KR20150131276A - 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제 - Google Patents

디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150131276A
KR20150131276A KR1020157029313A KR20157029313A KR20150131276A KR 20150131276 A KR20150131276 A KR 20150131276A KR 1020157029313 A KR1020157029313 A KR 1020157029313A KR 20157029313 A KR20157029313 A KR 20157029313A KR 20150131276 A KR20150131276 A KR 20150131276A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
amino
group
disease
Prior art date
Application number
KR1020157029313A
Other languages
English (en)
Inventor
더스틴 맥민
헨리 존슨
데이비드 씨. 뫼비우스
Original Assignee
오닉스 세라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오닉스 세라퓨틱스, 인크. filed Critical 오닉스 세라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20150131276A publication Critical patent/KR20150131276A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제, 이의 제조 방법, 관련 약제학적 조성물, 이를 이용하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00176

및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물은, 예를 들어 암 및 자가면역 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료에서 사용될 수 있다.

Description

디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제{DIPEPTIDE AND TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 가출원 제61/941,798호(2014년 2월 19일 출원), 제61/883,798호(2013년 9월 27일 출원), 제61/856,847호(2013년 7월 22일 출원), 제61/847,780호(18, 2013년 7월 18일 출원), 제61/786,086호(2013년 3월 14일 출원), 제61/883,843호(2013년 9월 27일 출원) 및 제61/785,608호(2013년 3월 14일 출원)를 우선권으로 주장하고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 개시는 제조 방법 및 사용 방법을 포함하여 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
진핵생물에서, 단백질 분해는 파괴를 위하여 표적화된 단백질이 76 아미노산 폴리펩타이드 유비퀴틴에 결찰되는 유비퀴틴 경로를 통하여 주로 매개된다. 표적화되면, 유비퀴틴화 단백질은 이후, 세 가지의 주요 단백질분해 활성의 작용을 통하여 단백질을 짧은 펩타이드로 절단하는 다중촉매 프로테이스인 26S 프로테아좀에 대한 기질 역할을 한다. 프로테아좀-매개 분해는 세포내 단백질 전환에서 일반적 기능을 가지기는 하지만, 이는 또한 주 조직적합 복합체(major histocompatibility complex, MHC) 클래스 I 항원 제시, 세포자멸, 세포 성장 조절, NF-κB 활성화, 항원 처리, 및 전염증성 신호의 변환과 같은 많은 과정에서 핵심적인 역할을 한다.
20S 프로테아좀은 넷의 고리로 조직화된 28 아단위로 이루어진 700 kDa 원주형 다중촉매 프로테이스 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7 가지의 상이한 α 아단위가 외부 고리를 형성하고 7 가지의 상이한 β 아단위가 내부 고리를 이룬다. α 아단위는 19S (PA700) 및 11S (PA28) 조절 복합체를 위한 결합 부위, 그뿐만 아니라 둘의 β 아단위 고리에 의하여 형성된 내부 단백질분해 챔버에 대한 물리적 장벽 역할을 한다. 따라서, 생체내에서, 프로테아좀은 26S 입자 ("26S 프로테아좀")로서 존재하는 것으로 생각된다. 생체내 실험은 프로테아좀의 20S 형태의 억제가 26S 프로테아좀의 억제와 용이하게 관련될 수 있음을 나타낸다. 입자 형성 동안 β 아단위의 아미노-말단 프로서열의 절단은 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시키고, 이는 촉매 친핵체 역할을 한다. 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 아단위는 따라서 아미노 말단 친핵성 잔기를 보유하고, 이들 아단위는 N-말단 친핵체 (Ntn) 하이드롤레이스의 패밀리에 속한다 (여기서 친핵성 N-말단 잔기는, 예를 들어, Cys, Ser, Thr, 및 다른 친핵성 모이어티이다). 이러한 패밀리에는, 예를 들어, 페니실린 G 아실레이스 (PGA), 페니실린 V 아실레이스 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도트랜스퍼레이스 (GAT), 및 박테리아 글리코실아스파라지네이스가 포함된다. 도처에서 발현되는(ubiquitously expressed) β 아단위 이외에도, 고등 척추동물은 또한 셋의 인터페론-γ-유도성 β 아단위 (LMP7, LMP2 및 MECLl)를 보유하며, 이들은 각각 일반적 대응부, β5, β1 및 β7을 대체하고, 따라서 프로테아좀의 촉매 활성을 변화시킨다. 여러 상이한 펩타이드 기질의 사용을 통하여, 세 가지 주요 단백질분해 활성이 진핵생물 20S 프로테아좀에 대하여 한정되었다: 키모트립신-유사 활성 (CT-L), 이는 큰 소수성 잔기 이후를 절단함; 트립신-유사 활성 (T-L), 이는 염기성 잔기 이후를 절단함; 및 펩티딜글루타밀 펩타이드 가수분해 활성 (PGPH), 이는 산성 잔기 이후를 절단함. 두 가지의 추가적인 덜 특징분석된 활성이 또한 프로테아좀 덕분이다: BrAAP 활성, 이는 분지쇄 아미노산 이후를 절단함; 및 SNAAP 활성, 작은 중성 아미노산 이후를 절단함. 주요 프로테아좀 단백질분해 활성에는 여러 상이한 촉매 부위가 기여하는 것으로 보이는데, 억제제, β 아단위의 점 돌연변이 및 γ 인터페론-유도 β 아단위의 교환이 이러한 활성을 다양한 정도로 변화시키기 때문이다.
프로테아좀 억제제(들)을 제조하고 제형화하기 위한 신규한 조성물 및 방법이 유용할 것이다.
발명의 요약
화학식 (X)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고,
Figure pct00001
치환체는 아래에서 상세히 논의되는 바와 같이 정의된다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 LMP2 억제에 유용하다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 또한 질환 또는 장애, 예컨대 면역-관련 질환, 암, 염증, 감염, 증식성 질환, 및 신경변성 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 환자의 질환 또는 장애 치료 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 개시에서 사용하기 위한방법 및 물질이 본원에 기재되었고; 당해 분야에 공지인 다른 적절한 방법 및 물질이 또한 이용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이고 제한으로 의도되지 않는다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 본원에 언급된 다른 참고문헌이 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우에는, 정의를 포함하여 본 명세서가 제어할 것이다.
본 개시의 다른 특징 및 장점이 다음의 상세한 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
정의
용어 "예를 들어" 및 "예컨대" 및 이의 문법적 동등어에 대하여, 달리 명시적으로 언급되지 않으면 어구 "제한 없이"가 따르는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "약"은 실험적 오차로 인한 변동을 기록함을 의미한다. 본원에 기록된 모든 측정치는 달리 명시적으로 언급되지 않으면, 용어가 명시적으로 사용되는지에 관계 없이 용어 "약"에 의하여 변형되는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 단수 형태 "하나"("a," "an") 및 "그"("the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않으면 복수 지시물을 포함한다.
본원에 사용된, 점선 및 굵은선 결합(즉,
Figure pct00002
및
Figure pct00003
)으로 표현된 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화학 구조는 화학 구조에 존재하는 입체중심(들)의 절대 입체화학을 나타냄을 의미한다. 본원에 사용된, 단순한 선으로 기호화된 결합은 입체-선호를 나타내지 않는다. 달리 반대로 나타나지 않으면, 절대 또는 상대 입체화학을 나타내지 않고 본원에 예시된 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화학 구조는 화합물의 가능한 모든 입체이성질성 형태 (예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체) 및 이의 혼합물을 포괄한다. 단일 결합 또는 점선, 그리고 적어도 하나의 추가적인 단순 선을 가지는 구조는, 가능한 모든 부분입체이성질체의 단일거울상이성질체 계열을 포괄한다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해 분야에 공지인 임의의 다수의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인, 염-형성 유기 산인 카이랄 분할 산을 이용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적절한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산 예컨대 캄퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적절한 다른 분할제는 메틸벤질아민 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질성으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노레페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등의 입체이성질성으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 광학적으로 활성인 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글라이신)로 충전된 컬럼에서 용리에 의하여 또한 수행될 수 있다. 적절한 용리 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가에 의하여 결정될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자번호와 상이한 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 수소, 삼중수소, 및 중수소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 표현된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함함을 의미한다. 하나의 특정한 호변이성질성 형태로서 이름 또는 구조에 의하여 본원에 규명된 화합물은 달리 명기되지 않으면 다른 호변이성질성 형태를 포함하도록 의도된다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있다 (예를 들어, 수화물 및 용매화물).
용어 "Cx - y알킬"은 사슬에서 x 내지 y 탄소를 포함하는 선형-사슬 알킬 및 분지형-사슬 알킬 그룹을 포함하는, 치환된 또는 비치환된 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1- 7알킬은 전체 범위 (즉, 1 내지 7 탄소 원자), 그뿐만 아니라 모든 하위그룹 (예를 들어, 1-6, 2-7, 1-5, 3-6, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7 탄소 원자)을 포활하는 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "C2- y알켄일" 및 "C2- y알킨일"은 각각 위에 기재된 알킬에 대한 가능한 치환된 및 길이에 있어서 유사하지만, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 치환된 또는 비치환된 포화 지방족 그룹을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 부착된 산소를 가지는 알킬 그룹을 지칭한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에터"는 산소에 의하여 공유적으로 연결된 둘의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에터로 만드는 알킬의 치환체는 알콕시이거나 이와 유사하다.
용어, "Cx - y알콕시알킬"은 알콕시 그룹으로 치환된, 앞서 정의된 Cx - y알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1- 6알콕시알킬"은 알콕시 그룹으로 치환되어, 에터를 형성하는 C1- 6알킬 그룹을 지칭한다.
용어, "Cx - y아랄킬"은 아릴 그룹으로 치환된 앞서 정의된 Cx - y알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C1- 6아랄킬"은 아릴 그룹으로 치환된 C1- 6알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 공지이고, 비치환된 및 치환된 아민 및 이의 염 양자, 예를 들어, 일반식:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
에 의하여 나타날 수 있는 모이어티를 지칭하고, 여기서 각각의 R 그룹은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)b-T를 나타내거나, R 그룹 중 둘이 이들이 부착된 N 원자와 함께 합쳐져 고리 구조의 4 내지 8 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성하고; T는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; 그리고 b는 영 또는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구체예에서, 아미노 그룹은 염기성이고, 이의 양성자화 형태가 7.00 위의 pKa를 가짐을 의미한다. 일부 구체예에서, 용어 "아민" 및 "아미노"는 비치환된 또는 치환된 질소 원자에 공유적으로 결합된 모이어티를 지칭한다.
용어 "아미드" 및 "아미도"는 아미노-치환된 카보닐로서 공지이고, 일반식:
Figure pct00006
에 의하여 나타날 수 있는 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서, 아미드는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 5-, 6-, 및 7-원 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족 그룹을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나가 방향족, 예를 들어, 다른 환형 고리가 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 그룹은 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 고리는 할로젠, 예컨대 플루오린으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 3- 내지 7-원 비-방향족 치환된 또는 비치환된 고리를 지칭한다. 고리는 완전히 포화될 수 있거나, 고리가 비-방향족으로 남도록 하나 이상의 불포화된 결합을 가질 수 있다. 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 또한 하나 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고 여기서 고리 중 적어도 하나가 카보환형이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 및 4-메틸사이클로헥실을 포함한다. 다환형 카보사이클릴의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 스파이로[2.4]헵탄일, 노보닐, 및 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 3- 내지 7-원의 포화 치환 또는 비치환 고리를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 하나 이상의 탄소 원자가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고 여기서 고리 중 적어도 하나는 사이클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알켄일"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 3- 내지 7-원 치환된 또는 비치환된 고리를 지칭한다. 고리는 고리가 비-방향족으로 남도록 하나 이상의 불포화 결합을 가진다. 용어 "사이클로알켄일"은 또한 하나 이상의 탄소 원자가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고 여기서 고리 중 적어도 하나가 사이클로알켄일이다.
용어 "카보닐"은 공지이고, 예를 들어 일반식:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
에 의하여 나타나는 것과 같은, C=O 그룹을 포함하는 모이어티를 나타내고, 여기서 X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R은 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)b-T 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 나타내고, R'는 수소, 알킬, 알켄일 또는 -(CH2)b-T를 나타내고, 여기서 m 및 T는 위에 정의된 바와 같다. X가 산소이고 R 또는 R'이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "에스터"를 나타낸다. X가 산소이고 R이 수소인 경우, 상기 화학식은 "카복실산"을 나타낸다.
용어, "Cx - y헤테로아랄킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된, 앞서 정의된 Cx - y알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C1- 6헤테로아랄킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1- 6알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구조가 하나 내지 넷의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 방향족 5- 내지 7-원 고리 구조, 예를 들어, 5- 내지 6-원 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 할로젠, 예컨대 플루오린으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 예를 들어, 헤테로원자는 질소, 산소, 인, 및 황을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 그룹"은 고리 구조가 하나 내지 넷의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 10-원 고리 구조, 예를 들어, 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 고리는 완전히 포화될 수 있거나 (예를 들어, 헤테로사이클로알킬) 고리가 비-방향족으로 남도록 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있다 (예를 들어, 헤테로사이클로알켄일). 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 그룹"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 하나 이상의 환형 고리를 가지는 다환형 고리 시스템을 포함하고 여기서 고리 중 적어도 하나가 헤테로환형이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
용어, "Cx - y하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹으로 치환된, 앞서 정의된 Cx - y알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1- 6하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹으로 치환된 C1- 6알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "티오에터"는 부착된 황 모이어티를 가지는, 위에 정의된 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, "티오에터"는 -S- 알킬에 의하여 나타난다. 대표적인 티오에터 그룹은 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 비-수소 원자 상에 수소를 대체하는 치환체를 가지는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예를 들어, 예컨대 재배열, 환형화, 제거 등에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 야기한다는 암시적인 단서를 포함하는 거으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 모든 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 간주된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보환형 및 헤테로환형, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 개시의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로젠, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 에스터, 티오에스터, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스터, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 카보사이클릴 (예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알켄일), 헤테로사이클릴 (예를 들어, 헤테로사이클로알킬), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 방향족 (즉, 아릴) 또는 헤테로방향족 (즉, 헤테로아릴) 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬에 치환된 모이어티 자체가 적절할 경우에 치환될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의하여 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 치환체는 할로젠, 예컨대 플루오린이다. 화학적 작용기가 하나 초과의 치환체를 포함할 때, 치환체는 동일한 탄소 원자 또는 둘 이상의 상이한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환된 화학적 작용기는 자체가 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리되거나 정제된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 화합물이 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 농후화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%의 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염 단리 방법은 당해 분야에서 일반적이다.
용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 공지이고, 대상 조성물의 하나 이상의 숙주에 대한 투여를 포함한다. 대상 조성물이 원하지 않는 병태(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우 처치는 예방적이고, (즉, 이는 원하지 않는 병태 발전에 대하여 숙주를 보호함), 한편 대상 조성물이 원하지 않는 병태의 징후 이후 투여되는 경우, 처치는 치료적이다 (즉, 이는 존재한는 원하지 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선, 또는 안정화하기 위하여 의도됨).
본원에 사용된 용어 "프로테아좀"은 면역- 및 구성적(constitutive) 프로테아좀을 포함함을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 선호적으로 면역프로테아좀을 억제한다.
본원에 사용된 용어 "i20S"는 20S 면역프로테아좀을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "c20S"는 구성적 20S 프로테아좀을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 효소 또는 효소의 시스템, 수용체, 또는 다른 약리학적 표적의 활성을 차단하거나 감소시키는 화합물을 기재함을 의미한다 (예를 들어, 표준 형광성 펩타이드 기질, 예컨대 석신일-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Boc-Leu-Leu-Arg-AMC 및 Z-Leu-Leu-Glu-AMC의 단백질분해성 절단의 억제, 20S 프로테아좀의 다양한 촉매 활성 억제). 억제제는 경쟁적, 미경쟁적, 또는 비경쟁적 억제로써 작용할 수 있다. 억제제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 그러므로, 상기 용어는 효소의 자멸 기질인 화합물을 포함한다. 억제제는 효소의 활성 부위에서 또는 근처에서 하나 이상의 부위를 변경시킬 수 있거나, 효소의 어느 곳에서나 형태 변화를 야기할 수 있다. 용어 억제제는 약리학적으로 또는 치료적으로 유용한 제제, 예컨대 작용제, 길항제, 자극제, 보조인자 등의 다른 종류를 또한 포괄하도록 과학 문헌보다 넓게 본원에서 사용된다.
대상 치료 방법에 대하여 화합물의 "치료적 유효량"은, 치료될 장애 또는 병태에 대한 임상적으로 허용 가능한 표준 또는 미용적 목적에 따라, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율에서, 원하는 투약 계획의 일부로서 (환자, 예를 들어, 인간에게) 투여될 때 증상을 완화하거나, 병태를 개선하거나, 질환 상태의 개시를 둔화시키는 제제 중의 화합물(들)의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자의 병태를 개선하거나 안정화하기 위한 방식으로 증상, 임상적 징후, 및 기저 병리 상태를 역전, 감소, 또는 저지하는 것을 포함한다.
화합물
한 양태에서, 본 개시는 화학식 (X)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적 염을 제공하고:
Figure pct00009
,
여기서:
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
J는 C1- 6알킬렌R5, C2- 6알켄일렌R5, OC1- 6알킬렌R5, CF3, C0- 6알킬렌N(R6)2, 아릴, 헤테로아릴, 폴리에터CH3, 및 C3- 6사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 J는 C1- 6알킬, 할로, CF3, OR6, SR6 , N(R6)2, 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R1는 H, C1- 2알킬렌R7, C3- 6사이클로알킬, 및 3-6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1는 할로, OR6, SR6, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 C1- 2알킬렌-G이고; 여기서 G는 C3- 7사이클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단서 조항으로 R2가 CH2페닐일 경우, 페닐은 OR6, 할로, C1-3알킬, 및 SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R3는 C3- 7사이클로알킬, C3- 7사이클로알켄일, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알켄일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3는 OR6 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 C1- 3알킬이고;
R5는 H, CF3, OR6, C1- 6알콕실, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6는 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고; 그리고,
R7는 H, OR6, COOR6, CN, 및 3-6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, p는 0이다. 다른 구체예에서, p는 1이다.
일부 구체예에서 q는 0이다. 다른 구체예에서, q는 1이다. 다양한 구체예에서, q는 2이다.
일부 구체예에서, J는 C1- 6알킬렌R5, C2- 6알켄일렌R5, OC1- 6알킬렌R5, 폴리에터CH3, CF3 또는 N(R6)2이다. 예시적인 구체예에서, J는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시에틸, MeOCH2OCH2CH2-, MeOCH2CH2OCH2-, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸부틸, 2-하이드록시-2-메틸-3-트리플루오로프로필, 1-트리플루오로메틸-2-하이드록시에틸, NH2, NH(CH3), NH(CH2CH3), N(CH3)2, 및 C(CH3)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, J는 아릴, 예컨대 페닐 또는 인덴일이다. 이들 구체예 중 일부에서, 아릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 트리플루로메틸, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, J는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, J는 헤테로아릴이다. 예를 들어, J는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 베니미다졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 피롤릴, 또는 피라진일을 포함할 수 있다. 임의로, 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 아미노, 디메틸아미노, 아제티딘일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 예시적인 구체예에서, J는
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
으로 선택된 군으로부터 선택된다.
다양한 구체예에서, J는 C3- 6사이클로알켄일, 예컨대 사이클로헥센일 또는 사이클로펜텐일이다.
일부 구체예에서, R1는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1는 하이드록시메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1는 CH2CO2R6이다. 다양한 구체예에서, R1는 H, CH2모폴린일, 옥세탄일, 또는 1-하이드록실-사이클로프로필이다. 다양한 구체예에서, R1이 부착된 탄소는 (S) 배치이다.
