JPH09136870A - ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法 - Google Patents
ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法Info
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- JPH09136870A JPH09136870A JP7296864A JP29686495A JPH09136870A JP H09136870 A JPH09136870 A JP H09136870A JP 7296864 A JP7296864 A JP 7296864A JP 29686495 A JP29686495 A JP 29686495A JP H09136870 A JPH09136870 A JP H09136870A
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- arginine
- peptide
- amino
- dibenzosuberenyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式(1) で表わされるアルギニン誘導
体およびこの塩酸塩： 【化１】 Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のア
ルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基、Ｒ9 及びＲ
10は、ともにＨ、一方がＨで他方がαアミノ基の保護
基、一方がＨで他方が炭素数１〜４のアルキル基、又は
一方がαアミノ基の保護基で他方が炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。前記αアミノ基の保護基はフルオレニ
ルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が好適であ
る。前記アルギニン誘導体またはこの塩酸塩を用いるア
ルギニン含有ペプチドの製造方法。 【効果】 新規アルギニン誘導体はアルギニン含有ペプ
チド製造のための原料化合物として非常に有用である。
本方法は特に、アルギニンとトリプトファンとを含有す
るペプチドを高収率かつ高純度で製造できる。
体およびこの塩酸塩： 【化１】 Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のア
ルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基、Ｒ9 及びＲ
10は、ともにＨ、一方がＨで他方がαアミノ基の保護
基、一方がＨで他方が炭素数１〜４のアルキル基、又は
一方がαアミノ基の保護基で他方が炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。前記αアミノ基の保護基はフルオレニ
ルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が好適であ
る。前記アルギニン誘導体またはこの塩酸塩を用いるア
ルギニン含有ペプチドの製造方法。 【効果】 新規アルギニン誘導体はアルギニン含有ペプ
チド製造のための原料化合物として非常に有用である。
本方法は特に、アルギニンとトリプトファンとを含有す
るペプチドを高収率かつ高純度で製造できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアルギニン
誘導体に関し、より詳しくは、機能性生体高分子（ペプ
チド、核酸等）関連の研究、医薬品の研究開発、製造等
の試薬、原料として利用することができる新規なアルギ
ニン誘導体に関する。また、本発明は、この新規なアル
ギニン誘導体を用いるアルギニン含有ペプチドの製造方
法に関する。
誘導体に関し、より詳しくは、機能性生体高分子（ペプ
チド、核酸等）関連の研究、医薬品の研究開発、製造等
の試薬、原料として利用することができる新規なアルギ
ニン誘導体に関する。また、本発明は、この新規なアル
ギニン誘導体を用いるアルギニン含有ペプチドの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペプチドの化学合成においては、アミノ
酸残基の官能基を保護してカップリング反応を行ない、
全てのアミノ酸の導入後、保護基を除去して目的ペプチ
ドを得ている。かかる目的に適した多くの保護基がそれ
ぞれの官能基について開発されて来ている。例えば、ア
ミノ酸のＮ−αアミノ基の保護基としてフルオレニルメ
チルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を用い、その除去
にピペリジンを用いるＦｍｏｃ合成法の場合、各アミノ
酸側鎖官能基の保護には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
による除去可能なトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基、三
級ブチル（t-Ｂｕ）基、又は三級ブチルオキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）基が用いられている。
酸残基の官能基を保護してカップリング反応を行ない、
全てのアミノ酸の導入後、保護基を除去して目的ペプチ
ドを得ている。かかる目的に適した多くの保護基がそれ
ぞれの官能基について開発されて来ている。例えば、ア
ミノ酸のＮ−αアミノ基の保護基としてフルオレニルメ
チルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を用い、その除去
にピペリジンを用いるＦｍｏｃ合成法の場合、各アミノ
酸側鎖官能基の保護には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
による除去可能なトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基、三
級ブチル（t-Ｂｕ）基、又は三級ブチルオキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）基が用いられている。
【０００３】ところで、アルギニン残基について見る
と、アルギニンの側鎖グアニジノ基は、求核性がきわめ
て強くアシル化を受けやすい。従って、ペプチド合成に
おいては、アルギニン側鎖のグアニジノ基の保護は不可
欠である。しかしながら、従来用いられているグアニジ
ノ基の保護基としては、他の官能基の場合のようにＴＦ
Ａにより容易に除去できるものはなかった。
と、アルギニンの側鎖グアニジノ基は、求核性がきわめ
て強くアシル化を受けやすい。従って、ペプチド合成に
おいては、アルギニン側鎖のグアニジノ基の保護は不可
欠である。しかしながら、従来用いられているグアニジ
ノ基の保護基としては、他の官能基の場合のようにＴＦ
Ａにより容易に除去できるものはなかった。
【０００４】例えば、グアニジノ基の保護基としての４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル（Ｍｔｒ）基（M.Fujino et al., Chem.Pharm.Bull.,
29,2825 (1981)）は、その脱保護にＴＦＡ−アニソー
ル（９：１）で５０℃、１〜２時間を要し、除去されに
くい。また、トリプトファン含有ペプチドの合成時には
副生成物を生じ、収率が低下する（P.Siever, Tetrahed
ron Lett., 28, 1637(1987)）という問題もある。また
近年開発された２，２，５，７，８−ペンタメチルクロ
マン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）基（R.Ramage at al.,
Tetrahedron Lett., 28, 2287 (1987) ）による保護で
あっても、その脱保護には８０％以上の濃度のＴＦＡを
使用して２〜４時間、さらに複数のアルギニン残基を含
むペプチドでは６〜８時間の処理が必要となる。
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル（Ｍｔｒ）基（M.Fujino et al., Chem.Pharm.Bull.,
29,2825 (1981)）は、その脱保護にＴＦＡ−アニソー
ル（９：１）で５０℃、１〜２時間を要し、除去されに
くい。また、トリプトファン含有ペプチドの合成時には
副生成物を生じ、収率が低下する（P.Siever, Tetrahed
ron Lett., 28, 1637(1987)）という問題もある。また
近年開発された２，２，５，７，８−ペンタメチルクロ
マン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）基（R.Ramage at al.,
Tetrahedron Lett., 28, 2287 (1987) ）による保護で
あっても、その脱保護には８０％以上の濃度のＴＦＡを
使用して２〜４時間、さらに複数のアルギニン残基を含
むペプチドでは６〜８時間の処理が必要となる。
【０００５】このように、アルギニン含有ペプチドの合
成ではアルギニンの側鎖グアニジノ基の脱保護が律速と
