JP2586914B2 - グアニジノ化合物の製造方法 - Google Patents
グアニジノ化合物の製造方法Info
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- JP2586914B2 JP2586914B2 JP62288463A JP28846387A JP2586914B2 JP 2586914 B2 JP2586914 B2 JP 2586914B2 JP 62288463 A JP62288463 A JP 62288463A JP 28846387 A JP28846387 A JP 28846387A JP 2586914 B2 JP2586914 B2 JP 2586914B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の合成中間体として有用な式、 （式中、Ａは、式 で表わされる基であり、ｎは、１又は２の整数を表わ
す）で表わされるグアニジノ化合物の製造方法に関す
る。
す）で表わされるグアニジノ化合物の製造方法に関す
る。
従来、上記式（II）で表わされるグアニジノ化合物の
製造法としては、上記式（Ｉ）で表わされるカルボン酸
化合物と、Ｓ−メチルイソチオウレア又はその塩を反応
させる方法が知られている〔J.Med.Chem.,15,247（197
2）、USP.4,220,662、特開昭57−1222062など〕。しか
しながら、これらの方法は、悪臭のするメチルメルカプ
タンが生成するという欠点があり、また、工程の煩雑さ
による欠点もあり、工業的な製造法としては適当な方法
ではなかった。
製造法としては、上記式（Ｉ）で表わされるカルボン酸
化合物と、Ｓ−メチルイソチオウレア又はその塩を反応
させる方法が知られている〔J.Med.Chem.,15,247（197
2）、USP.4,220,662、特開昭57−1222062など〕。しか
しながら、これらの方法は、悪臭のするメチルメルカプ
タンが生成するという欠点があり、また、工程の煩雑さ
による欠点もあり、工業的な製造法としては適当な方法
ではなかった。
また、G.Wagnerらは、４−アミノメチル安息香酸メチ
ルの塩酸塩をシアナミドと反応させることにより相当す
るグアニジノ体を得ているが〔C.A.79,42116d（197
3）〕。この方法はカルボン酸をメチルエステルとする
必要があり又、グアニジノ化後カルボン酸を得るには加
水分解を行わなければならない点において、工業的な製
法とはなり得ないものである。
ルの塩酸塩をシアナミドと反応させることにより相当す
るグアニジノ体を得ているが〔C.A.79,42116d（197
3）〕。この方法はカルボン酸をメチルエステルとする
必要があり又、グアニジノ化後カルボン酸を得るには加
水分解を行わなければならない点において、工業的な製
法とはなり得ないものである。
本発明者らは、上記式（II）で表わされる化合物の製
法につき、種々研究を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表わ
される化合物とシアナミドをpH9以上以上の水溶液中で
反応せしめることにより収率よく、上記式（Ｉ）で表わ
されるカルボン酸化合物が得られることを見出した。
法につき、種々研究を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表わ
される化合物とシアナミドをpH9以上以上の水溶液中で
反応せしめることにより収率よく、上記式（Ｉ）で表わ
されるカルボン酸化合物が得られることを見出した。
本発明は、かかる知見に基づきなされたものである。
本発明者らの実験によれば、トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸（１モル）とシアナミド
（２モル）の水溶液（pH約7.4）を20〜25℃で４日間撹
拌、反応を行ったところ、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸の生成は、ほとんど見ら
れなかったが、上記と同様に調製した液に28％アンモニ
ア水（２モル）を加え、20〜25℃にて２日間反応を行っ
たところ、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸が収率78％で得られた。
本発明者らの実験によれば、トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸（１モル）とシアナミド
（２モル）の水溶液（pH約7.4）を20〜25℃で４日間撹
拌、反応を行ったところ、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸の生成は、ほとんど見ら
れなかったが、上記と同様に調製した液に28％アンモニ
ア水（２モル）を加え、20〜25℃にて２日間反応を行っ
たところ、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸が収率78％で得られた。
本発明者らは、上記の反応において、アンモニア水に
限らず塩基物質を添加して、pHを９以上として反応を行
わしめると上記グアニジノ化合物が収率よく得られるこ
とを見出した。
限らず塩基物質を添加して、pHを９以上として反応を行
わしめると上記グアニジノ化合物が収率よく得られるこ
とを見出した。
本発明者らは、かかる知見に基づき前記式（Ｉ）の化
合物とシアナミドとを反応せしめるにあたりこれを水溶
液中でpH9以上で反応を行わしめることにより、極めて
収率良く式（II）で表わされる化合物が得られるという
本発明方法を提供することに成功した。
合物とシアナミドとを反応せしめるにあたりこれを水溶
液中でpH9以上で反応を行わしめることにより、極めて
収率良く式（II）で表わされる化合物が得られるという
本発明方法を提供することに成功した。
すなわち、本発明の方法は、式 H2NCH2 ｎＡ−COOH （Ｉ） （式中、Ａは、式 で表わされる基であり、ｎは、１又は２の整数を表わ
す）で表わされる化合物を水溶液中で、pH9以上で、シ
アナミドと反応させることを特徴とするものである。
す）で表わされる化合物を水溶液中で、pH9以上で、シ
