SA515361045B1 - مثبطات إيبوكسي كيتون بروتياز ثلاثي الببتيد - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمثبطات إيبوكسي كيتون بروتياز ثلاثي الببتيد tripeptide epoxy ketone protease ، وطرق لتحضيرها، والتركيبات الصيدلية ذات الصلة، وطرق استخدامها. على سبيل المثال، يتوفر هنا مركبات وفقًا للصيغة (X): وأملاح وتركيبات مقبولة صيدليًا تتضمنها. يمكن استخدام المركبات والتركيبات المتوفرة هنا، على سبيل المثال، في علاج الأمراض وتتضمن أمراض الالتهاب inflammation وضمور الأعصاب neurodegenerative.

Description

— \ — مثبطات إيبوكسي كيتون بروتياز ثلاثي الببتيد ‎Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الكشف بمثبطات ‎oS su)‏ كيتون بروتياز ثلاثية الببتيد ‎tripeptide epoxy ketone‏ ‎protease‏ تتضمن طرق لعملها واستخدامها. في الخلايا حقيقية النواة ‎eukaryotes‏ ؛ ينتج تحلل البروتين بصورة سائدة من خلال مسار 0 يوبيكويتين ‎ubiquitin‏ والذي فيه يتم ربط البروتينات المستهدفة للتدمير ببولي ببتيد يوبيكويتين ‎polypeptide ubiquitin‏ الحمض الأميني 0 207100 7. بمجرد استهدافها؛ فإن البروتينات المُعالجة باليوبيكويتين تعمل ‎FSS‏ للبروتياسوم ‎26S proteasome‏ وهو بروتياز متعدد التحفيز ‎multicatalytic protease‏ ؛ والذي يشطر البروتينات إلى ببتيدات قصيرة ‎short‏ ‏65 من خلال تأثير أنشطتها الثلاثة الرئيسية ‎dal)‏ للبروتياز. في حين أن لها وظيفة عامة ‎Ve‏ في توازن البروتين داخل الخلاياء فإن التحلل الناتج عن البروتياسوم يلعب أيضنًا دورًا هامًا في العديد من العمليات ‎Jie‏ وجود مولد ضد من الفئة | لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي ‎major‏ ‎(MHC) histocompatibility complex‏ الموت الخلوي المبرمج ‎class | antigen‏ ‎presentation‏ ¢ تنظيم نمو ‎(WAN‏ تنشيط ‎(NF-KB‏ معالجة ‎alge‏ الضد ‎«antigen‏ ونقل الإشارات المصاحبة للالتهاب ‎inflammatory‏ ‏5 يكون البروتياسوم 205 عبارة عن معقد بروتياز متعدد التحفيز له شكل اسطواني ‎7٠60‏ كيلو دالتون متكون من ‎YA‏ وحدة فرعية متشكلة في أربع حلقات. في الخميرة والخلايا الأخرى حقيقية ‎VO JRE all‏ وحدات فرعية ‎of‏ مختلفة الحلقات الخارجية ‎١ JE‏ وحدات فرعية 8 مختلفة الحلقات الداخلية. تعمل الوحدات الفرعية ‎of‏ كمواقع ربط للمعقدات التنظيمية 195 (08700) و115 ‎(PA28)‏ وكذلك الحاجز المادي للحجيرة الداخلية الحالة للبروتياز الداخلي المُتشكّلة ‎Yo‏ بواسطة حلقتين من وحدات فرعية ‎Bly‏

ا بناء على ذلك؛ داخل الخلايا الحية؛ يُعتقد أن البروتياسوم يوجد على هيئة جسيم 265 البروتياسوم 265"). في التجارب داخل الخلايا الحية تم توضيح أن تثبيط 205 الذي هو صورة من البروتياسوم يمكن تصحيحه بسهولة لتثبيط البروتياسوم 265. إن شطر المتواليات المصاحبة ذات طرف الأمين للوحدات الفرعية 8 أثناء تكوين الجسيم يكشف الوحدات البنائية من الثريونين © ذات طرف الأمين ‎camino-terminal threonine‏ والتي تعمل كعوامل حفزية الآلفة للنواة. بناء على ذلك فإن الوحدات الفرعية المسؤولة عن النشاط الحفزي في البروتياسوم تمتلك وحدة بنائية آلفة للنواة ‎nucleophilic‏ ذات طرف أمين » وتلك الوحدات الفرعية تنتمي إلى عائلة هيدرولاز ‎hydrolases‏ الآلفة للنواة ذات الطرف ‎N-terminal nucleophile‏ -لا ‎(Ntn)‏ (حيث تكون الوحدة البنائية للطرف-لح الآلفة ‎shail!‏ على سبيل ‎«Thr (Ser (Cys (JE‏ وغيرها من شطرات penicillin 6 ‏بنسيلين 6 أسيلاز‎ (JB ‏أخرى آلفة للنواة). تتضمن هذه العائلة. على سبيل‎ ٠

PRPP ‏جلوتامين‎ (PVA) penicillin V acylase ‏أسيلاز‎ ١/ ‏بنسيلين‎ (PGA) acylase glutamine PRPP | ‏وجليكوسيل أسباراجيناز البكتيريي‎ (GAT) ‏أميدو ترانسيفيراز‎ ‏التي يتم التعبير عنها على نحو واسع‎ Bde dll ‏أ. بالإضافة إلى الوحدات‎ 686 ‏للحث بإنترفيرون‎ ALE B ‏ثلاث وحدات فرعية‎ Lay ‏تمتلك‎ LY) ‏فإن الفقاريات‎ olay)

BL BS ‏تحل محل نظائرها الطبيعية‎ Ally (MECLI 5 (LMP2 (LMP7) /- 101678000 ١٠ ‏على التوالي؛ بناء على ذلك؛ يتم تعديل الأنشطة الحفزية للبروتياسوم. من خلال استخدام‎ BT ركائز الببتيد المختلفة؛ لقد تم تحديد الأنشطة الحفزية الرئيسية الحالة للبروتياز من أجل بروتيوسوم الخلية الحقيقية: النشاط المشابه لكيموتريبسين ‎«(CT-L) chymotrypsin-like activity‏ والذي يشطر بعد الوحدات البنائية الكبيرة غير الآلفة للماء؛ النشاط المشابه للتريبسين - 10/0510 ‎like activity | ٠‏ (1-1 )؛ والذي يشطر بعد الوحدات البنائية الأساسية؛ ونشاط التحلل بالماء لببتيد ببتيديل جلوتاميل ‎«(PGPH) peptidylglutamyl peptide hydrolyzing activity‏ والذي يشطر بعد الوحدات البنائية الحمضية. تم عزو نشاطين إضافيين أقل تميزًا وذلك للبروتياسوم: ‏نشاط ‎(BrAAP‏ والذي يشطر بعد الأحماض الأمينية ذات السلسلة المتفرعة؛ رنغشاط ‎(SNAAP‏ ‏والذي يشطر بعد أحماض أمينية متعادلة صغيرة. يتضح أن الأنشطة الحالة لبروتياز البروتياسوم ‎Yo‏ الرئيسية يتم المساهمة ‎led‏ بواسطة مواقع حفزية مختلفة؛ بسبب المثبطات؛ الطفرات المحددة في

