JPH06293668A - アミド結合生成剤及び生成方法 - Google Patents
アミド結合生成剤及び生成方法Info
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- JPH06293668A JPH06293668A JP5277527A JP27752793A JPH06293668A JP H06293668 A JPH06293668 A JP H06293668A JP 5277527 A JP5277527 A JP 5277527A JP 27752793 A JP27752793 A JP 27752793A JP H06293668 A JPH06293668 A JP H06293668A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】ペプチド合成、およびその他のアミド類の合成
時に使用されるアミド結合の生成剤、およびアミドの生
成方法に関する。 【構成】下記一般式で表わされる活性エステルと一般式
Ｈ−Ｙで表わされるアミノ酸を作用させると、Ｗ−Ｙで
表わされるアミノ酸誘導体が高収率、高純度で得られ
る。 Ｗ-Ｏ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｓ+（ＣＨ3）2 ・Ｘ- （ここでＷはアリールスルホニル基、またはアミノ酸の
残基であり、Ｘ はハロゲンイオン、過塩素酸イオン、
硫酸水素イオン、メチル硫酸イオン、ｐ−トルエンスル
ホン酸イオンを示す。Ｙは、側鎖および／またはα−カ
ルボキシル基に適当な保護基を導入した、またはしてい
ないアミノ酸の残基をいう。）
時に使用されるアミド結合の生成剤、およびアミドの生
成方法に関する。 【構成】下記一般式で表わされる活性エステルと一般式
Ｈ−Ｙで表わされるアミノ酸を作用させると、Ｗ−Ｙで
表わされるアミノ酸誘導体が高収率、高純度で得られ
る。 Ｗ-Ｏ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｓ+（ＣＨ3）2 ・Ｘ- （ここでＷはアリールスルホニル基、またはアミノ酸の
残基であり、Ｘ はハロゲンイオン、過塩素酸イオン、
硫酸水素イオン、メチル硫酸イオン、ｐ−トルエンスル
ホン酸イオンを示す。Ｙは、側鎖および／またはα−カ
ルボキシル基に適当な保護基を導入した、またはしてい
ないアミノ酸の残基をいう。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はペプチド合成、タンパ
ク質の化学修飾、およびその他の産業上有用なアミド類
の合成時に使用されるアミド結合の生成剤、およびそれ
を使用してなるアミドの生成方法に関するものである。
ク質の化学修飾、およびその他の産業上有用なアミド類
の合成時に使用されるアミド結合の生成剤、およびそれ
を使用してなるアミドの生成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年多くのペプチド性ホルモン及び甘味
料に代表される呈味性ペプチドなどの生理活性ペプチド
の化学的合成法が発表されている。これらペプチド、さ
らにはその他の産業上有用なアミド類の化学的合成法と
しては古くから多くの方法が採用されている。たとえば
酸塩化物を用いる方法、酸アジドを用いる方法、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの脱水縮合剤を用いる方
法、およびカルボキシル成分を活性なエステルに変換
し、求核置換反応を促進させる活性なエステル法などが
知られている。
料に代表される呈味性ペプチドなどの生理活性ペプチド
の化学的合成法が発表されている。これらペプチド、さ
らにはその他の産業上有用なアミド類の化学的合成法と
しては古くから多くの方法が採用されている。たとえば
酸塩化物を用いる方法、酸アジドを用いる方法、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの脱水縮合剤を用いる方
法、およびカルボキシル成分を活性なエステルに変換
し、求核置換反応を促進させる活性なエステル法などが
知られている。
【０００３】これらの種々の方法中、特に酸アミド結合
を生成させるにあたっては、活性エステル法はその他の
方法と異なり、反応系に水が存在しても進行する特徴を
有している。このため、各種の活性エステルは、ペプチ
ド合成の分野において重要な反応試薬にもなっている。
従来用いられている活性エステルは、ｐ−ニトロフェノ
ール、ペンタクロルフェノールなどのフェノール誘導体
とのエステルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの
エステルが公知である。
