JPH10291979A - １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 - Google Patents
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法Info
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- JPH10291979A JPH10291979A JP9103557A JP10355797A JPH10291979A JP H10291979 A JPH10291979 A JP H10291979A JP 9103557 A JP9103557 A JP 9103557A JP 10355797 A JP10355797 A JP 10355797A JP H10291979 A JPH10291979 A JP H10291979A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ＨＩＶ薬等の医薬品の製造の中間体として
有用な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを効率的に製造
する。 【解決手段】 Ｎ−（置換オキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸と、塩化チオニル等の少なくとも一種のハロゲン化合
物とを反応させるか、または、Ｎ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸とトリホスゲ
ンとを反応させることにより、Ｎ−カルボキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物を生成せしめ、次いでターシャリーブチルアミ
ンと反応させる工程により、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチル
アミドを製造する。
有用な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを効率的に製造
する。 【解決手段】 Ｎ−（置換オキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸と、塩化チオニル等の少なくとも一種のハロゲン化合
物とを反応させるか、または、Ｎ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸とトリホスゲ
ンとを反応させることにより、Ｎ−カルボキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物を生成せしめ、次いでターシャリーブチルアミ
ンと反応させる工程により、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチル
アミドを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は工業的に有用な１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸ターシャリーブチルアミドの製造方法に関するもので
ある。
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸ターシャリーブチルアミドの製造方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】一般式（IV）で表される１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャ
リーブチルアミドは、医薬原料として有用であり、特に
光学活性な（３Ｓ）−体の芳香環を水素化して得られる
（３Ｓ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸タ
ーシャリーブチルアミドは抗ＨＩＶ治療薬の原料として
有用であることがＥＰ５３９，１９２、ＥＰ３４６，８
４７、ＥＰ４３２，６９５等に開示されている。
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャ
リーブチルアミドは、医薬原料として有用であり、特に
光学活性な（３Ｓ）−体の芳香環を水素化して得られる
（３Ｓ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸タ
ーシャリーブチルアミドは抗ＨＩＶ治療薬の原料として
有用であることがＥＰ５３９，１９２、ＥＰ３４６，８
４７、ＥＰ４３２，６９５等に開示されている。
【０００３】これまでにも（３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミドの製造方法としてはいくつか開示されて
いる。例えばＥＰ５３３，００１及びＥＰ５３３，００
０には（Ｓ）−フェニルアラニンを出発原料として、こ
れをベンジルオキシカルボニル基で保護した後に混合酸
無水物法によりターシャリーブチルアミド化し、次いで
閉環することにより（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドとし、こ
れを水素化脱保護することにより一般式（IV）（ただ
し、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表される
（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを得てい
る。しかしながらこの方法は多段階を要し、効率的な方
法ではない。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミドの製造方法としてはいくつか開示されて
いる。例えばＥＰ５３３，００１及びＥＰ５３３，００
０には（Ｓ）−フェニルアラニンを出発原料として、こ
れをベンジルオキシカルボニル基で保護した後に混合酸
無水物法によりターシャリーブチルアミド化し、次いで
閉環することにより（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドとし、こ
れを水素化脱保護することにより一般式（IV）（ただ
し、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表される
（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを得てい
る。しかしながらこの方法は多段階を要し、効率的な方
法ではない。
【０００４】また、Ｃｈｉｍｉａ，５０巻，ｐ．５３２
−５３７（１９９６）には式（Ｖ）で表される（３Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸をベンジルオキシカルボニル基で保護した後に
イソブチルオキシカルボニルクロリドで活性エステル化
し次いで式（III ）で表されるターシャリーブチルアミ
ンでアミド化することにより、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ドとし、これを水素化脱保護することにより、一般式
（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）
で表される（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミド
を得ているが、アミド化前の保護とアミド化後の脱保護
が必要であり煩雑である。
−５３７（１９９６）には式（Ｖ）で表される（３Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸をベンジルオキシカルボニル基で保護した後に
イソブチルオキシカルボニルクロリドで活性エステル化
し次いで式（III ）で表されるターシャリーブチルアミ
ンでアミド化することにより、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ドとし、これを水素化脱保護することにより、一般式
（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）
で表される（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミド
を得ているが、アミド化前の保護とアミド化後の脱保護
が必要であり煩雑である。
【０００５】一方、Ｃｈｉｍｉｋａ Ｃｈｒｏｎｉｋ
ａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ，１８巻，ｐ．３〜１７（１
９８９年）には、一般式（Ｉ）
ａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ，１８巻，ｐ．３〜１７（１
９８９年）には、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１３】
【０００７】（ただし、式中Ｒ1 は−ＣＨ2 Ｐｈ基であ
り、ラセミ体である）で表されるＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸と五塩化リンを反応させることに
より、一般式（II）
り、ラセミ体である）で表されるＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸と五塩化リンを反応させることに
より、一般式（II）
【０００８】
【化１４】
【０００９】（ただし、ラセミ体である）で表されるＮ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物を生成させ、これとＲ2 Ｎ
Ｈ2 で表される種々のアミン類を反応させることによ
り、一般式（IV）
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物を生成させ、これとＲ2 Ｎ
Ｈ2 で表される種々のアミン類を反応させることによ
り、一般式（IV）
【００１０】
【化１５】
【００１１】（ただし、ラセミ体である）で表されるＮ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸アミド類を得ている。
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸アミド類を得ている。
【００１２】この方法は、簡便な方法で所望の一般式
（IV）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸アミド類が得られることから有
効である。（一般的なアミノ酸からのＮ−カルボキシア
ミノ酸無水物の合成とそれらの開環反応についてはよく
知られている。例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７
巻，ｐ．２７５５〜２７５６（１９９２）、Ｂｉｏｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ，１５巻，ｐ．１８６９〜１８７１（１９
７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０巻，ｐ．２２０
０〜２２０２（１９９２）には、種々のアミノ酸からの
Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物の合成が開示され
ている。しかし、上記の一般式（IV）（ただし、ラセミ
体である）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド類
を得る方法は、先の論文（Ｃｈｉｍｉｋａ Ｃｈｒｏｎ
ｉｋａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ）で初めて開示されたも
のである。） 当該化合物の合成法として、この論文掲載の方法は有効
であるものの、使用している一般式（Ｉ）（ただし、式
中Ｒ1 は−ＣＨ2 Ｐｈ基である）で表される化合物はラ
セミ体であり、光学活性な一般式（Ｉ）で表されるＮ−
（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンカルボン酸を原料として用いた場合、
誘導して得られる一般式（II）のＮ−カルボキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物や、一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブ
チルアミドの光学純度が保持されるか否かは不明であっ
た。
（IV）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸アミド類が得られることから有
効である。（一般的なアミノ酸からのＮ−カルボキシア
ミノ酸無水物の合成とそれらの開環反応についてはよく
知られている。例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７
巻，ｐ．２７５５〜２７５６（１９９２）、Ｂｉｏｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ，１５巻，ｐ．１８６９〜１８７１（１９
７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０巻，ｐ．２２０
０〜２２０２（１９９２）には、種々のアミノ酸からの
Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物の合成が開示され
ている。しかし、上記の一般式（IV）（ただし、ラセミ
体である）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド類
を得る方法は、先の論文（Ｃｈｉｍｉｋａ Ｃｈｒｏｎ
ｉｋａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ）で初めて開示されたも
のである。） 当該化合物の合成法として、この論文掲載の方法は有効
であるものの、使用している一般式（Ｉ）（ただし、式
中Ｒ1 は−ＣＨ2 Ｐｈ基である）で表される化合物はラ
セミ体であり、光学活性な一般式（Ｉ）で表されるＮ−
（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンカルボン酸を原料として用いた場合、
誘導して得られる一般式（II）のＮ−カルボキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物や、一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブ
チルアミドの光学純度が保持されるか否かは不明であっ
た。
【００１３】光学活性な化合物を反応に供した場合、反
応条件によってはラセミ化等が生じ光学純度が低下する
ことは当業者には常識であり、これは光学純度の既知の
原料を用いて当該反応条件下での反応を試行しないと確
認ができないものである。
応条件によってはラセミ化等が生じ光学純度が低下する
ことは当業者には常識であり、これは光学純度の既知の
原料を用いて当該反応条件下での反応を試行しないと確
認ができないものである。
【００１４】さらに、Ｃｈｉｍｉｋａ Ｃｈｒｏｎｉｋ
ａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓにおいては、一般式（Ｉ）
（ただし、式中Ｒ1 は−ＣＨ2 Ｐｈ基である）で表され
るＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸との反応
を五塩化リンで行うことにより一般式（II）（ただし、
ラセミ体である）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無
水物を得ているが、五塩化リンは固体であることから取
り扱いに難があり、さらに反応終了後のリン化合物の分
離は工業的に煩雑さが伴う等の欠点を有する。
ａ，Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓにおいては、一般式（Ｉ）
（ただし、式中Ｒ1 は−ＣＨ2 Ｐｈ基である）で表され
るＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸との反応
を五塩化リンで行うことにより一般式（II）（ただし、
ラセミ体である）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無
水物を得ているが、五塩化リンは固体であることから取
り扱いに難があり、さらに反応終了後のリン化合物の分
離は工業的に煩雑さが伴う等の欠点を有する。
【００１５】一方、類似の方法としてＣｈｉｍｉａ，５
０巻，ｐ．５３２〜５３７（１９９６）には、一般式
（Ｖ）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンカルボン酸をホスゲンと反応させてＮ−カルボキ
シ無水物中間体を経由し目的とする一般式（IV）（ただ
し、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）（３Ｓ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸
−３−ターシャリーブチルアミドを得たとの記載がある
が、具体的な反応条件の記載はされていない。
０巻，ｐ．５３２〜５３７（１９９６）には、一般式
（Ｖ）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンカルボン酸をホスゲンと反応させてＮ−カルボキ
シ無水物中間体を経由し目的とする一般式（IV）（ただ
し、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）（３Ｓ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸
−３−ターシャリーブチルアミドを得たとの記載がある
が、具体的な反応条件の記載はされていない。
【００１６】以上のように、有用な（３Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸−３−タ
ーシャリーブチルアミドの製造方法については、工業的
に満足しうる方法がなかった。
３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸−３−タ
ーシャリーブチルアミドの製造方法については、工業的
に満足しうる方法がなかった。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式（I
V）（ただし式中、Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 基である）
で表される、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを効率良
く、かつ、光学純度を維持しつつ製造する方法を提供す
ることを目的とする。
V）（ただし式中、Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 基である）
で表される、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを効率良
く、かつ、光学純度を維持しつつ製造する方法を提供す
ることを目的とする。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（II）
（II）
【００１９】
【化１６】
【００２０】で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