なり、長時間のＴＦＡ処理を行っており、充分満足すべ
き性能のグアニジノ基の保護基は、いまだ開発されてい
ないのが現状である。従って、アルギニン側鎖グアジニ
ノ基の保護基であって酸によって容易に脱保護されるも
のの開発が望まれている。
成ではアルギニンの側鎖グアニジノ基の脱保護が律速と
なり、長時間のＴＦＡ処理を行っており、充分満足すべ
き性能のグアニジノ基の保護基は、いまだ開発されてい
ないのが現状である。従って、アルギニン側鎖グアジニ
ノ基の保護基であって酸によって容易に脱保護されるも
のの開発が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ギニンの側鎖保護基であって、他のアミノ酸の側鎖保護
基と少なくとも同程度の酸で脱保護され、しかも脱保護
の際に生ずる保護基のカチオンが安定であって、さらに
併用するスカベンジャーによって捕捉され易く、トリプ
トファン残基を攻撃しない保護基により側鎖グアジニノ
基が保護された新規なアルギニン誘導体を提供すること
にある。また、本発明の目的は、前記新規アルギニン誘
導体を使用する効率的なアルギニン含有ペプチドの製造
方法を提供することにある。
ギニンの側鎖保護基であって、他のアミノ酸の側鎖保護
基と少なくとも同程度の酸で脱保護され、しかも脱保護
の際に生ずる保護基のカチオンが安定であって、さらに
併用するスカベンジャーによって捕捉され易く、トリプ
トファン残基を攻撃しない保護基により側鎖グアジニノ
基が保護された新規なアルギニン誘導体を提供すること
にある。また、本発明の目的は、前記新規アルギニン誘
導体を使用する効率的なアルギニン含有ペプチドの製造
方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】側鎖グアジニノ基の保護
基が酸によって容易に切断される場合には、従来用いら
れて来たアリルベンゼンスルホン酸誘導体保護基の場合
に比べグアニジノ基の求核性が増大することとなり、そ
の結果、アルギニンが他のアミノ酸との間でペプチド結
合を形成する場合、中間体として生成する活性エステル
が分子内環化し、即ちクアニジノ基の窒素とカルボキシ
ル基のカルボニル炭素との間でラクタムが形成され、ペ
プチド結合が形成されなくなる可能性が生ずる（Organi
c Preparations and Procedure Int. 2(5),427-463 (19
88) ）。
基が酸によって容易に切断される場合には、従来用いら
れて来たアリルベンゼンスルホン酸誘導体保護基の場合
に比べグアニジノ基の求核性が増大することとなり、そ
の結果、アルギニンが他のアミノ酸との間でペプチド結
合を形成する場合、中間体として生成する活性エステル
が分子内環化し、即ちクアニジノ基の窒素とカルボキシ
ル基のカルボニル炭素との間でラクタムが形成され、ペ
プチド結合が形成されなくなる可能性が生ずる（Organi
c Preparations and Procedure Int. 2(5),427-463 (19
88) ）。
【０００８】そこで、本発明者は、ジベンゾスベレニル
基を保護基にもつアルギニン誘導体を鋭意に検討したと
ころ、この保護基が適度に酸に不安定であり、容易に切
断・脱保護され、生ずるカチオンが比較的安定であるた
め、トリプトファン残基を含むペプチド合成にも有利に
使用できること、又ペプチド結合に関与するアミノ基
（ペプチドの遊離アミノ基）の存在下に、アルギニン誘
導体を活性エステル形成試薬と反応させることにより、
分子内ラクタム形成という副反応を抑え、目的とするペ
プチドが高純度で生成することを見出した。本発明は、
かかる知見により完成されたものである。
基を保護基にもつアルギニン誘導体を鋭意に検討したと
ころ、この保護基が適度に酸に不安定であり、容易に切
断・脱保護され、生ずるカチオンが比較的安定であるた
め、トリプトファン残基を含むペプチド合成にも有利に
使用できること、又ペプチド結合に関与するアミノ基
（ペプチドの遊離アミノ基）の存在下に、アルギニン誘
導体を活性エステル形成試薬と反応させることにより、
分子内ラクタム形成という副反応を抑え、目的とするペ
プチドが高純度で生成することを見出した。本発明は、
かかる知見により完成されたものである。
【０００９】すなわち、本発明のアルギニン誘導体は、
下記一般式(1) で表わされるアルギニン誘導体である：
下記一般式(1) で表わされるアルギニン誘導体である：
【化２】 式中、Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立して水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基
を表わし、Ｒ9 及びＲ10は、ともに水素原子、一方が水
素原子で他方がαアミノ基の保護基、一方が水素原子で
他方が炭素数１〜４のアルキル基、又は一方がαアミノ
基の保護基で他方が炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。Ｒ9 及びＲ10のうちの一方がαアミノ基の保護基を
表わす場合において、前記αアミノ基の保護基がフルオ
レニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であるこ
とが好ましい。また、本発明のアルギニン誘導体は、塩
酸塩の形態であることが好ましい。
数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基
を表わし、Ｒ9 及びＲ10は、ともに水素原子、一方が水
素原子で他方がαアミノ基の保護基、一方が水素原子で
他方が炭素数１〜４のアルキル基、又は一方がαアミノ
基の保護基で他方が炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。Ｒ9 及びＲ10のうちの一方がαアミノ基の保護基を
表わす場合において、前記αアミノ基の保護基がフルオ
レニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であるこ
とが好ましい。また、本発明のアルギニン誘導体は、塩
酸塩の形態であることが好ましい。
【００１０】また、本発明のアルギニン含有ペプチドの
製造方法は、アルギニンを含むペプチドの製造法におい
て、前記アルギニン誘導体またはアルギニン誘導体の塩
酸塩を使用することを特徴とするものである。
製造方法は、アルギニンを含むペプチドの製造法におい
て、前記アルギニン誘導体またはアルギニン誘導体の塩
酸塩を使用することを特徴とするものである。
【００１１】以下、本発明について詳しく説明する。
【００１２】一般式(1) においてジベンゾスベレニル基
の置換基Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立して水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ
基である。
の置換基Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立して水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ
基である。
【００１３】炭素数１〜４のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基を挙げることが
できる。また、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、 tert-ブトキ
シ基を挙げることができる。これらのうち、メゾメリー
効果によって、生じたカルボカチオンを安定化する能力
が最も大きい点からメトキシ基が好ましい。
ル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基を挙げることが
できる。また、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、 tert-ブトキ
シ基を挙げることができる。これらのうち、メゾメリー
効果によって、生じたカルボカチオンを安定化する能力
が最も大きい点からメトキシ基が好ましい。
【００１４】本発明においては、Ｒ1 〜Ｒ8 のうちの任
意に選ばれる４〜７個が水素原子であるアルギニン誘導
体が、保護基の合成が容易である点から好ましい。ま
た、Ｒ1 〜Ｒ8 のすべてが水素原子であるアルギニン誘
導体が、市販品から合成できるため最も容易に製造する
ことができる点から好ましい。また、Ｒ1 〜Ｒ8 のうち
の任意に選ばれる１個がメトキシ基であり、残りが水素
原子であるアルギニン誘導体が、メトキシ基のメゾメリ
ー効果によりカルボカチオンを安定化するため保護基の
切断が容易となる点から好ましい。この場合、Ｒ3 がメ
トキシ基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 が水素原子
であるアルギニン誘導体が、メトキシ基がカルボカチオ
ンのパラ(p) 位にあるため、メゾメリー効果を与える位
置にある点から特に好ましい。
意に選ばれる４〜７個が水素原子であるアルギニン誘導
体が、保護基の合成が容易である点から好ましい。ま
た、Ｒ1 〜Ｒ8 のすべてが水素原子であるアルギニン誘
導体が、市販品から合成できるため最も容易に製造する
ことができる点から好ましい。また、Ｒ1 〜Ｒ8 のうち
