JPS6248655A - Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 - Google Patents
Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法Info
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- JPS6248655A JPS6248655A JP60188242A JP18824285A JPS6248655A JP S6248655 A JPS6248655 A JP S6248655A JP 60188242 A JP60188242 A JP 60188242A JP 18824285 A JP18824285 A JP 18824285A JP S6248655 A JPS6248655 A JP S6248655A
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、式（Ｉ）
で表わされるＮ−［１（８１−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルｙｏｖド艙機酸塩
及びその製造法に関する。さらに詳しく；ま、俊れたア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性のため抗高
血圧剤としての利用が期待されている種々のアミノ酸誘
尋体 式（［１）（式中、Ｒ１及びＲ２はそれらと結合
している原子と一緒になって５〜１５個の炭素原子を有
する単環性、双環性または五環性の複素環系を表わすか
、あるいは几１は５〜１５個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、インダニル、置換
インダニルまたはそれらのアルコキシ体を表わし、Ｒ２
＋ ＩＬＢは同一または異なり、水素原子１〜７個の炭
ヅ：原子を有するアルキル基、アラルキル基、アｖ−ｔ
ｖｕまたはそれらのＵ換体を表わす。半印は不斉炭素に
ついて（ｓ）配置を表わす。）で示されるＮ−（：１（
８１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニン誘導体の製造中間体として極めて有用な新
規な化合物Ｎ−［Ｈ８）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピ〜］−Ｌ−アラニルクロリド頷機酸塩及び
その製造法に関するものである。
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルｙｏｖド艙機酸塩
及びその製造法に関する。さらに詳しく；ま、俊れたア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性のため抗高
血圧剤としての利用が期待されている種々のアミノ酸誘
尋体 式（［１）（式中、Ｒ１及びＲ２はそれらと結合
している原子と一緒になって５〜１５個の炭素原子を有
する単環性、双環性または五環性の複素環系を表わすか
、あるいは几１は５〜１５個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、インダニル、置換
インダニルまたはそれらのアルコキシ体を表わし、Ｒ２
＋ ＩＬＢは同一または異なり、水素原子１〜７個の炭
ヅ：原子を有するアルキル基、アラルキル基、アｖ−ｔ
ｖｕまたはそれらのＵ換体を表わす。半印は不斉炭素に
ついて（ｓ）配置を表わす。）で示されるＮ−（：１（
８１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニン誘導体の製造中間体として極めて有用な新
規な化合物Ｎ−［Ｈ８）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピ〜］−Ｌ−アラニルクロリド頷機酸塩及び
その製造法に関するものである。
（従来の技術）
本）こ明の究極的な目的である式（Ｉｔ）で不されるア
ンジオテンシン変侠醇素阻害剤（ＡＣＥＩ）の製造法と
しては、例えばα−オキソ−γ−フェニル酪酸エチ／Ｌ
／（■）と式（Ｉｎ）で示されるＬ−アラニンを含むペ
プチド （Ｒｔ 、 Ｒｇ及びＲ８は前記に同じ）を用いて還元
的アミノ化により、式（Ｕ）で示されるＡＣＥＩを合成
する方法が知られている。代表的なＡＣＥＩの１つであ
るエナラプリル（Ｎ−Ｃ１ｔ８）−エトキシカルボニル
−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン）の場合は、α−オキンーγ−フェニル醋酸二チ／Ｌ
／（■）にＬ−アラニ／Ｉ／ −Ｌ−プロリン（マ）を
脱水縮合して得られるシッフの塩基（■）を、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド（ＮａＢ１１３ＯＮ）あるい
はパラジウム／炭素を触媒とする水素ガスを用いた方法
で還元するといった方法が公知である。
ンジオテンシン変侠醇素阻害剤（ＡＣＥＩ）の製造法と
しては、例えばα−オキソ−γ−フェニル酪酸エチ／Ｌ
／（■）と式（Ｉｎ）で示されるＬ−アラニンを含むペ
プチド （Ｒｔ 、 Ｒｇ及びＲ８は前記に同じ）を用いて還元
的アミノ化により、式（Ｕ）で示されるＡＣＥＩを合成
する方法が知られている。代表的なＡＣＥＩの１つであ
るエナラプリル（Ｎ−Ｃ１ｔ８）−エトキシカルボニル
−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン）の場合は、α−オキンーγ−フェニル醋酸二チ／Ｌ
／（■）にＬ−アラニ／Ｉ／ −Ｌ−プロリン（マ）を
脱水縮合して得られるシッフの塩基（■）を、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド（ＮａＢ１１３ＯＮ）あるい
はパラジウム／炭素を触媒とする水素ガスを用いた方法
で還元するといった方法が公知である。
（ＩＶ） （Ｖ）Ｃ’１ｌ）
（ｓｓｓ）、（ＲβＢ）混合物
〔特Ｂ：・１昭５５−８１８４５号およびジャーナル・
オブ・オｌレガニツク・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ
。
オブ・オｌレガニツク・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ
。
Ｃｈｅｍ、）４９（１５）、２８１６（１９８４））一
方、Ｎ −［１！！１ｌｌ−エトキンカルボニルー３−