が所望の一般式（IV）
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
が所望の一般式（IV）
【００２１】
【化１７】
【００２２】（ただし式中、Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 基
である）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの有用な前駆
体であることに着目し、一般式（II）の無水物の製造方
法を鋭意検討した。
である）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの有用な前駆
体であることに着目し、一般式（II）の無水物の製造方
法を鋭意検討した。
【００２３】前述のＣｈｉｍｉｋａ Ｃｈｒｏｎｉｋ
ａ、Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ、１８巻、Ｐ．３−１７（１
９８７）では、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ基であり、ラセミ体である）で表されるＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸と五塩化リンを反応さ
せることにより所望の一般式（II）（ただしラセミ体で
ある）で表される無水物を得ている。
ａ、Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ、１８巻、Ｐ．３−１７（１
９８７）では、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ基であり、ラセミ体である）で表されるＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸と五塩化リンを反応さ
せることにより所望の一般式（II）（ただしラセミ体で
ある）で表される無水物を得ている。
【００２４】本発明者らは、本反応は酸クロリドの生成
と脱ベンジル化の二段階によって進行するものと考え
た。すなわち一般式（II）の無水物の生成には、 １）一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の置換基
Ｒ1 が安定なカルボカチオンを生成できる置換基であ
り、本反応条件において容易にＲ1 Ｘ（Ｒ1 は前記一般
式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である）とし
て脱離し得る置換基である。
と脱ベンジル化の二段階によって進行するものと考え
た。すなわち一般式（II）の無水物の生成には、 １）一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の置換基
Ｒ1 が安定なカルボカチオンを生成できる置換基であ
り、本反応条件において容易にＲ1 Ｘ（Ｒ1 は前記一般
式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である）とし
て脱離し得る置換基である。
【００２５】２）一般式（Ｉ）の化合物と反応すること
により対応する酸ハライドが生成し得る試薬が必要であ
る。
により対応する酸ハライドが生成し得る試薬が必要であ
る。
【００２６】が必要条件と考え、鋭意研究を進め一般式
（II）で表される無水物の効率的合成法を見出し、本発
明を完成するにいたった。
（II）で表される無水物の効率的合成法を見出し、本発
明を完成するにいたった。
【００２７】本発明は一般式（Ｉ）
【００２８】
【化１８】
【００２９】（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ，
−ＣＨ2 Ｐｈ，であり、ラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表されるＮ−（置換オキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸と、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリ
ホスゲンから成る群から選ばれる少なくとも一種のハロ
ゲン化合物を反応させることにより、一般式（II）
−ＣＨ2 Ｐｈ，であり、ラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表されるＮ−（置換オキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸と、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリ
ホスゲンから成る群から選ばれる少なくとも一種のハロ
ゲン化合物を反応させることにより、一般式（II）
【００３０】
【化１９】
【００３１】（ただしラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表される、Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物を生成
せしめ、次いで一般式（III ）
い）で表される、Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物を生成
せしめ、次いで一般式（III ）
【００３２】
【化２０】
【００３３】（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 で
ある）で表されるターシャリーブチルアミンと反応させ
ることからなる一般式（IV）
ある）で表されるターシャリーブチルアミンと反応させ
ることからなる一般式（IV）
【００３４】
【化２１】
【００３５】（ただし、式中Ｒ2 は−ＣＨ（ＣＨ3 ）3
基であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
る１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸ターシャリーブチルアミドの効率的合成法を提
供するものである。
基であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
る１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸ターシャリーブチルアミドの効率的合成法を提
供するものである。
【００３６】本発明者らはさらに検討を行ったところ、
一般式（Ｖ）
一般式（Ｖ）
【００３７】
【化２２】
【００３８】（ただし、ラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸を、トリホスゲンと反応させるこ
とにより、一段階で一般式（II）（ただし、ラセミ体で
も光学活性体でもよい）で表される無水物が得られるこ
とを見出した。この化合物は前述の方法で一般式（IV）
（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 基であり、ラセ
ミ体でも光学活性体でもよい）で表される所望の１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸ターシャリーブチルアミドに誘導できる。
い）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸を、トリホスゲンと反応させるこ
とにより、一段階で一般式（II）（ただし、ラセミ体で
も光学活性体でもよい）で表される無水物が得られるこ
とを見出した。この化合物は前述の方法で一般式（IV）
（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 基であり、ラセ
ミ体でも光学活性体でもよい）で表される所望の１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸ターシャリーブチルアミドに誘導できる。
【００３９】以下に本発明をより詳細に説明する。本発
明の出発原料となる一般式（Ｖ）
明の出発原料となる一般式（Ｖ）
【００４０】
【化２３】
【００４１】で表される１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸はフェニルアラニンとホ
ルムアルデヒドとの酸性条件下の脱水縮合反応により容
易に得ることが出来る。この場合、ホルムアルデヒドは
種々の誘導体で反応に供し得る。たとえば水溶液である
ホルマリン、もしくは３量体であるトリオキサン、重合
体であるパラアルデヒドが使用でき、ホルムアルデヒド
ジメチルアセタールの使用も可能である。
イソキノリン−３−カルボン酸はフェニルアラニンとホ
ルムアルデヒドとの酸性条件下の脱水縮合反応により容
易に得ることが出来る。この場合、ホルムアルデヒドは
種々の誘導体で反応に供し得る。たとえば水溶液である
ホルマリン、もしくは３量体であるトリオキサン、重合
体であるパラアルデヒドが使用でき、ホルムアルデヒド
ジメチルアセタールの使用も可能である。
【００４２】一方、光学活性な化合物（Ｖ）を得るべ
く、光学活性なフェニルアラニンを使用して上記の反応
を行った場合、反応条件にもよるが、ラセミ化が生じ、
得られた化合物（Ｖ）の光学純度が低下することが知ら
れている。光学純度の高い化合物（Ｖ）は、光学純度の
低い化合物（Ｖ）を対応するベンジルエステルｐ−トル
エンスルホン酸塩に誘導した後に再結晶し、加水分解す
る事により得ることが可能である。
く、光学活性なフェニルアラニンを使用して上記の反応
を行った場合、反応条件にもよるが、ラセミ化が生じ、
得られた化合物（Ｖ）の光学純度が低下することが知ら
れている。光学純度の高い化合物（Ｖ）は、光学純度の
低い化合物（Ｖ）を対応するベンジルエステルｐ−トル
エンスルホン酸塩に誘導した後に再結晶し、加水分解す
る事により得ることが可能である。
【００４３】一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ，でありラセミ体でも光学
活性体でもよい）で表されるＮ−（置換オキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸は、一般式（Ｖ）で表される１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から常
法により得ることが出来る。
（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ，でありラセミ体でも光学
活性体でもよい）で表されるＮ−（置換オキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸は、一般式（Ｖ）で表される１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から常
法により得ることが出来る。
【００４４】例えば、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1
は−ＣＨ2 Ｐｈであり、３位の絶対配置は（Ｓ）であ
る）で表される（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸は、アルカリ存在下に、化合物（Ｖ）と
ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることに
より容易に得られる。
は−ＣＨ2 Ｐｈであり、３位の絶対配置は（Ｓ）であ
る）で表される（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸は、アルカリ存在下に、化合物（Ｖ）と
ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることに
より容易に得られる。
【００４５】一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ，から成る群から選ばれる
一種でありラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
るＮ−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸は、塩化チオ
ニル、臭化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、三
臭化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンから成
る群から選ばれる少なくとも一種のハロゲン化合物と反
応させることにより、一般式（II）（ただし、ラセミ体
でも光学活性体でもよい）で表される、Ｎ−カルボキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸無水物を与える。
（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ，から成る群から選ばれる
一種でありラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
るＮ−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸は、塩化チオ
ニル、臭化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、三
臭化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンから成
る群から選ばれる少なくとも一種のハロゲン化合物と反
応させることにより、一般式（II）（ただし、ラセミ体
でも光学活性体でもよい）で表される、Ｎ−カルボキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸無水物を与える。
【００４６】例えば一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は
−ＣＨ2 Ｐｈである）で表されるＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸を基質として選択し、塩化チオニ
ルと反応させた場合には、亜硫酸ガスと塩化水素を発生
し、化合物（II）を与える。この場合にベンジルクロリ
ドが副生する。
−ＣＨ2 Ｐｈである）で表されるＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸を基質として選択し、塩化チオニ
ルと反応させた場合には、亜硫酸ガスと塩化水素を発生
し、化合物（II）を与える。この場合にベンジルクロリ
ドが副生する。
【００４７】一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−ＣＨ
2 Ｐｈである）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸とホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンを反応さ
せる場合は、塩化水素とベンジルクロリドが副生し、同
一の基質を三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンと
反応させた場合には、亜リン酸等のリン酸誘導物とベン
ジルクロリドが副生する。
2 Ｐｈである）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸とホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンを反応さ
せる場合は、塩化水素とベンジルクロリドが副生し、同
一の基質を三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンと
反応させた場合には、亜リン酸等のリン酸誘導物とベン
ジルクロリドが副生する。
【００４８】他方、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は
−Ｃ（ＣＨ3 ）3 でありラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表されるＮ−（ターシャリーブチルオキシカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸を基質とした場合に、所望の式（II）で
表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物が得られるもの
の、反応系内で生成するハロゲン化水素によりターシャ
リーブチルオキシカルボニル基の脱保護が副反応として
生じ、収率が低下する場合がある。この場合には反応系
に有機塩基を共存させることにより、収率を向上させる
ことができる。
−Ｃ（ＣＨ3 ）3 でありラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表されるＮ−（ターシャリーブチルオキシカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸を基質とした場合に、所望の式（II）で
表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物が得られるもの
の、反応系内で生成するハロゲン化水素によりターシャ
リーブチルオキシカルボニル基の脱保護が副反応として
生じ、収率が低下する場合がある。この場合には反応系
に有機塩基を共存させることにより、収率を向上させる
ことができる。
【００４９】一方、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
１８巻、ｐ９７９６−９７９７（１９９６）には、アル
コキシカルボニル基でアミノ酸を保護した光学活性なア
ミノ酸の酸クロライドは、第３級アミン存在下において
ラセミ化が生じる場合があるとの記載があることから、
有機塩基存在下で行う本反応ではラセミ化が懸念され
る。光学活性な一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される（３Ｓ）−Ｎ−（ター
シャリーブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を基質と
し、第３級塩基存在下で前述の閉環反応を行ったとこ
ろ、得られた一般式（II）で表されるＮ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物の比旋光度［α］Ｄ30は−２６５．３゜
（Ｃ＝０．５ ｉｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）であった。
１８巻、ｐ９７９６−９７９７（１９９６）には、アル
コキシカルボニル基でアミノ酸を保護した光学活性なア
ミノ酸の酸クロライドは、第３級アミン存在下において
ラセミ化が生じる場合があるとの記載があることから、
有機塩基存在下で行う本反応ではラセミ化が懸念され
る。光学活性な一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される（３Ｓ）−Ｎ−（ター
シャリーブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を基質と
し、第３級塩基存在下で前述の閉環反応を行ったとこ
ろ、得られた一般式（II）で表されるＮ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物の比旋光度［α］Ｄ30は−２６５．３゜
