JPH0714906B2 - 保護アミノ酸の生成方法 - Google Patents
保護アミノ酸の生成方法Info
- Publication number
- JPH0714906B2 JPH0714906B2 JP61106351A JP10635186A JPH0714906B2 JP H0714906 B2 JPH0714906 B2 JP H0714906B2 JP 61106351 A JP61106351 A JP 61106351A JP 10635186 A JP10635186 A JP 10635186A JP H0714906 B2 JPH0714906 B2 JP H0714906B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- general formula
- reaction
- ion
- water
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はペプチド合成、タンパク質の化学修飾、およ
びその他の産業上有用なアミド類の合成時に使用される
保護基としてのベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｚ
基と略す）の導入剤、およびそれを使用してなるＺ基の
導入方法に関するものである。
びその他の産業上有用なアミド類の合成時に使用される
保護基としてのベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｚ
基と略す）の導入剤、およびそれを使用してなるＺ基の
導入方法に関するものである。
［従来技術および解決すべき問題点］ アミノ基の保護基としてのＺ基は、ペプチドやその他の
産業上有用なアミド類の化学合成時にしばしば採用され
ている。このＺ基の導入方法としては、ベンジルオキシ
カルボニル塩化物を用いる方法、酸アジドを用いる方
法、およびベンジルオキシカルボニルオキシ成分を活性
なエステルに変換し、求核置換反応を促進させる活性な
エステル法などが知られている。
産業上有用なアミド類の化学合成時にしばしば採用され
ている。このＺ基の導入方法としては、ベンジルオキシ
カルボニル塩化物を用いる方法、酸アジドを用いる方
法、およびベンジルオキシカルボニルオキシ成分を活性
なエステルに変換し、求核置換反応を促進させる活性な
エステル法などが知られている。
これらの方法中、活性エステルはペプチド合成の分野に
おいて重要な反応試薬にもなっている。従来用いられて
いる活性エステルは、ｐ−ニトロフェノール、ペンタク
ロルフェノールなどのフェノール誘導体とのエステルお
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルが公知
である。しかしながら前者のフェノール系活性エステル
は反応性においては優れているものの、アミノリシス
後、生成するフェノール誘導体の除去が困難であり、再
結晶あるいはクロマトグラフィによる精製を実施しない
と満足のいく純度は得られない。Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドは、それ自体水溶性であり生成物からの除去は
容易であるが、反応収率において満足の行く結果が得ら
れない。さらにこれらの試薬を用いる反応において、そ
の中間体として生成するエステル化合物は水に対して難
溶であるという欠点を有する。
おいて重要な反応試薬にもなっている。従来用いられて
いる活性エステルは、ｐ−ニトロフェノール、ペンタク
ロルフェノールなどのフェノール誘導体とのエステルお
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルが公知
である。しかしながら前者のフェノール系活性エステル
は反応性においては優れているものの、アミノリシス
後、生成するフェノール誘導体の除去が困難であり、再
結晶あるいはクロマトグラフィによる精製を実施しない
と満足のいく純度は得られない。Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドは、それ自体水溶性であり生成物からの除去は
容易であるが、反応収率において満足の行く結果が得ら
れない。さらにこれらの試薬を用いる反応において、そ
の中間体として生成するエステル化合物は水に対して難
溶であるという欠点を有する。
［問題を解決するための手段］ 本発明者は、アミド類の合成時に使用される保護基とし
てのＺ基の導入剤、およびアミノ酸へのＺ基の導入方法
として、下記のスルホニウム化合物（１）が、活性エス
テルとして特に優れており、有用に作用することを発見
した。
てのＺ基の導入剤、およびアミノ酸へのＺ基の導入方法
として、下記のスルホニウム化合物（１）が、活性エス
テルとして特に優れており、有用に作用することを発見
した。
Ｗ−Ｏ−ｐ−C6H4−S+(CH3)2・X-（１） （ここで、X-はハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸
水素イオン、メチル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン
酸イオンを示す。Ｗはベンジルオキシカルボニル基であ
る。） 本発明の開示する方法によれば、フェノールスルホニウ
ム塩から誘導した、上記一般式（１）で表わされる活性
エステルを基質として、一般式Ｈ−Ｙで表わされる適当
なアミノ酸を作用すれば、Ｗ−Ｙで表わされる、目的と
するＺ化アミノ酸を高収率、高純度で得ることができ
る。
水素イオン、メチル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン
酸イオンを示す。Ｗはベンジルオキシカルボニル基であ
る。） 本発明の開示する方法によれば、フェノールスルホニウ
ム塩から誘導した、上記一般式（１）で表わされる活性
エステルを基質として、一般式Ｈ−Ｙで表わされる適当
なアミノ酸を作用すれば、Ｗ−Ｙで表わされる、目的と
するＺ化アミノ酸を高収率、高純度で得ることができ
る。
ここでＹは、側鎖および／またはα−カルボキシル基に
適当な保護基を導入した、またはしなくてもよいアミノ
酸の残基であり、残基とは、アミノ酸のＮ末端から水素
を除いた基をいう。
適当な保護基を導入した、またはしなくてもよいアミノ
酸の残基であり、残基とは、アミノ酸のＮ末端から水素
を除いた基をいう。
本発明に関して、Ｚ基の導入後、生成する４−ヒドロキ
シフェニルジメチルスルホニウム化合物はそのイオン性
のために水溶性である。そのため、従来の活性エステル
において問題とされている、反応後の分解除去におい
て、目的物から水洗することにより容易に分離除去され
る特徴をも有している。また、本発明の一般式（１）で
示されるＺ化剤自体もほとんどの場合水溶性であるため
に、求核剤として水溶性な化合物であるアミノ酸を用い
る場合、反応溶媒として水単独の系を選択することがで
きる。
シフェニルジメチルスルホニウム化合物はそのイオン性
のために水溶性である。そのため、従来の活性エステル
において問題とされている、反応後の分解除去におい
て、目的物から水洗することにより容易に分離除去され
る特徴をも有している。また、本発明の一般式（１）で
示されるＺ化剤自体もほとんどの場合水溶性であるため
に、求核剤として水溶性な化合物であるアミノ酸を用い
る場合、反応溶媒として水単独の系を選択することがで
きる。
また従来、これと類似の反応を行う際には反応に関与し
ない官能基および側鎖などは、反応を実施する前に適当
な保護基で保護する必要があったが、本発明の水溶性活
性エステルは、反応溶媒として水を使用することができ
るために、その水溶液のpHを調節することで反応しては
ならない部位をプロトン化し、不活性な状態を任意に作
ることができる。その結果、側鎖及び官能基などは、無
保護のまま、反応を実施することができる。
ない官能基および側鎖などは、反応を実施する前に適当
な保護基で保護する必要があったが、本発明の水溶性活
性エステルは、反応溶媒として水を使用することができ
るために、その水溶液のpHを調節することで反応しては
ならない部位をプロトン化し、不活性な状態を任意に作
ることができる。その結果、側鎖及び官能基などは、無
保護のまま、反応を実施することができる。
さらに一般の有機溶媒を用いる系でのＺ化アミノ酸の合
成に関しても、従来の保護化剤とは反応収率において差
異はない。
成に関しても、従来の保護化剤とは反応収率において差
異はない。
［発明の作用］ 本発明の保護化剤は、従来のｐ−ニトロフェノール、ペ
ンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
のエステルと比較して、反応性に関しては、同等又はそ
れ以上の反応収率を与える。さらに本発明の保護化剤の
大きな特徴としては、本発明の一般式（１）で示される
Ｚ化剤自体も水溶性であることであり、水溶媒単独でＺ
化反応を実施することが可能である。
ンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
のエステルと比較して、反応性に関しては、同等又はそ
れ以上の反応収率を与える。さらに本発明の保護化剤の
大きな特徴としては、本発明の一般式（１）で示される
Ｚ化剤自体も水溶性であることであり、水溶媒単独でＺ
化反応を実施することが可能である。
また、本発明の保護化剤は反応溶媒として水を使用する
ことのみに限定されるものではなく、他の一般的な水と
相溶性のある溶媒あるいは水と相溶性のない溶媒を使用
したとしても十分その効力を発揮する。たとえば、本発
明の保護化剤を溶解させることのできるクロロホルム、
ジクロロメタン、酢酸エチルなどと水との二層不均一系
においても、反応はすみやかに進行する。
ことのみに限定されるものではなく、他の一般的な水と
相溶性のある溶媒あるいは水と相溶性のない溶媒を使用
したとしても十分その効力を発揮する。たとえば、本発
明の保護化剤を溶解させることのできるクロロホルム、
ジクロロメタン、酢酸エチルなどと水との二層不均一系
においても、反応はすみやかに進行する。
［実施例］ 以下、実施例にて、本発明を詳細にするが本発明の有用
性は、実施例のみに限定されるものではない。
性は、実施例のみに限定されるものではない。
合成例 ジメチル［４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）フ