일부 구체예에서, R2는 CH2-G이다. 다른 구체예에서, R2는 CH2CH2-G이다. 다양한 구체예에서, G는 아릴이다. 다른 구체예에서, G는 C3- 7사이클로알켄일이다. 또 다른 구체예에서, G는 헤테로아릴이다. 구체예에서, G는 4-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-메톡시펜틸, 인돌릴, 및 4-메틸설폰일페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예시적인 구체예에서, G는 4-메톡시페닐을 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, G는 3-하이드록시-4-메톡시페닐이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, G는 인돌릴이다. 구체예에서, G는 4-메틸설폰일페닐을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, R3는 C3- 7사이클로알킬이다. 다른 구체예에서, R3는 C3- 7사이클로알켄일이다. 또 다른 구체예에서, R3는 3-7 원 헤테로사이클로알킬이다. 다양한 구체예에서, R3는 3-7 원 헤테로사이클로알켄일이다. 구체예에서, R3는 아릴이다. 일부 예시적인 구체예에서, R3는 페닐, 사이클로펜틸, 4-메틸페닐, 및 사이클로펜텐일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체예에서, q는 1이고 R3는 C3- 7사이클로알킬이다. 다른 구체예에서, q는 1이고 R3는 C3- 7사이클로알켄일이다. 다양한 구체예에서, q는 1이고 R3는 3-7 원 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, q는 1이고 R3는 3-7 원 헤테로사이클로알켄일이다. 일부 구체예에서, q는 1이고 R3는 아릴이다. 일부 예시적인 구체예에서, q는 1이고 R3는 페닐, 사이클로펜틸, 4-메틸페닐, 및 사이클로펜텐일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 C1- 3알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 다양한 구체예에서, R4는 H이다. 일부 경우에, R4는 메틸이다.
일부 구체예에서, q는 1이고; R1는 H, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R2는 CH2-(4-메톡시페닐), CH2- 인돌릴, CH2-(4-메틸설폰일페닐), 및 CH2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 페닐, 사이클로펜틸, 4-메틸페닐, 및 사이클로펜텐일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 메틸이다.
단락 [0047]-[0050]에 기재되는 바와 같은 J, 단락 [0051]에 기재되는 바와 같은 R1, 단락 [0052]에 기재되는 바와 같은 R2, 단락 [0053]에 기재되는 바와 같은 R3, 및 단락 [0054]에 기재되는 바와 같은 R4를 포함하는, 화학식 X의 화합물이 구체적으로 고려된다.
일부 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 예시적인 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되고,
Figure pct00040
여기서:
B는 부재하거나 N(R9)R10이고;
L은 부재하거나 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되고;
Q는 부재하거나 O, NH, 및 N-C1- 6알킬로부터 선택되고;
X는 O, S, NH, 및 N-C1- 6알킬로부터 선택되고;
M는 부재하거나 C1- 12알킬이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 수소, -C1- 6알킬-B, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C1- 6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴M-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴M-, 아릴, C1- 6아랄킬, 헤테로아릴, 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1- 6아랄킬, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R6는 수소, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8는 수소, C1- 6알킬, 및 C1- 6아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, OH, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고; 그리고
R10는 N-말단 보호기이고; 그리고
R15는 수소, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)NHC1 - 6알킬, 및 C1- 6아랄킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R7 및 R8는 수소 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, R7 및 R8는 모두 수소일 수 있다.
일부 구체예에서, R15는 수소, C1- 6알킬 및 C1- 6하이드록시알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R15는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 및 2-하이드록시에틸로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 수소이다.
일부 구체예에서, R2는 C1- 6아랄킬 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 예를 들어, R2는 C1- 6알킬-페닐, C1- 6알킬-인돌릴, C1- 6알킬-티엔일, C1- 6알킬-티아졸릴, 및 C1-6알킬-이소티아졸릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R2는
Figure pct00041
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로부터 선택되고;
여기서 D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 할로젠, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 그리고
R은 수소 또는 적절한 보호기이다.
일부 구체예에서, R3는 카보사이클릴M-, C1- 6아랄킬 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 예를 들어, R3는 C1- 6알킬-사이클로펜틸, C1- 6알킬-사이클로펜텐일, C1-6알킬-페닐 및 C1- 6알킬-인돌릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R3는
Figure pct00044
및
Figure pct00045
로부터 선택되고, 여기서 D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 할로젠, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 그리고 R은 수소 또는 적절한 보호기이다.
일부 구체예에서, R6는 C1- 6알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 하나 이상의 할로젠, 예컨대 플루오린으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1는 수소, -C1- 6알킬-B, C1- 6하이드록시알킬, C1- 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1- 6아랄킬로부터 선택된다. 예를 들어, R1는 -C1- 6알킬B 및 C1- 6아랄킬로부터 선택될 수 있다. R1의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 카복시메틸, 및 벤질을 포함한다. 일부 구체예에서, R1는 하나 이상의 할로젠, 예컨대 플루오린으로 치환된다.
일부 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6는 -C1- 6알킬이다. 일부 구체예에서, R6는 하나 이상의 할로젠, 예컨대 플루오린으로 치환된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6는 수소이다.
또한 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되고,
Figure pct00046
L은 부재하거나 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되고;
M은 부재하거나 C1- 12알킬이고;
Q는 부재하거나 O, NH, 및 N-C1- 6알킬로부터 선택되고;
X는 O, S, NH, 및 N-C1- 6알킬로부터 선택되고;
각각의 Z는 O, S, NH, 및 N-C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때 임의로 공유 결합이고;
R2 및 R3는 아릴, C1- 6아랄킬, 헤테로아릴, 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1- 6아랄킬, 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R6는 C1- 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1- 6헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴M-, 카보사이클릴M으로부터 선택되고; 그리고
R8는 수소, C1- 6알킬, 및 C1- 6아랄킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8는 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R8는 수소일 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 수소이다.
일부 구체예에서, R2는 C1- 6아랄킬 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 예를 들어, R2는 C1- 6알킬-페닐, C1- 6알킬-인돌릴, C1- 6알킬-티엔일, C1- 6알킬-티아졸릴, 및 C1-6알킬-이소티아졸릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R2는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
및
Figure pct00050
로부터 선택되고;
여기서 D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 할로젠, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 그리고
R은 수소 또는 적절한 보호기이다.
일부 구체예에서, R3는 C1- 6아랄킬 및 C1- 6헤테로아랄킬로부터 선택되고. 예를 들어, R3는 C1- 6알킬-페닐 및 C1- 6알킬-인돌릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R3는
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로부터 선택된다.
여기서 D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 C1-4알킬로부터 선택되고; 그리고
R은 수소 또는 적절한 보호기이다.
일부 구체예에서, R6는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴M-으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6는 헤테로사이클릴이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6는 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6는 헤테로사이클릴M-이다.
화학식 (II)의 화합물의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태.
본원에 제공된 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 사용하여 종래 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 표준 유기 화학 합성 방법을 통하여 편리하게 획득된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은 본원에 기재된 방법을 이용하여, 또는 각각 전체가 참조로 포함된 미국 특허 제7,232,818호; 제7,417,042호; 제7,687,456호; 제7,691,852호; 및 제8,088,741호에 기재된 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
사용 방법
본원에 개시된 화합물은 면역프로테아좀(iP) 억제에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 iP의 LMP2를 억제한다. LMP2는 다양한 종양의 세포 성장 조절에 관련되고, 전립선암에 관련될 수 있다. Wehenkel et al., Brit . J. Cancer, 107:53-62 (2012) 및 Ho et al., Chem . & Biol ., 14:419-430 (2007)을 참조하라.
프로테아좀 억제의 생물학적 결말은 다양하다. 프로테아좀 억제는 증식성 질환, 신경독성/퇴행성 질환, 알츠하이머, 허혈 상태, 염증, 자가-면역 질환, HIV, 암, 장기 이식편 거부, 패혈쇼크, 항원 제시의 억제, 바이러스 유전자 발현 감소, 기생충 감염, 산증, 황반 변성, 폐 병태, 근육 소모 질환, 섬유성 질환, 및 골 및 모발 성장 질환과 연관된 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 질환의 예방 및/또는 치료로서 제안되었다. 그러므로, 프로테아좀-특이성 화합물, 예컨대 에폭시 케톤 클래스의 분자에 대한 약제학적 제형이, 약물을 환자에게 투여하고, 이러한 병태를 치료하는 수단을 제공한다.
세포 수준에서, 폴리유비퀴틴화 단백질의 축적, 세포 형태 변화, 및 세포자멸이 다양한 프로테아좀 억제제를 사용한 세포의 처리 시 보고되었다. 프로테아좀 억제는 또한 가능한 항종양 치료 전략으로서 제안되었다. 에폭소미신이 항종양 화합물에 대한 선별에서 최초로 동정되었다는 사실이 프로테아좀을 항종양 화학치료 표적으로서 유효하게 한다. 따라서, 이들 조성물이 암 치료에 유용하다.
시험관내 및 생체내 모델 양자 모두는 악성 세포가, 일반적으로, 프로테아좀 억제에 민감함을 나타냈다. 사실상, 프로테아좀 억제는 이미 다발성 골수종의 치료를 위한 치료 전략으로서 유효하다. 이는 부분적으로는, 단백질을 빠르게 제거하는 프로테아좀 시스템에 대한 매우 증식성인 악성 세포의 의존성으로 인한 것일 수 있다 (Rolfe et al., J. Mol . Med . (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). 그러므로, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한는 암 치료 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "암"은 혈액매개 및 고형 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암은 혈액, 뼈, 장기, 피부 조직, 및 혈관계의 질환을 지칭하고, 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 자궁경부, 가슴, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 손, 콩팥, 간, 폐, 림프절, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 피부, 위, 고환, 인후, 및 자궁의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구체적인 암은 백혈병 (급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 털세포 백혈병), 성숙B 세포 신생물 (소림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종 (예컨대 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 단일클론 면역글로불린 침착 질환, 중쇄 질환, 결절외 변연부 B 세포 림프종 (MALT 림프종), 결절 변연부 B 세포 림프종 (NMZL), 소포 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 종격 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종 및 버킷 림프종/백혈병), 성숙T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포 신생물 (T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종, 장병증-유형 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종 (세자리 증후군), 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 림프종모양 구진증, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 비특이성 말초성 T 세포 림프종 및 역형성 거대 세포 림프종), 호지킨 림프종 (결절 경화증, 혼합된 세포충실성, 림프구-농후, 림프구 고갈 또는 비고갈, 결절 림프구-우세), 골수종 (다발성 골수종, 무통성 골수종, 무증상 골수종), 만성 골수증식 질환, 골수이형성/골수증식 질환, 골수이형성 증후군, 면역결핍-연관 림프증식 장애, 조직구 및 수지상 세포 신생물, 비만세포증, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종, 악성 거대세포 종양, 골수종 뼈 질환, 골육종, 유방암 (호르몬 의존, 호르몬 비의존), 부인과 암 (자궁경부, 자궁내막, 난관, 임신영양막 질환, 난소, 복막, 자궁, 질 및 외음부), 기저 세포 암종 (BCC), 편평 세포 암종 (SCC), 악성 흑색종, 융기피부 섬유육종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 별아교세포종, 털모양 별아교세포종, 이형성배아성 신경상피 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌실막종, 다형성아교모세포종, 혼합 신경아교종, 희소별아교세포종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 종자세포종, 기형종, 악성 중피종 (복막 중피종, 심낭 중피종, 흉막 중피종), 위-장-췌 또는 위장췌 신경내분비 종양 (GEP-NET), 유암종, 췌장 내분비 종양 (PET), 췌장 선암종, 결장직장 선암종, 결장직장 암종, 공격성 신경내분비 종양, 평활근육종점액 선암종, 반지 세포 선암종, 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관종, 간선종, 국소 결절 과다형성 (결절 재생성 과다형성, 과오종), 비-소세포 폐암종 (NSCLC) (편평 세포 폐암종, 선암종, 거대 세포 폐암종), 소세포 폐암종, 폐암, 갑상선 암종, 전립선암 (호르몬 불응, 안드로겐 비의존성, 안드로겐 의존성, 호르몬-집중성), 및 연조직 육종 (섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 피부섬유육종, 지방육종, 횡문근육종 평활근육종, 혈관육종, 윤활막 육종, 악성 말초 신경초 종양/신경섬유육종, 골외 골육종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이, 환자의 다발성 골수종을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 난치성 다발성 골수종을 포함할 수 있다.
많은 조혈 및 림프 조직의 종양은 세포 증식, 또는 특정 유형의 세포 증가를 특징으로 한다. 만성 골수증식 질환(CMPD)은 말초 혈액에서 증가된 수의 과립구, 적혈구 및/또는 혈소판을 야기하는 골수계 중 하나 이상의 골수 증식을 특징으로 하는 클론 조혈 줄기세포 장애이다. 이와 같이, 그러한 질환의 치료를 위한 본원에서 제공된 화합물의 사용은 매력적이고 조사되고 있다 (Cilloni et al ., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD는 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 진성적혈구 증가증, 만성 특발성 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증 및 분류불가능 만성 골수증식 질환을 포함할 수 있다. 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 CMPD 치료 방법이 본원에 제공된다.
골수이형성/골수증식 질환, 예컨대 만성 골수단핵구 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병 및 분류불가능 골수이형성/골수증식 질환은, 골수계 중 하나 이상의 증식으로 인한 골수의 세포과다성을 특징으로 한다. 본원에 기재된 조성물을 사용한 프로테아좀 억제는, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 조성물을 제공함에 의하여 이들 골수이형성/골수증식 질환을 치료하는 역할을 할 수 있다.
골수이형성 증후군(MDS)은 주요 골수 세포주 중 하나 이상에서 이형성 및 비효율적 조혈을 특징으로 하는 조혈 줄기세포 장애의 군을 지칭한다. 이들 혈액암에서 프로테아좀 억제제를 사용한 NF-kB 표적화는 세포자멸을 유도하고, 이에 의하여 악성 세포가 사멸한다 (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료 방법이 추가로 본원에 제공된다. MDS는 난치성 빈혈, 환상 철적혈모구를 가지는 난치성 빈혈, 다계열 이형성을 가지는 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 가지는 난치성 빈혈, 분류불가능 골수이형성 증후군 및 단리된 del (5q) 염색체 이상과 연관된 골수이형성 증후군을 포함한다.
비만세포증은 하나 이상의 장기 시스템에서 비만세포의 증식 및 이들의 추후의 축적이다. 비만세포증은 피부 비만세포증, 무통성 전신 비만세포증 (ISM), 클론 혈액 비-비만세포계 질환과 연관된 전신 비만세포증 (SM-AHNMD), 공격성 전신 비만세포증 (ASM), 비만세포 백혈병 (MCL), 비만세포 육종 (MCS) 및 피부외 비만세포종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유효량의 본원에 개시된 화합물을 비만세포증으로 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비만세포증 치료 방법이 추가로 본원에 제공된다.
프로테아좀은 NF-κB를 조절하고, 이는 결국 면역 및 염증 반응에 관련된 유전자를 조절한다. 예를 들어, NF-κB는 면역글로불린 경쇄 κ 유전자, IL-2 수용체 α-사슬 유전자, 클래스 I 주 조직적합 복합체 유전자, 및 다수의 사이토카인 유전자 인코딩, 예를 들어, IL-2, IL-6, 과립구 집락자극 인자, 및 IFN-β의 발현에 요구된다 (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). 따라서, IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β 또는 임의의 다른 앞서 언급된 단백질의 발현 수준에 영향을 미치는 방법이 본원에 제공되고, 각각의 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자의 자가면역 질환 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "자가면역 질환"은 개체 자체의 조직으로부터 발생하고 이에 대하여 지향되는 질환 또는 장애이다. 자가면역 질환의 예는, 염증 반응, 예컨대 건선 및 피부염(예를 들어, 아토피 피부염)을 포함하는 염증성 피부 질환; 전신 피부경화증 및 경화증; 염증성 장질환(예컨대 크론병 및 궤양성 대장염)에 연관된 반응; 호흡 곤란 증후군 (성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 포함); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 결장염; 사구체신염; 습진 및 천식과 같은 알레르기성 병태 및 T 세포의 침윤 및 만성 염증 반응을 포함하는 다른 병태; 죽상경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신 홍반 루푸스 (SLE); 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병 또는 인슐린 의존형 당뇨병); 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 연소성 발병 당뇨병; 및 결핵, 사르코이드증, 다발근육염, 육아종증 및 맥관염에서 전형적으로 발견되는 T-림프구 및 사이토카인에 의하여 매개되는 급성 및 지연 과민증에 연관되는 면역 반응; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출을 포함하는 질환; 중추신경계 (CNS) 염증성 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈 빈혈 (한랭글로빈혈증 또는 쿰스 양성 빈혈을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스 질환; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사천포창; 천포창; 자가면역 다선병증; 라이터병; 강직증후군; 베헤트병; 거대세포 동맥염; 면역 복합체 신장염; IgA 신장병증; IgM 다발신경병증; 면역성 혈소판감소 자반증 (ITP) 또는 자가면역 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
면역계는 바이러스 감염되고, 종양발생 변형을 거치거나 그 표면에 낮선 펩타이드를 나타내는 자가유래 세포에 대하여 선별한다. 세포내 단백질가수분해는 MHC 클래스 I-매개 면역 반응을 유도하기 위하여 T-림프구에 제시하기 위한 소형 펩타이드를 발생시킨다. 따라서, 본원에 기재된 화합물에 세포를 노출시키는 것(또는 환자에게 투여하는 것)을 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 세포에서 항원 제시를 억제 또는 변경시키는 면역조절제로서 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 이식편 또는 이식-관련 질환, 예컨대 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주 대-이식편 질환 치료 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "이식편"은 수용자에게 이식하기 위한 제공자로부터 유도된 생물학적 재료를 지칭한다. 이식편은 예를 들어, 단리된 세포, 예컨대 섬세포; 조직, 예컨대 신생아의 양막; 골수; 조혈 전구체 세포; 안구 조직, 예컨대 각막 조직; 및 장기, 예컨대 피부, 심장, 간, 지라, 췌장, 갑상선 엽, 폐, 콩팥, 및 관상 장기 (예를 들어, 창자, 혈관, 또는 식도)와 같은 이러한 다양한 재료를 포함한다. 관상 장기는 식도, 혈관, 또는 담관의 손상된 부분을 대체하기 위하여 사용될 수 있다. 피부 이식편은 화상뿐만 아니라, 손상된 창자에 또는 횡격막 탈장과 같은 특정 결함 가까이에 대한 드레싱으로서 사용될 수 있다. 이식편은 시신인지 생체 제공자인지에 관계 없이 인간을 포함하는 임의의 포유동물 공급원으로부터 유래한다. 일부 경우에, 제공자와 수용자는 동일 환자이다. 일부 구체예에서, 이식편은 골수 또는 장기, 예컨대 심장이고, 이식편의 제공자 및 숙주는 HLA 클래스 II 항원에 대하여 부합된다.
조직구 및 수지상 세포 신생물은 림프구에 대한 항원 처리 및 제시에서 주요 역할을 하는 포식세포 및 보조 세포로부터 유래한다. 수지상 세포 중의 프로테아좀 내용물 고갈은 항원-유도 반응을 변경하는 것으로 나타났다 (Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468). 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 조성물은 조직구 또는 수지상 세포 신생물을 가지는 환자에게 투여될 수 있다. 조직구 및 수지상 세포 신생물은 조직구 육종, 랑게르한스 세포 조직구증, 랑게르한스 세포 육종, 지간 수지상 세포 육종/종양, 소포 수지상 세포 육종/종양, 및 비-특이적 수지상 세포 육종을 포함한다.
프로테아좀의 억제는 세포 유형이 증식성인 질환 및 면역 장애 치료에 이로운 것으로 나타났고; 따라서, 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 개시된 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 원발성 면역 장애 (PID)와 연관된 림프증식 질환 (LPD)의 치료가 제공된다. B-세포 및 T-세포 신생물 및 림프종을 포함하는 림프증식 장애의 증가된 발생에 연관된 면역결핍의 가장 통상적인 임상적 환경은, 원발성 면역결핍 증후군 및 다른 원발성 면역 장애, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 인한 감염, 고형 장기 또는 골수 동종이식편을 받은 환자의 의인성 면역억제, 및 메토트렉세이트 치료와 연관된 의인성 면역억제이다. 통상적으로 LPD에 연관된 다른 PID는, 모세관 확장실조 (AT), 비스코트-알드리히 증후군 (WAS), 공통 가변성 면역결핍 (CVID), 중증 복합 면역결핍 (SCID), X-연관 림프증식 장애 (XLP), Nijmegen 손상 증후군 (NBS), 과-IgM 증후군, 및 자가면역 림프증식 증후군 (ALPS)이지만 이에 제한되지 않는다.