— ¢ — الوحدات الفرعية 8 ويعدل تبادل إنتيرفيرون-7 الذي يحث الوحدات الفرعية ‎B‏ تلك الأنشطة لدرجات متعددة. يتعلق الطلب الامريكي رقم 70097/90597485 بفئات الجزيئات المعروفة كببتيد ‎—ps Peptide‏ إيبوكسيدات 6006065 وببتيد ‎a‏ وم -أزيريدين 8210101085. من المفهوم أن الجزيئات الأصلية © ترتبط بشكل فعال وغير قابل للعكس وانتقائي بهيدرولازات أليفة للنواة لطرف ‎N-terminal‏ ‎nucleophile (Ntn) hydrolases‏ ويمكن أن تثبط على وجه الخصوص أنشطة الإنزيمات التي لها نشاط 5 تحفيزي متعدد. يتعلق الطلب 0097/949597. بالمثبطات التي تثبط على نحو تفضيلي نشاط البروتوزوم المناعي ‎immunoproteasome‏ عن نشاط البروتوزوم البنيوي ‎.constitutive proteasome‏ ‎٠‏ في نماذج معينة؛ يتعلق الاختراع بعلاج الأمراض المتعلقة بالمناعة؛ تشتمل على إعطاء مركب الاختراع. في نماذج معينة؛ يتعلق الاختراع بعلاج أمراض السرطان التي تشتمل على إعطاء مركب الاختراع. سوف تكون تركيبات جديدة وطرق لتحضير وصياغة مثبط (مثبطات) البروتياسوم مفيدة. الوصف العام للاختراع ‎Vo‏ يهدف الاختراع الحالي إلى توفير متبطات بروتوزوم ‎elie‏ تحتفظ وتزيد من انتقائية البروتوزوم المناعي على الرغم من زيادة الخصائص المطلوبة الأخرى؛ على وجه الخصوص قابلية الذوبان. هناك شكلين للبروتوزوم ‎kasproteasome‏ البروتوزوم البنيوي ‎constitutive proteasome‏ والبروتوزوم المناعي ‎.immunoproteasome‏ على الرغم من أن معظم الأنسجة تعبر عن البروتوزوم البنيوي؛ فإن خلايا النظام المناعي فقط» مثل الخلايا التائية والخلايا ‎call)‏ تعبر عن ‎Ye‏ البروتوزوم المناعي. ‎Ala)‏ إلى ذلك؛ يصبح البروتوزوم المناعي المعبر عنه بدرجة كبيرة في مواقع الالتهاب في المرضى ذوي الاضطرابات المناعية الذاتية. وبالتالي؛ يمكن أن ينظم التثبيط الانتقائي للبروتوزوم المناعي الاستجابات المناعية بالطرق المتعددة ذات الصلة سريريًا. على سبيل المتال» يمكن أن تمنع مثبطات البروتوزوم المناعي الانتقائي إنتاج العديد من السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية التي تم استهدافها أيضنًا بواسطة العلاجات البيولوجية المعتمدة بما في ذلك

El ‏و17-ااء و23-ا. واضافة إلى ذلك يمكن أن يمنع تثبيط البروتوزوم‎ IL-6 5 TNF-q ‏المناعي الانتقائي وظيفة المجموعات الفرعية للخلايا التائية المعروفة من الانتشار بشكل مناعي‎ ‏ذاتي والخلايا 151 و1517 ولكن تحسن في الوقت ذاته عدد الخلايا التاثية التنظيمية والمجموعة‎ ‏الفرعية للخلايا التائية التي تكون عادة غير وظيفية في الالتهاب المزمن. وبالتالي؛ يكون‎ ‏للاضطرابات المناعية الذاتية‎ immunoproteasome ‏لاستهداف البروتوزوم المناعي‎ oo ‏احتمالية علاجية كبيرة. على سبيل المثال؛ ينتج مثبط البروتوزوم‎ autoimmune disorders ‏تأثير غير التهابي محتمل‎ (PR-957 ‏(المعروف أيضنًا 5ك‎ ONX 0914 ‏الانتقائي المعروف»‎ ‏يسفر عن تحسن في الأعراض ويخفف من المرض في النماذج الحيوانية لالتهاب المفصل‎ lupus ‏والذئبة‎ multiple sclerosis ‏والتصلب المتعدد‎ rheumatoid arthritis ‏الروماتويدي‎ ‏وبالتالي؛ هناك حاجة لتطوير‎ Linflammatory bowel disease ‏ومرض الأمعاء الالتهابي‎ ٠ ‏مثبطات بروتوزوم مناعي لها سمات محسنة مثل الكفاءة المحسنة و/أو انتقائية كبيرة و/أو إمكانية‎ ‏ذوبان كبيرة.‎ ‏أو (ا):‎ (X) ‏يتوفر هنا مركبات لها الصيغة العامة‎ 1 ‏م‎ 3 0 R? 0

TT px 1 ‏ال‎ ‎RN ‏بال‎ N 1 Rehr N 00 0 R2 RE o Ris ‏أو‎ ١ © R © nat), 0 )( ye ‏مع مجموعات الاستبدال على النحو الذي تم مناقشته بالتفصيل أدناه.‎ ‏أو مادة مخففة مقبولتين صيدليًا‎ carrier dla sale ‏تركيبة صيدلية تشتمل على‎ Wal ‏يتوفر هنا‎ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منها.‎ clin ‏ويتوفر مركب‎ ‏مثل‎ « diseases ‏تكون المركبات المتوفرة هنا مفيدة في علاج الأمراض أو الاضطرابات‎ ‏تتضمن الأمراض‎ . Neurodegenerative ‏الالتهاب 10118101181000 ومرض الضمور العصبي‎ - ٠ rheumatoid ‏الموضحة تحديدًاء؛ على سبيل المثال وليس الحصرء التهاب المفاصل الروماتويدي‎

Crohn's ‏ومرض كرون‎ » multiple sclerosis ‏؛ التصلب المتعدد‎ lupus ‏الذثبة‎ arthritis