フエ二ＭプロピＩし〕−Ｌ−アラニンを利用する方法と
しては、ｊ」差成分（Ｖｔ＋） （式中、Ｒ１，ＲｇおよびＲ８は前記に同じ）と１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ｎＯＢｔ）／ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＯＣ） あるいはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＨＯ８ｕ）／ＤＣＩＣにより縮
合する、いわゆる活性エステル化による製造法（特開昭
５６−１６１８７２．同５８−１７２８６７、同５９−
６５０５７など）、ジエチルシアノホスフェート、ある
いはホスフィン酸焦水物の存在下塩基成分（Ｖｎ）と反
応させる。いわゆる混合酸無水物法による製造法が知ら
れている（特開昭５９−２８１０５２．同６０−８９４
９７など）。
方、Ｎ −［１！！１ｌｌ−エトキンカルボニルー３−
フエ二ＭプロピＩし〕−Ｌ−アラニンを利用する方法と
しては、ｊ」差成分（Ｖｔ＋） （式中、Ｒ１，ＲｇおよびＲ８は前記に同じ）と１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ｎＯＢｔ）／ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＯＣ） あるいはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＨＯ８ｕ）／ＤＣＩＣにより縮
合する、いわゆる活性エステル化による製造法（特開昭
５６−１６１８７２．同５８−１７２８６７、同５９−
６５０５７など）、ジエチルシアノホスフェート、ある
いはホスフィン酸焦水物の存在下塩基成分（Ｖｎ）と反
応させる。いわゆる混合酸無水物法による製造法が知ら
れている（特開昭５９−２８１０５２．同６０−８９４
９７など）。
これらの他、ペプチド結合の一般的な合成法としては、
泉屋信夫氏著の「ペプチド合成の基礎と実験」にも記載
されているように、アジド法、ＮＣＡ法、酸りａライド
法などがあるが、Ｎ−［：１（８１−エトキシカルボニ
ル−８−７エ二ルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用して
、式（ｎ）で示されるＡＯＥＩを合成する方法として酸
クロライド法を用いた例は報告されていない。
泉屋信夫氏著の「ペプチド合成の基礎と実験」にも記載
されているように、アジド法、ＮＣＡ法、酸りａライド
法などがあるが、Ｎ−［：１（８１−エトキシカルボニ
ル−８−７エ二ルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用して
、式（ｎ）で示されるＡＯＥＩを合成する方法として酸
クロライド法を用いた例は報告されていない。
酸クロライドの一般的合成法としては、不活性有機溶媒
中、カルボン酸と塩化ホスホリル、塩化チオニル、五塩
化リン、三塩化りンなどの無機ハロゲン化合物との反応
がよく知られているが、本発明の目的化合物であるＮ
−［１［８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピル］−Ｌ−アラニルクロリドの合成例は報告されてい
ない。
中、カルボン酸と塩化ホスホリル、塩化チオニル、五塩
化リン、三塩化りンなどの無機ハロゲン化合物との反応
がよく知られているが、本発明の目的化合物であるＮ
−［１［８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピル］−Ｌ−アラニルクロリドの合成例は報告されてい
ない。
（発明が解決しようとする問題点）
式（ＩＩ）で示される種々のアミノ酸誘導体のアンジオ
テンシン変換酵素阻害活性と不斉次素部分の ′立体配
置には密接な関係があり、望ましい活性の発現には８個
の不斉欠素部分ｉζついて、いずれも（８）配置をもつ
光学活性体、（ＳＳＳ）体であることが必要である。と
ころで上記の還元的アミノ化反応を利用したＡＣＥＩ（
式■）の合成法においては、シッフの塩基（マＩ）が還
元されて新たに生じるフェニル醋酸部分の不斉炭素の立
体配置は、＋８１配置と（Ｒ１配置のいずれもが生じ、
（ＳＳＳ） 配置と（Ｒ８８）配置の混合物が生成し
てしまう。
テンシン変換酵素阻害活性と不斉次素部分の ′立体配
置には密接な関係があり、望ましい活性の発現には８個
の不斉欠素部分ｉζついて、いずれも（８）配置をもつ
光学活性体、（ＳＳＳ）体であることが必要である。と
ころで上記の還元的アミノ化反応を利用したＡＣＥＩ（
式■）の合成法においては、シッフの塩基（マＩ）が還
元されて新たに生じるフェニル醋酸部分の不斉炭素の立
体配置は、＋８１配置と（Ｒ１配置のいずれもが生じ、
（ＳＳＳ） 配置と（Ｒ８８）配置の混合物が生成し
てしまう。
そのため目的とする（ＳＳＳ）配置の化合物を得るため
には煩雑な光学分割操作が必要となっている。その上、
不用の（Ｒ８Ｂ）配置の化合物が多酋生成することによ
り、（ＳＳＳ）配置の目的物の収率は、それぞれの化合
物の反応率は高いにもかかわらず甑めて低く％５０％以
下となり、α−オキソ−γ−フエニＶ醋酸エチル（’Ｉ
Ｔ）およびＬ−アラニルーＬ−プロリン（マ）といった
加工度の高い高価な原料を浪費する結果となることは避
けがたい。
には煩雑な光学分割操作が必要となっている。その上、
不用の（Ｒ８Ｂ）配置の化合物が多酋生成することによ
り、（ＳＳＳ）配置の目的物の収率は、それぞれの化合
物の反応率は高いにもかかわらず甑めて低く％５０％以
下となり、α−オキソ−γ−フエニＶ醋酸エチル（’Ｉ
Ｔ）およびＬ−アラニルーＬ−プロリン（マ）といった
加工度の高い高価な原料を浪費する結果となることは避
けがたい。
また本反応の中間に生成するシップの塩基（ＶＩ）が本
質的にラセミ化しやすい性質を有するため、シッフ塩基
のラセミ化を回避するために、還元反応系においてｉｎ
５ｉｔｕにシッフ塩基を形成させる、いわゆる同時
反応方法が採用されているが、この反応系においては、
本来還元されやすい性質を有するα−オキソ−γ−フエ
ニ／Ｌ／酪酸エチル（ＩＶ）は、シッフ塩基形成に利用
される以外に、それ自体照光されてα−ヒドロキシ−ｒ
−フ二二／Ｌ／醋酸エチルといった副生成物へと変化し
硯争的に無駄に消費されることは封けられず、このため
化学量論的必要量の２〜８倍モＡｆ＆のα−オキンーｒ
−フエニ／ｌ／（ｌｒｍエチルの使用が不可欠となって
いる。
質的にラセミ化しやすい性質を有するため、シッフ塩基
