TWI662047B - 三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑 - Google Patents

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亨利 強生
達斯汀 麥克明
西蒙 鮑爾斯
大衛 Ｃ 莫比烏斯
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歐尼克斯治療公司
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Abstract

本發明提供三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑、其製備方法、與其相關的醫藥組合物以及其使用方法。例如，本發明提供化學式(X)的化合物： 和其藥學上可接受的鹽和包含其之組合物。本發明提供的化合物和組合物可用於，例如，疾病包括炎症和神經退化性疾病的治療。

Description

三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑
相關申請案之交互參考
本申請案要求美國臨時申請案第61/941,798號(申請日2014年2月19日)，第61/883,798號(申請日2013年9月27日)，第61/856,847號(申請日2013年7月22日)，第61/847,780號(申請日2013年7月18日)，61/786,086號(申請日為2013年3月14日)，第61/883,843號(申請日為2013年9月27日)，和61/785,608號(申請日為2013年3月14日)等之利益，其中每一案之全文被併入本文中作為參考。
本發明有關三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑及其製造和使用的方法。
相關技術之說明
在真核生物中，蛋白質之降解主要是經由泛素之途徑調節，其中要被破壞的蛋白質被連接到76個氨基酸的多肽泛素。一旦被導向(targeted)，泛素化的蛋白質會作為26S蛋白酶體的受質，26S蛋白酶體是多重催化的蛋白酶，經由其三個主要的蛋白水解活動的作用將蛋白質裂解成短肽。雖然在細胞內蛋白質轉換具有一般功能，蛋白酶體調解的降解在許多過程中伴扮演重要的角色，如主要組織相容性複合體(MHC)I類抗原呈現、細胞凋亡、細胞生長調控、NF-κB活化、抗原處理、及促炎信號之轉導。
20S蛋白酶體是一種700kDa的圓筒形多重催化的蛋白酶複合物，其包括組成四個環的28個次單位。在酵母和其它真核生物中，7個不同的α次單位形成外圈，而7個不同的β次單位形成內圈。α次單位作為19S(PA700)和11S(PA28)調節複合物的結合位點，也作為兩個β次單位環形成的內蛋白水解室中的物理屏障。因此，在活的有機體內，蛋白酶體被認為是以26S顆粒(26S蛋白酶體)存在。在活的有機體內之實驗已經表明，20S形式的蛋白酶體的抑制可以容易地關聯到26S蛋白酶體的抑制。在顆粒形成時，β次單位氨基末端原序列的劈裂顯露出氨基末端的蘇氨酸殘基，其作為催化的親核體。因此，蛋白酶體中負責催化活性的次單位具有氨基末端的親核殘基，而這些次單位屬於N-末端親核體(Ntn)的水解酶一族(其中親核的N-末端殘基是，例如，Cys、Ser、Thr和其它親核基團)。該族包括，例如，盤尼西林G醯化酶(PGA)、盤尼西林V醯化酶(PVA)、谷氨醯胺PRPP醯胺轉移酶(GAT)、以及細菌糖基天門冬醯胺酶。除了普遍表達的β次單位，高等脊椎動物也具有3個干擾素-γ-可誘導的β次單位(LMP7、LMP2和MECL1)，其分別替代正常的對應物，ß5、ß1及ß7，從而改變了蛋白酶體的催化活性。經由使用不同的肽受質，真核20S蛋白酶體三個主要的蛋白水解活性已經被確定為：似乳糜胰蛋白的活性(CT-L)，其裂解於大的疏水性殘基之後；似胰蛋白酶的活性(TL)，其裂解於鹼性殘基之後；和基肽谷氨醯基肽水解活性(PGPH)，其裂解於酸性殘基之後。兩個附加的較少特徵的活性也被歸因於蛋白酶體：BrAAP活性，其裂解於支鏈氨基酸之後；和SNAAP活性，其裂解於小中性氨基酸之後。主要蛋白酶體蛋白水解活性似乎是來自不同的催化位點，因為抑制劑、β次單位中的點突變和γ干擾素誘導β次單位的交換將這些活 性改變為不同程度。
新的組合物及其製備方法和制定蛋白酶體抑製劑將是有益的。
本發明提供了通式(X)或(I)的化合物： 其具有如以下詳細討論定義之取代基。
本發明也提供了醫藥組合物，其包含藥學上可接受的載體或稀釋劑和本發明所提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
該化合物使本發明所提供的組合物可以用於疾病或病症的治療，例如炎症和神經變性疾病。具體考慮的疾病包括，但不限於，類風濕性關節炎、狼瘡、多發性硬化和克羅恩病。相應地，本發明也提供了治療患者的疾病或病症的方法，所述方法包括施用有效劑量的本發明所提供的化合物或組合物以引起治療效果。
除非另有定義，本文所使用的技術和科學術語，具有與本發明所屬領域的普通技術人員之通常理解相同的含義。本發明使用本文中所描述的方法和材料；但本領域中已知的其他合適的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料，方法和實例僅是說明性的，並不意圖為限制。 所有出版物、專利申請案、專利案、臨時申請案、數據庫條目、及本文中提及的其它參考文獻等，其整體被併入本文中作為參考。若有衝突，以本說明書包括定義為準。
由下面的詳述、附圖、及申請專利範圍，本發明的其它特 徵和優點將變得很明顯。
除非另有明確說明，對於語詞“例如”(“for example”)和“如”(“such as”)及其語法等同物，短語“而不限於”(“and without limitation”)而理解。如用於本文中，語詞“約”(“about”)是指考慮到由於實驗誤差的變化。除非另有明確說明，本文所述的所有測量，無論是否有明確地使用，都要被理解為被語詞“約”一詞所修飾。如用於本文中，單數形式“一(a)”、“一(an)”、和“該(the)”包括複數用法，除非上下文另有明確規定。
如用於本文中，含有用虛線和粗線表示之鍵(即，和)之一個或多個立體中心的化學結構，係用來指示呈現化學結構中立體中心的絕對立體化學結構。在用於本文中，以簡單的線表示的健不表示立體偏好。除非另外有相反的指示，本文描述之無指示絕對或相對立體化學之含有一個或多個立體中心的化學結構包含化合物的所有可能的立體異構體形式(例如，非對映體、對映異構體)以及它們的混合物。具有單一粗線或虛線和至少一其他簡單的線的結構包括單一對映體序列的所有可能的非對映體。
化合物的外消旋混合物的離析可經由任何本領域中已知的許多方法來進行。一種示例性方法包括使用形成鹽的有機酸之為光學活性之手性拆分酸的部分再結晶。對於部分再結晶方法的合適的拆分劑是，例如，光學活性的酸，諸如D和L形式的酒石酸(tartaric acid)、二乙醯基酒 石酸(diacetyltartaric acid)、二苯甲醯酒石酸(dibenzoyltartaric acid)、扁桃酸(mandelic acid)、蘋果酸(malic acid)、乳酸(lactic acid)、或各種光學活性的樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)，例如如樟腦磺酸。適用於部分再結晶法的其他拆分劑包括立體異構純形式的甲基芐胺(例如，S和R形式或者非對映體純形式)、2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)、去甲麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、N-甲基麻黃鹼(N-methylephedrine)、環己基乙胺(cyclohexylethylamine)、1,2-二氨基環己烷(1,2-diaminocyclohexane)等等。
外消旋混合物之離析，也可以利用在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯苯基甘氨酸(dinitrobenzoylphenylglycine))的柱上洗脫來進行。合適的洗脫溶劑組合物可由本領域技術人員來決定。
本文所提供的化合物也可包括在中間體或最終化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氫、氚及氘。
術語“化合物”(“compound”)當用於本文中是指包括所述結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體、及同位素。本文中以名稱或結構標識為特定的互變異構形式的化合物包括其它互變異構形式，除非另有規定。
所有的化合物及其藥學上可接受的鹽，可與例如水和溶劑之其他物質一起被發現(例如，水合物和溶劑化物)。
術語“Cx-y烷基”指的是取代或未取代的飽和烴基，包括鏈中含有從x到y個碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基基團。例如，C1-7烷基是指具有包括整個範圍碳原子數(即，1至7個碳原子)，以及所有的子群(例如， 1-6、2-7、1-5、3-6、1、2、3、4、5、6、和7個碳原子)的烷基。術語“C2-y烯基”及“C2-y炔基”分別指的是被取代的或未被取代的不飽和脂族基團，其長度和可能的取代類似於上述之烷基，但是分別包含至少一個雙鍵或三鍵。
術語“烷氧基”(“alkoxy”)是指具有與其連接的氧的烷基。 代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”(“ether”)是二個由氧共價連接的烴。因此，使烷基變成醚的烷基的取代基是或類似於烷氧基。
術語“Cx-y烷氧烷基”是指被烷氧基取代的Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如前面所定義。例如，術語“C1-6烷氧烷基”是指被烷氧基取代的C1-6烷基，藉此形成醚。
術語“Cx-y芳烷基”是指被芳基取代的Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如前面所定義。例如，術語“C1-6芳烷基”，如用於本文中，是指被芳基取代的C1-6烷基。
術語“胺”(“amine”)和“氨基”(“amino”)是本領域公知的，且是指未取代的和取代的胺及其鹽，例如，可以由以下通式表示的基團：或，其中每個R基團獨立地代表氫、烷基、烯基、-(CH2)b-T，或兩個以它們連接在N原子而連接在一起的R基團，而完成環狀結構中具有4至8個原子的雜環；T表示芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環基；而b是零或從1到8的整數。在某些實施例中，氨基是鹼性的，這意味著它的質子化形式具有高於7.00的pKa值。在一些實施例中，術語“胺”和“氨基”是指共價鍵結到未取代的或取代的氮原子的基團。
術語“醯胺”(“amide”)和“醯氨基”(“amido”)被本領域公知為以氨基取代的羰基，且包括可以由以下通式表示的基團： 。在一些實施例中，醯胺將不包括可能是不穩定的醯亞胺。
如用於本文中，術語“芳基”(“aryl”)包括5-、6-和7-員的取代或未取代的單環芳族基團，其中環的各原子為碳。術語“芳基”也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中兩個或多個碳是兩個連接環共有的，其中所述環中的至少一個是芳族，例如，其他的環狀環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等等。在一些實施例中，芳基環可被鹵素，如氟，所取代。
術語“碳環”(“carbocycle”)和“碳環基”(“carbocyclyl”)，如用於本文中，是指3-至7-員非芳族取代的或未取代的環，其中環的各原子為碳。該環可以是完全飽和的或可以有一個或多個不飽和鍵使得環保持為非芳族。術語“碳環”和“碳環基”也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中一個或多個碳是兩個連接環共有的，其中環的至少一個是碳環，例如，其他的環狀環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。碳環基包括環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己基甲基、和4-甲基環己基。多環碳環基的實例包括雙環[2.2.1]庚基、螺旋[2.4]庚基、降冰片基、和金剛烷基。
本文所用的術語“環烷基”(“cycloalkyl”)是指3-至7-員飽和的取代或未取代的環，其中環的各原子為碳。術語“環烷基”(“cycloalkyl”)也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中一個或多個碳原子是兩個相鄰的環共有的，其中環的至少一個為環烷基。
本文所用的術語“環烯基”(“cycloalkenyl”)是指3-至7-員取代或未取代的環，其中環的各原子為碳。該環具有一個或多個不飽和鍵使得環保持為非芳族。術語“環烯基”也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中一個或多個碳原子是兩個連接環共有的，其中環的至少一個是環烯基。
術語“羰基”(“carbonyl”)是本領域公知的，且包括含 有C=O基的基團，像是，例如那些由下列通式表示的：或， 其中X為化學鍵或表示氧或硫，R代表氫、烷基、烯基、-(CH2)b-T、或藥學上可接受的鹽，R'表示氫、烷基、烯基、或-(CH2)b-T，其中m和T如上所定義。當X為氧，R或R'不是氫時，該化學式表示“酯”(“ester”)。當X為氧，R為氫時，該化學式代表“羧酸”(“carboxylic acid”)。
術語“Cx-y雜芳烷基”(“Cx-yheteroaralkyl”)是指被雜芳基取代的Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如前面所定義。例如，術語“C1-6雜芳烷基”，如用於本文中，是指被雜芳基取代的C1-6烷基。
術語“雜芳基”(“heteroaryl”)包括取代的或未取代的芳族5-至7-員環結構，例如，5-至6-員環，其環結構包括1-4個雜原子。術語“雜芳基”也包括具有兩個或多個環的多環系統，其中兩個或多個碳是兩個連接環共有的，其中環的至少一個是雜芳族，例如，其他的環狀環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。雜芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、和嘧啶等等。在一些實施例中，雜芳環可以鹵原子，如氟，來取代。
術語“雜原子”(“heteroatom”)如用於本文中是指除碳或 氫以外的任何元素的原子。例如，包括氮、氧、磷和硫之雜原子。
術語“雜環基”(“heterocyclyl”)或“雜環基”(“heterocyclic group”)是指取代或未取代的非芳族3-至10-員環結構，例如，3-至7-員環，環結構包括1-4個雜原子。該環可以是完全飽和的(例如，雜環烷基)或可具有一個或多個不飽和鍵使得環保持為非芳族(例如，雜環烯基)。術語“雜環基(heterocyclyl)”或“雜環基(heterocyclic group)”也包括具有一個或多個環的多環系統，其中兩個或多個碳是兩個連接環共有的，其中環的至少一個是雜環基，例如，其他的環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。雜環基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內酯、內醯胺等等。
術語“Cx-y羥烷基”(“Cx-yhydroxyalkyl”)是指以羥基取代的Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如前面所定義。例如，術語“C1-6羥烷基”是指被羥基取代的C1-6烷基。
術語“硫醚”(“thioether”)是指具有附著於其上的硫部分的烷基，其中烷基如上所定義。在一些實施例中，“硫醚”是由-S-烷基表示。代表性的硫醚基團包括甲硫基、乙硫基等等。
術語“取代的”(“substituted,”)是指具有取代分子的一個或更多個非氫之原子上之氫的取代基之部分。應被理解的是，“取代”(“substitution”)或“以...取代”(“substituted with”)包括隱含但書是，這樣的取代符合被取代的原子與取代基之間被允許的價數，且該取代產生穩定的化合物，例如，它不會像是經由重排、環化、消除等而自發地經歷轉變。如用於本文中，“取代的”的術語也被設想為包括有機化合物的所有允許的取代基。廣泛而言，允許的取代基包括有機化合物的非環狀和環 狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。合適的有機化合物之允許的取代基可以是一個或多個且相同或不同。對於本發明之目的，如氮的雜原子可具有氫取代基和/或本文所述的滿足雜原子的價數之有機化合物的允許取代基。取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羰基(如羧基、酯、硫酯、烷氧基羰、甲醯基或醯基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氨基、醯氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺醯、亞磺醯、磺醯、碳環基(例如，環烷基、環烯基)、雜環基(例如，雜環烷基)、芳烷基、雜芳烷基、或芳族(即，芳基)或雜芳族(即雜芳基)基團。本領域技術人員應理解到，如果合適的話，烴鏈被取代的部分本身可是被取代的。在一些實施例中，取代基為如氟之鹵素。當化學官能團包括一個以上之取代基時，取代基可以結合到同一碳原子或兩個或更多個不同的碳原子上。取代的化學官能團本身可以包括一個或多個取代基。
在一些實施例中，本文所提供的化合物，或其鹽，基本上是分離的或純化的。“基本上是分離的”是指該化合物至少部分地或基本上與製造或檢測環境隔開。部分地分離可包括，例如，富含本文所提供的化合物的組合物。基本上分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%、或至少約99%之重量百分比的化合物，或其鹽。用於分離化合物及其鹽的方法是本領域之例行程序。
術語“預防性或治療性”(“prophylactic or therapeutic”)治療是本領域所公知的，且包括給病患服用一種或多種的本發明組合物。如 果本發明組合物之服用，早於不希望的病症(例如，疾病或宿主動物的其他不希望的狀態)的臨床表現，那麼治療是預防性的，(即，它可防止病人不希望病症的發展)，而如果本發明組合物之服用，晚於不希望的病症的臨床表現，那麼治療是治療性的，(即，它的目的是要減少、改善或穩定現有的不希望的病症或副作用)。
在此使用的術語“蛋白酶體”(“proteasome”)是指包括免疫和組成型蛋白酶體。在一些實施例中，本發明的化合物優先地抑制免疫蛋白酶體。
術語“i20S”如用於本文中是指20S免疫蛋白酶體。
術語“c20S”如用於本文中是指組成型20S蛋白酶體。
如用於本文中，術語“抑制劑”(“inhibitor”)是指能阻斷或減少酶，、酶系統、受體、或其它藥理學的標靶的活性的化合物(例如，標準熒光肽受體之蛋白水解裂解的抑制，如琥珀醯基-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Boc-Leu-Leu-Arg-AMC及Z-Leu-Leu-Glu-AMC，20S蛋白酶體的各種催化活性的抑制)。抑制劑可以競爭的、沒有競爭的、或非競爭性的抑制作用。抑制劑可以可逆或不可逆地結合，因此，該術語包括酶的自殺式受體的化合物。抑制劑可以修飾酶的活性位點上或附近的一個或多個位點，或它可以引起酶在別處的構造變化。本文所用的術語抑制劑比科學文獻更廣泛，以便也包括其他類的藥理學上或治療上有用的試劑，例如增效劑、拮抗劑、興奮劑、輔因子等等。
關於治療的本發明之方法的化合物的“治療有效量”是指製劑中化合物的量，根據要被治療的病症或狀況或是整容之目的的情狀之臨床可接受的標準，例如，以適用於任何醫療之合理的利益/風險比，當其 施用作為所需劑量方案的一部分(給病患，例如，人)時，減輕症狀、改善病情、或是減緩疾病狀態的發病。
如用於本文中，術語“治療”(“treating”)或“治療”(“treatment”)包括逆轉、減輕、或阻止症狀、臨床病徵、及相關的病理狀態，以改善或穩定患者的情況。
化合物
在一方面，本發明提供了具有化學式(X)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽： 其中：m和n各自獨立地是0、1或2，且m+n=2、3、或4；p是0或1；q是0、1、或2；K選自由CR5R6、NR7、N(C=O)OR7、-NH-(C=O)、O、S、SO、及SO2組成之群組；E是N或CR7；R1選自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、和3-6員雜環烷基組成之群組，其中R1由選自鹵素、OR7、SR7、N(R7)2、CN、及(C=O)N(R7)2組成之群組中之一個或多個取代基選擇性取代；R2是C1-2亞烷基-G或(C=O)-G；其中G選自芳基、雜芳基和吡啶組成的群組，前提條件是當R2為CH2苯基，該苯基被選自OR7、鹵素、C1-3烷基、OCF3、SO2R7、(C=O)N(R7)2、CN、及SO2N(R7)2組成的群組中之一個或多個取代基取代； R3是選自C3-7環烷基、C3-7環烯基、3-7員雜環烷基、及3-7員雜環烯基所組成之群組，其中，R3選擇性地以選自鹵素、=O、OR7、SR7、N(R7)2、O(C=O)N(R7)2、及C1-6烷基組成的群組中之一個或多個取代基所取代；R4是H或C1-3烷基；R5和R6各自獨立地選自H、OH、鹵素、C1-3烷基、和CF3組成的群組；或是，R5和R6與它們所連接的碳一起形成C=O或其中W是O或NR7，而r是1、2或3；及各R7獨立地為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，m是0。在不同實施例中，m為1。在一些實施例中，m是2。
在一些實施例中，n是2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n是0。
在一些實施例中，m+n為2。在不同實施例中，m+n為3。 在不同實施例中，m+n為4。
在一些實施例中，p為0，且在不同實施例中，p為1。
在一些實施例中，q是0。在一些實施例中，q是1。在不同實施例中，q為2。
在一些實施例中，p是0且m+n為4。在不同實施例中，p為1且m+n為4。在不同實施例中，p是0且m+n為3。在不同實施例中，p為1且m+n為3。在一些實施例中，p是0且m+n為2。在一些實施例中，p為1且m+n為2。
在一些實施例中，K是CR5R6。在這些實施例中之一些實施例，R5和R6各自獨立地是H、OH、F、CH3、或CH2 CH3；或是，R5和R6與它們所連接的碳一起形成C=O或，其中r為1。例如，K是選自 CH(OH)、C(CH3)(OH)、C=O、CH2、CF2、CH(Cl)、CH(CF3)、、及COH(CH3)。在一些情況下，K為CH(OH)。在不同實施例中，K為NR7，而R7是H、CH2 CH3或CH3。例如，K可以包括NCH3或NCH2 CH3。在一些實施例中，K為N(C=O)OR7(例如，N(C=O)OH或N(C=O)OCH3)、-NH-(C=O)-、S、SO、或SO2。在不同實施例中，K為O。
在一些實施例中，E是N。在其它實施例中，E是CR7，像是，例如CH或C(CH3)。在不同實施例中，E是N或CH。在某些情況下，E是N或CH，而K是O、CH2、或CH(OH)。
在一些示例性實施例中，是選自下面所組成之群 組： 。在不同之情況下，是選自
在一些實施例中，R1是C1-6烷基，或是，R1是C1-3烷基，例如，CH3、CH2 OH、CF3、CH(OH)CH3、CH2CN、或CH2CH3。例如，R1可以選自CH3、CH2OH、和CH2CN。在不同實施例中，R1為C2-6烯基，如CH2CH=CH2；或C2-6炔基，如CH2C≡CH。在一些實施例中，R1為C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在不同實施例中，R1是3-6員雜環烷基，例如，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或哌啶基。
在一些實施例中，R2是C1-2亞烷基-雜芳基，例如，CH2-雜芳基。在不同實施例中，R2是C1-2亞烷基-吡啶酮。在不同實施例中，R2是C1-2亞烷基-芳基。在一些實施例中，R2為CH2-芳基。在一些情況下，R2選自下列各項組成的群組： 。在不同實施例中，R2選自下列各項組成的群組： 及。在一些情況下，R2是 或。在不 同實施例中，R2選自下列各項組成的群組： 及。在一些實施例中，R2選自下列各 項組成的群組： 及。在一些情況 下，R2選自下列各項組成的群組：
在不同實施例中，R3是C3-7環烷基，像是，例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在一些實施例中，C3-7環烷基以選自由OH、F、 Me、NH2、和O(CO)NH2至少一取代基所取代。在某些情況下，R3為環戊基或環己基。在不同實施例中，R3為C3-7環烯基，如環戊烯基或環己烯基。在此些實施例之一些實施例中，該C3-7環烯基以選自由OH和Me所組成之群組中之至少一取代基所取代。在不同實施例中，R3是3-7員雜環烷基，像是，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基(pyrrolindinyl)、或吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)。在一些實施例中，R3是3-7員雜環烯基，像是，例如二 氫吡喃基或二氫呋喃基。例如，R3可以選自下面各項組成的群組： 及。在某些情況下， R3是、或而q是0或1，或q是1。
在一些實施例中，R4是C1-3烷基，如甲基或乙基。在不同實施例中，R4為H。在一些情況下，R4是甲基。
具體設想為包括之化學式X之化合物，如段落 [0053]中所述，R1如段落[0054]之所述，R2如段落[0055]之所述，R3如段落[0056]之所述，而R4如段落[0057]之所述。
在一些示例性實施例中：m和n各自獨立地為2；p為1；q 為1；K是CR5R6或O；E是N或CR7；R1是CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、 CH2CN、或氧雜環丁烷基；R2是 、或；R3是或R4 是甲基；R5是H；R6是OH；和R7為H。
在一些實施例中，化學式(X)的化合物選自： 或其藥學上可接受的鹽。
在一些示例性實施例中，化學式(X)化合物是選自下面各項組成之群組： 或其藥學上可接受的鹽。
例如，化學式(X)化合物可以選自下面各項組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽。
在各不同實施例中，化學式(X)的化合物具有下面的立體化學組態：
在各不同實施例中，化學式(X)的化合物選自 ，及或其藥學上可接受的鹽。
在一些示例性實施例中，本發明所提供的化合物選自由C-1009、C-1018、C-1022、C-1056、C-1057、C-1072、C-1082、C-1083、C-1116、C-1117、C-1118、C-1129、C-1135、C-1138、C-1144、和C-1150所組成之群組，或其藥學上可接受的鹽。
例如，本發明所提供的化合物選自由C-1009、C-1018、C-1022、C-1082、C-1083、C-1116、C-1117、C-1118、C-1129、C-1135、C-1144、和C-1150所組成之群組，或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面中，本發明所提供的三肽環氧酮化合物具有之結構選自： ，或其藥學上可接受的鹽。
例如，本發明所提供的三肽環氧酮化合物選自由： 所组成之群组，或其藥學上可接受的鹽。
在又一方面，本發明所提供的三肽環氧酮化合物選自： 或其藥學上可接受的鹽。
例如，本發明所提供的三肽環氧酮化合物選自： ，或其藥學上可接受的鹽。
在又一方面，本發明提供具有化學式(I)結構之化合物， 或其藥學上可接受的鹽： 其中：B是不存在；L為C=O；每個M獨立地不存在或者是C1-12烷基；Q是不存在；X為O；R1選自氫、-C1-6烷基-B、C1-6羥烷基、和C1-6烷氧基烷基；R2選自： 其中D選自氫、甲氧基、叔丁氧基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、和C1-4烷基，在R2是芐基之條件下，D為除了氫以外的；R3選自碳環基M-和碳環基；R4是N(R5)L-Q-R6；R5是氫；R6選自雜環基M-和碳環基M-；R7和R8是氫；及R15選自氫、C1-6烷基和C1-6羥烷基。
因此，化學式(I)的化合物可以表示為：
在一些實施例中，R15選自氫、甲基、乙基、羥甲基、和2-羥乙基。
在一些實施例中，R2是，而D選自甲氧基、羥 基、三氟甲基、和C1-4烷基。
在一些實施例中，R6是雜M-，且在其它實施例中，R6是碳環基M-。
在一些實施例中，選自下面各項組成之群組：
在一些實施例中，R2選自下列各項組成之群組：
在一些實施例中，R3是碳環基-。在不同實施例中，R3是碳環基M-，M是C1-12烷基。在一些實施例中，R3是碳環基CH2-，其中碳環基選自下列各項組成之群組： 及在一些實施例中，R3是碳環基 CH2-，其中碳環基是或
本發明所提供的化合物可以使用常規技術以容易獲得的起始材料來合成。在一般情況下，本發明所提供的化合物可以方便地經由標準的有機化學合成方法來得到。例如，本發明所提供的化合物可使用本文所描述的方法，或使用描述於美國專利7,232,818；7,417,042；7,687,456；7,691,852；及8,088,741等案的合成方法來製備，其中每一專利整體被併入本文作為參考。
使用方法
本發明所公開的化合物可以是免疫蛋白酶體(iP)的抑制劑。在某些情況下，本發明所公開的化合物抑制iP次單元LMP7。當於例子中以如下面所述的蛋白酶體次單元之測定測量時，LMP7之活性可以受到抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、或至少80%。一個或多個另外的iP次單元可以被本發明所公開的化合物抑制，如LMP2、MECL-1、β1、β2、和β5。在不同實施例中，本發明所公開的化合物抑制LMP7和LMP2及MECL-1其中之一或兩者。本發明所公開的化合物可減少細胞介素的活性或表現，例如，IL-2、MHC-I、IL-6、TNF-α和IFN-β的一個或多個。因此，本發明提供之方法，其中，當於例子中以如下所述之蛋白酶體次單元之測定測量時，如本發明所公開 的化合物可抑制IL-2、MHC-I、IL-6、TNF-α和IFN-β之一種或多種的表現或活性至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、或至少80%。
蛋白酶體抑制的生物學後果是多方面的。蛋白酶體抑制已被提出作為預防和/或治療多種疾病，包括，但不限於，神經毒性/變性疾病、阿爾茨海默氏病、缺血性病症、炎症、自體免疫疾病、HIV、器官移植排斥、感染性休克、抗原呈現之抑制、減少病毒基因的表現、寄生蟲感染、酸中毒有關的病症、黃斑變性、肺部疾病、肌肉消耗性疾病、纖維化疾病、以及骨和毛髮生長的疾病。因此，蛋白酶體特異性化合物，如環氧酮類分子，之藥物製劑提供了將藥物投與患者和治療這些疾病的手段。
蛋白酶體調節NF-κB，其反過來調節參與免疫和炎症反應有關的基因。例如，NF-κB對於免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2受體α鏈基因、I類主要組織相容性複合基因和一些細胞介素基因編碼，例如，IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子、和IFN-β(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)是必需的。因此，本發明提供影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNF-α、IFN-β、或任何其他先前提到的蛋白質的表現的方法，每種方法包括給患者投與治療有效量的本發明所公開的化合物或組合物。
本發明還提供了治療病患自體免疫性疾病的方法，其包括投與本發明所公開的治療有效量的化合物。本文中使用的“自體免疫性疾病”是產生自和針對個體自身的組織的疾病或病症。自體免疫性疾病的實例包括，但不限於，炎性反應，如炎症性皮膚病，包括牛皮癬和皮炎(例如特應性皮炎)；系統性硬皮病和硬化；與炎性腸病有關的反應(諸如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；呼吸窘迫綜合症(包括成人呼吸窘迫綜合症 (ARDS))；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；腎小球腎炎；過敏性疾病，如濕疹、哮喘、涉及T細胞之浸潤和慢性炎性反應的其他病症；動脈粥樣硬化；白細胞粘附缺陷；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病(例如，I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病)；多發性硬化；雷諾氏綜合症；自體免疫性甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；Sjorgen綜合症；青少年發病型糖尿病；和通常在結核病、結節病、多肌炎、肉芽腫病和血管炎中發現之由細胞因子及T-淋巴細胞介導的與急性和遲發性超敏反應相關的免疫反應；免疫惡性貧血(阿狄森氏病)；涉及白細胞滲出的疾病；中樞神經系統(CNS)炎性病症；多重器官損傷綜合症；溶血性貧血(包括但不限於冷球蛋白血症或庫姆斯陽性貧血)；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導疾病；抗腎小球基底膜病；抗磷脂綜合症；過敏性神經炎；格雷夫斯病；蘭伯特-伊頓肌無力綜合症；天皰瘡大皰；天皰瘡；自體免疫性多內分泌腺病；Reiter氏病；僵人綜合症；Beheet疾病；巨細胞動脈炎；免疫複合物腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫性血小板減少症。
免疫系統篩濾被病毒感染的自體細胞，這些細胞在其表面上已發生致癌轉化或存在不熟悉的肽。細胞內蛋白質水解產生對T淋巴細胞表達的小肽，以誘導MHCI類分子介導免疫反應。因此，本發明提供之方法，利用本發明所提供的的化合物或組合物作為免疫調節劑，用來抑制或改變細胞內抗原的表達，其包括將細胞暴露於(或給患者施藥)本發明所述的化合物。具體實施例包括治療移植物，或移植相關的疾病的方法，如在患者中的移植物對抗宿主的疾病或宿主對抗移植物的疾病，包括投與治療有效量的本文所述的化合物。此處所使用的術語“移植物”是指來自供體移 植到受體的生物材料。移植物包括各色各樣的材料，例如，分離的細胞，如胰島細胞；組織，如新生兒的羊膜；骨髓；造血前體細胞；眼組織，諸如角膜組織；；和器官，如皮膚、心臟、肝、脾、胰腺、甲狀腺葉、肺、腎、和管狀器官(例如，腸、血管、或食道)。管狀器官可用來置換食道、血管、或膽管的損壞部分。皮膚移植不僅可用於燒傷，也可作為修整受損腸道或密閉某些缺陷，如膈疝。移植物來自任何哺乳動物源，包括人類，無論是從屍體或活體捐贈者。在某些情況下，供體和受體是同一病患。在一些實施例中，所述移植物是骨髓或器官，如心臟，而且移植物的供體和受體的II類HLA抗原相匹配。
蛋白酶體的抑制也與p53水平的穩定化和NF-κB活化的抑制有關。因此，也可以使用本發明所提供的組合物來抑制NF-κB的活化，並穩定在細胞培養中的p53水平。因為NF-κB是炎症的重要調節劑，其係用於抗炎治療性干預的有吸引力之標靶。因此，本發明所提供的組合物可用於與炎症相關的病症的治療，其包括但不限於，慢性阻塞性肺病、牛皮癬、哮喘、支氣管炎、肺氣腫及囊性纖維化。
本發明所公開的組合物可用來治療由蛋白酶體的蛋白水解功能直接介導的病症諸如肌肉萎縮，或經由蛋白酶體如NF-κB處理過的蛋白質間接介導的病症。蛋白酶體參與了蛋白質(例如，酶)的快速消除參與轉錄後之處理，這些蛋白質涉及細胞的調節(例如，細胞週期，基因轉錄，和代謝途徑)、細胞間通訊、以及免疫反應(例如，抗原表達)。下面將討論具體的例子包括β-澱粉狀蛋白和調節蛋白，如細胞週期蛋白和轉錄因子NF-κB。
在一些實施例中，本發明所提供的組合物是用來治療神經 變性疾病和病症，包括但不限於，中風、缺血性神經系統、神經創傷(如衝擊腦損傷、脊髓損傷、和神經系統缺血性損傷)、多發性硬化、以及其它免疫介導的神經病(如格林巴利綜合症及其變體、急性運動軸突神經病變、急性炎性脫髓鞘性多發性神經病、和Fisher綜合症)、HIV/AIDS癡呆複合症、axonomy、糖尿病性神經病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、細菌、寄生蟲、真菌和病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發梗塞性癡呆、路易體癡呆、額葉癡呆例如皮克氏病、皮層下癡呆(如亨廷頓或進行性核上性麻痺)、局灶性皮質萎縮綜合症(如原發性失語)、代謝毒性癡呆(如慢性甲狀腺功能減退或B12缺乏)、以及感染引起的癡呆(如梅毒或慢性腦膜炎)。
阿爾茨海默氏病的特徵是β-澱粉狀蛋白(β-AP)在老年斑和腦血管的細胞外沉積。β-AP是由澱粉狀蛋白前體(APP)衍生的39至42個氨基酸的肽片段。APP中的至少三種異構體是已知的(695、751、和770個氨基酸)。mRNA不同的剪接產生了異構體；正常的處理會影響β-AP序列的一部分，從而防止β-AP的產生。研究認為，蛋白酶體對異常蛋白的處理促使β-AP在阿爾茨海默腦中的豐度。大鼠的APP處理酶含有約十個不同的次單元(22kDa-32kDa)。25kDa次單元有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser的N-末端序列，其相同於人類macropain的β次單元(Kojima,S.等人，Fed.Eur.Biochem.Soc.,(1992)304：57-60)。APP的處理酶在Gln15--Lys16鍵結處裂解；在鈣離子的存在下，酶也在Met-1--Asp1鍵結處及Asp1--Ala2鍵結處裂解，以釋放胞外區域的β-AP。
因此，本發明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給 患者投與治療有效量的本發明公開的組合物。這種治療包括減少β-AP處理的速度、降低β-AP斑形成的速率、降低β-AP的產生、並且減輕阿爾茨海默氏病的臨床症狀。
本發明也提供治療惡病質和肌肉萎縮病的方法。在成熟網狀細胞及成纖維細胞增殖時蛋白酶體降解了許多蛋白質。在被剝奪胰島素或血清的細胞中，蛋白水解速率接近兩倍。抑制蛋白酶體會降低蛋白水解，從而減少了肌肉蛋白之損失和腎臟或肝臟的含氮負載。肽蛋白酶體抑制劑(例如，本發明所提供的化合物或組合物)可用來治療諸如癌症、慢性感染性疾病、發熱、肌肉廢用(萎縮)及神經阻斷、神經損傷、與禁食、酸中毒有關的腎功能衰竭、腎疾病、和肝功能衰竭。參見，例如，Goldberg，美國專利5340736號，其全部內容被引用併入本文作為參考。治療的方法包括：減少細胞中肌肉蛋白降解的比率；降低細胞內蛋白的降解速率，減少細胞的p53蛋白的降解速率，以及抑制p53基因相關的癌症的生長。每一種方法包括，使細胞接觸(在體內或體外，例如，在患者的肌肉)有效量的本發明所揭示的醫藥組合物，以減少細胞內肌肉蛋白之降解速率，降低細胞內細胞蛋白降解的速率，和/或降低細胞內p53蛋白的降解速率。在一些實施例中，所述方法包括給患者投與治療有效量的本發明所公開的醫藥組合物。
由於纖維母細胞的過度增殖生長，引起過度纖維化和持久的疤痕組織的形成，並與TGF-β信號通路的活化有關。纖維化涉及細胞外基質的大量沉積，其可發生在幾乎任何組織或跨多個不同的組織中。通常，對TGF-β刺激激活靶基因的轉錄的細胞內信號傳導蛋白(Smad)的量是由蛋白酶體活性所調節。然而，在癌症和其他過度增殖性疾病中已觀察到， TGF-β信號成分之加速降解。因此，在某些實施例中，提供用來治療過度增殖性疾病之方法，如糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性腎病、腎小球硬化、IgA腎病、肝病、膽道閉鎖、充血性心臟衰竭、硬皮病、輻射誘發的纖維化及肺纖維化(特發性肺的方法纖維化、膠原血管病、結節病、間質性肺疾病和外源性肺疾病)。燒傷患者的治療常被纖維化所阻礙，因此，在一些實施例中，本發明提供的化合物可以經由局部或全身給藥來治療燒傷。手術傷口縫合後經常會留下難看的疤痕，其可經由纖維化的抑制來預防。因此，在某些實施例中，本發明提供預防或減少疤痕形成的方法。
被蛋白酶體處理的另一種蛋白質是NF-κB，其是Rel蛋白家族的成員。轉錄活化體蛋白之Rel家族可以分為兩組。第一組需要蛋白水解處理，其包含p50(NF-κB1，105kDa)和p52(NF-κ2，100kDa)。第二組不需要蛋白水解處理，其包括p65(RelA、Rel(c-Rel)及RelB)。均同二聚體和異二聚體二者都可由Rel家族成員來形成；例如，NF-κB是p50-p65異二聚體。IκB和p105磷酸化和泛素化後，這兩種蛋白分別被降解並處理，以產生活性NF-κB，其從細胞質轉位到細胞核。泛素化的p 105也經由純化的蛋白酶體處理(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)。活性NF-κB與其它轉錄活化體和，例如HMG I(Y)，其誘導特定基因的選擇性表達，形成一個立體特異性增強子複合物。
NF-κB調節參與免疫、炎症反應、和有絲分裂事件的基因。例如，對免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2受體α鏈基因、I類主要組織相容性複合基因、和一定數量的細胞介素基因編碼，例如，IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子、和IFN-β等的表達，NF-κB是必需的(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)。一些實施例包括影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNF- α、IFN-β、或任何其它前述的蛋白質的表現程度之方法，每種方法包括給患者投與治療有效量的本發明公開的組合物。包括p50的複合物是急性炎症和免疫反應的快速調解媒介(Thanos,D.and Maniatis,T.,Cell(1995)80：529-532)。
NF-κB也參與編碼E-選擇素、P-選擇素、ICAM或VCAM-1細胞粘附基因的表達(Collins,T.,Lab.Invest.(1993)68：499-508)。在一些實施例中，提供用來抑制細胞粘附之方法(例如，經由E-選擇素、P-選擇素、ICAM、或VCAM-1介導的細胞的粘附)，其包括使細胞與治療有效量的本發明公開的醫藥組合物相接觸。在一些實施例中，提供抑制細胞粘附之方法(例如，經由E-選擇素、P-選擇素、ICAM、或VCAM-1介導的細胞的粘附)，其包括給患者投與治療有效量的本發明公開的醫藥組合物。
缺血及再灌注損傷導致缺氧，其是到達身體組織氧不足的症狀。這種症狀會導致Iκ-Bα降解的增加，由此導致NF-κB的活化。它已被證實傷害造成缺氧的嚴重程度可以利用蛋白酶體抑制劑來減少。因此，本發明提供治療缺血性病症或再灌注損傷之方法，其包括給予需要此種治療的患者治療有效量的本發明所提供的化合物。這些病症或損傷的例子包括，但不限於，急性冠脈綜合症(易損斑塊)、動脈閉塞性疾病(心臟、腦、外週動脈和血管閉塞)、動脈粥樣硬化(冠狀動脈硬化、冠狀動脈疾病)、梗塞、心臟衰竭、胰腺炎、心肌肥厚、狹窄症、和再狹症。
NF-κB也特異性結合到HIV增強子/促進子。與mac239的Nef比較時，pbj14的HIV調節蛋白Nef在控制蛋白激酶結合的地方有兩個不同的氨基酸。研究認為，該蛋白激酶發出IκB磷酸化的信號，觸發IκB經由泛素-蛋白酶體途徑降解。降解後，NF-κB被釋放至細胞核中，從而提高了HIV 的轉錄(Cohen,J.,Science,(1995)267：960)。本發明提供抑制或減少患者對HIV的感染之方法及減少病毒基因表達的程度之方法，每種方法都包括給患者投與治療有效量的本發明所公開的組合物。
病毒感染導致許多疾病的病變。心臟疾病，如進行性心肌炎和擴張型心肌病已經被聯繫到柯薩奇病毒B3。在感染小鼠心臟的比較全基因組芯片分析中，具體蛋白酶體次單元在發展慢性心肌炎的小鼠的心上均勻上調(Szalay等人，Am J Pathol 168：1542-52,2006)。病毒在病毒從核內體釋放至細胞質中之病毒進入步驟中，利用泛素-蛋白酶體系統。小鼠肝炎病毒(MHV)屬於冠狀病毒科，其還包括嚴重急性呼吸道症候群(SARS)科倫病毒。Yu和Lai(J Virol 79：644-648；2005)證明了用蛋白酶體抑制劑來治療受MHV感染的細胞，與未經治療的細胞相比，與降低的病毒滴度相關，導致病毒複製的降低。人類B型肝炎病毒(HBV)是嗜肝病毒家族的一員，其同樣需要病毒編碼的包膜蛋白來進行傳播。抑制蛋白酶體的降解途徑可顯著減少分泌包膜蛋白的量(Simsek等人、J Virol 79：12914-12920、2005)。除了HBV，其他肝炎病毒(A、C、D和E)的分泌、形態發生、和發病，也可以利用泛素-蛋白酶體的降解途徑。因此，在某些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，如SARS或A、B、C、D、和E型肝炎，其包括使細胞與有效量的本發明所公開的化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供了治療病毒感染之方法，如SARS或A、B、C、D、和E型肝炎，其包括給患者投與有效量的本發明所公開的化合物。
脂多醣(LPS)誘導的細胞因子如TNF-α的過度產生，被認為是與膿毒性休克有關的過程的重要因素。此外，一般認為，細胞被LPS活化的第一步是LPS結合到特異性膜受體。20S蛋白酶體複合物的α-和β- 次單元已被確定為LPS-結合蛋白，表明對於敗血症的治療或預防，LPS誘導的信號轉導可能是重要的治療標鈀(Qureshi、N.等人，J.Immun.(2003)171：1515-1525)。因此，在某些實施例中，本發明所提供的組合物可抑制TNFα，而用來預防和/或治療膿毒性休克。
細胞內蛋白質水解會產生呈遞給T淋巴細胞的小肽，而誘導MHCI類分子介導的免疫反應。免疫系統篩慮已被病毒感染或已經發生致癌性轉化的自體細胞。一個實施例提供抑制細胞中抗原呈遞之方法，其包括將細胞暴露於本發明所提供的述組合物。在一些實施例中，細胞與本發明所提供的有效量的化合物或組合物接觸，以抑制細胞中之抗原呈遞。另一個實施例提供抑制患者免疫系統的方法(例如，抑制移植排斥、過敏症、哮喘)，其包括給患者投與本發明所提供的有效量的組合物。本發明所提供的組合物也可用來治療自體免疫疾病、如狼瘡、類風濕關節炎、多發性硬化症、和炎症性腸疾病如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
另一個實施例提供改變由蛋白酶體或其它具有多重活性的Ntn所產生的抗原肽庫的方法。例如，如果20S蛋白酶體的PGPH活性被選擇性地抑制，不同的抗原肽將由蛋白酶體產生，且表現在細胞表面上的MHC分子上，其不同於無任何酶抑制，或例如有蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶活性的選擇性抑制時的產生和表現。
某些蛋白酶體抑制劑可阻斷泛素化的NF-κB在體外和體內的降解和處理。蛋白酶體抑制劑也阻斷IκB-α的降解和NF-κB的活化(Palombella，等人，Cell(1994)78：773-785；及Traenckner等人，EMBO J.(1994)13：5433-5441)。在一些實施例中，提供抑制IκB-α降解的方法，其包括使細胞與本發明所提供的組合物接觸。在一些實施例中，細胞與有 效量的所述組合物接觸，以抑制IκB-α之降解。另一個實施例為用來減少NF-κB在細胞、肌肉、器官、或患者的細胞內的含量，其包括使細胞、肌肉、器官、或病人與本發明所述的組合物接觸。在一些實施例中，細胞與有效量的組合物接觸，以減少NF-κB在細胞內的含量。
需要蛋白水解處理的其他真核轉錄因子包括一般轉錄因子TFIIA、單純皰疹病毒VP16輔助蛋白(宿主細胞因子)、病毒誘導干擾素(IFN)調節因子2蛋白、和膜結合固醇調節元素結合蛋白1。
本發明也提供影響細胞週期蛋白依賴性真核細胞週期之方法，其包括使細胞暴露(體外或體內)於本發明所公開的組合物。細胞週期蛋白是參與細胞週期調控的蛋白。蛋白酶體參與細胞週期蛋白的降解。 細胞週期蛋白的例子包括有絲分裂細胞週期蛋白、G1細胞週期蛋白、和細胞週期蛋白B。細胞週期蛋白的降解可使細胞退出一個細胞週期階段(例如，有絲分裂)，然後進入另一個(例如，分裂)。研究認為所有細胞週期蛋白都與p34cdc2蛋白激酶或相關的激酶有關聯。蛋白水解靶向信號定位於氨基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有證據表明，細胞週期蛋白被轉化為易受泛素連接酶破壞的形式，或是在有絲分裂時細胞週期蛋白特異性連接酶被激活的形式(Ciechanover,A.，Cell，(1994)79：13-21)。蛋白酶體之抑制抑制了細胞週期蛋白的降解，並因此抑制了例如，與細胞週期有關的癌症中細胞的增殖(Kumatori等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：7071-7075)。本發明提供治療患者之增殖性疾病(例如，癌症、牛皮癬、或再狹窄症)之方法，其包括給患者投與有效量的本發明公開的組合物。本發明也提供治療患者細胞週期蛋白相關的炎症的方法，其包括給患者投與有效量的本發明公開的組合物。
在另一個實施例中，本發明所公開的組合物可用來治療寄生蟲之感染，如原生動物寄生蟲引起的感染。這些寄生蟲的蛋白酶體被認為主要參與了細胞的分化和複製活動(Paugam等人，Trends Parasitol.2003，19(2)：55-59)。此外，阿米巴物種已被證明，當其暴露在蛋白酶體抑制劑中時，會失去其成囊能力(Gonzales，等人，Arch.Med.Res.1997，28，Spec No：139-140)。在某些這類的實施例中，本發明所公開的組合物可用來治療原生動物寄生蟲引起的人類的寄生蟲感染，這些原生動物寄生蟲選自瘧原蟲屬(包括導致瘧疾的惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、和卵形瘧原蟲)、錐蟲屬(包括導致恰加斯病的克氏錐蟲，和導致非洲昏睡病的布氏錐蟲)、利甚曼原蟲屬(包括亞馬遜利什曼原蟲(L.amazonesis)、杜氏利甚曼原蟲、嬰兒利甚曼原蟲、墨西哥原蟲等)、卡氏肺囊蟲(已知在艾滋病和其它免疫抑制患者引起肺炎的原生動物)、剛地弓形蟲、溶組織內阿米巴、兩棲類內阿米巴(Entamoeba invadens)、和梨形鞭毛蟲(Giardia lamblia)。在某些實施例中，本發明所公開的組合物可用來治療原生動物寄生蟲引起的動物和家畜的寄生蟲感染，其係選自於Plasmodium hermani、隱孢子蟲屬、細粒棘球絛蟲、盲腸型球蟲(Eimeria tenella)、神經肉孢子蟲(Sarcocystis neurona)、和粗糙脈孢菌。可用作蛋白酶體抑制劑來治療寄生蟲病的其它化合物描述於WO 98/10779專利中，其全文被引入本發明中作為參考。
在某些實施例中，本發明所公開的組合物不可逆地抑制寄生蟲的蛋白酶體的活性。此種不可逆的抑制作用已被證明，其會不可逆地關閉紅血細胞和白血細胞的酶活性。在某些這類的實施例中，血細胞的長半衰期對於經常暴露於寄生蟲的治療可提供長時間的保護。在某些實施例 中，血細胞的長半衰期對於未來的感染的化學預防可提供長時間的保護。
原核生物具有等價於真核生物20S蛋白酶體顆粒之物。雖然，原核生物20S顆粒的次單元組成比真核生物的簡單，它具有以類似的方式來水解肽鍵的能力。例如，對肽鍵的親核攻擊係經由β-次單元的N-末端上的蘇氨酸殘基產生。在一些實施例中，本發明提供了一種治療原核生物的感染之方法，其包括給患者投與本發明所提供的治療有效量的本發明所提供之化合物或組合物。原核生物的感染可包括由分枝桿菌(如肺結核、麻風病或布魯裡潰瘍)或古細菌所引起的疾病。
研究也已經表明，結合於20S蛋白酶體的抑制劑在骨器官之培養時可刺激骨之形成。此外，當這樣的抑制劑全身給藥至小鼠時，某些蛋白酶體抑制劑可增加超過70%的骨體積和骨形成率(Garrett,I.R.等人，J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782)，因此，這表明泛素-蛋白酶體的機制可調節骨細胞的分化和骨的形成。因此，本發明所公開的組合物可以用來治療和/或預防與骨損失有關的疾病，如骨質疏鬆症。
本發明提供了一種治療選自自體免疫性疾病、移植物或移植相關症狀、神經變性疾病、纖維變性相關疾病、局部缺血相關的症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核細胞)、及與骨損失相關的疾病之方法，其包括投與本發明所提供的化合物。
骨組織是一具有刺激骨細胞的能力的因子之很好的來源。 因此，牛的骨組織提取物不僅包含負責維持骨結構的完整性的結構蛋白質，同時也具有能夠刺激骨細胞增殖的生物活性的骨生長因子。其中，後者的因素是最近所描述的稱為骨形態發生蛋白(BMP)的蛋白質家庭。所有這些生長因子會對其他類型的細胞以及對骨細胞造成影響，包括Hardy, M.H.，等人，Trans Genet(1992)8：55-61所述之證據：骨形態發生蛋白(BMP)在頭髮毛囊發展過程中有差異的表達。Harris,S.E.，等人，J Bone Miner Res(1994)9：855-863描述了TGF-β對BMP-2和骨細胞中的其他物質的表達的影響。成熟卵泡BMP-2的表達也發生在成熟期間和細胞增殖期間之後發生(Hardy,等人，1992，同上)，因此，本發明所提供的化合物也可以用於毛囊生長的刺激。
本發明也提供藉由投與本發明所公開的化合物來治療溶酶體貯積症之方法。溶酶體貯積症是因各種基質的代謝異常所致的一群疾病，各種基質包括糖鞘脂、糖原、粘多醣、以及糖蛋白。外源性和內源性的高分子量化合物的代謝通常發生在溶酶體中，且過程通常是經由降解酶以逐步的過程來調節。因此，當一種酶的活性有缺陷時，可能會損害過程，而產生特定基質的累積。已經表明，抑制蛋白酶體可以改善溶酶體貯積症患者某些基質的功能(Y.Shimada等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2011)415(2)：274-8)。大多數的這種疾病在臨床上可分為一些亞型：i)嬰兒期發病；；ii)青少年發病；或iii)遲發性發病。嬰兒期發病形式往往是最嚴重的，通常沒有殘留的酶活性。遲發性發病形式通常是稍微低的，但可檢測到的殘餘酶活性。青少年發病形式的嚴重性是在嬰幼兒期發病和遲發性發病之間。此類病症的非限制性實例包括：龐貝氏症(Pompe disease)、高雪氏病(Gaucher disease)、法布里氏病(Fabry disease)、GM1-神經節苷脂(GM1-gangliosidosis)、泰氏-薩氏病(Tay-Sachs disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff disease)、尼曼氏-皮克氏病(Niemann-Pick disease)、克拉伯氏病(Krabbe disease)、法伯氏病(Farber disease)、異染性腦白質營養不良(Metachromatic leukodystrophy)、胡-射二氏病 (Hurler-Scheie disease)、亨特氏病(Hunter disease)、桑菲列普氏病A(Sanfilippo disease A)、桑菲列普氏病B(Sanfilippo disease B)、桑菲列普氏病C(Sanfilippo disease C)、桑菲列普氏病D(Sanfilippo disease D)、莫爾基奧氏病A(Morquio disease A)、莫爾基奧氏病B(Morquio disease B)、馬-拉病(Maroteaux-Lamy disease)、史萊氏病(Sly disease)、α-甘露糖苷(α-mannosidosis)、β-甘露糖苷(β-mannosidosis)、岩藻糖苷貯積病(fucosidosis)、唾液酸貯積病(sialidosis)、及辛德勒氏-神崎氏病(Schindler-Kanzaki disease)。因此，在一個實施例中，本發明提供了一種治療龐貝氏症的方法，其包括給患者投與本發明所提供的治療有效量的組合物。
本發明的組合物也可作為診斷試劑(例如，在診斷試劑盒中、或用於臨床實驗室)，用來篩選被Ntn水解酶處理過的蛋白質(如，酶、轉錄因子)。本發明所公開的組合物也可用作研究試劑，其用於特異性結合X/MB1次單元或α-鏈和抑制與它相關的蛋白水解活性。例如，可以判定蛋白酶體的其它次單元(和特異性抑制劑)的活性。
大多數細胞蛋白在成熟或激活過程中會經歷蛋白水解過程。本發明所公開的酶抑制劑可用來確定細胞的、發展中的、或生理過程或輸出是否受到特定的Ntn水解酶的蛋白水解活性所調節。這種方法包括：獲取有機體、完好的細胞的製備、或細胞提取物；將有機體、完好的細胞或細胞提取物接觸本發明所公開的組合物；使接觸化合物的有機體、完好的細胞或細胞提取物接觸信號；並監視過程或輸出。本發明所公開的化合物的高選擇性，在給定的細胞的、發展中的、或生理過程中，可允許Ntn(例如，20S蛋白酶體)快速和準確的消除或參與。
醫藥組合物和投與
本發明所提供的方法包括醫藥組合物的製造和使用，其中醫藥組合物包括本發明所提供的一種或多種的化合物。此外，還包括醫藥組合物本身。在一些實施例中，本發明所提供的化合物之製備可如美國專利7737112號和美國專利申請序號第13/614829號中所述，其中每一專利之全部被引用併入本文作為參考。醫藥組合物通常包含藥學上可接受的載體。
語詞“藥學上可接受的”在本文中係用來指那些配體、材料、組合物、和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，它們適用於與人類及動物的組織接觸，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應、或其它問題或併發症，具有相稱的合理的利益/風險比。
本文所用的語詞“藥學上可接受的載體”是指藥學上可接受的材料、組合物、或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑、或包封材料。如用於本文中，語詞“藥學上可接受的載體”包括與藥品給藥相容之緩衝液、注射用無菌水、溶劑、分散介質、塗料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。每個載體必須是“可接受的”，即與製劑中的其它成分相容且不會傷害到病人。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖、和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、和取代或未取代的β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、和醋酸纖維素；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂、和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯、和月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原之水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；和(21)其它藥物製劑中使用的無毒的相容的物質。在某些實施例中，本發明所提供的醫藥組合物是無熱原的，即當投與至患者時不會引起溫度顯著升高。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明所提供的化合物的相對無毒的無機和有機酸的加成鹽。這些鹽也可以於本發明所提供之化合物之最終分離期間就地製備和純化時製備，或藉由分別反應於其游離鹼形式之化合物與合適的有機或無機酸，並分離因此形成之鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、氨基酸鹽等。(參見，例如，Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在一些實施例中，本發明所提供的化合物可以含有一個或多個酸性官能團，因此，能夠與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。 在這些實例中，術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明所提供的化合物的相對無毒的無機和有機鹼的加成鹽。這些鹽也可以於化合物之最終分離期間就地製備和純化時製備，或單獨地用合適的鹼與游離酸形式的純化過的化合物起反應來製備，合適的鹼包括，如氫氧化物、碳酸鹽、藥學上可接受的金屬陽離子的碳酸氫鹽、氨、或藥學上可接受的有機初級、次級、參級胺。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、和鋁鹽等等。 適於鹼加成鹽之形成的代表性的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(參見，例如，Berge等人，同上)。
潤濕劑、乳化劑、和潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
藥學上可接受的抗氧化劑的例子包括：(1)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等等。
醫藥組合物也可包含佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、和分散劑。預防微生物作用可利用包含各種抗菌劑和抗真菌劑而確保，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也希望能包括張力調節劑，如糖等於組合物中。此外，可注射藥物吸收的延長，可以利用包含延遲吸收物質，如單硬脂酸鋁和明膠等來實現。
在一些情況下，為了延長本發明提供的一種或多種化合物的效果，希望能減緩由皮下或肌內注射的化合物的吸收。例如，胃腸外給藥的化合物的延遲吸收，可將化合物溶解或懸浮在油類載體中來達成。
利用本發明所述製備的組合物可以各種形式來投與，其取決於待治療之病症及病人的年齡、狀況、和體重，其為本領域人士所熟知。 例如，組合物是口服給藥時，它們可以被製成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、或糖漿劑；或是腸胃外給藥時，它們可以被製成注射劑(靜脈內，肌 內或皮下)、滴浸劑製劑、或栓劑。經由眼粘膜途徑給藥時，它們可被製成滴眼劑或眼膏。這些製劑可以利用常規方法結合本發明所述的方法來製備，並且，如果需要，活性成分可混合任何常規的添加劑或賦形劑，如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、溶化劑、懸浮助劑、乳化劑、或塗層等。
適合於口服給藥的製劑可以是膠囊(例如，明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調味基，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、錠劑、顆粒劑、或水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、或油包水或水包油之液體乳劑、或酏劑或糖漿、或軟錠劑(使用惰性基質、如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口水等等，每種都含有預定量的本發明所提供的化合物作為活性成分。組合物也可以大丸劑、藥糖劑或糊劑來投與。口服組合物一般含有惰性稀釋劑或可食用載體。
藥學上相容的粘合劑和/或佐劑材料可以被包含作為口服組合物的一部分。在用於口服給藥之固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、錠劑、粉劑、顆粒等)中，活性成分可混合一種或多種藥學上可接受的載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或下列任何一項：(1)填充劑或增量劑，如澱粉、環糊精、乳糖、蔗糖、糖精、葡萄糖、甘露醇、和/或矽酸；(2)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠、藻酸鹽、初凝膠(Primogel)、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯、玉米、澱粉或木薯澱粉、藻酸、羥乙酸鈉、及某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物；(7)潤濕劑，例如，乙醯基醇、和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、Sterotes、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、以及它們的 混合物；(10)助流劑，如膠體二氧化矽；(11)著色劑；和(12)調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或橙味劑。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，醫藥組合物還可以包含緩衝劑。類似類型的固體組合物也可以當作填充劑而用於使用像是賦形劑，如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等等之軟或硬的填充明膠膠囊中。
片劑可以經由壓製或模製來製備，其選擇性地具體一種或多種輔助成分。壓製片劑可使用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑、或分散劑來製備。模製片劑可以利用合適的機器將以惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物模壓製成。
片劑和其它固體劑型，如糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒劑，可選擇性地具有刻痕或製備具有塗層和外殼，如腸溶塗層和其它藥物製劑領域中眾所周知的塗層。它們也可以配製成，緩慢或控制地釋放其中的活性成分，例如，其係利用提供所需的釋放曲線之不同比例量的羥丙基甲基纖維素、其它的聚合物基質、脂質體、微球、和/或納米顆粒。它們可以是無菌的，例如，利用滯留細菌的過濾器來過濾，或藉由在使用前立即加入可以溶解於無菌水之無菌固體組合物的形式之滅菌劑，或一些其它無菌可注射介質。這些組合物也可選擇性地含有乳濁劑，且可為其僅在或優先地在胃腸道的某一部分選擇性地以延遲方式釋放活性成分之組合物。可用於包埋組合物的實例包括聚合物基質和蠟。活性成分也可以是微囊化形式，若適當，其可含有一種或多種上述的賦形劑。
液體劑型口服給藥，包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以含有本 領域中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑、和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯醇、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、和脂肪酸山梨糖醇的酯、以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑、和防腐劑。
懸浮液，除了活性化合物之外，可以含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
適於胃腸外給藥的醫藥組合物可包括與在使用前可被重新配製成無菌可注射溶液或分散液一種或多種藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉末結合之本發明所提供的一種或多種化合物，其可以包含使製劑能與預期接受者的血液或懸浮劑或增稠劑等滲壓之抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及溶質。
可用於本發明所提供的醫藥組合物中之合適的水性和非水性的載體的例子包括注射用水(例如，無菌注射用水)、抑菌水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、例如液體聚乙二醇之乙二醇等等)、無菌緩衝液(如檸檬酸緩衝液)、和其合適的混合物、植物油，如橄欖油、可注射的有機酯，如油酸乙酯、和Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)。在所有情況下，組合物必須是無菌的，並且應當是能夠易於注射的程度之流體。 適當的流動性可以被保持，例如，藉由使用塗層材料，如卵磷脂，在分散液的情況下維持所需粒徑，及藉由使用表面活性劑。
組合物需要在製造和儲存條件下是穩定的，且必須防止諸如細菌和真菌等微生物的污染行為。預防微生物的行為可以利用各種抗細菌和抗真菌劑來實現，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等等。在許多情況下，在組合物中最好包括等滲劑，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨醇、和氯化鈉。可注射的組合物的延長吸收可以利用包含延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠於組合物中來實現。
無菌注射液可將在適當的溶劑中所需量的活性化合物與上面列舉的所需的一種成分或組合整合來製備，如有需要，接著過濾滅菌。 通常，分散液藉由將活性化合物併入包含基本分散介質和所需的來自上面列舉的其它成分之無菌載體中來製備。於備製無菌注射液的無菌粉末之情形下，其製備的方法是冷凍乾燥(凍乾)，其產生活性成分及來自其先前之無菌過濾溶液之任何其他所需之成分的粉末。
可注射儲庫製劑形式可以利用可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯將本文提供的化合物製成微囊或納米封裝之基質。根據藥物與聚合物的比例，以及使用的具體聚合物的性質，藥物釋放的速率是可以控制的。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。 可注射儲庫製劑形式也可以將藥物裝在與身體組織相容的脂質體、微乳液、或納米乳液中來製備。