‎disease‏ بناء على ذلك؛ يتوفر هنا طريقة لعلاج تلك المرض أو الاضطراب لدى مريض؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء مقدار فعال علاجيًا من مركب أو تركيبة على النحو المتوفر هنا لإنتاج تأثير علاجي. ما لم يوضح خلاف ذلك؛ يكون لجميع التعبيرات الفنية والعملية المُستخدمة هنا نفس المعاني على 0 النحو الذي يتم استيعابه بصفة عامة بواسطة صاحب المهارة العادية في المجال والذي ينتمي له هذا الكشف. يتم وصف الطرق والمواد هنا للاستخدام في الكشف الحالي؛ يمكن ‎Lag‏ استخدام الطرق والمواد الأخرى المناسبة المعروفة في المجال. تكون المواد؛ الطرق؛ والأمثلة توضيحية فقط ولا يُقصد بها أن تكون مقيدة. يتم تضمين جميع المنشورات» وطلبات براءات الاختراع؛ براءات الاختراع» المتواليات»؛ ومُدخلات قاعدة البيانات» وغيرها من مراجع أخرى مذكورة هنا وذلك كمرجع ‎٠‏ بالكامل. في حالة التعارض» فإنه سوف ‎JF‏ على الوصف ‎Jal‏ بما في ذلك التعريفات. سوف تتضح السمات والفوائد الأخرى من الوصف والأشكال التفصيلية ‎AEN‏ ومن عناصر الحماية. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: التعريفات ‎١‏ بالنسبة للتعبيرات "على سبيل ‎"JE‏ وامثل" والمكافثئات النحوية لهماء فإن العبارة 'ودون حصر" يتم استيعابها على أنه يتم تطبيقها ما لم يُوضح خلاف ذلك بوضوح. على النحو المُستخدم هناء فإن التعبير "حوالي” يُقصد به أن يوضح التنويعات نتيجة ‎Tadd‏ تجريبي. يتم استيعاب أن جميع القياسات الموضحة هنا يتم تعديلها بواسطة التعبير "حوالي”؛ سواء أتم استخدام التعبير صراحة أم لاء ما لم يُوضح خلاف ذلك. على النحو المُستخدم هناء فإن صيغ المفرد "النكرة" و"المعرفة" ‎٠‏ تتضمن الإحالات الجمع ما لم ينص السياق على خلاف ذلك صراحة. على النحو المُستخدم هناء فإن البنيات الكيميائية والتي تحتوي واحد أو أكثر من المراكز المتجاسمة الموضحة بالروابط التي على هيئة شرط وبالخط السميك (أي؛ ‎(my cnn‏ يُقصد بها أن تشير إلى السمات الكيميائية التجاسمية المطلقة للمركز (المراكز) التجاسمية المتواجدة في البنية الكيميائية. على النحو المُستخدم هناء فإن الروابط المُشار إليها برمز عبارة عن خط بسيط لا تشير

—y— ‏إلى وجود تجاسمي. ما لم يُشار إلى خلاف ذلك؛ فإن البنيات الكيميائية التي تتضمن واحد أو أكثر‎ ‏من المراكز التجاسمية والتي يتم توضيحها هنا دون توضيح السمات الكيميائية المطلقة أو النسبية‎ ‏مزدوجات التجاسم‎ (JB die lo) ‏التجاسمية الممكنة للمركب‎ pall ‏جميع‎ Gea ‏وخلائط منها. إن البنيات ذات خط سميك‎ (enantiomers ‏المتشاكلات‎ diastereomers ‏منفرد أو على هيئة رطه وخط بسيط إضافي واحد على الأقل؛ تتضمن سلسلة تشاكلية منفردة‎ 0 ‏من جميع مزدوجات التجاسم الممكنة.‎ Single enantiomeric series

يمكن إتمام تباين الخلائط الراسيمية بواسطة أي من الطرق المتعددة المعروفة في المجال. تتضمن طريقة توضيحية ‎sale)‏ التبلور ‎recrystallization‏ التجزيئي مستخدمًا حمض التحلل الاستقطابي والذي يكون نشط ‎(Waa‏ حمض عضوي ‎Jus organic acid‏ لملح. تكون عوامل التحلل ‎٠‏ المناسبة لطرق ‎sale)‏ التبلور التجزيئي؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن الأحماض النشطة ضوئيً ‎optically active acids‏ »؛ مثل الصور لا وا لحمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ ¢ حمض داي أسيتيل طرطريك 8660 ‎diacetyltartaric‏ ¢ حمض داي بنزويل طرطريك ‎dibenzoyltartaric acid‏ » حمض ماندليك ‎mandelicacid‏ « حمض ماليك ‎malic acid‏ « حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ أو أحماض كامفور سلفونيك ‎camphorsulfonic acid‏ متعددة ‎Vo‏ نشطة ضوئيًا ‎Jie‏ حمض كامفور سلفونيك . تتضمن العوامل المُحللة الأخرى المناسبة لطرق التبلور التجزيئي الصور النقية تجاسميًا من ميثيل بنزيل أمين ‎methylbenzylamine‏ (على ‎die‏ المثال؛ الصور 5 ‎Really,‏ أو الصور_النقية على نحو مزدوج التجاسم ‎pure‏ لاال018516600081108)؛ . ‎Jud —Y‏ جليسينول ١6100/اا9الا0060‏ « _نورفيدرين ‎norephedrine‏ ¢ إيفيدرين ‎—N » ephedrine‏ ميثيل إيفيدرين ‎methylephedrine‏ ؛ سايكلو ‎٠‏ هكسيل أمين ‎gd gh -¥ ١ ١ cyclohexylethylamine‏ سايكلو هكسان

‎diaminocyclohexane‏ » وما شابه. يمكن إتمام تباين الخلائط الراسيمية أيضًا بواسطة التصفية التتابعية على عمود ‎Lome‏ بعامل تحلل ‎si gh JED due Jl) Wan ba‏ بنزويل . ‎dss‏ جليسين ‎.(dinitrobenzoylphenylglycine‏ يمكن أن تتحدد تركيبات مذيب التصفية التتابعية المناسبة

‎Yo‏ بواسطة أحد أصحاب المهارة في المجال.

—A— ‏يمكن أن تتضمن المركبات المتوفرة هنا أيضنًا جميع الأنواع المماثلة من الذرات الناتجة في‎ ‏المركبات الوسيطة أو المركبات النهائية. تتضمن الأنواع المماثلة تلك الذرات التي لها نفس العدد‎ ‏تتضمن الأنواع المماثلة للهيدروجين‎ (JE ‏الذري ولكن لها أعداد كتلية مختلفة. على سبيل‎ deuterium ‏؛ والديوتيريوم‎ tritium ‏الهيدروجين» التريتيوم‎ : hydrogen ‏يقصد بالتعبير "مركب"؛ على النحو المُستخدم هنا أن يتضمن جميع الأيزومرات التجاسمية؛‎ 0 ‏الأيزومرات الهندسية؛ المركبات المتماثلة؛ والأنواع المماثلة من البنيات الموضحة. يُقصد بالمركبات‎ ‏المحددة هنا بالاسم أو البنية كصورة متماثلة أن تتضمن الصور المتماثلة الأخرى ما لم يحدد‎ ‏خلاف ذالك.‎ ‏يمكن أن توجد جميع المركبات؛ والأملاح المقبولة صيئليًا منهاء مع مواد أخرى مثل الماء‎ .(solvates ‏وذوبانات‎ hydrates ‏والمذيبات (على سبيل المثال؛ نواتج هيدرات‎ ٠ ‏إلى مجموعات هيدروكربون مشبعة بها أو ليس بها استبدال؛‎ ” yalkyl ‏يشير التعبير '/ا-#© ألكيل‎ ‏تتضمن ألكيل ذي سلسلة مستقيمة ومجموعات ألكيل ذات سلسلة متفرعة والتي تحتوي على * إلى‎ ‏لا من ذرات كربون في السلسلة. على سبيل المثال؛ يشير الألكيل إلى مجموعات ألكيل لها عدد‎ ‏ذرات كربون)؛ كذلك المجموعات الفرعية (على‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏ذرت كربون يتضمن النطاق الكلي (أي؛‎ ‏ولا ذرات كربون). يشير التعبيران‎ 1 eo cf FY ١ FF om) Y= ‏أاحت‎ JB ‏سبل‎ Ve aliphatic ‏إلى مجموعات أليفاتية‎ " yalkynyl ‏ولا-62 ألكينيل‎ " yalkenyl ‏ألكنيل‎ C2-y" ‏غير مشبعة بها أو ليس بها استبدال متماثلة من حيث الطول والاستبدال المحتمل لمركبات الألكيل‎ ‏الموصوفة أعلاه؛ ولكنها تحتوي على الأقل على رابطة مزدوجة أو ثلاثية؛ على التوالي.‎ ‏إلى مجموعة ألكيل بها أكسجين ©0779 موصل بها. تتضمن‎ "alkoxy ‏يشير التعبير "ألكوكسي‎ ‏؛ بربوكسي‎ ethoxy ‏؛ إيثوكسي‎ methoxy ‏توضيحية ميثوكسي‎ alkoxy ‏مجموعات ألكوكسي‎ Yo ‏عبارة عن‎ "ether ‏وما شابه. يكون "الإيثر‎ tert-butoxy ‏تيرت - بيوتوكسي‎ ١ propoxy ‏هيدروكربونين موصلين بالأكسجين. بناء على ذلك؛ إن مجموعة استبدال الألكيل التي تجعل‎ ‏أو تشابهه.‎ alkoxy ‏عبارة عن ألكوكسي‎ alkyl ether ‏الألكيل إيثر‎

‎q —_‏ _ يشير التعبير 'لا-*© ألكوكسي ألكيل ‎J)" yalkoxyalkyl‏ مجموعة ‎Cx-y‏ ألكيل؛ على النحو المُحدد سابقًا ؛» وبه استبدال ‎de ganas‏ ألكوكسي . على سبيل المثال» يشير التعبير ‎Cl-6"‏ ألكوكسي ألكيل" إلى مجموعة 01-6 ألكيل بها استبدال بمجموعة ألكوكسي؛ وبالتالي تُشكّل ‎ether ju‏ يشير التعبير "/ا-»*© أرالكيل ‎yaralkyl‏ " إلى مجموعة /ا-*© ألكيل؛ على النحو المُحدد سابقًاء © وبها استبدال بمجموعة أريل ‎aryl‏ على سبيل ‎JE‏ يشير التعبير "61-6 ‎(duly‏ على النحو المُستخدم هناء إلى مجموعة 61-6 ألكيل بها استبدال بمجموعة أريل. يُعرف التعبيران "الأمين ‎amine‏ " و'الأمينو 0 " في المجال ويشيران إلى كل من الأمين ‎R‏ ‏ع £ ‎—N, Ed‏ الذي به أو ليس به استبدال وأملاح منه؛ ‎Fie‏ شطر يمكن تمثيله بواسطة الصيغة العامة: ‎R‏ ‎R‏ ‏+ أو ‎R‏ ¢ حيث يمثل كل ‎R ie gana‏ على ‎Baa‏ هيدروجين» ألكيل 3 ألكنيل 3 ‎«—(CH2)b—T‏

‎nitrogen atom ‏بالإضافة إلى ذرةٍ نيتروجين‎ be ‏التي توجدان‎ R ‏أو مجموعتين من مجموعات‎ ٠ 7 ‏اللتين ترتبطان بها تكملان حلقة غير متجانسة لها عدد ذرات من ؛ إلى 8 في بنية الحلقة؛‎ N ‏؛ سايكليل غير متجانس‎ cycloalkenyl ‏؛ سايكلو ألكنيل‎ cycloalkyl ‏أريل؛ سايكلو ألكيل‎ Jia

‎heterocyclyl‏ أو بولي سايكليل الاا0لا0لاا00 ؛ وتكون 5 عبارة عن صفر أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى 48. في تجسيدات محددة؛ تكون مجموعة الأمين قاعدية؛ ويعني ذلك أن الصورة المُضاف

‎"onl ‏أعلى من 7.00. في بعض التجسيدات؛ يشير التعبير‎ pKa ‏إليها البروتون يكون لها‎ ١ ‏و"أمينو" إلى شطر والذي يرتبط تساهميًا بذرة نيتروجين بها أو ليس بها استبدال.‎ ‏به استبدال‎ carbonyl ‏في المجال بكربونيل‎ " amido sud’ " amide aud’ ‏يُعرف التعبيران‎

‏0 ‏الي ‏بالأمين ويتضمن شطر يمكن تمثيله بالصيغة العامة: ‎Ww‏ . في بعض التجسيدات؛ لن يتضمن الأميد مركبات أيميد؛ والتي يمكن أن تكون غير ثابتة.

‎٠‏ يتضمن التعبير "أريل ‎"aryl‏ على النحو المُستخدم هنا مجموعات أروماتية ‎aromatic‏ ذات حلقة منفردة بها 0 76-, وا- ذرات بها أو ليس بها استبدال والتي فيها كل ذرة من الحلقة تكون عبارة عن كربون. يتضمن التعبير "أريل" أيضنًا أنظمة حلقة متعددة لها حلقتين أو أكثر والتي فيها يكون

“yam ‏ذرتا كربون أو أكثر مشتركتين مع حلقتين متجاورتين حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقتين‎ ‏أروماتيتين» على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون الحلقات الأخرى عبارة عن مركبات سايكلو ألكيل‎ ‏مركبات سايكلو ألكينيل‎ + cycloalkenyls ‏مركبات سايكلو ألكنيل‎ + cycloalkyls ‏؛ و/أو مركبات‎ heteroaryls ‏غير متجانسة‎ Jo) ‏مركبات‎ dy) ‏؛ مركبات‎ cycloalkynyls « benzene aryls ‏تتضمن مجموعات الأريل بنزين‎ Jheterocyclyls ‏سايكليل غير متجانسة‎ © ‏؛ وما‎ aniline ‏؛ أنيلين‎ phenol ‏فينول‎ « phenanthrene ulus ‏؛‎ naphthalene ‏نافثالين‎ ‎Jie « halogen ‏شابه. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون في حلقة الأريل استبدال بهالوجين‎ fluorine ‏فلورين‎ ‏النحو‎ Je" carbocyclyl ‏و'سايكليل كربونية‎ " carbocycle ‏يشير التعبير "حلقة كربونية‎ ‏بها أو ليس بها استبدال والتي‎ -١7 ‏غير أروماتية بها عدد ذرات ؟- إلى‎ dala ‏المُستخدم هناء إلى‎ ٠ ‏فيها تكون كل ذرة في الحلقة عبارة عن كربون. يمكن أن تكون الحلقة مشبعة كلية أو يمكن أن‎ ‏يكون لها واحدة أو أكثر من الروابط غير المشبعة بحيث تظل الحلقة غير أروماتية. يتضمن‎ ‏التعبيران "حلقة كربونية" واسايكليل كربونية" أيضًا أنظمة حلقة متعددة والتي لها حلقتين أو أكثر‎ ‏فيها يكون ذرة كربون واحدة أو أكثر مشتركة مع حلقتين متجاورتين حيث تكون واحدة على‎ All ‏الأقل من الحلقات عبارة عن حلقة كربونية؛ على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون الحلقات الأخرى‎ Vo ‏عبارة عن مركبات سايكلو ألكيل؛ مركبات سايكلو ألكنيل؛ مركبات سايكلو ألكينيل؛ مركبات أريل؛‎ ‏غير متجانسة؛ و/أو سايكليل غير متجانس. تتضمن مركبات كربو سايكليل‎ dif ‏مركبات‎ ‏؛ سايكلو بنتينيل‎ cyclopentyl ‏؛ سايكلو بروبيل الا0م7010010© ؛ سايكلو بنتيل‎ Carbocyclyls cyclohexylmethyl ‏سايكلو هكسيل ميثيل‎ ¢ cyclohexyl ‏؛ سايكلو هكسيل‎ cyclopentenyl ‏ء و؛- ميثيل سايكلو هكسيل الا*©00ا0/اا/ا0061. تتضمن أمثلة كربو سايكليل عديدة الحلقة‎ ٠ bicyclo[2.2.1]heptanyl, ‏سبيرو [7-؛] هبتانيل‎ Jala ]١-7-7[ ‏سايكلو‎ GL .adamantyl ‏وأدامنتيل‎ » norbornyl ‏نوربورنيل‎ » spiro[2.4]heptanyl ‏على النحو المُستخدم هنا إلى حلقة بها عدد ذرات ؟-‎ "cycloalkyl ‏يشير التعبير "سايكلو ألكيل‎ ‏بها أو ليس بها استبدال والتي فيها تكون كل ذرة في الحلقة عبارة عن كربون. يتضمن‎ -١7 ‏إلى‎ ‏أنظمة حلقة متعددة بها حلقتين أو أكثر والتي فيها يكون ذرة كربون‎ Unf ‏_التعبير "سايكلو ألكيل"‎ vo

-١١- واحدة أو أكثر مشتركة مع حلقتين متجاورتين حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل. يشير التعبير "سايكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ " على النحو المُستخدم هنا إلى ‎dala‏ بها ‎ae‏ ذرات ‎-١7 JY‏ بها أو ليس بها استبدال والتي ‎led‏ تكون كل ذرة في الحلقة عبارة عن كربون. تشتمل الحلقة على واحدة أو أكثر من الروابط غير المشبعة بحيث تظل الحلقة غير أروماتية. يتضمن لتعبير ‎JEL‏ ألكنيل” ‎nd‏ أنظمة حلقة متعددة بها حلقتين أو أكثر والتي فيها تكون ذرة كربون واحدة أو أكثر مشتركة مع حلقتين متجاورتين حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات عبارة عن حلقة سايكلو ألكنيل. يُعرف التعبير 'كربونيل ‎carbonyl‏ " في المجال ويتضمن شطرات تحتوي على مجموعة 0-0 ؛ 0 0

X ‏الي + حيث تكون‎ J Afr a ‏تلك التي يتم تمثيلها بالصيغة‎ (JB ‏على سبيل‎ ٠ hydrogen ‏هيدروجين‎ R ‏وتمثل‎ csulfur ‏أو سلفر‎ oxygen ‏عبارة عن رابطة أو تمثل أكسجين‎ ‏هيدروجينء ألكيل؛ ألكنيل أو‎ RT ‏أو ملح مقبول صيدليًا؛ تمثل‎ —(CH2)b—T (Jus (Jill ٠ ‏حيث تكون 0 و1 كما هم محددتين أعلاه. عندما تكون ل عبارة عن أكسجين‎ «—(CH2)b—T ‏عبارة عن أكسجين‎ X ‏عن هيدروجين؛ تمثل الصيغة "أستر". عندما تكون‎ He 4 ‏ولا تكون “ا أو‎ ." carboxylic acid ‏عبارة عن هيدروجين»؛ تمثل الصيغة "حمض كربوكسيلي‎ R ‏وتكون‎ ١ ‏على النحو المحدد‎ Js Oxy ‏يشير التعبير؛ "لا-*© أرالكيل غير متجانس" إلى مجموعة‎

C16" ‏يشير التعبير‎ (JB ‏مسبقًا؛ ويكون بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانس. على سبيل‎ ‏أرالكيل غير متجانس”؛ على النحو المُستخدم هناء إلى مجموعة 61-6 ألكيل بها استبدال‎ ‏بمجموعة أريل غير متجانس.‎ ‎٠‏ يتضمن التعبير "أريل غير متجانس” بنيات أروماتية بها عدد ذرات 0 إلى 7- بها أو ليس بها ‎casa‏ على سبيل ‎(JB‏ حلقات بها ذرات ©- إلى -؛ والتي فيها تتضمن بنيات الحلقة واحدة إلى أربع ذرات غير متجانسة. يتضمن التعبير "أريل غير متجانس" أيضنًا أنظمة حلقة متعددة والتي لها حلقتين أو أكثر والتي فيها يكون ذرتا كربون أو أكثر مشتركتين مع حلقتين متجاورتين حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات عبارة عن حلقة أروماتية غير متجانسة؛ على سبيل