のラセミ化を回避するために、還元反応系においてｉｎ
５ｉｔｕにシッフ塩基を形成させる、いわゆる同時
反応方法が採用されているが、この反応系においては、
本来還元されやすい性質を有するα−オキソ−γ−フエ
ニ／Ｌ／酪酸エチル（ＩＶ）は、シッフ塩基形成に利用
される以外に、それ自体照光されてα−ヒドロキシ−ｒ
−フ二二／Ｌ／醋酸エチルといった副生成物へと変化し
硯争的に無駄に消費されることは封けられず、このため
化学量論的必要量の２〜８倍モＡｆ＆のα−オキンーｒ
−フエニ／ｌ／（ｌｒｍエチルの使用が不可欠となって
いる。
このことは不経済であるばかりでなく、副生ずる多−の
α−ヒドロキシ−γ−フェニル醋酸エチルと目的物の分
離に煩雑な抽出除去操作が必要となるなどの操作性上の
欠点ともなっている。
α−ヒドロキシ−γ−フェニル醋酸エチルと目的物の分
離に煩雑な抽出除去操作が必要となるなどの操作性上の
欠点ともなっている。
次にＮ−［１（８１−エトキシカルボニル−３−〕工二
ルプロピル）−Ｌ−アラニンを利用した活性エステル化
による化合物（ｎ）の合成法では、ＤＣＣ−ＨＯＢＬ法
、ＤＣＣ−ＨＯ８ｕ法いずれも高価な試薬を多′ｋＬｔ
使用する上に、複雑な操作が必要であるにもかかわらず
、副生ずるジシクロヘキシル尿素の除去が困難を伴うな
どの欠点を有し、反応収率面でも５０〜．７５％である
ことが知られている。また、ジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣ（３）に対する重篤なアレμギーが知られ
ており、取扱い上、工業的に良好な試薬であるとは言い
難い。混合酸側水物法においては、Ｎ−［１（８）−エ
トキシカルボ二１ｖ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニンと混合酸無水物（Ｍム）を形成するために、ジエ
チルシアノホスフェート、ジフェニルホスフオリルアジ
ドあるいはアルキルホスフィン酸細水物といった高価で
、かつそれ自体毒性の強い化合物を用いており、経済性
、操作性及び有ｉ１Ｊンの廃液処理などの面において好
ましい製造法とは言い難い。以上のように式（ｎ）で示
されるＡＣＥＩの従来の製造法は経済性及び操作性の面
で必ずしも有利な製造法とは言い漏い。
ルプロピル）−Ｌ−アラニンを利用した活性エステル化
による化合物（ｎ）の合成法では、ＤＣＣ−ＨＯＢＬ法
、ＤＣＣ−ＨＯ８ｕ法いずれも高価な試薬を多′ｋＬｔ
使用する上に、複雑な操作が必要であるにもかかわらず
、副生ずるジシクロヘキシル尿素の除去が困難を伴うな
どの欠点を有し、反応収率面でも５０〜．７５％である
ことが知られている。また、ジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣ（３）に対する重篤なアレμギーが知られ
ており、取扱い上、工業的に良好な試薬であるとは言い
難い。混合酸側水物法においては、Ｎ−［１（８）−エ
トキシカルボ二１ｖ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニンと混合酸無水物（Ｍム）を形成するために、ジエ
チルシアノホスフェート、ジフェニルホスフオリルアジ
ドあるいはアルキルホスフィン酸細水物といった高価で
、かつそれ自体毒性の強い化合物を用いており、経済性
、操作性及び有ｉ１Ｊンの廃液処理などの面において好
ましい製造法とは言い難い。以上のように式（ｎ）で示
されるＡＣＥＩの従来の製造法は経済性及び操作性の面
で必ずしも有利な製造法とは言い漏い。
（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明者
らは、先に式（■）で示されるＡＯＥＩに共通の製造中
間体として極めて有用なＮ−〔１（８１−エトキシカル
ボニル−８−オキンー８−フェニルプロピ〃〕−Ｌ−ア
ラニン及びＮ−Ｃ１（８１−エトキシカルボニル−８−
フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを経済的かつ効率的
に製造する方法を特願昭６ｏ−１９４ｓｓｖとして出願
した。
らは、先に式（■）で示されるＡＯＥＩに共通の製造中
間体として極めて有用なＮ−〔１（８１−エトキシカル
ボニル−８−オキンー８−フェニルプロピ〃〕−Ｌ−ア
ラニン及びＮ−Ｃ１（８１−エトキシカルボニル−８−
フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを経済的かつ効率的
に製造する方法を特願昭６ｏ−１９４ｓｓｖとして出願
した。
本発明者らは前記技術により容易に合成できる式（ｎ）
で示されるムＯＥＩの共通な構成成分である（８８）配
置のＮ−（１ｆ８）−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−７９二ンヲ有効に利用する、ＡＣＥ
Ｉの経済的かつ効率的な製造法を開発すべく種々検討を
重ねた結果、Ｎ−（［８１−エトキシカルボニＡ／−８
−フェニルプロピルｍ１−Ｌ−アラニンの反応性誘導体
の１つとして考えられる新規化合物Ｎ−［１（８１−エ
トキシカルボニル−８−〕〕二ニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニルクロリド無機酸を、五塩化リンとＮ−〔ｌｌ−エ
トキシカルボニ）ｖ −ｆＪ−フエニＭプロピル〕−Ｌ
−アラニン熱機酸塩との反応により、はぼ定量的に合成
することに成功し、かつ該化合物が式（ＩＩ）で示され
る各［ＡＣＥＩ合成において極めて有効に利用できるこ
とを見い出して本発明を完成するに至った。
で示されるムＯＥＩの共通な構成成分である（８８）配
置のＮ−（１ｆ８）−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−７９二ンヲ有効に利用する、ＡＣＥ
Ｉの経済的かつ効率的な製造法を開発すべく種々検討を
重ねた結果、Ｎ−（［８１−エトキシカルボニＡ／−８
−フェニルプロピルｍ１−Ｌ−アラニンの反応性誘導体
の１つとして考えられる新規化合物Ｎ−［１（８１−エ
トキシカルボニル−８−〕〕二ニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニルクロリド無機酸を、五塩化リンとＮ−〔ｌｌ−エ
トキシカルボニ）ｖ −ｆＪ−フエニＭプロピル〕−Ｌ
−アラニン熱機酸塩との反応により、はぼ定量的に合成
することに成功し、かつ該化合物が式（ＩＩ）で示され
る各［ＡＣＥＩ合成において極めて有効に利用できるこ
とを見い出して本発明を完成するに至った。