を生成させるにあたっては、活性エステル法はその他の
方法と異なり、反応系に水が存在しても進行する特徴を
有している。このため、各種の活性エステルは、ペプチ
ド合成の分野において重要な反応試薬にもなっている。
従来用いられている活性エステルは、ｐ−ニトロフェノ
ール、ペンタクロルフェノールなどのフェノール誘導体
とのエステルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの
エステルが公知である。
【０００４】しかしながら前者のフェノール系活性エス
テルは反応性においては優れているものの、アミノリシ
ス後、生成するフェノール誘導体の除去が困難であり、
再結晶あるいはクロマトグラフィによる精製を実施しな
いと満足のいく純度は得られない。Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドは、それ自体水溶性であり生成物からの除去
は容易であるが、反応収率において満足の行く結果が得
られない。さらにこれらの試薬を用いる反応において、
その中間体として生成するエステル化合物は水に対して
難溶であるという欠点を有する。また、４−ヒドロキシ
−２−メチルフェニルジメチルスルホニウム ヨージド
は、J.Amer.Chem.Soc.,80,3425(1958)に記載された公知
化合物であり、酸性度の高い水溶性フェノール誘導体と
して知られている。
テルは反応性においては優れているものの、アミノリシ
ス後、生成するフェノール誘導体の除去が困難であり、
再結晶あるいはクロマトグラフィによる精製を実施しな
いと満足のいく純度は得られない。Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドは、それ自体水溶性であり生成物からの除去
は容易であるが、反応収率において満足の行く結果が得
られない。さらにこれらの試薬を用いる反応において、
その中間体として生成するエステル化合物は水に対して
難溶であるという欠点を有する。また、４−ヒドロキシ
−２−メチルフェニルジメチルスルホニウム ヨージド
は、J.Amer.Chem.Soc.,80,3425(1958)に記載された公知
化合物であり、酸性度の高い水溶性フェノール誘導体と
して知られている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ペプチドの
化学合成法及びその他の産業上有用なアミド類を合成す
る方法として、下記のスルホニウム化合物（１）が、活
性エステルとして特に優れており、アミド結合の生成剤
として有用に作用することを発見した。
化学合成法及びその他の産業上有用なアミド類を合成す
る方法として、下記のスルホニウム化合物（１）が、活
性エステルとして特に優れており、アミド結合の生成剤
として有用に作用することを発見した。
【化５】 Ｗ-Ｏ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｓ+（ＣＨ3）2 ・Ｘ- （１） （ここでＷはアリールスルホニル基、またはそのα−ア
ミノ基および／または側鎖に適当な保護基を導入した、
あるいは導入していないアミノ酸の残基であり、Ｘ は
ハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸水素イオン、メ
チル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンを示
す。）
ミノ基および／または側鎖に適当な保護基を導入した、
あるいは導入していないアミノ酸の残基であり、Ｘ は
ハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸水素イオン、メ
チル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンを示
す。）
【０００６】本発明の開示する方法によれば、フェノー
ルスルホニウム塩から誘導した、上記一般式（１）で表
わされる活性エステルを基質として、一般式Ｈ−Ｙで表
わされる適当なアミノ酸を作用すれば、Ｗ−Ｙで表わさ
れる、目的とするアミノ酸誘導体を高収率、高純度で得
ることができる。ここでＹは、側鎖および／またはα−
カルボキシル基に適当な保護基を導入した、またはして
いないアミノ酸の残基であり、残基とは、アミノ酸のＮ
末端から水素を除いた基をいう。
ルスルホニウム塩から誘導した、上記一般式（１）で表
わされる活性エステルを基質として、一般式Ｈ−Ｙで表
わされる適当なアミノ酸を作用すれば、Ｗ−Ｙで表わさ
れる、目的とするアミノ酸誘導体を高収率、高純度で得
ることができる。ここでＹは、側鎖および／またはα−
カルボキシル基に適当な保護基を導入した、またはして
いないアミノ酸の残基であり、残基とは、アミノ酸のＮ
末端から水素を除いた基をいう。