アナミドと反応させることを特徴とするものである。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明方法においては、前記式（Ｉ）で表わされる化
合物とシアナミドとを水溶液中で、pH9以上で反応させ
ることを特徴としているが、pHを９以上とするために、
水溶液に添加する塩基物質としては、上記アンモニア
（又はアンモニア水）のほか水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基や、トリエチル
アミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセ
ン（DBU）等の有機塩基を用いることができる。添加す
る塩基物質の量は、上記の水溶液が反応時において、そ
のpHが９〜14となるような量であればよい。
合物とシアナミドとを水溶液中で、pH9以上で反応させ
ることを特徴としているが、pHを９以上とするために、
水溶液に添加する塩基物質としては、上記アンモニア
（又はアンモニア水）のほか水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基や、トリエチル
アミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセ
ン（DBU）等の有機塩基を用いることができる。添加す
る塩基物質の量は、上記の水溶液が反応時において、そ
のpHが９〜14となるような量であればよい。
シアナミドは式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物に
対し、等モル以上の量で、好ましくは、1.5〜３倍モル
の量で使用するのが良い。
対し、等モル以上の量で、好ましくは、1.5〜３倍モル
の量で使用するのが良い。
シアナミドは反応開始時に、一度に加えても良く、又
は、１時間ないし数十時間の間に、滴下し続けることに
より又は数回に分けて加えることにより、水溶液中に導
入することができる。
は、１時間ないし数十時間の間に、滴下し続けることに
より又は数回に分けて加えることにより、水溶液中に導
入することができる。
反応温度は10℃以上であればよく、反応温度が低い場
合には、反応時間は長く、反応温度が高い場合には反応
時間は短くなる。
合には、反応時間は長く、反応温度が高い場合には反応
時間は短くなる。
反応終了後、上記の反応生成物を含む反応液のpHを７
〜８に調整した後、又はpHの調整を行うことなく、反応
液を過し目的物質の結晶を得るか、又は反応液をイオ
ン交換樹脂にかけ目的物質を吸着させ、これを酸又はア
ルカリで溶出した後中和することにより目的物質の結晶
を得ることができる。
〜８に調整した後、又はpHの調整を行うことなく、反応
液を過し目的物質の結晶を得るか、又は反応液をイオ
ン交換樹脂にかけ目的物質を吸着させ、これを酸又はア
ルカリで溶出した後中和することにより目的物質の結晶
を得ることができる。
以下に、本発明の実施例を掲げ、本発明をさらに具体
例をもって説明する。
例をもって説明する。
しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
ものではない。
実施例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸15.7gを水200mlに溶解した後、28％アンモニア水13.5
mlおよび50％シアナミド水溶液16.8gを加え、密栓をし
て48時間、撹拌し反応を行わせた。減圧濃縮（約200gま
で）し、アンモニアを除去した後、結晶生成物を取
し、乾燥することにより、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸15.6gを得た。
酸15.7gを水200mlに溶解した後、28％アンモニア水13.5
mlおよび50％シアナミド水溶液16.8gを加え、密栓をし
て48時間、撹拌し反応を行わせた。減圧濃縮（約200gま
で）し、アンモニアを除去した後、結晶生成物を取
し、乾燥することにより、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸15.6gを得た。
実施例 ２ トランス−４−−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸15.7gを水200mlに溶解した後、苛性ソーダ0.8g及び
50％シアナミド水溶液6.7gを加えた。更に、10時間後お
よび20時間後に50％シアナミド水溶液3.4gずつを加え、
20〜25℃にて55時間撹拌した。その後、塩酸で反応液を
pH7.5に調製した後、結晶生成物を取し、乾燥するこ
とにより、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸10.4gを得た。
ン酸15.7gを水200mlに溶解した後、苛性ソーダ0.8g及び
50％シアナミド水溶液6.7gを加えた。更に、10時間後お
よび20時間後に50％シアナミド水溶液3.4gずつを加え、
20〜25℃にて55時間撹拌した。その後、塩酸で反応液を
pH7.5に調製した後、結晶生成物を取し、乾燥するこ
とにより、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸10.4gを得た。
実施例 ３ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸78.6gを1N−アンモニア水600mlに溶解した。これに、
50％シアナミド水溶液63gを加え、15〜20℃にて撹拌し
た。さらに、これに、10％シアナミド水溶液210gを20時
間後より24時間かけて滴下し、30時間撹拌した後、結晶
生成物を取し、乾燥することにより、トランス−４−
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸87.0gを得
た。
酸78.6gを1N−アンモニア水600mlに溶解した。これに、
50％シアナミド水溶液63gを加え、15〜20℃にて撹拌し
た。さらに、これに、10％シアナミド水溶液210gを20時
間後より24時間かけて滴下し、30時間撹拌した後、結晶
生成物を取し、乾燥することにより、トランス−４−
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸87.0gを得