本発明の出発物質は、Ｎ−（１（８１−エトキシカルボ
エル−３−フエ二Ｖプロピｙ〕−Ｌ −７ラニンの塩酸
塩、砧、酸塩の如き無機酸塩であり、：Ｉ８媒としては
反応物及び生成物に不活性な有機溶好であれば特に制限
はなく、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−へキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；メチレンクロライド、四
塩化炭素、トリクレン等のハロゲン化炭化水素類；エチ
ルエーテル。
エル−３−フエ二Ｖプロピｙ〕−Ｌ −７ラニンの塩酸
塩、砧、酸塩の如き無機酸塩であり、：Ｉ８媒としては
反応物及び生成物に不活性な有機溶好であれば特に制限
はなく、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−へキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；メチレンクロライド、四
塩化炭素、トリクレン等のハロゲン化炭化水素類；エチ
ルエーテル。
ジオキサン、テトロヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド等のエーテル類、チオエーテル類；アセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸酸塩化物及び
これらの混合溶媒が好適に使用される。
ド等のエーテル類、チオエーテル類；アセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸酸塩化物及び
これらの混合溶媒が好適に使用される。
一般に酸塩化物の合成には、塩素化剤として塩化ホスホ
リル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなど無機
ハロゲン化合物の使用が知られている。Ｎ−［１（ｓｌ
−エトキシカルボニＡ／−８−〕工二ルプロピル）−Ｌ
−アラニン無機酸塩の酸塩化物合成において種々検討を
行なったところ、塩化チオニルでは副反応が激しく、目
的とする酸塩化物の生成はほとんど認められなかった。
リル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなど無機
ハロゲン化合物の使用が知られている。Ｎ−［１（ｓｌ
−エトキシカルボニＡ／−８−〕工二ルプロピル）−Ｌ
−アラニン無機酸塩の酸塩化物合成において種々検討を
行なったところ、塩化チオニルでは副反応が激しく、目
的とする酸塩化物の生成はほとんど認められなかった。
またＮ−カルボキシ無水物（ＮＯＡ）に塩化水素ガスを
作用せしめて酸塩化物を得る方法も一般的に知られてお
り、ホスゲンを用いてＮ−［：１（８１−エトキシカル
ボエル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンのＮＯ
Ａを得たのち、塩化水素ガスを作用させ酸クロライドと
する方法についても検討を加えたが、目的物の生成は認
められなかった。ところが、五塩化リンを用いた場合、
はぼ定量的にＮ−［：１（８１−エトキシカルボニル−
８−フェニルプロピル）−り一アラニルクロリド蕪機酸
塩が生成することを認めた。また三塩化リンでは、単独
ではその酸塩化物を与えないが、塩素ガスと併用すれば
五塩化リンと同様に酸塩化物を生成することを認め、本
発明の目的化合物であるＮ−Ｃ１（８＋−エトキシカｙ
ボニルー８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩の合成には五塩化リン、または三塩化リンと
塩素ガスの使用が、特異的に有効であることを見い出し
た。
作用せしめて酸塩化物を得る方法も一般的に知られてお
り、ホスゲンを用いてＮ−［：１（８１−エトキシカル
ボエル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンのＮＯ
Ａを得たのち、塩化水素ガスを作用させ酸クロライドと
する方法についても検討を加えたが、目的物の生成は認
められなかった。ところが、五塩化リンを用いた場合、
はぼ定量的にＮ−［：１（８１−エトキシカルボニル−
８−フェニルプロピル）−り一アラニルクロリド蕪機酸
塩が生成することを認めた。また三塩化リンでは、単独
ではその酸塩化物を与えないが、塩素ガスと併用すれば
五塩化リンと同様に酸塩化物を生成することを認め、本
発明の目的化合物であるＮ−Ｃ１（８＋−エトキシカｙ
ボニルー８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩の合成には五塩化リン、または三塩化リンと
塩素ガスの使用が、特異的に有効であることを見い出し
た。
反応は、Ｎ−［：１（８）−エトキシカルボニＡ／−８
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩、好ま
しくは塩酸塩の上記溶媒溶液に撹拌下に五塩化リンを加
えてゆくことにより容易に進行し、はぼ定量的に目的と
するＮ−［１Ｆ８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド無ｍ酸塩が生成す
る。反応に使用する出発物質は遊離型でも目的とする酸
塩化物を与えるが、収率及び純度の面で無機酸塩として
使用する事が好ましい。Ｎ−（：１（８）−エトキシカ
ルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無
機酸塩は、そのまま塩の形で上記溶媒に加えて反応に供
することかできるのみならず、遊離型のまま上記溶媒に
懸濁し、例えば塩化水素ガスを通気し、塩とした後、本
反応に使用することが可能である。
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩、好ま
しくは塩酸塩の上記溶媒溶液に撹拌下に五塩化リンを加
えてゆくことにより容易に進行し、はぼ定量的に目的と
するＮ−［１Ｆ８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド無ｍ酸塩が生成す
る。反応に使用する出発物質は遊離型でも目的とする酸
塩化物を与えるが、収率及び純度の面で無機酸塩として
使用する事が好ましい。Ｎ−（：１（８）−エトキシカ
ルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無
機酸塩は、そのまま塩の形で上記溶媒に加えて反応に供
することかできるのみならず、遊離型のまま上記溶媒に