（Ｃ＝０．５ ｉｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）であった。
【００５０】これに対し、例えば９９．２％ｅ．ｅ．の
光学純度を有する一般式（IV）で表される（３Ｓ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸ターシャリーブチルアミドの合成に用いた、一般
式（II）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の比
旋光度［α］Ｄ30は−２６８．６゜（Ｃ＝０．５ ｉｎ
ＣＨ2 Ｃｌ2 ）であった。それぞれの比旋光度の比較
から、第３級アミン存在下に行う、本反応においては、
懸念されるラセミ化は生じていないことは明らかであ
り、この事実は本発明において初めて検証されたもので
ある。
光学純度を有する一般式（IV）で表される（３Ｓ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸ターシャリーブチルアミドの合成に用いた、一般
式（II）で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の比
旋光度［α］Ｄ30は−２６８．６゜（Ｃ＝０．５ ｉｎ
ＣＨ2 Ｃｌ2 ）であった。それぞれの比旋光度の比較
から、第３級アミン存在下に行う、本反応においては、
懸念されるラセミ化は生じていないことは明らかであ
り、この事実は本発明において初めて検証されたもので
ある。
【００５１】有機塩基としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン類が使用できる。
リブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン類が使用できる。
【００５２】一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置換オキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸と、ハロゲン化合物との反応は基
質と生成物に対して不活性な有機溶媒中で行うことがで
きる。ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素やベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類は好まし
い溶媒である。また、溶媒の使用量は基質と生成物の溶
解度を考慮して適宜選択できる。
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸と、ハロゲン化合物との反応は基
質と生成物に対して不活性な有機溶媒中で行うことがで
きる。ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素やベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類は好まし
い溶媒である。また、溶媒の使用量は基質と生成物の溶
解度を考慮して適宜選択できる。
【００５３】反応は−２０℃から１００℃の温度範囲で
行うことが可能であり、温度が低すぎると反応の進行が
遅く、温度が高すぎると副反応が生じ、収率に悪影響を
与える。
行うことが可能であり、温度が低すぎると反応の進行が
遅く、温度が高すぎると副反応が生じ、収率に悪影響を
与える。
【００５４】反応は液体クロマトグラフィーやガスクロ
マトグラフィーで追跡できる。反応終了後は常法により
目的とする一般式（II）の無水物を取り出せばよい。目
的とする一般式（II）の無水物は常温で固体であり、副
生成物との分離は比較的容易である。例えば反応液から
反応溶媒を濃縮後に副生物を留去するか、反応液から反
応溶媒を留去した後に、副生物に対する溶解度が大き
く、目的物に対する溶解度の小さい溶媒を加えることに
より取り出すことが可能である。ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等は、目的物に対する溶
解度が比較的小さいことから、晶析用の溶媒として好適
である。
マトグラフィーで追跡できる。反応終了後は常法により
目的とする一般式（II）の無水物を取り出せばよい。目
的とする一般式（II）の無水物は常温で固体であり、副
生成物との分離は比較的容易である。例えば反応液から
反応溶媒を濃縮後に副生物を留去するか、反応液から反
応溶媒を留去した後に、副生物に対する溶解度が大き
く、目的物に対する溶解度の小さい溶媒を加えることに
より取り出すことが可能である。ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン等は、目的物に対する溶
解度が比較的小さいことから、晶析用の溶媒として好適
である。
【００５５】ただし一般式（II）の無水物は活性である
ため、水やプロトン性有機溶媒の使用はさけることが好
ましい。
ため、水やプロトン性有機溶媒の使用はさけることが好
ましい。
【００５６】一方、反応系に有機塩基を共存させた場合
には、有機塩基のハロゲン化水素塩が生成するから、こ
れを固液分離して取り除いた後に、前述の操作により目
的物を取り出せばよい。また三塩化リン等のリン系のハ
ロゲン化物を反応に供した場合は、副生する亜リン酸等
が有機溶媒に不溶のため、デカンテーション等の操作に
より、目的物を含む有機層を分離し、前述の方法で目的
物を取り出すことが出来る。
には、有機塩基のハロゲン化水素塩が生成するから、こ
れを固液分離して取り除いた後に、前述の操作により目
的物を取り出せばよい。また三塩化リン等のリン系のハ
ロゲン化物を反応に供した場合は、副生する亜リン酸等
が有機溶媒に不溶のため、デカンテーション等の操作に
より、目的物を含む有機層を分離し、前述の方法で目的
物を取り出すことが出来る。
【００５７】本反応は、光学活性な一般式（Ｉ）で表さ
れるＮ−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸類にも適応
可能であり、ラセミ化による光学純度の低下は認められ
ず、光学純度の高い一般式（II）で表される無水物を得
ることが出来る。
れるＮ−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸類にも適応
可能であり、ラセミ化による光学純度の低下は認められ
ず、光学純度の高い一般式（II）で表される無水物を得
ることが出来る。
【００５８】式（II）で表されるＮ−カルボキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物は一般式（III ）で表されるターシャリーブチ
ルアミンと反応させることにより、本発明の最終目的物
である一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）3 であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で
表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを得ることが
出来る。本反応は、一般式（III ）（ただし、式中Ｒ2
は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表されるターシャリーブ
チルアミンと一般式（II）で表される無水物を混合する
ことにより容易に進行する。この場合ターシャリーブチ
ルアミンは過剰に用いてもよく、好ましくは一般式（I
I）で表される無水物に対して、１．０〜１００．０等
量モルであり、さらに好ましくは１．０〜２．０等量モ
ルである。本反応は−２０℃から１００℃で実施可能で
あり、実施形態としては、 １）ターシャリーブチルアミン単独、あるいは溶媒で希
釈したターシャリーブチルアミン溶液中に、一般式（I
I）の酸無水物を添加する方法 ２）一般式（II）の酸無水物を溶媒に分散、あるいは溶
解させ、ターシャリーブチルアミンを添加する方法 がある。本反応には、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステ
ル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
非プロトン性極性溶媒等の種々の溶媒が使用できる。
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸無水物は一般式（III ）で表されるターシャリーブチ
ルアミンと反応させることにより、本発明の最終目的物
である一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）3 であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で
表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドを得ることが
出来る。本反応は、一般式（III ）（ただし、式中Ｒ2
は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表されるターシャリーブ
チルアミンと一般式（II）で表される無水物を混合する
ことにより容易に進行する。この場合ターシャリーブチ
ルアミンは過剰に用いてもよく、好ましくは一般式（I
I）で表される無水物に対して、１．０〜１００．０等
量モルであり、さらに好ましくは１．０〜２．０等量モ
ルである。本反応は−２０℃から１００℃で実施可能で
あり、実施形態としては、 １）ターシャリーブチルアミン単独、あるいは溶媒で希
釈したターシャリーブチルアミン溶液中に、一般式（I
I）の酸無水物を添加する方法 ２）一般式（II）の酸無水物を溶媒に分散、あるいは溶
解させ、ターシャリーブチルアミンを添加する方法 がある。本反応には、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステ
ル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
非プロトン性極性溶媒等の種々の溶媒が使用できる。
【００５９】また、一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置換
オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸から、一般式（II）で表さ
れる酸無水物を合成し、その後一般式（II）で表される
酸無水物を反応系から取り出さずに、そのままターシャ
リーブチルアミンと反応させる事も可能である。
オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸から、一般式（II）で表さ
れる酸無水物を合成し、その後一般式（II）で表される
酸無水物を反応系から取り出さずに、そのままターシャ
リーブチルアミンと反応させる事も可能である。
【００６０】反応終了後は、反応系が均一の場合には、
過剰のターシャリーブチルアミン及び溶媒を留去後に、
所望の一般式（IV）のアミド化合物の溶解度の小さい溶
媒を加えて晶析すればよい。また、反応系が不均一の場
合には、そのまま固液分離し、液層は前述の方法で処理
すればよい。さらに、一般式（IV）のアミド体は酸性に
おいて水に可溶であり、有機溶媒に難溶であるから、酸
性で水抽出して精製することも可能である。
過剰のターシャリーブチルアミン及び溶媒を留去後に、
所望の一般式（IV）のアミド化合物の溶解度の小さい溶
媒を加えて晶析すればよい。また、反応系が不均一の場
合には、そのまま固液分離し、液層は前述の方法で処理
すればよい。さらに、一般式（IV）のアミド体は酸性に
おいて水に可溶であり、有機溶媒に難溶であるから、酸
性で水抽出して精製することも可能である。
【００６１】光学活性な一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ
1 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 、−ＣＨ2 Ｐｈである）のＮ−
（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸を出発原料にして、
一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 で
ある）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造を行っ
た場合でも、光学純度の低下は認められない。この事実
は、中間体である一般式（II）の酸無水物の光学純度も
保持されていることを明らかに指示している。この事実
は本発明において初めて検証されたものである。本発明
者らは、式（II）で表される酸無水物の合成方法をさら
に検討し、一般式（Ｖ）
1 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 、−ＣＨ2 Ｐｈである）のＮ−
（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸を出発原料にして、
一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 で
ある）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造を行っ
た場合でも、光学純度の低下は認められない。この事実
は、中間体である一般式（II）の酸無水物の光学純度も
保持されていることを明らかに指示している。この事実
は本発明において初めて検証されたものである。本発明
者らは、式（II）で表される酸無水物の合成方法をさら
に検討し、一般式（Ｖ）
【００６２】
【化２４】
【００６３】（ただし、ラセミ体での光学活性体でもよ
い）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸とトリホスゲンを反応させること
により、一段階で一般式（II）で表される酸無水物の製
造が可能であることを見出した。トリホスゲンは取り扱
い上危険の伴うホスゲンの代替原料として有用であるこ
とが知られている。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、
ｐ．５５３、）しかしながら、トリホスゲンを用いての
一般式（II）で表される酸無水物の合成についてはこれ
まで知られていなかった。
い）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸とトリホスゲンを反応させること
により、一段階で一般式（II）で表される酸無水物の製
造が可能であることを見出した。トリホスゲンは取り扱
い上危険の伴うホスゲンの代替原料として有用であるこ
とが知られている。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、
ｐ．５５３、）しかしながら、トリホスゲンを用いての
一般式（II）で表される酸無水物の合成についてはこれ
まで知られていなかった。
【００６４】本反応においては、塩化水素ガスが発生す
るが、反応系内に第３級有機塩基を共存させることによ
り、塩として除去することも可能である。
るが、反応系内に第３級有機塩基を共存させることによ
り、塩として除去することも可能である。
【００６５】本反応には種々の溶媒が使用できるが、プ
ロトン性極性溶媒の使用は好ましくないので、避けるべ
きである。ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ま
たテトラヒドロフラン等は好適に用いられる。
ロトン性極性溶媒の使用は好ましくないので、避けるべ
きである。ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ま
たテトラヒドロフラン等は好適に用いられる。
【００６６】一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸が通常
用いられる有機溶媒に難溶であるため、反応は固液分散
系で開始される。生成物に対する溶解度の小さい溶媒
や、溶媒の使用量が少ない場合には、反応終了後も固液
分散系となるが、溶解度の大きい溶媒や、溶媒の使用量
が多い場合には、反応終了後は均一系となる。いずれの
場合も、生成物は常法により取り出すことが可能であ
る。
用いられる有機溶媒に難溶であるため、反応は固液分散
系で開始される。生成物に対する溶解度の小さい溶媒
や、溶媒の使用量が少ない場合には、反応終了後も固液
分散系となるが、溶解度の大きい溶媒や、溶媒の使用量
が多い場合には、反応終了後は均一系となる。いずれの
場合も、生成物は常法により取り出すことが可能であ
る。
【００６７】反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点ま
での範囲で選択できる。光学活性な式（Ｖ）で表される
カルボン酸を原料として本発明一連の反応を行った場合
も、光学純度は保持される。中間体である一般式（II）
の無水物が光学純度を保持していることは、この化合物
から誘導した、一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブ
チルアミドの光学純度が保持されていることから自明で
ある。
での範囲で選択できる。光学活性な式（Ｖ）で表される
カルボン酸を原料として本発明一連の反応を行った場合
も、光学純度は保持される。中間体である一般式（II）
の無水物が光学純度を保持していることは、この化合物
から誘導した、一般式（IV）（ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ
（ＣＨ3 ）3 である）で表される１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブ
チルアミドの光学純度が保持されていることから自明で
ある。
【００６８】得られた一般式（II）の無水物は前述の方
法により、工業的に有用な一般式（IV）（ただし、式中
Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 であり、ラセミ体でも光学活性
体でもよい）で表される１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ドに誘導できる。
法により、工業的に有用な一般式（IV）（ただし、式中
Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 であり、ラセミ体でも光学活性
体でもよい）で表される１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ドに誘導できる。
【００６９】
【発明の効果】以上のように、本発明は従来の方法では
効率的な製造が困難であった１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチル
アミドを効率よく、簡便かつ安価に、さらに光学純度を
維持したまま製造することができる方法を提供するもの
であり、工業的に価値の高いものである。
効率的な製造が困難であった１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチル
アミドを効率よく、簡便かつ安価に、さらに光学純度を
維持したまま製造することができる方法を提供するもの
であり、工業的に価値の高いものである。
【００７０】
【実施例】以下、実験例或いは実施例により、本発明を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００７１】反応の追跡および、生成物の定量は以下の
ＨＰＬＣ条件で行った。
ＨＰＬＣ条件で行った。
【００７２】１）カラム ：YMC-Pack C8，150 mm×