對於吸入給藥，可將化合物以氣溶膠噴霧的形式，從含有合適的推進劑例如，氣體，如二氧化碳之加壓容器或分配器，或噴霧器送出。這樣的方法包括美國專利6468798號所述之方法。另外，鼻內輸送之實現，可如特別是，Hamajima等人，Clin.Immunol.Immunopathol.，88(2)，205-10(1998)中所述。脂質體(例如，如美國專利6472375號所述，其全部 被引入本文作為參考)、微膠囊、和納米封裝等也可以被使用。可生物降解的有針對性的微粒遞送系統，或可生物降解的有針對性的納米顆粒遞送系統也可以被使用(例如，如美國專利6471996號所述，其全部被引入本文作為參考)。
如本發明所述的治療性化合物的全身投與也可以經由通過粘膜或通過透皮之手段。本發明所述的治療性化合物的局部或透皮給藥之劑型，包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗液劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、和吸入劑。活性成分可以與藥學上可接受的載體在無菌條件下混合，並與可能需要的任何防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。對於經由粘膜或透皮給藥，製劑中含有適於待滲透屏障的滲透劑。這樣的滲透劑通常是本領域已知的，例如，用於經粘膜投與的包括，洗滌劑、膽汁鹽、和梭鏈孢酸衍生物。經粘膜給藥可經由使用鼻噴霧劑或栓劑來實現。對於透皮給藥，活性化合物被配製成本領域通常已知的軟膏劑、油膏劑、凝膠劑、或霜劑。
除了本發明提供的一種或多種化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜劑、和凝膠劑可以含有賦形劑，如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
除了本發明所提供的化合物以外，粉末劑和噴霧劑可以含有賦形劑如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常規的推進劑，如氯氟烴和揮發性未取代的烴類，如丁烷和丙烷。
本發明所提供的化合物可以經由氣霧劑給藥。其是製備包 含本發明提供的化合物或組合物之含水氣溶膠、脂質體製劑、或固體顆粒來達成。也可以使用非水(例如，氟碳推進劑)懸浮液。在一些實施例中，使用聲波霧化器，因為它們可減少藥劑暴露於剪力中而導致化合物的劣化。
通常，氣霧劑水溶液，可藉由形成試劑的水溶液或懸浮液與藥學上可接受的載體、穩定劑一起製備。載體和穩定劑隨所需之特定的組合物而改變，但通常包括非離子表面活性劑(TWEEN®(聚山梨醇酯)、PLURONIC®(泊洛沙姆)、脫水山梨醇酯、卵磷脂、CREMOPHOR®(聚乙氧基化物))、藥學上可接受的共溶劑如聚乙二醇、無害的蛋白質如血清白蛋白、脫水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、緩衝液、鹽、糖、或糖醇。氣霧劑通常是由等滲溶液來製備。
透皮貼劑具有提供控制之本發明所提供之化合物給身體之額外的優點。這類劑型可以經由溶解或分散藥劑在適當的介質中來製成。 吸收促進劑也可以用來增加化合物通過皮膚的通量。其通量速率可利用提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來達成。
醫藥組合物也可以被製備成用於直腸和/或陰道給藥之栓劑或滯留灌腸劑。以栓劑呈現之製劑可藉由將本發明所提供的一種或多種化合物混合一種或多種合適的無刺激性的賦形劑或載體，包括例如可可脂、甘油、聚乙二醇、栓劑蠟、或水楊酸酯混合來製備，其在室溫為固體，但在體溫時為液體，因此，可在直腸中或陰道腔內融化並釋放活性劑。適用於陰道給藥之配方也包括如本領域人士已知的適當的此種載體之陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧製劑。
在一個實施例中，治療化合物製劑以將防止治療化合物從體內快速消失之載體製造，如釋出控制製劑，包括植入物和微囊化傳送系 統。可生物降解及生物相容的聚合物可以被使用，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸。這些製劑可以使用標準技術來製備，或者從商業上獲得，例如，從Alza公司和Nova Pharmaceuticals,Inc。 脂質體懸浮液(包括針對具有對細胞抗原之單克隆抗體之選擇細胞的脂質體)也可以用作藥學上可接受的載體。其可根據本領域技術人士已知的方法，例如全文被併入本文中以作參考之美國專利4,522,811號中之所述來製備。
如上所述，本發明所提供的一種或多種化合物的製劑可以經由口服、胃腸外、局部或直腸給藥。當然，其藉由適於各種給藥途徑之形式投與。例如，以片劑或膠囊形式、經由注射、吸入、眼用液劑、軟膏、栓劑、輸液給藥；藉由液劑或軟膏局部給藥；和用栓劑直腸給藥。在一些實施例中，給藥是經由口服。
語詞“腸胃外給藥(parenteral administration)”或“腸胃外給藥(administered parenterally)”，如用於本文中，意指給藥途徑不是經由腸內給藥之模式且局部給藥，通常係經由注射給藥，其包括但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、腱鞘內、囊內、眼眶內、心臟內、皮膚內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊髓內、間質注射和輸注。
語詞“系統給藥(systemic administration)”、“系統給藥(administered systemically)”、“外圍給藥(peripheral administration)”及“外圍給藥(administered peripherally)”，如用於本文中，意指經由除了直接進入中樞神經系統以外的途徑之配體、藥物或其他材料的投與，使得其可進入患者的系統中而因此可進行代謝和其他類似過程，例如，皮下給 藥。
本發明所提供的化合物可以經由任何合適的途徑投與人和其它動物以用於治療，合適的途徑包括口服、經由鼻，例如，噴霧、直腸、陰道內、胃腸外、腦池內、和局部給藥，如經由粉劑、軟膏、或滴劑，包括頰和舌下途徑。無論選擇何種給藥途徑，可以以適宜的水合形式，和/或本發明所提供的醫藥組合物使用之本發明所提供的化合物，可經由技術人員已知的常規方法來配製成藥學上可接受的劑型。在別的實施例中，所述醫藥組合物是一種口服溶液或注射液。另一實施例是一種冷凍乾燥製劑，其可在給藥前再溶解。若製成固體，該製劑也可以包括片劑、膠囊或粉末。
本發明所提供的醫藥組合物中活性成分的實際劑量可以改變，使其對特定患者、組合物、和給藥方式可達到有效的治療反應，而不具有毒性。
在藥物學上可接受的混合物中，本文提供的化合物的濃度將取決於幾個因素而變化，其包括化合物的給藥劑量、所使用的化合物的藥代動力學特徵、和給藥途徑。在一些實施例中，用於腸胃外給藥時，本文所提供的組合物可以水溶液提供，該水溶液含有約0.1~10%重量/體積的本發明所提供的化合物。典型的劑量範圍可以包含每天從約0.01到約50毫克/每公斤體重，而以1-4個分劑量給予。各分劑量可含有相同或不同的化合物。該劑量是取決於包括患者的整體健康狀況，以及所選擇化合物的製備給藥途徑之幾個因素之治療上有效量。
可以製備含有0.005%至100%範圍內的本發明所述的化合物與其餘由無毒載體所組成的劑型或組合物。這些組合物的製備方法係本領域技術人員所熟知的。所考慮的組合物可含有0.001%-100%活性成分， 在一個實施例中為0.1-95%，在另一個實施例中為75%-85%。雖然劑量係根據病人的症狀、年齡、體重、及要治療或預防病症的性質和嚴重程度、給藥途徑和藥物的形式而變化，但一般而言，成年病人建議係每日劑量0.01~2000毫克的化合物，其可以以單一劑量或以分劑量給藥。可與載體材料結合以形成單一劑型的活性成分的量通常是可以產生治療效果的化合物的量。
醫藥組合物可以一次給藥，或者可以分成許多較小的劑量以一定時間間隔給藥。應當理解，精確的劑量和治療持續時間是所治療的疾病的函數，其可使用已知的測試方案或經由外推法從體內或體外測試數據來確定。但應當注意的是，濃度和劑量值也應隨待緩解之病症的嚴重程度而改變。另要進一步理解，對於任何特定患者，具體劑量療程應當根據個體需要和投與或監督組合物投與的人的專業判斷，而隨著時間調整。本文所述的濃度範圍僅是示例性，並非用來限制要求保護的組合物的範圍或實踐。
對給定患者能產生最有效的結果的給藥的精確時間和/或組合物的量將取決於特定化合物的活性、藥代動力學和生物利用度，及患者的生理條件(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對給定劑量的響應、和藥物的類型)、給藥途徑等等。然而，上述指導原則可以用來作為治療之微調的基礎，例如，確定最佳的時間和/或投與的量，這需要不超過包括監控患者，調節劑量，和/或定時所組成之常規實驗。
醫藥組合物連同投與說明書可以被包含在容器、包裝或分配器中。
本文也提供了一個結合治療法，其中，一種或多種其它治 療劑與本發明提供的化合物或包含本發明提供的化合物的醫藥組合物一起投與。這樣的結合治療可以經由治療的各組分之同時、依序或單獨投與的方式來實現。結合的療法的非限制性實例包括在此引入其全文作為參考之WO2010/048298中所提供之方法。
在某些實施例中，本文提供的組合物與一種或多種其他的蛋白酶體抑制劑共同投與(參見，例如，美國專利7232818和8088741號，其中每一專利全部內容被引用併入本文作為參考)。蛋白酶體抑制劑的其它實例包括硼替佐米、MLN9708、marizomib、卡非佐米(carfilzomib)(參見，例如，美國專利7417042號)，和那些在美國專利7687456和7691852號中公開的化合物，其中每一專利全部內容被引用併入本文作為參考。
在某些實施例中，本文所提供的醫藥組合物與細胞因子共同地投與。細胞因子包括，但不限於，干擾素-γ、-α、和-β、白細胞介素類1-8、10和12、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α和-β、及轉化生長因子-β(TGF-β)。
在某些實施例中，本文提供的醫藥組合物與類固醇共同地投與。合適的類固醇化合物可以包括，但不限於，21-乙醯氧基孕烯醇酮，阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮、可的松、可的伐唑(cortiva zol)、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松、氟尼縮松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、氟培龍醋酸鹽(fluperolone acetate)、氟潑尼定醋酸鹽(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他(formocortal)、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松、甲潑尼松(prednival)、甲潑尼龍(prednylidene)、糠酸莫米松、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙氨基乙酸酯、強的松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定、利美索龍、替可的松(tixocortol)、曲安西龍、醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安縮松(triamcinolone benetonide)、羥氟烯索(triamcinolone hexacetonide)、以及它們的鹽和/或其衍生物。
在一些實施例中，本文提供的醫藥組合物與免疫治療劑共同地投與。合適的免疫治療劑可以包括，但不限於，MDR調節劑(例如，異搏定valspordar、比立考達、tariquidar、laniquidar)、環孢素、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID®)、pomalidomide、以及單克隆抗體。單克隆抗體可以是裸的(naked)或結合的，如利妥昔單抗、托西莫單抗、阿崙珠單抗、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉妥珠單抗、奧唑米星、貝伐單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼、曲妥珠單抗。
其他實施例
應當理解，雖然本發明內容結合其詳細描述來說明，但這些描述係用來說明而不是用來限制本發明的範圍，本發明的範圍係由所附的專利申請範圍所界定。其他的特色、優點、和修改均在下面的專利申請範圍之內。
例子
一般實驗方法
核磁共振(NMR)光譜以1H於400兆赫(MHz)錄得。化學位移(δ)係以從四甲基矽烷向低場遷移多少ppm來表示，其為內部標準，及偶合常數(J-值)之單位為赫茲(Hz)。質譜(MS)係將化合物電離以產生帶電分子或分子片段，並測量它們的質荷比(M/Z)，用來決定化合物的質量。EI(電子轟擊)被用來作為離子化的方法。
合成方法-三肽環氧酮類化合物
範例1
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxamide)(C-1087)：
將1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑並[4、5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)(HATU；751毫克，1.98毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA；1.15毫升，6.58毫莫耳)於0℃填加到酸(260毫克，1.64毫莫耳)及(R)-芐基-2-氨基丙酸酯(355毫克，1.98毫莫耳)在二甲基甲醯胺(DMF；5毫升)之溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。填加水(20毫升)，將所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。 將合併的有機層用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=2：3)，得到(R)-芐基2-((1r，4r)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯胺)丙酸酯(320毫克，產率61%)，其為灰白色固體。
將鈀碳(鈀/碳；30毫克，10%)加入(R)-芐基2-((1r，4r)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯胺)丙酸酯(320毫克，1.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液。將混合物於室溫氫氣氛(1個大氣壓)下攪拌2小時。混合物經矽藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮，得到相應的酸(230毫克，定量)，其為無色固體，不經進一步純化而被用於下一步驟。
將HATU(458毫克，1.2毫摩爾)和DIPEA(0.70毫升，4.0毫摩爾)加入到0℃的酸(230毫克，1.645毫摩爾)和(S)-芐基-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽(HCl)，323毫克，1.0毫摩爾)在二甲基甲醯胺(7毫升)中的溶液，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。 添加水(20毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將合併的有機層用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=1：2)，得到(S)-2-((R)-2-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基 苯基)丙酸(315毫克，63%產率)，其為灰白色固體。
將鈀/碳(30毫克，10%)加入(S)-2-((R)-2-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(315毫克，0.64毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液。混合物於室溫氫氣氛(1個大氣壓)下攪拌2小時。混合物經矽藻土墊過濾，將濾液減壓濃縮，得到化合物(R)-2-((1r，4R)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯氨基)丙酸(260毫克，定量)，其為無色固體，不進一步純化而被用於下一步驟。
在0℃將HATU(308毫克，0.81毫摩爾)和DIPEA(0.2毫升，1.15毫摩爾)加入到(R)-2-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯氨基)丙酸(260毫克，0.64毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙-1-酮(190毫克，0.64毫摩爾)之二甲基甲醯胺(6毫升)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。加入水(20毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將合併的有機層用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(乙酸乙酯)，得到(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯胺(260毫克，63%產率)，其為灰白色固體。1H NMR(300MHz，氘代氯仿(CDCl3))：δ 7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.83(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.35(m,1H),6.16(m,1H),5.32(m,1H)4.56(m,2H),4.36(m,1H),3.78(s,3H),3.29(m,1H),2.98(m,2H),2.89(m,1H),2.26(m,1H),2.05(m,5H),1.86-1.78(m,6H),1.48(d,J=6.3Hz,3H)1.43(m,2H),1.26(m,4H),1.23(s,3H),0.87(m,3H)。C32H45N3O7之MS (EI)，發現為606.3[M+Na]+。
(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-4-甲基環己烷甲醯胺((1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxamide)(C-1088)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.16(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),6.16(d,J=7.2Hz,2H),5.30(m,1H),4.56(m,2H),4.36(m,1H),3.79(s,3H),3.28(d,J=5.1Hz,1H),2.99(m,2H),2.89(m,1H),2.26(m,2H),2.18-2.15(m,6H),1.85-1.64(m,9H),1.47(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.24(m,6H)。C32H45N3O7之MS(EI)，發現為606.3[M+Na]+。
範例2
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1109)：
在0℃將三氟乙酸(TFA；25毫升)加入到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯(5.00克，12.0毫摩爾)之二氯甲烷(CH2Cl2，50毫升)的溶液中，同時攪拌。混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾。殘餘物與乙酸乙酯(每一部分20毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到(S)-甲基2-氨基-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯之粗製化合物，為其三氟乙酸鹽。
粗製的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯(三氟乙酸鹽，12毫摩爾)溶解於二甲基甲醯胺(50毫升)中，接著於0℃加入Boc-L-serine(絲氨酸)(2.47克，12毫摩爾)，HATU(6.87 克，18.1毫摩爾)和DIPEA(10毫升)，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，分離為兩層。 水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇(MeOH)=20：1)純化，得到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基丙醯氨基)丙酸酯(4.4克，73%產率)。
在0℃將三氟乙酸(20毫升)加入到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基丙醯氨基)丙酸酯(4.4克，8.7毫摩爾)之二氯甲烷(50毫升)中之溶液，同時攪拌。混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾。將殘餘物與乙酸乙酯(每一部分20毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到粗製的(S)-甲基2-((S)-2-氨基-3-羥基丙醯氨基)-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯，為其三氟乙酸鹽。
粗(S)-甲基2-((S)-2-氨基-3-羥基丙醯氨基)-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯(三氟乙酸鹽，8.7毫摩爾)溶解於二甲基甲醯胺(50毫升)中，然後在0℃加入2-嗎啉乙酸(1.3克，8.7毫摩爾)、HATU(5.0克，13.1毫摩爾)、和DIPEA(5.0毫升)，同時攪拌。 反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，將溶液分離成兩層。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：1)純化，得到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(2.9克，62%產率)。
(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.0克，1.9毫摩爾)，用氫氧化鋰-水(400毫克，10毫摩爾)在水/四氫呋喃(50毫升/20毫升)中之溶液處理2小時。除去四氫呋喃，水相用1N鹽酸酸化至pH=3-4，然後濃縮至乾，得到相應的酸。
該酸溶解於甲醇(20毫升)中，並加入鈀/碳(1克，10%)，混合物在室溫氫氣氣氛(1大氣壓)下攪拌過夜，然後經矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到(S)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸(520毫克，64%產率)，其為無色的固體。
在0℃將HATU(570毫克，1.5毫摩爾)和DIPEA(1.48毫升)加入到(S)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酸(425毫克，1毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽，1毫摩爾)之二甲基甲醯胺(20毫升)中之溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離成兩層。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：0.2)純化，得到(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羥基2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醯胺(220毫克，35%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.74(s,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.78(m,1H),6.73(d,J=8.4 Hz,1H),6.63(s,1H),6.54(m,1H),5.39(m,1H),5.03(m,1H),4.40-4.60(m,2H),4.30(m,1H),3.71(s,3H),3.60(m,4H),3.50(m,2H),3.22(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.40(m,3H),2.20(m,2H),1.90-2.10(m,4H),1.50-1.70(m,4H),1.37(s,3H),1.00-1.30(m,3H)。C31H44N4O9之MS(EI)，發現為617.3(MH)+。
依類似方法製備下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((R)-2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamido)propanamido)propanamide)(C-1011)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.49(d,J=7.8Hz,1H),6.23(d,J=7.5Hz,1H),4.62(m,1H),4.47(m,1H),4.37(m,1H),3.94(m,2H),3.80(s,3H),3.36(m,2H),3.29(d,J=5.1Hz,1H),3.00(m,2H),2.90(d,J=4.8Hz,1H),2.15(m,2H),2.07(m,1H),1.51(s,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.06-1.83(m,15H)。C31H45N3O7之MS(EI)，發現為572.5(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamido)propanamido)propanamide)(C-1010)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.11(d,J=8.7Hz, 2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=6.6Hz,2H),6.38-6.43(m,1H),6.20-6.27(m,1H),4.62-4.65(m,1H),4.47-4.53(m,2H),3.92-3.98(m,2H),3.79(s,3H),3.41(t,J=8.7Hz,2H),3.23(d,J=4.8Hz,1H),2.95-3.03(m,2H),2.90(d,J=4.8Hz,1H),2.06-2.13(m,2H),1.53-1.92(m,11H),1.52(s,3H),1.39(d,J=7.5Hz,3H),1.03-1.36(m,4H)。C31H45N3O7之MS(EI)，發現為572.3(MH)+。
範例3
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propanamide)(C-1110)：
在0℃將HATU(502毫克，1.3毫摩爾)和DIPEA(1.35毫升) 加入(S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(225毫克，0.97毫摩爾)和(S)-2-氨基-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺(0.88毫摩爾)之二甲基甲醯胺(20毫升)中的溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離成兩層。 水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：0.2)純化，得到(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺(200毫克，35%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),5.40(m,1H),5.05(m,1H),4.45-4.70(m,2H),4.30(m,1H),3.57(m,4H),3.50(m,2H),3.22(m,1H),3.20(s,3H),3.10(m,1H),2.80-3.00(m,4H),2.40(m,2H),2.20(m,2H),1.90-2.10(m,4H),1.50-1.70(m,3H),1.37(s,3H),1.00-1.30(m,3H)。C31H44N4O9 S之MS(EI)，發現為649.0(MH)+。
依類似方法製備下列化合物：(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-o xopropan-2-yl)amino)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1072)：1H NMR(400MHz,CDCl3 δ 8.70(s,1H),8.20(d,J=7.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.55(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.52(d,J=4.5Hz,1H),4.47-4.34(m,1H),4.34-4.21(m,1H),4.15(p,J=7.1,7.1,7.0,7.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.28(td,J=10.7,10.6,5.3Hz,1H),3.21(d,J=5.3Hz,1H),3.00(d,J=5.3Hz,1H),2.87(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),2.04(ddt,J=11.9,8.4,3.4,3.4Hz,1H),1.96-1.84(m,1H),1.84-1.43(m,13H),1.40(s,3H),1.23(s,2H),1.15-0.99(m,4H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。C31H45N3O8之MS(EI)，發現為588.0(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1085)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.7Hz,1H),6.83-6.63(m,4H),6.16(d,J=7.0Hz,1H),5.34(s,1H),4.58(ddd,J=8.6,7.1,4.7Hz,1H),4.51(q,J=6.9,6.9,6.9Hz,1H),4.43(q,J=7.2,7.2,7.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.81-3.65(m,4H),3.27(d,J=4.9Hz,1H),3.18(qd,J=7.5,7.4,7.4,4.4Hz,1H),3.02(s,2H),2.97-2.86(m,3H),2.59-2.44(m,4H),2.30-2.21(m,3H),2.18(t,J=7.4,7.4Hz,2H),1.83(dt,J=13.6,6.9,6.9Hz,2H),1.70-1.66(m,2H),1.44(d,J=6.6Hz,3H),1.36(d,J=7.1 Hz,3H)。C30H42N4O8之MS(EI)，發現為587.0(MH)+。
(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羥基-1-氧代丙-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1092)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.55(d,J=7.0Hz,1H),6.21(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,1H),4.65-4.46(m,2H),4.35(ddd,J=7.2,4.6,3.1Hz,1H),4.02(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.70-3.49(m,2H),3.26(d,J=5.3Hz,1H),2.99(dd,J=6.7,3.4Hz,2H),2.89(d,J=4.9Hz,1H),2.48(dd,J=15.0,6.5Hz,1H),2.29-1.97(m,9H),1.96-1.37(m,9H),1.33-1.24(m,3H)。C31H43N3O8之MS(EI)，發現為586.0(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1126)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),5.40(m,1H),4.45-4.70(m,2H),4.25(m, 1H),3.56(m,4H),3.10-3.2(m,4H),3.00-3.10(m,2H),2.80-3.00(m,3H),2.40(m,4H),2.20(m,1H),1.80-2.10(m,5H),1.50-1.70(m,3H),1.38(s,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O8S之MS(EI)，發現為633.3(MH)+。
(1S，3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基環戊烷甲醯胺((1S,3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide)(C-1076)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(br s,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.40(m,1H),4.26(m,2H),3.49(m,4H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),3.02(m,3H),2.79(m,3H),2.29(m,4H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.65(m,4H),1.50(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O6之MS(EI)，發現為582.4(MH)+。
(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-3-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1074)：1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 7.15-7.00(m,2H),6.85-6.76(m,2H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),6.12(d,J=7.0Hz,1H),5.64(ddd,J=7.6,5.9,3.9Hz,2H),4.60(q,J=6.6,6.6,6.6Hz,1H),4.51(ddd,J=9.8,8.1,3.5Hz,1H),4.34(p,J=7.0,7.0,7.0,7.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.59(tt,J=10.6,10.6,4.9,4.9Hz,1H),3.26(d,J=5.0Hz,1H),3.05(dd,J=14.1,6.7Hz,1H),2.95(dd,J=14.1,6.4Hz,1H),2.89(d,J=5.0Hz,1H),2.44(dd,J=11.9,7.0Hz,2H),2.34-1.93(m,6H),1.93-1.78(m,3H),1.78-1.59(m,3H),1.55-1.40(m,6H),1.27(d,J=7.0Hz,4H)。C31H43N3O7之MS(EI)，發現為570.0(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1125)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40(d,J=7.5Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),5.41(m,1H),4.45-4.70(m,2H),4.25(m,1H),3.56(m,4H),3.20(s,3H),3.00-3.10(m,2H),2.80-3.00(m,4H),2.40(m,4H),2.10-2.30(m,4H),1.70-1.90(m,2H),1.39(s,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O8S之MS(EI)，發現為618.7(MH)+。
(1R，3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基環戊烷甲 醯胺((1R,3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide)(C-1078)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=6.9Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=6.9Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,2H),4.30(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.69(s,3H),3.20(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),1.40-2.00(m,13H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),0.95(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為558.2(MH)+。
(1R，3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷--2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基環戊烷甲醯胺((1R,3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide)(C-1077)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(d,J=6.3Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),4.75(m,1H),4.45(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),3.69(s,3H),3.20(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.50-2.70(m,2H),1.40-2.00(m,13H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),0.95(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為558.2(MH)+。
(1S，3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊 基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基環戊烷甲醯胺((1S,3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide)(C-1075)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,2H),4.30(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.70(s,3H),3.20(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),1.40-2.00(m,13H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),0.95(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為558.3(MH)+。
(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1096)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=6.9Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),5.42(m,1H),4.40-4.70(m,3H),4.15(m,1H),3.30-3.60(m,2H),3.20(s.3H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.40(m,1H),2.20-2.40(m,5H),2.05(m,2H),1.70-1.90(m,4H),1.60(m,2H),1.38(s,3H),1.00-1.30(m,4H),0.90(d,J=7.2Hz, 3H)。C31H43N3O8S之MS(EI)，發現為618.4(MH)+。
範例4
(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-1-甲基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-1-methylcyclohexanecarboxamide)(C-1111)：
在0℃將HATU(472毫克，1.20毫摩爾)和DIPEA(1.48毫升)加入(S)-2-((R)-2-氨基丙醯胺)-N-((S3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(三氟乙酸鹽，460毫克，0.85毫摩爾)和反式-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸(131毫克，0.83毫摩爾)於二甲基甲醯胺(20毫升)中之溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分離成兩層，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合 併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：0.1)純化，得到(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-1-甲基環己烷甲醯胺(150毫克，30%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=6.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.40-4.60(m,2H),4.20(m,1H),3.69(s,3H),3.20-3.60(m,2H),3.22(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.40-2.60(m,2H),2.10-2.30(m,5H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.55(m,2H),1.23(s,3H),1.00-1.30(m,5H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。C32H45N3O7之MS(EI)，發現為584.2(MH)+。
依類似方法製備下列化合物：(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醯胺((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide)(C-1067)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=6.9Hz,1H),8.14(m,2H),7.54(br s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),4.31(m,1H),4.29(m,1H),4.21(m,1H),3.70(s,3H),3.21(m,3H),3.02(m,2H),2.60(m,1H),2.22(d,J=8.1Hz,2H),2.02(m,1H),1.73(m,2H),1.57(m,2H),1.48(m,4H),1.41(s,3H),1.13 (m,2H),0.95(d,J=7.2Hz,3H)。C29H40N4O7之MS(EI)，發現為555.2(M-H]-。
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醯胺((S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide)(C-1068)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.15(m,2H),7.57(br s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),4.32(m,1H),4.30(m,1H),4.21(m,1H),3.71(s,3H),3.23(m,3H),3.02(m,2H),2.60(m,1H),2.22(m,2H),2.02(m,1H),1.73(m,2H),1.57(m,2H),1.48(m,4H),1.42(s,3H),1.13(m,3H),0.95(d,J=7.2Hz,3H)。C29H40N4O7之MS(EI)，發現為557.3(MH)-。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)環戊烷甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)cyclopentanecarboxamide)(C-1021)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=6.3Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=4.8Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),4.41(m,1H),4.27(m,1H),4.13(m,1H),3.68(s,3H),3.00(m,2H),2.96(m,2H),2.54(m,2H),1.90(m,1H),1.72(m,4H),1.54(m,10H),1.39(s,3H),1.07(m,3H),0.93(d,J=6.9Hz,3H)。 C30H43N3O6之MS(EI)，發現為540.4(MH)-。
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-3-甲醯胺((S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide)(C-1037)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=6.9Hz,1H),8.08-8.12(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.58(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),3.81(m,1H),3.70(s,3H),3.65(m,1H),3.55(m.1H),3.22(d,J=4.8Hz,1H),2.90-3.10(m,3H),2.50-2.70(m,2H),1.80-2.00(m,3H),1.50-1.80(m,7H),1.42(s,3H),1.00-1.30(m,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為542.2(MH)-。
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺((S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-carboxamide)(C-1053)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.90-8.10(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.30(m,1H),4.18(m,1H),3.80(m,2H),3.71(s,3H),3.20-3.40(m,3H),2.90-3.10(m,2H),2.65(m,1H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.50-1.85(m,10H),1.41(s,3H),1.00-1.30(m,2H), 0.95(d,J=6.6Hz,3H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為556.3(MH)-。
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-carboxamide)(C-1052)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=7.2Hz,1H),7.90-8.10(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.30(m,1H),4.18(m,1H),3.80(m1H),3.71(s,3H),3.20-3.30(m,3H),2.90-3.10(m,2H),2.65(m,1H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.50-1.85(m,11H),1.41(s,3H),1.00-1.30(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,3H).)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為556.3(MH)-。
(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1056)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.04(m,2H),6.90-6.68(m,3H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),6.21(d,J=7.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.57(q,J=7.0,6.6,6.6Hz,2H),4.43(p,J=7.0,7.0,6.9,6.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.78(s,3H),3.28(d,J=4.9Hz,1H),2.98(p,J=7.3,7.3,7.2,7.2Hz,2H),2.88(d,J=5.0Hz,1H), 2.49(d,J=14.1Hz,1H),2.21(ddd,J=21.9,13.1,7.9Hz,6H),2.02-1.70(m,7H),1.70-1.52(m,4H),1.48(s,3H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。C31H43N3O7MS(EI)，發現為570.0(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)oxetane-3-carboxamide)(C-1055)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.08(m,2H),6.92-6.74(m,2H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),6.25(d,J=6.9Hz,1H),6.17(d,J=7.0Hz,1H),5.31(s,1H),4.91-4.66(m,4H),4.55(q,J=7.6,7.6,6.8Hz,2H),4.40(p,J=7.1,7.1,7.1,7.1Hz,1H),3.79(s,4H),3.26(d,J=5.0Hz,1H),3.08-2.93(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.49(dd,J=14.1,2.7Hz,1H),2.24-2.18(m,5H),1.92-1.70(m,2H),1.49(s,3H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。C28H37N3O7之MS(EI)，發現為528.0(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1057)：1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.09(m,2H),6.88-6.71(m,2H),6.53(d,J=7.7Hz,1H),6.10(dd,J=12.8,7.0Hz,2H),5.30(s,1H),4.54(td,J=7.9,6.8,3.4Hz,2H),4.36(p,J=7.0,7.0,7.0,7.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.61(td,J=10.8,10.7,5.5Hz,1H),3.28(d,J=5.0Hz,1H),2.97(qd,J=14.1,14.0,14.0,6.7Hz,2H),2.89(d,J=5.0Hz,1H),2.45(s,1H),2.36-2.20(m,3H),2.19-2.10(m,2H),2.04(dt,J=11.7,3.4,3.4Hz,3H),1.95-1.69(m,4H),1.58-1.36(m,6H),1.26(d,J=7.0Hz,4H)。C31H43N3O7之MS(EI)，發現為570.0(MH)+。
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-基-2-甲基環氧乙烷)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代哌啶-3-甲醯胺((S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-6-oxopiperidine-3-carboxamide)(C-1059)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.06-8.12(m,2H),7.43(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.30(m,1H),4.18(m,1H),3.71(s,3H),3.10-3.30(m,3H),2.90-3.10(m,2H),2.50-2.70(m,2H),2.10(m,2H),1.50-1.85(m,9H),1.41(s,3H),1.00-1.30(m,4H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。C30H42N4O7之MS(EI)，發現為571.0(MH)+。
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代哌啶-3-甲醯胺((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopr opan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-6-oxopiperidine-3-carboxamide)(C-1058)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,1H),7.33(m,2H),6.92-6.86(m,3H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),4.91(m,1H),4.68(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.40(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.72(m,4H),3.25(d,J=4.8Hz,1H),2.99(m,1H),2.91(d,J=4.8Hz,1H),2.51(m,4H),1.74-1.63(m,4H),1.61(m,5H),1.53(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.20(m,3H)。C30H44N4O8之MS(EI)為589.3(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1064)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=7.0Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.26-7.00(m,2H),6.96-6.69(m,2H),4.50(d,J=3.7Hz,1H),4.43(td,J=10.1,9.5,3.9Hz,1H),4.29(q,J=7.2,7.2,7.2Hz,1H),4.24-4.07(m,1H),3.28(s,1H),3.21(s,1H),3.00(d,J=5.3Hz,1H),2.95(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),2.60(dd,J=13.9,10.2Hz,1H),2.07(s,1H),1.84-1.77(m,2H),1.76-1.43(m,8H),1.40(s,3H),1.36-1.21(m,2H),1.21-1.00(m,4H),0.94(d,J=7.1Hz,3H)。C31H45N3O7之MS(EI)，發現為572.3(MH)+。
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲醯胺 ((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-1-methylpiperidine-3-carboxamide)(C-1099)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.02(m,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),5.42(m,1H),4.62(m,1H),4.48(m,1H),4.18(m,1H),3.71(s,3H),3.22(d,J=5.4Hz,1H),2.99(d,J=5.4Hz,1H),2.91(m,1H),2.62(m,3H),2.51(m,2H),2.37(m,4H),2.10(d,J=5.4Hz,3H),1.89-1.78(m,4H),1.83(m,2H),1.44(s,3H),1.38(m,2H),0.96(d,J=7.2Hz,3H)。C31H44N4O6之MS(EI)，發現為569.4(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-1-methylpiperidine-4-carboxamide)(C-1098)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.27(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),5.41(m,1H),4.62(m,2H),4.19(m,1H),3.70(s,3H),3.22(d,J=5.1Hz,1H),2.99(d,J=5.4Hz,1H),2.91(m,1H),2.62(m,2H),2.59(m,1H),2.50(m,2H),2.21(m,4H),1.94(m,3H),1.85(m,3H),1.77(m,4H),1.51(s,3H),1.38(m,2H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O6之MS(EI)，發現為569.3(MH)+。
(1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3--(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1- 氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1097)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.18-7.16(m,2H),6.85-8.82(m,2H),6.85-6.56(m,2H),6.58-6.56(d,1H),6.06-6.02(m,2H),5.27(s,1H),4.53-4.51(m,2H),4.40-4.36(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.78(s,3H),3.31-3.30(m,1H),3.01-2.88(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.98-1.44(m,19H),1.29(m 3H)。 C32H45N3O7之MS(EI)，發現為584.0(MH)+。
(2S)-2-((2S)-2-(2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((2S)-2-((2S)-2-(2-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)acetamido)propanamido)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1229)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.31-8.05(m,4H),7.74-7.72(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.80-6.77(m,2H),4.49-4.22(m,5H),3.70(s 3H),3.66-3.58(m,4H),3.32(s,3H),3.19-3.10(m,4H),3.04-2.90(m,3H),2.78-2.60(m,2H),2.22-2.21(m,1H),1.90-1.42(m,4H),1.41(s,3H),1.16-1.14(d,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.0(MH)+。
(1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基-1-甲基環己烷甲醯胺 ((1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-1-methylcyclohexanecarboxamide)(C-1112)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(d,J=6.9Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.40-4.60(m,2H),4.37(m,1H),4.20(m,1H),3.69(s,3H),3.45(m,1H),3.22(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.40-2.60(m,4H),2.15-2.30(m,5H),1.75-1.85(m,2H),1.40-1.70(m,6H),1.38(s,3H),1.00-1.30(m,2H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。C32H45N3O7之MS(EI)，發現為582.1(MH)-。
範例5
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-4-苯基丁醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-4-phenylbutanamide)(C-1128)：
在0℃將N-甲基嗎啉(1.09克，10.8毫摩爾)加入二氯甲烷(50毫升)中之(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(0.58克，2.7毫摩爾)、(S)-芐基-2-氨基-4-苯基丁酸酯(三氟乙酸鹽，1.03克，2.7毫摩爾)、和HATU(1.13克，2.97毫摩爾)之混合物，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇=100：1~10：1)，得到(S)-芐基2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-4-苯基丁酸酯(0.9克，71%產率)。
(S)-芐基2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-4-苯基丁酸酯(0.62克，1.3毫摩爾)以甲醇(20毫升)中之鈀/碳(0.1克)存在下於室溫下氫化1小時。將鈀/碳濾出，並將濾液濃縮，得到相應的酸。
該酸溶解於二氯甲烷(30毫升)中，並以(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(0.450克，1.33毫摩爾)和HATU(0.560克，1.46毫摩爾)處理。將N-甲基嗎啉 (0.53克，5.2毫摩爾)在0℃下加入溶液中，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。 將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~20：1)和製備型薄層層析法(prep-TLC)純化，得到(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-4-苯基丁醯胺(195毫克，26%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.22(d,J=6.9Hz,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.28(m,2H),7.17(m,3H),5.41(m,1H),4.49(m,1H),4.37(m,2H),4.28(m,1H),3.58(m,4H),3.22(d,J=5.1Hz,1H),2.97(m,1H),2.92(m,2H),2.43(m,4H),2.24(m,5H),1.83(m,4H),1.37(s,3H),1.23(m,2H),1.22(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O6之MS(EI)，發現為555.6(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3、4-二甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1071)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),6.71-6.86(m,3H),4.53(m,1H),4.28(m,2H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.55(m,4H),2.62-3.03(m,6H),2.37(m,4H),1.40-1.97(m,9H),1.24(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C30H44N4O8之MS(EI)，發現為587.3(MH)-。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1027)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),4.60(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.60(m,4H),3.44(m.1H),3.18(s,3H),3.10-3.20(m,2H),2.80-3.00(m,3H),2.40(m,4H),1.40-2.00(m,7H),1.40(s,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)。C30H44N4O8S之MS(EI)，發現為621.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-(甲基磺醯基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1024)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.42(d,J=7.5Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.70-7.90(m,3H),7.50-7.60(m,2H),4.60(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.60(m,4H),3.44(m.1H),3.18(s,3H),3.10-3.20(m,2H),2.80-3.00(m,3H),2.40(m,4H),1.40-2.00(m,7H),1.40(s,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)。C30H44N4O8S之MS(EI)，發現為621.3(MH)+。
