JPH0576936B2 - - Google Patents

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JPH0576936B2
JPH0576936B2 JP4843287A JP4843287A JPH0576936B2 JP H0576936 B2 JPH0576936 B2 JP H0576936B2 JP 4843287 A JP4843287 A JP 4843287A JP 4843287 A JP4843287 A JP 4843287A JP H0576936 B2 JPH0576936 B2 JP H0576936B2
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JP
Japan
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group
lysine
ornithine
acyl
ion
Prior art date
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Application number
JP4843287A
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English (en)
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JPS63215656A (ja
Inventor
Katsushige Takashita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanshin Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Sanshin Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
Application filed by Sanshin Chemical Industry Co Ltd filed Critical Sanshin Chemical Industry Co Ltd
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Publication of JPH0576936B2 publication Critical patent/JPH0576936B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
<産業上の利用分野> 本発明は生理活性ペプチドの合成原料として有
用であるε−アシルリジンまたはδ−アシルオル
ニチンの製造方法に関し、さらに詳しくはアミノ
酸のα−アミノ基を保護する必要のない末端アミ
ノ基のアシル化方法に関する。 <従来の技術> リジンおよびオルニチンは分子内にα−アミノ
基と末端アミノ基の2つのアミノ基を有してい
る。このため、この2つのアミノ酸をペプチド合
成に使用する際には末端アミノ基を選択的に保護
する必要がある。保護基としては、通例アシル基
が使用され、例えば側鎖の末端をベンジルオキシ
カルボニル化したL−リジンは市販されている。 しかしながら、酸ハロゲン化物として表わされ
るアシル化剤をリジンまたはオルニチンに作用さ
せると、主にα位、側鎖末端位の両方が同時にア
シル化され、ジアシル体となる。末端だけのアシ
ル化は、この方法ではきわめて低収率でしか得ら
れない。 米国特許明細書第4126628号によれば活性エス
テル化したのち、PHを所定としたアミノ酸のアシ
ル化に関する記載がある。しかし、この活性エス
テルは水に不溶性であるため、反応性が小さい。 従来、この側鎖アミノ基のみを選択的にアシル
化する方法として、リジン塩酸塩あるいはオルニ
チン塩酸塩に塩基性炭酸銅を作用させて得られる
α−アミノ基を不活性化させた銅塩に、アシル化
剤である酸ハロゲン化物を反応させ、側鎖アミノ
基であるε位あるいはδ位のアミノ基を選択的に
アシル化する。 次いで、硫化水素の処理により目的のε−アシ
ルリジンあるいはδ−アシルオルニチンを得てい
る。(A.Neuberger、F.Sanger、Biochem.J.、
37、515(1943)) <発明が解決しようとする問題点> しかしながら、前記の製造方法を工業的規模で
実施するにあたつては、操作、工程面およびコス
ト面に関して多くの欠陥があり、しかも目的物の
収率も満足できるものではない。すなわち、従来
の方法は銅塩を形成させるために塩基性炭酸銅を
使用しなければならないが、重金属等を含む産業
排水が大きな問題となつている点から不利であ
る。 更に、目的物を得るために有害で取り扱いの困
難な硫化水素を使用しなければならないため、こ
の方法を実施するのは非常に困難である。 <発明の構成> 本発明者は、前述の如き従来のε−アシルリジ
ンおよびδ−アシルオルニチンの製造方法の欠陥
を克服するために、工業的かつ経済的に有利な製
造方法について検討を行つた結果、本発明を完成
するに至つた。 本発明は、水溶液中塩基の存在下、下記一般式
で示されるスルホニウム化合物とリジンあるいは
オルニチンとを反応させることを特徴とする、ε
−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの工
業的製造方法である。
【化】 (ここでR1はアルキル基、ハロゲン化アルキル
基、tert−ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、
p−メトキシベンジルオキシ基、p−クロルベン
ジルオキシ基、p−ブロムベンジルオキシ基を示
す。R2は水素、アルキル基あるいはハロゲン原
子を示す。X-はハロゲンイオン、p−トルエン
スルホン酸イオン、メチル硫酸イオン、硫酸水素
イオンに代表される陰イオンである。) すなわち水溶性アシル化剤として機能する上記
一般式で示されるスルホニウム化合物を、リジン
あるいはオルニチンを含む水溶液中に加え、塩基
の添加によつて反応液のPHをコントロールするこ
とで一段階で選択的に側鎖のアミノ基のみがアシ