た。
実施例 ４ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸7.86gを水100mlに溶解し、炭酸ソーダ2.65gを加え、4
5〜50℃とした。次いで、10％シアナミド水溶液63gを５
時間かけて滴下した。さらに15時間撹拌した後、反応液
の温度を10℃とした。塩酸にて反応液のpHを7.5に調製
した後、結晶生成物を取し、乾燥することによりトラ
ンス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4.65gを得た。
酸7.86gを水100mlに溶解し、炭酸ソーダ2.65gを加え、4
5〜50℃とした。次いで、10％シアナミド水溶液63gを５
時間かけて滴下した。さらに15時間撹拌した後、反応液
の温度を10℃とした。塩酸にて反応液のpHを7.5に調製
した後、結晶生成物を取し、乾燥することによりトラ
ンス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4.65gを得た。
実施例 ５ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸7.86gを水100mlに溶解し、トリエチルアミン14mlおよ
び50％シアナミド水溶液8.4mlを加えた。この混合物を2
0〜25℃にて56時間撹拌した後、結晶生成物を取し、
乾燥することによりトランス−４−グアニジルメチルシ
クロヘキサンカルボン酸6.53gを得た。
酸7.86gを水100mlに溶解し、トリエチルアミン14mlおよ
び50％シアナミド水溶液8.4mlを加えた。この混合物を2
0〜25℃にて56時間撹拌した後、結晶生成物を取し、
乾燥することによりトランス−４−グアニジルメチルシ
クロヘキサンカルボン酸6.53gを得た。
実施例 ６ ４−アミノメチル安息香酸15.1gに水200ml、28％アン
モニア水14mlおよび50％シアナミド水溶液10.5mlを加
え、60℃で撹拌し、反応させた。22時間後、反応液に50
％シアナミド水溶液5.3mlを加えさらに24時間撹拌し、
反応させた。結晶生成物を取し、乾燥することによ
り、４−グアニジノメチル安息香酸17.7gを得た。
モニア水14mlおよび50％シアナミド水溶液10.5mlを加
え、60℃で撹拌し、反応させた。22時間後、反応液に50
％シアナミド水溶液5.3mlを加えさらに24時間撹拌し、
反応させた。結晶生成物を取し、乾燥することによ
り、４−グアニジノメチル安息香酸17.7gを得た。
実施例 ７ ４−（２−アミノエチル）−安息香酸16.5gを用い、
実施例６と同様に処理を行うことにより４−（２−グア
ニジノエチル）−安息香酸14.5gを得た。
実施例６と同様に処理を行うことにより４−（２−グア
ニジノエチル）−安息香酸14.5gを得た。
Claims (3)
- 【請求項１】式 H2NCH2 ｎＡ−COOH （Ｉ） （式中、Ａは、式 で表わされる基であり、ｎは、１又は２の整数を表わ
す）で表わされる化合物を水溶液中で、pH9以上で、シ
アナミドと反応させることを特徴とする式、 （式中、Ａおよびｎは、それぞれ前述の意義を有する） で表わされるグアニジノ化合物の製造方法。 - 【請求項２】前記の式（Ｉ）で表わされる化合物が、
式、 で表わされるトランス−４−アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。 - 【請求項３】前記の式（Ｉ）で表わされる化合物が、
式、 で表わされる４−アミノメチル安息香酸である特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-274783 | 1986-11-17 | ||
| JP27478386 | 1986-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63239262A JPS63239262A (ja) | 1988-10-05 |
| JP2586914B2 true JP2586914B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=17546499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62288463A Expired - Fee Related JP2586914B2 (ja) | 1986-11-17 | 1987-11-17 | グアニジノ化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2586914B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191779A (en) | 1978-03-17 | 1980-03-04 | Stanley Drug Products, Inc. | Method of treating bacterial infections |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5515473B2 (ja) * | 1971-12-29 | 1980-04-23 | ||
| JPS5775921A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Noval remedy for peptic ulcer |
-
1987
- 1987-11-17 JP JP62288463A patent/JP2586914B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191779A (en) | 1978-03-17 | 1980-03-04 | Stanley Drug Products, Inc. | Method of treating bacterial infections |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63239262A (ja) | 1988-10-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |