JPH0333149B2 - - Google Patents

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JPH0333149B2
JPH0333149B2 JP60188242A JP18824285A JPH0333149B2 JP H0333149 B2 JPH0333149 B2 JP H0333149B2 JP 60188242 A JP60188242 A JP 60188242A JP 18824285 A JP18824285 A JP 18824285A JP H0333149 B2 JPH0333149 B2 JP H0333149B2
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JP
Japan
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phenylpropyl
ethoxycarbonyl
chloride
acid salt
inorganic acid
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JP60188242A
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Kazuhiko Yamada
Yoshibumi Yanagida
Satomi Takahashi
Takehisa Oohashi
Kyoshi Watanabe
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Priority to DE8686111689T priority patent/DE3675328D1/de
Priority to EP86111689A priority patent/EP0219651B1/en
Priority to US06/900,050 priority patent/US4760162A/en
Priority to ES8601352A priority patent/ES2000879A6/es
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Publication of JPH0333149B2 publication Critical patent/JPH0333149B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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Description

【発明の詳现な説明】 産業䞊の利甚分野 本発明は、匏 で衚わされる−〔−゚トキシカルボニル
−−プニルプロピル〕−−アラニルクロリ
ド無機酞塩及びその補造法に関する。さらに詳し
くは、優れたアンゞオテンシン倉換酵玠ACE
阻害掻性のため抗高血圧剀ずしおの利甚が期埅さ
れおいる皮々のアミノ酞誘導䜓 匏 匏䞭、R1及びR2はそれらず結合しおいる原
子ず䞀緒にな぀お〜15個の炭炭玠原子を有する
単環性、双環性たたは䞉環性の耇玠環系を衚わす
か、あるいはR1は〜15個の炭玠原子を有する
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、むン
ダニル、眮換むンダニルたたはそれらのアルコキ
シ䜓を衚わし、R2R3は同䞀たたは異なり、氎
玠原子〜個の炭玠原子を有するアルキル基、
アラルキル基、アリヌル基たたはそれらの眮換䜓
を衚わす。〓印は䞍斉炭玠に぀いお配眮を
衚わす。で瀺される−〔−゚トキシカル
ボニル−−プニルプロピル〕−−アラニン
誘導䜓の補造䞭間䜓ずしお極めお有甚な新芏な化
合物−〔−゚トキシカルボニル−−フ
゚ニルプロピル〕−−アラニルクロリド無機酞
塩及びその補造法に関するものである。
埓来の技術 本発明の究極的な目的である匏で瀺され
るアンゞオテンシン倉換酵玠阻害剀ACEIの
補造法ずしおは、䟋えばα−オキ゜−γ−プニ
ル酪酞゚チルず匏で瀺される−ア
ラニンを含むペプチド R1R2及びR3は前蚘に同じを甚いお還元
的アミノ化により、匏で瀺されるACEIを
合成する方法が知られおいる。代衚的なACEIの
぀である゚ナラプリル−〔−゚トキ
シカルボニル−−プニルプロピル〕−−ア
ラニル−−プロリンの堎合は、α−オキ゜−
γ−プニル酪酞゚チルに−アラニル−
−プロリンを脱氎瞮合しお埗られるシツ
フの塩基を、ナトリりムシアノボロハむド
ラむドNaBH3CNあるいはパラゞりム炭
玠を觊媒ずする氎玠ガスを甚いた方法で還元する
ずい぀た方法が公知である。
〔特開昭55−81845号およびゞダヌナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリヌJ.ORg.
CHem.491528161984〕 䞀方、−〔−゚トキシカルボニル−
−プニルプロピル〕−−アラニンを利甚する
方法ずしおは、塩基成分 匏䞭、R1R2およびR3は前蚘に同じず
−ヒドロキシベンゟトリアゟヌルHOBtゞ
シクロヘキシルカルボゞむミドDCCあるい
は−ヒドロキシスクシンむミドHOSu
DCCにより瞮合する、いわゆる掻性゚ステル化
による補造法特開昭56−161372、同58−
172367、同59−65057など、ゞ゚チルシアノホス
プヌト、あるいはホスフむン酞無氎物の存圚䞋
塩基成分ず反応させる、いわゆる混合酞無
氎物法による補造法が知られおいる特開昭59−
231052、同60−89497など。
これらの他、ペプチド結合の䞀般的な合成法ず
しおは、泉屋信倫氏著の「ペプチド合成の基瀎ず
実隓」にも蚘茉されおいるように、アゞド性、
NCA法、酞クロラむド法などがあるが、−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニンを利甚しお、匏で瀺さ
れるACEIを合成する方法ずしお酞クロラむド法
を甚いた䟋は報告されおいない。
酞クロラむドの䞀般的合成法ずしおは、䞍掻性
有機溶媒䞭、カルボン酞ず塩化ホスホリル、塩化
チオニル、五塩化リン、䞉塩化リンなどの無機ハ
ロゲン化合物ずの反応がよく知られおいるが、本
発明の目的化合物である−〔−゚トキシ
カルボニル−−プニルプロピル〕−−アラ
ニルクロリドの合成䟋は報告されおいない。
発明が解決しようずする問題点 匏で瀺される皮々のアミノ酞誘導䜓のア
ンゞオテンシン倉換酵玠阻害掻性ず䞍斉炭玠郚分
の立䜓配眮には密接な関係があり、望たしい掻性
の発珟には個の䞍斉炭玠郚分に぀いお、いずれ
も配眮をも぀光孊掻性䜓、SSS䜓であ
るこずが必芁である。ずころで䞊蚘の還元的アミ
ノ化反応を利甚したACEI匏の合成法にお
いおは、シツフの塩基が還元されお新たに
生じるプニル酪酞郚分の䞍斉炭玠の立䜓配眮
は、配眮ず配眮のいずれもが生じ、
SSS配眮ずRSS配眮の混合物が生成しお
したう。そのため目的ずするSSS配眮の化合
物を埗るためには煩雑な光孊分割操䜜が必芁ずな
぀おいる。その䞊、䞍甚のSSS配眮の化合物
が倚量生成するこずにより、SSS配眮の目的
物の収率は、それぞれの化合物の反応率は高いに
もかかわらず極めお䜎く、50以䞋ずなり、α−
オキ゜−γ−プニル酪酞゚チルおよび
−アラニル−−プロリンずい぀た加工床
の高い高䟡な原料を浪費する結果ずなるこずは避
けがたい。
たた本反応の䞭間に生成するシツフの塩基
が本質的にラセミ化しやすい性質を有する
ため、シツフ塩基のラセミ化を回避するために、
還元反応系においおin situにシツフ塩基を圢成
させる、いわゆる同時反応方法が採甚されおいる
が、この反応系においおは、本来還元されやすい
性質を有するα−オキ゜−γ−プニル酪酞゚チ
ルは、シゟフ塩基圢成に利甚される以倖
に、それ自䜓還元されおα−ヒドロキシ−γ−フ
゚ニル酪酞゚チルずい぀た副生成物ぞず倉化し競
争的に無駄に消費されるこずは避けられず、この
ため化孊量論的必芁量の〜倍モル量のα−オ
キ゜−γ−プニル酪酞゚チルの䜿甚が䞍可欠ず
な぀おいる。このこずは䞍経枈であるばかりでな
く、副生する倚量のα−ヒドロキシ−γ−プニ
ル酪酞゚チルず目的物の分離には煩雑な抜出陀去
操䜜が必芁ずなるなどの操䜜性䞊の欠点ずもな぀
おいる。
次に−〔−゚トキシカルボニル−−
プニルプロピル〕−−アラニンを利甚した掻
性゚ステル化による化合物の合成法では、
DCC−HOBt法、DCC−HOSuいずれも高䟡な詊
薬を倚量䜿甚する䞊に、耇雑な操䜜が必芁である
にもかかわらず、副生するゞシクロヘキシル尿玠
の陀去が困難を䌎うなどの欠点を有し、反応収率
面でも50〜75であるこずが知られおいる。た
た、ゞシクロヘキシルカルボゞむミドDCC
に察する重節なアレルギヌが知られおおり、取扱
い䞊、工業的に良奜な詊薬であるずは蚀い難い。
混合酞無氎物法においおは、−〔−゚ト
キシカルボニル−−プニルプロピル〕−−
アラニンず混合酞無氎物MAを圢成するため
に、ゞ゚チルシアノホスプヌト、ゞプニルホ
スフオリルアゞドあるいはアルキルホスフむン酞
無氎物ずい぀た高䟡で、か぀それ自䜓毒性の匷い
化合物を甚いおおり、経枈性、操䜜性及び有機リ
ンの廃液凊理などの面においお奜たしい補造法ず
は蚀い難い。以䞊のような匏で瀺される
ACEIの埓来の補造法は経枈性及び操䜜性の面で
必ずしも有利な補造法ずは蚀い難い。
問題点を解決するための手段及び䜜甚効果 本発明者らは、先に匏で瀺されるACEI
に共通の補造䞭間䜓ずしお極めお有甚な−〔
−゚トキシカルボニル−−オキ゜−−フ
゚ニルプロピル〕−−アラニン及び−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピル〕
−−アラニンを経枈的か぀効率的に補造する方
法を特願昭60−19483号ずしお出願した。
本発明者らは前蚘技術により容易に合成できる
匏で瀺されるACEIの共通な構成成分であ
るSS配眮の−〔−゚トキシカルボニ
ル−−プニルプロピル〕−−アラニンを有
効に利甚する、ACEIの経枈的か぀効率的な補造
法を開発すべく皮々怜蚎を重ねた結果、−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニンの反応性誘導䜓の぀ずしお
考えられる新芏化合物−〔−゚トキシカ
ルボニル−−プニルプロピル〕−−アラニ
ルクロリド無機酞塩を、五塩化リンず−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニン無機酞塩ずの反応により、ほ
が定量的に合成するこずに成功し、か぀該化合物
が匏で瀺される各皮ACEI合成においお極
めお有効に利甚できるこずを芋い出しお本発明を
完成するに至぀た。
本発明の出発物質は、−〔−゚トキシ
カルボニル−−プニルプロピル〕−−アラ
ニンの塩酞塩、硫酞塩の劂き無機酞塩であり、溶
媒ずしおは反応物及び生成物に䞍掻性な有機溶媒
であれば特に制限はなく、䟋えばベンれン、トル
゚ン、−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化氎
玠類メチレンクロラむド、四塩化炭玠、トリク
レン等のハロゲン化炭化氎玠類゚チル゚ヌテ
ル、ゞオキサン、テトロヒドロフラン、ゞメチル
スルホキシド等の゚ヌテル類、チオ゚ヌテル類
アセチルクロラむド、ベンゟむルクロラむド等の
カルボン酞酞塩化物及びこれらの混合溶媒が奜適
に䜿甚される。
䞀般に酞塩化物の合成には、塩玠化剀ずしお塩
化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リン、䞉塩
化リンなど無機ハロゲン化合物の䜿甚が知られお
いる。−〔−゚トキシカルボニル−−
プニルプロピル〕−−アラニン無機酞塩の酞
塩化物合成においお皮々怜蚎を行な぀たずころ、
塩化チオニルでは副反応が激しく、目的ずする酞
塩化物の生成はほずんど認められなか぀た。たた
−カルボキシ無氎物NCAに塩化氎玠ガス
を䜜甚せしめお酞塩化物を埗る方法も䞀般的に知
られおおり、ホスゲンを甚いお−〔−゚
トキシカルボニル−−プニルプロピル〕−
−アラニンのNCAを埗たのち、塩化氎玠ガスを
䜜甚させ酞クロラむドずする方法に぀いおも怜蚎
を加えたが、目的物の生成は認められなか぀た。
ずころが、五塩化リンを甚いた堎合、ほが定量的
に−〔−゚トキシカルボニル−−プ
ニルプロピル〕−−アラニルクロリド無機酞塩
が生成するこずを認めた。たた䞉塩化リンでは、
単独ではその酞塩化物を䞎えないが、塩玠ガスず
䜵甚すれば五塩化リンず同様に酞塩化物を生成す
るこずを認め、本発明の目的化合物である−
〔−゚トキシカルボニル−−プニルプ
ロピル〕−−アラニルクロリド無機酞塩の合成
には五塩化リン、たた䞉塩化リンず塩玠ガスの䜿
甚が、特異的に有効であるこずを芋い出した。
反応は、−〔−゚トキシカルボニル−
−プニルプロピル〕−−アラニンの無機酞
塩、奜たしくは塩酞塩の䞊蚘溶媒溶液に攪拌䞋に
五塩化リンを加えおゆくこずにより容易に進行
し、ほが定量的に目的ずする−〔−゚ト
キシカルボニル−−プニルプロピル〕−−
アラニルクロリド無機酞塩が生成する。反応に䜿
甚する出発物質は遊離型でも目的ずする酞塩化物
を䞎えるが、収率及び玔床の面で無機酞塩ずしお
䜿甚する事が奜たしい。−〔−゚トキシ
カルボニル−−プニルプロピル〕−−アラ
ニンの無機酞塩は、そのたた塩の圢で䞊蚘溶媒に