-١١7- ‏يمكن أن تكون الحلقات الأخرى عبارة عن مركبات سايكلو ألكيل؛ مركبات سايكلو ألكنيل؛‎ (JB ‏مركبات سايكلو ألكينيل؛ مركبات أريل؛ مركبات أريل غير متجانسة؛ و/أو مركبات سايكليل غير‎ ‏بيرول 07016لا 0 فيوران‎ (Jha) ‏متجانس. تتضمن مجموعات أريل غير متجانس؛ على سبيل‎ ‏ثيازول‎ « oxazole ‏أوكسازول‎ « imidazole ‏إميدازول‎ « thiophene ‏ثيوفين‎ ¢ furan pyrazine ‏بيرازين‎ » pyridine ‏؛ بيريدين‎ pyrazole ‏بيرازول‎ « triazole ‏تريازول‎ « thiazole © ‏؛ وما شابه. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن‎ pyrimidine ‏؛ وبيريميدين‎ pyridazine ‏بيريدازين‎ ٠» fluorine ‏فلورين‎ Jie ‏يكون في حلقة الأريل غير المتجانس استبدال بهالوجين؛‎ ‏يعني التعبير 'ذرة غير متجانسة" على النحو المُستخدم هنا ذرة من أي عنصر بخلاف الكربون أو‎ ‏؛ أكسجين‎ nitrogen ‏تتضمن الذرات غير المتجانسة نيتروجين‎ (JR ‏الهيدروجين. على سبيل‎ sulfur ‏وسلفر‎ » phosphorus ‏؛ فوسفور‎ oxygen | ٠ ‏يشير التعبير 'سايكليل غير متجانس” أو 'مجموعة حلقية غير متجانسة” إلى بنيات حلقية غير‎ ‏ذرات؛ على سبيل المثال؛ حلقات بها عدد‎ -٠١ ‏أروماتية بها أو ليس بها استبدال وبها ؟*- إلى‎ ‏والتي تتضمن بنيات الحلقة الخاصة بها واحدة إلى أربع ذرات غير متجانسة.‎ oY ‏إلى‎ Fal ‏يمكن أن تكون الحلقة مشبعة كلية (على سبيل المثال؛ سايكلو ألكيل غير متجانس) أو يمكن أن‎ ‏سبيل‎ lo) ‏يكون له واحدة أو أكثر من الروابط غير المشبعة بحيث تظل الحلقة غير أروماتية‎ Vo ‏سايكلو ألكنيل غير متجانس). يتضمن التعبير 'سايكليل غير متجانس" أو 'مجموعة حلقية‎ (JE ‏غير متجانسة” أيضنًا أنظمة الحلقة المتعددة التي لها واحدة أو أكثر من الحلقات والتي فيها تكون‎ ‏ذرتا كربون أو أكثر مشتركتين مع الحلقات المتجاورة حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات‎ ‏يمكن أن تكون الحلقات الأخرى عبارة عن‎ (JED ‏عبارة عن حلقة غير متجانسة؛ على سبيل‎ ‏مركبات سايكلو ألكيل؛ مركبات سايكلو ألكنيل؛ مركبات سايكلو ألكينيل؛ مركبات أريل؛ مركبات‎ Ye ‏غير متجانسة؛ و/أو مركبات سايكليل غير متجانس. تتضمن مجموعات سايكليل غير‎ dy ‏؛ بيروليدين‎ piperazine ‏؛ بيبرازين‎ piperidine ‏على سبيل المثال؛ بيبريدين‎ ulate ‏؛ مركبات لاكتام‎ lactones ‏؛ مركبات لاكتون‎ morpholine ‏مورفولين‎ « pyrrolidine ‏وما شابه.‎ ¢ lactams

س١‏ يشير التعبير» "/ا-*© هيدروكسي ألكيل ‎yhydroxyalkyl‏ " إلى مجموعة ‎«(JI Cx-y‏ على النحو المحدد ‎٠» Bl‏ يكون فيها استبدال بمجموعة هيدروكسي. على سبيل المثال؛ يشير "01-6 هيدروكسي ألكيل” إلى مجموعة 61-6 ألكيل بها استبدال بمجموعة هيدروكسي. يشير التعبير ‎thioether fi) oF‏ إلى مجموعة ألكيل؛ على النحو المحدد أعلاه؛ ولها شطر © سلفر موصل بها. في بعض التجسيدات؛ يتم تمثل "ثيو إيثر” بواسطة --8- ألكيل. تتضمن مجموعات ‎fi) of‏ التوضيحية ميثيل ‎methylthio sf‏ ¢ إيثيل ثيو ‎ethylthio‏ « وما شابه. يشير التعبير "به استبدال” إلى شطرات لها مجموعات استبدال تحل محل الهيدروجين على واحدة أو أكثر من ذرات غير الهيدروجين للجزيء. سوف يتم استيعاب أن التعبير "استبدال" أو "به استبدال ب" المعنى الضمني بشرط أن يكون ذلك الاستبدال ‎Ey‏ للتكافو المسموح به للذرة أو ‎٠‏ مجموعة الاستبدال التي بها استبدال» ويتسبب الاستبدال في مركب ثابت؛ على سبيل المثال؛ والذي لا يتعرض ‎She Jill WEE‏ بواسطة إعادة الترتيب؛ التحلق, ‎GRY‏ إلخ. على النحو المُستخدم هناء فإنه يُقصد بالتعبير "به استبدال” أن يتضمن جميع مجموعات الاستبدال المسموح بها من المركبات العضوية. في جانب شامل؛ تتضمن مجموعات الاستبدال المسموح بها مجموعات استبدال للمركبات العضوية والتي تكون حلقية وغير حلقية؛ متفرعة وغير متفرعة؛ حلقية ‎١‏ كربونية وحلقية غير متجانسة؛ أروماتية وغير أروماتية. يمكن أن تكون مجموعات الاستبدال المسموح بها عبارة عن واحدة أو أكثر من المركبات العضوية المناسبة المشابهة أو المختلفة. ‎Gaal‏ أغراض هذا الكشف؛ يمكن أن يكون للذرات غير المتجانسة مثل النيتروجين مجموعات استبدال هيدروجين و/أو مجموعات استبدال أخرى مسموح بها من المركبات العضوية الموصوفة هنا والتي تحقق تكافؤات الذرات غير المتجانسة. يمكن أن تتضمن مجموعات الاستبدال» على ‎٠‏ - سبيل المثال؛ ألكيل؛ ألكنيل»؛ ألكينيل؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ كربونيل ‎carbonyl‏ (مثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏؛ إستر ‎ester‏ ؛ ثيو ‎10106516١ ji.)‏ ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ » فورميل ‎formyl‏ ‎٠‏ أو ‎«(acyl Jel‏ ثيو كربونيل ‎thiocarbonyl‏ (مثل ثيو إستر ‎thioester‏ ؛ ثيو أسيتات ‎thioacetate‏ « أو ثيو فورمات ‎((thioformate‏ ألكوكسيل ‎alkoxyl‏ ؛ فوسفوريل ‎phosphoryl‏ ‎«Yo‏ فوسفات ‎phosphate‏ ؛ فوسفونات ‎phosphonate‏ ؛ فوسفينات ‎phosphinate‏ ؛ أمين