프로테아좀 억제는 또한 NF-κB 활성화의 억제 및 p53 수준의 안정화와 연관된다. 따라서, 본원에 제공된 조성물은 또한 세포 배양에서 NF-κB 활성화를 억제하고, p53 수준을 안정하하기 위하여 사용될 수 있다. NF-κB가 염증의 핵심적인 조절자이므로, 이는 항염증 치료적 개입에 대한 매력적인 표적이다. 따라서, 본원에 제공된 조성물은 COPD, 건선, 천식, 기관지염, 폐공기증, 및 낭성섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증에 연관된 병태의 치료에 유용할 수 있다.
개시된 조성물은 근육 소모와 같은 프로테아좀의 단백질분해 기능에 의하여 직접 매개되거나, NF-κB와 같은 프로테아좀에 의하여 처리되는 단백질을 통하여 간접적으로 매개되는 병태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 프로테아좀은 세포 조절 (예를 들어, 세포 주기, 유전자 전사, 및 대사경로), 세포간 신호전달, 및 면역 반응 (예를 들어, 항원 제시)에 관련된 단백질(예를 들어, 효소)의 번역-후 처리 및 빠른 제거에 참여한다. 아래 논의된 특정한 예는 β-아밀로이드 단백질 및 조절 단백질, 예컨대 사이클린 및 전사인자 NF-κB를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 뇌졸중, 신경계에 대한 허혈성 손상, 신경 외상 (예를 들어, 충격 뇌 손상, 척수 손상, 및 신경계에 대한 외상성 손상), 다발성 경화증, 및 다른 면역-매개 신경병증 (예를 들어, 길랭-바레 증후군 및 이의 변종, 급성 운동 축삭 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 및 피셔 증후군), HIV/AIDS 치매 복합, 액소노미(axonomy), 당뇨 신경병증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 박테리아, 기생충, 진균 및 바이러스 수막염, 뇌염, 혈관 치매, 다발경색 치매, 루이체 치매, 전두엽 치매, 예컨대 피크병, 피질하 치매 (예컨대 헌팅턴 또는 진행 핵상 마비), 국소 피질 위축 증후군 (예컨대 원발성 실어증), 대사-독성 치매 (예컨대 만성 갑상선저하증 또는 B12 결핍), 및 감염(예컨대 매독 또는 만성 수막염)에 의하여 야기된 치매를 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경변성 질환 및 병태의 치료에 유용하다.
알츠하이머 질환은 노인성 판 및 대뇌 혈관에서 β-아밀로이드 단백질(β-AP)의 세포외 침착을 특징으로 한다. β-AP는 아밀로이드 단백질 전구체(APP)로부터 유도된 39 내지 42 아미노산의 펩타이드 단편이다. APP의 적어도 세 가지의 이소형(isoform)이 알려져 있다 (695, 751, 및 770 아미노산). mRNA의 대안의 스플라이싱(splicing)이 이소형을 발생시킨다; 정상적인 처리는 β-AP 서열 부분에 영향을 미치고, 이에 의하여 β-AP의 발생을 예방한다. 프로테아좀에 의한 비정상 단백질 처리가 알츠하이머 뇌에서 β-AP의 과다에 기여하는 것으로 생각된다. 래트에서 APP-처리 효소는 약 열 가지의 상이한 아단위(22 kDa-32 kDa)를 포함한다. 25 kDa 아단위는 X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser의 N-말단 서열을 가지고, 이는 인간 마크로페인(macropain)의 β-아단위와 동일하다 (Kojima, S. et al., Fed . Eur. Biochem . Soc., (1992) 304:57-60). APP-처리 효소는 Gln15--Lys16 결합에서 절단하고; 칼슘 이온의 존재에서, 효소는 또한 Met-1--Asp1 결합, 및 Asp1--Ala2 결합에서 절단하여 β-AP의 세포외 도메인을 방출한다.
그러므로, 한 구체예는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환 치료 방법이다. 그러한 치료는 β-AP 처리의 속도 저하, β-AP 플라크 형성의 속도 저하, β-AP 발생의 속도 저하, 및 알츠하이머 질환의 임상적 징후 감소를 포함한다.
또한 종말증 및 근육-소모 질환 치료 방법이 본원에 제공된다. 프로테아좀은 망상적혈구 숙성 및 섬유모세포 성장에서 많은 단백질을 분해한다. 인슐린 또는 혈청이 결핍된 세포에서, 단백질가수분해의 속도는 거의 두 배가 된다. 프로테아좀 억제는 단백질가수분해를 감소시키고, 이에 의하여 근육 단백질 손실 및 콩팥 또는 간에 대한 질소 부하 양자를 감소시킨다. 펩타이드 프로테아좀 억제제(예를 들어, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물)는 암, 만성 감염성 질환, 열, 근육 불사용 (위축) 및 탈신경, 신경 손상, 공복, 산증에 연관된 신부전, 콩팥 질환, 및 간부전과 같은 병태의 치료에 유용하다. 예를 들어, Goldberg, 미국 특허 제5,340,736호를 참조하라. 치료 방법은: 세포에서 근육 단백질 분해의 속도 저하; 세포내 단백질 분해의 속도 저하; 세포에서 p53 단백질 분해의 속도 저하; 및 p53-관련 암의 성장 억제를 포함한다. 이들 방법 각각은 세포(생체내 또는 시험관내, 예를 들어, 환자의 근육)를 유효량의 본원에 개시된 약제학적 조성물에 접촉시켜 세포에서 근육 단백질 분해의 속도를 저하시키고; 세포에서 세포내 단백질 분해의 속도를 저하시키고; 및/또는 세포에서 p53 단백질 분해의 속도를 저하시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
섬유증은 섬유모세포의 과증식성 성장으로부터 기인한 흉터 조직의 과도하고 지속적인 형성이고, TGF-β 신호전달 경로의 활성화와 연관된다. 섬유증은 세포외 기질의 광범한 침착을 포함하고, 사실상 임의의 조직 내에서 또는 여러 상이한 조직에 걸쳐 발생할 수 있다. 일반적으로, TGF-β 자극 시에 표적 유전자의 전사를 활성화하는 세포내 신호전달 단백질(Smad)의 수준은 프로테아좀 활성에 의하여 조절된다. 그러나, TGF-β 신호전달 성분의 가속화된 분해가 암 및 다른 과증식성 병태에서 발견되었다. 따라서, 특정 구체예에서, 과증식성 병태, 예컨대 당뇨 망막병증, 황반 변성, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, IgA 신장병증, 경화증, 담도 폐쇄증, 울혈 심부전, 피부경화증, 방사선-유도 섬유증, 및 폐 섬유증 (특발성 폐섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 사르코이드증, 간질성 폐 질환, 및 외인성 폐 장애) 치료 방법이 제공된다. 화상 희생자의 치료는 흔히 섬유증에 의하여 방해되고, 따라서, 일부 구체예에서 본원에 제공된 화합물은 화상을 치료하기 위하여 국소 또는 전신 투여에 의하여 투여될 수 있다. 수술 이후의 흉터봉합은 흔히 흉터 훼손과 연관되고, 이는 섬유증의 억제에 의하여 예방될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 흉터형성의 예방 또는 감소 방법이 본원에 제공된다.
프로테아좀에 의하여 처리되는 또 다른 단백질은 Rel 단백질 패밀리의 멤버인 NF-κB이다. 전사 활성화제 단백질의 Rel 패밀리는 두 그룹으로 분류될 수 있다. 첫 번째 그룹은 단백질분해 처리를 필요로 하고, p50 (NF-κB1, 105 kDa) 및 p52 (NF-κ2, 100 kDa)를 포함한다. 두 번째 그룹은 단백질분해 처리를 필요로 하지 않고, p65 (RelA, Rel (c-Rel), 및 RelB)를 포함한다. 호모- 및 헤테로이합체 양자가 Rel 패밀리 멤버에 의하여 형성될 수 있다; NF-κB가, 예를 들어, p50-p65 헤테로이합체이다. IκB 및 p105의 인산화 및 유비퀴틴화 이후, 두 단백질이 각각 분해되고 처리되어, 활성 NF-κB를 생성하고 이는 세포질로부터 핵으로 옮겨진다. 유비퀴틴화 p105는 또한 정제된 프로테아좀에 의하여 처리된다 (Palombella et al ., Cell (1994) 78:773-785). 활성 NF-κB는 특정 유전자의 선택적 발현을 유도하는 다른 전사 활성화제, 예를 들어 HMG I(Y)와의 입체특이적 인핸서(enhancer) 복합체를 형성한다.
NF-κB는 면역 및 염증 반응, 그리고 유사분열 사건에 관련된 유전자를 조절한다. 예를 들어, NF-κB는 면역글로불린 경쇄 κ 유전자, IL-2 수용체 α-사슬 유전자, 클래스 I 주 조직적합 복합체 유전자, 및 다수의 사이토카인 유전자 인코딩, 예를 들어, IL-2, IL-6, 과립구 집락자극 인자, 및 IFN-β의 발현에 필요하다 (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). 일부 구체예는 IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β, 또는 임의의 다른 앞서 언급된 단백질의 발현 수준에 영향을 미치는 방법을 포함하고, 각각의 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. p50을 포함하는 복합체는 급성 염증성 및 면역 반응의 신속한 매개체이다 (Thanos, D. and Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532).
NF-κB는 또한 E-셀렉틴, P-셀렉틴, ICAM, 및 VCAM-1을 인코팅하는 세포 부착 유전자의 발현에 참여한다 (Collins, T., Lab . Invest. (1993) 68:499-508). 일부 구체예에서, 세포 부착(예를 들어, E-셀렉틴, P-셀렉틴, ICAM, 또는 VCAM-1에 의하여 매개된 세포 부착) 억제 방법이 제공되고, 이는 세포를 유효량의 본원에 개시된 약제학적 조성물을 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 세포 부착(예를 들어, E-셀렉틴, P-셀렉틴, ICAM, 또는 VCAM-1에 의하여 매개된 세포 부착) 억제 방법이 제공되고, 이는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
허혈 및 재관류 손상은 신체의 조직에 도달하는 산소가 결핍된 상태인 저산소증을 야기한다. 이 병태는 증가된 Iκ-Bα 분해를 초래하고, 이에 의하여 NF-κB의 활성화를 야기한다. 저산소증을 야기하는 손상의 중증도가 프로테아좀 억제제의 투여로써 감소될 수 있음이 입증되었다. 따라서, 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈 상태 또는 재관류 손상 치료 방법이 본원에 제공된다. 그러한 병태 또는 손상의 예는 급성 관상동맥 증후군 (취약 플라크), 동맥 폐쇄성 질환 (심장, 뇌, 말초 동맥, 및 혈관 폐쇄), 죽상경화증 (관상동맥 경화증, 관상동맥 질환), 경색증, 심부전, 췌장염, 심근 비대, 협착, 및 재협착을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
NF-κB는 또한 HIV-인핸서/프로모터에 특이적으로 결합한다. mac239의 Nef와 비교하면, pbj14의 HIV 조절 단백질 Nef는 단백질 카이네이스 결합을 제어하는 영역에서 두 아미노산이 상이하다. 단백질 카이네이스는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통하여 IκB의 인산화, IκB 분해 촉발을 신호전달하는 것으로 생각된다. 분해 이후, NF-κB는 핵에 방출되고, 따라서 HIV의 전사를 증강시킨다 (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). 환자의 HIV 감염 억제 또는 감소 방법, 및 바이러스 유전자 발현의 수준 감소 방법이 본원에 제공되고, 각각의 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
바이러스 감염은 많은 질환의 병리에 기여한다. 진행 중인 심근염 및 확장심근병증과 같은 심장 병태가 콕사키바이러스 B3와 연관된다. 비교적인 감염된 마우스 심장의 전체-유전체 마이크로어레이 분석에서, 특이적 프로테아좀 아단위가 만성 심근염이 발병한 마우스의 심장에서 균일하게 상향-조절되었다 (Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). 일부 바이러스는 바이러스가 엔도솜으로부터 시토솔로 방출되는 바이러스 진입 단계에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용한다. 마우스 간염 바이러스(MHV)는 코로나비리데 패밀리에 속하고, 이는 또한 중증 급성 호흡 증후군 (SARS) 코로나바이러스를 포함한다. Yu 및 Lai(J Virol 79:644-648, 2005)는 MHV로 감염된 세포를 프로테아좀 억제제로 처리하는 것이 바이러스 복제 감소를 야기함을 입증했고, 이는 미처리 세포와 비교하여 감소된 바이러스 적정량과 상관관계가 있다. 헤파드나비리데 바이러스 패밀리의 멤버인 인간 B형 간염 바이러스(HBV)도 마찬가지로, 전파를 위하여 바이러스 인코딩된 외피 단백질을 필요로 한다. 프로테아좀 분해 경로 억제는 분비된 외피 단백질 양의 현저한 감소를 초래한다 (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). HBV 이외에도, 다른 간염 바이러스 (A, C, D 및 E)가 또한 분비, 형태발생 및 발병기전을 위하여 유비퀴틴-프로테아좀 분해 경로를 이용한다. 따라서, 특정 구체예에서, 세포를 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 SARS 또는 간염 A, B, C, D 및 E 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 SARS 또는 간염 A, B, C, D 및 E 치료 방법이 제공된다.
지다당류(LPS)-유도된 사이토카인, 예컨대 TNFα의 과생성은 패혈쇼크와 연관된 과정에 중심적인 것으로 간주된다. 더욱이, LPS에 의한 세포의 활성화에서 첫 번째 단계가 특이적 막 수용체에 대한 LPS의 결합임이 일반적으로 수용된다. 20S 프로테아좀 복합체의 α- 및 β-아단위는 LPS-결합 단백질로서 동정되었고, 이는 LPS-유도된 신호 변환이 패혈증의 치료 또는 예방에서 중요한 치료적 표적일 수 있음을 제안한다 (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). 그러므로, 특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물이 패혈쇼크를 예방 및/또는 치료를 위하여 TNFα의 억제에 사용될 수 있다.
세포내 단백질가수분해는 MHC 클래스 I-매개 면역 반응을 유도하기 위하여 T-림프구에 제시하기 위한 소형 펩타이드를 발생시킨다. 면역계는 바이러스 감염되거나 종양발생 변형을 거친 자가유래 세포를 선별한다. 한 구체예는 세포를 본원에 기재된 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 항원 제시를 억제하는 방법이다. 일부 구체예에서, 세포에서 항원 제시를 억제하기 위하여 세포가 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물과 접촉된다. 추가적인 구체예는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 면역계 억제 (예를 들어, 이식 거부, 알레르기, 천식 억제) 방법이다. 본원에 제공된 조성물은 또한 자가면역 질환, 예컨대 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 구체예는 프로테아좀 또는 다중촉매 활성을 가지는 다른 Ntn에 의하여 생성되는 항원성 펩타이드의 목록을 변경시키는 방법이다. 예를 들어, 20S 프로테아좀의 PGPH 활성이 선택적으로 억제될 경우, 임의의 효소 억제 없이, 또는 예를 들어, 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 선택적 억제로써 생성되고 나타날 것보다, 상이한 세트의 항원성 펩타이드가 세포의 표면에서 프로테아좀에 의하여 생성되고 MHC 분자에 나타날 것이다.
특정 프로테아좀 억제제는 시험관내 및 생체내 유비퀴틴화 NF-κB의 분해 및 처리 양자를 차단한다. 프로테아좀 억제제는 또한 IκB-α 분해 및 NF-κB 활성화를 차단한다 (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; 및 Traenckner, et al., EMBO J. (1994) 13:5433-5441). 일부 구체예에서, 세포를 본원에 기재된 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, IκB-α 분해 억제 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, IκB-α 분해를 억제하기 위하여 세포가 유효량의 조성물과 접촉된다. 추가적인 구체예는 세포, 근육, 장기, 또는 환자를 본원에 기재된 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포, 근육, 장기, 또는 환자에서 NF-κB의 세포 함량 감소 방법이다. 일부 구체예에서, 세포에서 NF-κB의 세포 함량을 감소시키기 위하여, 세포가 유효량의 조성물과 접촉된다.
단백질분해 처리를 필요로 하는 다른 진핵생물 전사인자는 일반적 전사인자 TFIIA, 단순 포진 바이러스 VP16 부속 단백질 (숙주 세포 인자), 바이러스-유도성 IFN 조절 인자 2 단백질, 및 막-결합 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1을 포함한다.
세포를 (시험관내 또는 생체내) 본원에 개시된 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 사이클린-의존성 진핵생물 세포 주기에 영향을 미치는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 사이클린은 세포 주기 제어에 관련된 단백질이다. 프로테아좀은 사이클린의 분해에 참여한다. 사이클린의 예는 유사분열 사이클린, G1 사이클린, 및 사이클린 B를 포함한다. 사이클린의 분해는 세포가 한 세포 주기 단계(예를 들어, 유사분열)에서 나와 또 다른 (예를 들어, 분열) 단계로 들어갈 수 있도록 한다. 모든 사이클린이 p34cdc2 단백질 카이네이스 또는 관련 카이네이스와 연관된 것으로 생각된다. 단백질가수분해 표적화 신호는 아미노산 42-RAALGNISEN-50 (파괴 박스)에 국한된다. 사이클린이 유비퀴틴 라이게이스에 취약한 형태로 전환됨 또는 사이클린-특이적 라이게이스가 유사분열 동안 활성화됨의 증거가 존재한다 (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). 프로테아좀의 억제는 사이클린 분해를 억제하고, 그러므로 예를 들어, 사이클린-관련 암에서 세포 증식을 억제한다 (Kumatori et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA (1990) 87:7071-7075). 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 증식성 질환(예를 들어, 암, 건선, 또는 재협착) 치료 방법이 본원에 제공된다. 또한 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 사이클린-관련 염증 치료 방법이 본원에 제공된다.
추가적인 구체예는 발암단백질의 프로테아좀-의존성 조절에 영향을 미치는 방법 및 암 성장 치료 또는 억제 방법을 포함하고, 각각의 방법은 세포를 (생체내, 예를 들어, 환자에서, 또는 시험관내) 본원에 개시된 조성물에 노출시키는 것을 포함한다. HPV-16 및 HPV-18-파생 E6 단백질은 미정제 망상적혈구 용해물에서 p53의 ATP- 및 유비퀴틴-의존성 접합 및 분해를 자극한다. 열성 발암유전자 p53은 돌연변이된 열불안정 E1을 가지는 세포주에서 복제비허용 온도에서 축적되는 것으로 나타난다. 상승된 수준의 p53은 세포자멸을 유발할 수 있다. 유비퀴틴 시스템에 의하여 분해된 프로토-발암단백질의 예는 c-Mos, c-Fos, 및 c-Jun을 포함한다. 한 구체예는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, p53-관련 세포자멸 치료 방법이다.
또 다른 구체예에서, 개시된 조성물은 기생충 감염, 예컨대 원생동물 기생충에 의하여 초래된 감염의 치료에 유용하다. 이들 기생충의 프로테아좀은 세포 분화 및 복제 활성에 주로 관련되는 것으로 간주된다 (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). 더욱이, 엔트아메바 종은 프로테아좀 억제제에 노출될 때 피포형성 능력을 상실하는 것으로 나타났다 (Gonzales, et al., Arch . Med . Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). 특정한 그러한 구체예에서, 개시된 조성물은 플라스모디움 속 (말라리아를 유발하는 P. 팔시파룸, P. 비박스, P. 말라리아이, 및 P. 오발레 포함), 트리파노소마 속 (샤가스병을 야기하는 T. 크루지, 및 아프리카 수면병을 야기하는 T. 브루세이 포함), 레이시마니아 속 (L. 아마조네시스, L. 도노바니, L. 인판툼, L. 멕시카나 등 포함), 뉴모시스티스 카리니 (AIDS 및 다른 면역억제된 환자의 폐렴을 야기하는 것으로 알려진 원생동물), 톡소플라스마 곤디, 엔트아메바 히스톨리티카, 엔트아메바 인바덴스, 및 기아디아 람블리아로부터 선택된 원생동물 기생충에 의하여 야기된 인간의 기생충 감염의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 개시된 조성물은 플라스모디움 헤르마니, 크립토스포리디움 속, 에키노코쿠스 그라눌로수스, 에이메리아 타넬라, 사르코시스티스 뉴로마, 및 뉴로스포라 크라사로부터 선택된 원생동물 기생충에 의하여 야기된 동물 및 가축의 기생충 감염의 치료에 유용하다. 기생충 질환의 치료에서 프로테아좀 억제제로서 유용한 다른 화합물이 전체가 본원에 포함되는 WO 98/10779에 기재된다.