(S)-3-(4-氰基苯基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基) 丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-cyanophenyl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1050)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=6.9Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.75(br s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),4.61(m,1H),4.26(m,2H),3.56(m,4H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.73-3.10(m,5H),2.37(m,4H),1.42-2.03(m,11H),1.42(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)。C30H41N5O6之MS(EI)，發現為566.5(MH)-。
4-((S)-3-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-氧代丙基)苯甲醯胺(4-((S)-3-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-oxopropyl)benzamide)(C-1049)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=6.9Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.90(br s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.71(m,1H),7.29(m,1H),7.28(d,J=7.8Hz,2H),4.62(m,1H),4.28(m,2H),3.55(m,4H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.71-3.06(m,5H),2.35(m,4H),1.42-1.89(m,11H),1.42(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N5O7之MS(EI)，發現為584.4(MH)-。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-氨磺醯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-sulfamoylphenyl)propanamide) (C-1054)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.29(br s,2H),4.56(m,1H),4.27(m,2H),3.56(m,4H),3.16(d,J=5.4Hz,1H),2.74-3.11(m,5H),2.38(m,4H),1.42-1.91(m,11H),1.42(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C29H43N5O8S之MS(EI)，發現為622.3(MH)+。
範例6
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-2-(oxetan-3-yl)acetamido)propanamide)(C-1138)：
在室溫氮氣中將1,8-二氮雜雙環十一烷-7-烯(DBU；16.25克，95毫摩爾)逐滴加入到在二氯甲烷(200毫升)中之N-芐氧羰基-(膦醯基甘氨酸三甲基酯)(23.0克，70.0毫摩爾)和氧雜環丁烷-3-酮(5.0克，70毫摩爾)溶液。反應混合物在室溫下攪拌48小時。除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(500毫升)中。得到的溶液分別用5%硫酸氫鉀水溶液(300毫升×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升×3)和鹽水(200毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5：1)純化，得到甲基2-(芐氧基羰基氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基亞烯基)乙酸酯(13.5克，產率69%)。
將鈀/碳(10%，5.0克)加入到甲基-2-(芐氧基羰基氨基) -2-(氧雜環丁烷-3-基亞烯基)乙酸酯(10.0克，36毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液。懸浮液在氫氣氛中於室溫下攪拌12小時。將催化劑濾出，並用甲醇(100毫升)洗滌。將濾液和洗液合併，然後加入芐氧羰基N-琥珀醯亞胺基(Cbz-OSu；10.0克，40毫摩爾)和三乙胺(15.2毫升，108毫摩爾)。反應混合物在室溫攪拌12小時，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5：1)純化，得到甲基-2-(芐氧基羰基氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(4.3克，41%產率)，其為黃色固體。
在0℃將氫氧化鋰(650毫克，27.0毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液加入到甲基2-(芐氧基羰基氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(2.5克，9.0毫摩爾)於四氫呋喃(50毫升)中的溶液中，同時攪拌。反應混合物攪拌12小時，然後用2N之鹽酸水溶液酸化至pH=3。除去大部分溶劑，剩餘的混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(50毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到相應的酸(2.0克)，其直接使用而不需要進一步純化。
將4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMTMM；4.4克，16毫摩爾)和N-甲基嗎啉(3.2克，32毫摩爾)在0℃加入到酸(2.0克，8.0毫摩爾)和L-4-甲氧苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0克，8.2毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，同時攪拌。在室溫下將懸浮液攪拌1小時，然後分別用5%硫酸氫鉀水溶液(100毫升×2)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)和鹽水(50毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3：1)純化，得到二種非對映體的混合物(2.5克)，其可進一步經由手性製備型HPLC分離，得到(S)-甲基-2-((S)-2-(芐氧羰基氨基)-2-(氧雜環丁烷-3- 基)乙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，26%產率)，其為無色固體。
將鈀/碳(10%，1.0克)加入到(S)-甲基2-((S)-2-(芐氧羰基氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(600毫克，1.30毫摩爾)在甲醇(10毫升)中之溶液。懸浮液在氫氣氛室溫下攪拌2小時。將催化劑濾出，並用甲醇(10毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾。
將殘餘物溶於二氯甲烷(50毫升)中，接著在0℃加入2-嗎啉乙酸(190毫克，1.30毫摩爾)、HATU(550毫克，1.40毫摩爾)和DIPEA(0.70毫升，410毫摩爾)之溶液，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。 加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，將兩相分離。水相用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(20毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=50：1)純化，得到(S)-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯氨基)丙酸酯(280毫克，48%產率)。
在0℃將氫氧化鋰(70毫克，2.8毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液加入到(S)-甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯氨基)丙酸酯(340毫克，0.760毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液，同時攪拌。反應混合物攪拌3小時，然後用2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。混合物濃縮至乾，得到相應的酸(350毫克)，其直接被使用而不需要進一步純化。
在0℃將HATU(320毫克，0.800毫摩爾)和DIPEA(0.5毫升)加入到該酸(350毫克，0.760毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-(環己-1-烯 -1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙-1-酮(三氟乙酸鹽，0.8毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的溶液，同時攪拌。懸浮液溫熱至室溫，並攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，然後分別用5%硫酸氫鉀水溶液(50毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升×3)和鹽水(50毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：0.5)純化，得到(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯氨基)丙醯胺(120毫克，產率25%，經兩個步驟)，其為黃色固體。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,2H),5.38(m,1H),4.62(m,1H),4.40-4.60(m,4H),4.20-4.40(m,2H),3.70(s,3H),3.54(m,4H),3.20(m,1H),2.90-3.10(m,4H),2.75(m,1H),2.20-2.50(m,6H),1.80-2.10(m,5H),1.50-1.70(m,4H),1.37(s,3H).C33H46N4O8之MS(EI)為627.2(MH)+。
範例7
(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)戊-4-炔醯胺((S)-N-((S)-1-(((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)pent-4-ynamide)(C-1139)：
在0℃將HATU(1.2克，3.1毫摩爾)加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(0.6克，2.8毫摩爾)和(S)-芐基-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，1.0克，3.1毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，再加入N-甲基嗎啉(1.20毫升，11.3毫摩爾)，混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)純化，得到(S)-芐基2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，81%產率)，其為無色固體。
(S)-芐基2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，2.3毫摩爾)溶解於二氯甲烷(10毫升)中，並用三氟乙酸(1.5毫升)於室溫度下處理1小時。除去溶劑，將殘餘物加入2-嗎啉乙酸(0.33克，2.3毫摩爾)和HATU(1.0克，2.6毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液中。在0℃下加入N-甲基嗎啉(0.63 毫升，5.7毫摩爾)，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=200：1至100：1)純化，得到(S)-芐基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)戊-4-炔醯氨基)丙酸酯(0.8克，69%產率)，其為無色固體。
(S)-芐基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨)戊-4-炔醯氨基)丙酸甲酯(0.8克，1.6毫摩爾)在水/三氟乙酸(5毫升/3毫升)中的溶液用氫氧化鋰-水(0.13克，3.1毫摩爾)在室溫下處理1小時。用濃鹽酸水溶液將混合物中和到pH=7，然後在真空下濃縮至乾。
將殘餘物加入到(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(0.50克，1.6毫摩爾)和HATU(0.66克，1.7毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中。N-甲基嗎啉(0.43毫升，4.0毫摩爾)在0℃下加入。反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水(30毫升)，所得混合物用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇=200：1~80：1)，得到(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)戊-4-炔醯胺(130毫克，14%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(d,J=7.2Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.40(m,1H),4.49(m,3H),3.70(s,3H),3.57(m,4H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.99(d,J=5.1Hz,1H),2.84(m,2H),2.63 (m,2H),2.41(m,6H),2.23(m,6H),1.80(m,2H),1.38(s,3H)。C32H42N4O7之MS(EI)，發現為595.28(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(furan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1013)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.60(br s,1H),7.32(m,1H),6.80(d,1H),6.50(d,1H),6.28(m,1H),6.12(d,J=3.3Hz,1H),4.72(m,1H),4.46(m,2H),3.78(m,4H),3.67(m,1H),3.26(d,J=4.8Hz,1H),3.16-3.06(m,4H),2.57(m,1H),1.74(m,4H),1.73-1.64(m,10H),1.55(d,3H),1.48-0.92(m,3H)。C27H40N4O7之MS(EI)，發現為533.4(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)(C-1051)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=6.3Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),7.90(d,J=6.9Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),4.65(m,1H),4.30(m,1H),4.15(m,1H),3.40(m,2H),3.30(m,2H),3.18(s,3H),3.15(m,1H),3.08(m,1H),2.82(m,1H),2.40(m,1H),1.95(m,1H),1.40-1.80(m,12H), 1.42(s,3H),1.00-1.30(m,2H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N3O8S之MS(EI)，發現為606.0(MH)-。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1-(((S)-3-)(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1080)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(dd,J=13.9,7.1Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.24(s,2H),6.94-6.68(m,2H),5.53(s,1H),5.41(s,1H),5.02(s,1H),4.56(q,J=7.7,7.7,7.7Hz,1H),4.30(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),4.23(p,J=7.0,7.0,7.0,7.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.21(d,J=5.2Hz,1H),2.96(d,J=5.2Hz,1H),2.50(tt,J=3.3,3.3,1.7,1.7Hz,3H),2.44(dd,J=14.5,5.6Hz,1H),2.38-2.12(m,5H),2.12-2.01(m,1H),1.80(d,J=7.2Hz,4H),1.73-1.59(m,2H),1.44-1.24(m,4H),1.09(d,J=13.2Hz,2H),0.98(d,J=7.1Hz,3H)。C31H43N3O8之MS(EI)，發現為584.3(MH)-。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1079)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=6.3Hz,1H),7.93(d,J=7.1Hz,1H),7.85(d,J=9.1Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.92-6.74(m,2H),5.54(d,J=4.7Hz,1H),5.08(dd,J=4.5,2.5Hz,1H),4.54(d,J=4.5Hz,1H),4.33(ddd,J=10.2,7.2,3.9Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),3.70(s,3H),3.29(dd,J=9.8,5.2Hz,2H),2.99(d,J=5.3Hz,1H),2.05(tt,J=11.8,11.8,3.4,3.4Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.87-1.43(m,13H),1.39(s,3H),1.37-1.22(m,2H),1.22-1.00(m,2H),0.96(d,J=7.0Hz,3H)。C31H45N3O8之MS(EI)，發現為586.3(MH)+。
(S)-N-((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺((S)-N-((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)butanamide)(C-1106)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.51(br s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=6.9Hz,1H),6.27(d,J=6.9Hz,1H),4.61(m,1H),4.52(m,1H),4.28(m,1H),3.77(s,3H),3.72(m,4H),3.24(d,J=4.8Hz,1H),2.85-3.07(m,5H),2.50(m,4H),1.51(s,3H),0.83-1.95(m,16H)。C31H46N4O7之MS(EI)，發現為587.7(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-環丙基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)乙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-cyclopropyl-2-(2-morpholinoacetamido)acetamido)-3-(4-methoxyphenyl)pro panamide)(C-1107)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.72(br s,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=3.6Hz,1H),6.31(d,J=3.6Hz,1H),4.46-4.67(m,2H),3.77(s,3H),3.75(m,5H),3.25(d,J=4.8Hz,1H),2.85-3.16(m,5H),2.54(m,4H),1.57(s,3H),0.39-1.83(m,16H)。C32H46N4O7之MS(EI)，發現為599.1(MH)+。
範例8
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1141)：
乾燥的二甲基甲醯胺(DMF，30毫升)在氮氣下加入到火焰乾燥過的圓底燒瓶中的鋅粉(2.78克，42.6毫摩爾)。加入(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(3.85克，11.7毫摩爾)，接著加入催化量的碘(1.06克，0.10毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入Pd2(dba)3(487毫克，0.050毫摩爾)、S-Phos(437克，0.100毫摩爾)、和4-溴-2-甲氧基吡啶(2.00克，10.6毫摩爾)。反應混合物加熱至60℃ 6小時，然後冷卻至環境溫度。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)。 分離有機相，用水(300毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯=2：1)，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯(2.4克，73%產率)。
在0℃將三氟乙酸(5毫升)加入到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯(2.4克，7.7毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)中，同時攪拌。混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾。殘餘物與乙酸乙酯(每一部分10毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到粗製的(S)-甲基2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯，為其三氟乙酸鹽。
粗(S)-甲基2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯(三氟乙酸鹽，7.7毫摩爾)溶解在二甲基甲醯胺(10毫升)中。於0℃加入(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(1.7克，7.7毫摩爾)、HATU(4.40克，11.6毫摩爾)、和DIPEA(1毫升)，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離成兩層。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併的有機相萃取液用鹽水(50毫升×3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)，得到(S)-甲基3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.5克，48%產率)。
(S)-甲基3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(800毫克，2.00毫摩爾)以氫氧化鋰-水(329毫克，7.80毫摩爾)在水/四氫呋喃(10毫升/10毫升)的溶液處理30分鐘。除去四氫呋喃，水相用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3-4。所得混合物濃縮至乾，得到相應的酸，其直接被使用而不需要進一步的純化。
該酸溶解於二甲基甲醯胺(20毫升)，在0℃下將化合物(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(2.00毫摩爾)、HATU(1.12克，2.90毫摩爾)、和DIPEA(1毫升)加入，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離成兩層。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併的有機相萃取液用鹽水(50毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：01)純化，得到(S)-N-((S)-3-)(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(330毫克，產率29%，以上經兩步驟)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.35(s,1H),5.77(m,1H),4.50-4.70(m,2H),4.25(m,1H),3.80(s,3H),3.57(m,4H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.70(m,1H),2.37(m,4H),2.10-2.30(m,5H),1.80(m,1H),1.30(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz, 3H)。C29H41N5O7之MS(EI)，發現為572.2(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indol-5-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1123)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(br s,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.40(m,1H),4.26(m,2H),3.49(m,4H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),3.02(m,3H),2.79(m,3H),2.29(m,4H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.65(m,4H),1.50(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O6之MS(EI)，發現為582.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indol-6-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1124)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.97(br s,1H),8.32(d,J=7.5Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.25(m,2H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),6.34(s,1H),4.34(m,1H),4.26(m,2H),3.49(m,4H),3.17(d,J=5.4Hz,1H),3.09(m,1H),3.04(m,1H),2.98(m,1H),2.84(m,3H),2.29(m,4H),1.90(m,1H),1.71(m,2H),1.65(m,4H), 1.50(s,3H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O6之LC-MS，發現為582.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1008)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.10(d,J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.06(m,1H),6.83(m,1H),6.61(m,1H),4.55(m,1H),4.33(m,1H),4.23(m,1H),3.80(s,3H),3.60(m,4H),3.19(m.1H),3.01(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.75(m,1H),2.40(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,7H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C30H43FN4O7之MS(EI)，發現為591.3(MH)+。
(S)-3-(苯並呋喃-5-基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(benzofuran-5-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1007)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.87(m,1H),4.39(m,1H),4.28(m,1H),4.28(m,1H),3.50(m,4H),3.20(m.1H),3.10(m,1H),3.01(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.29(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,7H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m, 2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C31H42N4O7之MS(EI)，發現為583.3(MH)+。
(S)-3-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1012)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),6.75-6.79(m,2H),6.65(m,5H),5.95(s,2H),4.48(m,1H),4.29(m,1H),4.28(m,1H),3.60(m,4H),3.57(s,2H),3.18(m.1H),3.05(m,1H),2.90(m,2H),2.75(m,1H),2.40(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,4H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C30H42N4O8之MS(EI)，發現為587.6(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1014)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.84(br s,1H),8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),6.95-7.15(m,3H),4.55(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.60(m,4H),3.10-3.20(m,2H),2.80-3.00(m,4H),2.40(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,7H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O6之MS(EI)，發現為582.3(MH)+。
(S)-3-(苯並呋喃-3-基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(benzofuran-3-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiram-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1015)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.20(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),4.65(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.55(m,4H),3.16(m.1H),2.95-3.10(m,2H),2.90(m,2H),2.40(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,7H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C31H42N4O7之MS(EI)，發現為583.5(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)propanamide)(C-1084)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(d,J=6.9Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),4.56(m,1H),4.30(m,2H),3.56(m,4H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.65-3.03(m,5H),2.37(m,4H),1.41-2.01(m,11H),1.41(s,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H)。C30H41F3N4O7之MS(EI)，發現為627.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(2-羥 吲哚-5-基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(2-oxoindolin-5-yl)propanamide)(C-1081)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.31(s,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),6.90-7.10(m,2H),6.65(m,1H),4.50(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.60(m,4H),3.18(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,5H),2.60(m,1H),2.30-2.50(m,4H),1.50-1.95(m,7H),1.40(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O7之MS(EI)，發現為596.3(MH)-。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)propanamide)(C-1086)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.02(s,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),6.68(m,1H),4.48(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.56(m,4H),3.18(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,5H),2.60(m,1H),2.30-2.50(m,6H),1.50-1.95(m,7H),1.40(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C32H45N5O7之MS(EI)，發現為612.7(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1,1-二氧-3,4-二氫-2H-苯並[e][1、2]噻嗪-6-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺 ((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazin-6-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1091)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.39(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),4.63(m,1H),4.30(m,2H),3.58(m,6H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.97(m,2H),2.89(m,4H),2.75(m,1H),2.39(m,4H),1.42-1.92(m,10H),1.42(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C31H45N5O8S之MS(EI)，發現為648.52(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1-甲基-6-氧代-1-1、6-二氫吡啶-3-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1147)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=6.9Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=9.3Hz,1H),6.25(d,J=9.0Hz,1H),5.40(m,1H),4.47(m,2H),4.32(m,1H),3.56(m,4H),3.20(d,J=5.1Hz,1H),2.99(d,J=5.7Hz,1H),2.90(m,2H),2.66(m,1H),2.38(m,7H),2.23(m,5H),1.79(m,2H),1.38(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.84(m,2H)。C29H41N5O7之MS(EI)，發現為572.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺 ((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1140)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=7.2Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),5.40(m,1H),4.51(m,2H),4.27(m,1H),3.79(s,3H),3.55(m,4H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.99(m,1H),2.86(m,3H),2.65(m,1H),2.37(m,4H),2.24(m,6H),1.79(m,2H),1.38(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C29H41N5O7之MS(EI)，發現為572.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1-甲基-2-氧代-1-1、2-二氫吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1137)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(d,J=7.2Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=6.0Hz,1H),6.18(s,1H),6.11(d,J=7.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.51(m,2H),4.27(m,1H),3.58(m,4H),3.35(s,3H),3.18(d,J=4.8Hz,1H),2.97(d,J=6.9Hz,1H),2.90(m,2H),2.76(m,1H),2.39(m,4H),2.23(m,5H),1.80(m,2H),1.38(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C29H41N5O7之MS(EI)，發現為571.9(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-乙基-3-羥基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺 ((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-ethyl-3-hydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1136)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.07(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.09(d,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),5.40(s,1H),4.51(m,2H),4.28(m,1H),3.57(m,4H),3.18(d,J=4.8Hz,1H),2.98(d,J=5.1Hz,1H),2.91(m,2H),2.88(m,1H),2.47(m,2H),2.38(m,4H),2.24(m,5H),1.79(m,2H),1.38(s,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.10(t,J=7.5Hz,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為584.9(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-羥基-3-甲基苯基)2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1131)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.03(s,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),5.39(s,1H),4.35(m,1H),4.28(m,1H),4.06(m,1H),3.55(m,4H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.97(d,J=4.8Hz,1H),2.91(m,3H),2.36(m,4H),2.21(m,5H),2.03(s,3H),1.76(m,2H),1.38(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。C30H42N4O7之MS(EI)，發現為570.8(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙 醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1114)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.21(s,1H),8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),6.99(m,1H),6.50-6.70(m,2H),4.50(m,1H),4.15-4.30(m,2H),3.60(m,4H),3.16(m,1H),3.00(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.70(m,1H),2.30(m,4H),1.41-2.00(m,9H),1.41(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C29H42N4O7之MS(EI)，發現為559.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-羥基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1113)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.17(s,1H),8.29(d,J=6.6Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=8.1Hz,2H),4.45(m,1H),4.28(m,2H),4.22(m,1H),3.57(m,4H),3.17(d,J=8.4Hz,1H),2.86(d,J=5.4Hz,1H),2.63(m,3H),2.60(m,1H),2.38(m,4H),1.72(m,1H),1.70(m,2H),1.66(m,6H),1.41(s,3H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)。C29H42N4O7之MS(EI)，發現為559.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(2-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[e][1,3]惡嗪-6-基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S) -2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-yl)propanamide)(C-1108)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=6.3Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),4.50(m,1H),4.35(s,2H),4.30(m,2H),3.55(m,4H),3.17(d,J=4.5Hz,1H),2.70-3.06(m,4H),2.63(m,1H),2.36(m,4H),1.31-2.02(m,11H),1.48(s,3H),1.15(d,J=6.3Hz,3H)。C31H43N5O8之MS(EI)，發現為636.0[M+Na]+。
(S)-3-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-N-((S)-3-環戊基-1-(R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(1H-benzo[d]imidazo1-5-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1069)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(m,1H),8.32(d,J=6.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),4.57(m,1H),4.25(m,2H),3.50(m,4H),3.18(d,J=4.5Hz,1H),2.71-3.15(m,5H),2.31(m,4H),1.41-2.03(m,11H),1.40(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N6O6之MS(EI)，發現為583.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indazol-5-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide) (C-1070)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.94(s,1H),8.35(m,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.62(m,1H),4.30(m,2H),3.49(m,4H),2.70-3.25(m,6H),2.26(m,4H),1.41-1.93(m,10H),1.40(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N6O6之MS(EI)，發現為583.4(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-1-(((S)-3-環戊基-1-(R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(1H-benzo[d]imidazo1-5-yl)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1105)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 12.47(br s,1H),8.29(d,J=6.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.42(m,2H),7.06(d,J=6.9Hz,1H),4.52(m,2H),4.27(m,1H),4.15(m,1H),2.69-3.27(m,6H),0.91-2.03(m,19H),1.41(s,3H),0.87(d,J=6.9Hz,3H)。C31H43N5O6之MS(EI)，發現為582.22(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(4-氰基苯基)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(4-cyanophenyl)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1103)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=6.9Hz,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=7.2 Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),4.53(m,2H),4.30(m,1H),4.11(m,1H),3.30(m,1H),3.22(d,J=4.8Hz,1H),3.10(m,1H),3.02(d,J=5.1Hz,1H),2.80(m,1H),1.83(m,1H),1.79(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,4H),1.48(m,4H),1.37(s,3H),1.33(m,3H),1.25(m,4H),0.91(d,J=6.9Hz,3H)。C31H42N4O6之MS(EI)，發現為567.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2,2-二氧-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,2]噻嗪-6-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(2,2-dioxido-3,4-dihydro-1H-benzo[c][1,2]thiazin-6-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1102)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(s,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.80(m,1H),6.90-7.10(m,2H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),4.50(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.60(m,4H),3.20-3.30(m,4H),3.10(m,1H),3.00(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.70(m,1H),2.30(m,4H),1.41-2.00(m,9H),1.41(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C31H45N5O8S之MS(EI)，發現為648.5(MH)+。
N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(2-氧代-2、4-二氫-1H-苯並[d][1,3]惡嗪-6-基)丙醯胺(N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(2-oxo-2,4-dihydro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)propanamide)(C-1101)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(br s,1H),8.40(d,J=6.9Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz, 1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.43(m,1H),4.29(m,2H),3.55(m,4H),3.16(d,J=4.8Hz,1H),2.61-3.06(m,5H),2.36(m,4H),1.41-1.97(m,11H),1.41(s,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)。C31H43N5O8之MS(EI)，發現為614.8(MH)+。
(S)-3-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1060)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.51(d,J=4.5Hz,2H),6.81(d,J=6.6Hz,1H),6.76-6.64(m,3H),6.46(d,J=6.6Hz,1H),5.94(s,2H),4.57-4.42(m,3H),3.79(s,3H),3.51(m,1H),3.13(m,2H),3.01-2.99(m,4H),2.37(m,4H),1.76(m,5H),1.69-1.53(m,6H),1.39(d,J=6.9Hz,3H)。C29H40N4O8之MS(EI)，發現為573.4(MH+)。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1018)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.73(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=1.8Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.72(s,3H),3.68-3.60(m,4H),3.22-3.18(m.1H), 3.01-2.80(m,4H),2.65-2.58(m,1H),2.45-2.34(m,4H),1.91-1.81(m,1H),1.85-1.50(m,7H),1.40(s,3H),1.20-1.00(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C30H44N4O8之MS(EI)，發現為589.7(MH+)。
範例9
(S)-N-((S)-3-((1R、3r、5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1R,3r,5S)-Bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1095)：
將三氟乙酸(5毫升)加入0℃之叔-丁基((R)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(310毫克，1.1毫摩爾)在二氯甲烷(16毫升)中的溶液，同時攪拌。混合物攪拌1小時，並濃縮至乾。殘餘物與乙酸乙酯(每個部分5毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到(S)-2-氨基-3-(1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷--1-酮(定量)，其為三氟乙酸鹽。
(S)-2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基) -1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽)溶解在二甲基甲醯胺(20毫升)中，在0℃下將(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(670毫克，1.70毫摩爾)，HATU(710毫克，1.80毫摩爾)，和DIPEA(1.48毫升)加入，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離兩層。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機物用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：0.1)純化，得到(S)-N-((S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(350毫克，54%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=6.9Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.71(s,3H),3.56(m,4H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.65(m,1H),2.35(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.40-1.60(m,3H),1.42(s,3H),1.10-1.30(m,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H).C31H44N4O75之MS(EI)為585.1(MH)+。
依類似的方化學式合成以下之化合物：(S)-N-((S)-3-((1R,3s,5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1R,3s,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)pro panamido)propanamide)(C-1094)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=6.9Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.71(s,3H),3.56(m,4H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.65(m,1H),2.35(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.40-1.60(m,3H),1.42(s,3H),1.10-1.30(m,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O7之LC-MS，發現為585.1(MH)+。
(S)-N-((S)-3-((1r,4S)-4-羥基環己基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1002)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),4.54(q,J=7.2,7.1,7.1Hz,2H),4.41(p,J=7.6,7.6,7.4,7.4Hz,1H),3.84-3.64(m,8H),3.63-3.45(m,1H),3.23(d,J=4.9Hz,1H),3.11-2.79(m,5H),2.64-2.43(m,4H),2.01-1.83(m,5H),1.64(dt,J=12.8,2.9,2.9Hz,1H),1.55-1.46(m,3H),1.36(d,J=8.0Hz,3H),1.32-1.12(m,4H),1.07-0.91(m,2H)。C31H46N4O8之MS(EI)，發現為603.4(MH+)。
(S)-N-((S)-3-((1s,4R)-4-羥基環己基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanam ido)propanamide)(C-1001)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.28(d,J=7.9Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.42(p,J=7.2,7.2,7.2,7.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(t,J=4.5,4.5Hz,4H),3.23(d,J=5.0Hz,1H),3.07-2.81(m,5H),2.45(d,J=7.5Hz,4H),1.87-1.61(m,4H),1.50-1.12(m,15H)。C31H46N4O8之MS(EI)，發現為603.4(MH+)。
(S)-N-((S)-3-環丙基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopropyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1006)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),6.69(d,J=7.4Hz,1H),6.36(d,J=7.5Hz,1H),4.64-4.49(m,2H),4.49-4.34(m,1H),3.77(s,3H),3.70(t,J=4.5,4.5Hz,4H),3.23(d,J=5.0Hz,1H),2.98(dd,J=13.6,7.0Hz,3H),2.89(dd,J=10.7,5.7Hz,2H),2.52-2.39(m,4H),1.58-1.45(m,4H),1.36(d,J=11.1Hz,3H),1.24-1.12(m,1H),0.56(s,1H),0.05--0.07(m,3H)。C28H40N4O7之MS(EI)，發現為545.0(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide) (C-1005)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.87-6.75(m,2H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),6.22(d,J=7.9Hz,1H),4.64-4.34(m,3H),3.77(s,3H),3.70(t,J=4.6,4.6Hz,4H),3.24(d,J=5.0Hz,1H),3.07-2.79(m,5H),2.54-2.35(m,4H),1.77-1.43(m,12H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),1.11(s,1H),0.96(s,1H)。C30H44N4O7之MS(EI)，發現為571.3(MH)-。
