CN100469787C - 合成(2s,3as,7as)－1－[(s)－1－丙氨酰基]－八氢－1h－吲哚－2－羧酸衍生物的方法及其用于合成培哚普利的用途 - Google Patents

合成(2s,3as,7as)－1－[(s)－1－丙氨酰基]－八氢－1h－吲哚－2－羧酸衍生物的方法及其用于合成培哚普利的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成式(I)化合物的方法，其中R代表氢原子或氨基功能保护基。本发明还涉及其在合成培哚普利及其可药用盐中的应用。

Description

合成(2S，3AS，7AS)-1-[(S)-1-丙氨酰基]-八氢-1H-吲哚-2-羧酸衍生物的方法及其用于合成培哚普利的用途
本发明涉及合成式(I)化合物的方法，
其中R代表氢原子或氨基功能保护基，
以及它们在合成式(II)的培哚普利及其可药用盐中的应用，
Figure C200480036942D00052
培哚普利及其可药用盐、更尤其其叔丁胺盐具有有价值的药理学特性。
它们的主要特性是抑制血管紧张素I转换酶(或激肽酶II)，这在一方面防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面防止缓激肽(血管扩张剂)降解为非活性肽。
这两种作用有助于培哚普利在心血管疾病、更尤其高血压和心力衰竭中的有益效果。
培哚普利、其制备及其在治疗学中的用途已经在欧洲专利说明书EP0049658中述及。
鉴于该化合物的药学价值，能够通过易于转化为工业规模的、获得良好产率和纯度优异的培哚普利的有效合成方法获得该化合物已经非常重要。
专利说明书EP 0308341描述了通过在二环己基碳二亚胺存在下偶联(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯和N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯、然后通过催化氢化将杂环的羧酸基团脱保护的培哚普利工业合成法。
该方法具有与使用二环己基碳二亚胺有关的缺点。
本申请人已经开发了一种使用其他偶联试剂合成培哚普利的方法。
更具体而言，本发明涉及合成培哚普利的方法，该方法的特征在于：使式(IIIa)或式(IIIb)的苄基酯或式(IIIa)或式(IIIb)的酯与无机酸或有机酸的加成盐
Figure C200480036942D00061
与式(IV)的丙氨酸化合物
Figure C200480036942D00062
其中R’代表氨基功能保护基，
在选自以下试剂和试剂对的偶联剂存在下、任选在碱存在下反应，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-7-氮杂苯并三唑，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基邻苯二甲酰亚胺，二环己基碳二亚胺/1-羟基-7-氮杂苯并三唑，
二环己基碳二亚胺N-羟基琥珀酰亚胺，
二环己基碳二亚胺/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，
二环己基碳二亚胺N-羟基邻苯二甲酰亚胺，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，
苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
氯-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，
氯-1，1，3，3-二(四亚甲基)甲脒鎓(formamidinium)六氟磷酸盐，
氯-1，1，3，3-二(五亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐，
N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，
O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/N-甲基吗啉，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/三甲基吡啶，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基(dicarboximido))-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，丙烷膦酸酐，
N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(dicarboxylic acid imide)，和
N-羟基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶，
取决于用作原料的是式(IIIa)还是式(IIIb)化合物，分别生成式(Va)或式(Vb)化合物，
其中R’如上文所定义，
使其在钯存在下进行催化氢化反应，生成式(I)的产物。
在可用于本发明的氨基功能保护基中，可提及但不意味着任何限制的有叔丁基氧基羰基、苄基和苄氧羰基。
式(Va)化合物的催化氢化优选在低于10巴的氢气压力下进行。
式(Vb)化合物的催化氢化优选在10至35巴的氢气压力下进行。
如果需要，然后使由此制备的式(I)化合物进行氨基功能脱保护的反应，然后与2-氧代-戊酸乙酯在还原性氨化条件下进行偶联反应，或者与式(VI)化合物进行偶联反应，
Figure C200480036942D00091
其中X代表选自以下的离去基团：卤素、-O-SO2CH3和
Figure C200480036942D00092
生成旋光纯的培哚普利，如果需要，将其转化为可药用盐如叔丁基胺盐。
以下实施例阐述本发明。
实施例1：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-羧酸/方法1：
步骤A：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯
将200g(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯对甲苯磺酸盐、65ml三乙胺和1升乙酸乙酯加入搅拌的反应器中，在环境温度搅伴10分钟后，再加入87g N-[叔丁氧羰基]-(S)-丙氨酸和175g O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐。然后将该非均质混合物在30℃加热3小时，同时充分搅伴，然后冷却至0℃，过滤。
然后洗涤滤液，随后蒸发至干，得到期望产物。
步骤B：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将前述步骤中得到的残余物(200g)溶于200ml甲基环己基并转移至氢化器中；然后加入悬浮于80ml甲基环己烷中的26g 5％披钯碳，继而加入640ml水。然后将该混合物在0.5巴压力下、在15-30℃的温度氢化，直至理论量的氢已经吸收。
滤出催化剂后，滤液的水相用甲基环己烷洗涤，然后冻干，生成期望产物，产率94％。
实施例2：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-羧酸/方法2：
步骤A：(2S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯
将200g2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯对甲苯磺酸盐、66ml三乙胺和1升乙酸乙酯加入搅拌的反应器中，在环境温度搅伴10分钟后，再加入89g N-[叔丁氧羰基]-(S)-丙氨酸和151g O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐。然后将该非均质混合物在30℃加热3小时，同时充分搅伴，然后冷却至0℃，过滤。
然后洗涤滤液，随后蒸发至干，得到期望产物。
步骤B：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将前述步骤中得到的残余物(200g)溶于200ml甲基环己烷并转移至氢化器中；然后加入悬浮于80ml甲基环己烷中的26g 5％披钯碳，继而加入640ml水。然后将该混合物在0.5巴压力下、在15-30℃的温度氢化，直至脱苄基所需的理论量的氢已经被吸收；然后将该混合物加热至50至100℃的温度，在30巴的压力下氢化，直至环氢化所需理论量的氢已经被吸收。
滤出催化剂后，滤液的水相用甲基环己烷洗涤，然后冻干，生成期望产物。

Claims (6)

1.合成式(I)化合物的方法，
Figure C200480036942C00021
其中R代表氢原子或氨基功能保护基，其特征在于：
使式(IIIa)或式(IIIb)的苄基酯或式(IIIa)或式(IIIb)的酯与无机酸或有机酸的加成盐
与式(IV)的丙氨酸化合物
Figure C200480036942C00023
其中R’代表氨基功能保护基，
在选自以下试剂和试剂对的偶联剂存在下、任选在碱存在下反应，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/N-甲基吗啉，
O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/三甲基吡啶，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，
O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐，
O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，和
O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，
取决于用作原料的是式(IIIa)还是式(IIIb)化合物，分别生成式(Va)或式(Vb)化合物，
Figure C200480036942C00031
其中R’如上文所定义，
使其在钯存在下进行催化氢化反应，生成式(I)的产物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(IIIa)化合物作为原料。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(IIIb)化合物作为原料。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于对式(Va)化合物的氢化反应在低于10巴的氢气压力下进行。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于对式(Vb)化合物的氢化反应在10至35巴的氢气压力下进行。
6.合成培哚普利或其可药用盐的方法，其特征在于通过权利要求1至5任一项的合成方法获得式(I)化合物并使用其作为原料。
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