특정 구체예에서, 개시된 조성물은 기생충에서 프로테아좀 활성을 비가역적으로 억제한다. 그러한 비가역적 억제가 적혈구 및 백혈구의 회복 없이 효소 활성의 중단을 유발하는 것으로 나타났다. 그러한 특정한 구체예에서, 혈구의 긴 반감기가 기생충에 대해 되풀이되는 노출에 대한 요법에 관하여 지연된 보호를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 혈구의 긴 반감기는 미래의 감염에 대한 화학예방에 관하여 지연된 보호를 제공할 수 있다.
원핵생물은 진핵생물 20S 프로테아좀 입자와 동등한 것을 가진다. 비록 원핵생물 20S 입자의 아단위 조성물이 진핵생물보다 단순하기는 하지만, 유사한 방식으로 펩타이드 결합을 가수분해하는 능력을 가진다. 예를 들어, 펩타이드 결합에 대한 친핵성 공격이 β-아단위의 N-말단에서 트레오닌 잔기를 통하여 일어난다. 일부 구체예에서, 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 원핵생물 감염의 치료 방법이 제공된다. 원핵생물 감염은 미코박테리아 (예컨대 결핵, 나병 또는 브룰리 궤양) 또는 원시세균에 의하여 야기된 질환을 포함할 수 있다.
20S 프로테아좀에 결합하는 억제제가 골 장기 배양에서 골 형성을 자극함이 또한 입증되었다. 더욱이, 그러한 억제제가 마우스에게 전신으로 투여되었을 때, 특정한 프로테아좀 억제제가 골 부피 및 골 형성 속도를 70% 이상 증가시켰고 (Garrett, I. R. et al., J. Clin . Invest. (2003) 111: 1771-1782), 그러므로 유비퀴틴-프로테아좀 기관이 골모세포 분화 및 골 형성을 조절함을 제안한다. 그러므로, 개시된 조성물은 골 손실과 연관된 질환, 예컨대 골다공증의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 이식편 또는 이식-관련 병태, 신경변성 질환, 섬유증-연관 병태, 허혈-관련 병태, 감염 (바이러스, 기생충 또는 원핵생물), 및 골 손실과 연관된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태 치료 방법이 본원에 제공된다.
뼈 조직은 골 세포 자극을 위한 능력을 가지는 인자에 대한 우수한 공급원이다. 따라서, 소 골 조직의 추출물은 뼈의 구조적 무결성을 유지를 담당하는 구조 단백질뿐만 아니라, 골 세포가 증식하도록 자극할 수 있는 생물학적으로 활성인 골 성장 인자를 또한 포함한다. 이러한 후자의 인자 중에서 골 형성 단백질(BMP)로 지칭되는 단백질의 패밀리가 최근 설명된다. 이러한 성장 인자 모두는 다른 유형의 세포, 그뿐만 아니라 골 세포에 대하여 영향을 미치고, Hardy, M. H., et al., Trans Genet (1992) 8:55-61에서 골 형성 단백질(BMP)이 발달 동안 모낭에서 분화적으로 발현된다는 증거가 기재됨을 포함한다. Harris, S. E., et al., J Bone Miner Res (1994) 9:855-863에서 골 세포에서 BMP-2 및 다른 물질의 발현에 대한 TGF-β의 효과가 기재된다. 성숙 소포에서의 BMP-2 발현이 또한 성숙 동안 그리고 세포 증식 기간 이후 일어난다 (Hardy, et al. (1992, 상기). 따라서, 본원에 제공된 화합물은 또한 모낭 성장 자극에 유용할 수 있다.
또한 리소좀 축적 장애 치료 방법이 본원에 제공된다. 리소좀 축적 장애 글리코스핑고지질, 글리코겐, 점액다당류, 및 글리코단백질을 포함하는 다양한 기질의 비정상 대사로부터 야기된 질환의 군이다. 외인성 및 내인성 고분자량 화합물의 대사가 보통 리소좀에서 일어나고, 처리가 보통 분해 효소에 의하여 단계적으로 조절된다. 그러므로, 한 효소에서 불충분한 활성은 처리를 해칠 수 있고, 특정한 기질의 축적을 야기한다. 프로테아좀의 억제가 리소좀 축적 장애를 겪는 환자에서 특정한 기질의 기능을 개선할 수 있는 것으로 나타났다 (Y. Shimada et al. Biochem . Biophys . Res. Commun. (2011) 415(2):274-8). 이들 질환 중 대부분이 하위유형으로 임상적으로 분류될 수 있다: i) 영아-발병; ii) 소아-발병; 또는 iii) 후기-발병. 영아-발병 형태는 보통 잔류 효소 활성 없이 흔히 대부분 중증이다. 후기-발병 형태는, 낮지만 흔히 검출 가능한 잔류 효소 활성으로써 흔히 경증이다. 소아-발병 형태의 중증도는 영아-발병 형태와 후기-발병 형태의 사이에 있다. 그러한 장애의 비제한적 예는: 폼페병, 고셔병, 파브리병, GM1-강글리오시도시스, 테이-삭스병, 샌드호프병, 니멘-피크병, 크라베병, 파버병, 이염성 백질이영양증, 헐러-샤이에병, 헌터병, 산필리포병 A, 산필리포병 B, 산필리포병 C, 산필리포병 D, 모르키오병 A, 모르키오병 B, 마로토-라미병, 슬라이병, α-만노시도시스, β-만노시도시스, 푸코시도시스, 시알리도시스, 및 쉰들러-칸자키병을 포함한다. 그러므로 한 구체예는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 폼페병 치료 방법이다.
개시된 조성물은 또한 프로테아좀을 포함하는 Ntn 하이드롤레이스에 의하여 처리되는 단백질(예를 들어, 효소, 전사인자)을 선별하기 위한 진단제(예를 들어, 진단 키트에서 또는 임상 실험실에서 사용하기 위하여)로서 유용하다. 개시된 조성물은 또한 X/MB1 아단위 또는 α-사슬에 특이적으로 결합하고 이와 연관된 단백질분해 활성을 억제하기 위한 연구 시약으로서 유용하다. 예를 들어, 프로테아좀의 다른 아단위의 활성 (및 특이적 억제제)가 결정될 수 있다.
대부분의 세포 단백질은 성숙 또는 활성화 동안 단백질분해 처리를 받는다. 본원에 개시된 효소 억제제는 세포, 발달, 또는 생리학적 과정 또는 산출물이 특정 Ntn 하이드롤레이스의 단백질분해 활성에 의하여 조절되는지를 결정하기 위하여 이용될 수 있다. 그러한 한 방법은 생물, 온전한 세포 준비물, 또는 세포 추출물을 획득하는 단계; 생물, 세포 준비물, 또는 세포 추출물을 본원에 개시된 조성물에 노출시키는 단계; 화합물-노출된 생물, 세포 준비물, 또는 세포 추출물을 신호에 노출시키는 단계; 및 과정 또는 산출물을 모니터링하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 높은 선택도는 주어진 세포, 발달, 또는 생리학적 과정에서 신속하고 정확한 Ntn(예를 들어, 20S 프로테아좀)의 제거 또는 함축을 허용한다.
약제학적 조성물 및 투여
본원에 제공된 방법은 하나 이상의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 및 사용을 포함한다. 또한 약제학적 조성물 자체가 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 각각 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,737,112호 및 미국 출원번호 제13/614,829호에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 리간드, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위하여 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 어구 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에 사용된 술어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 투여에 적합성인 완충제, 주사용 멸균수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 적합성이고 환자에게 유해하지 않다는 측면에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 치환된 또는 비치환된 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열원제거수; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 다른 무독성 적합성 물질을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비-발열성이다. 즉, 환자에게 투여 시 현저한 온도 상승을 유발하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 제공된 화합물의 비교적 무독성인, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본원에서 제공된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시튜로, 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트 염, 및 아미노산 염 등을 포함한다. (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 66: 1-19. 참조)
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용 가능한 염기와 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 예에서 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 제공된 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염이 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시튜로, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 염기, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 바이카보네이트를, 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 일차, 이차, 또는 삼차 아민과 개별시켜 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, Berge et al., 상기 참조).
습윤제, 유화제, 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 그뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 및 착향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성(oil-soluble) 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
약제학적 조성물은 보강제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 또한 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의하여 확보될 수 있다. 긴장성-조정제, 예컨대 당 등을 조성물에 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 더욱이, 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수가 흡수를 지연시키는 시제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의하여 일어날 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 저하시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 비경구로 투여되는 화합물의 지연된 흡수는 오일 비히클 중의 화합물의 용해 또는 현탁에 의하여 수행될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 제조된 조성물은 당해 분야에 공지인 바와 같이 환자의 치료될 장애 및 연령, 상태, 및 체중에 따라, 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 경구로 투여되어야 할 경우에, 이들은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 또는 시럽제로서 제형화될 수 있고; 또는 비경구 투여를 위하여, 이들은 주사제 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 점적 주입 제제, 또는 좌제로서 제형화될 수 있다. 안구 점막 경로에 의한 적용을 위하여, 이들은 점안액 또는 안연고로서 제형화될 수 있다. 이들 제형은 본원에 기재된 방법과 함께 관용적 수단에 의하여 제조될 수 있고, 바람직한 경우, 활성 성분은 임의의 관용적인 첨가제 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, 교미제, 가용화제, 현탁조제, 유화제, 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 제형은 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 캡슐제), 카세제, 환제, 정제, 로젠지제(풍미화 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 이용), 산제, 트로키제, 과립제의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유탁액으로서, 또는 엘릭서제 또는 시럽제로서, 또는 파스틸제(불활성 매트릭스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 이용)로서 및/또는 경구청결제 등으로서 존재할 수 있고, 각각은 소정량의 본원에 제공된 화합물을 활성 성분으로서 포함한다. 조성물은 또한 볼루스, 연질약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.
약제학적으로 적합성인 결합제, 및/또는 보강제 물질은 경구 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립제 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 사이클로덱스트린, 락토스, 수크로스, 사카린, 글루코스, 만니톨, 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자, 옥수수, 또는 타피오카 전분, 알긴산, 프리모젤, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 완염제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테로트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합; (10) 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; (11) 착색제; 및 (12) 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 그러한 부형제, 그뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 또는 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 주형에 의하여 제조될 수 있다. 압축정은 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 적절한 기계 혼합물에서 주형에 의하여 제조될 수 있다.
정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제는 임의로 분할선이 있거나 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적-제형화 분야에 공지인다른 코팅을 가지도록 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 가변적인 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 고분자 매트릭스, 리포좀, 미소구, 및/또는 나노입자를 이용하여, 그 안의 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의하여, 또는 멸균제를 멸균수에 혼입하여, 또는 몇몇 다른 멸균 주사용 매질에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 선호적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절할 경우, 위에 기재된 부형제 중 하나 이상을 가지는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽제, 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투약 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매와 같은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화제, 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 보강제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 착향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물(들) 에 추가하여 현탁액이, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 약제학적 조성물은 하나 이상의 본원에 제공된 화합물과 조합으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능 용액 또는 분산액에 재구성될 수 있는 멸균 분말을 포함할 수 있고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 주사용수 (예를 들어, 주사용 멸균수), 정균수, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 멸균 완충제 (예컨대 시트레이트 완충제), 및 이들의 적절한 혼합, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 주사 가능 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트, 및 Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균성이어야 하고, 용이한 주사기이용성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 적절한 유동성이, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의하여, 분산물의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
조성물은 제조 및 보관 조건하에 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 소듐 클로라이드를 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능 조성물의 연장된 흡수가 조성물에 흡수를 지연시키는 시제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하여 일어날 수 있다.
멸균 주사 가능 용액은 적절한 용매 중에 요구되는 양의 활성 화합물을 하나 또는 조합의 위에 열거된 성분과 함께, 요구되는 대로 혼입시키고, 이어서 여과 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 위에 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분를 포함하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시켜 제조될 수 있다. 멸균 주사 가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 냉동-건조 (동결건조)이고, 이는 앞서 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 더하기 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 산출한다.
주사 가능 데포 형태는 생체분해성 고분자, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 본원에 제공된 화합물의 마이크로캡슐화 또는 나노캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조될 수 있다. 약물 대 고분자의 비율, 및 사용된 특정 고분자의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 고분자의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사 가능 제형은 또한 약물을 신체 조직과 적합성인 리포좀, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼에 포획시켜 제조된다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 적절한 분사제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체를 수용하는 가압 컨테이너 또는 디스펜서, 또는 네블라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 그러한 방법은 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것을 포함한다. 추가적으로, 비내 전달이, 특히 Hamajima et al., Clin . Immunol . Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998)에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 리포좀 (예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,472,375호에 기재된 바와 같이), 마이크로캡슐화 및 나노캡슐화가 또한 이용될 수 있다. 생체분해성 표적 가능 마이크로입자 전달 시스템 또는 생체분해성 표적 가능 나노입자 전달 시스템이 또한 이용될 수 있다 (예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,471,996호에 기재된 바와 같이).
본원에 기재된 치료용 화합물의 전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 멸균 조건하에 혼합될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위하여, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지이고, 예를 들어, 경점막 투여를 위하여, 세척제, 담즙염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여가 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지인 바와 같이 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 하나 이상의 본원에 제공된 화합물에 추가하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크, 및 산화 아연, 또는 이의 혼합을 포함할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본원에 제공된 화합물에 추가하여, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 실릭산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 에어로졸에 의하여 투여될 수 있다. 이는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포좀 제조, 또는 고체 입자 제조에 의하여 달성된다. 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 분사제) 현탁액이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 음파 네블라이저가 바람직한데, 이것이 화합물의 분해를 야기할 수 있는 전단에 제제를 노출시키는 것을 최소화하기 때문이다.
보통, 수성 에어로졸이 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화하여 제조될 수 있다. 담체 및 안정화제는 특정 조성물의 요건에 따라 변하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (TWEEN® (폴리소르베이트), PLURONIC® (폴록사머), 소르비탄 에스터, 레시틴, CREMOPHOR® (폴리에톡실레이트)), 약제학적으로 허용 가능한 공용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 무해한 단백질 유사 혈청 알부민, 소르비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글라이신, 완충제, 염, 당, 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 대한 본원에 제공된 화합물의 제어된 전달을 제공하는 장점을 부가한다. 그러한 투약 형태는 제제를 적절한 매질에 용해 또는 분산하여 제조될 수 있다. 흡수 향상제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 플럭스의 속도는 속도 제어막을 제공하거나 고분자 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 및/또는 질 전달을 위한 좌제 또는 정체 관장의 형태로 제조될 수 있다. 좌제로서 제시되는 제형은 하나 이상의 본원에 제공된 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 그러므로, 직장 또는 질 내강에서 녹고 활성 제제를 방출한다. 질 투여에 적절한 제형은 또한 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 포함하는 질좌제, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 제형을 포함한다.
한 구체예에서, 치료용 화합물은, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대하여 치료용 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생체분해성, 생체적합성 고분자, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스터, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형은 표준기법을 이용하여 제조될 수 있거나, 상업적으로, 예를 들어 Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 획득될 수 있다. 리포좀 현탁액(세포 항원에 대한 단일클론 항체을 가지는 선택된 세포에 표적화된 리포좀을 포함)이 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법에 따라, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
위에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물의 제조가 경구로, 비경구로, 국소로, 또는 직장으로 주어질 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적절한 형태로 주어진다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제, 주입에 의하여 정제 또는 캡슐제 형태로; 로션 또는 연고에 의하여 국소적으로; 그리고 좌제에 의하여 직장으로 투여된다. 일부 구체예에서, 투여는 경구이다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 보통 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척주내 및 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"은 환자의 전신으로 들어가고 따라서, 대사 및 다른 유사 과정을 거치는, 중추신경계로 직접적인 것 이외의 경로를 통한 리간드, 약물, 또는 다른 물질의 투여를 의미하고, 예를 들어 피하 투여이다.
본원에 제공된 화합물은, 예를 들어, 스프레이에 의한 것과 같이 경구, 비강, 산제, 연고 또는 점적제에 의한 것과 같이 직장, 질내, 비경구, 전신, 및 국소를 포함하고, 협면 및 설하를 포함하여 임의의 적절한 투여 경로에 의하여 치료를 위하여 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 선택된 투여 경로에 관계 없이, 적절한 수화된 형태로, 및/또는 본원에 제공된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 본원에 제공된 화합물이, 당해 분야의 숙련가에게 공지인 통상적인 방법에 의하여 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 경구 용액 또는 비경구 용액이다. 또 다른 구체예는 투여 이전에 재구성될 수 있는 동결-건조된 제제이다. 고체로서, 이러한 제형은 정제, 캡슐제 또는 분말을 또한 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투약량 수준은, 환자에게 독성이지 않으면서 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대하여 원하는 치료적 반응을 획득하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 혼합물 중의 본원에 제공된 화합물의 농도는 투여될 화합물의 투약량, 사용된 화합물(들)의 약동학적 특징, 및 투여 경로를 포함하는 여러 인자에 따라 변할 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 비경구 투여를 위하여 다른 물질 중에서 약 0.1-10% w/v의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 함유하는 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적인 용량 범위는 1-4 분할 용량으로 주어진 일일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 체중을 포함할 수 있다. 각각의 분할 용량은 동일하거나 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 투여량은 환자의 전체적 건강, 및 선택된 화합물(들)의 제형및 투여 경로를 포함하는 여러 인자에 따른 치료적 유효량일 것이다.
무독성 담체로부터 제조된 잔부와 함께 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 투약 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지이다. 고려된 조성물은 0.001%-100% 활성 성분, 한 구체예에서 0.1-95%, 또 다른 구체예에서 75-85%를 포함할 수 있다. 비록 투약량이 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료 또는 예방될 장애의 성질 및 중증도, 약물의 투여 경로 및 형태에 따라 변할 것이기는 하지만, 일반적으로, 0.01 내지 2000 mg의 화합물의 일일 투약량이 성인 인간 환자에 대하여 추천되고, 이는 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성할 화합물의 양일 것이다.
약제학적 조성물은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격에 투여될 다수의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다. 정확한 투약량 및 치료 기간이 치료되는 질환의 함수이고 공지 시험 프로토콜을 이용하여 경험적으로 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의하여 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투약량 값이 완화될 병태의 중증도에 따라 또한 변할 수 있음에 유념해야 한다. 임의의 특정한 환자에 대하여, 특정한 투약 계획이 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 투여 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 함, 및 본원에 제시된 농도 범위가 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 한정하도록 의도되지 않음을 추가로 이해해야 한다.
주어진 환자에서 치료 효능 측면에서 가장 효율적인 결과를 산출할 조성물의 정확한 투여 시간 및/또는 양은 특정 화합물의 활성, 약동학, 및 생체이용률, 환자의 생리학적 조건 (연령, 성별, 질환 유형 및 병기(stage), 일반적 물리적 조건, 주어진 투약량에 대한 반응성, 및 약물치료의 유형 포함), 투여 경로 등에 의존할 것이다. 그러나, 상기 지침은, 예를 들어, 환자 모니터링 및 투약량 및/또는 시점 조정으로 이루어진 일반적 실험 이하로 필요로 할 투여의 최적 시간 및/또는 양을 결정하는 치료 미세-조정을 위한 기준으로서 이용될 수 있다.