4.6 mmφ. ２）カラム温度：４０ ℃ ３）移動層 ：移動層Ａ：3.3 mM H3 PO4 aq 、移動
層 B：ＣＨ３ ＣＮ
4.6 mmφ. ２）カラム温度：４０ ℃ ３）移動層 ：移動層Ａ：3.3 mM H3 PO4 aq 、移動
層 B：ＣＨ３ ＣＮ
【００７３】
【表１】
【００７４】４）流速 ： 1.0 ml／min ５）検出器 ： UV 254 nm 反応の追跡および、生成物の定量は以下のＧ.Ｃ.条件で
行った。
行った。
【００７５】 １）カラム ：2.1 m×3.2 mmφ. ２）充填剤 ：Silicone OV-17 5％ on Uniport HP 60／80mesh ３）検出器 ：FID. ４）Injector／Detector Temp.：270 ℃ ５）Column Initial Temp. ：100 ℃ ６）Inital Time ：０ min ７）Program Rate ：10 ℃／min ８）Final Temp. ：260 ℃ ９）Final Time ：10 min １０）Carrier Gas ：N2 １１）Flow Rate ：30ml／min 光学純度を決定するためのＨＰＬＣ条件 １）カラム ：Daicel CHIRALCEL OD，250 mm×4.6 φ. ２）カラム温度：４０℃ ３）移動層 ：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５ ４）流速 ：0.8 ml／min ５）検出器 ：ＵＶ ２５４ ｎｍ実験例１ （３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸（Ｉ、Ｒ １ ＝ＣＨ 2 Ｐｈ）の合成 ３００ｍｌ四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、
温度計付きｐＨ計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（Ｖ）７．０８ｇ（４０ｍｍｏｌ）と水１００
ｍｌを入れ攪拌しスラリーとした。この反応溶液を氷冷
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えた後に、ベン
ジルオキシカルボニルクロライド７．５２ｇ（４４ｍｍ
ｏｌ）を４分割し１０分毎に添加した。同時に２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ ２３．８ｇを４分割し、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド添加の直後に加えた。４回目のベンジル
オキシカルボニルクロライド添加の直後のＨＰＬＣ分析
により、原料（Ｖ）が消失していたために室温まで昇温
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え反応液のｐＨを１２に
調整し、ジエチルエーテル４０ｍｌで水層を３回洗浄し
た。
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸（Ｉ、Ｒ １ ＝ＣＨ 2 Ｐｈ）の合成 ３００ｍｌ四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、
温度計付きｐＨ計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（Ｖ）７．０８ｇ（４０ｍｍｏｌ）と水１００
ｍｌを入れ攪拌しスラリーとした。この反応溶液を氷冷
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えた後に、ベン
ジルオキシカルボニルクロライド７．５２ｇ（４４ｍｍ
ｏｌ）を４分割し１０分毎に添加した。同時に２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ ２３．８ｇを４分割し、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド添加の直後に加えた。４回目のベンジル
オキシカルボニルクロライド添加の直後のＨＰＬＣ分析
により、原料（Ｖ）が消失していたために室温まで昇温
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え反応液のｐＨを１２に
調整し、ジエチルエーテル４０ｍｌで水層を３回洗浄し
た。
【００７６】得られた水層に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加え
ｐＨ＝２とし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、さ
らに抽出層を水１００ｍｌで洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、無色粉末状結晶の目的
物（Ｉ、Ｒ1 ＝ＣＨ2 Ｐｈ）１１．８ｇ（収率：９５
％）を得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は
９５％であった。
ｐＨ＝２とし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、さ
らに抽出層を水１００ｍｌで洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、無色粉末状結晶の目的
物（Ｉ、Ｒ1 ＝ＣＨ2 Ｐｈ）１１．８ｇ（収率：９５
％）を得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は
９５％であった。
【００７７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ、ＴＭ
Ｓ）：δ=３．１２〜３．３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ）、
４．５１〜４．８９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、４．９４〜
５．２２（１Ｈ、ｍ、＞ＣＨ−ＣＯ）５．１６（２Ｈ、
ｓ、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｃ６Ｈ５）、７．０５〜７．３９
（９Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ）７．７４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＯ
ＯＨ）。
Ｓ）：δ=３．１２〜３．３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ）、
４．５１〜４．８９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、４．９４〜
５．２２（１Ｈ、ｍ、＞ＣＨ−ＣＯ）５．１６（２Ｈ、
ｓ、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｃ６Ｈ５）、７．０５〜７．３９
（９Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ）７．７４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＯ
ＯＨ）。
【００７８】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３０６７
（νOH）、１７４０（νC=O ）、１６６５（νC=O ）。
（νOH）、１７４０（νC=O ）、１６６５（νC=O ）。
【００７９】融点：１３７〜１４１℃実験例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（ラセミ体、Ｉ、Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 Ｐｈ）の合成（２） ３００ｍｌ四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、
温度計付きｐＨ計とコンデンサーをセットし、ラセミ体
の１，２，３，４ーテトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（Ｖ）１０．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）と水１４０
ｍｌを入れ攪拌しスラリーとした。この反応溶液を氷冷
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２８ｍｌを加えた後に、ベン
ジルオキシカルボニルクロライド１０．６ｇ（６２ｍｍ
ｏｌ）を４分割し１０分毎に添加した。同時に２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ ３３．７ｇを４分割し、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド添加の直後に加えた。４回目のベンジル
オキシカルボニルクロライド添加の直後のＨＰＬＣ分析
により、原料（Ｖ）が消失していたために室温まで昇温
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え反応液のｐＨを１２に
調整し、ジエチルエーテル５６ｍｌで水層を３回洗浄し
た。
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（ラセミ体、Ｉ、Ｒ 1 ＝ＣＨ 2 Ｐｈ）の合成（２） ３００ｍｌ四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、
温度計付きｐＨ計とコンデンサーをセットし、ラセミ体
の１，２，３，４ーテトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（Ｖ）１０．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）と水１４０
ｍｌを入れ攪拌しスラリーとした。この反応溶液を氷冷
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２８ｍｌを加えた後に、ベン
ジルオキシカルボニルクロライド１０．６ｇ（６２ｍｍ
ｏｌ）を４分割し１０分毎に添加した。同時に２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ ３３．７ｇを４分割し、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド添加の直後に加えた。４回目のベンジル
オキシカルボニルクロライド添加の直後のＨＰＬＣ分析
により、原料（Ｖ）が消失していたために室温まで昇温
し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え反応液のｐＨを１２に
調整し、ジエチルエーテル５６ｍｌで水層を３回洗浄し
た。
【００８０】得られた水層に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加え
ｐＨ＝２とし、酢酸エチル１４０ｍｌで３回抽出し、さ
らに抽出層を水１４０ｍｌで洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、無色粉末状結晶の目的
物（Ｉ、Ｒ1 ＝ＣＨ2 Ｐｈ）１６．７ｇ（収率：９５
％）を得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は
９５％であった。
ｐＨ＝２とし、酢酸エチル１４０ｍｌで３回抽出し、さ
らに抽出層を水１４０ｍｌで洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、無色粉末状結晶の目的
物（Ｉ、Ｒ1 ＝ＣＨ2 Ｐｈ）１６．７ｇ（収率：９５
％）を得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は
９５％であった。
【００８１】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３０６７
（νOH）、１７４０（νC=O ）、１６６５（νC=O ）。
（νOH）、１７４０（νC=O ）、１６６５（νC=O ）。
【００８２】融点：１０９〜１１２℃実験例３ （３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（Ｉ、Ｒ 1 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の
合成 ５０ｍｌナス型フラスコに、温度計、マグネチックスタ
ーラーをセットし、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｖ）１．７７ｇ
（１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２０ｍｌ、水１
０ｍｌを加えた。
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（Ｉ、Ｒ 1 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の
合成 ５０ｍｌナス型フラスコに、温度計、マグネチックスタ
ーラーをセットし、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｖ）１．７７ｇ
（１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２０ｍｌ、水１
０ｍｌを加えた。
【００８３】反応溶液を氷冷し２Ｎ−ＮａＯＨ１０ｍｌ
を加えてから、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２．４０ｇ（１１
ｍｍｏｌ）を添加し、添加後氷浴をはずし室温で６時間
攪拌した。ついで、反応液を１／３まで減圧濃縮してか
ら酢酸エチル３０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液を用
いて反応液のｐＨ＝３．５に調整し、酢酸エチル層を分
離した、さらに水層を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出
し、先の酢酸エチル層とあわせて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、無色粉末状結晶の目的物（Ｉ、Ｒ
1 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）２．４６ｇ（収率：８９％）を得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９３％で
あった。得られた化合物は、ＮＭＲからイソキノリン骨
格の２位の窒素原子に導入されたターシャリーブチルオ
キシカルボニル基の立体配置異性体のほぼ１対１の混合
物であった。
を加えてから、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２．４０ｇ（１１
ｍｍｏｌ）を添加し、添加後氷浴をはずし室温で６時間
攪拌した。ついで、反応液を１／３まで減圧濃縮してか
ら酢酸エチル３０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液を用
いて反応液のｐＨ＝３．５に調整し、酢酸エチル層を分
離した、さらに水層を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出
し、先の酢酸エチル層とあわせて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、無色粉末状結晶の目的物（Ｉ、Ｒ
1 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）２．４６ｇ（収率：８９％）を得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９３％で
あった。得られた化合物は、ＮＭＲからイソキノリン骨
格の２位の窒素原子に導入されたターシャリーブチルオ
キシカルボニル基の立体配置異性体のほぼ１対１の混合
物であった。
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ、ＴＭ
Ｓ）：δ=１．４０（４．５Ｈ、ｓ、ＣＨ 3 ）、（４．
５Ｈ、ｓ、ＣＨ 3 ）、３．０７〜３．２８（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ 2）、４．４２〜４．６６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、
４．７０〜５．１３（１Ｈ、ｍ、＞ＣＨ−ＣＯ）、７．
０８〜７．１９（４Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ）、９．０４（１
Ｈ、ｂｒｓ、ＣＯＯＨ）。
Ｓ）：δ=１．４０（４．５Ｈ、ｓ、ＣＨ 3 ）、（４．
５Ｈ、ｓ、ＣＨ 3 ）、３．０７〜３．２８（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ 2）、４．４２〜４．６６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、
４．７０〜５．１３（１Ｈ、ｍ、＞ＣＨ−ＣＯ）、７．
０８〜７．１９（４Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ）、９．０４（１
Ｈ、ｂｒｓ、ＣＯＯＨ）。
【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９８２
（νOH）、１７５０（νC=O ）、１６３７（νC=O ）。
（νOH）、１７５０（νC=O ）、１６３７（νC=O ）。
【００８６】融点：１２３℃実施例１ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（１） ５０ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、コンデンサーをセ
ットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、ベンゼン１０ｍ
ｌ、塩化チオニル０．４２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をいれ
て室温で１日間攪拌した。反応終了後に反応液を濃縮
し、得られた黄色結晶をベンゼンで再結晶し無色鱗片状
結晶の目的物（II）０．２５ｇ（収率：３８％）を得
た。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％であ
った。
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（１） ５０ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、コンデンサーをセ
ットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、ベンゼン１０ｍ
ｌ、塩化チオニル０．４２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をいれ
て室温で１日間攪拌した。反応終了後に反応液を濃縮
し、得られた黄色結晶をベンゼンで再結晶し無色鱗片状
結晶の目的物（II）０．２５ｇ（収率：３８％）を得
た。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％であ