懸濁し、例えば塩化水素ガスを通気し、塩とした後、本
反応に使用することが可能である。
Ｎ−ＣＮ８１−エトキシカルボニｌレー３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩に対する五塩化リンの
モル比は、１倍モル以上、好ましくは１．１〜１．５倍
モル程反であり、大過剰の使用は必要ない。反応温度は
低温の方が望ましく、通常８０℃以下で反応を行なうが
、１０℃以下で反応を実施することが生成物の収率及び
純度の面で好ましい。生成物の単離方法は用いた溶媒の
種急により異なるが、常法により容易に達成できる。例
えｌ；！’、Ｎ−（１（３）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルクロリドの無機酸
塩が溶媒に不溶で懸濁している場合は、単に濾過、遠心
分類、傾瀉等の固液分離方法を適用すればよく、また溶
解している場合は、濃縮、冷却などにより析出せしめ分
離することができる。
ロピル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩に対する五塩化リンの
モル比は、１倍モル以上、好ましくは１．１〜１．５倍
モル程反であり、大過剰の使用は必要ない。反応温度は
低温の方が望ましく、通常８０℃以下で反応を行なうが
、１０℃以下で反応を実施することが生成物の収率及び
純度の面で好ましい。生成物の単離方法は用いた溶媒の
種急により異なるが、常法により容易に達成できる。例
えｌ；！’、Ｎ−（１（３）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルクロリドの無機酸
塩が溶媒に不溶で懸濁している場合は、単に濾過、遠心
分類、傾瀉等の固液分離方法を適用すればよく、また溶
解している場合は、濃縮、冷却などにより析出せしめ分
離することができる。
上記の方法により得られる新規な化合物Ｎ−（１−（ｓ
）−エトキシカルボニＡ／−８−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩は、参考例で述べるよう
に光学分割を必要としない、効率的なＡＣＥＩの合成に
使用することができる。
）−エトキシカルボニＡ／−８−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩は、参考例で述べるよう
に光学分割を必要としない、効率的なＡＣＥＩの合成に
使用することができる。
たとえば塩化メチレン−エタノール系混合溶媒中、トリ
エチルアミンなどの塩基存在下においてＬ−プロリン・
ナトリウム塩とほぼ定量的に反応し、式（ＩＩ）で示さ
れるＡＯＥＩの１つであるＮ−〔１（８１−エトキシカ
ルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリンも極めて効率的に合成でき１本発明の目的化
合物である新規なＮ−［１（ｓｌ−エトキシカルボニル
−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド無機
酸塩が、ＡＣＥＩ合成における有効かつ経済的な反応性
誘導体であることを明らかにした。
エチルアミンなどの塩基存在下においてＬ−プロリン・
ナトリウム塩とほぼ定量的に反応し、式（ＩＩ）で示さ
れるＡＯＥＩの１つであるＮ−〔１（８１−エトキシカ
ルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリンも極めて効率的に合成でき１本発明の目的化
合物である新規なＮ−［１（ｓｌ−エトキシカルボニル
−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド無機
酸塩が、ＡＣＥＩ合成における有効かつ経済的な反応性
誘導体であることを明らかにした。
以上の説明で明らかな如く、本発明は抗高血圧剤として
その将来性を注目されている種々のＡＣＥＩ式（Ｕ）を
合成するための共通の反応性誘導体である新規化合物Ｎ
−［１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩を高収率、高純
度にて、かつ安価に与えるものであり、ＡＣＥＩの経済
的かつ効率的な工業的製造に極めて有利な方法を提供す
るものである。
その将来性を注目されている種々のＡＣＥＩ式（Ｕ）を
合成するための共通の反応性誘導体である新規化合物Ｎ
−［１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩を高収率、高純
度にて、かつ安価に与えるものであり、ＡＣＥＩの経済
的かつ効率的な工業的製造に極めて有利な方法を提供す
るものである。
（灰施例）
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を説明するが、
もとより本発明はこれに限定されるものではない。尚、
本発明の目的化合物Ｎ−［１（８１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無
機酸塩の純度の測定は、酸塩化物を塩基存在下エタ／−
ルと反応させＮ−〔Ｎ８１−エトキシカルボニル−８−
フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンエチルエステルに変
換した後、これを高速液体クロマトグラフィーにより分
離定量することにより実施した。具体的には、酸塩化物
のサンプル約ｉｏｏｍ、ｐを１０ｍ１！容メスフラスコ
に計量し、これにトリエチルアミン０．８％（Ｗ／Ｖ）
を含む無水エタノールを加えｔｏｍＩ！にした後、マグ
ネチツクスターラーにて室温下８０分間撹拌しエステル
化し、この溶液１．０ ｍ／をサンプリングし、これに
ｎ−プロピル安息香酸１０ｍＪ（内部標準試薬）を含む
エタノール溶液４ｍ７を加え下記条件にて分離定量した
。
もとより本発明はこれに限定されるものではない。尚、
本発明の目的化合物Ｎ−［１（８１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無
機酸塩の純度の測定は、酸塩化物を塩基存在下エタ／−
ルと反応させＮ−〔Ｎ８１−エトキシカルボニル−８−
フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンエチルエステルに変
換した後、これを高速液体クロマトグラフィーにより分
離定量することにより実施した。具体的には、酸塩化物
のサンプル約ｉｏｏｍ、ｐを１０ｍ１！容メスフラスコ