약제학적 조성물은 투여 지시사항과 함께 컨테이너, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
또한 하나 이상의 다른 치료제가 본원에 제공된 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 투여되는 합동 요법이 본원에 제공된다. 그러한 합동 치료는 개별적 치료 성분의 동시, 연속, 또는 개별적 투약에 의하여 달성될 수 있다. 합동 요법의 비제한적 예는 WO 2010/048298에 제공된 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 하나 이상의 다른 프로테아좀 억제제(들)과 함께 합동으로 투여된다 (예를 들어, 각각 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,232,818호 및 제8,088,741호 참조). 프로테아좀 억제제의 추가적인 예는 보르테조밉, MLN9708, 마리조밉, 카르필조밉 (예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,417,042호 참조), 및 각각 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,687,456호 및 미국 특허 제7,691,852호에 개시된 화합물을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 화학치료와 합동으로 투여된다. 적절한 화학치료는, 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미토잔트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신, 효소 (예를 들어, L-아스파라긴을 전신에서 대사하고 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력을 가지지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기네이스), 항혈소판제, 항증식/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), CDK 억제제 (예를 들어, 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 항증식/항유사분열 항대사물질, 예컨대 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 및 시타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마테이스 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 착체 (예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸레이스 (HDAC) 억제제 (예를 들어, 트리코스타틴, 소듐 부티레이트, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로암산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTor 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제 (예를 들어, Array 520), DNA 결합제 (예를 들어, Zalypsis), PI3K 델타 억제제 (예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제 (예를 들어, CAL-130), 다중-키네이즈 억제제 (예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제, 예컨대 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 (예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체 (예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6 (예를 들어, CNTO328), 텔로머레이스 억제제 (예를 들어, GRN 163L), 아루로라 키네이스 억제제 (예를 들어, MLN8237), 세포 표면 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CS1 (예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제 (예를 들어, 페리포신), Akt 억제제 (예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제 (예를 들어, 엔자스타우린), FTIs (예를 들어, Zarnestra™), 항-CD138 (예를 들어, BT062), Torc1/2 특이성 키네이스 억제제 (예를 들어, INK128), 키네이스 억제제 (예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제 (예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제 (예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제 (예를 들어, CYT387), PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 및 벨리파립 (ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함할 수 있다. 다른 화학치료제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, 나벨빈, 소라페닙, 또는 전술한 것의 임의의 유사 또는 유도 변종을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물은 사이토카인과 함께 합동으로 투여된다. 사이토카인은 인터페론-γ, -α, 및 -β, 인터루킨 1-8, 10 및 12, 과립구 단핵구 집락-자극 인자(GM-CSF), TNF-α 및 -β, 및 TGF-β를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 스테로이드와 함께 합동으로 투여된다. 적절한 스테로이드는, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루크로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 및 이의 염 및/또는 유도체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 제시된 약제학적 조성물은 면역치료제와 함께 합동으로 투여된다. 적절한 면역치료제는 MDR 조절제 (예를 들어, 베라파밀, 발스포다르, 비리코다르, 타리퀴다르, 라니퀴다르), 사이클로포린, 탈리도미드, 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 및 단일클론 항체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 단일클론 항체는 순수(naked) 또는 결합(conjugated)될 수 있고 예컨대 리툭시맙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 에프라투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 젬투주맙 오조가미신, 베바시주맙, 세툭시맙, 에를로티닙, 및 트라스투주맙이다.
실시예
일반적 실험 방법
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 1H에 대하여 기록되었다. 화학 이동(δ)은 내부 표준인 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 주어지고, 결합 상수(J-값)는 헤르츠(Hz)로 표현된다. 질량 분석법(MS)이 이용되어 하전된 분자 또는 분자 단편을 발생시키기 위하여 화합물을 이온화하고 이의 질량-대-전하 비율(m/z)을 측정하여 화합물의 질량을 확인했다. 이온화 방법으로서, EI (전자 충격) 이온화가 이용되었다.
합성 절차- 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 화합물
실시예 1 (유형 A)
(R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 (C-3010)의 제조:
Figure pct00079
4-(4,6- 디메톡시 -1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메틸모폴리늄 클로라이드( DMTMM )를 사용하는 Boc -(S)-2-아미노-3-(4- 메톡시페닐 )-N-((S)-1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드의 제조
DMTMM(8.65 g, 31.3mmol) 및 N-메틸모폴린(4.0 mg, 39 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL) 및 디메틸폼아미드(DMF, 10 mL) 중의 Boc-L-4-MeO-페닐알라닌(4.6 g, 15.7 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-3-페닐프로판-1-온(트리플루오로아세트산(TFA) 염, 5.0 g, 15.7 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 = 20:1)로 정제하여 Boc-(S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드(6.9 g, 91% 수율)가 제공되었다.
1-[ 비스(디메틸아미노)메틸렌 ]-1H-1,2,3- 트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3- 옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용하는 Boc-(S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드의 제조
Boc-L-4-MeO-페닐알라닌(3.1 g, 10.3 mmol), (S)-2-아미노-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-3-페닐프로판-1-온(TFA 염, 3.0 g, 9.4mmol) 및 HATU(3.2 g, 10.3 mmol)로 채워진 플라스크에 디클로로메탄(DCM, 20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로써 pH=8까지 염기성화했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물(30 mL)로 퀀칭했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 메틸 삼차 부틸 에터 (MTBE; 30 mL×3)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 4:1)로 정제하여 Boc-(S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드가 백색 고체(4.5 g, 88% 수율)로서 제공되었다.
TFA(2 mL)를 0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 Boc-(S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드(800 mg, 1.66 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음 건조 농축했다. 잔류 TFA를 제거하기 위하여 잔류물이 EtOAc(5 mL×3)와 함께 세 번 공비되어 (S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드(1.66 mmol)가 이의 TFA 염으로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. DMTMM(916 mg, 3.3 mmol) 및 N-메틸모폴린(500 mg, 5 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 및 DMF(5 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드(1.66 mmol) 및 (R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실릭(500 mg, 4 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가했다. 결과적으로 생성된 두 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(50 mL×3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 (R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(150 mg, 17% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20~7.30 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95~7.10 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80~2.99 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.10~2.35 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). C28H33N3O6에 대한 MS (EI), 확인 506.1 [M-H]-.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
(S)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 (C-3011): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20~7.30 (m, 4H), 7.10~7.20 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80~2.99 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.00~2.30 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). C28H33N3O6에 대한 MS (EI), 확인 508.1 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-옥소아제티딘-2-카복스아미드 (C-3002): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 3H), 6.22-6.18 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 3H), 2.71-2.61 (M, 2H), 1.50 (s, 3H). C26H29N3O6에 대한 MS (EI), 확인 480.2 [M+H]+.
(R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-옥소아제티딘-2-카복스아미드 (C-3003) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.33 (d, J = 6.8, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.48 (s, 3H). C26H29N3O6에 대한 MS (EI), 확인 480.2 [M+H]+
메틸 ((S)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(C-2009): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.31-7.19 (m, 6H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H0, 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.75-2.6 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H0, 1.08-1.05 (m, 3H). C27H33N3O7에 대한 LC-MS, 확인 512.38 [M+H]+.
메틸 ((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(C-2010): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.767 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60-4.44 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.61-2.55 (1H), 1.35 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). C27H33N3O7에 대한 MS (EI), 확인 512.3 [M+H]+.
(S)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2011): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 3H0, 2.73-2.68 (m, 2H), 1.35 (s, 3H0, 1.23-1.05 (m, 3H). C26H29N5O5에 대한 MS (EI), 확인 492.48 [M+H]+.
(S)-2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 (C-3004): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.61(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz), 4.88-4.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 3H), 1.36 (s, 3H). C27H30F3N3O6에 대한 MS (EI), 확인 550.51 [M+H]+.
2-아미노-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드 (C-3006): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 13.6 Hz, 6H). C26H33N3O5에 대한 MS (EI), 확인 468.3 [M+H]+.
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드 (C-3007): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 14.4, 5.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). C26H29F3N2O6에 대한 MS (EI), 확인 523.0 [M+H]+.
N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3008): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (s, 0H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 7H), 7.02 (s, 2H), 6.84 - 6.72 (m, 4H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.3, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 7H), 1.38 (s, 3H). C28H29N3O6에 대한 MS (EI), 확인 504.0 [M+H]+.
(R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소피페리딘-2-카복스아미드 (C-3009): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 7.2, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.62 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). C28H33N3O6에 대한 MS (EI), 확인 508.0 [M+H]+.
(R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트(C-2016): 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 8H). C38H45N3O9에 대한 MS (EI), 확인 688.0 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3014): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 5H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 4.77 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.30 (m, 12H), 1.19 - 0.89 (m, 2H). C27H33N3O6에 대한 LC-MS, 확인 496.0 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3015): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 4H), 5.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (app s, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.79 (s 3H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 6H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.42 (m ,1H). C27H33N3O6에 대한 MS (EI), 확인 494.2 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3016): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.19 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.29-7.17 (m, 8H), 6.78 (br s, 1H), 4.58-4.74 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (d, 6.8 Hz, 3H). C21H23N3O5에 대한 MS (EI), 확인 398.0 [M+H]+.
N-((S)-3-하이드록시-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3017): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.23 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.27-7.16 (m, 5H), 6.84 (br s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H). C21H23N3O6에 대한 MS (EI), 확인 414.0 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3018): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.19 (s, 1H), 8.51-8.20 (m, 2H), 7.80-7.25 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.82-1.41 (m, 12H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.10 (m, 2H). C20H27N3O5에 대한 MS (EI), 확인 390.0 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복스아미드 (C-3019): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.25 (s, 1H), 8.45-8.25 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.66-6.63 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.90-1.40 (m, 11H), 1.15-1.05 (m, 4H). C20H27N3O6에 대한 MS (EI), 확인 406.0 [M+H]+.
(R)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부탄산 (C-2017): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.09 (m, 15H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.54 (ddd, J = 8.9, 7.1, 4.9 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 - 3.19 (m, 3H), 2.87 (ddt, J = 33.0, 22.8, 7.1 Hz, 6H), 2.61 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H). C34H37N3O9에 대한 MS (EI), 확인 630.2 [M-H]-.
벤질 ((S)-1-(1-하이드록시사이클로프로필)-2-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(C-2046): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20~7.60 (m, 9H), 7.00~7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.85~3.00 (m, 3H), 2.65~2.80 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50~0.80 (m, 4H). C35H39N3O8에 대한 LC-MS, 확인 630.3 [M+H]+.
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(1-((트리에틸실릴)옥시)사이클로프로필)아세트산을 최종 커플링에서 사용하고, 표준 TBAF 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20~7.60 (m, 9H), 7.00~7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.85~3.00 (m, 3H), 2.65~2.80 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50~0.80 (m, 4H). C35H39N3O8에 대한 LC-MS, 확인 630.3 [M+H]+.
실시예 2 (유형 A2)
벤질 ((S)-2-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소에틸)카바메이트(C-2035)의 제조
Figure pct00080
메틸 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-( 옥세탄 -3- 일리덴 )아세테이트
1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU; 16.25 g, 95 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(200 mL) 중의 N-벤질옥시 카보닐-(포스포노 글라이신 트리메틸에스터) (23.0 g, 70 mmol) 및 옥세탄-3-온(5.0 g, 70 mmol)의 용액에 N2하에 적첨했다. 반응 혼합물을 48 h 동안 실온에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(500 mL)에 용해했다. 결과적으로 생성된 용액을 5% 수성 KHSO4(300 mL×2), 포화 수성 NaHCO3(300 mL×3) 및 브라인(200 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 5:1)로 정제하여 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(13.5 g, 69% 수율)가 제공되었다.
메틸 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-( 옥세탄 -3-일)아세테이트
Pd/C(10%, 5.0 g)를 MeOH(100 mL) 중의 화합물 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(10.0 g, 36 mmol)의 용액에 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 12 h 동안 교반했다. 촉매를 걸러내고, MeOH(100 mL)로 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 이어서 Cbz-OSu(10.0 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민(15.2 mL, 108 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12 h 동안 실온에서 교반한 다음 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 5:1)로 정제하여 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트(4.3 g, 41% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다.
(S)- 메틸 2-((S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-( 옥세탄 -3-일) 아세트아미도 )-3-(4- 메톡시페닐)프로파노에이트
물(10 mL) 중의 LiOH (650 mg, 27 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(50 mL) 중의 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트(2.5 g, 9.0 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 12 h 동안 교반한 다음, 2 N 수성 HCl로써 pH=3까지 산성화했다. 용매의 대부분을 제거하고, 잔여 혼합물 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(50 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 상응하는 산(2.0 g)이 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
DMTMM(4.4 g, 16 mmol) 및 N-메틸모폴린(3.2 g, 32 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 산(2.0 g, 8.0 mmol) 및 L-4-메톡실페닐알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(2.0 g, 8.2 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반한 다음, 5% 수성 KHSO4(100 mL×2), 포화 수성 NaHCO3(100 mL×3) 및 브라인(50 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 두 부분입체이성질체의 혼합물(2.5 g)이 제공되었고, 이는 카이랄 prep-HPLC에 의하여 추가로 분리되어 (S)-메틸 2-((S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미도)-3-(4- 메톡시페닐)프로파노에이트(1.1 g, 26% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
벤질 ((S)-2-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소에틸)카바메이트.
물(10 mL) 중의 LiOH (70 mg, 2.8 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(THF; 50 mL) 중의 (S)-메틸 2-((S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미도)-3-(4- 메톡시페닐)프로파노에이트(0.50 g, 0.94 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반한 다음, 2 N 수성 HCl로써 pH=3까지 산성화했다. 용매의 대부분을 제거하고, 잔여 혼합물을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(50 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 상응하는 산(0.50 g)이 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. HATU(380 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA(0.62 mL, 3.6 mmol)를 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 산(0.5 g, 0.9 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-3-페닐프로판-1-온(TFA 염, 290 mg, 0.9 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc(100 mL)로 희석했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 5% 수성 KHSO4(50 mL×3), 포화 수성 NaHCO3(50 mL×3) 및 브라인(50 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 벤질 ((S)-2-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소에틸)카바메이트(200 mg, 35% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30~7.50 (m, 5H), 7.20~7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95~7.05 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.15 (2d, 2H), 4.60~4.80 (m, 3H), 4.30~4.50 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 2 H), 2.70 (m, 1H), 1.60~1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 3H). C35H39N3O8에 대한 LC-MS, 확인 630.4 [M+H]+.
실시예 3 (유형 A3)
(R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00081
(S)- 벤질 3-(4- 메톡시페닐 )-2-((R)-5- 옥소피롤리딘 -2- 카복스아미도 ) 프로파노에이트
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 (S)-벤질 2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(1.0 g, 2.26 mmol)의 용액에 HBTU(1.02 g, 2.7 mmol) 및 HOBt(457 mg, 3.39 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, D-파이로글루탐산(321 mg, 2.5 mmol) 및 DIPEA(1.58 mL, 9.04 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트(50 mL)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 조합된 추출물을 브라인(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 대 헵탄/EtOAc = 2:3)로 정제하여 (S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도) 프로파노에이트(800 mg, 89% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
(R)-N-((S)-3-(4- 메톡시페닐 )-1-(((S)-1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
THF(10 mL) 중의 (S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도) 프로파노에이트(800 mg, 2.02 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 500 mg)를 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 4 h 동안 교반했다. 촉매를 걸러내고, MeOH(5 mL)로 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 건조 농축하여 상응하는 산(700 mg, 정량적)이 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
DMF(7 mL) 중의 산(700 mg, 2.29 mmol)의 용액에 0℃에서 HBTU(1.3 g, 3.44 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 화합물 (S)-2-아미노-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-3-페닐프로판-1-온(469 mg, 2.29 mmol) 및 DIPEA(1.59 mL, 9.16 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트(50 mL)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 조합된 추출물을 브라인(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 (R)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(2 단계에 걸쳐 220 mg, 22% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28~7.23 (m, 5H), 7.19-7.08 (m, 5H), 7.05 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.65~4.62 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). C27H31N3O6에 대한 MS (EI), 확인 494.2 [M+H]+.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
(S)-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 (C-3013): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28~7.23 (m, 5H), 7.19-7.08 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.65~4.62 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). C27H31N3O6에 대한 MS (EI), 확인 494.1 [M+H]+.
실시예 4 (유형 D)
(S)-2-((S)-2-(2-(2-아미노티아졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드(C-2066)의 제조
Figure pct00082
HATU(635 mg, 1.68 mmol) 및 DIPEA(0.78 mL, 4.48 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (TFA 염, 600 mg, 1.11 mmol) 및 2-(2-아미노티아졸-5-일)아세트산(175 mg, 1.11 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50:1)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 23% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.64 (m, 5H), 5.39 (br s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H). C29H37N5O6S에 대한 LC-MS, 확인 584.91 [M+H]+.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
(S)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (C-2067): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.80~3.10 (m, 8H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10~2.30 (m, 5H), 1.70~1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C31H41N5O6S에 대한 LC-MS, 확인 610.33 [M-H]-.
(S)-2-((S)-2-(2-(2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (C-2068): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.50~2.80 (m, 2H), 2.30~2.50 (m, 4H), 2.10~2.30 (m, 5H), 1.70~1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C32H41N5O6S에 대한 LC-MS, 확인 623.72 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2069): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10~2.30 (m, 5H), 1.90~2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C33H43N5O6S에 대한 LC-MS, 확인 638.64 [M+H]+.
(S)-2-((S)-2-(2-(2-아미노옥사졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (C-2070): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (m, 3H), 5.39 (br s, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H). C29H37N5O7에 대한 LC-MS, 확인 568.76 [M+H]+.
(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, (S)-2-아세트아미도-3-하이드록시-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드 (C-2007): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 5H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.79 (m, 8H), 2.58 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). C27H33N3O7에 대한 MS (EI), 확인 512.3 [M+H]+.
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, (S)-2-((S)-2-(3-하이드록시프로판아미도)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 (C-2012): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C28H35N3O7에 대한 MS (EI), 확인 526.3 [M+H]+.
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, (S)-2-((S)-2-(3-(메톡시메톡시)프로판아미도)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 (C-2013): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41-4.40 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C30H39N3O8에 대한 MS (EI), 확인 570.57 [M+H]+.
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, N-((S)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2049): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (t, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.28-7.09 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 3.66-3.47 (m, 5H), 3.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 2.2, 2.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 610.0 [M+H]+.
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, 3-하이드록시-N-((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드 (C-2056): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (ddd, J = 9.2, 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 6H), 1.11 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C30H39N3O7에 대한 LC-MS, 확인 554.2 [M+H]+
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, N-((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2057): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 0H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.78 (dd, J = 13.9, 9.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.61 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C30H39N3O7에 대한 LC-MS, 확인 594.2 [M-H]-
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 및 상응하는 활성화된 산을 이용하는, N-((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)사이클로펜트-1-엔카복스아미드 (C-2058): 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.03 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 9.2, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 4.42 (td, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (pd, J = 6.6, 4.0 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.14 (qd, J = 7.4, 4.3 Hz, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 2.58 (dd, J = 13.7, 10.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 1.85 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 31H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 548.0 [M+H]+.
실시예 5 (유형 E)
Figure pct00083
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(C-2059)의 제조
(R)- 벤질 2-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄아미도 ) 프로파노에이트
DIPEA(8.9 mL, 77 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 3-하이드록시-3-메틸부탄산(2.2 g, 18.6 mmol), (R)-벤질 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(3.7 g, 17.1 mmol) 및 HATU(7.2 g, 18.9 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 물(100 mL) 을 첨가하고 두 층을 분리했다. 수성층을 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 (R)-벤질 2-(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)프로파노에이트(4.7 g, 98% 수율)가 제공되었다.
(S)- 메틸 3-(3-( 벤질옥시 )-4- 메톡시페닐 )-2-((R)-2-(3- 하이드록시 -3- 메틸 부탄아미도 )프로판아미도)프로파노에이트
(R)-벤질 2-(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)프로파노에이트(4.7 g, 16.8 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 Pd/C(0.5 g)의 존재에서 1 h 동안 실온에서 수소화했다. Pd/C를 걸러내고, 여과액을 농축하여 상응하는 산(3.0 g)이 회백색 고체로서 제공되었다.
산(1.5 g, 7.9 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해하고, (S)-메틸 2-아미노-3-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)프로파노에이트(TFA 염, 3.4 g, 7.9 mmol) 및 HATU(3.3 g, 8.7 mmol)를 첨가했다. 이후 N-메틸모폴린(2.4 g, 23.7 mmol)을 결과적으로 생성된 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL)을 첨가했다. 두 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 200:1 내지 100:1)로 정제하여 (S)-메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(3-하이드록시-3-메틸 부탄아미도)프로판아미도)프로파노에이트(1.5 g, 39% 수율)가 제공되었다.
N-((R)-1-((S)-3-(3-( 벤질옥시 )-4- 메톡시페닐 )-1-((S)-3- 사이클로펜틸 -1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드
(S)-메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(3-하이드록시-3-메틸 부탄아미도)프로판아미도)프로파노에이트(1.5 g, 3.1 mmol)를 물/THF(10 mL/4 mL) 중의 리튬 하이드록사이드-H2O (0.26 g, 6.2 mmol)의 용액으로 30 min 동안 처리했다. THF를 제거하고, 수성상을 pH=3-4까지 10% 수성 KHSO4로써 산성화했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 상응하는 산(1.2 g)이 황색 고체로서 제공되었다. 산(0.63 g, 1.3 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해하고, (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(TFA 염, 0.4 g, 1.3 mmol) 및 HATU(0.56 g, 1.4 mmol)를 첨가했다. N-메틸모폴린(0.33 g, 3.2 mmol)을 0℃에서 결과적으로 생성된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL)을 첨가했다. 두 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 200:1 내지 100:1)로 정제하여 N-((R)-1-((S)-3-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-1-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(0.3 g, 35% 수율)가 제공되었다.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3- 사이클로펜틸 -1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드
N-((R)-1-((S)-3-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-1-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(0.3 g, 0.46 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 Pd/C(0.1 g)의 존재에서 2 h 동안 0℃에서 수소화했다. Pd/C를 걸러내고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100:1 내지 50:1)로 정제하여 N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(162 mg, 62% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.41-1.93 (m, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C29H43N3O8에 대한 LC-MS, 확인 562.3 [M+H]+.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (C-2055): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80~2.90 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.40~1.90 (m, 10H), 1.00~1.30 (m, 8H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C28H41N3O8S에 대한 LC-MS, 확인 580.3 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (C-2050): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.40~1.90 (m, 13H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.30 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C29H43N3O8S에 대한 LC-MS, 확인 594.3 [M+H]+
교체된 벤질 산의 다른 최종 커플링 및 탈보호가 있는 N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (C-2060): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C29H41N3O8에 대한 LC-MS, 확인 582.4 [M+Na]+.
실시예 6 (유형 F)
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(C-2054)의 제조
Figure pct00084
(2R)- 벤질 2-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -3- 메틸부탄아미도 ) 프로파노에이트
N-메틸모폴린(1.17 g, 11.6 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄산(1.0 g, 5.8 mmol), (R)-벤질 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.25 g, 5.8 mmol) 및 HATU(2.42 g, 6.4 mmol)혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 물(50 mL)을 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 (2R)-벤질 2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)프로파노에이트(1.4 g, 72% 수율)가 제공되었다.
(2S)- 벤질 3-(4- 메톡시페닐 )-2-((2R)-2-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -3- 메틸 부탄아미도)프로판아미도)프로파노에이트
(2R)-벤질 2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)프로파노에이트(0.63 g, 1.8 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 Pd/C(0.1 g)의 존재에서 1 h 동안 실온에서 수소화했다. 촉매를 걸러내고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해하고, 이어서 L-4-MeOPhe-OBn (HCl 염, 0.67 g, 2.0 mmol) 및 HATU(0.79 g, 2.0 mmol)를 첨가했다. N-메틸모폴린(1.1 g, 10.8 mmol)을 0℃에서 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, and 물(30 mL)을 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물(2S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((2R)-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸 부탄아미도)프로판아미도)프로파노에이트(0.7 g, 76% 수율)가 제공되었다.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드
(2S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((2R)-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸 부탄아미도)프로판아미도)프로파노에이트(0.7 g, 1.3 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 Pd/C(0.1 g)의 존재에서 1 h 동안 실온에서 수소화했다. 촉매를 걸러내고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해하고, 이어서 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(0.44 g, 1.3 mmol) 및 HATU(0.53 g, 1.3 mmol)를 첨가했다. N-메틸모폴린(0.8 g, 7.9 mmol)을 0℃에서 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물(30 mL)을 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 이성질체의 혼합물(140 mg, 18% 수율)이 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.21-2.65 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.07-1.93 (m, 11H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C30H45N3O7에 대한 LC-MS, 확인 600.2 [M+H]+
벤질 에스터의 탈보호를 MeOH:H2O의 2:1 혼합물 중의 1.2 eq의 LiOH로써 수행하고 이어서 pH 3까지 산성화 및 여과함을 제외하고, 다음 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
N-(2-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2039): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.49 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.90 (m, 1H). C34H41N3O6에 대한 LC-MS, 확인 588.8 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2047): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.81 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (m, 3H),7.11-6.94 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 5H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 2H). C36H42N4O5에 대한 LC-MS, 확인 611.3 [M+H]+
N-((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2048): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.80~2.52 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C36H39N3O6에 대한 LC-MS, 확인 610.3 [M+H]+
실시예 7 (유형 H)
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드 (C-2064) 및 (S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드 (C- 2065)의 제조
Figure pct00085
에틸 4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -5- 카복실레이트
DMF-DMA (275 mL) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(50 g, 0.29 mol)의 용액을 110℃에서 12 h 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 원하는 중간체가 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
에탄올(1000 mL) 중의 중간체(66.1 g, 0.29 mol) 및 하이드라진 수화물(73.5 g, 1.47 mol)의 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열했다. 대부분의 에탄올을 제거하고, 잔여 혼합물을 물(400 mL)로 처리했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(400 ml×2)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(400 mL)으로 세척하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30:1)로 정제하여 미정제 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실레이트(18 g)가 백색 고체로서 제공되었다.
메틸 4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -5- 카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실레이트(3.0 g, 15.5 mmol)의 용액에 물(10 mL) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(780 mg, 5.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거했다. 잔여 혼합물을 묽은 수성 HCl로써 pH=4까지 산성화한 다음 농축했다. 잔류물을 진공하에 건조하여, 상응하는 산(1.7 g, 66% 수율)이 백색 고체로서 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. 메탄올(20 mL) 중의 산(1.7 g, 10 mmol) 및 SOCl2(2.5 g, 21 mmol)의 혼합물을 환류하에 2 h 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30:1)로 정제하여 화합물 10 (1.0 g, 55% 수율)이 밝은 황색 고체로서 제공되었고, 이는 제조용 카이랄-HPLC에 의하ㅕㅇ 추가로 분리되어 (S)- 및 (R)-메틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실레이트(0.2 g), (0.2g)가 각각 제공되었다.
(S)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -5- 카복실산
메탄올(20 mL) 중의 (S)-메틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실레이트(500 mg, 2.8 mmol)의 용액에 물(10 mL) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(234 mg, 5.57 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거했다. 잔여 혼합물을 묽은 수성 HCl로써 pH=4까지 산성화한 다음 농축했다. 잔류물을 진공하에 건조하여 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산(380 mg, 81% 수율)이 백색 고체로서 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
(R)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -5- 카복실산
(S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산을 위한 동일한 절차에 따라 (R)-메틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실레이트로부터 제조했다.
(S)-3-(4- 메톡시페닐 )-2-((R)-2-((S)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -5- 카복스아미도 )프로판아미도)프로판산
DCM(6 mL) 중의 (S)-벤질 2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(1.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 TFA(6 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15 min 동안 실온에서 교반한 다음, 건조 농축하여 (S)-벤질 2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트가 이의 TFA 염으로서 제공되었다.
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산(300 mg, 1.81 mmol)의 용액에 HATU(826 mg, 2.17 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이어서 (S)-벤질 2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(TFA 염, 819 mg, 1.81 mmol) 및 DIPEA(1.26 mL, 7.24 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, 30 min 동안 교반했다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트(50 mL)를 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 (S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미도)프로판아미도)프로파노에이트(970 mg, 94% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다. 메탄올(10 mL) 중의 (S)-벤질 3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미도)프로판아미도)프로파노에이트(300 mg, 0.6 mol)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10%)를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기하에(1 atm) 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 여과액을 건조 농축하여 (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판산(250 mg, 정량적)이 백색 고체로서 제공되었다.
(S)-N-((S)-3- 사이클로펜틸 -1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1- 옥소프로판 -2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드
DMF(10 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(TFA 염, 180 mg, 0.61 mmol), (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판산(250 mg, 0.61 mmol) 및 HATU(278 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DIPEA(0.43 mL, 2.44 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, 15 min 동안 교반했다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트(50 mL)를 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50: 1 to 20:1)로 정제하여 (S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드(103 mg, 28% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.27 (br s, 1 H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.69-1.67 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C32H43N5O6에 대한 LC-MS, 확인 594.31 [M+H]+.
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드를 (S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드를 위한 동일한 절차에 따라 (R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (br s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz , 1H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.69-1.67 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C32H43N5O6에 대한 LC-MS, 확인 594.31 [M+H]+.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
3-하이드록시-N-((R)-1-(((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-옥시란-2-일)-1-옥소-3-(p-톨릴)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드 (C-2053): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10~7.30 (m, 6H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.70~3.10 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C30H39N3O7에 대한 LC-MS, 확인 552.2 [M-H]-
실시예 8 (유형 H2)
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드 (C- 2051)의 제조
Figure pct00086
TFA(4 mL)를 0℃에서 CH2Cl2 중의 0.1 M tert-부틸 ((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음 건조 농축했다. 잔류 TFA를 제거하기 위하여 잔류물이 EtOAc(각각의 부분에 대하여 5 mL)와 함께 세 번 공비되었다. 미정제 생성물 및 (S)-3-하이드록시-3-메틸펜탄산(1.3 eq)을 출발 물질에서 0.05 M까지 DMF에 용해하고, HATU(1.8 eq) 및 DIPEA를 0℃에서 교반하며 첨가했다. 결과적으로 생성된 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반했다. EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가했다. 두 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드가 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (s ,1H), 4.60 (m, 1H), 4.20~4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.50~2.00 (m, 8H), 1.42 (s, 3H), 1.10~1.30 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C30H45N3O7에 대한 LC-MS, 확인 558.4 [M-H]-
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드 (C-2052): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (s ,1H), 4.50 (m, 1H), 4.20~4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.15 (2d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.10~1.40 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C30H45N3O7에 대한 LC-MS, 확인 558.2 [M-H]-
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-인다졸-5-카복스아미드 (C-2061): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.29 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.40~1.80 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 590.24 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드 (C-2062): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (br s, 1H), 8.30~8.40 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.60~7.90 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30~4.60 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.40~1.80 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 590.18 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-인다졸-6-카복스아미드 (C-2063): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.39 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10~8.20 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40~4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.40~1.80 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 590.24 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸티아졸-5-카복스아미드 (C-2026): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.25~4.50 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H38N4O6S에 대한 MS (EI), 확인 571.7 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C-2030): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.27-1.71 (m, 11H). C29H38N4O8에 대한 LC-MS, 확인 571.4 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-모폴리노-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C-2044): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (m 4H), 3.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 5H), 2.31 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.03-1.93 (m, 11H). C33H45N5O8에 대한 LC-MS, 확인 639.9 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-모폴리노-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C-2045): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (m 4H), 3.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.07-1.93 (m, 11H). C33H45N5O8에 대한 LC-MS, 확인 640.7 [M+H]+.
실시예 9 (유형 H3)
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C- 2022)의 제조
Figure pct00087
(S)- 벤질 2-((R)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 프로판아미도 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
HATU(19.3 g, 51mmol) 및 DIPEA(29.6 mL, 170 mmol)를 0℃에서 DMF(200 mL) 중의 Boc-L-알라닌(7.7 g, 40.7 mmol) 및 L-4-MeO-페닐알라닌 벤질 에스터 p-톨루엔설포네이트 염(15.0 g, 34 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, and 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 (S)-벤질 2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(13.7 g, 88% 수율)가 제공되었다.
(S)-3-(4- 메톡시페닐 )-2-((S)-2-(3- 메틸이속사졸 -5- 카복스아미도 ) 프로판아미도 )프로판산
TFA(10 mL)를 0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 (S)-벤질 2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(1.02 g, 2.2 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음 건조 농축했다. 잔류 TFA를 제거하기 위하여 잔류물이 EtOAc(각각의 부분에 대하여 5 mL)와 함께 세 번 공비되었다. 미정제 생성물 및 3-메틸이속사졸-5-카복실산(280 mg, 2.2 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하고, 용액을 0℃까지 냉각했다. HATU(1.25 g, 3.3 mmol) 및 NMM(0.72 mL, 6.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 3a의 벤질 에스터(2 단계에 걸쳐 0.81 g, 78% 수율)가 제공되었다. 벤질 에스터(650 mg, 1.4 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL) 중의 LiOH (400 mg, 9.6 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반한 다음, 2 N 수성 HCl로써 pH=3까지 산성화했다. 휘발물의 제거가 화합물 3a(0.61 g, 정량적)를 제공했고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3- 사이클로펜틸 -1-((R)-2- 메틸옥시란 -2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드
HATU(604 mg, 1.6 mmol) 및 DIPEA(0.89 mL, 6.0 mmol)를 0℃에서 DMF(30 mL) 중의 화합물 (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(3-메틸이속사졸-5-카복스아미도) 프로판아미도)프로판산(375 mg, 1.1 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(TFA 염, 314 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2/MeOH = 1:2:0.01)로 정제하여 N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드(150 mg, 25% 수율)가 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30~4.60 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H38N4O7에 대한 MS (EI), 확인 555.2 [M+H]+.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 합성했다:
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피콜린아미드 (C-2031): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60~8.70 (m, 1H), 8.30~8.40 (m, 2H), 7.95~8.10 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50~4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95~3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C30H38N4O6에 대한 LC-MS, 확인 551.4 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)nicotin아미드 (C-2032): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.70~8.80 (m, 2H), 8.10~8.30 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30~4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95~3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C30H38N4O6에 대한 LC-MS, 확인 551.7 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(3-메톡시프로판아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2018): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85-1.83 (m, 11H). C28H41N3O7에 대한 MS (EI), 확인 532.9 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-에톡시아세트아미도)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (C-2020): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47~4.61 (m, 3H), 3.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99~3.04 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.53~1.90 (m, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10~1.20 (m, 2H). C28H41N3O7에 대한 LC-MS, 확인 532.1 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-((R)-2-(2-에톡시아세트아미도)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (C-2021): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3 H), 2.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 3.5 Hz, 3H), 0.95-1.78 (m, 6H). C28H41N3O7에 대한 MS (EI), 확인 532.2 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((R)-2-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2015): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.25~4.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C30H40N4O7에 대한 MS (EI), 확인 569.7 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸티아졸-5-카복스아미드 (C-2025): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25~4.50 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H38N4O6S에 대한 MS (EI), 확인 571.2 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C-2023): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30~4.60 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H38N4O7에 대한 MS (EI), 확인 555.2 [M+H]+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (C-2027): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91~7.00 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38~6.52 (m, 2H), 4.60~4.67 (m, 1H), 4.47~4.53 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.92~3.01 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.53~1.90 (m, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.03~1.16 (m, 2H). C29H43N3O7에 대한 LC-MS, 확인 546.4 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (C-2028): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.02-1.78 (m, 20H). C29H43N3O7에 대한 LC-MS, 확인 546.4 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복스아미드 (C-2029): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.36~7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12~5.22 (m, 1H), 4.82~4.88 (m, 1H), 4.48~4.56 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.54~1.67 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26~1.51 (m, 4H), 0.95~1.06 (m, 3H). C32H39N5O6에 대한 LC-MS, 확인 590.5 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(3-메톡시프로판아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2019): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.15~3.30 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.50~1.95 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C28H41N3O7에 대한 LC-MS, 확인 532.5 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2040): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 10H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41-0.91 (m, 3H). C35H43N3O6에 대한 LC-MS, 확인 602.5 [M+H]+.
(S)-N-((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-2-((S)-2-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미도)프로판아미도)프로판아미드 (C-2014): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.63 - 4.36 (m, 5H), 3.78 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (qd, J = 14.1, 6.9 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.81 - 1.42 (m, 10H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.22 - 0.94 (m, 1H). C30H40N4O7에 대한 MS (EI), 확인 569.0 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)이소니코틴아미드 (C-2033): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28~7.23 (m, 5H), 7.19-7.08 (m, 5H), 7.05 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.65~4.62 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). C30H38N4O6에 대한 LC-MS, 확인 551.6 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-카복스아미드 (C-2034): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00~8.28 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90~5.00 (m, 1H), 4.75~4.83 (m, 1H), 4.45~4.52 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.58~1.69 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26~1.51 (m, 5H), 0.95~1.06 (m, 2H). C28H37N5O6에 대한 LC-MS, 확인 540.6 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-인덴-2-카복스아미드 (C-2036): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz , 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.72 (m, 1H),1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C34H41N3O6에 대한 LC-MS, 확인 588.8 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)사이클로펜트-1-엔카복스아미드 (C-2037): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.28 (m, 1H). C30H41N3O6에 대한 LC-MS, 확인 540.4 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-메틸이속사졸-5-카복스아미드 (C-2024): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.02 (s, 1H), 8.65~8.80 (m, 2H), 8.10~8.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30~4.60 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95~3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~1.85 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H38N4O7에 대한 LC-MS, 확인 555.4 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복스아미드 (C-2038): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38~7.47 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50~4.70 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98~3.15 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.50~2.00 (m, 8H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.06~1.16 (m, 3H). C33H41N5O6에 대한 LC-MS, 확인 604.5 [M+H]+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)이속사졸-5-카복스아미드 (C-2041): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50~ 1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C28H36N4O7에 대한 LC-MS, 확인 541.4 [M+H]+.
(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시부탄아미드 (C-2042): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.18- 2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C28H41N3O7에 대한 LC-MS, 확인 532.4 [M+H]+.
(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-하이드록시부탄아미드 (C-2043): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C28H41N3O7에 대한 LC-MS, 확인 532.6 [M+H]+.
선택 중간체의 합성
실시예 10
(R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 (C-3010에 대한 빌딩 블록)의 제조:
Figure pct00088
( 7aR )-3- (트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -1(3H)-온
무수 MgSO4(105 g, 0.88 mol)를 클로로폼(800 mL) 중의 D-프롤린(50 g, 0.43 mol) 및 클로랄 수화물(108 g, 0.66 mol)의 용액에 첨가했다. 현탁액을 환류하에 6 h 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각했다. 혼합물을 물(300 mL×3)로 세척하고, 수성상을 클로로폼(200 mL×3)으로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(500 mL×1)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 화합물(7aR)-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온(42 g, 40% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다.
( 7aR )-7a- 메틸 -3- (트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -1(3H)-온
LDA(2M, 68 mL, 0.136 mol)를 -78℃에서 THF(150 mL) 중의 화합물(7aR)-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온(22.2 g, 91 mmol)의 용액에 교반하며 적첨했다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 아이오도메탄(38.7 g, 0.272mol)을 -78℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 -78℃에서 교반한 다음, 실온까지 가온되도록 하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응을 물(200 mL)로 퀀칭하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 CH2Cl2(200 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(500 mL×1)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc =4:1)로 정제하여 화합물(7aR)-7a-메틸-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온(17.8 g, 75% 수율)이 제공되었다.
(R)-N- Boc -2- 메틸프롤린 메틸 에스터
SOCl2(10 mL, 138 mmol)를 0℃에서 MeOH(200 mL) 중의 화합물(7aR)-7a-메틸-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온(17.8 g, 69 mmol)의 용액에 교반하며 적첨했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음, 실온까지 가온되도록 하고, 0.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 환류하에 5 h 동안 추가로 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 이를 건조 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2(200 mL)에 용해하고, Boc2O (18.1 g, 83 mmol) 및 트리에틸아민(48 mL, 345 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반한 다음, 5% 수성 KHSO4(100 mL×3), 포화 수성 NaHCO3(100 mL×3) 및 브라인(100 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc=4:1)로 정제하여 화합물 (R)-N-Boc-2-메틸프롤린 메틸 에스터(12.1 g, 72% 수율)가 제공되었다.
(R)-N- Boc -2- 메틸파이로글루탐산 메틸 에스터
물(40 mL) 중의 NaIO4(8.2 g, 38 mmol)의 용액 및 RuCl3(20 mg)를 EtOH (40 mL) 중의 화합물 (R)-N-Boc-2-메틸프롤린 메틸 에스터(2.3 g, 9.6 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 두 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인(50 mL×3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc =4:1)로 정제하여 화합물 (R)-N-Boc-2-메틸파이로글루탐산 메틸 에스터(1.5 g, 61% 수율)가 연한 황색 고체로서 제공되었다.