ル化されることを見出した。 <作用> 本発明に用いたスルホニウム化合物は、それ自
身が水に容易であり、しかもそのアミノリシスは
温和でかつ高い反応性を示すことから、ジアミノ
酸に対しても反応系のPHをコントロールすること
で選択的に側鎖アシル誘導体を得ることができ
る。この場合、アシル化剤であるスルホニウム化
合物はジアミノ酸に対して1〜2モル当量が好ま
しく塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエ
チルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等
のいずれでも良く、反応系のPHは5以上、有利に
は8以上が好ましい。PHをコントロールする方法
としては、反応系にPH電極を導入し塩基を自動的
に添加する方法、あるいは、弱酸と強塩基からな
る緩衝溶液中で反応させてもよい。 このようにして実施した反応において、生成物
は反応系より結晶として析出するためにろ過する
ことで容易に目的物のみを高収率で取り出すこと
が可能である。 <実施例> 以下実施例により、本発明を具体的に説明する
が本発明は実施例により限定されるものではな
い。 実施例 1 ε−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造方
法 リジン14.6gを水100mlに溶解させた溶液にPH
電極を入れ、20℃にて攪はんしながら4−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシフエニル ジメチルス
ルホニウム メチルサルフエート60g(リジンに
対して1.5mol当量)を加える。反応が進行する
につれてPHが低下してくるのでPHを8.0になるよ
うにし、1M炭酸ナトリウム溶液を滴下する。PH
8.0を4時間保ち、析出した白色の結晶をろ過し、
水、次いでメタノールで洗浄後乾燥させて、19.6
g(理論値の70%)で目的物を得た。 mp255℃(文献値mp253〜255℃) [α]D+14°(c1、1N−HCl)(文献値14.4° 得られた結晶物には、薄層クロマトグラフイー
でジベンジルオキシカルボニルリジンは認められ
なかつた。 実施例 2 δ−ベンジルオキシカルボニルオルニチンの製
造方法 オルニチン塩酸塩16.9gを水100mlに溶解させ
た溶液にPH電極を入れ、20℃にて攪はんしながら
4−ベンジルオキシカルボニルオキシフエニル
ジメチルスルホニウム メチルサルフエート60g
(オルニチンに対して1.5mol当量)を加える。1N
−NaOHにて反応系のPHを8.0に保ち、4時間反
応させた。析出する結晶をろ過し、水ついでメタ
ノールで洗浄後乾燥させて、20.7g(理論値の78
%)で目的物を得た。 mp250〜3℃(文献値253〜5℃) [α]D+12°(c1、1N−HCl)(文献値13.1°) 薄層クロマトグラフイーにより、ジベンジルオ
キシカルボニルオルニチンは、認められなかつ
た。 実施例 3 ε−tert−ブチルオキシカルボニルリジンの製
造方法 リジン14.6gを水100mlに溶解させた溶液にPH
電極を入れ、20℃にて攪はんしながら、4−tert
−ブチルオキシカルボニルオキシフエニル ジメ
チルスルホニウム メチルサルフエート55g(リ
ジンに対して1.5mol当量)を加えPH8.0にて実施
例1の方法にしたがつて、17.7g(理論値の72
%)で目的物を得た。 mp250〜255(文献値237〜255℃) [α]D+6°(c1、2N−NH4OH)(文献値+4.7°) 薄層クロマトグラフイーでジ−tert−ブチルオ
キシカルボニルリジンは認められなかつた。 比較例(従来技術による) リジン塩酸塩11gを熱水320mlに溶かす。これ
に、塩基性炭酸銅24gを加え10分煮沸し、熱時ろ
過する。ろ液を放冷し炭酸水素ナトリウム10gと
ベンジルオキカルボニルクロリド12mlとを4分割
して10分おきに加える。3時間攪はんの後、沈殿
をろ取、水、エタノールで洗浄する。次いで沈殿
を水250mlに分散させ、6N−HClで溶解させ硫化
水素を1時間通す。 析出した硫化銅をろ去し、1N−HClで洗浄の
後、ろ液に通気を通じ硫化水素を除去する。この
ようにして得た溶液を氷冷しながら濃アンモニア
水でPH6.5にし、出した結晶物をろ取し、水、エ
タノールで洗浄後、乾燥させて11.5g(理論値の
68%)で目的物が得られた。 <発明の効果> 本発明の方法によれば、ε−アシルリジンおよ
びδ−アシルオルニチンが銅塩あるいは硫化水素
の不存在下に合成できる。従つて、これらの有用
なる製造方法であることが判明した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 下記一般式で示されるスルホニウム化合物と
    リジンまたはオルニチンとをPH5以上の水溶液中
    にて反応させることを特徴とするε−アシルリジ
    ンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 【化】 (ここでR1はアルキル基、ハロゲン化アルキル
    基、tert−ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、
    p−メトキシベンジルオキシ基、p−クロルベン
    ジルオキシ基、p−ブロムベンジルオキシ基を示
    す。R2は水素、アルキル基あるいはハロゲン原
    子を示す。X-はハロゲンイオン、p−トルエン
    スルホン酸イオン、メチル硫酸イオン、硫酸水素
    イオンに代表される陰イオンである。) 2 スルホニウム化合物をリジンまたはオルニチ
    ンに対して1〜2モル当量を使用する特許請求の
    範囲第1項記載の製造方法。
JP4843287A 1987-03-02 1987-03-02 ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 Granted JPS63215656A (ja)

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