(S)-N-((S)-3-環丁基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclobutyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1004)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.87-6.76(m,2H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.19(d,J=7.8Hz,1H),4.53(q,J=7.0,7.0,7.0Hz,1H),4.46-4.31(m,2H),3.78(s,3H),3.71(t,J=4.6,4.6Hz,4H),3.20(d,J=5.0Hz,1H),3.09-2.80(m,5H),2.59-2.39(m,4H),2.32-2.07(m,3H),2.06-1.89(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.58-1.41(m,4H),1.37(d,J=7.1Hz,3H)。C29H42N4O7之MS(EI)，發現為559.1(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氫呋喃-2-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((S)-tetrahydrofuran-2-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)p ropanamide)(C-1016)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.42(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),4.61(m,1H),4.59(m,1H),4.45(m,1H),3.81(s,3H),3.79-3.72(m,6H),3.25(d,J=5.1Hz,1H),3.00(m,3H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),2.53(m,4H),2.01(m,2H),1.85-1.64(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=6.0Hz,1H)。C29H42N4O8之MS(EI)，發現為575.5(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氫呋喃-2-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((R)-tetrahydrofuran-2-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1017)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.42(m,1H),7.15(m,3H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.60(m,1H),4.62-4.60(m,2H),4.44(m,1H),3.80(m,1H),3.79(s,3H),3.79-3.72(m,6H),3.32(d,J=4.8Hz,1H),3.05-2.89(m,5H),2.52-2.49(m,4H),1.91-1.81(m,6H),1.53(s,3H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。C29H42N4O8之MS(EI)，發現為575.7(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環己烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷--2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1019)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.11(m,2H),6.78(m,2H), 4.81(m,1H),5.40(s,1H),4.52(m,2H),4.21(m,1H),3.71(s,1H),3.33(m,4H),3.20(m,1H),2.98(m,1H),2.95(m,2H),2.50(m,1H),2.36(m,4H),2.20(m,1H),1.99(m,6H),1.54(m,4H),1.37(s,3H),1.16(m,3H)。 C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1020)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.81(m,1H),6.14(m,1H),5.37(s,1H),4.56(m,2H),4.34(m,1H),4.06(m,2H),3.80(s,3H),3.79-3.72(m,4H),3.29(d,J=4.8Hz,1H),3.01-2.93(m,5H),2.51(m,4H),2.04(m,2H),1.68(m,3H),1.52(s,3H),1.37(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O8之MS(EI)，發現為587.7(MH)+。
(S)-N-((S)-3-((S)-3,3-二氟環戊烷)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((S)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1033)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),4.56(m,1H),4.42(m,2H),3.79(s,3H),3.75(m,4H), 3.22(d,J=4.8Hz,1H),2.91-3.10(m,5H),2.51(m,4H),1.69-2.38(m,9H),1.52(s,3H),1.36(d,J=5.7Hz,3H)。C30H42F2N4O7之MS(EI)，發現為609.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-((R)-3,3-二氟環戊烷)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1034)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=7.8Hz,1H),4.55(m,1H),4.40(m,2H),3.79(s,3H),3.73(m,4H),3.23(d,J=5.1Hz,1H),2.87-3.13(m,5H),2.50(m,4H),1.62-2.18(m,9H),1.52(s,3H),1.39(d,J=5.7Hz,3H)。C30H42F2N4O7之MS(EI)，發現為609.4(MH)+。
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((2S)-3-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1040)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.50(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.10(m,2H),6.77(m,2H),4.74(m,1H),4.50(m,1H),4.32(m,1H),4.13(m,1H),3.76(s,3H),3.74-3.68(m,4H),3.60(m,3H),3.35(m,1H),3.35-3.04(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.80(m, 3H),2.47(m,4H),2.45-2.06(m,1H),1.57-1.60(m,2H),1.58(s,3H),1.42(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N5O8之MS(EI)，發現為603.0(MH)+。
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((2S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-(5-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1035)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.77(m,2H),4.74(m,2H),4.47(m,2H),3.76(s,3H),3.71-3.68(m,4H),3.33(m,3H),3.06(m,1H),2.92(m,3H),2.47(m,4H),2.40(m,4H),1.80(m,2H),1.52(s,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H)。C29H41N5O8之MS(EI)，發現為588.6(MH)+。
(1r,3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-烷2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺((1r,3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropam-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide)(C-1041)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.68-6.85(m,2H),6.45-6.70(m,1H),4.65-4.75(m,2H),6.42(m,2H),5.88(m,1H),5.10(s,2H),4.80-4.83(m,1H),4.63-4.66(m,1H),4.48-4.53(m,2H),4.30-4.40(m,1H),3.80(s,3H),3.32(d,J=5.1Hz,1H),3.11(dd,J=4.2,13.8Hz,1H), 2.89-2.99(m,2H),2.48-2.54(m,4H),2.14-2.22(m,2H),1.40-1.80(m,3H),1.44(s,3H),1.29(d,J=6.9Hz,3H),1.08-1.20(m,1H)。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為544.3(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1042)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.65(m,1H),7.30-7.60(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.70-6.85(m,3H),4.40-4.70(m,3H),3.78(s,3H),3.60-3.75(m,4H),3.30-3.60(m,3H),3.15(m,1H),2.80-3.00(m,4H),2.30-2.60(m,6H),1.80-2.10(m,3H),1.39(s,3H),1.20-1.30(m,3H)。C29H41N5Os之MS(EI)，發現為588.4(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-3-(2-甲基環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-3-(2-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1044)：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),4.28-4.54(m,2H),4.22-4.30(m,1H),3.71(s,3H),3.56(br s,4H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.82-2.98(m,4H),2.64-2.67(m,1H),2.35-2.45(m,5H),2.13-2.26(m,5H),1.71(t,J=7.2Hz, 1H),1.57(s,3H),1.39(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.4(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(3,3-二氟環丁基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1073)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=7.1Hz,1H),7.99(d,J=8.6Hz,1H),7.83(d,J=7.1Hz,1H),7.19-7.02(m,2H),6.87-6.63(m,2H),4.50(d,J=4.5Hz,1H),4.41(ddd,J=10.2,8.7,3.9Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.13(p,J=7.1,7.1,7.1,7.1Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),3.69(s,3H),3.26(s,1H),3.21(d,J=5.1Hz,1H),3.03(d,J=5.2Hz,1H),2.94(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),2.77-2.56(m,3H),2.10-1.99(m,1H),1.62(s,5H),1.41(s,2H),1.14-1.00(m,2H),0.95(d,J=7.1Hz,2H)。C30H41F2N3O7之MS(EI)，發現為594.0(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1065)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.70(br s,1H),8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.62(m, 1H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),5.40(br s,1H),4.51(d,J=4.5Hz,2H),4.30(m,1H),4.18(m,1H),3.70(s,3H),3.28(m,1H),3.16(d,J=5.4Hz,1H),2.98(d,J=5.4Hz,1H),2.70(m,1H),2.62(m,2H),2.48(m,2H),2.24(m,3H),1.94(m,1H),1.80(m,4H),1.63(m,2H),1.37(s,3H),1.32(m,2H),1.28(m,2H),0.95(d,J=7.2Hz,3H)。C31H43N3O8之MS(EI)，發現為586.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-3-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1066)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.2Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),5.68(m,2H),4.50(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.75(s,3H),3.70(m,4H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.65(m,1H),2.35(m,4H),1.90-2.10(m,2H),1.60(m,1H),1.50(m,1H),1.42(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O7之MS(EI)，發現為571.64(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1089)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(m,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.65(d,J=7.5Hz, 1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.41(m,1H),4.53(m,2H),4.40(m,1H),4.08(m,1H),3.70(s,3H),3.34(m,2H),3.25(m,2H),2.93(m,2H),2.10(m,1H),1.99-1.80(m,8H),1.66-1.46(m,3H),1.37(d,J=6.9HZ,3H),1.29(m,2H),1.14(m,2H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。C32H45N3O7之MS(EI)，發現為584.4(MH)+。
(1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環丁基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羥基環己烷甲醯胺((1r,4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclobutyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide)(C-1090)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),6.76(m,1H),6.52(m,1H),6.33(m,1H),4.44(m,1H),4.39(m,2H),3.79(s,3H),3.56(m,1H),3.23(d,J=5.1Hz,1H),2.99(m,2H),2.88(m,1H),2.08(m,1H),2.06-2.02(m,4H),1.99-1.77(m,8H),1.65(m,2H),1.64(m,5H),1.27(m,5H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為558.3(MH)+。
(S)-N-((S)-3-((1R,5S,6s)-二環[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1R,5S,6s)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1143)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.37(d,J=6.9Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J =8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),4.64(m,1H),4.37(m,1H),4.26(m,1H),3.70(s,3H),3.56(m,4H),3.23(d,J=4.8Hz,1H),2.94(m,1H),2.90(m,3H),2.86(m,1H),2.36(m,4H),1.99(m,3H),1.80(m,4H),1.34(m,3H),1.30-1.28(m,3H),1.16(d,J=5.1Hz,3H),1.13(m,1H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.43(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(3,3-二氟環丁基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1093)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=7.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.17-6.99(m,2H),6.86-6.70(m,2H),5.41(s,1H),4.52(s,3H),4.47-4.35(m,3H),4.18(p,J=7.2,7.2,7.0,7.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.62(pd,J=6.6,6.6,6.6,6.6,3.9Hz,2H),3.22(d,J=5.3Hz,1H),3.14(qd,J=7.4,7.3,7.3,4.3Hz,2H),3.02-2.95(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.88-2.72(m,1H),2.59(dd,J=13.9,10.3Hz,1H),2.42(dd,J=14.1,4.7Hz,1H),2.34-2.11(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.38(s,3H),0.92(d,J=7.1Hz,3H)。C29H40F2N4O7之MS(EI)，發現為585.43(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((R)-tetr ahydrofuran-3-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1026)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.50(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.75(m,4H),3.60-3.70(m,5H),3.30(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.70(m,1H),2.35(m,4H),2.20(m,1H),2.00(m,1H),1.70(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.42(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C29H42N4O8之MS(EI)，發現為575.5(MH)+。
(S)-N-((S)-3-((1R,5S,6r)-二環[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-((1R,5S,6r)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1142)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.65(br s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(m,3H),6.36(m,1H),4.56(m,2H),4.43(m,1H),3.78(s,3H),3.75(m,4H),3.21(d,J=4.8Hz,1H),3.06-2.94(m,4H),2.88(d,J=4.8Hz,1H),2.57(m,4H),1.69-1.41(m,4H),1.41(m,3H),1.36(d,J=7.2Hz,3H),1.28(m,1H),1.20(m,1H),0.96(m,1H),0.95(m,1H),0.88(m,2H),0.37(m,1H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.3(MH)+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((S)-tetra hydrofuran-3-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1025)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.45(d,J=6.9Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.45(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.80(m,2H),3.75(s,3H),3.60-3.70(m,6H),3.10-3.30(m,3H),3.05(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.75(m,1H),2.35(m,4H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.50-1.70(m,1H),1.42(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C29H42N4O8之MS(EI)，發現為575.4(MH)+。
(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((2S)-3-(3-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1122)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(m,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.31(m,1H),4.50-4.60(m,2H),4.25(m,1H),3.70(s,3H),3.50(m,4H),3.18(m,1H),2.95(m,1H),2.80-2.90(m,3H),2.65(m,1H),2.35(m,4H),1.70-2.10(m,4H),1.38(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.39(m,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為585.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環己基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4- methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1003)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.01(m,2H),6.90-6.77(m,2H),6.63(d,J=7.8Hz,1H),6.17(d,J=7.5Hz,1H),4.66-4.47(m,2H),4.41(p,J=7.1,7.1,6.8,6.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(t,J=4.6,4.6Hz,4H),3.26(d,J=5.0Hz,1H),3.11-2.93(m,3H),2.93-2.80(m,2H),2.60-2.35(m,4H),1.84-1.51(m,11H),1.30-1.00(m,6H),1.02-0.75(m,2H)。C31H46N4O7之MS(EI)，發現為587.4(M+)。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1030)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),4.61(m,1H),4.49(m,1H),4.42(m,1H),3.79(s,3H),3.74(m,4H),3.51(m,1H),3.13-3.10(m,4H),3.08-3.03(m,2H),2.50(m,4H),1.74(m,2H),1.63(m,1H),1.53(m,2H),1.34(d,J=8.4Hz,3H),1.27(m,3H),0.85-1.16(m,3H)。C29H42N4O7之MS(EI)，發現為559.8(MH+)。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)( C-1038)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),5.37(m,1H),4.58(m,1H),4.53(m,1H),4.42(m,1H),3.80(s,3H),3.74(m,4H),3.51(m,1H),3.13-3.10(m,4H),3.08-3.03(m,1H),2.58(m,4H),2.35-2.19(m,5H),1.87(m,2H),1.37(d,J=8.4Hz,3H)。C29H40N4O7之MS(EI)，發現為557.3(MH+)。
範例10
(S)-3-氰基-N-((S)-1-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺((S)-3-Cyano-N-((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamide)(C-1135)：
依次將HATU(1.21克，3.20毫摩爾)和DIEA(1.35毫升，7.8毫摩爾)加入到(S)-2-(叔--丁氧基羰基氨基)-3-氰基丙酸，和(S)-2-氨基-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(三氟乙酸鹽，2.1毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的0℃的溶液。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。水層用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：2)純化，得到叔-丁基((S)-3-氰基-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(590毫克，45%產率)。
將三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-氰基-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.59克，1.0毫摩爾)在DCM(10毫升)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，然後濃縮至乾，得到(S)-2-氨基-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-(環戊1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)丙醯胺(650毫克，定量)，作為其三氟乙酸鹽，被直接使用而不需要進一步純化。
依次將HATU(0.61克，1.6毫摩爾)和DIEA(1.35毫升， 7.8毫摩爾)加入到(S)-2-氨基-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)丙醯胺(1毫摩爾)和2-嗎啉代乙酸(160毫克，1.10毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的0℃溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分離成兩層，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：2)純化，得到(S)-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺(210毫克，35%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.44(d,J=6.6Hz,1H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.60-4.35(m,3H),3.70(s,3H),3.62-3.57(m,4H),3.18(m,1H),3.05-2.80(m,3H),2.65(m,1H),2.50-2.10(m,10H),1.90-1.70(m,2H),1.37(s,3H)。C31H41N5O7之MS(EI)，發現為596.3(MH)+.
依類似方法合成下列化合物：N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺( )(C-1063)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=7.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.17-6.99(m,2H),6.86-6.70(m,2H),5.41(s,1H),4.52(s,3H),4.47-4.35(m,3H),4.18(p,J=7.2, 7.2,7.0,7.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.62(pd,J=6.6,6.6,6.6,6.6,3.9Hz,2H),3.22(d,J=5.3Hz,1H),3.14(qd,J=7.4,7.3,7.3,4.3Hz,2H),3.02-2.95(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.88-2.72(m,1H),2.59(dd,J=13.9,10.3Hz,1H),2.42(dd,J=14.1,4.7Hz,1H),2.34-2.11(m,4H),1.90-1.70(m,2H),1.38(s,3H),0.92(d,J=7.1Hz,3H)。C31H41N3O7之MS(EI)，發現為568.0(MH)+。
N-((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3,3-三氟-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺(N-((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-3,3,3-trifluoro-2-(2-morpholinoacetamido)propanamide)(C-1134)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.95(m,1H),8.52(m,1H),8.24(m,1H),8.05(m,1H),7.15(m,2H),6.78(dd,J=7.2Hz,2H),5.20-5.50(m,2H),4.40-4.60(m,2H),3.70(s,3H),3.60(m,4H),3.18(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.65(m,1H),2.30-2.50(m,5H),2.10-2.30(m,4H),2.00(m,1H),1.70-1.90(m,2H),1.38(s,3H)。C30H39F3N4O7之MS(EI)，發現為625.8(MH)+。
(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3,3-三氟-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺((R)-N-((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-3,3,3-trifluoro-2-(2-morpholinoacetamido)propanamide)(C-1132)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.95(m,1H),8.52(m,1H),8.24(m,1H),8.05(m,1H),7.15(m, 2H),6.78(2d,J=7.2Hz,2H),5.20-5.50(m,2H),4.40-4.60(m,2H),3.70(s,3H),3.60(m,4H),3.18(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.65(m,1H),2.30-2.50(m,5H),2.10-2.30(m,4H),2.00(m,1H),1.70-1.90(m,2H),1.38(s,3H)。C30H39F3N4O7之LC-MS，發現為625.7(MH)+。
範例11
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1009)：
依次將HATU(19.3克，51.0毫摩爾)和DIEA(29.6毫升， 170毫摩爾)加入到Boc-L-丙氨酸(alanine)(7.70克，40.7毫摩爾)和L-4-MeO-苯丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽(15.0克，34.0毫摩爾)在二甲基甲醯胺(200毫升)中之0℃的溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。 然後將混合物濃縮，殘餘物用矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3：1)純化，得到(S)-芐基2-((S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.7克，88%產率)。
(S)-芐基2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(29.0克，63.6毫摩爾)在3N鹽酸-乙酸乙酯(150毫升)的溶液中於環境溫度下攪拌1小時。混合物濃縮，殘留物用石油醚洗滌(100毫升)，得到(S)-芐基2-((S)-2-氨基丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(定量)，作為鹽酸鹽，直接被用於下一步驟而不需經進一步純化。
將HBTU(30.4克，80.3毫摩爾)和HOBt(10.8克，80.3毫摩爾)加入0℃的(S)-芐基2-((S)-2-氨基丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，21.0克，53.5毫摩爾)在二甲基甲醯胺(200毫升)中之溶液。混合物攪拌5分鐘，然後加入2-嗎啉乙酸(8.15克，56.2毫摩爾)和DIEA(46.5毫升，214毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。 加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)，然後，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合併的萃取液用鹽水(400毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析法(庚烷比乙酸乙酯/庚烷=3：2)純化，得到((S)-芐基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(23.0克，89%產率)，其為無色固體。
(S)-芐基3(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-嗎啉代乙醯 氨基)丙醯氨基)丙酸酯(5.00克，10.4毫摩爾)和鈀/碳(10%，1.0克)在四氫呋喃(50毫升)中的混合物在氫氣氛下攪拌2小時。混合物經過濾，並濃縮，得到(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(3.3克，94%產率)，其為無色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.13(m,2H),6.82(m,2H),4.35(m,2H),3.71(s,3H),3.63-3.56(m,4H),2.99-2.65(m,4H),2.41-2.38(m,4H),1.20(d,J=6.9Hz,3H)。C19H27N3O6之MS(EI)，發現為394.5(MH+)。
將HATU(283毫克，0.750毫摩爾)加入(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(850毫克，粗產物)和(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽，200毫克，0.680毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液。混合物冷卻至0℃，並用DIEA鹼化至pH=8。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，加入水(30毫升)。所得混合物用DCM(30毫升×2)萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1至1：2，然後二氯甲烷/甲醇=70：1)純化，得到(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(170毫克，18%)，其為無色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.29(br.s,1H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.10(d,J=7.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.56-4.44(m,2H),3.80(s,3H),3.75-3.73(m,4H),3.29(d,J=4.8Hz,1H),3.00-2.91(m,5H),2.53-2.47(m,5H),2.27-2.16(m,5H),1.90-1.81(m,1H), 1.73(s,3H),1.37(d,J=7.2Hz,3H)。C30H42N4O7之MS(EI)，發現為571.4(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(1、1-二氧硫代嗎啉基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-(1,1-dioxidothiomorpholino)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1127)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.25(d,J=6.0Hz,1H),7.96(d,J=6.3Hz,1H),7.87(d,J=6.9Hz,1H),7.10(d,J=6.3Hz,2H),6.78(d,J=6.3Hz,2H),5.38(m,1H),4.50(m,2H),4.28(m,1H),3.70(s,3H),3.18(m,1H),2.99-3.15(m,5H),2.81-2.97(m,6H),2.62(m,1H),2.23(m,1H),1.83-2.11(m,6H),1.42-1.63(m,4H),1.36(s,3H),1.16(d,J=4.8Hz,3H)。C31H44N4O8S之MS(EI)，發現為633.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-(1,1-dioxidothiomorpholino)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1115)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,J=6.9Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.1Hz,2H),5.40(s,1H),4.49(m,2H),4.29(m,1H),3.70(s,3H),2.68-3.23(m,10H),1.81-2.72(m,4H),2.24(m,4H),2.21 (m,1H),1.97(m,1H),1.79(m,2H),1.37(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O8S之MS(EI)，發現為619.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1121)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(d,J=6.9Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.40(br s,1H),4.51(m,2H),4.27(m,1H),4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.50(m,1H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.98(d,J=5.1Hz,1H),2.84(m,3H),2.64(m,1H),2.37(m,4H),2.24(m,4H),1.77(m,2H),1.45(m,4H),1.43(s,3H),1.17(m,4H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。C32H46N4O7之MS(EI)，發現為597.5(MH)-。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-(3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)propanamido)propanamide)(C-1120)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.80(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),5.40(m,1H),4.49(m,2H),4.27(m,1H),3.70(s,3H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),3.13(m,2H),2.73-3.09(m,6H),2.65(m,1H),2.56 (m,2H),2.37(m,1H),2.23(m,5H),1.79(m,2H),1.40(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C30H41N5O7之MS(EI)，發現為584.4(MH)+。
4-((S)-3-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(4-((S)-3-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-oxopropyl)pyridine1-oxide)(C-1119)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(d,J=6.9Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=6.6Hz,2H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=6.9Hz,2H),4.61(m,1H),4.28(m,2H),3.57(m,4H),3.03(m,2H),3.00(m,2H),2.97(m,3H),2.39(m,4H),1.75(m,1H),1.69(m,2H),1.65(m,6H),1.49(d,J=5.1Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C28H41N5O7之MS(EI)，發現為560.2(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1104)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.88(m,1H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.18(d,J=6.6Hz,1H),5.28(br s,1H),4.56(m,2H),4.50(m,1H),4.02(m,1H),3.78(s,3H),3.74-3.71(m,4H),3.62(m,2H),3.29(d,J=4.8Hz,1H),3.03-2.97(m,4H),2.50(m,4H),2.34(m,2H),1.89(m,5H),1.60(m,3H),1.53 (s,3H)。C31H44N4O8之MS(EI)，發現為601.8(MH)+。
範例12
(2S,3R)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S,3R)-N-((S)-3-Cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1022)：
依次將HATU(3.41克，8.96毫摩爾)和DIEA(2.60毫升，15.0毫摩爾)加入到(2S，3R)-芐基-2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(2.30克，7.47毫摩爾)和(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(1.61 克，7.47毫摩爾)在二甲基甲醯胺(35毫升)中0℃的溶液。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將混合物濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1~1：2)純化，得到(2S，3R)-苄基3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(2.04克，產率54%)，其為無色固體。
將鈀/碳(500毫克，10%)加入到(2S，3R)-苄基3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(2.0克，4.0毫摩爾)在四氫呋喃(40毫升)中的溶液。混合物於環境溫度下在氫氣氛(1大氣壓)中攪拌一整夜，然後經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(10毫升)洗滌，得到(2S，3R)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺基)丙酸(1.30克，78%產率)，其為無色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),5.10-5.07(m,1H),4.41-4.39(m,2H),3.71(s,3H),3.56-3.55(m,4H),2.97-2.73(m,2H),2.38-2.35(m,4H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。C19H27N3O7之MS(EI)，發現為410.2(MH)+。
依次將HATU(1.84克，4.80毫摩爾)和DIEA(0.63毫升，20毫摩爾)加入到(2S，3R)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(1.65克，4.00毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙-1-酮(1.2克，4.0毫摩爾)在二甲基甲醯胺(30毫升)中之-20℃的溶液。將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2：1，對乙酸乙酯)純化，得到(2S，3R)-N-((S)-3-環 戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(1.45克，產率61%)，其為無色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(d,J=5.7Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),5.26-5.21(m,1H),4.68-4.60(m,2H),4.58-4.39(m,2H),4.01-3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.72(m,4H),3.25(d,J=4.8Hz,1H),2.99-2.85(m,2H),2.53-2.39(m,4H),1.74-1.61(m,8H),1.53(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.20(m,3H)。C30H44N4O8之MS(EI)，發現為589.3(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(2S,3R)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S,3R)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1082)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.43-7.40(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=4.8Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),5.45-5.44(m,1H),5.21-5.20(m,1H),4.61-4.58(m,2H),4.46-4.38(m,1H),3.77(s,3H),3.72-3.66(m,4H),3.26(d,J=4.8Hz,1H),2.91-2.89(m,3H),2.60-2.32(m,4H),2.07-1.95(m,4H),1.69-1.40(s,7H),1.31(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O8之MS(EI)，發現為601.3(MH)+。
(2S,3R)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺 ((2S,3R)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1083)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.43(d,J=7.5Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),5.48-5.46(m,1H),5.25-5.22(m,1H),4.63-4.60(m,2H),4.50-4.42(m,1H),3.80(s,3H),3.70-3.66(m,4H),3.28(d,J=5.1Hz,1H),2.99-2.92(m,3H),2.62-2.22(m,10H),1.89-1.84(m,2H),1.54(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O8之MS(EI)，發現為587.4(MH)+。
範例13
(2S,3R)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((2S,3R)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2-((S)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1116)： 依次將HATU(645毫克，1.70毫摩爾)和DIEA(0.99毫升，5.7毫摩爾)加入到(2S，3R)-芐基-2-氨基-3-羥基-3-4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，477毫克，1.41毫摩爾)和Boc-絲氨酸-OH(290毫克，1.41毫摩爾)在二甲基甲醯胺(8毫升)的0℃溶液中。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。 將混合物濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)純化兩次，得到(2S，3R)-芐基2-((S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丙醯氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(646毫克，93%產率)，其為無色固體。
在鹽酸-乙酸乙酯(5N，10毫升)中加入(2S，3R)-芐基2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基丙氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(646毫克，1.32毫摩爾)在DCM(10毫升)中之溶液。 混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮。殘留物用乙醚(5毫升)洗滌，得到(2S，3R)-芐基2-(S)-2-氨基-3-羥基丙氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，474毫克，85%產率)，其為無色固體。
依次將HATU(509毫克，1.34毫摩爾)和DIEA(0.78毫升，4.5毫摩爾)加入到(2S，3R)-芐基2-((S)-2-氨基-3-羥基丙醯氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，474毫克，1.12毫摩爾)和2-嗎啉乙酸(162毫克，1.12毫摩爾)在二甲基甲醯胺(8毫升)的0℃溶液。 將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘餘物用乙酸乙酯洗滌，得到(2S，3R)-苄基3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(349毫克，67%產率)，其為無色固體。
將鈀/碳(100毫克，10%)加入到(2S，3R)-苄基3-羥 基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(349毫克，0.680毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)的溶液中。 混合物於環境溫度下在氫氣氛(1個大氣壓)中攪拌過夜，然後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到(2S，3R)-3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(121毫克，42%產率)，其為無色固體。
依次將HATU(537毫克，1.41毫摩爾)和DIEA(1.02毫升，5.88毫摩爾)加入到(2S，3R)-3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(500毫克，1.18毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽，364毫克，1.18毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中0℃的溶液。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=50：1~30：1)純化兩次，得到(2S，3R)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(500毫克，57%產率)，其為無色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.97(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),5.61(d,J=4.5Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),5.23-5.21(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.71(s,3H),3.68-3.41(m,6H),3.33(s,1H),3.21(d,J=5.1Hz,1H),2.97-2.80(m,3H),2.39-2.21(m,4H),2.11-1.71(m,4H),1.56-1.40(m,4H),1.26(s,3H),1.28-1.22(m,1H)。C31H44N4O9之MS(EI)，發現為617.4(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(2S,3R)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-((S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((2S,3R)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2-((S)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1144)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),5.63(d,J=4.5Hz,1H),5.41(s,1H),5.25(m,1H),5.04(m,1H),4.41(m,1H),4.37(m,2H),4.30(m,2H),3.71(s,3H),3.67(m,1H),3.55(m,4H),3.35(m,1H),3.20(d,J=5.4Hz,1H),2.97(m,2H),2.89(m,1H),2.39(m,4H),2.25(m,4H),1.82(m,2H),1.36(s,3H)。C30H42N4O9之MS(EI)，發現為603.28(MH)+。
(2S,3S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((2S,3S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1023)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(m,1H),7.33(m,2H),6.92-6.86(m,3H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),4.91(m,1H),4.68(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.40(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.72(m,4H),3.25(d,J=4.8Hz,1H),2.99(m,1H),2.91(d,J=4.8Hz,1H),2.51(m,4H),1.74-1.63(m,4H),1.61(m,5H),1.53(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.20(m, 3H)。C30H44N4O8之MS(EI)，發現為589.3(MH)+。
範例14
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-Cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1117)：
將粗製的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯(三氟乙酸鹽，2.5毫摩爾)溶解於二甲基甲醯胺(5毫升)中，在0℃加入(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(0.65克，3.0毫摩爾)、HATU(1.43克，3.70毫摩爾)、和DIEA(1.0毫升)，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。水 相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併的有機相萃取液用鹽水(50毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=20：1)純化，得到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.2克，96%產率)。
(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.2克，2.4毫摩爾)用氫氧化鋰-水(300毫克，7.2毫摩爾)在水/四氫呋喃(10毫升/10毫升)之溶液中處理30分鐘。除去四氫呋喃，並用1N鹽酸將水相酸化至pH=3-4，然後濃縮至乾，得到(S)-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸，其直接被使用而不需要進一步純化。
將粗產物(S)-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸溶於甲醇(20毫升)中，加入鈀/碳(10%,1.0克)。將懸浮液於室溫下在氫氣氛中攪拌12小時。將鈀/碳濾出，用甲醇(5毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾。
將(S)-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸溶解於二甲基甲醯胺(5毫升)中，將(S)-2-氨基-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽，0.40克，1.3毫摩爾)、HATU(0.65克，1.9毫摩爾)、和DIEA(0.5毫升)在0℃下加入，並攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，並將兩層分離。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併的有機相萃取液用鹽水(50毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20：10：1)純化，得到(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2- 甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(150毫克，產率11%，經由三步驟)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.53(d,J=7.2Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.30-4.15(m,2H),3.69-3.61(m,4H),3.17(d,J=5.4Hz,1H),3.00(d,J=5.1Hz,1H),2.90-2.81(m,3H),2.42-2.30(m,4H),2.04(s,3H),1.91-1.42(m,7H),1.41(s,3H),1.30-1.02(m,6H)。C30H44N4O7之MS(EI)，發現為573.3(MH)+。
依類似方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1039)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=6.3Hz,1H),6.55-6.65(m,2H),6.45(m,1H),4.45(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.60(m,4H),3.18(m.1H),3.05(m,1H),2.90(m,2H),2.80(m,1H),2.40(m,4H),1.95(m,1H),1.50-1.85(m,7H),1.40(s,3H),1.00-1.20(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。C29H42N4O87之MS(EI)，發現為575.0(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)(C-1061)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.77(br s,1H),8.22(d,J=6.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),4.39(m,1H),4.27(m,1H),4.18(m 1H),3.82(s,3H),3.22-3.43(m,3H),3.01(d,J=5.4Hz,1H),2.88(m,1H),2.51(m,1H),2.40(s,2H),1.41(s,3H),1.13-1.98(m,15H),0.99(d,J=6.9Hz,3H)。C30H43N3O8之MS(EI)，發現為574.4(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)(C-1062)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.70(s,1H),8.24(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.63(m,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.52(m,1H),4.40(m,1H),4.22(m,1H),3.81(m,2H),3.71(s,3H),3.31-3.23(m,3H),3.00(m,1H),2.94(m,1H),2.50(m,2H),2.24(m,4H),1.83(m,2H),1.80(m,4H),1.38(s,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H)。C28H41N3O7之MS(EI)，發現為532.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎 啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1129)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.08(s,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.53(d,J=7.2Hz,1H),5.76-5.74(m,1H),4.50-4.40(m,2H),4.29-4.21(m,1H),3.57-3.54(m,4H),3.35(s,1H),3.19(d,J=5.1Hz,1H),3.00-2.72(m,5H),2.58-2.10(m,10H),1.79-1.39(m,2H),1.39(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42N4O7之MS(EI)，發現為572.0(MH)+.
(S)-N-((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1130)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(s,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.53(d,J=7.2Hz,1H),5.77(m,1H),4.40-4.50(m,2H),4.25(m,1H),3.55(m,4H),3.19(m,1H),3.00(m,1H),2.80-3.00(m,3H),2.70(m,1H),2.30(m,4H),2.20(m,1H),1.80-2.10(m,5H),1.50-1.70(m,4H),1.37(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)，發現為586.25(MH)+。
範例15
(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1118)：
將HATU(1.1克，2.9毫摩爾)加入2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酸(0.41克，2.6毫摩爾)和(S)-芐基2-((S)-2-氨基丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(鹽酸鹽，0.93克，2.6毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中0℃的溶液，然後加入N-甲基嗎啉(1.05克，10.4毫摩爾)。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(30毫升)，所得混合物用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/二氯甲烷=5：1至1：1)純化，得到(S)-芐基2-((S)-2-(2-(4-羥基-1基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，87%產率)，其為無色固體。
(S)-芐基2-((S)-2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯 氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.50克，1.0毫摩爾)和鈀/碳(0.1克)在甲醇(20毫升)中的混合物，在環境溫度下氫化1小時。將鈀/碳濾出，並將濾液濃縮。
將殘餘物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，隨後加入(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸鹽，0.300克，1.02毫摩爾)和HATU(0.40克，1.0毫摩爾)。於0℃下加入N-甲基嗎啉(0.36克，3.8毫摩爾)於溶液中。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=200：1~80：1)和製備型TLC純化，得到(S)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(151毫克，26%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.71(br.s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.58(br.s,1H),4.52-4.41(m,2H),4.32-4.26(m,1H),3.70(s,3H),3.49-3.35(m,1H),3.34(s,1H),3.18(d,J=5.1Hz,1H),2.98(d,J=5.1Hz,1H),2.92-2.72(m,3H),2.63-2.35(m,5H),2.29-1.91(m,7H),1.85-1.70(m,4H),1.38(s,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。C31H44N4O7之MS(EI)為585.2(MH)+。
依類似的方法合成下列化合物：(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺 ((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1048)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=6.9Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.1Hz,2H),4.30(m,1H),4.27(m,1H),3.71(s,3H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),3.10(m,2H),2.90(m,2H),2.77(m,2H),2.70(m,2H),2.23(m,2H),1.85(m,2H),1.61-1.49(m,7H),1.45(s,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)。C30H42F2N4O6之MS(EI)，發現為593.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-(4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)acetamido)propanamido)propanamide)(C-1047)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),4.60(m,1H),4.58(m,1H),4.51(m,1H),3.94(s,2H),3.79(s,3H),3.27(d,J=4.8Hz,1H),3.00(m,3H),2.97(m,4H),2.18(m,3H),2.18(m,3H),1.90(m,3H),1.72-1.68(m,5H),1.52(m,3H),1.39(d,J=6.9Hz,3H),1.44-1.27(m,3H)。C32H45F3N4O6之MS(EI)，發現為639.0(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-(( S)-2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propamamide)(C-1046)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),4.59(m,1H),4.57(m,1H),4.48(m,1H),3.79(s,3H),3.25(d,J=5.1Hz,1H),3.04-2.91(m,3H),2.90(m,2H),2.63-2.59(m,4H),2.02(m,4H),1.98(m,1H),1.70(m,4H),1.64(m,3H),1.52(m,5H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),1.27(m,1H),1.25(m,1H)。C31H44F2N4O6之MS(EI)，發現為607.4(MH)+。
(S)-2-((S)-2-(2-(4-氯哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯胺)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-2-((S)-2-(2-(4-chloropiperidin-1-yl)acetamido)propanamido)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1045)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),4.59(m,1H),4.57(m,1H),4.48(m,1H),4.13(m,1H),3.78(s,3H),3.26(d,J=5.1Hz,1H),3.02-2.97(m,3H),2.90(m,2H),2.73(m,2H),2.42(m,2H),2.09(m,2H),1.92(m,4H),1.87(m,4H),1.73(m,4H),1.52(m,3H),1.41(d,J=6.9Hz,3H),1.38(m,1H),1.36(m,1H)。C31H45ClN4O6之MS(EI)，發現為605.4(MH)+。
(S)-N-((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-(( S)-2-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)acetamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide)(C-1043)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),4.60(m,1H),4.58(m,1H),4.39(m,1H),3.94(s,2H),3.79(s,3H),3.27(d,J=4.8Hz,1H),3.00(m,4H),2.90(m,2H),2.88(m,2H),2.50(m,2H),1.94(m,2H),1.89(m,3H),1.70(m,2H),1.60(m,2H),1.51(s,3H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),1.36-1.27(m,4H)。C31H44F2N4O6之MS(EI)，發現為607.4(MH)+。
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-3-甲醯胺((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide)(C-1036)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=6.9Hz,1H),8.07-8.11(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.55(m,1H),4.33(m,1H),4.20(m,1H),3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.55-3.75(m,2H),3.22(d,J=4.8Hz,1H),2.90-3.10(m,3H),2.65(m,1H),1.80-2.05(m,3H),1.50-1.80(m,7H),1.42(s,3H),1.00-1.30(m,2H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為544.0(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropa n-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)(C-1028)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.65(m,1H),6.52(m,1H),6.29(m,1H),4.64(m,1H),4.52(m,1H),4.40(m,1H),4.03(d,J=3.3Hz,1H),3.99(d,J=2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.40(m,2H),3.28(d,J=5.1Hz,1H),3.04(m,2H),2.89(m,1H),2.42(m,1H),1.80-1.75(m,6H),1.68(m,4H),1.55(m,5H),1.30(d,J=6.9Hz,3H),1.20(m,2H),1.06(m,1H)。C30H43N3O7之MS(EI)，發現為558.6(MH)+。
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氧代環丁烷甲醯胺(N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-oxocyclobutanecarboxamide)(C-1029)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.49(m,3H),4.66(m,1H),4.52(m,1H),4.40(m,1H),3.81(s,3H),3.45-3.43(m,3H),3.30-2.92(m,5H),2.92(m,2H),1.98(m,4H),1.74(m,6H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.30(m,2H),1.26(m,1H)。C29H39N3O7之MS(EI)，發現為542.6(MH)+。
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-2-甲醯胺((S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan -2-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide)(C-1031)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.50(m,1H),4.15-4.40(m,3H),3.70-3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.20(d,J=5.1Hz,1H),2.90-3.10(m,2H),2.65(m,1H),2.10(m,1H),1.50-1.90(m,10H),1.41(s,3H),1.00-1.30(m,4H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為544.0(MH)+。
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-2-甲醯胺((R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide)(C-1032)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.20(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.50(m,1H),4.15-4.40(m,3H),3.70-3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.20(d,J=5.1Hz,1H),2.90-3.10(m,2H),2.65(m,1H),2.10(m,1H),1.50-1.90(m,10H),1.41(s,3H),1.00-1.30(m,4H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為544.0(MH)+。
範例16
(2S,3R)-N-((S)-1-(((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺 ((2S,3R)-N-((S)-1-(((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)butanamide)(C-1148)：
將HATU(7.66克，20.1毫摩爾)加入到2-嗎啉代乙酸(2.44克，16.8毫摩爾)和(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羥基丁酸酯鹽酸鹽(2.84克，16.8毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中0℃的溶液，再加入N-甲基嗎啉(5.1克，50.4毫摩爾)，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將混合物濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~60：1)純化，得到(2S，3R)-甲基3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁酸酯(2.1克，48%產率)。
(2S，3R)-甲基3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁酸酯(0.35克，1.3毫摩爾)在水/四氫呋喃(5毫升/3毫升)之溶液，在環境溫度下用氫氧化鋰-水(0.11克，2.6毫摩爾)處理1小時。混合物用濃鹽酸中和到pH=7，然後濃縮至乾。
將殘餘物加入到4-MeO-Phe-OBn(三氟乙酸鹽，0.52克， 1.3毫摩爾)和HATU(1.0克，2.6毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)之溶液中。 在0℃下加入N-甲基嗎啉(0.63毫升，5.7毫摩爾)，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將混合物濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=50：1至10：1)純化，得到(S)-芐基2-((2S，3R)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.5克，72%產率)。
將(S)-芐基2-((2S，3R)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.5克，1.0毫摩爾)在甲醇(10毫升)中之溶液，在鈀/碳(0.1克)的存在下，於環境溫度下在氫氣氛中攪拌1小時。將鈀/碳濾出，濾液濃縮至乾。
將殘餘物加入到化合物叔-丁基((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(三氟乙酸鹽，0.32克，1.0毫摩爾)和HATU(0.46克，1.2毫摩爾)在DCM(20毫升)中的混合物。N-甲基嗎啉(0.43毫升，4.0毫摩爾)在0℃下加入到溶液中。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。加入水(30毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=200：1至120：1)純化，得到(2S，3R)-N-((S)-1-(((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺(270毫克，45%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=4.8Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),5.77(s,1H),5.40(m,1H),5.02(d,J=5.1Hz, 1H)4.51(m,2H),4.19(m,1H),3.95(m,1H),3.70(s,3H),3.55(m,4H),3.21(d,J=5.1Hz,1H),2.95m,2H),2.89(m,2H),2.65(m,1H),2.39(m,3H),2.23(m,1H),1.78-2.09(m,5H),1.56(m,4H),1.37(s,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H).C32H46N4O8之MS(EI)為616.2(MH)+.
依類似方法合成下列化合物：(2S,3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺((2S,3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)butanamide)(C-1150)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.21(d,J=6.9Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),5.76(s,1H),5.39(m,1H),4.99(d,J=4.5Hz,1H),4.50(m,2H),4.25(m,1H),3.79(m,1H),3.70(s,3H),3.54(m,4H),3.21(d,J=5.1Hz,1H),2.89(m,4H),2.64(m,1H),2.37(m,3H),2.21(m,1H),2.03(m,5H),1.56(m,4H),1.37(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H)。C32H46N4O8之MS(EI)，發現為615.2(MH)+。
(2S,3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺((2S,3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)butanamide)(C-1149)：1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.21(d,J=6.9Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),5.39(m,1H),4.99(d,J=4.5Hz,1H),4.50(m,2H),4.25(m,1H),3.79(m,1H),3.70(s,3H),3.54(m,4H),3.21(d,J=5.1Hz,1H),2.89(m,4H),2.64(m,1H),2.37(m,4H),2.21(m,1H),2.03(m,5H),1.56(m,4H),1.37(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H)。C32H46N4O8之MS(EI)，發現為615.2(MH)+。
合成程序-片段 範例17
叔-丁基((2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((2S)-3-(3-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將甲基-2-氧代環戊羧酸鹽(67克，0.47摩爾)、碳酸鉀(163克，1.18摩爾)、和MeI(167克，1.18摩爾)在丙酮(500毫升)中的混合 物加熱回流12小時。混合物冷卻至室溫，然後濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯(800毫升)，將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。殘留物經由蒸餾純化，得到甲基1-甲基-2-氧代環戊羧酸鹽(60.5克，82%產率)。
甲基-1-甲基-2-氧代環戊羧酸鹽(61.0克，0.39摩爾)在環境溫度下滴加到新鮮製備的甲醇鈉(0.78摩爾)在甲醇(1升)中之溶液。 該溶液在回流下加熱3小時，然後濃縮。殘餘物溶解在甲苯(1升)中，所得溶液在回流下加熱5小時。混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。殘留物經由蒸餾純化，得到甲基3-甲基-2-氧代環戊羧酸鹽(39.0克，64%產率)。
將硼氫化鈉(9.98克，0.260摩爾)分批加入到甲基3-甲基-2-氧代環戊羧酸鹽(41.2克，0.26摩爾)在甲醇(250毫升)中的0℃的溶液，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌5小時。反應物用飽和氯化銨水溶液(500毫升)淬熄，所得混合物用乙酸乙酯(250毫升×5)萃取。將合併的有機相用鹽水(500毫升×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到甲基2-羥基-3-甲基環戊烷羧酸鹽(34.0克)。
將三乙胺(295毫升，2.1摩爾)和DMAP(2.59克，21.2毫摩爾)依次加入到甲基2-羥基-3-甲基環戊烷羧酸鹽(33.5克，0.21摩爾)在二氯甲烷(800毫升)中的0℃的溶液，然後在1小時內滴加MsCl(65.6毫升，0.85摩爾)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫，並攪拌8小時。加入水(500毫升)，將兩層分離。有機層分別用鹽酸水溶液(1N，200毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升×3)、和鹽水(300毫升×1)洗 滌。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。
將殘餘物溶解在二氯甲烷(600毫升)中並冷卻至0℃。逐滴加入DBU(53.2毫升，0.36摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。加入水(200毫升)，將兩層分離。有機層分別用鹽酸水溶液(1N，200毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升×3)、和鹽水(300毫升×1)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。殘餘物用蒸餾法純化，得到甲基3-甲基環戊-1-烯羧酸鹽(15.3克，產率38%，經由3步驟)。
在氮氣氛下將LiAlH4(7.4克，190摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的懸浮液冷卻至0℃。將甲基3-甲基環戊-1-烯羧酸鹽(26.0克，170毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液逐滴加入。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌5小時。反應物用水(7.4毫升)、15%氫氧化鈉水溶液(7.4毫升)、和水(22.2毫升)小心淬熄。將所得混合物過濾，並用四氫呋喃(100毫升×3)洗滌。將濾液和洗滌液合併並濃縮至乾，得到粗產物(3-甲基環戊-1-烯-1-基)甲醇(18.6克)，其為油狀物。
-10℃下將三溴化磷(8毫升，83毫摩爾)加入到(3-甲基環戊-1-烯-1-基)甲醇(18.5克，165毫摩爾)在乙醚(300毫升)中的溶液，同時攪拌。混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。反應物用冰-水(100毫升)淬熄。將有機相分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)和鹽水(100毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾，得到相應的溴化物(24.0克)。
將叔-丁醇鉀(16.9克，0.15摩爾)分批加入到二乙基2-乙醯氨基丙二酸酯(25.3克，0.12摩爾)在二甲基甲醯胺(100毫升)中的 溶液，同時保持在10℃以下的溫度。在加入完成後，懸浮液在10℃下攪拌0.5小時，將溴化物(24.0克)逐滴加入。反應混合物在環境溫度下攪拌10小時，加入水(500毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取。 合併的有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升×3)、5%硫酸氫鉀水溶液(500毫升×3)、和鹽水(300毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(己烷/EtOAc=10：1)純化，得到二乙基2-乙醯氨基-2-((3-甲基環戊-1-烯基)甲基)丙二酸酯(34.4克，67%產率)。
將二乙基2-乙醯氨基-2-((3-甲基環戊-1-烯基)甲基)丙二酸酯(34.4克，0.110摩爾)溶解在乙醇(200毫升)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(200毫升，0.2摩爾)。溶液在回流下加熱8小時，然後冷卻至環境溫度。除去有機溶劑，將剩餘的水溶液用乙醚(50毫升×3)洗滌，並用2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×6)萃取，合併的有機相用鹽水(200毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。
將殘餘物懸浮在水(500毫升)中，將氫氧化鈉水溶液(1N)逐滴加入以調到pH=7.5。混合物在37℃下攪拌30分鐘，然後過濾。L-醯化酶(L-Acylase，5.0克)加入到濾液中，並將混合物在37℃下攪拌40小時。 將混合物冷卻至環境溫度，並經由離子交換樹脂(732#，100克)純化，得到相應的L-氨基酸。
將L-氨基酸溶解在水和丙酮(1：1，200毫升)中，並且用2N氫氧化鈉水溶液將溶液鹼化至pH=8。加入Boc2O(22.0克，0.1毫摩爾)，反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。除去有機溶劑，將剩餘的水溶液用乙醚(200毫升×3)洗滌，並用2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。所得混合物用 乙酸乙酯(200毫升×6)萃取。合併的有機相用鹽水(100毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)丙酸(4.8克，16%產率)，其直接被使用而不需要進一步純化。
將三乙胺(1.3毫升，9.7毫摩爾)加入到二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.86克，9.7毫摩爾)和(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)丙酸(2.6克，9.7毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的0℃的懸浮液中，隨後加入EDCI(1.86克，9.7毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，加入水(30毫升)。將有機層分離，分別用5%硫酸氫鉀水溶液(30毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升×3)、和鹽水(50毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10：1)純化，得到相應的Weinreb醯胺。
將醯胺溶解於四氫呋喃(50毫升)中，在0℃滴加入新鮮製備的的異丙烯基溴化鎂(75毫摩爾)在四氫呋喃中的溶液，同時攪拌。反應混合物在0℃下攪拌5小時，然後用飽和氯化銨水溶液(100毫升)淬熄。 所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併的有機層分別用5%硫酸氫鉀水溶液(100毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(50毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10：1)純化，得到相應的烯酮(2.1克，69%產率)。
在-10℃將次氯酸鈉水溶液(10%，16.3毫升，22毫摩爾)滴加到烯酮(2.1克，6.7毫摩爾)在二甲基甲醯胺(50毫升)中的溶液，同時攪拌。反應混合物在-10℃攪拌2小時，加入水(300毫升)。所得混合物 用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層分別用5%硫酸氫鉀水溶液(100毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(100毫升×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5：1)純化，得到叔-丁基(2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.1克，50%產率)。
以類似的方化學式，由(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(環戊-3-烯-1-基)丙酸來合成叔-丁基((R)-3-(環戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯
範例18
叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yl)propan-2-yl)carbamate)，和叔-丁基(S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基 氨基甲酸酯(tert-Butyl(S)-1-((R)-2-methyloxiram-2-yl)-1-oxo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yl)propan-2-ylcarbamate)：
將Raney鎳(50克)和四氫呋喃-3-甲醛的混合物(100克，50%水溶液，1.0摩爾)於室溫下在氫氣氛中攪拌12小時。將催化劑濾出，用水(20毫升)洗滌。將濾液和洗液合併，經由與甲苯共沸除去溶劑。蒸餾殘餘物，得到四氫-3-呋喃甲醇(45克)，其為無色油狀物。
將三乙胺(13.7毫升，98毫摩爾)加入到四氫-3-呋喃甲醇(10.0克，98毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的0℃的溶液，然後滴入甲磺醯氯(12.3克，108毫摩爾)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫，並攪拌過夜。加入鹽酸水溶液(1N，100毫升)，將兩層分離。 有機層分別用1N鹽酸水溶液(100毫升×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(50mL×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗製的四氫-3-呋喃甲醇的甲磺酸鹽。
將甲磺酸鹽溶解在丙酮(1升)中，加入碘化鈉(45.0克，0.3摩爾)。懸浮液在回流下加熱過夜。混合物冷卻至室溫並過濾。濾餅用冷的丙酮(50毫升)洗滌。濾液和洗滌液合併並濃縮。將乙醚(100毫升)加入到殘餘物中，將所得沉澱物濾出，並用乙醚(100毫升×2)洗滌。將濾液和洗滌液濃縮，蒸餾殘渣，得到3-(碘甲基)四氫呋喃(20.1克，95%產率)，其為黃色油狀物。
依合成叔-丁基(2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯的類似方法來合成其餘部分。
利用X-射線晶體學的分析來證實立體化學結構。
範例19
叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氫呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((R)-tetrahydrofuran-2-yl)propan-2-yl)carbamate)，和叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氫呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-((S)-tetrahydrofuran-2-yl)propan-2-yl)carbamate)： 依合成叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，和叔-丁基(S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氫呋喃-3-基)丙烷-2-基 氨基甲酸酯的類似的方法來合成，而(S)-叔-丁基3-(呋喃-2-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯之還原如下：將鈀/碳(2.0克，10%)加入(S)-叔-丁基3-(呋喃-2-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(8.6克，28.9摩爾)在乙酸乙酯(400毫升)中的溶液。混合物於80℃下在氫氣氛(1大氣壓)中攪拌過夜，然後冷卻至室溫。混合物經由矽藻土墊過濾，將濾液減壓濃縮，得到(S)-叔-丁基1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)丙烷-2-氨基甲酸酯(8.4克，96%產率)，其為粘稠油狀物， 不經進一步純化即用於下一步驟中。
利用X-射線晶體學的分析來證實立體化學結構。
範例20
叔-丁基((S)-3-((1R，5S，6r)-二環[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-((1R,5S,6r)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將m-CPBA(22.1克，108毫摩爾)在0℃1小時內分批加入到冰片二烯(10.0克，108毫摩爾)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時，然後過濾。濾液依次用冷的5%碳酸氫鈉水溶液(200毫升)和冷水(200毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(1S，5R，6R)-二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛，其為透明油狀物。
將(1S，5R，6R)-二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛溶解在甲醇(150毫升)中，加入甲醇鈉(8.15克，151毫摩爾)。混合物在回流下加熱24小時，然後冷卻至環境溫度。混合物用水稀釋，並用乙醚(200毫升×2)萃取。 合併的有機層用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析層析(石油醚/乙酸乙酯=10：1)純化，得到反式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(2.7g，產率23%，經兩個步驟)，其為淺黃色油狀物。
將反式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(5.0克，6.3毫摩爾)、甲基2-(芐氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸鹽(23.0克，69.4摩爾)、和DBU(11.0克，69.4毫摩爾)在DCM(150毫升)中的混合物，於室溫下攪拌1小時。混合物倒入飽和氯化銨水溶液(150毫升)中，然後用DCM(100毫升×2)萃取。合併的有機層用飽和氯化銨水溶液(100毫升×2)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物用矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1)純化，得到甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-(反式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-基)丙烯酸酯(7.0克，48%產率，經兩步驟)，其為無色油狀物。
將氧化鉑(PtO2，0.8克)加到甲基2-(芐氧基羰基氨基) -3-(反式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-基)丙烯酸酯(10.0克，33毫摩爾)在甲醇(200毫升)中的溶液。混合物在氫氣氛下攪拌2小時。然後，混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮，得到粗製的甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯，其直接被使用而不需要進一步純化。
將鈀/碳(10%，1.0克)加入到的粗製的甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(10.0克，31.0毫摩爾)在甲醇(300毫升)中之溶液。混合物在氫氣氛下攪拌12小時。混合物經由矽藻土墊過濾，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1~4：1)和製備型HPLC純化，得到相應的胺(0.9克，產率9%，經兩個步驟)，其為無色油狀物。
將ACCL(0.4克，3.67毫摩爾)於0℃下30分鐘內滴入含有三乙胺(0.96毫升，7.06毫摩爾)之胺(0.52克，2.82毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。反應混合物於0℃下攪拌1小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。所得混合物用DCM(20毫升)萃取，合併的有機層被濃縮，得到乙醯基-醯胺(0.6克，94%產率)，其為無色油狀物。
將氫氧化鋰(0.6克，14.6毫摩爾)加入乙醯基醯胺(0.60克，2.67毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中和水(20毫升)的混合物。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，用水(50毫升)稀釋。溶液用乙酸乙酯(50毫升)洗滌，水相用2N鹽酸水溶液(20毫升)調至pH=4。所得沉澱物經由過濾收集並真空乾燥，得到2-乙醯氨基-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(0.5克，89%產率)，其為黃色固體。
用1M的氫氧化鈉水溶液將2-乙醯氨基-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(850毫克，4.00毫摩爾)在水(5毫升)中的混合物調至 pH=8.5。將混合物過濾，並將濾液加熱到38℃，加入L-醯化酶(100毫克)。將混合物攪拌24小時，然後過濾。將濾液用1N鹽酸水溶液調至pH=2-3，所得混合物用乙酸乙酯(20毫升×2)洗滌。
將水層調到pH=8-9，並加入Boc2O(658毫克，3.0毫摩爾)在丙酮(10毫升)中的溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，除去丙酮。剩餘的混合物調至pH=3-4，然後用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。濃縮合併的萃取液，得到(S)-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(1.14g，產率28%，經兩個步驟)，其為無色油狀物。
依合成叔-丁基(2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯之方法來合成其餘部分。
範例21
叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將LiAlH4(20.4克，0.54摩爾)在四氫呋喃(700毫升)中的懸浮液在氮氣氛下冷卻至0℃。逐滴加入環戊-3-烯羧酸(40.0克，0.36摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液。移除冷卻浴，反應混合物升溫至40℃並攪拌2小時。混合物再冷卻至0℃，小心地逐滴加入水(24毫升)。所得混合物用稀鹽酸水溶液酸化至pH=2-3，然後用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升×2)和鹽水(300毫升) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到環戊-3-烯基甲醇，其為淺黃色油狀物(30.0克，85%產率)。
將三乙胺(151毫升，1.09摩爾)加入環戊-3-烯基甲醇(71克，0.72摩爾)在DCM(2.0升)中的溶液。混合物冷卻至0℃，將TsCl(179.4克，0.94摩爾)在1.5小時內分批加入。然後再加入DMAP(4.4克，0.036摩爾)，反應混合物溫熱至環境溫度，並在氮氣下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0升)，將兩相分離。水相用DCM(500毫升)萃取。合併有機相，用飽和氯化銨水溶液(1.0升)和鹽水(1.0升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到環戊-3-烯基甲基4-甲基苯磺酸酯，其為棕色油狀物(174克，95%產率)，不經進一步純化而用於下一步驟。
將碘化鈉(311克，2.07摩爾)加入環戊-3-烯基甲基4-甲基苯磺酸酯(174克，0.690摩爾)在丙酮(2.0升)中的溶液。反應混合物在70℃攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度。加入水(2.0升)，混合物用DCM(1升×2)萃取。合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚)純化，得到4-(碘甲基)環戊-1-烯(119克，82%產率)，其為淺黃色油狀物。
範例22
依合成(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸的類似方法，由(1R，3r，5S)-3-(碘甲基)二環[3.1.0]己烷來合成(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸
將碳酸鉀(3.3克，23.5毫摩爾)加入(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(4.0克，15.8 毫摩爾)在二甲基甲醯胺(120毫升)中之溶液。混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，隨後加入MeI(2.7克，18.8毫摩爾)。反應混合物攪拌過夜，加入水(200毫升)。將得到的混合物用MTBE(200毫升×2)萃取。合併有機相，用鹽水(300毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(環戊-3-烯基)丙酸酯(4.0克，95%產率)，其為粘稠的油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。
將Et2Zn(1M，18.6毫升，18.6毫摩爾)滴入(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(環戊-3-烯基)丙酸酯(2.38克，8.86毫摩爾)在DCM(100毫升)中之0℃的溶液。混合物攪拌15分鐘，再迅速加入CH2I2(2.15毫升，26.6毫摩爾)在DCM(13毫升)中的溶液。將反應混合物攪拌5分鐘，再加入另一分的Et2Zn(1M，9.75毫升，9.75毫摩爾)，隨後再加入CH2I2(2.15毫升，26.6毫摩爾)在DCM(13毫升)中之溶液。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物再冷卻至0℃，加入鹽酸水溶液(1N)調整pH=1。分離兩相，將水相用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH=8-9，然後用DCM(30毫升×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-甲基2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)丙酸酯(1.54克，95%產率)，其為粘稠的油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。
(S)-甲基2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)丙酸酯(1.54克，8.4毫摩爾)溶解於四氫呋喃(25毫升)中，並加入Boc2O(2.20克，10.1毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1)純化，得到(S)-甲基3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(叔-丁氧 基羰基氨基)丙酸酯(2.3克，96%產率)，其為淡黃色油狀物。
將氫氧化鋰水合物(1.40克，33.4摩爾)加入(S)-甲基3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(3.15克，11.1摩爾)在水/四氫呋喃(80毫升，1：1)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(50毫升×2)洗滌。丟棄有機相，水相用鹽酸水溶液酸化至pH=3-4。所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取，合併有機相並濃縮，得到(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(3.2克，定量)，其為粘稠的油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。
將氯甲酸乙酯(1.35毫升，14.27毫摩爾)在0℃下加入(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(3.2克，11.89毫摩爾)在四氫呋喃/DCM(50毫升，1：1)中之溶液，隨後滴入NMM(1.58毫升，14.27毫摩爾)。反應混合物在0℃氮氣氛下攪拌1小時(溶液A)。
將TEA(2.16毫升，15.50毫摩爾)滴入0℃之N，O-二甲基羥胺(鹽酸鹽，1.39克，14.3毫摩爾)在DCM(40毫升)中之溶液。此混合物轉移到裝溶液A的燒瓶中，所得的混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。加入水(50毫升)，分離成兩層。有機層用水(50毫升)洗滌，且用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)純化，得到叔-丁基(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(3.0克，87%產率)，其為無色油狀物。
將新鮮製備的丙-1-烯-2-基 溴化鎂(38.4毫摩爾，40毫升， 在四氫呋喃中)在0℃下滴入叔-丁基(S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2基 氨基甲酸酯(3.0克，9.6毫摩爾)在無水四氫呋喃(40毫升)中的溶液中。反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後用飽和氯化銨水溶液(100毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合併有機相萃取液，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1~50：1)純化，得到叔-丁基(S)-1-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基 氨基甲酸酯(1.1克，產率39%)，其為無色油狀物。
將叔-丁基(S)-1-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基 氨基甲酸酯(1.6克，5.5毫摩爾)在DMF(27毫升)中之溶液冷卻至-20℃，在氮氣下逐滴加入漂白劑(8.30毫升，10.9毫摩爾，10%活性添加劑(spice))。將反應混合物升溫至0℃，並攪拌2小時。 加入水(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。將有機相合併，用鹽水(50毫升×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1)純化，得到叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.75克，44%產率)，其為粘稠的油狀物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.84(d,J=8.4Hz,1H),4.20(t,J=9.0Hz,1H),3.26(t,J=5.1Hz,1H),2.88(t,J=5.1Hz,1H),1.96(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),1.85(dd,J=12.0,6.6Hz,1H),1.56-1.64(m,3H),1.51(s,3H),1.46(s,9H),1.41-1.52(m,2H),1.30-1.37(m,2H),0.23-0.30(m,1H),0.13-0.18(m,1H)。C17H27NO4之MS(EI)，發現為332.2[M+Na]+。其立體 化學結構由X-射線晶體學之分析證實。
範例23
叔-丁基((S)-3-(2-甲基環戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-(2-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將MeI(36.9克，0.250摩爾)在環境溫度下加入乙基2-氧代環戊羧酸鹽(20.3克，0.130摩爾)和碳酸鉀(53.8克，0.390摩爾)在丙酮(90毫升)中的懸浮液。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後在回流下加熱1小時。丙酮在減壓下除去，將乙醚(200毫升)加入殘餘物中。 所得混合物攪拌15分鐘並過濾。濾液在減壓下進行濃縮，而後進行真空蒸餾，得到乙基1-甲基-2-氧代環戊烷羧酸甲酯(20.5克，92%產率)。
將乙基-1-甲基-2-氧代環戊烷羧酸甲酯(20.0克，0.120摩爾)在鹽酸(濃，150毫升)中的混合物在回流下加熱3小時。混合物冷卻至環境溫度，然後用DCM(150毫升×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到2-甲基環戊酮(9.5克，80%產率)，其為無色油狀物。
將LDA溶液(2N，303毫升，0.610摩爾)在-78℃下加入2-甲基環戊酮(59.5克，0.610摩爾)在四氫呋喃(500毫升)中的溶液，將混合物在-78℃下攪拌16小時，然後將N-苯基三氟甲磺醯亞胺(260克，0.730摩爾)在四氫呋喃(150毫升)中之溶液，在-78℃下通過套管加入。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，用10%氫氧化鈉水溶液(200毫升)淬熄反應物，所得混合物用乙醚(300毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗製的油狀物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚)純化，得到2-甲基環戊-1-烯-1-基 三氟甲磺酸鹽(104克，74%產率)。
將三甲基氯矽烷(5.0毫升，0.2當量)在氮氣氛下加入鋅粉(11.7克，180毫摩爾)在新蒸餾的二甲基甲醯胺(20毫升)中的懸浮液。 將懸浮液劇烈攪拌35分鐘。得到的淺橙色的上層清液用注射器移除。活化的鋅用二甲基甲醯胺(20毫升×2)洗滌。將甲基-N-(叔-丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸(9.8克，30毫摩爾)在0℃下加入活化的鋅粉在新鮮蒸餾的二甲基甲醯胺(50毫升)中的懸浮液，混合物攪拌5分鐘，並移去冷卻浴。混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。灰色的上層清液在氮氣中經由注射器轉移入乾燥的燒瓶中，剩餘的鋅金屬用二甲基甲醯胺(10毫升)洗滌，然後轉移 (溶液A)。
將Pd(dppt)Cl2(1.2克，1.5毫摩爾)加入2-甲基環戊-1-烯-1-基 三氟甲磺酸鹽(8.60克，37.5毫摩爾)在二甲基甲醯胺(18毫升)中的溶液中。所得棕色溶液在室溫下攪拌20分鐘。溶液A在0℃下加入，反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時。將混合物倒入水/乙酸乙酯(1：1，300毫升)中，所得懸浮液經由矽藻土墊過濾。將兩相分離，水相用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取。合併的有機相用水(200毫升×2)和鹽水(200毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯=9：1)純化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-甲基環戊-1-烯-1-基)丙酸酯(5.9克，68%產率)，其為淺黃色油狀物。
將氫氧化鋰-水(10.4克，0.25摩爾)在0℃下加入(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-(2-甲基環戊-1-烯-1-基)丙酸酯(35.0克，0.124摩爾)在甲醇/水(250毫升/125毫升)中之溶液中，反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後用鹽酸水溶液(0.5N)調至pH=7-8。在減壓下除去有機溶劑，剩餘的混合物用氫氧化鈉水溶液(0.5N)調至pH=10。溶液用乙酸乙酯(150毫升×2)洗滌，用鹽酸水溶液(0.5N)調至pH=3-4。所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取，合併的萃取液用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到相應的酸(32克，96%產率)，其為淺黃色油狀物。
依叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二環[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之合成方法來合成其餘部分。
範例24
叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)carbamate)：
將4-氯丁醯氯(12.1克，86毫摩爾)在0℃下滴入Boc-L-Dap(16.0克，78毫摩爾)在二惡烷(160毫升)和10%碳酸鈉水溶液(180毫升)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。混合物用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3，用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。將合併的有機相用1N鹽酸水溶液(300毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯丁醯氨基)丙酸(15.5克，64%產率)，其直接被使用而不需要進一步純化。
將碳酸鉀(7.0克，51毫摩爾)加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯丁醯氨基)丙酸(10.0克，34.0毫摩爾)在乙腈(100毫升)中之溶液，然後加入甲基碘(5.6克，41毫摩爾)。懸浮液在50-60℃下加熱4小時。之後，混合物冷卻至室溫，經過濾，濾餅用乙腈(50毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併並濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2：1)純化，得到相應的酯。
該酯溶解在二甲基甲醯胺(100毫升)中，在0℃下加入氫化鈉(60%懸浮液，1.1克，45毫摩爾)，反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。反應物用冰-水(500毫升)淬熄，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。合併的有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升×3)、1N鹽酸水溶液(500毫升×3)、和鹽水(300毫升×1)洗滌，。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1：1)純化，得到甲酯(6.0克，57%產率)，其為油狀物。
將甲酯(6.0克，21毫摩爾)溶解在甲醇(20毫升)中，氫氧化鋰(2.0克，84毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液在0℃下加入，同時攪拌。反應混合物攪拌3小時，然後用2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。將所得混合物濃縮，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(4.1克，72%產率)，其直接被使用而不需要進一步純化。
依叔-丁基(2S)-3-(3-甲基環戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯之合成方法來合成其餘部分。
範例25
叔-丁基((2S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧 代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((2S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)carbamate)：
將LiHMDS(26.3克，157毫摩爾)在四氫呋喃(250毫升)中的溶液於-78℃下氮氣氣氛中滴入Boc-Glu(OMe)-OMe(20.0克，72.6毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液。混合物在-78℃下攪拌1.5小時，將溴乙腈(13.0克，108毫摩爾)在1小時滴入，並維持溫度於-70℃下。反應混合物在-78℃下攪拌2小時，一次性地以預先冷卻的甲醇(10毫升)淬熄。將混合物攪拌10分鐘，然後用乙酸(9毫升)在四氫呋喃(60毫升)中的預冷卻的溶液處理。再將混合物攪拌10分鐘，然後倒入鹽水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯= 1：1)純化，得到(2S)-二甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸(16.0克，70%產率)，其為淺棕色油狀物。
將10%鈀/碳(2.0克)加入(2S)-二甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸(10.0克，31.8毫摩爾)在AcOH(240毫升)中之溶液，混合物在氫氣氣氛(70psi)的條件下攪拌3小時。混合物經由矽藻土墊過濾，將濾液在減壓下蒸發。殘餘物用MTBE處理並再次蒸發，得到(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(粗產物)，其為淡粉紅色固體。
將三乙胺(20毫升)加入(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(粗產物)在四氫呋喃(20毫升)中之溶液中。反應混合物在60℃攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×2)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1：1)純化，得到(2S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸酯(5.5克，產率60%，經兩個步驟)，其為淺棕色油狀物。
將氫氧化鋰(1.6克，38毫摩爾)加入到(2S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸酯(5.5克，19毫摩爾)在甲醇(50毫升)和水(25毫升)中之溶液。混合物在環境溫度下攪拌1小時。溶液用水(50毫升)稀釋，並用乙酸乙酯(50毫升)洗滌。水相用0.1N鹽酸水溶液調到pH=2，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到相應的酸(5.1克，定量),其為黃色油狀物。
將二甲基羥胺鹽酸鹽(1.14克，11.7毫摩爾)，酸(2.12克，7.80毫摩爾)、EDCI(2.24克，11.7毫摩爾)，和HOBt(1.58克，11.7毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的的混合物冷卻至0℃，並加入三乙胺(3.0毫升，23.3毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1純化)，得到叔-丁基((2S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.3克，53%產率)，其為黃色油狀物。
將正丁基鋰(2.5M，3.17毫升，7.9毫摩爾)在-78℃下逐滴加入到異丙烯基溴化鎂(0.9克，8.3毫摩爾)在四氫呋喃(15.0毫升)中的溶液，混合物在-78℃下攪拌30分鐘。再將(叔-丁基-((2S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基(2S)-1)氨基甲酸酯(500毫克，1.58毫摩爾)在四氫呋喃(5.0毫升)中的溶液逐滴加入。反應混合物在-78℃攪拌3小時，然後溫熱至室溫並攪拌12小時。加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1)純化，得到叔-丁基((2S)-4-甲基-3-氧代-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(200毫克，42%產率)，其為黃色油狀物。
將30%過氧化氫(1.5克，1.4毫摩爾)加入0℃之叔-丁基((2S)-4-甲基-3-氧代-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(200毫克，0.67毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液，隨後再加入芐腈(520毫 克，5.00毫摩爾)和DIPEA(0.87毫升，5.0毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌8小時後，然後用水(25毫升)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。 殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=2：1)純化，得到叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(-2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(95毫克，45%產率)，其為黃色油狀物。
範例26
叔-丁基((2S)-3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((2S)-3-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiram-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
依合成叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-(-2-oxopyrrolidin-3-yl)Propan-2-yl)carbamate)之類似的方法來合成叔-丁基((S)-3-((R)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-3-((R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)。
粗製的(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(5.00克，15.7毫摩爾)溶解於甲醇(100毫升)和40%甲醛(1.0克，14毫摩爾)中，加入鈀/碳(0.8克)。混合物於環境溫度下在氫氣氣氛(20psi)中攪拌8小時。混合物經由矽藻土墊過濾，濾液在減壓下蒸發，得到(2S)-二甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(2-(甲基氨基)乙基)戊烷二酸鹽(5.0克，粗產物)，其為深棕色油狀物。
範例27
(S)-2-氨基-3-((S)-3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮，和(S)-2-氨基-3-((R)-3、3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮((S)-2-Amino-3-((S)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan-1-one and (S)-2-amino-3-((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan-1-one)：