(R)-2- 메틸파이로글루탐산
TFA(10 mL)를 0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 화합물 (R)-N-Boc-2-메틸파이로글루탐산 메틸 에스터(2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 혼합물을 추가 1 h 동안 교반하고, 건조 농축했다. 그리고 잔류 TFA를 제거하기 위하여 잔류물이 EtOAc(5 mL×3)와 함께 세 번 공비되었다. 미정제물을 MeOH(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL) 중의 LiOH (1.3 g, 31 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반한 후, 이를 2 N 수성 HCl로써 pH=3까지 산성화했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 농축하여 미정제 (R)-2-메틸파이로글루탐산(~100% 수율)이 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
(S)-2- 메틸파이로글루탐산
(S)-2-메틸파이로글루탐산을 (R)-2-메틸파이로글루탐산을 위한 동일한 절차를 따라 7 단계로 L-프롤린으로부터 제조했다.
실시예 11
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(1-((트리에틸실릴)옥시)사이클로프로필)아세트산(C-2046에 대한 빌딩 블록)의 제조
Figure pct00089
(R)- 메틸 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-3- 하이드록시프로파노에이트 (4)
아세틸 클로라이드(40 mL, 0.57 mol)를 0℃에서 MeOH(300 mL) 중의 D-세린(50.0 g, 0.47 mol)의 현탁액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 12 h 동안 교반한 다음, 건조 농축했다. 잔류물을 MeOH(200 mL)에 용해하고, 이어서 트리에틸아민(50 mL)을 첨가했다. Cbz-OSu(93.0 g, 0.4 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 건조 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500 mL)에 용해했다. 결과적으로 생성된 용액을 브라인(200 mL×2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 미정제 화합물 (R)-메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(68.0 g, 57% 수율)가 오일로서 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
(R)-3- 벤질 4- 메틸 2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3,4- 디카복실레이트
화합물 (R)-메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(43.0 g, 0.17 mol), 2,2-디메톡시프로판(200 mL, 1.7 mol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(5 mL)의 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 다음, 환류하에 4 h 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 농축했다. 잔류물을 물(200 mL) 및 EtOAc(200 mL)의 혼합물에 부었다. 두 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(200 mL×2)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3(500 mL×3) 및 브라인(200 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 화합물 (R)-3-벤질 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카복실레이트(38.2 g, 77% 수율)가 제공되었다.
(R)- 벤질 4-(1- 하이드록시사이클로프로필 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.45 g, 5.1 mmol)를 0℃에서 THF(100 mL ) 중의 화합물 (R)-3-벤질 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카복실레이트(5.0 g, 17.1 mmol)의 용액에 첨가한 다음, EtMgBr(42.7 mmol, Et2O 중의 용액)을 30 min에 걸쳐 적첨했다. 매우 진한 용액을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응을 물(20 mL)의 느린 첨가에 의하여 퀀칭하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL×3) 및 브라인(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 (R)-벤질 4-(1-하이드록시사이클로프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(2.8 g, 56% 수율)가 제공되었다.
(R)- 벤질 2- 하이드록시 -1-(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 에틸카바메이트
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10.0 g, 40 mmol)를 0℃에서 MeOH(100 mL ) 중의 화합물 (R)-벤질 4-(1-하이드록시사이클로프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(9.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반한 다음 농축했다. 잔류물을 물(200 mL)에 용해하고, 결과적으로 생성된 용액 EtOAc(100 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3(100 mL×3) 및 브라인(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 화합물 (R)-벤질 2-하이드록시-1-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸카바메이트(3.8 g, 48% 수율)가 제공되었다.
(R)- 벤질 1-(1-( 트리에틸실릴옥시 ) 사이클로프로필 )-2- 하이드록시에틸카바메이트
트리에틸실릴 트리플레이트(3.2 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 TEA(10 mL)를 포함하는 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 (R)-벤질 2-하이드록시-1-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸카바메이트(1.2 g, 4.8 mmol)의 용액에 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, 12 h 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 퀀칭하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3(50 mL×3) 및 브라인(30 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 10:1)로 정제하여 화합물 Di-TES 보호된 (R)-벤질(2-하이드록시-1-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)카바메이트(780 mg)가 제공되었다. Di-TES 보호된 (R)-벤질(2-하이드록시-1-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)카바메이트(5.0 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 AcOH/THF/H2O(26 mL, 4:8:1)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반한 다음, NaHCO3를 첨가했다. 혼합물을 EtOAc(50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3(50 mL×3) 및 브라인(30 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 화합물 (R)-벤질 1-(1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필)-2-하이드록시에틸카바메이트(4.8 g, 43% 수율)가 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
(S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-(1-( 트리에틸실릴옥시 ) 사이클로프로필 )아세트산
데스-마틴 페리오디난(3.2 g, 7.5 mmol)을 디클로로메탄(30 mL) 중의 화합물 (R)-벤질 1-(1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필)-2-하이드록시에틸카바메이트(2.1 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반한 다음, 수성 소듐 하이드록사이드(1N, 50 mL×3), 수성 소듐 티오설페이트(1N, 50 mL×3), 포화 수성 NaHCO3(50 mL×3) 및 브라인(30 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 상응하는 알데하이드가 제공되었다.
미정제 알데하이드를 tert-부틸 알코올(20 mL) 및 THF(20 mL)에 용해하고, 물(20 mL) 중의 소듐 클로라이트(80%, 2.5 g, 22 mmol) 및 소듐 디하이드로젠포스페이트 일수화물(7.9 g, 66 mmol)의 용액을 1 h에 걸쳐 실온에서 적첨했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반한 다음 염산(0.1N, 100 mL)으로 희석했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL×1)로 추출했다. 조합된 유기상을 5% 수성 KHSO4(100 mL×3) 및 브라인(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필)아세트산(1.3 g, 59% 수율)이 제공되었다.
실시예 12
tert-부틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(방법 1; C-2053 및 C-2055에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00090
둥근-바닥 플라스크 안의 메탄올(450 mL)을 0℃까지 냉각하고, 아세틸 클로라이드(55 mL, 0.77 mol)를 적첨했다. 첨가 완료 이후, 혼합물을 주위 온도에서 10 min 동안 교반하고, H-Ser-OH(30 g, 0.29 mol)를 세 부분으로 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열한 다음 농축했다. 잔류물을 진공하에 건조하여 (S)-메틸 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드(정량적)가 무색 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
미정제 (S)-메틸 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.29 mol)를 DCM(200 mL)에 현탁하고, 이 혼합물에 트리에틸아민(79 mL, 0.57 mol) 및 Boc2O(68 g, 0.31 mol)를 0℃에서 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 묽은 MTBE(300 mL)로 희석했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(60 g, 94% 수율)가 무색 오일로서 제공되었다.
DCM(600 mL) 중의 트리페닐포스핀(131 g, 0.500 mol) 및 이미다졸(34 g, 0.50 mol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아이오다이드(127 g, 0.50 mol)를 작은 부분으로 0.5 h에 걸쳐 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 0℃까지 재냉각한 후, DCM(300 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(73 g, 0.33 mol)의 용액을 적첨했다. 첨가 이후, 냉각조를 제거하고, 혼합물이 주위 온도까지 가온되도록 하고, 1.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 대부분의 용매를 제거했다. MTBE(400 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거했다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트(74.0 g, 68% 수율)가 무색 고체로서 제공되었다.
DCM(1.3 L) 중의 사이클로펜탄온(55 g, 0.66 mol)의 용액에 Na2CO3 (104 g, 0.98 mol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃까지 냉각했다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(121 mL, 0.72 mol)을 적첨했다. 첨가 이후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. GC-MS 분석은 반응이 완료되지 않았음을 나타냈고, 더 많은 트리플루오로메탄설폰산 무수물(33 mL, 0.20 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 4 h 동안 교반한 다음, 물(800 mL)로 퀀칭했다. 결과적으로 생성된 두 상을 분리하고, 수성상을 DCM(300 mL)으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고, 농축하여 사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트가 점성 오일(104 g, 73% 수율)로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
DMF(500 mL) 중의 아연(123 g, 1.90 mol)의 현탁액에 TMSCl(46 mL)를 적첨했다. 혼합물을 주위 온도에서 45 min 동안 교반했다. 상층의 투명한 액체를 배출시키고, 잔류물을 DMF(2×200 mL)로 세척했다. 결과적으로 생성된 고체를 DMF(200 mL)에 재현탁하고, 혼합물을 0℃까지 냉각했다. DMF(300 mL) 중의 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트(104 g, 0.32 mol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 질소하에 20 min 동안 교반했다. 상층의 투명한 액체를 배출시키고, DMF(500 mL) 중의 사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(90 g, 0.37 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.9 g, 4.7 mmol)의 용액에 적첨했다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 50℃에서 질소하에 하룻밤 동안 교반한 다음, 주위 온도까지 냉각했다. 브라인(500 mL)을 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 MTBE (3×300 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100:1 내지 40:1)로 정제하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로파노에이트가 점성 오일(62 g, 72% 수율)로서 제공되었다.
물/메탄올(900 mL, 2:1) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로파노에이트(62 g, 0.23 mol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(19.3 g, 0.46 mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거했다. 잔류물을 DCM(400 mL)으로 세척하고, 수성상을 묽은 HCl로써 pH=3-4까지 산성화했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 DCM(3×300 mL)으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로판산(56 g, 95% 수율)이 점성 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
메탄올(500 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로판산(56 g, 0.22 mol)의 용액에 Pd/C(23 g, 0.022 mol, 10%)를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기하에(1 atm) 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판산(55 g, 97% 수율)이 점성 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
화합물 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판산(55 g, 214 mmol)으로 채워진 플라스크에 THF/DCM(800 mL, 1:1)을 첨가했다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 에틸 클로로포메이트(24.5 mL, 257 mmol) 및 NMM(28.4 mL, 257 mmol)을 연속으로 적첨했다. 첨가 이후, 혼합물을 0℃에서 질소하에 1 h 동안 교반했다. N,O-디메틸하이드록실아민 HCl(25 g, 257 mmol)로 채워진 다른 플라스크에 DCM(400 mL)을 첨가했다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, TEA(38.7 mL, 278 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 앞의 반응 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되도록 하고 하룻밤 동안 교반했다. 반응을 물(500 mL)로 퀀칭한 다음, 두 상을 분리했다. 유기상을 물(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 (S)-tert-부틸(3-사이클로펜틸-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트가 무색 오일(60 g, 93% 수율)로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
THF(35 mL) 중의 (S)-tert-부틸(3-사이클로펜틸-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(16.7 mL, 33.3 mol)를 0℃에서 적첨했다. 첨가 완료 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 퀀칭했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(2×40 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100:1)로 정제하여 (S)-tert-부틸(1-사이클로펜틸-3-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트가 황색 오일(854 mg, 38% 수율)로서 제공되었다.
DMF(70 mL) 중의 (S)-tert-부틸(1-사이클로펜틸-3-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트(854 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -20℃까지 냉각하고, 표백제 용액(9.5 mL, 12.8 mmol, 10% 활성종)을 질소하에 적첨했다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고 1.5 h 동안 교반했다. 물(70 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 브라인(2×50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 80:1)로 정제하여 tert-부틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트가 점성 오일(390 mg, 약간의 불순물로 오염됨, 43% 수율)로서 황색 오일로서 제공되었다.
실시예 13
tert-부틸 ((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(C-3001, C-2060, C-2066, C-2067, C-2068, C-2069, 및 C-2070에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00091
DCM(1.3 L) 중의 사이클로펜탄온(55 g, 0.66 mol)의 용액에 Na2CO3(104 g, 0.980 mol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃까지 냉각했다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(121 mL, 0.720 mol)을 적첨했다. 첨가 이후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. GC-MS 분석은 반응이 완료되지 않았음을 나타냈고, 추가적인 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(33 mL, 0.20 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 4 h 동안 교반한 다음, 물(800 mL)로 퀀칭했다. 수성상을 DCM(300 mL)으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 브라인으로 세척하고, 농축하여 사이클로펜텐일트리플루오로메탄설포네이트가 점성 오일(104 g, 73% 수율)로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
DMF(500 mL) 중의 아연(123 g, 1.90 mol)의 현탁액에 TMSCl(46 mL)를 적첨했다. 혼합물을 주위 온도에서 45 min 동안 교반했다. 상층의 투명한 액체를 제거하고, 잔류물을 DMF(200 mL×2)로 세척했다. 결과적으로 생성된 고체를 DMF(200 mL)에 재현탁하고, 혼합물을 0℃까지 냉각했다. DMF(300 mL) 중의 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트(104 g, 0.320 mol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 질소하에 20 min 동안 교반했다. 상층의 투명한 액체를 제거하고, DMF(500 mL) 중의 사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(90 g, 0.37 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.9 g, 4.7 mmol)의 용액에 적첨했다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 50℃에서 질소하에 하룻밤 동안 교반한 다음, 주위 온도까지 냉각했다. 브라인(500 mL)을 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 MTBE (300 mL×3)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 브라인으로 세척하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100:1 내지 40:1)로 정제하여 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜텐일프로파노에이트가 점성 오일(62 g, 72% 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ □5.48 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
물/메탄올(900 mL, 2:1) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜텐일프로파노에이트(62 g, 0.23 mol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(19.3 g, 0.460 mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거했다. 잔류물을 DCM(400 mL)으로 세척하고, 수성상을 묽은 HCl로써 pH=3-4까지 산성화했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 DCM(300 mL ×3)으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축하여 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜텐일프로판산(56 g, 95% 수율)이 점성 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ □10.47 (br. s, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
(S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜텐일프로판산(55.0 g, 214 mmol)으로 채워진 플라스크에 THF/DCM(800 mL, 1:1)을 첨가했다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 에틸 클로로포메이트(24.5 mL, 257 mmol) 및 NMM(28.4 mL, 257 mmol)를 연속으로 적첨했다. 첨가 이후, 혼합물을 0℃에서 질소하에 1 h 동안 교반했다. N,O-디메틸하이드록실아민 HCl(25 g, 257 mmol)로 채워진 다른 플라스크에 DCM(400 mL)을 첨가했다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, TEA(38.7 mL, 278 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 앞의 반응 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되도록 하고 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 물(500 mL)로 퀀칭하고, 유기상을 물(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 (S)-tert-부틸(3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트가 무색 오일(60 g, 93% 수율)로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
THF(600 mL) 중의 (S)-tert-부틸(3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(81 g, 0.27 mol)의 용액에 새롭게 제조된 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드(96.0 mL, 1.08 mol)를 0℃에서 적첨했다. 첨가 완료 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드(500 mL)로 퀀칭했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(400 mL×2)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100:1)로 정제하여 (S)-tert-부틸(1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4-메틸-3-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트가 무색 오일(39.3 g, 52% 수율)로서 제공되었다.
DMF(180 mL) 중의 (S)-tert-부틸(1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4-메틸-3-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트(10.0 g, 35.6 mmol)의 용액을 -20℃까지 냉각하고, 표백제(54.0 mL, 71.2 mmol, 10%)를 질소하에 적첨했다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고 1.5 h 동안 교반했다. 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(200 mL×2)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 브라인(200 mL×2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트가 점성 오일(5.6 g, 53% 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.62 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 5H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) .
실시예 14
tert-부틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(방법 2)(C-3014, C-3018, C-3019, C-2014, C-2015, C-2018, C-2019, C-2020, C-2021, C-2022, C-2023, C-2025, C-2026, C-2027, C-2028, C-2029, C-2030, C-2031, C-2032, C-2033, C-2034, C-2036, C-2037, C-2038, C-2039, C-2040, C-2041, C-2042, C-2043, C-2044, C-2045, C-2047, C-2050, C-2051, C-2052, C-2054, C-2059, C-2061, C-2062, C-2063, C-2064, 및 C-2065에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00092
메탄올(500 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜텐일프로판산(56 g, 0.22 mol)의 용액에 Pd/C(23 g, 0.022 mol, 10%)를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기하에(1 atm) 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜틸프로판산(55 g, 97% 수율)이 점성 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
tert-부틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 합성의 나머지를 tert-부틸 ((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 합성과 유사한 방식으로 수행했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.95-1.20 (m, 11H).
실시예 15
2-(2-아미노티아졸-5-일)아세트산(C-2066에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00093
벤질 4- 하이드록시부타노에이트
에탄올(200 mL) 중의 디하이드로퓨란-2(3H)-온(20.0 g, 23.3 mmol)의 용액에 물(100 ml) 및 소듐 하이드록사이드(9.3 g, 233 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 THF/EtOH(1:1, 100 mL)로 세척하여 소듐 4-하이드록시 부타노에이트(26.1 g, 89% 수율)가 백색 고체로서 제공되었다.
DMF(500 ml) 중의 소듐 4-하이드록시부타노에이트(26.1 g, 20.7 mmol) 및 벤질 브로마이드(42.5 g, 24.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반했다. 물(300 mL)을 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc(300 mL×2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(300 mL) 및 브라인(300 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 벤질 4-하이드록시부타노에이트(8.0 g, 19% 수율)가 오일로서 제공되었다.
벤질 4- 옥소부타노에이트
화염-건조된 플라스크를 DCM(26 mL)으로 채운 다음, 건조 얼음/아세톤 조로써 -78℃까지 냉각했다. 옥살릴 클로라이드(2.62 g, 20.6 mmol)에 이어서 DMSO(2.41 g, 30.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 15 min 동안 유지하고, DCM(10 mL) 중의 화합물 16 (2.0 g, 10.3 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고, 트리에틸아민(7 mL, 51 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온까지 30 min에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 빙냉 1N 수성 HCl(100 mL)에 부었다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출했다. 조합된 유기상을 물(100 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5:1)로 정제하여 화합물 벤질 4-옥소부타노에이트(1.78 g, 89% 수율)가 황색 오일로서 제공되었다.
벤질 3- 브로모 -4- 옥소부타노에이트
브로민(1.46 g, 9.13 mmol)을 디에틸 에터(8 mL) 및 디옥산(0.1 mL) 중의 화합물 17 (1.75 g, 9.13 mmol)의 용액에 적첨했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반한 다음, 디클로로메탄(10 mL)에 부었다. 칼슘 카보네이트(2.28 g, 22.8 mmol) 및 소듐 바이카보네이트(0.76 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 실온에서 교반했다. 무기 고체를 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 화합물 벤질 3-브로모-4-옥소부타노에이트(2.44 g, 양성자 NMR 분석에 의하여 30%의 17 포함)가 적색 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
벤질 2-(2- 아미노티아졸 -5-일)아세테이트
메탄올(10 mL) 중의 화합물 18 (미정제, 2.4 g, 8.86 mmol) 및 티오우레아(0.64 g, 8.42 mmol)의 현탁액을 환류하에 4 h 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석했다. 고체를 여과로 수집하고 10% 수성 NaHCO3(30 mL)로 처리했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml×2)로 추출했다. 조합된 유기상을 물(50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2:1, 30 mL)에 현탁하고, 황색 고체를 여과로 수집하여 화합물 벤질 2-(2-아미노티아졸-5-일)아세테이트(0.93 g, 42% 수율)가 제공되었다.
2-(2- 아미노티아졸 -5-일)아세트산
메탄올(12 mL) 중의 화합물 19 (930 mg, 3.75 mmol)의 혼합물에 물(6 mL) 및 리튬 하이드록사이드(236 mg, 5.6 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반한 다음, 물(50 mL)로 희석했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척했다. 수성상을 pH=4까지 2N 수성 HCl(20 mL)로써 조정하고, 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 화합물 2-(2-아미노티아졸-5-일)아세트산(330 mg, 55% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다.
2-(2-아미노옥사졸-5-일)아세트산을 티오우레아 대신 우레아를 사용하여 유사한 방식으로 합성했다.
실시예 16
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드(C-2066, C-2067, C-2068, C-2069, 및 C-2070에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00094
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로판산(2.00 g, 6.78 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(1.98 g, 6.78 mmol)에 HATU(3.00 g, 8.36 mmol)에 이어서 DIEA(5.90 mL, 33.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반한 다음, NaHCO3(포화된 수성)로 퀀칭하고, EtOAc(2×)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의한 정제가 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.62 g, 82%)를 무색 오일로서 제공했다. C26H36N2O6에 대한 MS(EI), 확인 473.3 (MH)+.
tert-부틸 ((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.99 g, 2.1 mmol)에 DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30 min 동안 놓아둔 다음, 이를 농축하여 미정제 (S)-2-아미노-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드(정량적)가 제공되었고, 추가의 정제 없이 전방으로 옮겨졌다. C21H28N2O4에 대한 MS(EI), 확인 373.2 (MH)+.