-؟١-‏ ‎amido sad « amino‏ ؛ أميدين ‎amidine‏ ؛ إمين ‎imine‏ ؛ سيانو ‎Nitro ii « cyano‏ ¢ أزيدو 22100 « سولفهيدريل ‎sulfhydryl‏ « ألكيل ثيو ‎alkylthio‏ ؛ سلفات ‎sulfate‏ ؛ سلفونات ‎sulfonate‏ ؛ سلفامويل ‎sulfamoyl‏ « سلفوناميد ‎sulfonamido‏ ¢ سلفونيل ‎sulfonyl‏ ؛ كربوسايليل ‎carbocyelyl‏ (على سبيل المثال؛ سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكنيل)؛ سايكليل غير © متجانس (على سبيل المثال؛ سايكلو ألكيل غير متجانس)؛ أرالكيل؛ أرالكيل غير متجانس؛ أو شطر أروماتي ‎aromatic‏ (أيء أريل) أو شطر أروماتي غير متجانس (أي؛ أريل غير متجانس). سوف يستوعب أصحاب ‎sled)‏ في المجال أن الأشطار التي بها استبدال على سلسلة الهيدروكربونات يمكنها هي نفسها أن يكون ‎le‏ استبدال؛ إذا كان مناسيًا. في بعض التجسيدات؛ ‎oS‏ مجموعة الاستبدال عبارة عن هالوجين؛ مثل فلورين ‎Laie Wfluorine‏ تتضمن مجموعةٌ ‎٠‏ وظيفية كيميائية أكثر من مجموعة استبدال واحدة؛ يمكن أن يتم ربط مجموعات الاستبدال بنفس ذرةٍ الكربون أو ذرتين أو أكثر من ذرتي كربون مختلفتين. يمكن أن تتضمن المجموعة الوظيفية الكيميائية التي بها استبدال هي نفسها واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. في بعض التجسيدات؛ يتم عزل أو تنقية المركبات المقدمة هناء أو أملاح منهاء إلى حد كبير. بواسطة التعبير 'معزولة إلى حدٍ كبير” يقصد أن المركب يكون مفصول جزئيًا أو إلى حدٍ كبير عن ‎Vo‏ الوسط الذي تم تشكيله أو كشفها به. يمكن أن يشتمل الفصل الجزئي؛ على سبيل ‎JB‏ تركيبة غنية بالمركبات المقدمة هنا يمكن أن يشتمل الفصل إلى حدٍ كبير على تركيبات تحتوي على الأقل على حوالي +965؛ على الأقل حوالي ‎BT‏ على الأقل ‎Ye ds‏ على الأقل حوالي 60# على الأقل حوالي 96960 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي ‎PY‏ أو على ‎JE‏ حوالي 9694 بالوزن من المركبات؛ أو ملح منها. وتكون طرق عزل المركبات وأملاحها ‎Ye‏ روتينية في المجال. يكون التعبير معالجة 'وقائية أو علاجية” معروف في المجال وتشتمل على إعطاء المضيف واحدة أو أكثر من التركيبات موضوع الاختراع. إذا تم إعطاء التركيبة موضوع الاختراع قبل ظهور إكلينيكي للحالة المرضية غير المرغوب ‎led‏ (على سبيل ‎(JB‏ مرض أو حالة غير مرغوب فيها أخرى بالحيوان المضيف) فإن المعالجة تكون وقائية (أي؛ تحمي المضيف ضد تطور الحالة ‎Yo‏ المرضية غير المرغوب فيها)؛ بينما إذا تم إعطاء التركيبة موضوع الاختراع بعد ظهور الحالة

اج \ _

المرضية غير المرغوب فيهاء تكون المعالجة علاجية؛ (أي؛ من المقرر أن يتم تقليص؛ أو

تخفيف؛ أو تثبيت الحالة المرضية غير المرغوب فيها الحالية أو آثارها الجانبية).

يقصد بالتعبير "بروتياسوم ‎proteasome‏ " على النحو المستخدم هنا تضمين بروتياسومات

مناعية ‎Immunoproteasome‏ وتكوينية. في بعض التجسيدات» يثبّط مركب الكشف بشكل

‎o‏ مفضل البروتياسوم المناعي.

‏يشير التعبير "1208 على النحو المستخدم هنا إلى البروتياسوم المناعي 208

‏يشير التعبير "0205" على النحو المستخدم هنا إلى البروتياسوم التكويني 205.

‏على النحو المستخدم هناء يقصد بالتعبير ‎"RES‏ وصف مركب يعيق أو يخفض نشاط إنزيم أو

‏نظام من إنزيمات؛ أو مستقبلات؛ أو هدف دوائي آخر (على سبيل المثال؛ تثبيط انشطار حال ‎٠‏ لللبروتياز لركائز الببتيد المولدة للفلور القياسية ‎Jie‏ مكسينيل ‎(Leu-Leu—Val-Tyr—-AMC-‏

‎(Z-Leu-Leu-Glu-AMC , Boc-Leu-Leu—-Arg—AMC‏ تثبيط أنشطة حفزية مختلفة

‏لبروتياسوم 205). يمكن أن يعمل مثبط مع تثبيط تنافسي؛ أو غير تنافسي؛ أو لا تنافسي. يمكن

‏أن يربط مثبط عكسيًا أو غير عكسيء وبالتالي؛ يتضمن التعبير مركبات تمثل ركائز قاتلة من

‏الإنزيم. يمكن أن يعدّل مثبط واحد أو أكثر من المواقع على أو بالقرب من الموقع الفعّال للإنزيم؛ ‎٠5‏ أو يمكن أن تسبب تغيير تكويني في مكان ‎AT‏ على الإنزيم. يتم استخدام التعبير مثبط على نطاق

‏أكثر اتساعًا هنا عن المقالات العلمية حتى يشتمل ‎Wadd‏ الفئات الأخرى من العوامل المفيدة دوائيً

‏أو علاجيًا؛ ‎Jie‏ عوامل مساعدة؛ عوامل مضادة؛ محفزات»؛ عوامل مشتركة؛ وما شابه ذلك.