碘(121克，0.480摩爾)和三苯基膦(135克，0.520摩爾)在乙腈(600毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入環戊烷-1,3-二酮(39.2克，0.400摩爾)和三乙胺(66.1毫升，0.480摩爾)。反應混合物在100℃下攪拌過夜，將混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至5：1)純化，得到3-碘代環戊烷-2-烯酮(56克，67%產率)，其為無色固體。
將(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(32.9克，0.100摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的溶液在氮氣保護下加入到鋅(19.5克，0.300摩爾)和碘(6.6克，26毫摩爾)在二甲基甲醯胺(30毫 升)中的混合物中。該混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後先後加入3-碘代環戊烷-2-烯酮(20.8克，0.100摩爾)在二甲基甲醯胺(50毫升)中的溶液、Pd2(dba)3(2.3克，2.5毫摩爾)、和S-Phos(2.1克，5.0毫摩爾)。反應混合物在50℃下攪拌過夜，混合物冷卻至室溫，加入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取。合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1至2：1)純化，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-氧代環戊烷-1-烯基苯基)丙酸酯(17克，60%產率)，其為淺黃色油狀物。
將(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-氧代環戊烷-1-烯基)丙酸酯(23.0克，81.2毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液於室溫在鈀/碳(3.0克)的存在下氫化過夜。將鈀/碳濾出，並將濾液濃縮，得到無色油狀物(22.0克)。
粗製的環戊酮(22.0克，77.2毫摩爾)溶解於二氯甲烷(100毫升)中，加入DAST(37.3克，0.230摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌2天，然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。將兩層分離，水層用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合併有機萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到(2S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟環戊基)丙酸酯(15克，63%產率)，其為淺黃色油狀物。
將氫氧化鋰-水(6.2克，0.15摩爾)加入(2S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟環戊基)丙酸酯(15.0克，48.8毫摩爾)在水/四氫呋喃(50毫升/50毫升)中的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。除去四氫呋喃，剩餘的水溶液用10%硫酸氫鉀水溶液酸化到 pH=4-5。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併有機萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到相應的酸(14.3克)，其為淺黃色油狀物，直接被使用而不需要進一步純化。
將粗製的酸(14.3克，48.8毫摩爾)溶解於二氯甲烷(100毫升)中，加入N-甲基嗎啉(4.93克，48.8毫摩爾)。將溶液冷卻至0℃，逐滴加入異丁基碳醯氯6.70克，48.8毫摩爾)。混合物在0℃下攪拌1小時，隨後加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.23克，53.7毫摩爾)和三乙胺(7.67毫升，55.2毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物倒入水(150毫升)，將兩相分離。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到相應的Weinreb醯胺(11.0克)，其為無色油狀物。
將Weinreb醯胺(11.0克，32.7毫摩爾)溶解於四氫呋喃(100毫升)中，在0℃下加入丙-1-烯-2-基 溴化鎂(28.5克，0.200摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液，反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在環境溫度下攪拌2小時。混合物倒入10%的硝酸水溶液(150毫升)，將所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到叔-丁基(2R)-1-(3,3-二氟環戊基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基 氨基甲酸酯(4.5克，產率29%，經3步驟)。
次氯酸鈉水溶液(10%，70.6克，94.6毫摩爾)逐滴加入到叔-丁基(2R)-1-(3,3-二氟環戊基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基 氨基甲酸酯(5.00克，15.8毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中-20℃的溶液， 同時保持內部溫度低於-10℃。反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。將混合物倒入水(100毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到叔-丁基(2S)-3-(3,3-二氟環戊基)-1-((R)基-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(2.5克，48%產率)。
將三氟乙酸(1.71克，15.0毫摩爾)加入叔-丁基(2S)-3-(3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(2.5克，7.5毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後濃縮，得到胺(定量)。
將胺(三氟乙酸鹽，7.5毫摩爾)溶解於1,4-二惡烷(30毫升)中，然後在0℃下用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH=8，加入Cbz-OSu(2.24克，9.0毫摩爾)，並將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到非對呋體(2.4克，產率69%)的混合物，其進一步經由手性製備型HPLC分離，分別得到純的芐基(S)-3-((S)-3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(1.1克)，和芐基(S)-3-((R)-3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(0.7克)。
芐基(S)-3-((S)-3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(200毫克，0.550毫摩爾)於0-5℃在鈀/碳(0.1克)，和對甲苯磺酸-水的存在下(104毫克，0.550毫 摩爾)在甲醇(6毫升)中氫化1小時，然後將鈀/碳濾出，濾液濃縮至乾，得到(S)-2-氨基-3-((S)-3,3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙-1-酮，其立即被使用。
依類似的方法來合成(S)-2-氨基-3-((R)-3、3-二氟環戊基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮((S)-2-amino-3-((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan-1-one)。
範例28
叔-丁基((S)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-((1r,4S)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)cyclohexyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
在帕爾搖動罐中的(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(15.0克，64.0毫摩爾)、乙酸(322微升，5.59毫摩爾)、和氧化鉑(1.29克，5.66毫摩爾)在異丙醇(322毫升)中的混合物，用氫氣(60psi)氫化2小時。混合物經矽藻土墊過濾，並濃縮。經由管柱層析法(1：1己烷/乙酸乙酯)純化，提供經由乙酸乙酯中再結晶之順式/反式異構體(33.0克)的混合物，得到無色固體的順式醇(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1s，4R)-4-羥基環己基)丙酸酯(1.93克，10%，90%純度)，及透明油狀的反式醇(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-羥基環己基)丙酸酯(1.41毫克，7%，85%純度)，和過度還原的(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-環己基丙酸酯(10.3克，56%)。富集的異構體不經進一步純化而用於隨後的反應中。
將2,2,2-三氯乙醯亞胺酸4-甲氧基-芐基酯(28.0克，99.7毫摩爾)和PPTS(1.67克，6.65毫摩爾)在0℃下加入(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-羥基環己基)丙酸酯(20.0克，66.5毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。反應混合物溫熱至環境溫度，放置24小時。加入二氯甲烷(200毫升)，有機層用碳酸氫鈉(飽和)、水、及鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法純化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)丙酸酯(23.0克，82%)，其為無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26(d,J=8.7Hz,1H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),4.88(d,J=8.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.33(m,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.26(m, 1H),2.08(m,2H),1.90(m,2H),1.74-1.15(m,5H),1.43(s,9H),0.89(m,2H)。C23H35NO6之MS(EI)，發現為444.2[M+Na]+。
將氫氧化鈉(水溶液，1M，71.2毫升，71.2毫摩爾)加入0℃之(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)丙酸酯(15.0克，35.6毫摩爾)在甲醇(150毫升)中的溶液中。混合物在環境溫度下攪拌4小時。在除去溶劑後，殘留物用二氯甲烷(200毫升)稀釋，溶液用鹽酸(1M)調至pH2-3。有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。經由管柱層析法純化，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)丙酸(12.5克，86%)。
將羰基二咪唑(6.48克，40.0毫摩爾)加入0℃之(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)丙酸(12.5克，30.7毫摩爾)在DCM(150毫升)中的溶液中，混合物在0℃下攪拌0.5小時。加入二甲基羥胺 鹽酸鹽(5.99克，61.4毫摩爾)和DIEA(7.90克，61.4毫摩爾)。將混合物溫熱至室溫並攪拌20小時。有機層用水、0.2N的鹽酸、碳酸氫鈉(飽和)、水、及鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。將有機層合併、過濾、並濃縮。經由管柱層析法純化，得到叔-丁基((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(8.9克，64%)。
將2-丙烯基溴化鎂(0.5M，118毫升，59.3毫摩爾)在1小時內加入叔-丁基((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-(1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(8.9克，19.8毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液中。混合物在-20℃下攪拌2天， 然後溫熱至室溫。混合物再攪拌2小時，然後倒入飽和氯化銨水溶液(400毫升)中，並攪拌1小時。加入乙酸乙酯(200毫升)，該混合物用鹽酸(6N)調至pH2-3。有機層用水及鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。將溶液過濾、濃縮、並經由矽膠管柱層析法純化，以提供叔-丁基((S)-1-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-4-甲基3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.4克，87%)。
將次氯酸鈉(6%w/w，42.6毫升，34.4毫摩爾)加入叔-丁基((S)-1-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.40克，17.2毫摩爾，1.0當量)在二甲基甲醯胺(130毫升)中-10℃之溶液，其加入速率可以保持低於-10℃的內部溫度。混合物在0℃下攪拌7小時，然後用乙酸乙酯(150毫升)和水(150毫升)稀釋，並用乙酸乙酯(2×)萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。粗製殘餘物經由管柱層析純化，以提供叔-丁基((S)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)環己基)-1-((R)-2甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.12克，41%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.27(d,J=6.9Hz,1H),6.87(d,J=6.9Hz,1H),4.84(d,J=9.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.31(m,1H),3.79(s,3H),3.27-3.25(m,2H),2.88(d,J=5.1Hz,1H),2.11-1.84(m,3H),1.72-1.65(m,2H),1.51(s,3H),1.48(s,9H),1.50-0.98(m,6H)。C25H37NO6之MS(EI)，發現為470.2[M+Na]+。
範例29
叔-丁基((S)-3-環己基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl ((S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將三乙胺(5.43毫升，41.9毫摩爾)加入二甲基羥胺 鹽酸鹽(3.98克，40.6毫摩爾)在DCM(50毫升)中之0℃的溶液中。在一個單獨的燒瓶中，(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-環己基丙酸(10.0克，36.9毫摩爾)在DCM(50毫升)和四氫呋喃(50毫升)中之溶液冷卻至0℃，加入氯甲酸異丁酯(4.83毫升，36.9毫摩爾)，接著加入N-甲基嗎啉(4.06毫升，36.9毫摩爾)。1小時後，加入二甲基羥基胺混合物。將合併的混合物溫熱至環境溫度16小時，其間，用水淬熄，再以碳酸氫鈉(飽和的)洗滌，以乙酸乙酯(2×)萃取，再用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。得到(S)-叔-丁基(3-環己基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(12.2克)，其為無色油狀物，直接被使用無需進一步純化。C16H30N2O4之MS(EI，發現為215.3[M-Boc]+。
將異丙烯基溴化鎂(71.2毫升的甲基-四氫呋喃1.5N溶液，0.107摩爾)滴入0℃之(S)-叔-丁基(3-環己基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(12.2克，38.9毫摩爾)在四氫呋喃(150毫升)中的溶液中。在0℃下攪拌2小時後，混合物用庚烷/檸檬酸(1：1)淬熄。產物用乙酸(2×)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。粗 產物在冷(0℃)甲醇中研磨，得到(S)-叔-丁基(1-環己基-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(5.36克，49%)，其為無色結晶固體。C17H29NO3之MS(EI)，發現為196.2[M-Boc]+.將次氯酸鈉(47.1毫升的9.5%w/w溶液，36.2毫摩爾)於-10℃加入(S)-叔-丁基(1-環己基-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(5.36克，18.1毫摩爾)在二甲基甲醯胺中之溶液中。次氯酸鈉的加入速率要保持-10℃的內部溫度。加入完成後，將反應混合物轉移到冰浴中，再攪拌2小時，用水和乙酸乙酯稀釋，再用乙酸乙酯(2×)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。經由管柱層析法(3：1庚烷/EtOAc)純化，得到叔-丁基((S)-3-環己基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.68克，65%)，其為無色無定形固體。C17H29NO4之MS(EI)，發現為310.2(MH-)。
依類似方法合成下列化合物：叔-丁基((S)-3-環丙基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-3-cyclopropyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)叔-丁基((S)-3-環丁基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-3-cyclobutyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)範例30叔-丁基((S)-3-環戊基-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將圓底燒瓶中的甲醇(450毫升)冷卻至0℃，逐滴加入乙醯氯(55毫升，0.77摩爾)。添加完成後，混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，將H-Ser-OH(30克，0.29摩爾)分三部分加入。反應混合物於80℃加熱2小時，然後濃縮。殘餘物在真空下乾燥，得到(S)-甲基2-氨基-3-羥基丙胺 鹽酸鹽(定量)，其為無色固體，不經進一步純化即用於下一步驟。
粗產物(S)-甲基2-氨基-3-羥基丙胺 鹽酸鹽(0.29摩爾)懸浮於DCM(200毫升)中，將三乙胺(79毫升，0.57摩爾)和Boc2O(68克，0.31摩爾)在0℃下加入混合物中，移去冷卻浴，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後用MTBE(300毫升)稀釋。將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丙酸酯(60克，94%產率)，其為無色油狀物。
將三苯基膦(131克，0.500摩爾)和咪唑(34克，0.50摩爾)在DCM(600毫升)中的混合物冷卻至0℃，在0.5小時中將碘(127克，0.50摩爾)一小份一小份地加入。移去冷卻浴，混合物攪拌0.5小時。知後，將混合物再冷卻至0℃，滴入(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基丙酸酯(73克，0.33摩爾)在DCM(300毫升)中之溶液。在加入後，移去冷卻浴，並且將混合物溫熱至環境溫度並攪拌1.5小時。將混合物過濾，濾液濃縮以除去大部分溶劑。將MTBE(400毫升)加入到殘餘物中，將混合物過濾以除去三苯基膦氧化物。將濾液濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化，得到(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-碘代丙酸乙酯(74.0克，68%產率)，其為無色固體。
環戊-1-烯-1-基 三氟甲磺酸酯的合成被描述於叔-丁基((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的製程中。
將TMSCl(46毫升)滴入鋅(123克，1.90摩爾)在DMF(500毫升)中的溶液中。混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。排棄上層清液，殘留物用DME(2×200毫升)洗滌。所得固體重新懸浮於DMF(200毫升)中，將混合物冷卻至0℃。加入(R)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(104克，0.320摩爾)在DMF(300毫升)中的溶液。將混合物於0℃在氮氣氛下攪拌20分鐘。排棄上層清液，並滴加到環戊-1-烯-1-基 三氟甲磺酸酯(90克，0.37摩爾)和Pd(dppt)Cl2(3.9克，4.7毫摩爾)在DMF(500毫升)中的溶液中。加完後，反應混合物在50℃氮氣氛下攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度。加入鹽水(500毫升)，得到的混合物用MTBE(3×300毫升)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，並濃縮。殘餘物經由矽 膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1~40：1)純化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸酯，其為粘性油狀物(62克，72%產率)。
將氫氧化鋰水合物(19.3克，0.460摩爾)加入(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3(環戊-1-烯-1-基)丙酸酯(62克，0.23摩爾)在水/甲醇(900毫升，2：1)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮以除去大部分甲醇。殘餘物用DCM(400毫升)洗滌，水相用稀鹽酸酸化至pH=3-4。所得混合物用DCM(3×300毫升)萃取。合併有機層，並濃縮，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸(56克，95%產率)，其為粘稠的油狀物，不經進一步純化而用於下一步驟。
將鈀/碳(23克，0.022摩爾，10%)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(環戊-1-烯-1-基)丙酸(56克，0.22摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液中。混合物在環境溫度氫氣氛(1個大氣壓)中攪拌過夜，然後經由矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-環戊基丙酸(55克，97%產率)，其為粘稠油狀物，不經進一步純化而直接用於下一步驟。
將四氫呋喃/DCM(800毫升，1：1)加入裝在燒瓶中的化合物(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-環戊基丙酸(55.0克，214毫摩爾)。溶液冷卻至0℃，並依次滴入氯甲酸乙酯(24.5毫升，257毫摩爾)和NMM(28.4毫升，257毫摩爾)。加完後，混合物在0℃氮氣氛下攪拌1小時。將DCM(400毫升)加入另一燒瓶中的N，O-二甲基羥胺 鹽酸(25.0克，257毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，並加入TEA(38.7毫升， 278毫摩爾)。所得混合物轉移到先前的反應燒瓶中。反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。然後用水(500毫升)將反應物淬熄，分離兩相，有機相用水(500毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-叔-丁基(3-環戊基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其為無色油狀物(60克，93%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。
將乙烯基溴化鎂(16.7毫升，33.3摩爾)在0℃下滴到(S)-叔-丁基(3-環戊基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2.5克，8.3毫摩爾)在四氫呋喃(35毫升)中的溶液中。添加完成後，反應混合物在0℃攪拌2小時，然後用飽和氯化銨水溶液(30毫升)淬熄。 將所得混合物用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1)純化，得到(S)-叔-丁基(1-環戊基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(854毫克，38%產率)，其為黃色油狀物。
將(S)-叔-丁基(1-環戊基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(854毫克，3.20毫摩爾)在二甲基甲醯胺(70毫升)中的溶液冷卻至-20℃，將漂白劑溶液(9.50毫升，12.8毫摩爾，10%活性添加劑)在氮氣下滴入。反應混合物升溫至0℃，並攪拌1.5小時。加入水(70毫升)，混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合併有機相，用鹽水(2×50毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=80：1)純化，得到叔-丁基((S)-3-環戊基-1-((R)-環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(390毫克，沾染一些雜質，43%產率)，其為黃色粘性油狀物。
範例31
叔-丁基((S)-3-(環戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將碳酸鈉(104克，0.980摩爾)加入環戊酮(55克，0.66摩爾)在DCM(1.3升)中的溶液中，混合物冷卻至-20℃。將三氟甲磺酸酐(121毫升，0.720摩爾)滴入溶液中。在加入後，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。GC-MS分析表明該反應不完全，再加入額外的三氟甲磺酸酐(33毫升，0.20摩爾)。反應混合物再攪拌4小時，然後用水(800毫升)淬熄。水相用DCM(300毫升)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，並濃縮，得到環戊烯基三氟甲烷磺酸，其為粘稠的油狀物(104克，73%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。
將TMSCl(46毫升)滴入鋅(123克，1.90摩爾)在DMF (500毫升)中的懸浮液。混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。除去上層清液，殘餘物用DMF(200毫升×2)洗滌。所得固體重新懸浮於DMF(200毫升)中，混合物冷卻至0℃。將(R)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(104克，0.320摩爾)在DMF(300毫升)中的溶液加入。 混合物在0℃氮氣氛下攪拌20分鐘。除去上層清液，並滴入到環戊-1-烯-1-基 三氟甲烷磺酸酯(90克，0.37摩爾)和Pd(dppf)Cl2(3.9克，4.7毫摩爾)在DMF(500毫升)中的溶液中。加完後，反應混合物在50℃氮氣氛下攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度。加入鹽水(500毫升)，得到的混合物用MTBE(300毫升×3)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1~40：1)純化，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-環戊烯基丙酸酯，其為粘性油狀物(62克，72%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.48(br s,1H),4.97(d,J=6.6Hz,1H),4.40-4.43(m,1H),3.74(s,3H),2.46-2.63(m,2H),2.23-2.34(m,4H),1.82-1.93(m,2H),1.45(s,9H)。
將氫氧化鋰水合物(19.3克，0.460摩爾)加入(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-環戊烯基丙酸酯(62克，0.23摩爾)在水/甲醇(900毫升，2：1)中之溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後濃縮以除去大部分甲醇。殘餘物用DCM(400毫升)洗滌，水相用稀鹽酸酸化至pH=3-4。所得混合物用DCM(300毫升×3)萃取。合併有機層，並濃縮，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-環戊烯基丙酸(56克，95%產率)，其為粘稠油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.47(br.s,1H),5.52(br.s,1H),4.98(d,J=8.1Hz,1H),4.40-4.44(m,1H),2.50-2.70(m,2H),2.25-2.34(m,4H),1.79-1.93(m,2H), 1.45(s,9H)。
將四氫呋喃/DCM(800毫升，1：1)加入裝在燒瓶中的(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-環戊烯基丙酸(55.0克，214毫摩爾)。溶液冷卻至0℃，將氯甲酸乙酯(24.5毫升，257毫摩爾)和NMM(28.4毫升，257毫摩爾)依次滴入溶液。加完後，混合物在0℃氮氣氛下攪拌1小時。將DCM(400毫升)加入裝在另一燒瓶中的N，O-二甲基羥胺 鹽酸(25克，257毫摩爾)。混合物冷卻至0℃，並加入TEA(38.7毫升，278毫摩爾)。所得混合物轉移到先前的反應燒瓶中。反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。混合物用水(500毫升)淬熄，有機相用水(500毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-叔-丁基(3-(環戊-1-烯-1-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其為無色油狀物(60克，93%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。
將新鮮製備的丙-1-烯-2-基 溴化鎂(96.0毫升，1.08摩爾)在0℃下滴加到(S)-叔-丁基(3-(環戊烷-1-烯-1-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(81克，0.27摩爾)在四氫呋喃(600毫升)中之溶液。添加完成後，反應混合物在0℃攪拌2小時，然後用飽和氯化銨水溶液(500毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1)純化，得到(S)-叔-丁基(1-(環戊烷-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯，其為無色油狀物(39.3克，52%產率)。
將(S)-叔-丁基((環戊-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基1)氨基甲酸酯(10.0克，35.6毫摩爾)在二甲基甲醯胺(180毫 升)中的溶液冷卻至-20℃，並將漂白劑(54.0毫升，71.2毫摩爾，10%)在氮氣氛下滴加入溶液。反應混合物升溫至0℃，並攪拌1.5小時。加入水(200毫升)，混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合併有機相，用鹽水(200毫升×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化，得到叔-丁基((S)-3-(環戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其為粘性油狀物(5.6克，53%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.62(s,1 H),4.91(d,J=7.5Hz,1 H),4.44-4.37(m,1H),3.29(d,J=4.8Hz,1H),2.89(d,J=4.8Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.29-2.26(m,5H),1.92-1.82(m,2H),1.51(s,3H),1.41(s,9H)。
依類似方法合成下列化合物：叔-丁基((S)-3-(環己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.46(s,1H),4.87(d,J=7.5Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.31(d,J=5.1Hz,1H),2.90(d,J=5.1Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),2.01-1.90(m,5H),1.64-1.48(m,4H),1.48(s,3H),1.42(s,9H)。
範例32
叔-丁基((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)： 將鈀/碳(23克，0.022摩爾，10%)加入(S)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-環戊烯基丙酸(56克，0.22摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液，。混合物於環境溫度下在氫氣氛(1個大氣壓)中攪拌過夜，然後經由矽藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到(S)-2(叔-丁氧基羰基氨基)-3-環戊烯基丙酸(55克，97%產率)，其為粘稠油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。
依合成叔-丁基((S)-3-(環戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的類似方法，來合成叔-丁基((S)-3-環戊基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之其餘部分。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.90(m,1H),4.30(m,1H),3.30(d,J=5.0Hz,1H),2.90(d,J=5.0Hz,1H),1.57(s,3H),1.51(s,9H),1.95-1.20(m,11H)。
範例33
叔-丁基((S)-3-(3,3-二氟環丁基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)： 將3-氧代環丁烷羧酸(25克，0.22摩爾)、芐基溴化物(45.14克，0.26摩爾)、和碳酸鉀(60.7克，0.44摩爾)在二甲基甲醯胺(200毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜，將混合物過濾，濾液倒入水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1~20：1)純化，得到芐基酯(38克，84%產率)。
將芐基酯溶解於二氯甲烷(500毫升)中，加入DAST(90克，0.56摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入冰冷的10%碳酸氫鈉水溶液(400毫升)中。將有機層分離，水層用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=200：1~50：1)純化，得到芐基3,3-二氟環丁烷羧酸酯(28克，67%產率)。
芐基3,3-二氟環丁烷羧酸酯(28克，0.12摩爾)和鈀/碳(5克)在甲醇(150毫升)中的混合物在室溫下氫化2小時。將鈀/碳濾出，並將濾液濃縮。殘餘物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，並冷卻至0℃。 依次加入DMAP(30.8克，0.250摩爾)、Meldrum酸(19.6克，0.140摩爾)、和EDCI(26.9克，0.140摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(200毫升)，所得混合物用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~20：1)純化，得到5-(3,3-二氟環丁烷羰基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮(24克，74%產率)。
將5-(3,3-二氟環丁烷羰基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮(15.0克，57.3毫摩爾)在四氫呋喃(200毫升)中的溶液冷卻至-5℃，加入乙酸(38克，0.63摩爾)。混合物攪拌5分鐘，分批加入硼氫化鈉(6.5克，0.17摩爾)。反應混合物在-5℃攪拌2小時，然後倒入冰水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~30：1)純化，得到5-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮(8.2克，58%產率)。
將5-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮(7.00克，28.2毫摩爾)和芐醇(10毫升)在甲苯(10毫升)中之溶液於80-90℃加熱過夜。除去甲苯，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~10：1)純化，得到芐基酯，其在環境溫度於鈀/碳(1克)在甲醇(30毫升)中之存在下氫化1小時。將鈀/碳濾出，並將濾液濃縮，得到2-((3,3-二氟環丁基)甲基)丙二酸(3.7克，63%產率)。
將溴(1.0毫升)滴入2-((3,3-二氟環丁基)甲基)丙二酸(3.7克，17.8毫摩爾)在乙醚(50毫升)中的溶液中，同時保持溶液略微回流。混合物攪拌10分鐘，加入水(5毫升)，同時保持混合物回流。將有機層分離，濃縮。
將殘餘物於140℃加熱2小時，然後冷卻至環境溫度。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(30毫升×2)洗滌。水層用飽和硫酸氫鉀水溶液酸化至pH=4，然後用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到黃色油狀物(2.7克)。
黃色油狀物在異丙醇(100毫升)中的溶液於室溫在氨的存在下高壓滅菌過夜。除去溶劑，殘餘物溶解在乙腈(20毫升)中，隨後加入PhCH2COCl(2.06克，13.3毫摩爾)和三乙胺(3.09毫升，22.2毫摩爾)。 反應混合物攪拌6小時。加入水(50毫升)，所得混合物酸化至pH=4，並用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~10：1)純化，得到3-(3,3-二氟環丁基)-2-(2-苯基乙醯氨基)丙酸(1.4克，40%產率)。
將3-(3,3-二氟環丁基)-2-(2-苯乙醯氨基)丙酸(1.4克，4.7毫摩爾)和PGA酶(1.0克)在pH=8-9之水(20毫升)中的混合物在36℃下攪拌3天。酶濾去，將濾液酸化至pH=4。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)洗滌。
水層用在pH值8的丙酮/水(20毫升/20毫升)中的Boc2O(0.56克，2.6毫摩爾)在環境溫度下處理5小時。除去丙酮，水溶液酸化至pH=4。混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾 燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~10：1)純化，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸(0.4克，62%產率)。
將氯甲酸異丙酯(0.65克，4.8毫摩爾)在0℃逐滴加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸(1.2克，4.3毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.5克，5.0毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，混合物在0℃下攪拌1小時，隨後加入N，O-二甲基羥胺-鹽酸(0.5克，5.1毫摩爾)和三乙胺(0.69毫升，5.0毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物。反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後倒入5%鹽酸水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉(150毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~10：1)純化，得到(S)-叔-丁基3-(3,3-二氟環丁基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(1.2克，87%產率)。
將(S)-叔-丁基3-(3,3-二氟環丁基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯(1.2克，3.7毫摩爾)溶解於四氫呋喃(20毫升)中，然後冷卻至0℃。逐滴加入丙-1-烯-2-基溴(14.9毫摩爾)，反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入冰水(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=200：1至100：1)純化，得到(S)-叔-丁基1-(3,3-二氟環丁基)-4-甲基-3-氧代戊-烷4-烯-2-基 氨基甲酸酯(0.8克，72%產率)。
將(S)-叔-丁基1-(3,3-二氟環丁基)-4-甲基-3-氧代戊烷 -4-烯-2-基 氨基甲酸酯(0.80克，2.6毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的溶液冷卻至0℃，加入10%的含水次氯酸鈉溶液(7.90毫升，10.6毫摩爾)，同時保持內部溫度在5℃以下，反應混合物在0℃攪拌1小時，然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併有機萃取液，用鹽水(100毫升×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=200：1~50：1)純化，得到叔-丁基((S)-3-(3,3-二氟環丁基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(510毫克，62%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.02(d,J=8.7Hz,1H),4.25(m,1H),3.23(d,J=4.5Hz,1H),2.93(d,J=4.8Hz,1H),2.73(m,2H),2.25(m,3H),1.92(m,1H),1.55(m,1H),1.54(s,3H),1.43(s,9H)。C15H23F2NO4之MS(EI)，發現為358.14[M+K]+。
範例34
叔-丁基((S)-3-((1R，5S，6s)-二環[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-Butyl((S)-3-((1R,5S,6s)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)：
將順式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(6.00克，55.5毫摩爾)、甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸酯(10.0克，69.4摩爾)、和DBU(130克，85.5毫摩爾)在DCM(150毫升)中的混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(150毫升)中，所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取。將合併的有機層用飽和氯化銨水溶液(100毫升×2)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1)純化，得到甲基3-(順式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙烯酸酯(5.6克，36%產率)，其為無色油狀物。
將硼氫化鈉(3.00克，78.5毫摩爾)在0℃分批加入到甲基3-(順式-二環[3.1.0]己-2-烯-6-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烯酸酯(4.40克，15.8毫摩爾)和氯化鎳-6水(3.81克，15.8毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的混合物中，反應混合物攪拌15分鐘，然後倒入飽和氯化銨水溶液(100毫升)中。所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取。將合併的有機層用飽 和氯化銨水溶液(100毫升×2)和鹽水(100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1~4：1)，和製備型HPLC純化，得到甲基3-(順式-二環[3.1.0]己烷-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.0克，22%產率)，其為無色油狀物。
依合成叔-丁基(S)-3-(反式-二環[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基 氨基甲酸酯的方法來合成其餘的部分。
範例35
(S)-甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯((S)-Methyl 2-amino-3-(1H-indol-5-yl)propanoate)：
將三苯基膦(23.3克，0.890摩爾)和咪唑(6.0克，0.89摩爾)在DCM(100毫升)中的混合物冷卻至0℃，將碘(22.6克，0.890摩爾)在0.5小時內一小份一小份地加入。移去冷卻浴，將混合物攪拌0.5小時。之後，將混合物再冷卻至0℃，逐滴加入Cbz-L-Ser-OMe(15.0克，0.590摩爾)在DCM(100毫升)中的溶液。在加入後，移去冷卻浴，將混合物溫熱至環境溫度並攪拌1.5小時。將混合物過濾，並濃縮濾液以除去大部分溶劑。將MTBE(400毫升)加入到殘餘物中，過濾混合物以除去三苯基膦氧化物。將濾液濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1至 10：1)純化，得到(R)-甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-碘丙酸酯(12.3克，57%產率)，其為無色固體。
將碘(1.10克，4.15摩爾)加入到鋅(2.53克，38.8毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的懸浮液，接著加入(R)-甲基2-(芐氧羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(4.70克，13.0毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的溶液。混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，並於35℃加熱40分鐘。然後加入二甲基甲醯胺(10毫升)中的5-溴-1H-吲哚(3.00克，15.5毫摩爾)，Pd2(dba)3(0.25克，0.27毫摩爾)，和S-Phos(0.25克，0.60毫摩爾)的溶液。反應混合物於50℃下在氮氣氛中攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度。 加入鹽水(500毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合併有機相，用鹽水(300毫升)洗滌，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)純化，得到(S)-甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯，其為粘稠油狀物(3.27克，60%產率)。
將鈀/碳(10%，200毫克)加入(S)-甲基2-(芐氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯(3.27克，9.39毫摩爾)在甲醇(30毫升)中之溶液。混合物於室溫下在氫氣氛中攪拌1小時，然後經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到(S)-甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯(1.8克，88%產率)，其為淺綠色固體，直接被使用而不需要進一步純化。
範例36
(S)-甲基2-氨基-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯((S)-Methyl 2-amino-3-(3-(benzyloxy)-4-methylphenyl)propanoate)：
將碳酸鉀(4.4克，32毫摩爾)加入5-溴-2-甲基苯酚(5.0克，27毫摩爾)在乙腈(50毫升)中的溶液中，接著加入芐基溴(5.5克，32毫摩爾)。將懸浮液在50-60℃加熱4小時，然後冷卻至環境溫度。將混合物過濾，濾餅用乙腈(20毫升)洗滌，將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=6：1)純化，得到(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-(叔-丁氧羰氨基)丙酸酯(7.5克，定量)，其為油狀物。
將乾燥的二甲基甲醯胺(100毫升)在氮氣下加入到火焰乾燥的燒瓶中的鋅粉(7.00克，108毫摩爾)。加入(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(9.7克，29毫摩爾)和催化量的碘(0.7克，2毫摩爾)。混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，然後加入Pd2(dba)3(1.9克，2.0毫摩爾)、S-Phos(1.6克，4.0毫摩爾)、和2-(芐氧基)-4-溴-1-甲基苯(7.40克，27.0毫摩爾)。反應混合物在60℃攪拌6小時，然後冷卻至環境溫度。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)，將有機相分離，用水(300毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10：1)純化，得到(S)-甲基-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯 (4.0克，37%產率)。
將三氟乙酸(5毫升)在0℃加入(S)-甲基3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)-2((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯(1.0克，2.5毫摩爾)在DCM(10毫升)中之溶液，同時攪拌。混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾。殘餘物與乙酸乙酯(10毫升×3)共沸，以除去殘留的三氟乙酸，得到粗製的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(芐氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯，為其三氟乙酸鹽。
範例37
Boc-L-4-甲基磺醯基苯基丙氨酸甲酯，和Boc-L-3-甲基磺醯基苯基丙氨酸甲酯：
將碘甲烷(3.6克，25毫摩爾)加入到碳酸鉀(3.5克，25毫摩爾)和Boc-L-4-碘苯丙氨酸(5克，12.5毫摩爾)在丙酮(50毫升)中的懸浮液中。反應混合物於40℃加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，然後過濾，濾餅用丙酮(50毫升)洗滌，將濾液和洗滌液合併。除去溶劑，殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10：1)純化，得到Boc-L-4-碘苯丙氨酸甲酯(4.9克，93%產率)，其為無色固體。
依製備Boc-L-4-碘苯丙氨酸甲酯之方法從Boc-L-3-溴苯丙氨酸來製備Boc-L-3-溴苯基丙氨酸。
將Boc-L-4-溴苯丙氨酸甲酯(2.0克，5毫摩爾)、甲烷亞磺酸鈉(600毫克，6毫摩爾)、碘化亞銅(96毫克，0.5毫摩爾)，和L-脯氨 酸(115毫克，1毫摩爾)在二甲基亞碸(30毫升)中的混合物於90℃在氮氣中加熱12小時。混合物冷卻至環境溫度，然後用水(300毫升)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併的有機相分別用1N鹽酸水溶液(100毫升×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(50毫升×1)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2：1)純化，得到Boc-L-4-甲基磺醯基苯丙氨酸甲酯(1.1克，產率62%)，其為無色固體。Boc-L-3-甲基磺醯基苯丙氨酸甲酯以類似的方法來製備。
範例38
6-溴-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(6-Bromo-3,4-dihydro-1H-benzo[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide)：
將甲磺醯氯(10.2毫升，0.13摩爾)在氯仿(100毫升)中的溶液於0℃下在氮氣氛中經1小時逐滴加入到(2-氨基苯基)甲醇(15.0克，0.12摩爾)在吡啶(100毫升)和氯仿(150毫升)中之溶液中，反應混合物在環境溫度下攪拌12小時後，用鹽酸(2N，200毫升×2)洗滌。有機相用無水硫酸鎂乾燥和濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：3)純化，得到N-[2-(羥甲基)苯基]甲磺醯胺(13.0克，產率53%)，其為黃色油狀物。
將二氧化錳(85%，45.0克，0.52摩爾)在氮氣中於室溫下 加入到N-[2-(羥甲基)苯基]甲磺醯胺(13.0克，65毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。反應混合物攪拌12小時，然後經矽藻土墊過濾。該墊用二氯甲烷/甲醇(1：1)洗滌，合併的有機相被濃縮，得到N-(2-甲醯基苯基)甲磺醯胺(10.1克，78%產率)，其為黃色固體。
將碳酸銫(18.0克，55毫摩爾)和芐基溴(6.6毫升，55毫摩爾)加入到N-(2-甲醯基苯基)甲磺醯胺(5.50克，27.6毫摩爾)在乙腈(120毫升)中的溶液中。反應混合物於60℃加熱16小時，然後冷卻至環境溫度。混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋並過濾。濾餅用乙酸乙酯(200毫升)洗滌，將合併的有機相濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：5)純化，得到1-芐基-1H-苯並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(6.5克，87%產率)，其為無色油狀物。
將新鮮研磨的鋰箔(2.0克，0.28摩爾)在-40℃下加入到1-芐基-1H-苯並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(6.5克，24毫摩爾)在四氫呋喃(120毫升)/乙醇(12毫升)和液態氨(150毫升)中的溶液中，並攪拌0.5小時。 反應物用氯化銨粉末(10克)淬熄。加入水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。將兩層分離，水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：4)純化，得到3,4-二氫-1H-苯並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(1.5克，34%產率)。
將NBS(1.5克，8.2毫摩爾)加入到3,4-二氫-1H-苯並溶液並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(1.5克，8.2毫摩爾)在二甲基甲醯胺(15毫升)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨後加入水(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。將兩層分離，水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將 合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：3)純化，得到6-溴-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(1.7克，79%產率)。
範例39
(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-(2,4-二甲氧基芐基)-1,1-二氧-3,4-二氫-2H-苯並[e][1,2]噻嗪-6-基)丙酸酯((R)-Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazin-6-yl)propanoate)：
將甲基2-(3-溴苯基)乙酸酯(20克，87毫摩爾)在0℃下逐滴加入到ClSO3H(60毫升)中，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入冰-水(100毫升)中，慢慢地將得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。
將得到的紅色油狀物(20克)溶解於二氯甲烷(100毫升)中，並冷卻至0℃。緩慢加入三乙胺(33.1毫升，0.240摩爾)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(11.2克，66.0毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。 將混合物倒入水(100毫升)中，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至3：1)純化，得到甲基2-(5-溴-2-(N-(2,4-二甲氧基芐基)氨磺醯基)苯基)乙酸酯(5.3克，14%產率)。
將硼氫化鋰(1.02克，46.4毫摩爾)在0℃下分批加入到甲基2-(5-溴-2-(N-(2,4-二甲氧基芐基)氨磺醯)苯基)乙酸酯(5.30克，11.6毫摩爾)在四氫呋喃/甲醇(100毫升/20毫升)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後倒入冰-水(100毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用鹽水(200毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到相應的醇(4.70克，10.9毫摩爾)。
將醇(1.4克，3.3毫摩爾)和DEAD(1.1克，6.5毫摩爾)溶解於四氫呋喃(50毫升)中，接著分批加入PPh3(1.6克，6.5毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，殘餘物經矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=15：1至5：1)純化，得到6-溴-2-(2,4-二甲氧基芐基)-3,4-二氫-2H-苯並[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(1.3克，91%產率)，其為黃色固體。
將碘(0.11克，0.43毫摩爾)加入到(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(1.30克，3.58毫摩爾)和鋅(0.620克，9.75毫摩爾)在二甲基甲醯胺(30毫升)中的混合物中。混合物攪拌10分鐘，再加入另一部分的碘(0.11克，0.43毫摩爾)。混合物再攪拌1小時。加入6-溴-2-(2,4-二甲氧基芐基)-3,4-二氫-2H-苯並[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(1.34克，3.25毫摩爾)、Pd2(dba)3(0.08克，0.09毫摩爾)，和S-Phos(0.070克，0.17毫摩爾)。反應混合物在50℃下攪拌4小時，然後冷 卻至環境溫度。將混合物過濾，濾液倒入水(50毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=15：1至3：1)純化，得到(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-(2,4-二甲氧基芐基)-1,1-二氧-3,4-二氫-2H-苯並[e][1,2]噻嗪-6-基)丙酸酯(0.8克，46%產率)，其為黃色油狀物。
範例40
(S)-4-(3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物((S)-4-(3-(Benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-oxopropyl)pyridinel-oxide)：
將溴甲基苯(965毫克，5.64毫摩爾)在室溫下逐滴加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(1.00克，3.76毫摩爾)和碳酸銫(1.23克，3.76毫摩爾)在二甲基甲醯胺(20毫升)中的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，倒入水(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合併的有機相用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1)純化，得到相應的芐基酯(1.0克，74%產率)，其為油狀物。
將m-CPBA(1.2克，5.6毫摩爾)在0℃下加入芐基酯(1.0克，2.8毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，反應混合物在環境溫 度下攪拌過夜，倒入水(50毫升)中。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。將合併的有機層用飽和的亞硫酸鈉水溶液(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=50：1)純化，得到(S)-4-(3-(芐氧基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(900毫克，86%產率)，其為無色固體。
範例41
(2S，3R)-芐基-2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯((2S,3R)-Benzyl 2-amino-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate)：
甘氨酸(45克，0.60摩爾)和對甲氧基苯甲醛(122克，0.900摩爾)在乙醇(1.5L)中的溶液在室溫下攪拌，加入氫氧化鉀(82.7克，1.47摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物中大部分乙醇在真空下濃縮去除。將殘餘物溶解在水(800毫升)中，溶液用4N鹽酸水溶液調至pH=5。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)洗滌以除去任何雜質。將水層濃縮至約400毫升的體積。將混合物過濾，濾餅充分用水(100毫升×2)洗滌並乾燥，得到2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(29克，產率23%，蘇型-)，其為無色固體。
將亞硫醯氯(12.3毫升，169毫摩爾)在0℃逐滴加入到甲醇(250毫升)中，隨後加入2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(25.0克，118摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，並在回流下加熱3小時。混合物冷卻至室溫，然後濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=60：1)純化，得到(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(15.7克，59%的產率，蘇型-)，其為無色油狀物。 經由手性製備型HPLC進一步分離，得到(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(7.0克，45%產率)。
將(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.00克，4.44毫摩爾)加入四氫呋喃(20毫升)中，接著加入Boc2O(1.16克，5.33毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮，得到粗產物(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.44克，定量)，其為無色固體。