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 (S)-2-아미노-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (TFA 염, 2.00 g, 4.26 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(805 mg, 4.26 mmol)에 HATU(1.94 g, 5.11 mmol)에 이어서 DIEA(4.37 mL, 25.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반한 다음, NaHCO3(포화된 수성)로 퀀칭하고, EtOAc(2×)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의한 정제가 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.94 g, 84%)를 무색 오일로서 제공했다. C29H41N3O7에 대한 MS(EI), 확인 544.3 (MH)+.
tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.94 g, 2.18 mmol)에 DCM(10 mL) 및 TFA(10 mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30 min 동안 놓아둔 다음, 이를 농축하여 (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-N-((S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (정량적)가 제공되었고, 이를 추가의 정제 없이 전방으로 옮겼다. C24H33N3O5에 대한 MS(EI), 확인 444.2 (MH)+.
(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-((S)-3-(4-메톡시페닐)-1-(((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드(C-2007에 대한 중간체), (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드 (C-2012, C-2013, C-2049에 대한 중간체) 및 (S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)프로판아미드를 유사한 방식으로 합성했다.
실시예 17
2-(2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일)아세트산(C-2068에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00095
에틸 3- 브로모 -4- 옥소부타노에이트
Pd/C(10%, 4 g)를 THF(250 ml) 중의 3-카보메톡시프로피온일 클로라이드(18.0 g, 0.11 mol) 및 2,6-디메틸피리딘(12.5 g, 0.11 mol)의 용액에 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 10 h 동안 교반했다. Pd/C를 걸러내고, THF(50 mL)를 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 건조 농축했다. 잔류물을 Et2O (200 mL)에 용해하고, 결과적으로 생성된 용액을 수성 HCl(1N, 100 mL×3), 포화 수성 NaHCO3(100 mL×3) 및 브라인(100 mL×1)으로 각각 세척했다. 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 건조 농축했다.
잔류물을 Et2O(50 mL)에 용해하고, 1,4-디옥산(50 ml) 및 브로민(18.0 g, 0.11 mmol)을 0.5 h에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2(150 ml)로 희석하고, 소듐 수소 카보네이트(20.0 g, 0.24 mol)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 고체를 걸러내고, 여과액을 농축하여 미정제 화합물 에틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트(23 g, ~100% 수율)가 제공되었다.
아제티딘 -1- 카보티오아미드
디옥산(4N, 5.3 ml, 21 mmol) 중의 HCl의 용액을 THF(10 mL) 중의 아제티딘 하이드로클로라이드(1.9 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 포타슘 티오시아네이트(2.0 g, 21 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 4 h 동안 가열한 다음 실온까지 냉각했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조 농축하여 미정제 아제티딘-1-카보티오아미드(2.0 g, ~100% 수율)가 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
2-(2-( 아제티딘 -1-일)티아졸-5-일)아세트산
EtOH (20 mL) 중의 화합물 5 (2.0 g, 미정제) 및 6 (2.0 g, 미정제)의 용액을 환류하에 4 h 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고, 이어서 수성 암모니아(10%, 100 mL)를 첨가했다. 유기상을 분리하고, 브라인(50 mL×1)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 5:1)로 정제하여 2-(2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일)아세트산-에틸 에스터(300 mg, ~6% 수율)가 제공되었다.
화합물 2-(2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일)아세트산 -에틸 에스터(300 mg, 1.2 mmol)를 물/THF(10 mL/4 mL) 중의 리튬 하이드록사이드-H2O (360 mg, 8.6 mmol)의 용액으로 1 h 동안 처리했다. THF를 제거하고, 수성상을 pH=3-4까지 1N HCl로써 산성화했다. 혼합물을 건조 농축하여 미정제 2-(2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일)아세트산(~100% 수율)이 제공되었고, 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
2-(2-(피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)아세트산(C-2069에 대한 중간체), 및 2-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)아세트산(C-2067에 대한 중간체)를 유사한 방식으로 합성했다.
실시예 18
tert-부틸 ((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(C-2051, C-2052, C-2061, C-2062, C-2063, C-2026, C-2030, C-2044, 및 C-2045에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00096
(S)-2-((R)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 프로판아미도 )-3-(4- 메톡시페닐 )프로판산
Pd/C(10%, 10 g)를 MeOH(200 mL) 중의 (S)-벤질 2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(4.6 g, 10 mmol)의 용액에 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 12 h 동안 교반했다. Pd/C를 걸러내고, MeOH(50 mL)를 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 건조 농축하여 (S)-2-((R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판산(4.1 g, ~100% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다.
tert -부틸 ((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
HATU(3.0 g, 8 mmol) 및 DIPEA(4.45 mL, 30 mmol)를 0℃에서 DMF(50 mL) 중의 (S)-2-((R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판산(2.1 g, 5.5 mmol) 및 미정제 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-온(TFA 염, 1.5 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고, and 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1:5)로 정제하여 화합물 tert-부틸 ((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-사이클로펜틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.3 g, 88% 수율)가 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90~3.10 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.50~2.00 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.00~1.20 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C29H43N3O7에 대한 LC-MS, 확인 544.24 [M-H]-.
검사
실시예 19 - 프로테아좀 아단위 검사
ELISA-기초 기법인, 프로테아좀 구성/면역 프로테아좀 아단위 효소-연결된 면역흡착제 (ProCISE) 검사가, Parlati, et al. Blood (2009) 114:3439-3447에 이전에 기재된 바와 같이, 아단위-특이적 활성의 정량적 평가에 대하여 이용되었다. 이 검사는 LMP2, LMP7, MECL1, β1, β2, 및 β5 각각에 대한 억제 활성을 평가하기 위하여 사용되었다. 간단히 말해서, 시험 화합물이 100X 농도로 DMSO에서 연속으로 희석된 다음, 수성 저장성 용해 완충제에10X까지 희석되었다. 인간 급성 림프구성 백혈병 세포주, MOLT-4로부터의 용해물이, 1 시간 동안 25℃에서 최종 1X 농도의 화합물로 처리되었다. 이후 처리된 세포 용해물이 바이오티닐화 프로테아좀 활성-부위 결합 프로브와 함께 2 시간 동안 25℃에서 인큐베이션되었다. 이후, 용해물이 구아니딘 하이드로클로라이드에서 변성되었고, 프로브에 결합된 아단위가 스트렙타비딘-결합 세파로스 비드로써 단리되었다. 개별적인 아단위가 아단위-특이적 일차 항체에 이어서 HRP-결합 이차 항체로써 프로브화되었다. 화학발광 기질이 HRP 결합에 연관된 신호를 발생시키기 위하여 사용되었고, 상기 신호는 플레이트 리더에서 검출되었다. IC50 곡선을 생성하기 위하여, 발광 신호가 단백질 함량에 대하여 정규화된 다음, DMSO-처리된 대조군에 대하여 활성 퍼센트가 계산되었다.
Figure pct00097
본원에 제공된 화합물을 선택하기 위한 결과가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 20 - 20S 프로테아좀 검사
본원에 제공된 다양한 화합물에 대한 프로테아좀 키모트립신-유사, 캐스페이스-유사, 및 트립신-유사 활성이 정제된 인간 20S 프로테아좀(각각 2, 4, 및 8.0 nmol/L) 또는 HT-29 세포 용해물(각각 0.125, 0.25, 및 0.25 Ag 단백질/mL)과 함께, 석신일-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC (10 Amol/L), Z-Leu-Leu-Glu-AMC (10 Amol/L), 및 Boc-Leu-Arg-Arg-AMC (50 Amol/L)을 각각 사용하여 결정되었다. 검사 완충제는 0.03% SDS와 함께 (20S) 또는 없이 (세포 용해물) TE 완충제 [20 mmol/L Tris (pH 8.0), 0.5 mmol/L EDTA]로 이루어졌다. 반응이 효소 또는 용해물 첨가에 의하여 개시되었고, 평판-기초 형광분석기 (Tecan)로써 27jC 에서 AMC 생성물 형성에 대하여 모니터링되었다. IC50 값이 60 내지 75 min에 측정된 반응 속도에 기초하여 결정되었다. Demo, S. D. et al., Cancer Res . 2007, 67, 6383-6391를 또한 참조하라.
본원에 제공된 화합물을 선택하기 위한 결과가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00101
Figure pct00102
다른 구체예
본 개시가 이의 상세한 설명과 함께 독해되기는 하지만, 앞서 말한 설명이 예시를 위하여 의도되고 첨부된 청구항의 범위에 의하여 정의된 개시의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 다른 양태, 장점, 및 변경이 이후의 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (65)

  1. 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염:
    Figure pct00103
    ,
    여기서:
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    J는 C1- 6알킬렌R5, C2- 6알켄일렌R5, OC1- 6알킬렌R5, CF3, C0- 6알킬렌N(R6)2, 아릴, 헤테로아릴, 폴리에터CH3, 및 C3- 6사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 J는 C1- 6알킬, 할로, CF3, OR6, SR6 , N(R6)2, 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R1는 H, C1- 2알킬렌R7, C3- 6사이클로알킬, 및 3-6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1는 할로, OR6, SR6, 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 C1- 2알킬렌-G이고; 여기서 G는 C3- 7사이클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단서 조항으로 R2가 CH2페닐일 경우, 페닐은 OR6, 할로, C1-3알킬, 및 SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R3는 C3- 7사이클로알킬, C3- 7사이클로알켄일, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알켄일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3는 OR6 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H 또는 C1- 3알킬이고;
    R5는 H, CF3, OR6, C1- 6알콕실, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6는 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고; 그리고,
    R7는 H, OR6, COOR6, CN, 및 3-6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, p는 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, p는 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 C1- 6알킬렌R5, C2- 6알켄일렌R5, OC1-6알킬렌R5, 폴리에터CH3, CF3 또는 N(R6)2-인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, J는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시에틸, MeOCH2OCH2CH2-, MeOCH2CH2OCH2-, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸부틸, 2-하이드록시-2-메틸-3-트리플루오로프로필, 1-트리플루오로메틸-2-하이드록시에틸, NH2, NH(CH3), NH(CH2CH3), N(CH3)2, 및 C(CH3)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, J는 페닐 또는 인덴일인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 트리플루로메틸, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  12. 제9항에 있어서, J는
    Figure pct00104
    또는
    Figure pct00105
    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, J는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 베니미다졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 피롤릴, 또는 피라진일인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 아미노, 디메틸아미노, 아제티딘일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  16. 제13항에 있어서, J는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108
    및
    Figure pct00109
    .
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 C3- 6사이클로알켄일인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, J는 사이클로헥센일 또는 사이클로펜텐일인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 메틸인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 하이드록시메틸인 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 CH2CO2R6인 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H, CH2모폴린일, 옥세탄일, 또는 1-하이드록실-사이클로프로필인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CH2-G인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CH2CH2-G인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 아릴인 화합물.
  26. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 C3- 7사이클로알켄일인 화합물.
  27. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 4-메톡시페닐을 포함하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, G는 3-하이드록시-4-메톡시페닐인 화합물.
  30. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 인돌릴인 화합물.
  31. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 4-메틸설폰일페닐인 화합물.
  32. 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G는 4-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-메톡시펜틸, 인돌릴, 또는 4-메틸설폰일페닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C3- 7사이클로알킬인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C3- 7사이클로알켄일인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 3-7 원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 3-7 원 헤테로사이클로알켄일인 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 아릴인 화합물.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 페닐, 사이클로펜틸, 4-메틸페닐, 및 사이클로펜텐일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1- 3알킬인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R4는 메틸인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 부착된 탄소는 (S) 배치인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물
    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 세포에서 면역프로테아좀을 억제하기에 유효한 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물에 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 면역프로테아좀을 억제하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 접촉은 시험관내인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 접촉은 생체내인 방법.
  51. 제48항 또는 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉은 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 투여는 경구, 비경구, 주사, 흡입, 경피, 또는 경점막인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 포유동물인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 자가면역 질환을 겪는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 자가면역 질환은 건선, 피부염, 전신 피부경화증, 경화증, 크론병, 궤양성 대장염; 호흡 곤란 증후군, 수막염; 뇌염; 포도막염; 결장염; 사구체신염; 습진, 천식, 만성 염증; 죽상경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신 홍반 루푸스 (SLE); 당뇨병 예를 들어, 제1형 당뇨병 또는 인슐린 의존형 당뇨병); 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 연소성 발병 당뇨병; 결핵, 사르코이드증, 다발근육염, 육아종증 및 맥관염; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출을 포함하는 질환; 중추신경계 (CNS) 염증성 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈 빈혈; 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사천포창; 천포창; 자가면역 다선병증; 라이터병; 강직증후군; 베헤트병; 거대세포 동맥염; 면역 복합체 신장염; IgA 신장병증; IgM 다발신경병증; 면역성 혈소판감소 자반증 (ITP) 또는 자가면역 혈소판감소증인 방법.
  57. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 면역-관련 질환 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서, 면역-관련 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 또는 크론병인 방법.
  59. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 암은 전립선암인 방법.
  61. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 치료 방법.
  62. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 감염 치료 방법.
  63. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 치료 방법.
  64. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환 치료 방법.
  65. 제64항에 있어서, 신경변성 질환은 다발성 경화증인 방법.
KR1020157029313A 2013-03-14 2014-03-14 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제 KR20150131276A (ko)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361785608P 2013-03-14 2013-03-14
US201361786086P 2013-03-14 2013-03-14
US61/786,086 2013-03-14
US61/785,608 2013-03-14
US201361847780P 2013-07-18 2013-07-18
US61/847,780 2013-07-18
US201361856847P 2013-07-22 2013-07-22
US61/856,847 2013-07-22
US201361883798P 2013-09-27 2013-09-27
US201361883843P 2013-09-27 2013-09-27
US61/883,798 2013-09-27
US61/883,843 2013-09-27
US201461941798P 2014-02-19 2014-02-19
US61/941,798 2014-02-19
PCT/US2014/026980 WO2014152127A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150131276A true KR20150131276A (ko) 2015-11-24

Family

ID=50680148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157029313A KR20150131276A (ko) 2013-03-14 2014-03-14 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9657057B2 (ko)
EP (1) EP2970225B1 (ko)
JP (2) JP2016515127A (ko)
KR (1) KR20150131276A (ko)
CN (1) CN105164117B (ko)
AU (2) AU2014240122B2 (ko)
BR (1) BR112015022856A8 (ko)
CA (1) CA2904085C (ko)
DK (1) DK2970225T3 (ko)
EA (1) EA030957B1 (ko)
ES (1) ES2687368T3 (ko)
IL (2) IL241180A0 (ko)
JO (1) JO3326B1 (ko)
MX (1) MX362489B (ko)
SG (1) SG11201507106PA (ko)
TW (1) TWI662047B (ko)
UY (1) UY35455A (ko)
WO (1) WO2014152127A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102655020B1 (ko) 2016-06-29 2024-04-04 케자르 라이프 사이언스 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 억제제의 결정질 염
EA201990157A1 (ru) 2016-06-29 2019-05-31 Кезар Лайф Сайнсиз Способ получения пептидного эпоксикетонового ингибитора иммунопротеасомы и его предшественников
EP3318276A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Janssen Biotech, Inc. Combinations of a telomerase inhibitor and a bcl-2 inhibitor for the treatment of hematological cancers
WO2018213263A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 The Regents Of The University Of California Immunoproteasome inhibitor
CN107652219B (zh) 2017-08-14 2021-06-08 上海新理念生物医药科技有限公司 四马来酰亚胺型连接子及其应用
WO2019040680A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 Krzar Life Sciences IMMUNOPROTEASOME INHIBITORS AND IMMUNOSUPPRESSANT AGENT IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS
US20200276204A1 (en) 2017-09-21 2020-09-03 Kezar Life Sciences Combination therapy for immunological diseases
MX2020004936A (es) * 2017-11-16 2020-08-27 Amgen Inc Composiciones estables de compuestos de carfilzomib pegilado.
US10689416B2 (en) 2017-12-30 2020-06-23 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
EP3548504B1 (en) * 2017-12-30 2021-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
CN110092813B (zh) * 2019-06-05 2021-05-11 南京师范大学 一种三肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和用途
CN118255835A (zh) * 2022-12-27 2024-06-28 上海美悦生物科技发展有限公司 三肽环氧酮化合物、药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6472375B1 (en) 1998-04-16 2002-10-29 John Wayne Cancer Institute DNA vaccine and methods for its use
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
DK2030981T3 (da) * 2004-05-10 2014-10-13 Onyx Therapeutics Inc Forbindelser til proteasom-enzymhæmning
DK1819353T3 (da) 2004-12-07 2011-05-16 Proteolix Inc Sammensætning til proteasomhæmning
US7589066B2 (en) * 2005-03-11 2009-09-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
PL1948678T3 (pl) * 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
DK2041158T3 (da) * 2006-06-19 2013-06-24 Onyx Therapeutics Inc Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering
EP2349313A4 (en) 2008-10-21 2012-08-29 Onyx Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES
MX2012010017A (es) * 2010-03-01 2012-10-01 Onyx Therapeutics Inc Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.
US8455431B2 (en) * 2011-02-18 2013-06-04 Trustees of Dartmout College Inhibitors of the trypsin-like site of the proteasome and methods of use thereof
AR087863A1 (es) 2012-05-08 2014-04-23 Onyx Therapeutics Inc Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico

Also Published As

Publication number Publication date
EA201591752A1 (ru) 2016-02-29
TW201446807A (zh) 2014-12-16
WO2014152127A1 (en) 2014-09-25
BR112015022856A2 (pt) 2017-07-18
EP2970225B1 (en) 2018-08-15
MX2015011770A (es) 2016-06-02
UY35455A (es) 2014-09-30
AU2019203282B2 (en) 2021-02-18
JP2019206531A (ja) 2019-12-05
ES2687368T3 (es) 2018-10-24
JO3326B1 (ar) 2019-03-13
AU2014240122A1 (en) 2015-09-24
CA2904085C (en) 2021-07-06
EP2970225A1 (en) 2016-01-20
US9657057B2 (en) 2017-05-23
JP2016515127A (ja) 2016-05-26
JP6871310B2 (ja) 2021-05-12
DK2970225T3 (en) 2018-09-24
AU2014240122B2 (en) 2019-02-14
CA2904085A1 (en) 2014-09-25
MX362489B (es) 2019-01-21
IL241180A0 (en) 2015-11-30
TWI662047B (zh) 2019-06-11
IL258297B (en) 2020-06-30
CN105164117A (zh) 2015-12-16
IL258297A (en) 2018-05-31
AU2019203282A1 (en) 2019-05-30
CN105164117B (zh) 2019-02-01
BR112015022856A8 (pt) 2019-11-26
SG11201507106PA (en) 2015-10-29
EA030957B1 (ru) 2018-10-31
US20160031934A1 (en) 2016-02-04
NZ711794A (en) 2020-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150131276A (ko) 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
US11078233B2 (en) Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
RU2717558C2 (ru) Производные бороновой кислоты
SG185306A1 (en) Compounds for proteasome enzyme inhibition
KR20140014081A (ko) 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체
JP2021531310A (ja) ボロン酸誘導体
JP2016501848A (ja) 大環状化合物及びその使用
MX2015004611A (es) Inhibidores de cetoamida inmunoproteasoma.
US20080070885A1 (en) Macrocyclic compounds having aspartic protease inhibiting activity and pharmaceutical uses thereof
KR102365509B1 (ko) 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
US8609610B2 (en) Inhibitors of the trypsin-like site of the proteasome and methods of use thereof
NZ711794B2 (en) Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
Beauchard et al. Synthesis and Solid-state Conformations of 6S, 8aR/S-6-Alkyl-3, 3-dimethyltetrahydrooxazolo [3, 4-a] pyrazine-5, 8-diones (Pseudoproline Diketopiperazines)
NZ711715B2 (en) Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
WO2011090316A2 (ko) 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application