の任意に選ばれる１個がメトキシ基であり、残りが水素
原子であるアルギニン誘導体が、メトキシ基のメゾメリ
ー効果によりカルボカチオンを安定化するため保護基の
切断が容易となる点から好ましい。この場合、Ｒ3 がメ
トキシ基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 が水素原子
であるアルギニン誘導体が、メトキシ基がカルボカチオ
ンのパラ(p) 位にあるため、メゾメリー効果を与える位
置にある点から特に好ましい。
【００１５】一般式(1) においてＲ9 及びＲ10は、とも
に水素原子、一方が水素原子で他方がαアミノ基の保護
基、一方が水素原子で他方が炭素数１〜４のアルキル
基、又は一方がαアミノ基の保護基で他方が炭素数１〜
４のアルキル基である。
に水素原子、一方が水素原子で他方がαアミノ基の保護
基、一方が水素原子で他方が炭素数１〜４のアルキル
基、又は一方がαアミノ基の保護基で他方が炭素数１〜
４のアルキル基である。
【００１６】炭素数１〜４のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基を挙げることが
できる。
ル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基を挙げることが
できる。
【００１７】Ｒ9 及びＲ10のうちの一方がαアミノ基の
保護基を表わす場合におけるαアミノ基の保護基として
は、アルギニンの側鎖グアジニノ基を保護している置換
又は非置換のジベンゾスベレニル基が脱離しない条件下
で除去できる保護基であれば良い。より具体的には、そ
の脱保護にＴＦＡのような酸を必要とせず、ピペリジン
等の塩基で脱保護可能な保護基であれば良い。このよう
なαアミノ基の保護基としては、フルオレニルメチルオ
キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が好適であるが、これの
みに限定されるものではない。Ｆｍｏｃ基は、ペプチド
合成においてαアミノ基の保護基として一般に用いられ
ているものであり、極めて温和な条件下で脱保護するこ
とができる。
保護基を表わす場合におけるαアミノ基の保護基として
は、アルギニンの側鎖グアジニノ基を保護している置換
又は非置換のジベンゾスベレニル基が脱離しない条件下
で除去できる保護基であれば良い。より具体的には、そ
の脱保護にＴＦＡのような酸を必要とせず、ピペリジン
等の塩基で脱保護可能な保護基であれば良い。このよう
なαアミノ基の保護基としては、フルオレニルメチルオ
キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が好適であるが、これの
みに限定されるものではない。Ｆｍｏｃ基は、ペプチド
合成においてαアミノ基の保護基として一般に用いられ
ているものであり、極めて温和な条件下で脱保護するこ
とができる。
【００１８】本発明の一般式(1) で表わされるアルギニ
ン誘導体におけるＲ1 〜Ｒ8 およびＲ9 〜Ｒ10の好まし
い組合わせは、Ｒ1 〜Ｒ8 およびＲ9 が水素原子であ
り、Ｒ10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ3 がメトキシ基で
あり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ9 が水素原子であり、Ｒ
10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ1 〜Ｒ8 のうちのいずれ
か１つがメトキシ基であり、その他の置換基及びＲ9 が
水素原子であり、Ｒ10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ1 〜
Ｒ8 のうちの１〜４個の置換基が炭素数１〜４のアルキ
ル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、その他の
置換基及びＲ9 が水素原子であり、Ｒ10がＦｍｏｃ基で
あるもの；等である。
ン誘導体におけるＲ1 〜Ｒ8 およびＲ9 〜Ｒ10の好まし
い組合わせは、Ｒ1 〜Ｒ8 およびＲ9 が水素原子であ
り、Ｒ10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ3 がメトキシ基で
あり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ9 が水素原子であり、Ｒ
10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ1 〜Ｒ8 のうちのいずれ
か１つがメトキシ基であり、その他の置換基及びＲ9 が
水素原子であり、Ｒ10がＦｍｏｃ基であるもの；Ｒ1 〜
Ｒ8 のうちの１〜４個の置換基が炭素数１〜４のアルキ
ル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、その他の
置換基及びＲ9 が水素原子であり、Ｒ10がＦｍｏｃ基で
あるもの；等である。
【００１９】本発明において、アルギニン誘導体は塩酸
塩型であるものが、ペプチド合成において好ましい。こ
れは、アルギニン誘導体を塩酸塩型として、強い塩基性
のグアジニノ基をプロトン化により保護し、親電子攻撃
から守るためである。
塩型であるものが、ペプチド合成において好ましい。こ
れは、アルギニン誘導体を塩酸塩型として、強い塩基性
のグアジニノ基をプロトン化により保護し、親電子攻撃
から守るためである。
【００２０】次に、一般式(1) のジベンゾスベレニルア
ルギニン誘導体の合成法を、以下のスキームを参照して
説明する。
ルギニン誘導体の合成法を、以下のスキームを参照して
説明する。
【化３】
【００２１】一般式(1) のＲ1 〜Ｒ10の各置換基を有す
るジベンゾスベレニルアルギニン誘導体の合成は一般
に、一般式(2) のＲ9 〜Ｒ10の各置換基を有するアルギ
ニンと一般式(4) のＲ1 〜Ｒ8 の各置換基を有するジベ
ンゾスベレニルハライド（Ｘ：塩素、臭素等のハロゲン
原子、ジベンゾスベレニル基をＳｕｂｅｎｅと記す）と
を、塩基触媒存在下反応させ、グアジニノ基とカルボキ
シル基の双方にジベンゾスベレニル基が導入された一般
式(3) の化合物を得て、続いて、極めて弱い酸性条件下
でカルボン酸エステルのみを加水分解して、一般式(1)
のアルギニン誘導体とすることにより行なうことができ
る。
るジベンゾスベレニルアルギニン誘導体の合成は一般
に、一般式(2) のＲ9 〜Ｒ10の各置換基を有するアルギ
ニンと一般式(4) のＲ1 〜Ｒ8 の各置換基を有するジベ
ンゾスベレニルハライド（Ｘ：塩素、臭素等のハロゲン
原子、ジベンゾスベレニル基をＳｕｂｅｎｅと記す）と
を、塩基触媒存在下反応させ、グアジニノ基とカルボキ
シル基の双方にジベンゾスベレニル基が導入された一般
式(3) の化合物を得て、続いて、極めて弱い酸性条件下
でカルボン酸エステルのみを加水分解して、一般式(1)
のアルギニン誘導体とすることにより行なうことができ
る。
【００２２】例えば、Ｒ1 〜Ｒ9 が水素原子でありＲ10
がＦｍｏｃ基の場合は、ジメチルホルムアミド中、ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を塩基触媒とし
て、Ｆｍｏｃ−アルギニン(2) （Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆｍ
ｏｃ基）とジベンゾスベレニルクロライド(4) （Ｒ1 〜
Ｒ8 ：Ｈ、 Ｘ：Ｃｌ）とを室温で反応させ、グアジニ
ノ基とカルボキシル基の双方にジベンゾスベレニル基が
導入された化合物(3)（Ｒ1 〜Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆｍｏ
ｃ基）を得て、極めて弱い酸性条件下でカルボキシル基
のジベンゾスベレニル基のみを加水分解・脱保護して、
Ｆｍｏｃ−アルギニン誘導体(1) （Ｒ1 〜Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ
10：Ｆｍｏｃ基）を得ることができる。
がＦｍｏｃ基の場合は、ジメチルホルムアミド中、ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を塩基触媒とし
て、Ｆｍｏｃ−アルギニン(2) （Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆｍ
ｏｃ基）とジベンゾスベレニルクロライド(4) （Ｒ1 〜
Ｒ8 ：Ｈ、 Ｘ：Ｃｌ）とを室温で反応させ、グアジニ
ノ基とカルボキシル基の双方にジベンゾスベレニル基が
導入された化合物(3)（Ｒ1 〜Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆｍｏ
ｃ基）を得て、極めて弱い酸性条件下でカルボキシル基
のジベンゾスベレニル基のみを加水分解・脱保護して、
Ｆｍｏｃ−アルギニン誘導体(1) （Ｒ1 〜Ｒ9 ：Ｈ、Ｒ
10：Ｆｍｏｃ基）を得ることができる。
【００２３】ここで、Ｆｍｏｃ−アルギニン(2) は、市
販のもの（例えば、スイス Senn Chemicals AG 社製）
を利用できるし、ジベンゾスベレニルクロライド(4)
は、次式のようにジベンゾスベレノール(5) （Aldrich
社製）をチオニルクロライド等によりクロル化すること