將(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.44克，4.44毫摩爾)和氫氧化鋰-水(280毫克，6.66毫摩爾)在甲醇/四氫呋喃(30毫升，1：1)中的混合物在環境溫度下攪拌1小時。加入乙酸乙酯/水(30毫升/50毫升)，並將兩相分離。水相用乙酸乙酯(30毫升×2)洗滌，然後用稀鹽酸酸化至pH=5。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.90克，65%產率)，其為無色固體。
將芐基溴(4.40克，25.7毫摩爾)在0℃下逐滴加入到(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(4.00克， 12.9毫摩爾)和碳酸銫(4.20克，12.9毫摩爾)在二甲基甲醯胺(80毫升)中之混合物。反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水(80毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合併的萃取液用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1)純化，得到(2S，3R)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(3.7克，66%產率)，其為無色固體。
將三氟乙酸(15毫升)加入到(2S，3R)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(3.0克，7.5毫摩爾)在DCM(30毫升)中之溶液，混合物在0℃下攪拌。30分鐘後，用DCM(100毫升)稀釋。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)，並將兩層分離。 水層用DCM萃取(100毫升×2)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物(2S，3R)-芐基-2-氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(2.3克，定量)，其為油狀物，不經進一步純化而直接用於下一步驟。
範例42
(2S，3S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸((2S,3S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid)：
將飽和碳酸鉀水溶液(190毫升)和4-甲氧基苯甲醯氯(60.8克，358毫摩爾)在0℃下加入到甘氨酸甲酯(30.0克，239毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液，反應混合物在0℃攪拌3小時，然後倒入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合併的萃取液經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到甲基2-(4-甲氧基苯甲醯氨基)乙酸酯(46.2克，產率86%)，其為無色固體，直接被使用，無需進一步純化。
將甲基2-(4-甲氧基苯甲醯氨基)乙酸酯(46.2克，207毫摩爾)溶解在乙腈(150毫升)中。再加入二叔-丁基二碳酸酯(69.0克，207毫摩爾)和DMAP(3.0克，21毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1)純化，得到甲基2-(N-(叔-丁氧羰基)-4-甲氧基苯甲醯氨基)乙酸酯(56克，92%產率)，其為無色固體。
將DMPU(25.0毫升，205毫摩爾)和LiHMDS(1M溶液，250毫升，250毫摩爾)在-78℃下加入到甲基2-(N-(叔-丁氧羰基)-4-甲氧基苯甲醯氨基)乙酸酯(33.0克，102毫摩爾)在四氫呋喃(200毫升)中的溶液，反應混合物在-78℃攪拌1.5小時，用飽和氯化銨水溶液(300毫 升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(250毫升×3)萃取。合併的萃取液用水(300毫升)和鹽水(300毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(200毫升，20：1)洗滌，並乾燥，得到甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(23克，70%產率)，其為無色固體。
將鹽酸-乙酸乙酯(6N溶液，200毫升)在環境溫度下加入到甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(50.0克，155毫摩爾)在乙酸乙酯(300毫升)中之溶液，同時攪拌。反應混合物攪拌30分鐘，然後濃縮至乾。殘餘物用石油醚(200毫升×3)洗滌，並乾燥，得到甲基2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(鹽酸鹽，35.5克，88%產率)。
將ACCl(12.9克，164毫摩爾)在0℃下逐滴加入到甲基2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(35.5克，137毫摩爾)和三乙胺(57.2毫升，411毫摩爾)在DCM(120毫升)中之溶液。反應混合物在0℃攪拌40分鐘，然後用水(500毫升)淬熄。所得混合物用DCM(300毫升×2)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(300毫升，100：1)洗滌，得到甲基2-乙醯氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(22.0克，產率61%)，其為無色固體。
將甲基2-乙醯氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(22.7克，85.7毫摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液冷卻至0℃，並分批加入硼氫化鈉(976毫克，25.7毫摩爾)。反應混合物在0℃攪拌1小時，然後用水(1升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(100毫升， 10：1)洗滌，得到甲基2-乙醯氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.5克，產率59%，赤型-形式>95%)，其為無色固體。
將氫氧化鋰水合物(4.20克，101毫摩爾)在水(100毫升)中的溶液加入到甲基2-乙醯氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.5克，50.5毫摩爾)在甲醇(200毫升)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後濃縮以除去有機溶劑。殘餘物(2-乙醯氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，於水溶液中)，直接用於下一步驟。
將含水2-乙醯氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸之溶液(100毫升)用2M氫氧化鈉水溶液調整至pH=8.5，過濾混合物。濾液加熱至38℃，然後加入L-醯化酶(2.0克)。混合物在38℃攪拌2天，然後過濾。
將1,4-二烷(200毫升)及Boc2O(13.1克，60毫摩爾)加入濾液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至5：1)純化，得到(2S，3S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(2.8克，產率18%，經3步驟)。
範例43
5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5-Bromo-1-methylpyridin-2(1H)-one)：
將5-溴-2-甲氧基吡啶(10.0克，53.2毫摩爾)在6N鹽酸水溶液(50毫升)中的溶液回流5小時。溶液冷卻至5℃，並用20%氫氧化鈉 水溶液中和至pH=6.5。所得沉澱物經過濾收集並乾燥，得到5-溴吡啶-2(1H)-酮(8.5克，91%產率)，其為無色固體。
將5-溴吡啶-2(1H)-酮(2.00克，11.5毫摩爾)在0℃下分批加入到氫化鈉(1.10克，27.5毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的混合物，混合物在0℃攪拌1小時，然後加入碘甲烷(8.20克，57.5毫摩爾)。反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應物用水(2毫升)淬熄，然後濃縮。 將殘餘物懸浮於水(50毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物用石油醚(30毫升)洗滌並乾燥，得到5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.7克，79%產率)，其為黃色固體。
範例44
(R)-2-((1R，3S)-3-羥基環戊烷甲醯氨基)丙酸((R)-2-((1R,3S)-3-Hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic)acid及(R)-2-((1S，3R)-3-羥基環戊烷甲醯氨基)丙酸(R)-2-((1S,3R)-3-hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid)：
將碳酸鉀(35.0克，255毫摩爾)加入到環戊烷-3-烯羧酸(20.0克，178毫摩爾)在乙腈(500毫升)中之溶液，隨後加入芐基溴(36.6克，214毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物過濾，並用乙腈(200毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併並濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10：1)純化，得到芐基環戊-3-烯羧酸酯(26.5克，74%產率)，其為油狀物。
將(-)-α-蒎烯(5.80克，42.6毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至0℃，加入硼烷-Me2S(10N，1.5毫升，15毫摩爾)。混合物在0℃攪拌4小時，加入芐基環戊-3-烯羧酸酯(3.5克，17毫摩爾)。反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物再次冷卻至0℃，再用水(2 毫升)和氫氧化鈉水溶液(3N，15毫升)淬熄。然後滴入30%過氧化氫(20毫升)。混合物在0℃攪拌1小時，並用水(20毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀釋。將兩層分離，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：4)純化，得到芐基-3-羥基環戊烷羧酸酯(1.4克，產率37%)。
將TBSCl(7.5克，50毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液在環境溫度下逐滴加入到芐基-3-羥基環戊烷羧酸酯(10.0克，45.0毫摩爾)和咪唑(3.4克，50毫摩爾)在二甲基甲醯胺(100毫升)中的溶液。 反應混合物攪拌3小時，並加入水(300毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。將合併的有機萃取液分別用5%硫酸氫鉀水溶液(100毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(100毫升×1)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：20)純化，得到芐基3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧酸酯(15.2克，定量)，其為油狀物。
將鈀/碳(10%，5.0克)加入到芐基3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧酸酯(15.2克，45.5毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液。該懸浮液於室溫下在氫氣氛中攪拌5小時。將鈀/碳濾出，用四氫呋喃(50毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併並濃縮至乾，得到相應的酸。
將酸(45.5毫摩爾)和H-D-Ala-OBn(10.0克，鹽酸鹽，45.5毫摩爾)溶解於二甲基甲醯胺(100毫升)中。再將HATU(26.5克，73.0毫摩爾)和DIPEA(16.2毫升，118毫摩爾)在0℃下加入，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)。 將兩層分離，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：6)純化，得到(R)-芐基2-(3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷甲醯氨基)丙酸酯(13.1克，71%產率)。
將(R)-芐基2-(3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧醯氨基)丙酸酯經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：10)分離而分別得到順式-(R)-芐基2-(3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧醯氨基)丙酸酯(3.5克)和反式-(R)-芐基2-(3-(叔丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧醯氨基)丙酸酯(0.8克)。
將四丁基氟化銨(4.6克，17毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液在0℃滴加到化合物順式-(R)-芐基2-(3-(叔-丁基二甲基矽氧基)環戊烷羧醯氨基)丙酸酯(3.5克，8.6毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫並攪拌12小時。加入水(100毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合併萃取液，分別用5%硫酸氫鉀水溶液(100毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升×3)、和鹽水(100毫升×1)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：2)純化，得到順式-(R)-芐基-3-羥基環戊烷甲醯氨基)丙酸乙酯(1.9克，76%產率)。以類似的方法來製備反式-(R)-芐基2-((1S，3R)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸酯。
將鈀/碳(10%，1克)加入到化合物(R)-芐基2-((1R，3S)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸酯(500毫克，1.7毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液。懸浮液於室溫下在氫氣氛中攪拌2小時。將鈀/碳濾出， 用甲醇(5毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾，得到(R)-2-((1R，3S)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸(450毫克，定量)。以類似的方法來製備(R)-2-((1S，3R)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸。
範例45
(R)-2-((1R，3R)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸((R)-2-((1R,3R)-3-Hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid)：
將二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，0.53毫升，2.75毫摩爾)於0-5℃下在N氮氣中在0.5小時內逐滴加入到(R)-芐基2-((1R，3S)-3-羥基環戊烷甲醯氨基)丙酸酯(500毫克，1.70毫摩爾)、三苯基膦(676毫克，2.60毫摩爾)、和4-硝基苯甲酸(373毫克，2.20毫摩爾)在乾四氫呋喃(15毫升)中的溶液。混合物在0-5℃攪拌1小時，然後溫熱至環境溫度並攪拌16小時。加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)，將兩層分離。水層用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併的有機層分別用5%硫酸氫鉀水溶液(50毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升×3)、和鹽水(30毫升×1)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：2)純化，得到酯(510毫克，67%產率)，其為黃色固體。
將氫氧化鋰(185毫克，4.80毫摩爾)在水(5毫升)中的溶液在0℃加入到酯(510毫克，1.20毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液，反應混合物攪拌3小時，然後用2N鹽酸水溶液調酸化至pH=3。除去有機溶 劑，剩餘的混合物用乙酸乙酯/四氫呋喃(1：1，20毫升×3)萃取。合併的有機相用水(20毫升×3)和鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到粗製的(R)-2-((1R，3R)-3-羥基環戊烷羧醯氨基)丙酸(350毫克，80%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
範例46
(S)-6-氧代哌啶-3-羧酸((S)-6-Oxopiperidine-3-carboxylic acid)：
將高碘酸鈉(5.6克，26毫摩爾)在水(30毫升)和RuCl3(14毫克)中的溶液加入Boc-(R)-哌啶-3-羧酸(1.5克，6.6毫摩爾)在乙酸乙酯(30毫升)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將兩層分離，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併的有機相用鹽水(50毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)純化，得到(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-6-氧代哌啶-3-羧酸(790毫克，49%產率)，其為淡黃色固體。
將鹽酸在二惡烷(6M，10毫升)中的溶液在0℃加入到(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-6-氧代哌啶-3-羧酸(700毫克，2.90毫摩爾)在二惡烷(5毫升)中之溶液，同時攪拌。反應混合物攪拌4小時並濃縮至乾。殘餘物用甲醇(10毫升每一部分)共沸三次，得到(S)-6-氧代哌啶-3-羧酸(600毫克，定量)，其為無色固體。以類似的方法來製備(R)-6-氧代哌啶-3-羧酸。
範例47
(S)-四氫-2H-吡喃-3-羧酸和(R)-四氫-2H-吡喃-3-羧酸((S)-Tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid and (R)-tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid)：
將草醯氯(20毫升，0.22毫摩爾)冷卻至0℃，逐滴加入3,4-二氫-2H-吡喃(28毫升，0.33摩爾)。溶液溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空下除去過量的草醯氯，殘餘物於120℃加熱0.5小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冷的10%的碳酸鈉水溶液(100毫升)。所得溶液用二氯甲烷(50毫升×3)洗滌，然後用6N鹽酸酸化至pH=3。混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到3,4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸(9.1克，32%產率)，其直接被使用而不需要進一步純化。
將鈀/碳(10%，3克)加入3,4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸(7.0克，55毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液。懸浮液於40℃下在氫氣氣氛(100psi)中攪拌10小時。將催化劑濾出，並加入甲醇(50毫升)。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾，得到粗產物。將粗產物溶於乙腈(200毫升)中，加入芐基溴(9.9克，58毫摩爾)和碳酸鉀(19.0克，138毫摩 爾)。所得懸浮液在50-60℃下加熱4小時，然後冷卻至環境溫度。混合物過濾，濾餅用乙腈(50毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾。 殘餘物經由矽膠快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯=20：1)純化，得到(S)-芐基四氫-2H-吡喃-3-羧酸酯和(R)-芐基 四氫-2H-吡喃-3-羧酸酯之混合物(7.1克)，其經由手性製備型HPLC分離而分別得到(S)-芐基 四氫-2H-吡喃-3-羧酸酯(2.1克，17%產率)和(R)-芐基 四氫-2H-吡喃-3-羧酸酯(2.0克，產率16%)。
將鈀/碳(10%，1克)加入到(S)-芐基 四氫-2H-吡喃-3-羧酸酯(1.1克，5毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液。懸浮液於室溫下在氫氣氛中攪拌2小時。將催化劑濾出，並用甲醇(5毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾，得到(S)-四氫-2H-吡喃-3-羧酸(0.6克，92%產率)。以類似的方法來製備(R)-四氫-2H-吡喃-3-羧酸。
範例48
(S)-四氫呋喃-3-羧酸((S)-Tetrahydrofuran-3-carboxylic acid)：
將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，362毫克，1.90毫摩爾)和DMAP(202毫克，1.90毫摩爾)在環境溫度下加入 到(R)-4-芐基噁唑烷-2-酮(333毫克，1.90毫摩爾)和四氫呋喃-3-羧酸(200毫克，1.70毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液。反應混合物在環境溫度攪拌3小時，加入水(20毫升)。將兩層分離，水相用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯=100：2)純化，得到(R)-4-芐基-3-((S)-四氫呋喃-3-羰基)噁唑烷-2-酮(120毫克，25%產率)。
將過氧化氫(0.44毫升，30%，7.0毫摩爾)於0℃在0.5小時內逐滴加入到(R)-4-芐基-3-((S)-四氫呋喃-3-羰基)噁唑烷-2-酮(250毫克，0.900毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液，並同時攪拌。將混合物攪拌10分鐘，並逐滴加入氫氧化鋰-水(84毫克，2.0毫摩爾)在水(0.5毫升)中之溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，然後用飽和亞硫酸鈉水溶液(10毫升)淬熄。除去有機溶劑，殘餘的水溶液用二氯甲烷(20毫升×3)洗滌，並用1N鹽酸酸化至pH=3。將溶液濃縮至乾，得到粗製的(S)-四氫呋喃-3-羧酸(100毫克，定量)，其直接被使用而不需要進一步純化。
範例49
2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸(2-(3-Oxopiperazin-1-yl)acetic acid)：
將三乙胺(4.13毫升，30.0毫摩爾)在0℃下逐滴加入到哌嗪-2-酮(1.0克，10毫摩爾)和溴乙酸芐酯(2.3克，10毫摩爾)在二氯甲 烷(20毫升)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1~50：1)純化，得到芐基酯(1.5克，60%產率)，其為無色固體，於環境溫度在鈀/碳(0.2克)在甲醇(10毫升mL)中的存下中進行氫解1小時，得到2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸(0.4克，42%產率)。
範例50
2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸(2-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)acetic acid)：
將N-BOC-哌啶-4-酮(1.0克，5.0毫摩爾)溶解於四氫呋喃(20毫升)中，然後冷卻至-40℃。將MeMgBr(2.8M，7.2毫升，20毫摩爾)在10分鐘內緩慢地加入。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有機層用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到叔-丁基-4-羥基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.0克，92%產率)，其為黃色油狀物。
將三氟乙酸(3.0毫升)在0℃加入到叔-丁基-4-羥基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.0克，4.7毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液，同 時攪拌。反應混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾。殘餘物用乙酸乙酯(每個部分3毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到化合物胺(1.0克，定量)，為其三氟乙酸鹽。
將碳酸鉀(6.9克，50毫摩爾)加入到三氟乙酸鹽(2.50克，16.6毫摩爾)和芐基2-溴乙酸酯(4.30g克，18.8毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後倒入水(300毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合併有機層，用水(400毫升)洗滌，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=50：1)純化，得到產物(3.0克，68%產率)，其為黃色油狀物。
將鈀/碳(10%，100毫克)加入到化合物芐基2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(400毫克，1.61毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中，混合物於室溫下在氫氣氛中攪拌1小時。混合物經矽藻土墊過濾，將濾液濃縮，得到2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸(250毫克，定量)，其為無色固體，直接被使用而不需要進一步淨化。
範例51
(S)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylic acid)和(R)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸((R)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylic acid)：
將乙基4-氧代環己烷羧酸(50克，0.29摩爾)在二甲基甲醯胺-DMA(275毫升)中的溶液在110℃下加熱12小時。混合物濃縮，將聯氨水合物(73.5克，1.47摩爾)在乙醇(1000毫升)中加熱回流過夜。除去大部分的乙醇，剩餘混合物以水(400毫升)處理。所得混合物用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(400毫升)洗滌，並濃縮。 殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=30：1)純化，得到粗製的4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯(18克)，其為無色固體。
將水(10毫升)和氫氧化鋰水合物(780毫克，5.90毫摩爾)加入到4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯(3.00克，15.5毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮以除去大部分甲醇。剩餘的混合物用稀鹽酸水溶液酸化至pH=4，然後濃縮。殘餘物在真空下乾燥，得到相應的酸(1.7克，產率66%)，其為無色固體，直接被使用，無需進一步純化。
將酸(1.7克，10毫摩爾)和亞硫醯氯(2.5克，21毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的混合物在回流下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫， 然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=30：1)純化，得到粗產物(1.0g，產率55%)，其為淺黃色固體，進一步經由製備型手性HPLC分離，分別得到(S)-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯(0.2克)和(R)-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯(0.2克)。
將水(10毫升)和氫氧化鋰水合物(234毫克，5.57毫摩爾)的溶液在0℃下加入(S)-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯(500毫克，2.80毫摩爾)在甲醇(20毫升)中之溶液，反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後濃縮以除去大部分甲醇。剩餘的混合物用稀鹽酸水溶液酸化至pH=4，然後濃縮。殘餘物在真空下乾燥，得到(S)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸(380毫克，81%產率)，其為無色固體，將直接被使用，無需進一步純化。以類似的方法來製備(R)-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯。
範例52
(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸((S)-2-(2-Morpholinoacetamido)propanoic acid)：
將DMTMM(76.1克，0.276摩爾)和N-甲基嗎啉(NMM，32.9毫升，0.300摩爾)在0℃加入到2-嗎啉代乙酸(20.0克，0.138毫摩爾) 和L-丙氨酸芐酯鹽酸鹽(35.7克，0.166摩爾)在DMF(100毫升)和DCM(200毫升)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮。將乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)加入到殘餘物中。分離所得到的兩層，水相用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。合併的有機層用鹽水(3×500毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=100：3)純化，得到(S)-芐基2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯(21.1克，50%產率)。
將鈀/碳(10%，5.0克)加入(S)-芐基2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯(20.0克，69.0毫摩爾)在甲醇(200毫升)中之溶液。混合物在氫氣氣氛中於室溫下攪拌4小時，然後將其過濾，並用甲醇(200毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾，得到粗產物，其再用乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌，並在真空下乾燥，得到(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(12.8克，86%產率)，其為灰白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.95(m,1H),4.25(m,1H),3.70(m,4H),3.08(d,J=15.4Hz,2H),2.40-2.55(m,4H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)。
範例53
(R)-1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸((R)-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid)和(S)-1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸((S)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid)：
將2,4-二甲氧基芐胺(17.54克，105.0毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液加入衣康酸(13.0克，100毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液中，反應混合物回流攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。殘餘物用乙醚(100毫升)處理，所得沉澱物經過濾收集，用乙醚及乙酸乙酯洗滌，並乾燥，得到1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(20.0克，71%產率)，其為無色固體。
將亞硫醯氯(6.4克，54毫摩爾)逐滴加入到甲醇(40毫升)中，隨後在0℃下加入1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(5.0克，18毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後加熱回流7小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=6：1至2：1)純化，得到甲基1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯(兩種對映異構體的混合物，4.3克，81%產率)，其為無色油狀物。兩種對映體可經由手性製備型HPLC分離。
將氫氧化鋰(1.36克，32.5毫摩爾)在0℃加入到(R)-甲基1-(2.4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯(3.18克，10.9毫摩爾) 在四氫呋喃/水(1：1，40毫升)中之溶液，反應混合物攪拌1小時。除去四氫呋喃，剩下的水溶液用乙醚(50毫升×2)洗滌。水相用3N鹽酸水溶液調至pH=5，所得混合物用DCM(40毫升×3)萃取。合併的萃取液用水(100毫升×3)和鹽水(100毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物(R)-1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(2.76克，88%產率)，其為無色固體。以相同的方法製備(S)-1-(2,4-二甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。
範例54
(1r，4r)-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸((1r,4r)-4-Hydroxy-1-methylcyclohexanecarboxylic acid)：
將硼氫化鈉(12.7克，0.34摩爾)在0℃分批加入到乙基-4-氧代環己烷羧酸酯(52.0克，0.31摩爾)在乙醇(300毫升)中的溶液中，歷時0.5小時，同時攪拌。將懸浮液在室溫攪拌過夜，然後用1N鹽酸水溶液(100毫升)淬熄。在減壓下除去溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷(500毫升)中。所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升×3)和鹽水(300毫升×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾，得到相應的醇。
將醇溶解於二甲基甲醯胺(300毫升)中，加入咪唑(51.4 克，0.450摩爾)。再逐滴加入TBSCl(54.4克，0.360摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液，並將反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。加入水(300毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。將合併的有機萃取液分別用5%硫酸氫鉀水溶液(300毫升×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升×3)、和鹽水(300毫升×1)洗滌，。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1：30)純化，得到乙基4-(叔-丁基二甲基矽氧基)環己烷羧酸酯(48.0克，產率54%，經兩個步驟)，其為油狀物。
將LDA(2M溶液，7.70毫升，15.4毫摩爾)於-78℃逐滴加入到乙基4-(叔-丁基二甲基矽氧基)環己烷羧酸酯(4.0克，14毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中之溶液，同時攪拌。混合物攪拌1小時，然後逐滴加入碘甲烷(2.19克，15.4毫摩爾)。反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。反應物用水(200毫升)淬熄，所得混合物用二氯甲烷(200毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(500毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100：1)純化，得到反式-乙基4-(叔-丁基二甲基矽氧基)-1-甲基環己烷羧酸酯(2.3克，60%產率)，其為油狀物。
將乙酸(2.0毫升)在室溫下滴加到反式-乙基4-(叔-丁基二甲基矽氧基)-1-甲基環己烷羧酸酯(2.0克，7.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液。反應混合物在50℃加熱3小時。將混合物濃縮，然後用水(100毫升)稀釋。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。將合併的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升×3)和鹽水(100毫升×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到醇。
將醇用氫氧化鋰-水(100毫克，25毫摩爾)在水/四氫呋喃(10毫升/4毫升)中的溶液處理30分鐘。除去四氫呋喃，水溶液用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3-4。所得混合物濃縮至乾，得到粗製的反式-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸(150毫克，13%產率)，其直接使用而不需要進一步純化。
範例55
(1r，4r)-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸((1r,4r)-4-Hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxylic acid)：
將MeLi(37.6毫升，1M，在乙醚中)在-60℃氮氣氛下加入乙基-4-氧代環己烷羧酸酯(4.00克，23.5毫摩爾)在乙醚(80毫升)中的溶液中。反應混合物在-60℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(150毫升)和水(150毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1)純化，得到乙基-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸酯(1.8克，41%產率)，其為油狀物。
將氫氧化鈉(0.58克，14.5毫摩爾)在0℃下加入到乙基-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸酯(1.8克，9.7毫摩爾)在乙醇/水(30毫升/15毫 升)中的溶液，反應混合物在0℃攪拌12小時。將混合物濃縮，得到相應的羧酸，為其鈉鹽。
將芐基溴(3.3克，19毫摩爾)加入到酸(鈉鹽)在二甲基甲醯胺(40毫升)中的懸浮液。反應混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(150毫升)和水(150毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=6：1至4：1)純化，分別得到產物(507毫克，21%產率)及順式-芐基-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸酯(748毫克，產率31%)。
將鈀/碳(50毫克，10%)加入(1r，4r)-芐基-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸酯(500毫克，2.00毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液中。混合物於環境溫度下在氫氣氛(1個大氣壓)中攪拌2小時。混合物經矽藻土墊過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到(1r，4r)-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸(260毫克，82%產率)，其為無色固體，將使用於下一步驟，無需進一步純化。用類似的方式來合成(1s，4s)-4-羥基-4-甲基環己烷羧酸。
範例56
(1s，4s)-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸((1s,4s)-4-Hydroxy-1-methylcyclohexanecarboxylic acid)：
將乙酸(2毫升)於室溫下逐滴加入到(1r，4r)-乙基4-((叔-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環己烷羧酸酯(2.0克，7毫摩爾)在 四氫呋喃(10毫升)中之溶液。反應混合物在50℃加熱3小時。將混合物濃縮，加入水(100毫升)。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，合併的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升×3)和鹽水(100毫升×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3：1)純化，得到相應的醇(1.1克，84%產率)，其為油狀物。
將醇(1.0克，5.4毫摩爾)、4-硝基苯甲酸(1.2克，7.0毫摩爾)、和三苯基膦(2.11克，8.10毫摩爾)溶解於四氫呋喃(40毫升)中。 混合物在氮氣中冷卻至0℃，在0.5小時內逐滴加入DIAD(1.74克，8.60毫摩爾)。反應混合物在0℃攪拌1小時，然後溫熱至環境溫度，並攪拌16小時。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分離兩層。水層用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5：1)純化，得到順式-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基-4-硝基苯甲酸酯(1.2克，66%產率)。
將順式-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基-4-硝基苯甲酸酯(970毫克，2.90毫摩爾)在0℃下加入新鮮製備的的NaOEt(14.5毫摩爾)在乙醇(40毫升)中的溶液。混合物在環境溫度攪拌6小時，然後濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3：1)純化，得到(1s，4s)-乙基-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸酯(400毫克，74%產率)。
將(1s，4s)-乙基4-羥基-1-甲基環己烷羧酸酯用氫氧化鋰-水(361毫克，8.6毫摩爾)在水/四氫呋喃(10毫升/4毫升)中之溶液處理30分鐘。除去四氫呋喃，水溶液用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3-4。將混合物濃縮至乾，得到粗製的化合物順式-4-羥基-1-甲基環己烷羧酸(定量 的)，其直接被使用，無需進一步純化。
範例57
2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酸(2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)acetic acid)：
將硼氫化鈉(5.7克，0.15摩爾)在-10℃分批加入叔-丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(15克，75毫摩爾)在四氫呋喃/甲醇(150毫升/30毫升)中的溶液中。反應混合物於-10℃攪拌30分鐘，然後倒入冰-水(300毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到叔-丁基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(13.2克，87%產率)。
將叔-丁基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯用6N鹽酸/二惡烷之溶液(20毫升)處理，混合物在室溫下靜置20分鐘。除去溶劑，得到哌啶-4-醇(鹽酸鹽，9.0克，定量)。
向哌啶-4-醇(鹽酸鹽，9.0克)加入芐基2-溴乙酸酯(15.0克，65.7毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中。混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(27.6毫升，0.200摩爾)。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。加入水(100毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1至10：1)純化，得到芐基2-(4-羥基哌啶-1 -基)乙酸酯(8.3克，51%產率)。
將芐基2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酸酯(1.0克，4.0毫摩爾)和鈀/碳(0.1克)在甲醇(20毫升)中的混合物在環境溫度下氫化1小時。將鈀/碳濾出，將濾液濃縮至乾，得到2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酸(0.6克，94%產率)。
範例58
2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸(2-(3,3-Difluoropiperidin-1-yl)acetic acid)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetic acid)、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酸(2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)acetic acid)、2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸(2-(4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)acetic acid)、和2-(4-氯哌啶-1-基)乙酸(2-(4-chloropiperidin-1-yl)acetic acid)：
將三乙胺(0.660毫升，4.76毫摩爾)加入到3,3-二氟哌啶鹽酸(500毫克，3.17毫摩爾)和芐基2-溴乙酸酯(763毫克，3.33毫摩爾) 在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。 混合物連續用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌。將有機層濃縮，殘餘物經由矽膠快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯=25：1)純化，得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸之芐基酯(486毫克，56%產率)，其為黃色油狀物。
將鈀/碳(10%，100毫克)加入2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸的芐基酯(486毫克，0.850毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液。懸浮液於室溫下在氫氣氛中攪拌1小時。將催化劑濾出，並用甲醇(5毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾，得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸(292毫克，90%產率)，其為黃綠色固體，直接被使用，無需進一步純化。
依類似方法合成下列化合物：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酸、2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸、2-(4-氯哌啶-1-基)乙酸
範例59
(S)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-羥基環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸((S)-2-((R)-2-((1r,3R)-3-Hydroxycyclobutanecarboxamido)propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid)：
將三氟乙酸(3毫升)加入(S)-芐基2-((R)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.2克，2.6毫摩爾)在DCM(10毫升)中之溶液中。混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，然後濃縮至乾，得到粗製的胺(三氟乙酸鹽)。
將胺(三氟乙酸鹽)懸浮於DCM(20毫升)中，加入3-氧代環丁烷羧酸(0.36克，3.15毫摩爾)和HATU(1.09克，1.43毫摩爾)。混合物冷卻至0℃，接著加入DIPEA至pH=8。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並加入水(50毫升)。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2：1至1：1)純化，得到(S)-芐基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(3-氧代環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(0.99g，產率83%，經兩個步驟)，其為無色固體。
將硼氫化鈉(0.17克，4.4毫摩爾)在20分鐘內分三個部分加入(S)-芐基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(3-氧代環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(0.99克，2.2毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液。 加完後，反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後用飽和氯化銨水溶液(50毫升)洗滌。減壓除去乙醇，殘餘物用DCM(50毫升×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(DCM/甲醇=10：1)純化，得到(S)-乙基2-((R)-2-((1s，3S)-3-羥基環丁烷甲醯胺基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.62克，產率63%)，其為無色固體。
將DIAD(0.660毫升，3.36毫摩爾)加入(S)-乙基2-((R)-2-((1s，3S)-3-羥基環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.62克，1.6毫摩爾)、4-硝基苯甲酸(0.53克，3.2毫摩爾)、和三苯基膦(0.88克，3.4毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液中。反應混合物在氮氣下攪拌2天，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法純化，得到(S)-乙基3-(4-甲氧基苯基)-2((R)-2-((1r，3R)-3-(4-硝基苯氧基)環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(0.59克，產率73%)，其為無色固體。
將氫氧化鋰-水(0.14克，3.3毫摩爾)加入(S)-乙基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-(4-硝基苯氧基)環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(0.59克，1.1毫摩爾)在甲醇/水(15毫升，2：1)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。將水(50毫升)加入殘餘物中，所得混合物用DCM(50毫升×2)洗滌。水相用稀鹽酸水溶 液酸化至pH=3-4，然後用DCM(50毫升×2)再次洗滌。水相在真空下濃縮，得到粗製的(S)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-羥基環丁烷甲醯氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.46克，84%產率)，其為無色固體，無需進一步純化即可用於下一步驟。
範例60
(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-氰基丙酸((S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-cyanopropanoic acid)：
將Boc-天冬醯胺(9.3克，40毫摩爾)在吡啶(50毫升)中的懸浮液於0℃在氮氣氛下逐滴加入二環己基碳化二亞胺(DCC，8.3克，40毫摩爾)在丙酮(100毫升)中的溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將混合物過濾，將濾液濃縮。殘餘物溶解在二氯甲烷(400毫升)中，並將該溶液用2N鹽酸水溶液(20毫升×3)和鹽水(200毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到(S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-氰基丙酸(5.5克，56%產率)，其直接使用而不需要進一步純化。
範例61
2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙酸(2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid)：
將芐基氨基甲酸酯(26.6克)加入乙基3,3,3-三氟-2-氧代丙酸酯(30克，176毫摩爾)在二氯甲烷(1升)中的溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌24小時，所得的沉澱物經過濾收集，並真空乾燥，得到乙基2-(芐氧基羰基氨基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸酯(49.0克，87%產率)，其直接被使用，無需進一步純化。
將TFAA(35.3克，168毫摩爾)在0℃滴加入乙基2-(芐氧基羰基氨基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸酯(49.0克，153毫摩爾)在乙醚(350毫升)中的溶液中，之後滴加入吡啶(26.5克，336毫摩爾)。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌6小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到乙基2-(芐氧基羰基亞氨基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ethyl 2-(benzyloxycarbonylimino)-3,3,3-trifluoropropanoate)(45.0克，97%產率)，其直接被使用而不需要進一步純化。
將硼氫化鈉(11.3克297毫摩爾)在0℃分批加入乙基2-(芐氧基羰基亞氨基)-3,3,3-三氟丙酸酯(45.0克，148.5毫摩爾)在乙醚(300毫升)中的溶液中，反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。反應物小心地用水(100毫升)淬熄，將有機層分離。水層用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將有機層合併，用鹽水(200毫升×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃 縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=1：9)純化，得到乙基2-(芐氧基羰基氨基)-3,3,3-三氟丙酸酯(22.0克，48%產率)。
將乙基2-(芐氧基羰基氨基)-3,3,3-三氟丙酸酯(5.0克，16.4毫摩爾)在6N鹽酸水溶液(200毫升)中的懸浮液回流6小時。混合物冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。
將殘餘物懸浮在乙腈(100毫升)中，加入三乙胺(4.96毫升，36毫摩爾)和二-叔-丁基二碳酸酯(3.9克，18毫摩爾)。該淺黃色溶液在環境溫度下攪拌過夜，然後用二氯甲烷(400毫升)稀釋。所得溶液用1N鹽酸水溶液(100毫升)和鹽水(200毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將殘餘物用石油醚(100毫升)洗滌，得到2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3,3,3-三氟丙酸(3.0克，75%產率)，其為無色固體。
範例62
(S)-3-(3,4-二(芐氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸((S)-3-(3,4-Bis(benzyloxy)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanoic acid)：
將L-多巴(10.0克，50毫摩爾)懸浮在水(100毫升)和丙酮(100毫升)中，用2N氫氧化鈉水溶液調至pH=8。加入Boc2O(10.5克，50毫摩爾)，反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。除去有機溶劑。水溶液用乙醚(100毫升×3)洗滌，然後用2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到Boc -L-多巴(15.1克，定量)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
將碳酸鉀(21.0克，150毫摩爾)加入Boc -L-多巴(10.0克，33毫摩爾)在乙腈(100毫升)中的溶液中，隨後加入芐基溴(21.0克，123毫摩爾)。將懸浮液加熱至50-60℃保持4小時，然後冷卻至環境溫度。將混合物過濾，濾餅用乙腈(50毫升)洗滌。將濾液和洗滌液合併，並濃縮至乾。殘餘物經由矽膠快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯=20：1)純化，得到(S)-芐基3-(3,4-二(芐氧基)苯基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(15.3克，收率80%)。
將三氟乙酸(2毫升)在0℃加入(S)-芐基3-(3,4-二(芐氧基)苯基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.9克，3.1毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，同時攪拌。混合物攪拌1小時，並濃縮至乾。 殘餘物與乙酸乙酯(每部分5毫升)共沸三次，以除去殘留的三氟乙酸，得到胺，為其三氟乙酸鹽，將直接被使用而不需要進一步純化。
將HATU(1.9克，5.1毫摩爾)和N-甲基嗎啉(1.5克，15毫摩爾)在0℃加入胺(三氟乙酸鹽，3.4毫摩爾)和(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(800毫克，3.70毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)和DMF(10毫升)中的溶液中，同時攪拌。懸浮液在環境溫度攪拌1小時，然後濃縮。 殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)純化，得到(S)-芐基3-(3,4-二(芐氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.70克，產率82%)，其為無色固體。
將氫氧化鋰(279毫克，6.6毫摩爾)在水(6毫升)中的溶液在0℃加入到(S)-芐基3-(3,4-二(芐氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸酯(1.1克，1.66毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的溶液，同時攪拌。反應混合物攪拌3小時，然後用2N鹽酸水溶液調至pH=3。所得混合物濃縮，殘餘物直接使用，無需進一步純化。
範例63
(S)-2-氨基-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(S)-2-Amino-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide TFA salt)：
將HATU(3.00克，8.36毫摩爾)在0℃加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(2.00克，6.78毫摩爾)和(S)-2-氨基-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(1.98克，6.78毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液，然後加入DIEA(5.90毫升，33.9毫摩爾)，將混合物攪拌15分鐘，然後用碳 酸氫鈉(飽和水溶液)淬熄。用乙酸乙酯(2×)萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由管柱層析法(1：1己烷/乙酸乙酯)純化，得到叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2.62克，82%)，其為無色油狀物。C26H36N2O6之MS(EI)，發現為473.3(MH)+。
將DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.99克，2.1毫摩爾)中。混合物在環境溫度下靜置30分鐘，然後將其濃縮，得到粗製的(S)-2-氨基-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(定量)，其無需進一步純化而直接使用。C21H28N2O4之MS(EI)，發現為373.2(MH)+。
依類似的方法來合成(S)-2-氨基-N-((S)-3-環己烯基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基苯基)丙醯胺((S)-2-amino-N-((S)-3-cyclohexenyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propanamide)
範例64
(S)-2-((S)-2-氨基丙醯氨基)-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(三氟乙酸鹽) ((S)-2-((S)-2-Aminopropanamido)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)propanamide(TFA salt))：
將HATU(1.94克，5.11毫摩爾)在0℃加入(S)-2-氨基-N-((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(三氟乙酸鹽，2.00克，4.26毫摩爾)和(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸(805毫克，4.26毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液，接著加入DIEA(4.37毫升，25.6毫摩爾)，混合物攪拌15分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和水溶液)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(1：1己烷/乙酸乙酯)純化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.94克，84%)，其為無色油狀物。C29H41N3O7之MS(EI)，發現為544.3(MH)+。