ェニル］スルホニウムメチル硫酸塩の合成 ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホニウムメチル硫
酸塩13.3gとトリエチルアミン7.0mlをアセトニトリル20
0mlに溶解させ、氷冷しながらベンジルオキシカルボニ
ルクロライド8.5gを滴下する。３時間攪拌後、析出した
アミン塩酸塩をろ別し、有機相を濃縮、乾燥する。得ら
れた白色結晶物は酢酸エチルで再結晶する。
ェニル］スルホニウムメチル硫酸塩の合成 ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホニウムメチル硫
酸塩13.3gとトリエチルアミン7.0mlをアセトニトリル20
0mlに溶解させ、氷冷しながらベンジルオキシカルボニ
ルクロライド8.5gを滴下する。３時間攪拌後、析出した
アミン塩酸塩をろ別し、有機相を濃縮、乾燥する。得ら
れた白色結晶物は酢酸エチルで再結晶する。
収率 90.0％ m.p.105〜108℃ 実施例 ベンジルオキシカルボニルグリシンの合成 ジメチル［（４−ベンジルオキシカルボニルオキシ）フ
ェニル］スルホニウムメチル硫酸塩3.98gを水20mlに溶
解させ、室温にて攪拌しながらグリシン0.75gとトリエ
チルアミン1.4mlとの水溶液20mlを滴下した。８時間攪
拌し反応液に２％HC1を加えpH2とし、水溶液を酢酸エチ
ル100mlを２回抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧
下濃縮し得られた残渣にエーテルを加えて白色結晶物を
得た。
ェニル］スルホニウムメチル硫酸塩3.98gを水20mlに溶
解させ、室温にて攪拌しながらグリシン0.75gとトリエ
チルアミン1.4mlとの水溶液20mlを滴下した。８時間攪
拌し反応液に２％HC1を加えpH2とし、水溶液を酢酸エチ
ル100mlを２回抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧
下濃縮し得られた残渣にエーテルを加えて白色結晶物を
得た。
収率 1.78g（85.0％） m.p 119.0〜120℃（文献値120℃） 参考例１ ｐ−ニトロフェニルエステルを用いるクロロホルム−水
二層系反応 ベンジルオキシカルボニルグリシンの合成 ｐ−ニトロフェニルベンジルオキシカーボネート2.73g
をクロロホルム50mlに溶解させ、室温にて攪拌しながら
グリシン0.75gとトリエチルアミン1.4mlとの水溶液20ml
を滴下した。８時間室温にて攪拌し、反応液を分液し
た。クロロホルム層を1Nアンモニア水および水洗し乾燥
後、減圧下濃縮し得られた残渣にエーテルを加え目的物
を結晶化させたところ収量は0.12gであり理論量の10％
しか得られなかった。
二層系反応 ベンジルオキシカルボニルグリシンの合成 ｐ−ニトロフェニルベンジルオキシカーボネート2.73g
をクロロホルム50mlに溶解させ、室温にて攪拌しながら
グリシン0.75gとトリエチルアミン1.4mlとの水溶液20ml
を滴下した。８時間室温にて攪拌し、反応液を分液し
た。クロロホルム層を1Nアンモニア水および水洗し乾燥
後、減圧下濃縮し得られた残渣にエーテルを加え目的物
を結晶化させたところ収量は0.12gであり理論量の10％
しか得られなかった。
参考例２ Ｎ−ハイドロキシスクシンイミドのエステルを用いる水
中でのけん濁反応 ベンジルオキシカルボニルグリシンの合成 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミ
ド2.5gを水50mlにけん濁させて、室温で１時間攪拌し
た。このけん濁液に、グリシン0.75gとトリエチルアミ
ン1.4mlとの水溶液20mlを加え12時間攪拌したが、目的
物のベンジルオキシカルボニルグリシンは得られなかっ
た。
中でのけん濁反応 ベンジルオキシカルボニルグリシンの合成 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミ
ド2.5gを水50mlにけん濁させて、室温で１時間攪拌し
た。このけん濁液に、グリシン0.75gとトリエチルアミ
ン1.4mlとの水溶液20mlを加え12時間攪拌したが、目的
物のベンジルオキシカルボニルグリシンは得られなかっ
た。
［発明の効果］ 実施例あるいは参考例から明らかのように、本発明の保
護化剤は、容易な手法で高収率にＺ化アミノ酸が得られ
るなど、従来の活性エステルにはない優れた特性を有し
ている。
護化剤は、容易な手法で高収率にＺ化アミノ酸が得られ
るなど、従来の活性エステルにはない優れた特性を有し
ている。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式１で表わされるエステルスルホニウ
ム塩と一般式２で表わされるアミノ酸を反応させること
を特徴とする一般式３記載のベンジルオキシカルボニル
化アミノ酸の生成方法。 W-O-p-C6H4‐S+(CH3)2・X- （１） Ｈ−Ｙ （２） Ｗ−Ｙ （３） （ここで、X-はハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸
水素イオン、メチル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン
酸イオンを示す。Ｗはベンジルオキシカルボニル基であ
る。Ｙは、側鎖および／またはα−カルボキシル基に適
当な保護基を導入した、またはしなくてもよいアミノ酸
の残基である。） - 【請求項２】一般式１で表わされるエステルスルホニウ
ム塩と一般式２で表わされるアミノ酸の反応を水溶媒中
で行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベ
ンジルオキシカルボニル化アミノ酸の生成方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61106351A JPH0714906B2 (ja) | 1986-05-08 | 1986-05-08 | 保護アミノ酸の生成方法 |
| US07/023,251 US4857656A (en) | 1986-05-08 | 1987-03-09 | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides |
| EP87105406A EP0245662B1 (en) | 1986-05-08 | 1987-04-11 | P-hydroxyphenylsulfonium salts and their use in the preparation of esters and amides |
| DE8787105406T DE3771920D1 (de) | 1986-05-08 | 1987-04-11 | P-hydroxyphenylsulfoniumsalze und deren verwendung bei der herstellung von estern und amiden. |
| US07/368,824 US5117031A (en) | 1986-05-08 | 1989-06-20 | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides |
| US07/368,794 US5216125A (en) | 1986-05-08 | 1989-06-20 | Active ester used for production of acylated amino acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61106351A JPH0714906B2 (ja) | 1986-05-08 | 1986-05-08 | 保護アミノ酸の生成方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5277527A Division JPH08788B2 (ja) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | アミド化合物の生成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62263132A JPS62263132A (ja) | 1987-11-16 |
| JPH0714906B2 true JPH0714906B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=14431364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61106351A Expired - Lifetime JPH0714906B2 (ja) | 1986-05-08 | 1986-05-08 | 保護アミノ酸の生成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714906B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4581026B2 (ja) * | 2009-09-24 | 2010-11-17 | 富士フイルム株式会社 | 感光性組成物及び該感光性組成物を用いたパターン形成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB987810A (en) * | 1962-04-09 | 1965-03-31 | Crown Zellerbach Corp | Process for producing sulphonium compounds |
-
1986
- 1986-05-08 JP JP61106351A patent/JPH0714906B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB987810A (en) * | 1962-04-09 | 1965-03-31 | Crown Zellerbach Corp | Process for producing sulphonium compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62263132A (ja) | 1987-11-16 |
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