により得ることができる。
販のもの（例えば、スイス Senn Chemicals AG 社製）
を利用できるし、ジベンゾスベレニルクロライド(4)
は、次式のようにジベンゾスベレノール(5) （Aldrich
社製）をチオニルクロライド等によりクロル化すること
により得ることができる。
【化４】
【００２４】生成したアルギニン誘導体(1) の反応液か
らの単離操作は、常法による。例えば、反応溶媒を留去
し、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で生成すること
により行なうことができる。
らの単離操作は、常法による。例えば、反応溶媒を留去
し、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で生成すること
により行なうことができる。
【００２５】また、本発明のアルギニン誘導体の塩酸塩
は、このようにして得られたアルギニン誘導体を、例え
ば、０．０１ＮのＨＣｌ−アセトニトリル（約１：１）
の混合液に溶解又は懸濁して凍結乾燥することにより容
易に得ることができる。
は、このようにして得られたアルギニン誘導体を、例え
ば、０．０１ＮのＨＣｌ−アセトニトリル（約１：１）
の混合液に溶解又は懸濁して凍結乾燥することにより容
易に得ることができる。
【００２６】また、一般式(1) のアルギニン誘導体のう
ち、Ｎα−位がフリー体（Ｒ9 およびＲ10が共にＨ）の
ものは、上記のようにして得られたＲ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆ
ｍｏｃ基であるＦｍｏｃ−アルギニン誘導体(1) を常法
によりピペリジンで処理することにより得ることができ
る。
ち、Ｎα−位がフリー体（Ｒ9 およびＲ10が共にＨ）の
ものは、上記のようにして得られたＲ9 ：Ｈ、Ｒ10：Ｆ
ｍｏｃ基であるＦｍｏｃ−アルギニン誘導体(1) を常法
によりピペリジンで処理することにより得ることができ
る。
【００２７】一般式(1) のアルギニン誘導体のうち、Ｒ
9 ：Ｈ、Ｒ10：炭素数１〜４のアルキル基のものは、Ｎ
α−アルキルオルニチンをベンジルオキシカルボニルク
ロライド（Ｚ−Ｃｌ）でＺ化し、さらに１−アミジン−
３，５−ジメチルピラゾールニトレート(1-Amidine-3,5
-dimethylpyrazole nitrate)で処理することにより得る
ことができる。
9 ：Ｈ、Ｒ10：炭素数１〜４のアルキル基のものは、Ｎ
α−アルキルオルニチンをベンジルオキシカルボニルク
ロライド（Ｚ−Ｃｌ）でＺ化し、さらに１−アミジン−
３，５−ジメチルピラゾールニトレート(1-Amidine-3,5
-dimethylpyrazole nitrate)で処理することにより得る
ことができる。
【００２８】一般式(1) のアルギニン誘導体のうち、Ｒ
9 ：Ｆｍｏｃ基、Ｒ10：炭素数１〜４のアルキル基のも
のは、Ｆｍｏｃ−Ｎα−アルキルオルニチンを１−アミ
ジン−３，５−ジメチルピラゾールニトレートで処理す
ることにより得ることができる。
9 ：Ｆｍｏｃ基、Ｒ10：炭素数１〜４のアルキル基のも
のは、Ｆｍｏｃ−Ｎα−アルキルオルニチンを１−アミ
ジン−３，５−ジメチルピラゾールニトレートで処理す
ることにより得ることができる。
【００２９】一方、一般式(4) で表わされるＲ1 〜Ｒ8
に炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコ
キシ基を有するジベンゾスベレニルハライドを得るに
は、アルキル体については、アルキルジベンゾスベレノ
ン(Dibenzosuberenone) をＮａＢＨ4 で還元し、アルコ
ール体となし、ＳＯＣｌ2 でクロル化すれば良く、ま
た、アルコキシ体については、ハロゲン化ジベンゾスベ
レノンを金属アルコラートで処理し、アルコキシジベン
ゾスベレノンとなし、還元、クロル化すれば良い。特
に、Ｒ3 がメトキシ基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ
8 が水素原子であるものは、３−メトキシジベンゾスベ
レノン（3-Methoxydibenzosuberenone, J.Org. Chem.,
59, 7968 (1994) ）をＮａＢＨ4 で還元しアルコール
体とし、チオニルクロライドでクロル体とすることによ
り得ることができる。
に炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコ
キシ基を有するジベンゾスベレニルハライドを得るに
は、アルキル体については、アルキルジベンゾスベレノ
ン(Dibenzosuberenone) をＮａＢＨ4 で還元し、アルコ
ール体となし、ＳＯＣｌ2 でクロル化すれば良く、ま
た、アルコキシ体については、ハロゲン化ジベンゾスベ
レノンを金属アルコラートで処理し、アルコキシジベン
ゾスベレノンとなし、還元、クロル化すれば良い。特
に、Ｒ3 がメトキシ基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ
8 が水素原子であるものは、３−メトキシジベンゾスベ
レノン（3-Methoxydibenzosuberenone, J.Org. Chem.,
59, 7968 (1994) ）をＮａＢＨ4 で還元しアルコール
体とし、チオニルクロライドでクロル体とすることによ
り得ることができる。
【００３０】一般式(1) のジベンゾスベレニルアルギニ
ン誘導体の酸安定性は、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で測定することができる。例えば、Ｒ1 〜
Ｒ9 が水素原子でありＲ10がＦｍｏｃ基であるアルギニ
ン誘導体(1) は、２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−
ジクロロメタン溶液中で２５℃、約１５分間で、ほぼ１
００％の保護基ジベンゾスベレニル基の脱離が起こるこ
とが認められる。
ン誘導体の酸安定性は、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で測定することができる。例えば、Ｒ1 〜
Ｒ9 が水素原子でありＲ10がＦｍｏｃ基であるアルギニ
ン誘導体(1) は、２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−
ジクロロメタン溶液中で２５℃、約１５分間で、ほぼ１
００％の保護基ジベンゾスベレニル基の脱離が起こるこ
とが認められる。
【００３１】このように、本発明のジベンゾスベレニル
基で保護されたアルギニン誘導体またはその塩酸塩は、
従来の保護基（例えば、４−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル基）でグアニジノ基が保護
されたアルギニン誘導体と比較して、より温和な酸条件
下でジベンゾスベレニル基を脱保護することができ、本
発明のアルギニン誘導体をアルギニン含有ペプチドの製
造に用いた場合においても、温和な酸条件下で脱保護し
て目的の生成物を得ることができる。従って、本発明の
アルギニン誘導体は、アルギニン含有ペプチドの製造に
有用であり、例えば、トリプトファン含有ペプチドの製
造にも非常に有用である。
基で保護されたアルギニン誘導体またはその塩酸塩は、
従来の保護基（例えば、４−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル基）でグアニジノ基が保護
されたアルギニン誘導体と比較して、より温和な酸条件
下でジベンゾスベレニル基を脱保護することができ、本
発明のアルギニン誘導体をアルギニン含有ペプチドの製
造に用いた場合においても、温和な酸条件下で脱保護し
て目的の生成物を得ることができる。従って、本発明の
アルギニン誘導体は、アルギニン含有ペプチドの製造に
有用であり、例えば、トリプトファン含有ペプチドの製
造にも非常に有用である。
【００３２】次に、本発明のアルギニン含有ペプチドの
製造方法について説明する。本発明の前記アルギニン誘
導体またはアルギニン誘導体の塩酸塩を使用するペプチ
ドの製造は、固相法、液相法のいずれでも行うことがで
きる。固相法でアルギニン含有ペプチドの製造を行なう
には、ペプチド自動合成機を使用することができるが、
マニュアル操作で行うこともできる。
製造方法について説明する。本発明の前記アルギニン誘
導体またはアルギニン誘導体の塩酸塩を使用するペプチ
ドの製造は、固相法、液相法のいずれでも行うことがで
きる。固相法でアルギニン含有ペプチドの製造を行なう
には、ペプチド自動合成機を使用することができるが、
マニュアル操作で行うこともできる。
【００３３】マニュアル操作でアルギニン含有ペプチド
合成を行う場合について説明する。この場合には、例え
ば、以下のようなプロセスが有利であるが、これに限定
されるものではない。
合成を行う場合について説明する。この場合には、例え
ば、以下のようなプロセスが有利であるが、これに限定
されるものではない。
【００３４】アミノ酸のＮα−アミノ基の保護は、Ｆｍ
ｏｃ基で行なうことが脱保護の容易さの点から効率的で
ある。側鎖官能基の保護は、例えば、グルタミン酸残基
やアスパラギン酸残基のカルボキシル基の保護の場合は
tert-ブチルエステル（ＯｔＢｕ）として、グルタミン
残基やアスパラギン残基の酸アミド基の保護の場合はト