った。
【００８７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ、ＴＭ
Ｓ）：δ=３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈ
ｚ、１５．３３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．３１（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、１５．５８Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、
４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、１１．８７
Ｈｚ、＞ＣＨ−ＣＯ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
６．８２Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、５．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
６．８２Ｈｚ、ＣＨ2 ）、７．１９〜７．６４（４Ｈ、
ｍ、ａｒｏｍ）。
Ｓ）：δ=３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈ
ｚ、１５．３３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．３１（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、１５．５８Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、
４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、１１．８７
Ｈｚ、＞ＣＨ−ＣＯ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
６．８２Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、５．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
６．８２Ｈｚ、ＣＨ2 ）、７．１９〜７．６４（４Ｈ、
ｍ、ａｒｏｍ）。
【００８８】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８４４（ν
C=O ）、１７７３（νC=O ）。
C=O ）、１７７３（νC=O ）。
【００８９】融点：１７２℃ 元素分析：Ｃ11Ｈ9 ＮＯ3 としての 計算値：Ｃ ６５．０２％、Ｈ ４．４６％、Ｎ ６．
８９％、Ｏ ２３．６２％ 実測値：Ｃ ６５．４７％、Ｈ ４．４７％、Ｎ ６．
７０％、Ｏ ２３．３６％実施例２ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（２） ２００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸１５．５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ベンゼン
１５６ｍｌ、塩化チオニル６．５４ｇ（５５ｍｍｏｌ）
をいれて室温で４日間攪拌した。反応は高速液体クロマ
トグラフィーで追跡し、原料である（３Ｓ）−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸が消失した時点を反
応終了とした。
８９％、Ｏ ２３．６２％ 実測値：Ｃ ６５．４７％、Ｈ ４．４７％、Ｎ ６．
７０％、Ｏ ２３．３６％実施例２ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（２） ２００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸１５．５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ベンゼン
１５６ｍｌ、塩化チオニル６．５４ｇ（５５ｍｍｏｌ）
をいれて室温で４日間攪拌した。反応は高速液体クロマ
トグラフィーで追跡し、原料である（３Ｓ）−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸が消失した時点を反
応終了とした。
【００９０】反応後にスラリーを濾過し、得られた結晶
を１３．６ｇのベンゼンで洗浄し、さらに４０℃で減圧
乾燥し７．６５ｇの目的物粗結晶を得た。この粗結晶を
３００ｍｌのジクロロメタンに分散し、不溶物を除去の
後に、ジクロロメタン層を濃縮し得られた結晶を４０℃
で減圧乾燥し薄黄色粉末状結晶の目的物（II）６．８５
ｇ（収率：６７％）を得た。ガスクロマトグラフィーに
よる純度は１００％であった（[α]D 30＝−２６８．６
° Ｃ＝０．５ in ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例
１における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガス
クロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（I
I）と同定した。
を１３．６ｇのベンゼンで洗浄し、さらに４０℃で減圧
乾燥し７．６５ｇの目的物粗結晶を得た。この粗結晶を
３００ｍｌのジクロロメタンに分散し、不溶物を除去の
後に、ジクロロメタン層を濃縮し得られた結晶を４０℃
で減圧乾燥し薄黄色粉末状結晶の目的物（II）６．８５
ｇ（収率：６７％）を得た。ガスクロマトグラフィーに
よる純度は１００％であった（[α]D 30＝−２６８．６
° Ｃ＝０．５ in ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例
１における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガス
クロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（I
I）と同定した。
【００９１】実施例３ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（３） （３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸４６．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）を用いて実施例１と同
様にして、薄黄色粉末状結晶の目的物（II）１８．３ｇ
（収率：６３％）を得た。ガスクロマトグラフィーによ
る純度は１００％であった（[α]D 30＝−２７１．０°
Ｃ＝０．５ in ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１
における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスク
ロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（II）
と同定した。
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（３） （３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸４６．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）を用いて実施例１と同
様にして、薄黄色粉末状結晶の目的物（II）１８．３ｇ
（収率：６３％）を得た。ガスクロマトグラフィーによ
る純度は１００％であった（[α]D 30＝−２７１．０°
Ｃ＝０．５ in ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１
における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスク
ロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（II）
と同定した。
【００９２】実施例４ Ｎ−カルボキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（ラセミ体、II）の合成（４） ２００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、実験例２で得られたラセミ体のＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸１２．４ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、ベンゼン１５６ｍｌ、塩化チオニル６．５４ｇ
（４４ｍｏｌ）をいれて室温で３日間攪拌した。反応は
高速液体クロマトグラフィーで追跡し、原料であるＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が消失した時点
を反応終了とした。
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（ラセミ体、II）の合成（４） ２００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、実験例２で得られたラセミ体のＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸１２．４ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、ベンゼン１５６ｍｌ、塩化チオニル６．５４ｇ
（４４ｍｏｌ）をいれて室温で３日間攪拌した。反応は
高速液体クロマトグラフィーで追跡し、原料であるＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が消失した時点
を反応終了とした。
【００９３】反応後にスラリーを濾過し、得られた結晶
を１２ｇのベンゼンで洗浄し、さらに４０℃で減圧乾燥
し５．９５ｇの目的物の粗結晶を得た。この粗結晶を３
００ｍｌのジクロロメタンに分散し、不溶物を除去の後
に、ジクロロメタン層を濃縮し得られた結晶を４０℃で
減圧乾燥し薄黄色粉末状結晶の目的物（II）５．３６ｇ
（収率：６６％）を得た。ガスクロマトグラフィーによ
る純度は１００％であった。生成物はＩ．Ｒ．およびガ
スクロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物
（II）と同定した。
を１２ｇのベンゼンで洗浄し、さらに４０℃で減圧乾燥
し５．９５ｇの目的物の粗結晶を得た。この粗結晶を３
００ｍｌのジクロロメタンに分散し、不溶物を除去の後
に、ジクロロメタン層を濃縮し得られた結晶を４０℃で
減圧乾燥し薄黄色粉末状結晶の目的物（II）５．３６ｇ
（収率：６６％）を得た。ガスクロマトグラフィーによ
る純度は１００％であった。生成物はＩ．Ｒ．およびガ
スクロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物
（II）と同定した。
【００９４】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８４２（ν
C=O ）、１７７３（νC=O ）。
C=O ）、１７７３（νC=O ）。
【００９５】融点：１５６℃実施例５ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（５） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸１．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジク
ロロメタン１４ｍｌ、塩化チオニル０．６６ｇ（５．５
ｍｏｌ）をいれて室温で４時間攪拌した。反応は高速液
体クロマトグラフィーで追跡し、原料である（３Ｓ）−
Ｎ−（ターシャリーブチルオキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸が消失した時点を反応終了とした。反応後に不溶部を
濾別し、その不溶部を２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄
し、母液と洗浄液をあわせたものを濃縮後得られた結晶
を４０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末状結晶の目的物（I
I）０．５９ｇを得た。（収率：５８％）。ガスクロマ
トグラフィーによる純度は９４％であった。
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
（II）の合成（５） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸１．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジク
ロロメタン１４ｍｌ、塩化チオニル０．６６ｇ（５．５
ｍｏｌ）をいれて室温で４時間攪拌した。反応は高速液
体クロマトグラフィーで追跡し、原料である（３Ｓ）−
Ｎ−（ターシャリーブチルオキシカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸が消失した時点を反応終了とした。反応後に不溶部を
濾別し、その不溶部を２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄
し、母液と洗浄液をあわせたものを濃縮後得られた結晶
を４０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末状結晶の目的物（I
I）０．５９ｇを得た。（収率：５８％）。ガスクロマ
トグラフィーによる純度は９４％であった。
【００９６】生成物は実施例１における生成物のＩＲチ
ャートとの比較、およびガスクロマトグラフィーにおけ
る保持時間から、化合物（II）と同定した。
ャートとの比較、およびガスクロマトグラフィーにおけ
る保持時間から、化合物（II）と同定した。
【００９７】実施例６ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（６） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル５０ｍｌ、トリエチルアミン１．２１ｇ（２２
ｍｍｏｌ）を入れ室温で攪拌した。その反応溶液に、酢
酸エチル１０ｍｌに溶かした塩化チオニル１．３１ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、室温で２４時間攪拌
した。反応は高速液体クロマトグラフィーで追跡し、原
料である（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸が消失した時点を反応終了とした。
反応後さらに酢酸エチル２００ｍｌを加え３０分攪拌
後、スラリーとなっているトリエチルアミン塩酸塩を濾
過で除去、ケーキを１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄後、母
液を濃縮後得られた結晶を４０℃で減圧乾燥し、褐色粉
末状結晶の目的物（II)１．８１ｇを得た。（収率：８
９％）。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％
であった（［α］Ｄ30は−２６５．３゜Ｃ＝０．５ ｉ
ｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１における生成物
のＩＲチャートとの比較、およびガスクロマトグラフィ
ーにおける保持時間から、化合物（II）と同定した。
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（６） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル５０ｍｌ、トリエチルアミン１．２１ｇ（２２
ｍｍｏｌ）を入れ室温で攪拌した。その反応溶液に、酢
酸エチル１０ｍｌに溶かした塩化チオニル１．３１ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、室温で２４時間攪拌
した。反応は高速液体クロマトグラフィーで追跡し、原
料である（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸が消失した時点を反応終了とした。
反応後さらに酢酸エチル２００ｍｌを加え３０分攪拌
後、スラリーとなっているトリエチルアミン塩酸塩を濾
過で除去、ケーキを１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄後、母
液を濃縮後得られた結晶を４０℃で減圧乾燥し、褐色粉
末状結晶の目的物（II)１．８１ｇを得た。（収率：８
９％）。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％
であった（［α］Ｄ30は−２６５．３゜Ｃ＝０．５ ｉ
ｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１における生成物
のＩＲチャートとの比較、およびガスクロマトグラフィ
ーにおける保持時間から、化合物（II）と同定した。
【００９８】実施例７ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（７） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル５０ｍｌ、トリエチルアミン１．２１ｇ（２２
ｍｍｏｌ）を入れ室温で攪拌した。その反応溶液に、酢
酸エチル１０ｍｌに溶かしたトリホスゲン１．１９ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、７６℃で８時間攪拌
した。ここで酢酸エチル１０ｍｌに溶かしたトリホスゲ
ン１．１９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに７６℃
で８時間攪拌した。
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（７） １００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計、コンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ターシャリーブチルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル５０ｍｌ、トリエチルアミン１．２１ｇ（２２
ｍｍｏｌ）を入れ室温で攪拌した。その反応溶液に、酢
酸エチル１０ｍｌに溶かしたトリホスゲン１．１９ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、７６℃で８時間攪拌
した。ここで酢酸エチル１０ｍｌに溶かしたトリホスゲ
ン１．１９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに７６℃
で８時間攪拌した。
【００９９】反応後、反応液に酢酸エチル２００ｍｌを
加え３０分攪拌後、スラリーとなっているトリエチルア
ミン塩酸塩を濾過で除去、ケーキを１０ｍｌの酢酸エチ
ルで洗浄後、母液を濃縮後得られた結晶を４０℃で減圧
乾燥し、褐色粉末状結晶２．００ｇを得た。得られた褐
色結晶を１００ｍｌでヘキサンでスラッジング（残留し
