（ａ）の前記混合物とを混合して化合物Ｄを形成することと、を含み、
    各混合ステップの温度は−５℃〜５℃に維持される、方法。
  44. Ｘ−は、トシラート、トリフラート、酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、硫酸、硫酸メチル、硝酸、フッ化物、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. Ｘ−は塩化物である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記非プロトン性溶媒はＡＣＮを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記第三級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）、２，４，６−トリメチルピリジン（「コリジン」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記第三級アミン塩基はＤＩＰＥＡを含む、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記カップリング剤は、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、イモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、またはピリジニウム試薬を含む、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ウロニウム試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ウロニウム試薬はＨＡＴＵを含む、請求項５１に記載の方法。
  53. カップリング剤と化合物Ｂとのモル比は１：１である、請求項４３〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記カップリング試薬は、カップリング添加剤をさらに含む、請求項４３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記カップリング添加剤は、ベンゾトリアゾール、ジカルボキシイミド、スクシンイミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記カップリング添加剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＨＯＳｕ」）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（「ＨＯＮＢ」）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「Ｃｌ−ＨＯＢｔ」）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（「ＨＯＡｔ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 各混合ステップの温度は、−５℃〜５℃に維持される、請求項４３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. ステップ（ｂ）の前記混合は、カップリング剤の一部をステップ（ａ）からの前記混合物と３０分以上にわたって混合することを含む、請求項４３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. ステップ（ｂ）の前記混合は、２時間撹拌することを含む、請求項４３〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 水、酢酸イソプロピル、一塩基性リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびＴＨＦのうちの１つ以上で化合物Ｄを洗浄することをさらに含む、請求項４３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 化合物Ｂは、（ｉ）酸と（ｉｉ）ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（化合物「Ａ」）とを
    極性非プロトン性溶媒中で混合して化合物Ｂを形成することによって調製される、請求項４３〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、硝酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記酸はトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記混合ステップは、１５℃〜２５℃の範囲の温度で撹拌することを含む、請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 化合物Ｂを濾過すること、化合物Ｂを乾燥させること、またはその両方をさらに含む、請求項６１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. （２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド塩（化合物「Ｂ−Ｃｌ」）の結晶形であって、
    、
    ４．６、９．２、１３．８、１８．５、および３２．９±０．２°２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形。
  69. （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物「Ｅ」）の結晶形であって、
    ６．２、８．５、９．７、１２．７、１３．７、１６．０、１６．９ １７．２、１８．４、１８．９、１９．２、１９．７、２２．５、２４．７、２５．４、２８．７、および２９．７±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形。
  70. （Ｓ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム塩（化合物「Ｆ」）の結晶形であって、
    式中、Ｘ−はトシラートであり、
    ６．８、７．１、７．４、２０．３、２３．０、２３．６、２４．５、２９．３、および３１．２±０．２ｏ２θにピークを含む、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形。

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