リフェニルメチル（Ｔｒｔ）基で、セリン残基、トレオ
ニン残基やチロジン残基の水酸基の保護の場合は tert-
ブチル（ｔＢｕ）基で、ヒスチジン残基のイミダゾリル
基の保護の場合はトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基で、
リシン残基の側鎖アミノ基やトリプトファン残基のイン
ドール基の保護の場合は tert-ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）基で、そしてアルギニン残基のグアニジノ基
の保護の場合は本発明のようにジベンゾスベレニル（Ｓ
ｕｂｅｎｅ）基で行なう。これらのアミノ酸誘導体は、
アルギニン誘導体を除きすべて市販されている（例え
ば、ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ試薬）。なお、アルギニン残基
以外のアミノ酸残基の保護は上記以外の保護基を使用す
ることも可能である。
ｏｃ基で行なうことが脱保護の容易さの点から効率的で
ある。側鎖官能基の保護は、例えば、グルタミン酸残基
やアスパラギン酸残基のカルボキシル基の保護の場合は
tert-ブチルエステル（ＯｔＢｕ）として、グルタミン
残基やアスパラギン残基の酸アミド基の保護の場合はト
リフェニルメチル（Ｔｒｔ）基で、セリン残基、トレオ
ニン残基やチロジン残基の水酸基の保護の場合は tert-
ブチル（ｔＢｕ）基で、ヒスチジン残基のイミダゾリル
基の保護の場合はトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基で、
リシン残基の側鎖アミノ基やトリプトファン残基のイン
ドール基の保護の場合は tert-ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）基で、そしてアルギニン残基のグアニジノ基
の保護の場合は本発明のようにジベンゾスベレニル（Ｓ
ｕｂｅｎｅ）基で行なう。これらのアミノ酸誘導体は、
アルギニン誘導体を除きすべて市販されている（例え
ば、ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ試薬）。なお、アルギニン残基
以外のアミノ酸残基の保護は上記以外の保護基を使用す
ることも可能である。
【００３５】固相として使用する樹脂は、市販品、例え
ば、ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社製のＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−
ＲＡＭ、ＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−ＣＨＡ（J. Org. Che
m., 59 (26), 7969 (1994) ）、または目的ペプチドの
Ｃ末端アミノ酸が既に結合した樹脂、例えば、Ｆｍｏｃ
−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ（ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社
製）を使用することが便宜である。
ば、ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社製のＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−
ＲＡＭ、ＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−ＣＨＡ（J. Org. Che
m., 59 (26), 7969 (1994) ）、または目的ペプチドの
Ｃ末端アミノ酸が既に結合した樹脂、例えば、Ｆｍｏｃ
−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ（ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社
製）を使用することが便宜である。
【００３６】カルボキシル基の活性化法としては、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（Ｐ
ｙＢｏｐ）（ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社製）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いる方法が
便宜である。
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（Ｐ
ｙＢｏｐ）（ＳｙｎＰｒｏＰｅｐ社製）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いる方法が
便宜である。
【００３７】具体的な操作の一例は以下の通りである。
反応容器に固相として使用する樹脂例えばＴｅｎｔａＧ
ｅｌR Ｓ−ＣＨＡを入れ、これに適当な溶媒例えばＤＭ
Ｆを加え、洗浄するとともに膨潤させ、ついでこれに２
０％ピペリジン／ＤＭＦを加え振盪を繰り返し、さらに
ＤＭＦで繰り返し洗浄する。これにアミノ酸誘導体を加
え、ＰｙＢｏｐおよびＨＯＢＴをＤＭＦに溶解して添加
し、さらに塩基触媒として例えばＮ−メチルモルホリン
を加え充分振盪してカップリング反応を行なう。この操
作をペプチドに結合させるアミノ酸の数だけ繰り返す。
この方法では、アミノ酸の活性化時に常に遊離のアミノ
基が存在するため、活性化アミノ酸がＦｍｏｃ−Ａｒｇ
（Ｓｕｂｅｎｅ）ＯＨ、またはＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｓｕ
ｂｅｎｅ−ＯＭｅ）ＯＨであっても、分子内ラクタム形
成は起こらず、反応収率は極めて高い。得られたペプチ
ドレジンを五酸化リン上で減圧乾燥した後、クリーベイ
ジ工程を行なう。この工程は、ＴＦＡスカベンジャーカ
クテルにより、側鎖保護基を除去すると同時にペプチド
鎖を支持体レジンより切り離す工程である。
反応容器に固相として使用する樹脂例えばＴｅｎｔａＧ
ｅｌR Ｓ−ＣＨＡを入れ、これに適当な溶媒例えばＤＭ
Ｆを加え、洗浄するとともに膨潤させ、ついでこれに２
０％ピペリジン／ＤＭＦを加え振盪を繰り返し、さらに
ＤＭＦで繰り返し洗浄する。これにアミノ酸誘導体を加
え、ＰｙＢｏｐおよびＨＯＢＴをＤＭＦに溶解して添加
し、さらに塩基触媒として例えばＮ−メチルモルホリン
を加え充分振盪してカップリング反応を行なう。この操
作をペプチドに結合させるアミノ酸の数だけ繰り返す。
この方法では、アミノ酸の活性化時に常に遊離のアミノ
基が存在するため、活性化アミノ酸がＦｍｏｃ−Ａｒｇ
（Ｓｕｂｅｎｅ）ＯＨ、またはＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｓｕ
ｂｅｎｅ−ＯＭｅ）ＯＨであっても、分子内ラクタム形
成は起こらず、反応収率は極めて高い。得られたペプチ
ドレジンを五酸化リン上で減圧乾燥した後、クリーベイ
ジ工程を行なう。この工程は、ＴＦＡスカベンジャーカ
クテルにより、側鎖保護基を除去すると同時にペプチド
鎖を支持体レジンより切り離す工程である。
【００３８】このクリーベイジ工程は、従来のアルギニ
ン側鎖グアニジノ基の保護基では、強酸の使用や長時間
の処理が必要であったため、副反応等により目的物の収
率低下の原因となり、また処理に熟練を用する困難な工
程であった。しかし、本発明においては、置換又は無置
換のジベンゾスベレニル基を保護基としているので、こ
のクリーベイジ工程は、下記のクリーベイジカクテル中
に室温で６０分間放置するだけで完了する。なお、クリ
ーベイジ時間はペプチドのアミノ酸配列に依存するもの
の、従来最も優れた保護基とされているＰｍｃ基を用い
た場合でも、複数のアルギニン残基を含むペプチドの場
合は、クリーベイジに４〜８時間を要する。 ＜クリーベイジカクテル＞ＴＦＡ ５０％、メチレンク
ロライド ３２％、チオアニソール ５％、水５％、エ
チルメチルスルフィド ３％、エタンジオール３％、お
よびチオフェノール ２％：数値は容量％である。
ン側鎖グアニジノ基の保護基では、強酸の使用や長時間
の処理が必要であったため、副反応等により目的物の収
率低下の原因となり、また処理に熟練を用する困難な工
程であった。しかし、本発明においては、置換又は無置
換のジベンゾスベレニル基を保護基としているので、こ
のクリーベイジ工程は、下記のクリーベイジカクテル中
に室温で６０分間放置するだけで完了する。なお、クリ
ーベイジ時間はペプチドのアミノ酸配列に依存するもの
の、従来最も優れた保護基とされているＰｍｃ基を用い
た場合でも、複数のアルギニン残基を含むペプチドの場
合は、クリーベイジに４〜８時間を要する。 ＜クリーベイジカクテル＞ＴＦＡ ５０％、メチレンク
ロライド ３２％、チオアニソール ５％、水５％、エ
チルメチルスルフィド ３％、エタンジオール３％、お
よびチオフェノール ２％：数値は容量％である。
【００３９】クリーベイジ工程の終了後、レジンを濾過
して除き、濾液にエーテルを加えることによりペプチド
を沈殿させ、遠心分離する。得られた沈殿を減圧乾燥し
て粗ペプチドを得る。
して除き、濾液にエーテルを加えることによりペプチド
を沈殿させ、遠心分離する。得られた沈殿を減圧乾燥し
て粗ペプチドを得る。