に計量し、これにトリエチルアミン０．８％（Ｗ／Ｖ）
を含む無水エタノールを加えｔｏｍＩ！にした後、マグ
ネチツクスターラーにて室温下８０分間撹拌しエステル
化し、この溶液１．０ ｍ／をサンプリングし、これに
ｎ−プロピル安息香酸１０ｍＪ（内部標準試薬）を含む
エタノール溶液４ｍ７を加え下記条件にて分離定量した
。
カラム： ｒｉｎｅｐａｃｋ ８ＩＬ Ｏｌｇ（日
本分光銖製）（４，６本ｍＩ ＤＸ ２５０ｍｍ） 移動相：１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）／メタ
ノール＝４０／６０ （Ｖ／Ｖ） 流速： １．ＯｍＩ！／ｍｌ ｎ 検 出：２１０ｎｍ 実施例Ｉ Ｎ−（１（８）−エトキシカルボニル−８−７エニルプ
ロピ／７ｌ−Ｌ−アラニン ５．ＯＩを乾燥シクａａメ
タン２５ｍ／に懸濁し、塩化水素ガスを通気、撹拌して
、塩酸塩溶液とした。これをθ℃迄冷却した後、五塩化
リン４．５１を２〜８分間で添加し、そのまま５時間撹
拌を行なった。次いで溶媒を減圧溜去して析出する白色
結晶を乾燥エーテル約１００ｍ１！にて洗浄後、減圧乾
燥を行ない、Ｎ−（１ｆ８１−エトキシ力〃ボニルー８
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド塩酸ｍ５
．１を得た（純度９８％）。
本分光銖製）（４，６本ｍＩ ＤＸ ２５０ｍｍ） 移動相：１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）／メタ
ノール＝４０／６０ （Ｖ／Ｖ） 流速： １．ＯｍＩ！／ｍｌ ｎ 検 出：２１０ｎｍ 実施例Ｉ Ｎ−（１（８）−エトキシカルボニル−８−７エニルプ
ロピ／７ｌ−Ｌ−アラニン ５．ＯＩを乾燥シクａａメ
タン２５ｍ／に懸濁し、塩化水素ガスを通気、撹拌して
、塩酸塩溶液とした。これをθ℃迄冷却した後、五塩化
リン４．５１を２〜８分間で添加し、そのまま５時間撹
拌を行なった。次いで溶媒を減圧溜去して析出する白色
結晶を乾燥エーテル約１００ｍ１！にて洗浄後、減圧乾
燥を行ない、Ｎ−（１ｆ８１−エトキシ力〃ボニルー８
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド塩酸ｍ５
．１を得た（純度９８％）。
ＩＲ（ｃｍ−’） ２９５０．１７４５．１５８８゜
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ、δ） ７．１〜７．１（８
，５Ｉ（）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ、δ） ７．１〜７．１（８
，５Ｉ（）。
８．８〜４．６ （ｍ 、 ４Ｈ） 、 ２．６５〜８
．０ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．ａ 〜２．６５（ｍ
−２Ｋ ） ＋ Ｌ ９ （ｄ＊ ８ Ｈ） ＋１．８
（ｔ 、 ８Ｈ） ｍｐ ８８〜８５℃（分解） 実施例２ Ｎ−（１（ａｔ−エトキシカルボニル−８−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニン塩酸塩７．ＯＩを乾燥ジクロロ
メタン２５ｍＪに溶解し、５〜１０℃に冷却した後、五
塩化リン５．５ｇを２〜８分間で添加した。添加終了後
、５〜１０℃にて約８時間撹拌した。次いで実施例１と
同様に処理を行ない、Ｎ−［１ｆ８１−エトキシカルボ
ニル−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド
塩酪塩７．３ｇを得た（純度９５．０％）。
．０ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．ａ 〜２．６５（ｍ
−２Ｋ ） ＋ Ｌ ９ （ｄ＊ ８ Ｈ） ＋１．８
（ｔ 、 ８Ｈ） ｍｐ ８８〜８５℃（分解） 実施例２ Ｎ−（１（ａｔ−エトキシカルボニル−８−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニン塩酸塩７．ＯＩを乾燥ジクロロ
メタン２５ｍＪに溶解し、５〜１０℃に冷却した後、五
塩化リン５．５ｇを２〜８分間で添加した。添加終了後
、５〜１０℃にて約８時間撹拌した。次いで実施例１と
同様に処理を行ない、Ｎ−［１ｆ８１−エトキシカルボ
ニル−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニルクロリド
塩酪塩７．３ｇを得た（純度９５．０％）。
実施例８
Ｎ−ＣＩ＋８＋−エトキシカルボニ／Ｌ／−３−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニン４．５ｙを乾Ｈジクロロメ
タン２５ｍＩ！に愁局し、三塩化リン１．５ ｍＪを加
えた後、θ〜５℃ｌこて塩化水素ガスを通気、撹拌して
塩酸塩溶液とした。これに、０〜５℃を保ちながら塩素
ガス１．４．９を２時間かけて通気した後、さらに８時
間撹拌した。次いで実施例１と同様に処理を行ない、Ｎ
−［１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピｙ〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩６．２ｙを得た（
純度９４％）。
ルプロピル］−Ｌ−アラニン４．５ｙを乾Ｈジクロロメ
タン２５ｍＩ！に愁局し、三塩化リン１．５ ｍＪを加
えた後、θ〜５℃ｌこて塩化水素ガスを通気、撹拌して
塩酸塩溶液とした。これに、０〜５℃を保ちながら塩素
ガス１．４．９を２時間かけて通気した後、さらに８時
間撹拌した。次いで実施例１と同様に処理を行ない、Ｎ
−［１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
ピｙ〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩６．２ｙを得た（
純度９４％）。
−考物！
Ｌ−プロリンナトリウム塩り、７８１１を含む乾燥エタ
ノ−／Ｌ／浴液浴液８０ｍ区７リエチルアミン８．６８
ｍ１！を加え、−４０℃に冷却した後、これにＮ−Ｃ（
８１−エトキシカルボニｓｙ −９−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩４．４Ｊ！７（純度９
８％）を含む乾燥ジクロロメタン懸βｂ液８０ｍｒを撹
拌下約６分間で連続添加し、さらに１時間、同温肋にて
撹拌を行なった。反応後、４速成体クロマトグラフィー
による分蓮定伝によりＮ−Ｃ１（８１−４トキシカルボ