ているトリホスゲンの除去）し、濾過、ケーキをヘキサ
ン５ｍｌで洗浄の後、結晶部を４０℃で乾燥し茶色粉末
状結晶の目的物（II）１．８６ｇ（収率＝９１％）を得
た。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％であ
った。生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（II）と同定した。
加え３０分攪拌後、スラリーとなっているトリエチルア
ミン塩酸塩を濾過で除去、ケーキを１０ｍｌの酢酸エチ
ルで洗浄後、母液を濃縮後得られた結晶を４０℃で減圧
乾燥し、褐色粉末状結晶２．００ｇを得た。得られた褐
色結晶を１００ｍｌでヘキサンでスラッジング（残留し
ているトリホスゲンの除去）し、濾過、ケーキをヘキサ
ン５ｍｌで洗浄の後、結晶部を４０℃で乾燥し茶色粉末
状結晶の目的物（II）１．８６ｇ（収率＝９１％）を得
た。ガスクロマトグラフィーによる純度は１００％であ
った。生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（II）と同定した。
【０１００】実施例８ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（８） １００ｍｌ三つ口フラスコに、マグネチックスターラ
ー、温度計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（Ｖ）１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン
５０ｍｌを入れ室温で攪拌した。この反応溶液にトリホ
スゲン０．９９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１０
時間、４０℃で１１時間反応さた。反応終了後、反応系
から副生成物である（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩を濾過で結
晶として取り除き、ケーキを５０ｍｌのジクロロメタン
で洗浄し、濾過母液とあわせて濃縮し乾固した。この母
液を濃縮して得られた結晶に１５ｍｌのジクロロメタン
を入れ、一旦結晶を溶解させてから、ｎ−ヘキサン１０
０ｍｌを加え結晶を晶析させ、濾過し、結晶部を乾燥し
て淡黄色粉末状結晶の目的物（II）０．４２ｇ（収率：
２１％）を得た。ガスクロマトグラフィーによる純度は
９０％であった（［α］Ｄ30は−２６３．１゜Ｃ＝０．
５ ｉｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１における
生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスクロマトグ
ラフィーにおける保持時間から、化合物（II）と同定し
た。
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（８） １００ｍｌ三つ口フラスコに、マグネチックスターラ
ー、温度計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（Ｖ）１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン
５０ｍｌを入れ室温で攪拌した。この反応溶液にトリホ
スゲン０．９９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１０
時間、４０℃で１１時間反応さた。反応終了後、反応系
から副生成物である（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩を濾過で結
晶として取り除き、ケーキを５０ｍｌのジクロロメタン
で洗浄し、濾過母液とあわせて濃縮し乾固した。この母
液を濃縮して得られた結晶に１５ｍｌのジクロロメタン
を入れ、一旦結晶を溶解させてから、ｎ−ヘキサン１０
０ｍｌを加え結晶を晶析させ、濾過し、結晶部を乾燥し
て淡黄色粉末状結晶の目的物（II）０．４２ｇ（収率：
２１％）を得た。ガスクロマトグラフィーによる純度は
９０％であった（［α］Ｄ30は−２６３．１゜Ｃ＝０．
５ ｉｎ ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。生成物は実施例１における
生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスクロマトグ
ラフィーにおける保持時間から、化合物（II）と同定し
た。
【０１０１】実施例９ （３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（９） １００ｍｌ三つ口フラスコに、マグネチックスターラ
ー、温度計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（Ｖ）１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン
５０ｍｌを入れ、この反応溶液にトリホスゲン０．９９
ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。この際
反応系にトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｏｌ）を
１．５時間毎に、３回に分けて添加した。トリエチルア
ミン添加後室温で１０時間、４０℃で１１時間反応さ
た。反応終了後、反応系から未反応の（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸を濾過で結晶として取り除き、ケーキを５０ｍｌのジ
クロロメタンで洗浄し、濾過母液とあわせて濃縮し、乾
固した。この母液を濃縮して得られた結晶に１６０ｍｌ
の酢酸エチル入れ、６０℃に加温しスラッジングの後に
不溶部分であるトリエチルアミン塩酸塩を濾過で取り除
き、酢酸エチル可溶部を、濃縮し乾固させた。この酢酸
エチル層を濃縮して得られた結晶に１５ｍｌのジクロロ
メタンを加え一旦結晶を溶解させてから、ｎ−ヘキサン
１００ｍｌを加え結晶を晶析させ、薄オレンジ色粉末状
結晶の目的物を１．０１ｇ（収率：５０％）得た。ガス
クロマトグラフィーによる純度は９７％であった。生成
物は実施例１における生成物のＩＲチャートとの比較、
およびガスクロマトグラフィーにおける保持時間から、
化合物（II）と同定した。
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）の合成（９） １００ｍｌ三つ口フラスコに、マグネチックスターラ
ー、温度計とコンデンサーをセットし、（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（Ｖ）１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン
５０ｍｌを入れ、この反応溶液にトリホスゲン０．９９
ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。この際
反応系にトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｏｌ）を
１．５時間毎に、３回に分けて添加した。トリエチルア
ミン添加後室温で１０時間、４０℃で１１時間反応さ
た。反応終了後、反応系から未反応の（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸を濾過で結晶として取り除き、ケーキを５０ｍｌのジ
クロロメタンで洗浄し、濾過母液とあわせて濃縮し、乾
固した。この母液を濃縮して得られた結晶に１６０ｍｌ
の酢酸エチル入れ、６０℃に加温しスラッジングの後に
不溶部分であるトリエチルアミン塩酸塩を濾過で取り除
き、酢酸エチル可溶部を、濃縮し乾固させた。この酢酸
エチル層を濃縮して得られた結晶に１５ｍｌのジクロロ
メタンを加え一旦結晶を溶解させてから、ｎ−ヘキサン
１００ｍｌを加え結晶を晶析させ、薄オレンジ色粉末状
結晶の目的物を１．０１ｇ（収率：５０％）得た。ガス
クロマトグラフィーによる純度は９７％であった。生成
物は実施例１における生成物のＩＲチャートとの比較、
およびガスクロマトグラフィーにおける保持時間から、
化合物（II）と同定した。
【０１０２】実施例１０ （３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（１） １０ｍｌナス型フラスコに、マグネチックスターラーと
コンデンサーをセットし、（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）０．４１ｇ（２ｍｍｏｌ）、ジクロ
ロメタン４ｍｌ、を加え室温で攪拌した。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（１） １０ｍｌナス型フラスコに、マグネチックスターラーと
コンデンサーをセットし、（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）０．４１ｇ（２ｍｍｏｌ）、ジクロ
ロメタン４ｍｌ、を加え室温で攪拌した。
【０１０３】この反応溶液にターシャリーブチルアミン
０．１６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）添加し、その直後にＧ．
Ｃ分析を行ったところ原料（II）が消失していたので、
反応液をそのま減圧濃縮し、得られた茶色のペースト状
物質をｎ−ヘキサンで再結晶し、無色パウダー状の結晶
の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を０．２９ｇ
（収率：６２％）得た。ガスクロマトグラフィーによる
純度は９９％であった。
０．１６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）添加し、その直後にＧ．
Ｃ分析を行ったところ原料（II）が消失していたので、
反応液をそのま減圧濃縮し、得られた茶色のペースト状
物質をｎ−ヘキサンで再結晶し、無色パウダー状の結晶
の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を０．２９ｇ
（収率：６２％）得た。ガスクロマトグラフィーによる
純度は９９％であった。
【０１０４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ、ＴＭ
Ｓ）：δ=１．３５（９Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ 3 ）3 ）、
２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３９Ｈｚ、１６．３
３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９
５Ｈｚ、１６．３３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．３１（１Ｈ、
ｂｒｓ、＞ＮＨ、ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ Ｄ２
Ｏ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１
０．３９Ｈｚ、＞Ｈ−ＣＯＮＨ−）３．９９〜４．１１
（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、７．１２〜７．２７（４Ｈ、
ｍ、ａｒｏｍ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、＞Ｈ−ＣＯ
ＮＨ−、ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ Ｄ２Ｏ）。
Ｓ）：δ=１．３５（９Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ 3 ）3 ）、
２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３９Ｈｚ、１６．３
３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９
５Ｈｚ、１６．３３Ｈｚ、ＣＨ 2 ）、３．３１（１Ｈ、
ｂｒｓ、＞ＮＨ、ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ Ｄ２
Ｏ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１
０．３９Ｈｚ、＞Ｈ−ＣＯＮＨ−）３．９９〜４．１１
（２Ｈ、ｍ、ＣＨ 2 ）、７．１２〜７．２７（４Ｈ、
ｍ、ａｒｏｍ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、＞Ｈ−ＣＯ
ＮＨ−、ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ Ｄ２Ｏ）。
【０１０５】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３６２
（νNH）、３２６４（νNH）、１６５３（νC=O ）、１
５２８（δNH）。
（νNH）、３２６４（νNH）、１６５３（νC=O ）、１
５２８（δNH）。
【０１０６】融点：９２〜９５℃ 元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏとしての計算値：Ｃ ７
２．３８％、Ｈ ８．６８％、Ｎ １２．０６％、Ｏ
６．８９％ 実測値：Ｃ ７２．４０％、Ｈ ８．８３％、Ｎ １
１．７８％、Ｏ ６．９９％実施例１１ （３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成（２） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、塩化カルシウム
管を付けたコンデンサーをセットし、ターシャリーブチ
ルアミン５０ｍｌを加えマグネチックスターラーを用い
て室温で攪拌した。この溶液に、実施例２で得られた
（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）５．０
ｇ（２５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１分間隔で投入し。３０
分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、得られ
た結晶を水５７ｍｌでスラッジングし、結晶部を乾燥し
て、乳白色パウダー状結晶５．６６ｇを得た。更に、先
の結晶に水５７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌを加えて
から、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４にしてからジクロ
ロメタン層を分離した。水層をさらに１０ｍｌのジクロ
ロメタンで洗浄した後に水層を一部濃縮してから、２Ｎ
−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９以上にし、晶析してきた結
晶を濾取し、ケーキを５ｍｌの水で２回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）４．２０ｇ（収率：７４％）を得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９９％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。またキラルセルＯＤによる分析結果から光学純
度は９９．２％ｅ．ｅ．となった（融点＝９５〜９６
℃、[α]D 30＝−１０７．９°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））。生成物は実施例１０における生成物のＩＲチャ
ートとの比較、およびガスクロマトグラフィーにおける
保持時間から、化合物（IV）と同定した。
２．３８％、Ｈ ８．６８％、Ｎ １２．０６％、Ｏ
６．８９％ 実測値：Ｃ ７２．４０％、Ｈ ８．８３％、Ｎ １
１．７８％、Ｏ ６．９９％実施例１１ （３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成（２） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、塩化カルシウム
管を付けたコンデンサーをセットし、ターシャリーブチ
ルアミン５０ｍｌを加えマグネチックスターラーを用い
て室温で攪拌した。この溶液に、実施例２で得られた
（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）５．０
ｇ（２５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１分間隔で投入し。３０
分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、得られ
た結晶を水５７ｍｌでスラッジングし、結晶部を乾燥し
て、乳白色パウダー状結晶５．６６ｇを得た。更に、先
の結晶に水５７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌを加えて
から、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４にしてからジクロ
ロメタン層を分離した。水層をさらに１０ｍｌのジクロ
ロメタンで洗浄した後に水層を一部濃縮してから、２Ｎ
−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９以上にし、晶析してきた結
晶を濾取し、ケーキを５ｍｌの水で２回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）４．２０ｇ（収率：７４％）を得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９９％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。またキラルセルＯＤによる分析結果から光学純
度は９９．２％ｅ．ｅ．となった（融点＝９５〜９６
℃、[α]D 30＝−１０７．９°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））。生成物は実施例１０における生成物のＩＲチャ
ートとの比較、およびガスクロマトグラフィーにおける
保持時間から、化合物（IV）と同定した。
【０１０７】実施例１２ １，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルア
ミド（ラセミ体、IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（３） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、塩化カルシウム
管を付けたコンデンサーをセットし、ターシャリーブチ
ルアミン５０ｍｌを加えマグネチックスターラーを用い
て室温で攪拌した。この溶液に、実施例４で得られたラ
セミ体のＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）５．０ｇ
（２５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１分間隔で投入し。３０分
間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮、乾固して得
られた結晶に水５７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌを加