【００４０】以上のようにして得られた粗ペプチドは、
必要に応じて逆相ＨＰＬＣで精製し、逆相ＨＰＬＣで単
一成分であることを確認した上、液体二次イオン質量
分析法、エドマン分解によるアミノ酸配列分析、ア
ミノ酸組成分析等により、目的物であることを確認する
ことができる。
必要に応じて逆相ＨＰＬＣで精製し、逆相ＨＰＬＣで単
一成分であることを確認した上、液体二次イオン質量
分析法、エドマン分解によるアミノ酸配列分析、ア
ミノ酸組成分析等により、目的物であることを確認する
ことができる。
【００４１】本発明においては、マニュアル操作と同様
に操作するペプチド自動合成機を用いることにより、ア
ルギニン含有ペプチドの製造を行うことができる。
に操作するペプチド自動合成機を用いることにより、ア
ルギニン含有ペプチドの製造を行うことができる。
【００４２】このように、本発明のアルギニン含有ペプ
チドの製造方法によれば、ジベンゾスベレニル基で保護
されたアルギニン誘導体またはその塩酸塩を用いるの
で、従来の保護基（例えば、４−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルホニル基）でグアニジノ基が
保護されたアルギニン誘導体と比較して、より温和な酸
条件下、短時間でジベンゾスベレニル基を脱保護するこ
とができ、副反応等を起こすことなく目的ペプチドを高
純度、高収率で得ることができる。とりわけ、本発明の
方法は、例えば、酸に不安定なトリプトファンを含有す
るペプチドの製造に非常に有用である。
チドの製造方法によれば、ジベンゾスベレニル基で保護
されたアルギニン誘導体またはその塩酸塩を用いるの
で、従来の保護基（例えば、４−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルホニル基）でグアニジノ基が
保護されたアルギニン誘導体と比較して、より温和な酸
条件下、短時間でジベンゾスベレニル基を脱保護するこ
とができ、副反応等を起こすことなく目的ペプチドを高
純度、高収率で得ることができる。とりわけ、本発明の
方法は、例えば、酸に不安定なトリプトファンを含有す
るペプチドの製造に非常に有用である。
【００４３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００４４】［参考例］ （ジベンゾスベレニルクロライド（Ｓｕｂｅｎｅ−Ｃ
ｌ）の合成例）ジベンゾスベレノール（Dibenzosuberen
ol, （５Ｈ−dibenzo(a.d)cycloheptene-5-ol)）（Aldr
ich 製）５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にチオニルクロライド３．５
ｍｌ（２当量）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌
した。この反応液から溶媒を減圧下に留去し、残渣を石
油エーテルで洗浄後、乾燥し粗結晶を得た。得られた粗
結晶を石油エーテル−エチルエーテルより再結晶し、無
色結晶９．１８ｇ（収率：７８％）を得た。ｍｐ：１０
４〜１０８℃。
ｌ）の合成例）ジベンゾスベレノール（Dibenzosuberen
ol, （５Ｈ−dibenzo(a.d)cycloheptene-5-ol)）（Aldr
ich 製）５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にチオニルクロライド３．５
ｍｌ（２当量）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌
した。この反応液から溶媒を減圧下に留去し、残渣を石
油エーテルで洗浄後、乾燥し粗結晶を得た。得られた粗
結晶を石油エーテル−エチルエーテルより再結晶し、無
色結晶９．１８ｇ（収率：７８％）を得た。ｍｐ：１０
４〜１０８℃。
【００４５】［実施例１］ （Ｆｍｏｃ−アミノ−Ｎω−５−ジベンゾスベレニルア
ルギニンの合成）Ｆｍｏｃアルギニン（スイス Senn Ch
emicals AG製）３．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に溶解し、これに上記参考例で得られたジ
ベンゾスベレニルクロライド（Subene−Ｃｌ）５．１５
ｇ（３当量）を加えた。攪拌下にジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＰＥＡ）１．３２ｍｌ（１当量）を滴下
し、室温で４時間攪拌した。反応液にさらにＤＩＰＥＡ
１．３２ｍｌ（１当量）を滴下し、一夜攪拌した。反応
液から溶媒を減圧下に留去し、残渣をジクロルメタン５
０ｍｌに溶解し、さらに水５０ｍｌを加えた。水層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロルメ
タン層を分取、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエチルエー
テルを加え、不溶物を濾取し、エチルエーテルで洗浄
後、乾燥して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ（８：１→５：１にグラジエント））で精製
し、Ｆｍｏｃ−アミノ−Ｎω−５−ジベンゾスベレニル
アルギニン１．９４ｇ（収率：４４％）を得た。さらに
これをＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨから再結晶して無色結晶、
ｍｐ：１４９−１５４℃（decomp) を得た。同定データ
は以下の通りである： ＊元素分析値：Ｃ36Ｈ34Ｏ4 Ｎ4 ・３Ｈ2 Ｏ 理論値：Ｃ：６７．４８、Ｈ：６．２９、Ｎ：８．７４ 分析値：Ｃ：６７．０２、Ｈ：５．９６、Ｎ：８．４３ ＊ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ（ppm ）：１．４〜
１．８（６Ｈ、ｍ、アルギニンメチレン−（ＣＨ2 ）3
−），３．９５〜４．１０（１Ｈ、ｍ、アルギニンＣα
メチン），４．１５〜４．３５（３Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃメ
チレン、メチン），５．２７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．ジベン
ゾスベレニルメチン、ＣＨ−ＮＨ），７．１〜７．８３
（１８Ｈ、芳香環Ｈ）
ルギニンの合成）Ｆｍｏｃアルギニン（スイス Senn Ch
emicals AG製）３．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に溶解し、これに上記参考例で得られたジ
ベンゾスベレニルクロライド（Subene−Ｃｌ）５．１５
ｇ（３当量）を加えた。攪拌下にジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＰＥＡ）１．３２ｍｌ（１当量）を滴下
し、室温で４時間攪拌した。反応液にさらにＤＩＰＥＡ
１．３２ｍｌ（１当量）を滴下し、一夜攪拌した。反応
液から溶媒を減圧下に留去し、残渣をジクロルメタン５
０ｍｌに溶解し、さらに水５０ｍｌを加えた。水層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロルメ
タン層を分取、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエチルエー
テルを加え、不溶物を濾取し、エチルエーテルで洗浄
後、乾燥して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ（８：１→５：１にグラジエント））で精製
し、Ｆｍｏｃ−アミノ−Ｎω−５−ジベンゾスベレニル
アルギニン１．９４ｇ（収率：４４％）を得た。さらに
これをＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨから再結晶して無色結晶、
ｍｐ：１４９−１５４℃（decomp) を得た。同定データ
は以下の通りである： ＊元素分析値：Ｃ36Ｈ34Ｏ4 Ｎ4 ・３Ｈ2 Ｏ 理論値：Ｃ：６７．４８、Ｈ：６．２９、Ｎ：８．７４ 分析値：Ｃ：６７．０２、Ｈ：５．９６、Ｎ：８．４３ ＊ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ（ppm ）：１．４〜
１．８（６Ｈ、ｍ、アルギニンメチレン−（ＣＨ2 ）3
−），３．９５〜４．１０（１Ｈ、ｍ、アルギニンＣα
メチン），４．１５〜４．３５（３Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃメ
チレン、メチン），５．２７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．ジベン
ゾスベレニルメチン、ＣＨ−ＮＨ），７．１〜７．８３
（１８Ｈ、芳香環Ｈ）
【００４６】［実施例２］ （ＡｒｇとＴｒｐとを含むヘキサペプチドの合成…Ｔｒ
ｐ（Ｂｏｃ）ＯＨを原料に用いる） Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2 合成はＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフル
オロフォスフェート及びＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）を用いるマニュアル操作で行った。使