ニルー８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン４．５６．７の生成を認めた。この反応液にイオ
ン交換水１００ｍ／を加え、減圧濃縮ｌこより有機・ｕ
イ奴を除去した後、６Ｎ塩酸にてｐＨ４，２Ｊこ調整し
た。これに食塩を加え酢エチにて抽出を行ない、得らＪ
７．た有機層を飽和食塩水にて洸ｔｐ後、５１Ｍナトリ
ウムにて脱水し、溶媒を減圧溜去してオイル状物質５．
０ｇを得た。これに、アセ） 二） ！Ｊ ｌｖ １８
ｎ１１ ヲ加して加温溶解し、マレイン酸１．８９．
Ｆにアセトニトリル１８ｍ／を加えて加温溶解した。浴
液ｌこ加え。
ノ−／Ｌ／浴液浴液８０ｍ区７リエチルアミン８．６８
ｍ１！を加え、−４０℃に冷却した後、これにＮ−Ｃ（
８１−エトキシカルボニｓｙ −９−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩４．４Ｊ！７（純度９
８％）を含む乾燥ジクロロメタン懸βｂ液８０ｍｒを撹
拌下約６分間で連続添加し、さらに１時間、同温肋にて
撹拌を行なった。反応後、４速成体クロマトグラフィー
による分蓮定伝によりＮ−Ｃ１（８１−４トキシカルボ
ニルー８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン４．５６．７の生成を認めた。この反応液にイオ
ン交換水１００ｍ／を加え、減圧濃縮ｌこより有機・ｕ
イ奴を除去した後、６Ｎ塩酸にてｐＨ４，２Ｊこ調整し
た。これに食塩を加え酢エチにて抽出を行ない、得らＪ
７．た有機層を飽和食塩水にて洸ｔｐ後、５１Ｍナトリ
ウムにて脱水し、溶媒を減圧溜去してオイル状物質５．
０ｇを得た。これに、アセ） 二） ！Ｊ ｌｖ １８
ｎ１１ ヲ加して加温溶解し、マレイン酸１．８９．
Ｆにアセトニトリル１８ｍ／を加えて加温溶解した。浴
液ｌこ加え。
自然放冷し室温にて神品を加えろとＮ −Ｃ１（Ｓｌ−
エトキシカルボニル−３−フェニルプａビル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン・マレイン酸塩の白色結晶が速か
に生成した。水冷後、結晶を戸別し、アセトニトリ〃、
エーテルにて洗浄し、白色結晶４．５２．Ｆを得た。
エトキシカルボニル−３−フェニルプａビル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン・マレイン酸塩の白色結晶が速か
に生成した。水冷後、結晶を戸別し、アセトニトリ〃、
エーテルにて洗浄し、白色結晶４．５２．Ｆを得た。
ｍｐ １４４．５〜１４５℃
［：α〕 ＝ −４２，８（Ｃ！１ 、メタノ−ｌｖ
）ＩＥ［−ＮＭＲ（ｎ２０．δ） １．８０（ｔ、８
１’Ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．５０〜１．７０（ｍ、８Ｈ
）。
）ＩＥ［−ＮＭＲ（ｎ２０．δ） １．８０（ｔ、８
１’Ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．５０〜１．７０（ｍ、８Ｈ
）。
１．７６〜２．１７ （ｍ 、 ８Ｈ） 、 ２．１７
〜２．５８（ｍ、 ８：ＥＩ） 、 ８．８８〜８．７
２（ｍ、２１ｉ） 、 ８．７７〜４．０７（ｍ、ＩＨ
）。
〜２．５８（ｍ、 ８：ＥＩ） 、 ８．８８〜８．７
２（ｍ、２１ｉ） 、 ８．７７〜４．０７（ｍ、ＩＨ
）。
４．０７〜４．５５（ｍ、４Ｈ）、６．２９（８゜２Ｈ
）、７．１２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）ＩＲ（α−リ：８
２２０，２９７７．１７４５．１７２５゜１６４０．１
５７０．１４５０，１８８０゜１２８８．１１９０．１
０００．８７８゜７００（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）
）、７．１２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）ＩＲ（α−リ：８
２２０，２９７７．１７４５．１７２５゜１６４０．１
５７０．１４５０，１８８０゜１２８８．１１９０．１
０００．８７８゜７００（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）
Claims (4)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・無機酸塩（ I ） で表わされるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩
。 - （２）式（ I ）の無機酸塩が塩酸塩である特許請求の
範囲第１項記載のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機
酸塩。 - （３）Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩を不活性有機
溶媒中にて五塩化リンと反応せしめることを特徴とする
、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・無機酸塩（ I ） で表わされるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩
の製造法。 - （４）Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩が塩酸塩であ
る特許請求の範囲第３項記載の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188242A JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
| IE224686A IE59257B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-21 | Inorganic acid salt of n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-l-alanylchloride and process for preparing the same |
| CA000516506A CA1261344A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-21 | Inorganic acid salt of n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-l-alanylchloride and process for preparing the same |