え、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４にしてからジクロロ
メタン層を分離した。水層をさらに１０ｍｌのジクロロ
メタンで洗浄した後に水層を一部濃縮してから、２Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９以上にし、晶析してきた結晶
を濾取し、ケーキを５ｍｌの水で２回洗浄、４５℃で真
空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（ラセミ体、
IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を４．００ｇ（収率：７０
％）得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９
７％で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９７
％であった。生成物はＩ．Ｒ．および、ガスクロマトグ
ラフィーにおける保持時間から、化合物（IV）と同定し
た。
ロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルア
ミド（ラセミ体、IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（３） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計、塩化カルシウム
管を付けたコンデンサーをセットし、ターシャリーブチ
ルアミン５０ｍｌを加えマグネチックスターラーを用い
て室温で攪拌した。この溶液に、実施例４で得られたラ
セミ体のＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）５．０ｇ
（２５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１分間隔で投入し。３０分
間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮、乾固して得
られた結晶に水５７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌを加
え、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４にしてからジクロロ
メタン層を分離した。水層をさらに１０ｍｌのジクロロ
メタンで洗浄した後に水層を一部濃縮してから、２Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９以上にし、晶析してきた結晶
を濾取し、ケーキを５ｍｌの水で２回洗浄、４５℃で真
空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（ラセミ体、
IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を４．００ｇ（収率：７０
％）得た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９
７％で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９７
％であった。生成物はＩ．Ｒ．および、ガスクロマトグ
ラフィーにおける保持時間から、化合物（IV）と同定し
た。
【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３４１
（νNH）、３２５４（νNH）、１６５５（νC=O ）、１
５２２（δNH）。
（νNH）、３２５４（νNH）、１６５５（νC=O ）、１
５２２（δNH）。
【０１０９】融点：１０４〜１０５℃実施例１３ （３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成（４） １Ｌ四つ口フラスコに温度計とコンデンサーをセット
し、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）５．０８ｇ（２５ｍｍｏｌ）と５０
０ｍｌのジクロロメタンを入れ室温で攪拌し溶解させ
た。この反応溶液にジクロロメタン２５０ｍｌに溶かし
たターシャリーブチルアミン２．０１ｇ（２８ｍｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下した。室温で４時間攪拌後反応
を停止し、液量が約１／１０になるまで、減圧にて溶媒
を留去した。この溶液に水１００ｍｌを加え２Ｎ−ＨＣ
ｌを用いてｐＨ＝４に調整し水層を分離した。更に得ら
れた水層をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄した後、２Ｎ
−ＮａＯＨでｐＨ＝１２にし結晶を晶析させ濾過し、ケ
ーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で真空乾燥して無
色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）
3 ）を４．１３ｇ（収率：７１％）得た。高速液体クロ
マトグラフィーによる純度は９７％で、またガスクロマ
トグラフィーによる純度は９８％であった。キラルセル
ＯＤによる分析結果から光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．
となった。（融点＝９６〜９７℃、[α]D 30＝−１０
８．６°（Ｃ=１ｉｎ ＭｅＯＨ））生成物は実施例１
における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスク
ロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（IV）
と同定した。
イソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミ
ド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成（４） １Ｌ四つ口フラスコに温度計とコンデンサーをセット
し、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸無水物（II）５．０８ｇ（２５ｍｍｏｌ）と５０
０ｍｌのジクロロメタンを入れ室温で攪拌し溶解させ
た。この反応溶液にジクロロメタン２５０ｍｌに溶かし
たターシャリーブチルアミン２．０１ｇ（２８ｍｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下した。室温で４時間攪拌後反応
を停止し、液量が約１／１０になるまで、減圧にて溶媒
を留去した。この溶液に水１００ｍｌを加え２Ｎ−ＨＣ
ｌを用いてｐＨ＝４に調整し水層を分離した。更に得ら
れた水層をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄した後、２Ｎ
−ＮａＯＨでｐＨ＝１２にし結晶を晶析させ濾過し、ケ
ーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で真空乾燥して無
色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）
3 ）を４．１３ｇ（収率：７１％）得た。高速液体クロ
マトグラフィーによる純度は９７％で、またガスクロマ
トグラフィーによる純度は９８％であった。キラルセル
ＯＤによる分析結果から光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．
となった。（融点＝９６〜９７℃、[α]D 30＝−１０
８．６°（Ｃ=１ｉｎ ＭｅＯＨ））生成物は実施例１
における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガスク
ロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（IV）
と同定した。
【０１１０】実施例１４ （３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（５） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物（II）５．０８ｇ（２５ｍ
ｍｏｌ）とジクロロメタン５０ｍｌを入れ、０℃で攪拌
した。この反応溶液にジクロロメタン２５ｍｌに溶かし
たターシャリーブチルアミン２．０１ｇ（２８ｍｍｏ
ｌ）を約５０分かけて滴下した。反応の追跡はガスクロ
マトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを用
いて行い、滴下終了後約２時間攪拌を続けた後、反応を
停止した。この淡黄色透明の反応溶液を２００ｍｌビー
カーに移し、更に水１００ｍｌを入れ、室温で２Ｎ−Ｈ
Ｃｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、、更
に５０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（５） １００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物（II）５．０８ｇ（２５ｍ
ｍｏｌ）とジクロロメタン５０ｍｌを入れ、０℃で攪拌
した。この反応溶液にジクロロメタン２５ｍｌに溶かし
たターシャリーブチルアミン２．０１ｇ（２８ｍｍｏ
ｌ）を約５０分かけて滴下した。反応の追跡はガスクロ
マトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを用
いて行い、滴下終了後約２時間攪拌を続けた後、反応を
停止した。この淡黄色透明の反応溶液を２００ｍｌビー
カーに移し、更に水１００ｍｌを入れ、室温で２Ｎ−Ｈ
Ｃｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、、更
に５０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
【０１１１】得られた無色透明の水層に、室温で２Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を３．０８ｇ（収率：５３％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は８４％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９８％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．９％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９３〜９５℃、
[α]D 30＝−１１０．０°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を３．０８ｇ（収率：５３％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は８４％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９８％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．９％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９３〜９５℃、
[α]D 30＝−１１０．０°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
【０１１２】実施例１５ （３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（６） ５００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物（II）３．０５ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）とジクロロメタン３００ｍｌを入れ、０℃で攪
拌した。この反応溶液にジクロロメタン１５０ｍｌに溶
かしたターシャリーブチルアミン１．２１ｇ（１７ｍｍ
ｏｌ）を約１時間かけて滴下した。反応の追跡はガスク
ロマトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを
用いて行い、滴下終了後約２４時間攪拌を続けた後、反
応を停止した。この淡黄色透明の反応溶液を、液量が約
１／１０になるまで、減圧にて溶媒を留去し、２００ｍ
ｌビーカーに移し、更に水６０ｍｌを入れ、室温で２Ｎ
−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、
更に３０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（６） ５００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、実施例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸無水物（II）３．０５ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）とジクロロメタン３００ｍｌを入れ、０℃で攪
拌した。この反応溶液にジクロロメタン１５０ｍｌに溶
かしたターシャリーブチルアミン１．２１ｇ（１７ｍｍ
ｏｌ）を約１時間かけて滴下した。反応の追跡はガスク
ロマトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを
用いて行い、滴下終了後約２４時間攪拌を続けた後、反
応を停止した。この淡黄色透明の反応溶液を、液量が約
１／１０になるまで、減圧にて溶媒を留去し、２００ｍ
ｌビーカーに移し、更に水６０ｍｌを入れ、室温で２Ｎ
−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、
更に３０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
【０１１３】得られた無色透明の水層に、室温で２Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で４回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を２．４１ｇ（収率：６９％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９２％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．８％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９５〜９６℃、
[α]D 30＝−１０８．０°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で４回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を２．４１ｇ（収率：６９％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９２％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．８％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９５〜９６℃、
[α]D 30＝−１０８．０°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
【０１１４】実施例１６ （３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（７） ５００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、ジクロロメタン１５０ｍｌとター
シャリーブチルアミン１．２１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を入
れ室温で攪拌した。この反応溶液に実施例３で得られた
（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）３．０
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン３００ｍｌに溶
かした溶液を約１時間で滴下した。反応の追跡はガスク
ロマトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを
用いて行い、滴下終了後約６時間攪拌を続けた後、反応
を停止した。この淡黄色透明の反応溶液を、液量が約１
／１０になるまで、減圧にて溶媒を留去し、２００ｍｌ
ビーカーに移し、更に水６０ｍｌを入れ、室温で２Ｎ−
ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、、
更に３０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（７） ５００ｍｌ三つ口フラスコに、温度計付きｐＨ計とコン
デンサーをセットし、ジクロロメタン１５０ｍｌとター
シャリーブチルアミン１．２１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を入
れ室温で攪拌した。この反応溶液に実施例３で得られた
（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）３．０
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン３００ｍｌに溶
かした溶液を約１時間で滴下した。反応の追跡はガスク
ロマトグラフィー並びに高速液体クロマトグラフィーを
用いて行い、滴下終了後約６時間攪拌を続けた後、反応
を停止した。この淡黄色透明の反応溶液を、液量が約１
／１０になるまで、減圧にて溶媒を留去し、２００ｍｌ
ビーカーに移し、更に水６０ｍｌを入れ、室温で２Ｎ−
ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、、
更に３０ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。
【０１１５】得られた無色透明の水層に、室温で２Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を２．４０ｇ（収率：６９％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９１％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．４％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９５〜９６℃、
[α]D 30＝−１０６．６°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを約１２にして結晶を晶析さ
せ、濾過し、ケーキを５ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で
真空乾燥して無色パウダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2
＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を２．４０ｇ（収率：６９％）得