用した固相レジンはテンタゲルＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−
ＣＨＡであり、使用したアミノ酸誘導体は下記表１の通
りである：
ｐ（Ｂｏｃ）ＯＨを原料に用いる） Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2 合成はＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフル
オロフォスフェート及びＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）を用いるマニュアル操作で行った。使
用した固相レジンはテンタゲルＴｅｎｔａＧｅｌR Ｓ−
ＣＨＡであり、使用したアミノ酸誘導体は下記表１の通
りである：
【表１】
【００４７】反応操作の各ステップを表２を参照して説
明する。反応容器にテンタゲルＳ−ＣＨＡレジンを入
れ、これにＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、振盪して樹脂
を洗うとともに膨潤させ、次いで２０容量％ピペリジン
／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えて、４分間振盪した。こ
の操作を再度繰り返し、さらにＤＭＦ（０．５ｍｌ）を
加え、５回洗浄した。これにＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｓｕｂ
ｅｎｅ）−ＯＨ（０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ
（０．１ｍｌ）を加え、１分間振盪し、さらにＤＭＦ１
ｍｌ中にＰｙＢｏｐ（０．５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ
（０．５ｍｍｏｌ）とを含む溶液０．０１５ｍｌを加え
て、８分間振盪した。これにＮ−メチルモルホリン０．
０１２ｍｌを加えて、２０分間振盪し、カップリング反
応を行ない、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で５回洗浄した。
明する。反応容器にテンタゲルＳ−ＣＨＡレジンを入
れ、これにＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、振盪して樹脂
を洗うとともに膨潤させ、次いで２０容量％ピペリジン
／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えて、４分間振盪した。こ
の操作を再度繰り返し、さらにＤＭＦ（０．５ｍｌ）を
加え、５回洗浄した。これにＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｓｕｂ
ｅｎｅ）−ＯＨ（０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ
（０．１ｍｌ）を加え、１分間振盪し、さらにＤＭＦ１
ｍｌ中にＰｙＢｏｐ（０．５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ
（０．５ｍｍｏｌ）とを含む溶液０．０１５ｍｌを加え
て、８分間振盪した。これにＮ−メチルモルホリン０．
０１２ｍｌを加えて、２０分間振盪し、カップリング反
応を行ない、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で５回洗浄した。
【００４８】次に、ピペリジンでＦｍｏｃ基を除去し、
ＤＭＦで洗浄（ステップ１、２）後、Ｆｍｏｃ−アミノ
酸及びＤＭＦを反応容器に加え振盪し（ステップ３）、
これにＮ−メチルモルホリンを加え振盪した（ステップ
４）後、ＨＯＢＴ−ＰｙＢｏｐを加え２０分間振盪し
（ステップ５）、カップリング反応を行ない、ＤＭＦで
５回洗浄する（ステップ６）。この一連の反応操作のス
テップ１〜ステップ６を、Ｆｍｏｃ−アミノ酸として、
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを順次用いて５回繰り返
した。
ＤＭＦで洗浄（ステップ１、２）後、Ｆｍｏｃ−アミノ
酸及びＤＭＦを反応容器に加え振盪し（ステップ３）、
これにＮ−メチルモルホリンを加え振盪した（ステップ
４）後、ＨＯＢＴ−ＰｙＢｏｐを加え２０分間振盪し
（ステップ５）、カップリング反応を行ない、ＤＭＦで
５回洗浄する（ステップ６）。この一連の反応操作のス
テップ１〜ステップ６を、Ｆｍｏｃ−アミノ酸として、
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを順次用いて５回繰り返
した。
【００４９】最終工程は表３に示すように行った。すな
わち、ピペリジン−ＤＭＦ溶液で振盪し、Ｆｍｏｃ基を
除去し（ステップ１）、ＤＭＦで洗浄し（ステップ
２）、次いでメタノール（ステップ３）、ｔ−ブチルエ
ーテル（ステップ４）で洗浄し、得られたレジンをＰ2
Ｏ5 存在下、減圧乾燥し、３２．９ｍｇのレジンを得
た。
わち、ピペリジン−ＤＭＦ溶液で振盪し、Ｆｍｏｃ基を
除去し（ステップ１）、ＤＭＦで洗浄し（ステップ
２）、次いでメタノール（ステップ３）、ｔ−ブチルエ
ーテル（ステップ４）で洗浄し、得られたレジンをＰ2
Ｏ5 存在下、減圧乾燥し、３２．９ｍｇのレジンを得
た。
【００５０】
【表２】
【表３】
【００５１】クリーベイジは、５０％ＴＦＡ、３２％メ
チレンクロライド、５％チオアニソール、５％水、３％
エチルメチルスルフィド、３％エタンジチオール、およ
び２％チオフェノール（数値は容量％）からなる混合カ
クテル（０．５ｍｌ）を合成後のレジンに加え、室温で
１時間放置した。クリーベイジ後、樹脂を濾去し、レジ
ンを混合カクテル（０．１ｍｌ）、次いでエチルエーテ
ルで洗浄し、得られた濾液にエチルエーテルを加えるこ
とによりペプチドを沈殿させ、遠心分離した。得られた
残留物を減圧乾燥させペプチド３．７ｍｇを得た。
チレンクロライド、５％チオアニソール、５％水、３％
エチルメチルスルフィド、３％エタンジチオール、およ
び２％チオフェノール（数値は容量％）からなる混合カ
クテル（０．５ｍｌ）を合成後のレジンに加え、室温で
１時間放置した。クリーベイジ後、樹脂を濾去し、レジ
ンを混合カクテル（０．１ｍｌ）、次いでエチルエーテ
ルで洗浄し、得られた濾液にエチルエーテルを加えるこ
とによりペプチドを沈殿させ、遠心分離した。得られた
残留物を減圧乾燥させペプチド３．７ｍｇを得た。
【００５２】得られたペプチドについて、ＨＰＬＣによ
る純度分析を行った。ＨＰＬＣは島津製作所製ＬＣ−１
０ＡＳ、Synpropep ＲＰＣ18（逆相ＯＤＳシリカゲル５
μ１２０オングストローム、４．６φ×１５０ｍｍ）カ
ラムを用いた。溶出液はＡ液：０．０１ＮのＨＣｌ、Ｂ
液：ＣＨ3 ＣＮでリニアグラジエント、Ａ液：１００〜
６０％、４０分間、流速１ｍｌ／ｍｉｎで行ない、２１
０ｎｍ（ＵＶ）で検出した。得られたＨＰＬＣチャート
を図１に示す。図１から明らかなように、得られたペプ
チドの純度は精製操作を行わなくてもきわめて高く（９
８面積％）、副生成物は認められない。
る純度分析を行った。ＨＰＬＣは島津製作所製ＬＣ−１
０ＡＳ、Synpropep ＲＰＣ18（逆相ＯＤＳシリカゲル５
μ１２０オングストローム、４．６φ×１５０ｍｍ）カ
ラムを用いた。溶出液はＡ液：０．０１ＮのＨＣｌ、Ｂ
液：ＣＨ3 ＣＮでリニアグラジエント、Ａ液：１００〜
６０％、４０分間、流速１ｍｌ／ｍｉｎで行ない、２１
０ｎｍ（ＵＶ）で検出した。得られたＨＰＬＣチャート
を図１に示す。図１から明らかなように、得られたペプ
チドの純度は精製操作を行わなくてもきわめて高く（９
８面積％）、副生成物は認められない。
【００５３】ＨＰＬＣにより主ピークを分取して、島津
製作所製 Ｋｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ ２Ｈを用い
て、質量分析（ＬＳＩＭＳ）を行った。 測定結果： 理論値：６１５．６９ 実験値：６１６．３ また、エドマン法によるアミノ酸配列分析により、目的
配列であることを確認した。
製作所製 Ｋｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ ２Ｈを用い
て、質量分析（ＬＳＩＭＳ）を行った。 測定結果： 理論値：６１５．６９ 実験値：６１６．３ また、エドマン法によるアミノ酸配列分析により、目的
配列であることを確認した。
【００５４】［実施例３］ （ＡｒｇとＴｒｐとを含むヘキサペプチドの合成…Ｔｒ
ｐＯＨを原料に用いる） Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2 ＡｒｇおよびＴｒｐ残基の両方を含有するペプチド合成
においては、クリーベイジ時に脱離したアルギニンの保
護基のカチオンがＴｒｐ残基を攻撃して副生成物が生じ
ることが広く知られている。そのためＢｏｃ保護Ｔｒｐ
（すなわちＴｒｐ（Ｂｏｃ）ＯＨ）を原料に用いる方法
が採用されている。ＴｒｐＯＨとＡｒｇ（Ｐｍｃ）ＯＨ
とを使用する場合、生成ペプチドの中のＡｒｇ残基とＴ
ｒｐ残基の間にアミノ酸残基が１個存在する場合に、ク
リーベイジ時に、アルギニン保護基（Ｐｍｃ）カチオン