| EP86111689A EP0219651B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Inorganic acid salt of N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanylchloride and process for preparing the same |
| DE8686111689T DE3675328D1 (de) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Anorganisches saures salz von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanylchlorid und verfahren zu seiner herstellung. |
| US06/900,050 US4760162A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Inorganic acid salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylchloride and process for preparing the same |
| ES8601352A ES2000879A6 (es) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Un procedimiento para preparar una sal de acido inorganico de cloruro de n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanilo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188242A JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248655A true JPS6248655A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0333149B2 JPH0333149B2 (ja) | 1991-05-16 |
Family
ID=16220273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60188242A Granted JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760162A (ja) |
| EP (1) | EP0219651B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6248655A (ja) |
| CA (1) | CA1261344A (ja) |
| DE (1) | DE3675328D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000879A6 (ja) |
| IE (1) | IE59257B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6300361B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| EP2207768A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-07-21 | DSM IP Assets B.V. | Improved ramipril synthesis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2126180A (en) * | 1929-01-16 | 1938-08-09 | Parke Davis & Co | Ureido n-diaryl dicarboxylic acid halides |
| US2099781A (en) * | 1933-10-27 | 1937-11-23 | Du Pont | Halogenation process and product |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| EP0018546B1 (en) * | 1979-04-25 | 1983-09-28 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides |
| DE3276311D1 (en) * | 1981-02-17 | 1987-06-19 | Warner Lambert Co | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4556652A (en) * | 1984-03-02 | 1985-12-03 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive spiro-amidoamino compounds |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1985
- 1985-08-27 JP JP60188242A patent/JPS6248655A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-21 CA CA000516506A patent/CA1261344A/en not_active Expired
- 1986-08-21 IE IE224686A patent/IE59257B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-23 EP EP86111689A patent/EP0219651B1/en not_active Expired - Lifetime
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