【０００７】本発明に関して、アミド化後生成する４−
ヒドロキシフェニルジメチルスルホニウム化合物はその
イオン性のために水溶性である。そのため、従来の活性
エステルにおいて問題とされている、反応後の分解除去
において、目的物から水洗することにより容易に分離除
去される特徴をも有している。また、本発明の一般式
（１）で示される活性エステル自体もほとんどの場合水
溶性であるために、求核剤として水溶性な化合物である
アミノ酸を用いる場合、反応溶媒として水単独の系を選
択することができる。
ヒドロキシフェニルジメチルスルホニウム化合物はその
イオン性のために水溶性である。そのため、従来の活性
エステルにおいて問題とされている、反応後の分解除去
において、目的物から水洗することにより容易に分離除
去される特徴をも有している。また、本発明の一般式
（１）で示される活性エステル自体もほとんどの場合水
溶性であるために、求核剤として水溶性な化合物である
アミノ酸を用いる場合、反応溶媒として水単独の系を選
択することができる。
【０００８】また従来、これと類似の反応を行う際には
反応に関与しない官能基および側鎖などは、反応を実施
する前に適当な保護基で保護する必要があったが、本発
明の水溶性活性エステルは、反応溶媒として水を使用す
ることができるために、その水溶液のｐＨを調節するこ
とで反応してはならない部位をプロトン化し、不活性な
状態を任意に作ることができる。その結果、側鎖及び官
能基などは、無保護のまま、反応を実施することができ
る。このことは従来の活性エステルにはない重要な特徴
であり、有機溶媒による変性の問題を解決する手段とな
り得る。さらに一般の有機溶媒を用いる系でのアミド類
の合成に関しても、従来の活性エステルとは反応収率に
おいて差異はない。
反応に関与しない官能基および側鎖などは、反応を実施
する前に適当な保護基で保護する必要があったが、本発
明の水溶性活性エステルは、反応溶媒として水を使用す
ることができるために、その水溶液のｐＨを調節するこ
とで反応してはならない部位をプロトン化し、不活性な
状態を任意に作ることができる。その結果、側鎖及び官
能基などは、無保護のまま、反応を実施することができ
る。このことは従来の活性エステルにはない重要な特徴
であり、有機溶媒による変性の問題を解決する手段とな
り得る。さらに一般の有機溶媒を用いる系でのアミド類
の合成に関しても、従来の活性エステルとは反応収率に
おいて差異はない。
【０００９】
【発明の作用】本発明の活性エステルは、従来のp-ニト
ロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドのエステルと比較して、反応性に関し
ては、同等又はそれ以上の反応収率を与える。さらに本
発明の活性エステルの大きな特徴としては、本発明の一
般式（１）で示される活性エステル自体も水溶性である
ことであり、水溶媒単独でアミド化反応を実施すること
が可能である。また、タンパク質の化学修飾の場合は有
機溶媒等を使用しないため、変性はおこり得ないという
従来の活性エステルにはない作用を有している。
ロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドのエステルと比較して、反応性に関し
ては、同等又はそれ以上の反応収率を与える。さらに本
発明の活性エステルの大きな特徴としては、本発明の一
般式（１）で示される活性エステル自体も水溶性である
ことであり、水溶媒単独でアミド化反応を実施すること
が可能である。また、タンパク質の化学修飾の場合は有
機溶媒等を使用しないため、変性はおこり得ないという
従来の活性エステルにはない作用を有している。
【００１０】本発明の活性エステルは反応溶媒として水
を使用することのみに限定されるものではなく、他の一
般的な水と相溶性のある溶媒あるいは水と相溶性のない
溶媒を使用したとしても十分その効力を発揮する。たと
えば有機溶媒に失活しないアミド類の合成法において
は、本発明のエステルを溶解させることのできるクロロ
ホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルなどと水との二層
不均一系においても、反応はすみやかに進行する。かつ
また、カルボン酸アミド結合の生成のみではなく、他の
産業上有用なアミド類の合成にも広く適応することが可
能である。
を使用することのみに限定されるものではなく、他の一
般的な水と相溶性のある溶媒あるいは水と相溶性のない
溶媒を使用したとしても十分その効力を発揮する。たと
えば有機溶媒に失活しないアミド類の合成法において
は、本発明のエステルを溶解させることのできるクロロ
ホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルなどと水との二層
不均一系においても、反応はすみやかに進行する。かつ
また、カルボン酸アミド結合の生成のみではなく、他の
産業上有用なアミド類の合成にも広く適応することが可
能である。
【００１１】
実施例１ 水溶液中での反応 ベンジルオキシカルボニルアラニルグリシンの合成 ジメチル［（４−ベンジルオキシカルボニルアラニルオ
キシ）フェニル］スルホニウムメチル硫酸塩4.33gを水2
0mlに溶解させ、室温にて攪拌しながらグリシン0.68gと
トリエチルアミン1.28mlとの水溶液20mlを滴下した。12
時間攪拌し反応液に2%HClを加えｐＨ2とし、水溶液を酢
酸エチル100mlを2回抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、
減圧下濃縮し得られた残渣にエーテルを加えて白色結晶
物を得た。 収率 1.58g (61.9%) m.p. 134.1〜135.3℃ [α]D -17.5°(c１. Alc)
キシ）フェニル］スルホニウムメチル硫酸塩4.33gを水2
0mlに溶解させ、室温にて攪拌しながらグリシン0.68gと
トリエチルアミン1.28mlとの水溶液20mlを滴下した。12
時間攪拌し反応液に2%HClを加えｐＨ2とし、水溶液を酢
酸エチル100mlを2回抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、
減圧下濃縮し得られた残渣にエーテルを加えて白色結晶
物を得た。 収率 1.58g (61.9%) m.p. 134.1〜135.3℃ [α]D -17.5°(c１. Alc)
【００１２】実施例２ クロロホルム−水二層系での反応 ベンジルオキシカルボニルアラニルバリンの合成 ジメチル［（４−ベンジルオキシカルボニルアラニルオ
キシ）フェニル］スルホニウムｐ−トルエンスルホン酸
塩4.14gをクロロホルム50mlに溶解させ、室温にて攪拌
しながらバリン0.91gとトリエチルアミン1.1mlとの水溶
液20mlを滴下し、8時間室温で攪拌した。反応液を分液
し、クロロホルム層を水洗乾燥後、減圧下濃縮し得られ
た残渣にエーテルを加えて白色結晶物を得た。 収率 2.42g (75.0%) m.p. 121.5〜124.2℃ [α]D -12.0°(c１. Alc)
キシ）フェニル］スルホニウムｐ−トルエンスルホン酸
塩4.14gをクロロホルム50mlに溶解させ、室温にて攪拌
しながらバリン0.91gとトリエチルアミン1.1mlとの水溶
液20mlを滴下し、8時間室温で攪拌した。反応液を分液
し、クロロホルム層を水洗乾燥後、減圧下濃縮し得られ
た残渣にエーテルを加えて白色結晶物を得た。 収率 2.42g (75.0%) m.p. 121.5〜124.2℃ [α]D -12.0°(c１. Alc)
【００１３】実施例３ アセトニトリル−水の均一混合溶媒での反応 トシルフェニルアラニンの合成 ジメチル［（４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェ
ニル］スルホニウム過塩素酸塩4.08gをアセトニトリル5
0mlに溶解させ、室温にて攪拌しながらフェニルアラニ
ン1.65gとトリエチルアミン1.4mlとの水溶液50mlを滴下
した。5時間攪拌し反応液に2%HClを加えｐＨ2とすると
白色結晶が析出した。結晶をろ取し60%アルコールから
再結晶すると目的物が得られた。 収率 2.08g (65.0%) m.p. 133.5〜135.1℃
ニル］スルホニウム過塩素酸塩4.08gをアセトニトリル5
0mlに溶解させ、室温にて攪拌しながらフェニルアラニ
ン1.65gとトリエチルアミン1.4mlとの水溶液50mlを滴下
した。5時間攪拌し反応液に2%HClを加えｐＨ2とすると
白色結晶が析出した。結晶をろ取し60%アルコールから
再結晶すると目的物が得られた。 収率 2.08g (65.0%) m.p. 133.5〜135.1℃
【００１４】
【発明の効果】実施例から明らかのように、本発明のア
ミド結合生成剤は従来の活性エステルに比べて、アミノ
酸の側鎖及び官能基などは、無保護のまま、反応を実施
することができること、アミド化後生成するスルホニウ
ム化合物は水溶性であるため、反応後の分解除去におい
て、目的物から水洗することにより容易に分離除去され
る特徴をも有していることなどの特性を有している。
ミド結合生成剤は従来の活性エステルに比べて、アミノ
酸の側鎖及び官能基などは、無保護のまま、反応を実施
することができること、アミド化後生成するスルホニウ
ム化合物は水溶性であるため、反応後の分解除去におい
て、目的物から水洗することにより容易に分離除去され
る特徴をも有していることなどの特性を有している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式１で表わされるエステルスルホニ