將DCM(10毫升)和三氟乙酸(10毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷 -2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)(1.94克，2.18毫摩爾)中。混合物在環境溫度下靜置30分鐘，然後濃縮，以提供粗製的叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(環戊-1-烯-1-基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(定量)，其直接被使用，無需進一步純化。C24H33N3O5之MS(EI)，發現為444.2(MH)+。
範例65
(S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸((S)-3-Hydroxy-2-(2-morpholinoacetamido)propanoic acid)：
將HATU(25.2克，66.0摩爾)和DIPEA(20毫升)在0℃加入2-嗎啉代乙酸(8.00克，55.0毫摩爾)和L-絲氨酸芐基酯(鹽酸鹽，12.7克，55.0毫摩爾)在二甲基甲醯胺(150毫升)中的溶液中，同時攪拌。反應混合物溫熱至室溫，並攪拌8小時。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)，分離兩層。水相用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合併的有機相萃取液用鹽水(200毫升×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物經由矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)純化，得到芐基酯(8.1克，47%產率)。
將鈀/碳(3克，10%)加入酯(8.1克，25毫摩爾)在四氫呋喃(80毫升)和水(20毫升)中的溶液。混合物在環境溫度下氫氣氣氛(1大氣壓)中攪拌過夜，然後經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到(S)-3-羥基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸(5.5克，85%產率)，其為無色固體。
範例66
(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸鹽((S)-2-amino-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-3-phenylpropan-1-one TFA salt)，其製備係使用下面參考文件所述的方法：WO2007/149512A2，其全文被併入本文中作為參考。
另外的合成步驟
範例67
(S)-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-cyclopropyl-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1224)：
將碳酸鉀(2.20克，16.0毫摩爾)和二-叔-丁基二碳酸酯(1.31克，6.03毫摩爾)加入(S)-2-氨基-3-環丙基丙酸(600毫克，4.65毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)和水(3毫升)中之溶液中。在環境溫度下攪拌12小時後，將混合物濃縮，並用乙醚洗滌。水層用檸檬酸酸化至pH~3，然後用DCM(3×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。得到粗製的(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-環丙基丙酸(1.13克，定量)，其為無色的油狀物，直接被使用，無需進一步純化即。C11H19NO4之MS(EI)，發現為230.1(MH+)。
將(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸鹽(1.34克，4.44毫摩爾)、HATU(2.02克，5.33毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(10毫升)加入(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-環丙基丙酸(1.02克，4.44毫摩爾)中。將混合物冷卻至0℃，再加入DIEA(3.09毫升，17.8毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(0-70%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔-丁基((S)-3-環丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯).(1.33克，72%)，其為無色固體。C23H32N2O5之MS(EI)，發現為417.3(MH+)。
將DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((S)-3-環丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(663毫克，1.59毫摩爾)中。混合物在環境溫度下靜置30分鐘，然後濃縮，以提供(S)-2-氨基-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(657毫克，定量)，其為黃色油狀物，直接被使用，無需進一步純化即。C20H24F3N2O4之MS(EI)，發現為317.2[M-TFA]+。
將(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(601毫克，3.18毫摩爾)、HATU(1.40克，3.67毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(5毫升)加入(S)-2-氨基-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(657毫克，1.59毫摩爾) 中。混合物冷卻至0℃，再加入DIEA(1.11毫升，6.36毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。經由管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-3-環丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(380毫克，49%)，其為無色固體。C26H37N3O6之MS(EI)，發現為488.4(MH+)。
將DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-環丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(380毫克，0.779毫摩爾)中。混合物在濃縮前環境溫度下靜置30分鐘，以提供(S)-2-((S)-2-氨基丙醯胺基)-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(377毫克，定量)，其為黃色油狀物，直接被使用，無需進一步純化。C23H29F3N3O5之MS(EI)，發現為388.3[M-TFA]+。
將2-嗎啉乙酸(226毫克，1.56毫摩爾)、HATU(622毫克，1.64毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(4毫升)加入(S)-2-((S)-2-氨基丙醯胺基)-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(377毫克，0.779毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，再加入DIEA(0.68毫升，3.9毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，提供(S)-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲 基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(320毫克，80%)，其為無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.16-7.14(m,2H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),6.47(d,J=7.6Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),4.43(q,J=6.8Hz,2H),4.34(dd,J=14.4,6.8Hz,1H),3.74-3.72(m,4H),3.30(d,J=4.8Hz,1H),3.14(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),3.04(d,J=4.8Hz,2H),2.92(d,J=4.8Hz,1H),2.83(dd,J=14.0,7.8Hz,1H),2.54-2.52(m,4H),1.56(t,J=6.8Hz,2H),1.50(s,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),0.41-0.36(m,2H),0.05-0.00(m,2H)。C27H38N4O6之MS(EI)，發現為515.4(MH+)。
範例68
(S)-N-(S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3-(pyridin-2-yl)propanamide)(C-1505)：
將TEA(0.974毫升，7.52毫摩爾)和DMAP(23毫克，0.188毫摩爾)加入(S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.00克，3.76毫摩爾)在DCM(10毫升)中之溶液，反應混合物冷卻至0℃，將BnCOCl(635毫升，4.51毫摩爾)在20分鐘內經加液漏斗加入。混合物溫熱至環境溫度並過夜，此時，用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/己烷+1%TEA)純化，提供(S)-芐基2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.558克，42%)，其為淺棕色固體。C20H24N2O4之MS(EI)，發現為257.2[M-Boc]+。
將DCM(2毫升)加入(S)-芐基2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.558克，1.57毫摩爾)中，再加入TFA(2毫升)。反應混合物靜置1小時，此時，將其濃縮，以提供(S)-芐基-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸酯之三氟乙酸鹽(定量產率)，其為黃色油狀 物。C17H16F3N2O3之MS(EI)，發現為257.2[M-TFA]+。
將(S)-芐基-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸酯之三氟乙酸鹽(0.82克，2.22毫摩爾)、HOBt(482毫克，3.57毫摩爾)、HBTU(1.35克，3.57毫摩爾)和乙腈(10毫升)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(495毫克，2.62毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，再加入DIEA(1.46毫升，8.88毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到粗製的(S)-芐基2-(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.46克)，其為無色固體，不經進一步純化而被使用。C23H29N3O5之MS(EI)，發現為428.3(MH+)。
將鈀/碳(10%，500毫克)加入(S)-芐基2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.460克，1.08毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液，且形成氫氣氛(球囊)。4小時後，反應物經矽藻土過濾，並濃縮，得到(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(0.310克)，其為無色固體。C16H23N3O5之MS(EI)，發現為337.2(M+)。
將(S)-2-氨基-1-(R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸鹽(278毫克，0.920毫摩爾)、HOBt(199毫克，1.47毫摩爾)、HBTU(558毫克，1.47毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(3毫升)加入(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙酸(0.310克，0.920毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，加入DIEA(0.607毫升，3.68毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並 濃縮。經由管柱層析法(50-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2基)氨基甲酸酯(315毫克，65%)，其為無色無定形固體。 C28H36N4O6之MS(EI)，發現為525.3(M+)。
將DCM(4毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(315毫克，0.600毫摩爾)中，然後加入三氟乙酸(2毫升)。反應混合物靜置2小時，此時，將其濃縮，以提供(S)-2-((S)-2-氨基丙醯胺基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽，其為黃色油狀物，直接被使用，無需進一步純化。C25H28F3N4O5之MS(EI)，發現為425.3[M-TFA]+。
將嗎啉乙酸(174毫克，1.20毫摩爾)、HOBt(130毫克，0.962毫摩爾)、HBTU(365毫克，0.962毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(3毫升)加入(S)-2-((S)-2-氨基丙醯胺基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(設定0.601毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，再加入DIEA(0.627毫升，3.61毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-15%甲醇)純化，提供(S)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)-3-(吡啶-2-基)丙醯胺 (121毫克，37%)，其為無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,1H),7.89(d,J=6.7Hz,2H),7.60(ddt,J=7.7,5.6,1.8,1.8Hz,2H),7.25-7.09(m,5H),7.09-6.99(m,2H),4.88-4.65(m,2H),4.47(p,J=7.1,7.1,7.0,7.0Hz,1H),3.88-3.61(m,4H),3.34-3.23(m,2H),3.14(dd,J=15.2,6.3Hz,1H),3.08-2.94(m,3H),2.88(d,J=5.0Hz,1H),2.76(dd,J=14.1,7.9Hz,1H),2.66-2.42(m,4H),1.45(s,3H),1.35(d,J=7.1Hz,3H)。C29H37N5O6之MS(EI)，發現為552.4(MH+)。
依類似方法合成下列化合物：(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-(2-(2-嗎啉代乙醯氨基)乙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-(2-(2-morpholinoacetamido)acetamido)propanamide)(C-1153)： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(t,J=5.8,5.8Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.07(s,2H),7.00(s,2H),6.86-6.76(m,2H),6.54(s,1H),6.19(d,J=7.4Hz,1H),4.71(td,J=7.8,7.7,4.9Hz,1H),4.50(q,J=6.9,6.9,6.8Hz,1H),3.86(dd,J=5.7,4.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.76-3.67(m,4H),3.24(d,J=5.0Hz,1H),3.07(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),2.99(d,J=2.9Hz,2H),2.95(d,J=6.3Hz,1H),2.93-2.83(m,2H),2.68(dd,J=14.0,8.3Hz,1H),2.60-2.43(m,4H),1.48(s,3H)。C30H38N4O7之MS(EI)，發現為567.4(MH+)。
範例69
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2- 甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1160)：
依合成(S)-3-環丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺的類似方法來合成叔-丁基((S)-3-(3、4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代基-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl((S)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(((S)-1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)。
將嗎啉乙酸(5.19克，35.8毫摩爾)、HOBt(7.74克，57.3毫摩爾)、HBTU(21.7克，57.3毫摩爾)加入0℃之(S)-甲基2-氨基丙酸 酯鹽酸鹽(5.0克，35.8毫摩爾)在DMF(30毫升)中之溶液中，接著加入DIEA(24.9毫升，0.143摩爾)。混合物攪拌15分鐘，此時，其被用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，得到(S)-甲基2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯(定量產率)，其為無色固體。C10H18N2O4之MS(EI)，發現為231.2(MH+)。
將粗製的(S)-甲基2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯溶解於甲醇(10毫升)和氫氧化鉀(20毫升1N的溶液，0.020毫摩爾)。反應混合物攪拌3小時，然後濃縮，溶於甲醇中，並過濾。濃縮濾液，以提供鉀(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯(8.38克，92%，經由2步驟)，其為無色油狀物。C9H15KN2O4之MS(EI)，發現為217.2[M-K]+。
將鉀(S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙酸酯(470毫克，1.85毫摩爾)、HATU(702毫克，1.85毫摩爾)、DIEA(1.02毫升，6.16毫摩爾)加入(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(784毫克，1.54毫摩爾)在二甲基甲醯胺(5毫升)中的溶液中。混合物攪拌15 分鐘，此時，其被碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，接著在乙酸乙酯/庚烷(1：1)中研磨，得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((R)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(322毫克，34%)，其為無色無定形固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),6.99(dd,J=7.5,1.8Hz,2H),6.86-6.68(m,3H),6.64(d,J=7.3Hz,1H),6.16(d,J=7.0Hz,1H),4.78-4.64(m,1H),4.48(q,J=7.1,7.1,7.0Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),3.86(d,J=4.0Hz,6H),3.69(t,J=4.6,4.6Hz,4H),3.27(d,J=5.0Hz,1H),3.08(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),3.02-2.79(m,5H),2.64(dd,J=14.0,8.3Hz,1H),2.45(q,J=4.0,3.9,3.9Hz,4H),1.49(s,2H),1.30(d,J=7.1Hz,3H)。C32H42N4O8之MS(EI)，發現為611.3(MH+)。
依類似方法合成下列化合物：(S)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(4-(dimethylamino)phenyl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1161)： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.20(m,3H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.03-6.91(m,2H),6.67-6.60(m,2H),6.52(d,J=7.6Hz,1H),6.16(d,J=7.0Hz,1H),4.71(ddd,J=8.1,7.2, 4.9Hz,1H),4.45(q,J=6.9,6.9,6.9Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),3.82-3.63(m,4H),3.28(d,J=5.0Hz,1H),3.15-3.02(m,1H),3.02-2.88(m,9H),2.83(dd,J=14.1,7.0Hz,2H),2.66(dd,J=14.0,8.2Hz,1H),2.57-2.37(m,4H),1.49(s,3H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)。C32H43N5O6之MS(EI)，發現為594.3(MH+)。
(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-3-(5-fluoropyridin-2-yl)-N-((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1154)：
將二甲基甲醯胺(2.5毫升)加入(R)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(1克，2.47毫摩爾)及鋅(355毫克，5.45毫摩爾)中，混合物於氮氣下、環境溫度中攪拌30分鐘，再加入鈀四三苯基膦(Pd(PPh3)4)(175毫克，0.247毫摩爾)。混合物於環境溫度下在氮氣中再攪拌48小時，然後用水和乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮乾燥，得到(S)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸酯(1.108克，定量產率)，其為橙色油狀 物，直接被使用，無需進一步純化。C20H23FN2O4之MS(EI)，發現為375.2(MH+)。
依合成(S)-N-((S)-3-環己基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(4)的類似方法，來進行(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺(8)之合成的其餘部分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.37(m,2H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.58(td,J=8.8,8.8,3.0Hz,1H),7.40-7.08(m,6H),4.66(td,J=9.0,8.7,5.0Hz,1H),4.54(ddd,J=9.3,7.4,4.2Hz,1H),4.28-4.14(m,1H),3.65-3.48(m,4H),3.19(d,J=5.1Hz,1H),3.09(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),3.00(d,J=5.1Hz,1H),2.98-2.79(m,4H),2.70(dd,J=13.9,9.3Hz,1H),2.44-2.28(m,4H),1.36(s,3H),1.09(d,J=7.0Hz,3H)。C29H36F5O6之MS(EI)，發現為568.1(MH+)。
(S)-N-((S)-3-(4-羥基苯基)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯氨基)丙醯胺((S)-N-((S)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide)(C-1162)：依合成C-1003的方法來合成。1H NMR(400MHz,)δ 7.43(d,J=7.1Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.83-6.75(m,2H),6.75-6.66(m,2H),6.57(d,J=7.7Hz,1H),6.22(d,J=7.6Hz,1H), 4.70(dt,J=7.8,4.1,4.1Hz,1H),4.48(q,J=7.2,7.2,7.1Hz,1H),4.38(p,J=7.0,7.0,6.9,6.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(t,J=4.6,4.6Hz,4H),3.22(d,J=4.9Hz,1H),3.03(dd,J=14.4,5.0Hz,1H),2.99-2.82(m,5H),2.58(dd,J=14.1,8.3Hz,1H),2.54-2.38(m,4H),1.51(s,3H),1.30(d,J=7.1Hz,3H)。 C31H40N4O8之MS(EI)，發現為597.3(MH+)。
範例70
(S)-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺((S)-3-hydroxy-N-((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamide)(C-1159)：
將HATU(1.42克，3.73毫摩爾)加入(S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸(1.00克，3.39毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中0℃之溶液。混合物攪拌5分鐘以溶解固體，其間加入(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.708克，3.39毫摩爾)和DIEA(1.77毫升，10.2毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥、過濾、並且濃縮，得到粗製的(S)-甲基2-((S)-3-(芐 氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯，其為黃色油狀物，直接被使用，無需進一步純化。C26H34N2O7之MS(EI)，發現為387.1(M-Boc)。
將氫氧化鋰水溶液(5毫升的2N溶液)和甲醇(5毫升)加入粗製的(S)-甲基2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(設定3.39毫摩爾)中。反應混合物攪拌5小時，然後用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯(1×)洗滌，用檸檬酸酸化，用DCM萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到(S)-2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，其為無定形灰白色固體。C25H32N2O7之MS(EI)，發現為471.1(MH-)。
將(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸鹽(1.05克，3.47毫摩爾)加入(S)-2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(設定3.39毫摩爾)和HATU(1.45克，3.82毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中0℃之溶液。混合物攪拌5分鐘以溶解固體，加入DIEA(2.41毫升，13.88毫摩爾)。反應混合物在該溫度下攪拌15分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)提取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到粗製的叔-丁基((S)-3-(芐氧基)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(定量)，其為黃色油狀物，直接被使用，無需進一步純化。C37H45N3O8之MS(EI)，發現為660.4(MH+)。
將DCM(10毫升)和三氟乙酸(10毫升)加入叔-丁基((S)-3-(芐氧基)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(設定2.94毫摩爾)中。反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，此時，將其濃縮，直接被使用，無需進一步純化。C32H37N3O6之MS(EI)，發現為559.7(M-TFA)。
將2-嗎啉代乙酸(647毫克，4.46毫摩爾)、HATU(1.86克，4.91毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(5毫升)加入(S)-2-氨基-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(設定2.94毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，加入DIEA(3.10毫升，17.8毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，提供(S)-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺(660毫克，28%產率，經過5個步驟)，其為無定形無色固體。C38H46N4O8之MS(EI)，發現為687.4(MH+)。
將甲醇(20毫升)和鈀/碳(10%，500毫克)加入(S)-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺(330毫克，0.480微摩爾)中。反應混合物於冷卻到室溫前以40℃在氫氣氛(球囊)下攪拌16小時，並經矽藻 土過濾。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，提供(S)-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丙醯胺(119毫克，42%)，其為無色無定形固體。 1H NMR(400MHz,)δ 7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.10-7.06(m,2H),7.01-6.96(m,2H),6.82-6.79(m,2H),6.73(d,J=8.0Hz 1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),4.80(td,J=7.7,7.7,5.4Hz,1H),4.64-4.48(m,1H),4.45-4.31(m,1H),3.92(dd,J=11.0,3.9Hz,1H),3.79-3.74(m,5H),3.73-3.67(m,3H),3.54(dd,J=11.0,6.7Hz,1H),3.27(d,J=4.9Hz,1H),3.15-2.84(m,6H),2.72(dd,J=14.0,7.8Hz,1H),2.55-2.39(m,4H),1.48(s,3H)。 C31H40N4O8之MS(EI)，發現為597.1(MH+)。
範例71
(2S，3S)-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-嗎啉代丙-1-烯-2-基)氨基)丁醯胺((2S,3S)-3-hydroxy-N-((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-((3-morpholinoprop-1-en-2-yl)amino)butanamide)(C-1174)：
將HOBt(4.81克，37.3毫摩爾)，和HBTU(14.1克，37.3毫摩爾)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10.0克，33.9毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之0℃溶液中。混合物攪拌5分鐘以溶解的固體，此時，加入(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸鹽(10.2克，33.9毫摩爾)和DIEA(17.4毫升，0.101摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔- 丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(13.4克，82%)，其為無色無定形固體。C27H34N2O6之MS(EI)，發現為483.3(MH+)。
將DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.00克，2.07毫摩爾)中。反應混合物在環境溫度攪拌15分鐘，此時，將其濃縮，直接被使用，無需進一步純化。(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2基)丙醯胺的三氟乙酸鹽立即轉移到隨後的步驟(定量產率)。C22H26N2O4之MS(EI)，發現為383.2(MH+)。
將HATU(865毫克，2.28毫摩爾)加入(2S，3S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羥基丁酸(453毫克，2.07毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中0℃之溶液。混合物攪拌5分鐘以溶解固體，其時，加入(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(設定2.07毫摩爾)和DIEA(1.71毫升，10.35毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到粗製的叔-丁基((2S，3S)-3-羥基-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯，其為黃色油狀物，直接備使用，無需進一步純化。
將DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((2S，3S)-3-羥基-1(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(設定2.07毫摩爾)中。反應混合物在環境溫度攪拌15分鐘，此時，將其濃縮，得到粗製的(2S，3S)-2-氨基-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁醯胺的三氟乙酸鹽，其被移轉使用，無需進一步純化。
將2-嗎啉乙磺酸(48.0毫克，0.331毫摩爾)、HATU(0.126克，0.331毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(1毫升)加入(2S，3S)-2-氨基-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁醯胺的三氟乙酸鹽(設定0.207毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，加入DIEA(0.177毫升，0.104毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，得到(2S，3S)-3-羥基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-嗎啉代乙醯氨基)丁醯胺(80毫克，63%)，其為無色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.21(m,4H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.02(d,J=4.8Hz,1H),4.57-4.56(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.69(s,3H),3.34-3.30(m,4H), 3.19-3.18(m,1H),2.99-2.84(m,6H),2.72-2.64(m,2H),2.40-2.33(m,4H),1.34(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H)。C32H42N4O8之MS(EI)，發現為611.6(MH+)。
範例72
合成(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-2-甲醯胺(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide)(C-1166)
將HOBt(4.81克，37.3毫摩爾)，和HBTU((14.1克，37.3毫摩爾)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙 酸(10.0克，33.9毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中0℃之溶液中，混合物攪拌5分鐘，以溶解固體，此時，加入(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環氧乙-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸鹽(10.2克，33.9毫摩爾)和DIEA(17.4毫升，0.101摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，經管柱層析法(0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(13.4克，82%)，其為無色無定形固體。C27H34N2O6之MS(EI)，發現為483.3(MH+)。
將DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.00克，2.07毫摩爾)中。反應混合物在環境溫度攪拌15分鐘，此時，將其濃縮，並直接使用，無需進一步純化。(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(定量產率)，立即移轉到隨後的步驟。C22H26N2O4之MS(EI)，發現為383.2(MH+)。
將(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(782毫克，4.14毫摩爾)、HATU(1.82克，4.77毫摩爾)、和二甲基甲醯胺(7毫升)加入(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽(2.07毫摩爾)中。混合物冷卻至0℃，加入DIEA(3.54毫升，20.7毫摩爾)。反應混 合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(897毫克，89%)，其為無色固體。C26H37N3O6之MS(EI)，發現為488.4(MH+)。
將DCM(2毫升)和三氟乙酸(2毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(190毫克，0.412毫摩爾)中。反應混合物在環境溫度攪拌15分鐘，此時，將其濃縮，得到粗製的(S)-2-((S)-2-氨基丙醯胺基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺的三氟乙酸鹽，其直接被使用，無需進一步純化。C27H31F3N3O7之MS(EI)，發現為470.3(MH+)。
將(R)-四氫呋喃-2-羧酸(57毫克，0.494毫摩爾)、HATU(187毫克，0.494毫摩爾)、和DMF(3毫升)的混合物加入(S)-2-((S)-2-氨基丙醯氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙醯胺(設定0.412毫摩爾)中。 混合物冷卻至0℃，加入DIEA(0.352毫升，2.06毫摩爾)。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，然後用碳酸氫鈉(飽和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由柱層析法(3：1 DCM/乙酸乙酯+0-10%甲醇)純化，得到(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯 基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-2-甲醯胺(130毫克，57%)，其為無色無定形固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(d,J=7.6Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,5H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.21-4.16(m,2H),3.80-3.69(m,5H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.98(d,J=6.4Hz,1H),2.95-2.86(m,2H),2.73-2.59(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.80-1.66(m,3H),1.11(d,J=7.2Hz,3H)。C30H37N3O7之MS(EI)，發現為552.3(MH+)。
(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氫呋喃-2-甲醯胺((S)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide)(C-1167)之特徵
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.20(m,5H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.84-3.67(m,5H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.99(d,J=5.2Hz,1H),2.95-2.87(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.08-2.05(m,1H),1.78-1.74(m,3H),1.09(d,J=7.2Hz,3H)。C30H37N3O7之MS(EI)，發現為552.3(MH+)。
N-((S)-1(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(N-((S)-1-(((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-1-methylazetidine-3-carboxamide)(C-1172)之特徵
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=7.6Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=6.4Hz,1H),7.31-7.10(m,5H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),3.94-3.91(m,1H),3.72(s,3H),3.20-3.02(m,1H),3.03-2.95(m,2H),2.85-2.82(m,6H),2.73-2.67(m,1H),2.46-2.36(m,1H),1.38(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。C30H38N4O6之MS(EI)，發現為550.6(M+)。
化驗
範例73 蛋白酶體之活性位點ELISA
一種基於ELISA的技術，蛋白酶體組成/免疫蛋白酶體次單元酶聯免疫吸附(ProCISE)測定法，已用於次單元特異性活性的定量評估，如先前Parlati F、Lee SJ、Aujay M等人在Blood(2009)114：3439-3447中之描述。試驗化合物在DMSO中依次被稀釋為100倍的濃度，然後在水低滲裂解緩衝液中被稀釋至10倍。來自人類急性淋巴細胞白血病細胞系之溶解產物MOLT-4，以最終1倍濃度的化合物在25℃下處理1小時。處理過的細胞溶解產物然後用生物素化蛋白酶體活性位點結合的探 針在25℃孵育2小時。之後，溶解產物在鹽酸胍中被改性，而結合到探針的次單元利用鏈親和素偶聯的瓊脂糖珠分離。個別次單元(例如，β 5、LMP7、LMP2、MECL-1)利用次單元特異性的主要抗體進行探測，隨後再以HRP-偶聯的次要抗體進行探測。化學發光基質被用來產生與HRP結合的信號，其可被讀板器檢測到。發光信號以蛋白質含量進行歸一化，然後，相對於DMSO處理的對照組來計算活性百分比，以產生IC50曲線。
對於本文所提供的選用的化合物，其結果列於下表中：
NT-未測量
範例70-20S蛋白酶體測定
本文提供之各化合物之蛋白酶體糜蛋白酶樣、胱天蛋白酶樣和胰蛋白酶樣活性，分別使用琥珀醯-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(10Amol/升)、Z-Leu-Leu-Glu-AMC(10Amol/L)、及Boc-Leu-Arg-Arg-AMC(50Amol/L)，以純化的人20S蛋白酶體(分別為2、4和8.0nmol/L)或HT-29細胞溶解產物(分別為0.125，0.25，和0.25Ag蛋白/毫升)判定。由有(20S) 或沒有(細胞溶解產物)0.03%SDS之TE緩衝液[20毫摩爾/升的Tris(pH值8.0)，0.5毫摩爾/升的EDTA〕組成測定緩衝液。反應是由酶或溶解產物之添加來起動，利用板的熒光分光光度計(Tecan公司)於27jC來監測AMC產物之形成。IC50值係根據60和75分鐘之間測得的反應速度來測定。也請參閱Demo,S.D.等人，發表於Cancer Res.2007,67,6383-6391之文章。
對於本文所提供的選擇化合物，其結果列於下表中：

Claims (94)

  1. 一種化學式(X)的化合物：
    Figure TWI662047B_C0001
    其中：m和n各自獨立地是0、1或2，且m+n=2、3或4；p是0或1；q是0、1或2；K選自由CR5R6、NR7、N(C=O)OR7、-NH-(C=O)-、O、S、SO和SO2組成之群組；E是N或CR7；R1選自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基和具有選自N、O、S及P的1-4個雜原子的3-6員雜環烷基組成之群組，其中R1選擇地以選自由鹵素、OR7、SR7、N(R7)2、CN和(C=O)N(R7)2組成之群組中之一或多個取代基所取代；R2是C1-2亞烷基-G或(C=O)-G，其中G選自由芳基、具有選自N、O、S及P的1-4個雜原子的5-6員雜芳基、和吡啶酮所組成之群組，其中R2是選擇性地經取代的，前提條件是當R2是CH2-苯基，該苯基以選自由OR7、鹵素、C1-3烷基、OCF3、SO2R7、(C=O)N(R7)2、CN和SO2N(R7)2組成之群組中之一或多個取代基所取代；R3選自由C3-7環烷基、C3-7環烯基、具有選自N、O、S及P的1-4個雜原子的3-7員雜環烷基、和具有選自N、O、S及P的1-4個雜原子的3-7員雜環烯基所組成之群組，其中R3選擇性地選自由鹵素、=O、OR7、SR7、N(R7)2、O(C=O)N(R7)2、和C1-6烷基所組成之群組中之一或多個取代基所取代；R4是H或C1-3烷基；R5和R6各自獨立地選自由H、OH、鹵素、C1-3烷基、和CF3所組成之群組，或R5和R6與它們所連接的碳一起形成C=O或
    Figure TWI662047B_C0002
    ，其中W是O或NR7，且r是1、2或3；以及R7各獨立地為H或C1-6烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中m是0。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中m為1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中m是2。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中n是2。
  6. 如申請專利範圍第1項、第3項、或第4項所述的化合物，其中n是1。
  7. 如申請專利範圍第1項或第4項所述的化合物，其中n是0。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中p為0。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中p為1。
  10. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中q是0。
  11. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中q是1。
  12. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中q是2。
  13. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中K是CR5R6。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的化合物，其中K選自由CH(OH)、C(CH3)(OH)、C=O、CH2、CF2、CH(Cl)、CH(CF3)、
    Figure TWI662047B_C0003
    、和COH(CH3)所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中K是NR7。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中K是NCH3或NCH2CH3。
  17. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中K是N(C=O)OR7、-NH-(C=O)-、S、SO、或SO2。
  18. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中K是O。
  19. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中E是N。
  20. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中E是CR7。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的化合物，其中E為CH或C(CH3)。
  22. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中
    Figure TWI662047B_C0004
    選自下列各項組成之群組：
    Figure TWI662047B_C0005
  23. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中
    Figure TWI662047B_C0006
    選自下列各項組成之群組：
    Figure TWI662047B_C0007
  24. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物，其中R1是C1-3烷基。
  26. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R1是CH3、CH2OH、CF3、CH(OH)CH3、CH2CN、或CH2CH3。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的化合物，其中R1是CH3、CH2OH、CH(OH)CH3或CH2CN。
  28. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R1是C2-6烯基或C2-6炔基。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的化合物，其中R1是CH2CCH。
  30. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R1是C3-6環烷基。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的化合物，其中R1為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
  32. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R1是3-6員雜環烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的化合物，其中R1是氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或哌啶基。
  34. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2是C1-2亞烷基-雜芳基。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的化合物，其中R2為CH2-雜芳基。
  36. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2是C1-2亞烷基-吡啶酮。
  37. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2是C1-2亞烷基-芳基。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的化合物，其中R2為CH2-芳基。
  39. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0008
    Figure TWI662047B_C0009
  40. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0010
  41. 如申請專利範圍第40項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0011
  42. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0012
  43. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0013
  44. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R2選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0014
  45. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3是C3-7環烷基。
  46. 如申請專利範圍第45項所述的化合物，其中C3-7環烷基具有至少一個取代基，該取代基選自下列各項組成的群組係由選自由OH、F、Me、NH2、和O(CO)NH2所組成之群組中之至少一取代基所取代。
  47. 如申請專利範圍第45項所述的化合物，其中R3為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
  48. 如申請專利範圍第47項所述的化合物，其中R3是環戊基或環己基。
  49. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3為C3-7環烯基。
  50. 如申請專利範圍第49項所述的化合物，其中C3-7環烯基係由選自由OH和Me所組成之群組中之至少一取代基所取代。
  51. 如申請專利範圍第49項所述的化合物，其中R3是環戊烯基或環己烯基。
  52. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3是3-7員雜環烷基。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的化合物，其中R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、或吡咯烷酮基。
  54. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3是3-7員雜環烯基。
  55. 如申請專利範圍第54項所述的化合物，其中R3是二氫吡喃基或二氫呋喃基。
  56. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0015
  57. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R3選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0016
  58. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R4是C1-3烷基。
  59. 如申請專利範圍第58項所述的化合物，其中R4是甲基。
  60. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中R4為H。
  61. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中：m和n各自獨立地是2；p是1；q為1；K是CR5R6或O；E是N或CR7；R1是CH3、CH2OH、CH(OH)CH3或CH2CN；
    Figure TWI662047B_C0017
    R4是甲基；R5是H；R6是OH；以及R7是H。
  62. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0018
    Figure TWI662047B_C0019
    Figure TWI662047B_C0020
    Figure TWI662047B_C0021
    Figure TWI662047B_C0022
    Figure TWI662047B_C0023
    Figure TWI662047B_C0024
    Figure TWI662047B_C0025
    Figure TWI662047B_C0026
    Figure TWI662047B_C0027
    Figure TWI662047B_C0028
    Figure TWI662047B_C0029
    Figure TWI662047B_C0030
    Figure TWI662047B_C0031
    Figure TWI662047B_C0032
    ，或其藥學上可接受的鹽。
  63. 如申請專利範圍第62項所述的化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0033
    Figure TWI662047B_C0034
    Figure TWI662047B_C0035
    或其藥學上可接受的鹽。
  64. 如申請專利範圍第62項所述的化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0036
    Figure TWI662047B_C0037
    Figure TWI662047B_C0038
    或其藥學上可接受的鹽。
  65. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有以下立體化學組態：
    Figure TWI662047B_C0039
  66. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0040
    Figure TWI662047B_C0041
    Figure TWI662047B_C0042
    Figure TWI662047B_C0043
    Figure TWI662047B_C0044
    Figure TWI662047B_C0045
    Figure TWI662047B_C0046
    Figure TWI662047B_C0047
    Figure TWI662047B_C0048
    Figure TWI662047B_C0049
    Figure TWI662047B_C0050
    Figure TWI662047B_C0051
    Figure TWI662047B_C0052
    Figure TWI662047B_C0053
    Figure TWI662047B_C0054
    Figure TWI662047B_C0055
    或其藥學上可接受的鹽。
  67. 如申請專利範圍第66項所述的化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0056
    Figure TWI662047B_C0057
    Figure TWI662047B_C0058
    Figure TWI662047B_C0059
    或其藥學上可接受的鹽。
  68. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0060
    或其藥學上可接受的鹽。
  69. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0061
    或其藥學上可接受的鹽。
  70. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0062
    或其藥學上可接受的鹽。
  71. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0063
    或其藥學上可接受的鹽。
  72. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0064
    或其藥學上可接受的鹽。
  73. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0065
    或其藥學上可接受的鹽。
  74. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0066
    或其藥學上可接受的鹽。
  75. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有下列的結構：
    Figure TWI662047B_C0067
    或其藥學上可接受的鹽。
  76. 一種化合物，其具有之結構選自下列各項組成的群組：
    Figure TWI662047B_C0068
    Figure TWI662047B_C0069
    或其藥學上可接受的鹽。
  77. 一種醫藥組合物，其包含申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  78. 一種利用有效量之申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第77項所述的組合物製造抑制一細胞內的免疫蛋白酶體的一藥劑之用途，其中該化合物或該組合物接觸該細胞。
  79. 如申請專利範圍第78項所述的用途，其中該化合物抑制β 5i(LMP7)。
  80. 如申請專利範圍第79項所述的用途，其中該化合物更抑制LMP2與MECL-1之其中之一或兩者。
  81. 如申請專利範圍第78項到第80項中任一項所述的用途，其中所述接觸是在體外。
  82. 如申請專利範圍第78項到第80項中任一項所述的用途，其中所述接觸是在體內。
  83. 如申請專利範圍第78項至第80項中任一項所述的用途，其中該藥劑被投與至一主體。
  84. 如申請專利範圍第83項所述的用途，其中藥物投與是經由口服、經由腸胃外、經由注射、經由吸入、經由透皮、或經由粘膜。
  85. 如申請專利範圍第84項所述的用途，其中該主體是哺乳動物。
  86. 如申請專利範圍第85項所述的用途，其中該主體是人。
  87. 如申請專利範圍第83項所述的用途，其中該主體患有自體免疫性疾病。
  88. 如申請專利範圍第87項所述的用途，其中自體免疫性疾病是：牛皮癬、皮炎、全身性硬皮病、硬化、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、呼吸窘迫綜合症、腦膜炎、腦炎、葡萄膜炎、結腸炎、腎小球腎炎、濕疹、哮喘、慢性炎症、動脈粥樣硬化、白細胞粘附缺陷、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病、多發性硬化、雷諾氏綜合症、自體免疫性甲狀腺炎、過敏性腦脊髓炎；、Sjorgen綜合症、青少年發病型糖尿病、結核病、結節病、多肌炎、肉芽腫病和血管炎、惡性貧血(阿狄森氏病)、涉及白細胞滲出的疾病、中樞神經系統(CNS)炎性病症、多重器官損傷綜合症、溶血性貧血、重症肌無力、抗原-抗體複合物介導的疾病、抗腎小球基底膜病、抗磷脂綜合症、過敏性神經炎、格雷氏病、蘭伯特氏-伊頓氏肌無力綜合症、大皰性類天皰瘡、天皰瘡、自體免疫性多內分泌腺病、Reiter氏病、僵人綜合症、Beheet氏疾病、巨細胞動脈炎、免疫複合物腎炎、IgA腎病、IgM多神經病、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫性血小板減少症。
  89. 一種利用治療有效量的申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第77項所述的組合物製造治療有需要的主體中之免疫相關疾病的一藥劑之用途。
  90. 如申請專利範圍第89項所述的用途，其中所述免疫相關疾病是風濕性關節炎、狼瘡、炎症性腸病、多發性硬化症、或克羅恩病。
  91. 一種利用治療有效量的申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第77項所述的組合物製造治療有需要的主體中之炎症的一藥劑之用途。
  92. 一種利用治療有效量的申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第77項所述的組合物製造治療有需要的主體中之感染的一藥劑之用途。
  93. 一種利用治療有效量的申請專利範圍第1項至第76項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第77項所述的組合物製造治療有需要的主體中之神經變性疾病的一藥劑之用途。
  94. 如申請專利範圍第93項所述的用途，其中所述神經變性疾病是多發性硬化症。
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