た。高速液体クロマトグラフィーによる純度は９１％
で、またガスクロマトグラフィーによる純度は９９％で
あった。キラルセルＯＤによる分析結果から光学純度は
９９．４％ｅ．ｅ．となった。（融点＝９５〜９６℃、
[α]D 30＝−１０６．６°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯ
Ｈ））生成物は実施例１における生成物のＩＲチャート
との比較、およびガスクロマトグラフィーにおける保持
時間から、化合物（IV）と同定した。
【０１１６】実施例１７ （３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（８）〜Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）を取り出
さない方法〜 １００ｍｌ四ツ口フラスコに、温度計とコンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸３．１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメ
タン５０ｍｌ、塩化チオニル１．３１ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をいれて室温で２日間攪拌した。この反応溶液に室
温でターシャリーブチルアミン０．８０ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させた溶液を添加
し、添加後約３時間室温で攪拌を続けた後、反応を停止
した。得られた淡黄色微濁の反応溶液を濾過し、不溶物
を除去の後に水２００ｍｌを加え、室温で２Ｎ−ＨＣｌ
水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、更に３０
ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。得られた無
色透明の水層に、室温で２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えｐ
Ｈを約１２にして結晶を晶析させ、濾過し、ケーキを５
ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で真空乾燥して乳白色パウ
ダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を
１．１１ｇ（（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸からの収率：４８％）得た。高速液体クロ
マトグラフィーによる純度は８８％で、またガスクロマ
トグラフィーによる純度は９７％であった。キラルセル
ＯＤによる分析結果から光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．
となった。（融点＝９６〜９７℃、[α]D 30＝−１０
８．１°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯＨ））生成物は実施例
１における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガス
クロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（I
V）と同定した。
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミド（IV、Ｒ 2 ＝Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 ）の合成
（８）〜Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物（II）を取り出
さない方法〜 １００ｍｌ四ツ口フラスコに、温度計とコンデンサーを
セットし、（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸３．１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメ
タン５０ｍｌ、塩化チオニル１．３１ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をいれて室温で２日間攪拌した。この反応溶液に室
温でターシャリーブチルアミン０．８０ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させた溶液を添加
し、添加後約３時間室温で攪拌を続けた後、反応を停止
した。得られた淡黄色微濁の反応溶液を濾過し、不溶物
を除去の後に水２００ｍｌを加え、室温で２Ｎ−ＨＣｌ
水溶液を用いてｐＨを４にし、水層を分離し、更に３０
ｍｌのジクロロメタンにて水層を洗浄した。得られた無
色透明の水層に、室温で２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えｐ
Ｈを約１２にして結晶を晶析させ、濾過し、ケーキを５
ｍｌの水で３回洗浄、４５℃で真空乾燥して乳白色パウ
ダー状の結晶の目的物（IV、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を
１．１１ｇ（（３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸からの収率：４８％）得た。高速液体クロ
マトグラフィーによる純度は８８％で、またガスクロマ
トグラフィーによる純度は９７％であった。キラルセル
ＯＤによる分析結果から光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．
となった。（融点＝９６〜９７℃、[α]D 30＝−１０
８．１°（Ｃ=１ ｉｎ ＭｅＯＨ））生成物は実施例
１における生成物のＩＲチャートとの比較、およびガス
クロマトグラフィーにおける保持時間から、化合物（I
V）と同定した。
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ
でありラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるＮ
−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸と塩化チオニル、
臭化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リ
ン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンから成る群か
ら選ばれる少なくとも１種のハロゲン化物を反応させる
ことにより、一般式（II） 【化２】 （ただしラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
る、Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸無水物を生成せしめ、つい
で一般式（III ） 【化３】 （ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表さ
れるターシャリーブチルアミンと反応させることからな
る、一般式（IV） 【化４】 （ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 であり、ラセミ
体でも光学活性体でも良い）で表される１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャ
リーブチルアミドの製造方法。 - 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）の化合物として、Ｒ1
が−ＣＨ2 Ｐｈで表されるＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸を用いることを特徴とする、請求項１記
載の一般式（IV）で表される１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンカルボン酸ターシャリーブチルアミド
の製造方法。 - 【請求項３】 前記ハロゲン化合物として塩化チオニル
を用いることを特徴とする請求項１または２記載の一般
式（IV）で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの
製造方法。 - 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置換
オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸が光学活性な（Ｓ）−体で
あることを特徴とする、請求項１、２または３記載の光
学活性な（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの
製造方法。 - 【請求項５】 前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置換
オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸が光学活性な（Ｒ）−体で
あることを特徴とする、請求項１、２または３記載の光
学活性な（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの
製造方法。 - 【請求項６】 一般式（Ｖ） 【化５】 で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸（ただし、ラセミ体でも光学活性体で
もよい）をトリホスゲンと反応させることにより、一般
式（II） 【化６】 で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物を生成せし
め、ついで一般式（III ） 【化７】 （ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 である）で表さ
れるターシャリーブチルアミンと反応させることからな
る、一般式（IV） 【化８】 （ただし、式中Ｒ2 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 であり、ラセミ
体でも光学活性体でも良い）で表される１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャ
リーブチルアミドの製造方法。 - 【請求項７】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン類等の第３級アミン存在下
にトリホスゲンと反応させることからなる請求項６記載
の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法。 - 【請求項８】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が
光学活性な（Ｓ）−体であることを特徴とする請求項６
または７記載の光学活性な（３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミドの製造方法。 - 【請求項９】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が
光学活性な（Ｒ）−体であることを特徴とする請求項６
または７記載の光学活性な（３Ｒ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリ
ーブチルアミドの製造方法。 - 【請求項１０】 前記一般式（II）で表される光学活性
な（３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物。 - 【請求項１１】 前記一般式（II）で表される光学活性
な（３Ｒ）−Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物。 - 【請求項１２】 一般式（Ｉ） 【化９】 （ただし、式中Ｒ1 は−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ，−ＣＨ2 Ｐｈ
でありラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるＮ
−（置換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸と塩化チオニル、
臭化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リ
ン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンから成る群か
ら選ばれる少なくとも１種のハロゲン化物を反応させる
ことから成る、一般式（II） 【化１０】 （ただしラセミ体でも光学活性体でもよい）で表され
る、Ｎ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１３】 前記一般式（Ｉ）の化合物として、Ｒ
1 が−ＣＨ2 Ｐｈで表されるＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸を用いることを特徴とする、請求項１
２記載の一般式（IV）で表される１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンカルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１４】 前記ハロゲン化合物として塩化チオニ
ルを用いることを特徴とする請求項１２または１３記載
の一般式（II）で表される１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１５】 前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置
換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸が光学活性な（Ｓ）−体
であることを特徴とする、請求項１２、１３または１４
記載の光学活性な（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１６】 前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（置
換オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸が光学活性な（Ｒ）−体
であることを特徴とする、請求項１２、１３または１４
記載の光学活性な（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１７】 前記一般式（Ｖ） 【化１１】 で表される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸（ただし、ラセミ体でも光学活性体で
もよい）をトリホスゲンと反応させることから成る、一
般式（II） 【化１２】 で表されるＮ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１８】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン類等の第３級アミン存在下
にトリホスゲンと反応させることからなる請求項１７記
載の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸無水物の製造方法。 - 【請求項１９】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が
光学活性な（Ｓ）−体であることを特徴とする請求項１
７または１８記載の光学活性な（３Ｓ）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
の製造方法。 - 【請求項２０】 前記一般式（Ｖ）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が
光学活性な（Ｒ）−体であることを特徴とする請求項１
７または１８記載の光学活性な（３Ｒ）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸無水物
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9103557A JPH10291979A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9103557A JPH10291979A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10291979A true JPH10291979A (ja) | 1998-11-04 |
Family
ID=14357129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9103557A Withdrawn JPH10291979A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10291979A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000494A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Archimica S.P.A. | Preparation of (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide |
| EP1104755A1 (en) * | 1999-11-25 | 2001-06-06 | Clariant Life Science Molecules (Italia) S.p.a. | Process for the preparation of (S)-N-tertbutyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide |
-
1997
- 1997-04-21 JP JP9103557A patent/JPH10291979A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000494A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Archimica S.P.A. | Preparation of (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide |
| EP1104755A1 (en) * | 1999-11-25 | 2001-06-06 | Clariant Life Science Molecules (Italia) S.p.a. | Process for the preparation of (S)-N-tertbutyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide |
| US6433177B1 (en) | 1999-11-25 | 2002-08-13 | Clariant Lsm Italia S.P.A. | Process for the preparation of (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide |
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