の分子内転移を最も起しやすく、副生成物を与えること
が知られている（Int. J. Peptide Protein Res. 43, 3
1 （1994) ）。
ｐＯＨを原料に用いる） Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−ＮＨ2 ＡｒｇおよびＴｒｐ残基の両方を含有するペプチド合成
においては、クリーベイジ時に脱離したアルギニンの保
護基のカチオンがＴｒｐ残基を攻撃して副生成物が生じ
ることが広く知られている。そのためＢｏｃ保護Ｔｒｐ
（すなわちＴｒｐ（Ｂｏｃ）ＯＨ）を原料に用いる方法
が採用されている。ＴｒｐＯＨとＡｒｇ（Ｐｍｃ）ＯＨ
とを使用する場合、生成ペプチドの中のＡｒｇ残基とＴ
ｒｐ残基の間にアミノ酸残基が１個存在する場合に、ク
リーベイジ時に、アルギニン保護基（Ｐｍｃ）カチオン
の分子内転移を最も起しやすく、副生成物を与えること
が知られている（Int. J. Peptide Protein Res. 43, 3
1 （1994) ）。
【００５５】本実施例では、Ａｒｇ（Ｓｕｂｅｎｅ）Ｏ
Ｈ及びＴｒｐ−ＯＨを用い、ヘキサペプチド（Ｈ−Ｇｌ
ｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｎ
Ｈ2 ）の合成を行なった。
Ｈ及びＴｒｐ−ＯＨを用い、ヘキサペプチド（Ｈ−Ｇｌ
ｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｎ
Ｈ2 ）の合成を行なった。
【００５６】使用した固相レジン、アミノ酸誘導体は下
記表４の通りであり、実施例２のＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂ
ｏｃ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨを用い
た以外は、実施例２と全く同様の操作でペプチド合成を
行った。合成後、３２．１ｍｇのレジンを得た。
記表４の通りであり、実施例２のＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂ
ｏｃ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨを用い
た以外は、実施例２と全く同様の操作でペプチド合成を
行った。合成後、３２．１ｍｇのレジンを得た。
【表４】
【００５７】クリーベイジは、実施例２と同様の混合カ
クテルを使用し、次の２通りの操作を行なった： (a) 上記レジン１０．７ｍｇに混合カクテル（０．３
ｍｌ）を加え、室温（２５℃）で１時間放置後、実施例
２と同様の後処理を行い粗ペプチドを得た； (b) 上記レジン９．５ｍｇに混合カクテル（０．３ｍ
ｌ）を加え、６℃で１時間放置後、実施例２と同様の後
処理を行い粗ペプチドを得た。
クテルを使用し、次の２通りの操作を行なった： (a) 上記レジン１０．７ｍｇに混合カクテル（０．３
ｍｌ）を加え、室温（２５℃）で１時間放置後、実施例
２と同様の後処理を行い粗ペプチドを得た； (b) 上記レジン９．５ｍｇに混合カクテル（０．３ｍ
ｌ）を加え、６℃で１時間放置後、実施例２と同様の後
処理を行い粗ペプチドを得た。
【００５８】得られた各粗ペプチド(a) 及び(b) につい
てそれぞれ、実施例２と同様の条件でＨＰＬＣにより純
度分析を行なった。その結果は、図２（ペプチド(a) ）
及び図３（ペプチド(b) ）に示す通りである。図２にお
いては主生成物であるヘキサペプチド（９３面積％）の
他に保持時間２８．９分に保護基カチオンがペプチドに
付加したと思われるピーク（６面積％）が見られる。一
方、６℃でクリーベイジを行った場合、図３に示すよう
に実施例２における場合と同様にペプチドの純度が高く
（９７面積％）、副生成物は認められなかった。従っ
て、Ａｒｇ（Ｓｕｂｅｎｅ）ＯＨを用い、Ｔｒｐ含有ペ
プチド合成を行う場合、低温（例えば６℃程度）でクリ
ーベイジを行なえばＴｒｐ−ＯＨを原料として用いた場
合でも、副生成物が生成せず、純度の高いペプチドを合
成できることが明かとなった。
てそれぞれ、実施例２と同様の条件でＨＰＬＣにより純
度分析を行なった。その結果は、図２（ペプチド(a) ）
及び図３（ペプチド(b) ）に示す通りである。図２にお
いては主生成物であるヘキサペプチド（９３面積％）の
他に保持時間２８．９分に保護基カチオンがペプチドに
付加したと思われるピーク（６面積％）が見られる。一
方、６℃でクリーベイジを行った場合、図３に示すよう
に実施例２における場合と同様にペプチドの純度が高く
（９７面積％）、副生成物は認められなかった。従っ
て、Ａｒｇ（Ｓｕｂｅｎｅ）ＯＨを用い、Ｔｒｐ含有ペ
プチド合成を行う場合、低温（例えば６℃程度）でクリ
ーベイジを行なえばＴｒｐ−ＯＨを原料として用いた場
合でも、副生成物が生成せず、純度の高いペプチドを合
成できることが明かとなった。
【００５９】
【発明の効果】本発明の新規アルギニン誘導体は、上述
のように、アルギニン含有ペプチド製造のための原料化
合物として非常に有用である。また、本発明の新規アル
ギニン誘導体を使用する本発明のペプチド製造方法によ
れば、目的とするペプチドを高純度、高収率で製造する
ことができる。とりわけ、本発明の方法によれば、アル
ギニンと酸に不安定なトリプトファンとを含有するペプ
チドを高収率かつ高純度で製造することができる。
のように、アルギニン含有ペプチド製造のための原料化
合物として非常に有用である。また、本発明の新規アル
ギニン誘導体を使用する本発明のペプチド製造方法によ
れば、目的とするペプチドを高純度、高収率で製造する
ことができる。とりわけ、本発明の方法によれば、アル
ギニンと酸に不安定なトリプトファンとを含有するペプ
チドを高収率かつ高純度で製造することができる。
【図１】 実施例２で得られたペプチドの純度を示すＨ
ＰＬＣチャートである。
ＰＬＣチャートである。
【図２】 実施例３のクリーベイジ処理(a) で得られた
ペプチドの純度を示すＨＰＬＣチャートである。
ペプチドの純度を示すＨＰＬＣチャートである。
【図３】 実施例３のクリーベイジ処理(b) で得られた
ペプチドの純度を示すＨＰＬＣチャートである。
ペプチドの純度を示すＨＰＬＣチャートである。
Ｒｔ：保持時間
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式(1) で表わされるアルギニン
誘導体： 【化１】 式中、Ｒ1 〜Ｒ8 は、それぞれ独立して水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基
を表わし、Ｒ9 及びＲ10は、ともに水素原子、一方が水
素原子で他方がαアミノ基の保護基、一方が水素原子で
他方が炭素数１〜４のアルキル基、又は一方がαアミノ
基の保護基で他方が炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。 - 【請求項２】 Ｒ9 及びＲ10のうちの一方がαアミノ基
の保護基を表わす場合において、前記αアミノ基の保護
基がフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
基である、請求項１に記載のアルギニン誘導体。 - 【請求項３】 請求項１または２項に記載のアルギニン
誘導体の塩酸塩。 - 【請求項４】 アルギニンを含むペプチドの製造法にお
いて、請求項１または２項に記載のアルギニン誘導体ま
たは請求項３に記載のアルギニン誘導体の塩酸塩を使用
することを特徴とする、アルギニン含有ペプチドの製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7296864A JPH09136870A (ja) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7296864A JPH09136870A (ja) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09136870A true JPH09136870A (ja) | 1997-05-27 |
Family
ID=17839157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7296864A Withdrawn JPH09136870A (ja) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | ジベンゾスベレニルアルギニン誘導体及びこれを用いるペプチド製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09136870A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018038166A1 (ja) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体 |
-
1995
- 1995-11-15 JP JP7296864A patent/JPH09136870A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018038166A1 (ja) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20040629 |