加えお反応に䟛するこずができるのみならず、遊
離型のたた䞊蚘溶媒に懞濁し、䟋えば塩化氎玠ガ
スを通気し、塩ずした埌、本反応に䜿甚するこず
が可胜である。−〔−゚トキシカルボニ
ル−−プニルプロピル〕−−アラニン無機
酞塩に察する五塩化リンのモル比は、倍モル以
䞊、奜たしくは1.1〜1.5倍モル皋床であり、倧過
剰の䜿甚は必芁ない。反応枩床は䜎枩の方が望た
しく、通垞30℃以䞋で反応を行なうが、10℃以䞋
で反応を実斜するこずが生成物の収率及び玔床の
面で奜たしい。生成物の単離方法は甚いた溶媒の
皮類により異なるが、垞法により容易に達成でき
る。䟋えば、−〔−゚トキシカルボニル
−−プニルプロピル〕−−アラニルクロリ
ドの無機酞塩が溶媒に䞍溶で懞濁しおいる堎合
は、単に過、遠心分離、傟瀉等の固液分離方法
を適甚すればよく、たた溶解しおいる堎合は、濃
瞮、冷华などにより析出せしめ分離するこずがで
きる。
䞊蚘の方法により埗られる新芏な化合物−
〔−゚トキシカルボニル−−プニルプ
ロピル〕−−アラニルクロリド無機酞塩は、参
考䟋で述べるように光孊分割を必芁ずしない、効
率的なACEIの合成に䜿甚するこずができる。た
ずえば塩化メチレン−゚タノヌル系混合溶媒䞭、
トリ゚チルアミンなどの塩基存圚䞋においお−
プロリン・ナトリりム塩ずほが定量的に反応し、
匏で瀺されるACEIの぀である−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニル−−プロリンも極めお効率
的に合成でき、本発明の目的化合物である新芏な
−〔−゚トキシカルボニル−−プニ
ルプロピル〕−−アラニルクロリド無機酞塩が、
ACEI合成における有効か぀経枈的な反応性誘導
䜓であるこずを明らかにした。
以䞊の説明で明らかな劂く、本発明は抗高血圧
剀ずしおその将来性を泚目されおいる皮々の
ACEI匏を合成するための共通の反応性誘
導䜓である新芏化合物−〔−゚トキシカ
ルボニル−−プニルプロピル〕−−アラニ
ルクロリド無機酞塩を高収率、高玔床にお、か぀
安䟡に䞎えるものであり、ACEIの経枈的か぀効
率的な工業的補造に極めお有利な方法を提䟛する
ものである。
実斜䟋 以䞋に実斜䟋及び参考䟋を挙げお本発明を説明
するが、もずより本発明はこれに限定されるもの
ではない。尚、本発明の目的化合物−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピル〕
−−アラニルクロリド無機酞塩の玔床の枬定
は、酞塩化物を塩基存圚䞋゚タノヌルず反応させ
−〔−゚トキシカルボニル−−プニ
ルプロピル〕−−アラニン゚チル゚ステルに倉
換した埌、これを高速液䜓クロマトグラフむヌに
より分離定量するこずにより実斜した。具䜓的に
は、酞塩化物のサンプル玄100mgを10ml容メスフ
ラスコに蚈量し、これにトリ゚チルアミン0.3
を含む無氎゚タノヌルを加え10mlにし
た埌、マグネツクスタヌラヌにお宀枩䞋30分間攪
拌し゚ステル化し、この溶液1.0mlをサンプリン
グし、これに−プロピル安息銙酞10mg内郚暙
準詊薬を含む゚タノヌル溶液mlを加え䞋蚘条
件にお分離定量した。
カラムFinepack SIL C18日本分光(æ ª)補
4.6mmID×250mm 移動盞100mMリン酞緩衝液PH7.0メタ
ノヌル4060 流 速1.0mlmin 怜 出210nm 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−プ
ニルプロピル〕−−アラニン5.0を也燥ゞクロ
ロメタン25mlに懞濁し、塩化氎玠ガスを通気、攪
拌しお、塩酞塩溶液ずした。これを℃迄冷华し
た埌、五塩化リン4.5を〜分間で添加し、
そのたた時間攪拌を行な぀た。次いで溶媒を枛
圧溜去しお析出する癜色結晶を也燥゚ヌテル玄
100mlにお掗浄埌、枛圧也燥を行ない、−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニルクロリド塩酞塩5.8を埗た
玔床98。
IRcm-12950174515381210 1H NMRCDCl3Ύ7.1〜7.35H、3.8
〜4.64H、2.65〜3.02H、2.3
〜2.652H、1.93H、1.3