ウム塩によるアミド結合生成剤。 【化１】 Ｗ-Ｏ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｓ+（ＣＨ3）2 ・Ｘ- （１） （ここでＷはアリールスルホニル基、またはそのα−ア
ミノ基および／または側鎖に適当な保護基を導入した、
あるいは導入していないアミノ酸の残基であり、Ｘ は
ハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸水素イオン、メ
チル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンを示
す。） - 【請求項２】 一般式２で表わされるエステルスルホニ
ウム塩と一般式３で表わされるアミノ酸を反応させるこ
とを特徴とする一般式４記載のアミド化合物の生成方
法。 【化２】 Ｗ-Ｏ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｓ+（ＣＨ3）2 ・Ｘ- （２） 【化３】Ｈ−Ｙ （３） 【化４】Ｗ−Ｙ （４） （ここでＷはアリールスルホニル基、またはそのα−ア
ミノ基および／または側鎖に適当な保護基を導入した、
あるいは導入していないアミノ酸の残基であり、Ｘ は
ハロゲンイオン、過塩素酸イオン、硫酸水素イオン、メ
チル硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンを示
す。Ｙは、側鎖および／またはα−カルボキシル基に適
当な保護基を導入した、またはしていないアミノ酸の残
基である。） - 【請求項３】 一般式２で表わされるエステルスルホニ
ウム塩と一般式３で表わされるアミノ酸の反応を水溶媒
中で行うことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の
アミド化合物の生成方法。 - 【請求項４】 一般式２で表わされるエステルスルホニ
ウム塩と一般式３で表わされるアミノ酸の反応を水溶性
有機溶媒単独あるいは、水と水溶性有機溶媒の混合系中
で行うことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載のア
ミド化合物の生成方法。 - 【請求項５】 一般式２で表わされるエステルスルホニ
ウム塩と一般式３で表わされるアミノ酸の反応を水と相
溶性のない溶媒単独、あるいは水と相溶性のない溶媒と
水との２相系で行うことを特徴とする特許請求の範囲第
２項記載のアミド化合物の生成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5277527A JPH08788B2 (ja) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | アミド化合物の生成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5277527A JPH08788B2 (ja) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | アミド化合物の生成方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61106351A Division JPH0714906B2 (ja) | 1986-05-08 | 1986-05-08 | 保護アミノ酸の生成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293668A true JPH06293668A (ja) | 1994-10-21 |
| JPH08788B2 JPH08788B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=17584825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5277527A Expired - Lifetime JPH08788B2 (ja) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | アミド化合物の生成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08788B2 (ja) |
-
1993
- 1993-10-07 JP JP5277527A patent/JPH08788B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08788B2 (ja) | 1996-01-10 |
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