3H 〔α〕25 D40.0CH2Cl2 mp 83〜85℃分解 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−プ
ニルプロピル〕−−アラニン塩酞塩7.0を也燥
ゞクロロメタン25mlに溶解し、〜10℃に冷华し
た埌、五塩化リン5.5を〜分間で添加した。
添加終了埌、〜10℃にお玄時間攪拌した。次
いで実斜䟋ず同様に凊理を行ない、−〔
−゚トキシカルボニル−−プニルプロピ
ル〕−−アラニルクロリド塩酞塩7.3を埗た
玔床95.0。
実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−プ
ニルプロピル〕−−アラニン4.5を也燥ゞクロ
ロメタン25mlに懞濁し、䞉塩化リン1.5mlを加え
た埌、〜℃にお塩化氎玠ガスを通気、攪拌し
お塩酞塩溶液ずした。これに、〜℃を保ちな
がら塩玠ガス1.4を時間かけお通気した埌、
さらに時間攪拌した。次いで実斜䟋ず同様に
凊理を行ない、−〔−゚トキシカルボニ
ル−−プニルプロピル〕−−アラニルクロ
リド塩酞塩5.2を埗た玔床94。
参考䟋  −プロリンナトリりム塩1.78を含む也燥゚
タノヌル溶液80mlにトリ゚チルアミン3.63mlを加
え、−40℃に冷华した埌、これに−〔−゚ト
キシカルボニル−−プニルプロピル〕−−
アラニルクロリド塩酞塩4.43玔床98を含
む也燥ゞクロロメタン懞濁液30mlを攪拌䞋玄分
間で連続添加し、さらに時間、同枩床にお攪拌
を行な぀た。反応埌、高速液䜓クロマトグラフむ
ヌによる分離定量により−〔−゚トキシ
カルボニル−−プニルプロピル〕−−アラ
ニル−−プロリン4.56の生成を認めた。この
反応液にむオン亀換氎100mlを加え、枛圧濃瞮に
より有機溶媒を陀去した埌、6N塩酞におPH4.2に
調敎した。これに食塩を加え酢゚チにお抜出を行
ない、埗られた有機局を飜和食塩氎にお掗浄埌、
硫酞ナトリりムにお脱氎し、溶媒を枛圧溜去しお
オむル状物質5.0を埗た。これに、アセトニト
リル13mlを加えお加枩溶解し、マレむン酞1.39
にアセトニトリル13mlを加えお加枩溶解した。溶
液に加え、自然攟冷し宀枩にお皮晶を加えるず
−〔−゚トキシカルボニル−−プニル
プロピル〕−−アラニル−−プロリン・マレ
むン酞塩の癜色結晶が速かに生成した。氷冷埌、
結晶を別し、アセトニトリル、゚ヌテルにお掗
浄し、癜色結晶4.52を埗た。
mp 144.5〜145℃ 〔α〕25 D−42.8、メタノヌル 1H−NMRD2OΎ 1.303H
Hz、1.50〜1.703H、1.75〜2.17
3H、2.17〜2.533H、3.38〜3.72
2H、3.77〜4.071H、4.07〜
4.554H、6.292H、7.12〜7.40
5H IRcm-132202977174517251640
157014501380123811901000
878700KBr disk

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 で衚わされる−〔−゚トキシカルボニル
    −−プニルプロピル〕−−アラニルクロリ
    ド無機酞塩。  匏の無機酞塩が塩酞塩である特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の−〔−゚トキシカル
    ボニル−−プニルプロピル〕−−アラニル
    クロリド無機酞塩。  −〔−゚トキシカルボニル−−フ
    ゚ニルプロピル〕−−アラニンの無機酞塩を䞍
    掻性有機溶媒䞭にお五塩化リンず反応せしめるこ
    ずを特城ずする、匏 で衚わされる−〔−゚トキシカルボニル
    −−プニルプロピル〕−−アラニルクロリ
    ド無機酞塩の補造法。  −〔−゚トキシカルボニル−−フ
    ゚ニルプロピル〕−−アラニンの無機酞塩が塩
    酞塩である特蚱請求の範囲第項蚘茉の補造法。
JP60188242A 1985-08-27 1985-08-27 −〔−゚トキシカルボニル−−プニルプロピル〕−−アラニルクロリド無機酞塩及びその補造法 Granted JPS6248655A (ja)

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