‏تشير ‎Ald A‏ علاجيًا" من مركب بالنسبة لطريقة المعالجة موضوع الاختراع؛ إلى كمية من

‏المركب (المركبات) في مستحضر حيث؛ عند إعطائها كجزء من نظام جرعة مطلوب (إلى ‎Yo‏ مريضء على سبيل المثال؛ إنسان) تخفف عرض أو تحسن ‎Ala‏ مرضية؛ أو تبطئ ‎ly‏ حالات

‏مرضية ‎Gy‏ للمعايير المقبولة ‎Us)‏ للاضطراب أو الحالة المرضية التي يتم معالجتها أو

‏الغرض التجميلي؛ على سبيل المثال؛ بمعدل فائدة/ خطر معقول يمكن تطبيقه على أي معالجة

على النحو المستخدم هناء يتضمن التعبير "علاج” أو 'معالجة”" عكس؛ أو خفض»؛ أو كبح الأعراض» والعلامات الإكلينيكية؛ ومسببات المرض الكامنة لحالة مرضية بطريقة تحسن أو تثبت المركبات 0 في أحد الجوانب؛ يقدم الكشف مركب له بنية الصيغة (©)؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 2 ‎Hy iP 1 1 R*‏ ‎Ny x 00‏ 0 حم كم )4 0 " نم ة ب ‎n R® 9‏ 1 حيث: تكون كل واحدة من 177 و7 بصورة مستقلة عبارة عن صفرء ‎١‏ أو 7 و00 + ‎SFY =n‏ ؛؛ م عبارة عن صفر أو ١؛‏ ‎Sle q Yo‏ عن صفرء ‎oo)‏ 31 ا يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(CR5R6‏ تكلا ‎—NH— (N(C=0)OR7‏ ‎«(C=0)—‏ 0 ى ‎«SO‏ و502؛ ‎E‏ تكون عبارة عن ‎«CR7 JN‏ يتم اختيار ‎RT‏ من المجموعة المكونة من ‎(H‏ 1-6 ألكيل؛ ‎C2-6‏ ألكنيل؛ ‎REN C2-6‏ ‎١‏ 63-6 سايكلو ألكيل؛ وسايكلو ألكيل به ‎ae‏ ذرات ‎=F‏ حيث يكون في ‎RT‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من هالو ‎ORT‏ ‎¢(C=O)N(R7)2 5 «CN (N(R7)2 7‏ ‎R2‏ تكون عبارة عن 61-2 ألكيلين6©-- أو ‎—G(C=0)‏ ؛ حيث يتم اختيار © من المجموعة المكونة من أريل؛ أريل غير متجانس؛ وبيريدينون ‎pyridinone‏ ؛ بشرط أنه ‎Laie‏ تكون ‎R2‏ ‎٠‏ عبارة عن ‎CH2‏ فينيل ‎phenyl‏ ؛ يكون في الفينيل استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات

ل \ _ الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(Jil 01-3 «sila (ORT‏ 00]3؛ ‎«CN ((C=O)N(R7)2 SO2R7‏ و 50210)87(2؛ ‎R3‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 63-7 سايكلو ألكيل» 63-7 سايكلو ألكنيل؛ سايكلو ألكيل غير متجانس به عدد ذرات ‎VF‏ وسايكلو ألكيل غير متجانس به عدد ذرات 7-7؛ حيث © يكون في 3 استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎Cl-3 «O(C=O)N(R7)2 (N(R7)2 SR7 087 =O «la‏ 6ألكيل؛ 4 تكون عبارة عن ‎JH‏ 61-3 ألكيل؛ ‎R65 5‏ يتم اختيار كل واحدة على بصورة مستقلة من المجموعة المكونة من ‎OH (H‏ هالو؛ ‎(Jif 01-3 ٠‏ و0]3؛ أو تشكل ‎ke R65 RS‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون التي ترتبطان بها 1 ‎C=0‏ أو ‎r‏ ¢ حيث تكون ‎WwW‏ عبارة عن 0 أو ‎NR7‏ ¢ وتكون ‎r‏ عبارة عن ‎Y ¢ ١‏ ¢ أو 7 ¢ و وتكون كل ‎RT‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎JH‏ 61-6 ألكيل. في بعض التجسيدات؛ تكون 77 عبارة عن صفر. في العديد من التجسيدات؛ تكون 0 عبارة عن ف في بعض التجسيدات؛ تكون ‎m‏ عبارة عن . ‎١‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎٠‏ عبارة عن ‎(BLY‏ بعض التجسيدات؛ تكون © عبارة عن ‎.١‏ في بعض التجسيدات؛ تكون © ‎Ble‏ عن صفر. في ‎an‏ التجسيدات؛ تكون ‎n+m‏ عبارة عن ‎XY‏ في العديد من التجسيدات؛ تكون ‎n+m‏ عبارة عن ؟. في العديد من التجسيدات؛ تكون ‎Ble NEM‏ عن 4. في بعض التجسيدات؛ تكون م عبارة عن صفرء وفي العديد من التجسيدات»؛ تكون م عبارة عن ‎0٠‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون 0 عبارة عن صفر. في بعض التجسيدات» تكون 9 عبارة عن ‎.١‏ في العديد من التجسيدات»؛ تكون 0 عبارة عن 7.

م \ _ في بعض التجسيدات؛ تكون م عبارة عن صفر وتكون ‎NEM‏ عبارة عن 4. في العديد من التجسيدات تكون؛ م عبارة عن ‎١‏ وتكون ‎NEM‏ عبارة عن 4. في العديد من التجسيدات تكون؛ م عبارة عن صفر وتكون 07+00 عبارة عن ؟. في العديد من التجسيدات تكون؛ م عبارة عن ‎١‏ ‏وتكون 70+00 عبارة عن ‎LF‏ في بعض التجسيدات؛ تكون م عبارة عن صفر وتكون ‎NM‏ عبارة © عن ؟. في بعض التجسيدات؛ تكون م عبارة عن ‎١‏ وتكون ‎NAM‏ عبارة عن ؟. في ‎ax‏ التجسيدات؛ تكون ‎K‏ عبارة عن ‎.CR5R6‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R6 R5‏ كل بصورة مستقلة عبارة عن ‎(CH3 (F (OH H‏ أو 011260013؛ أو تُشكّل ‎R5‏ و6 ‎ke‏ ‏- ‏بالإضافة إلى الكربون الذي ترتبطان به 6-0 أو ‎(OTF‏ حيث تكون © عبارة عن ‎.١‏ على سبيل المثال. يتم اختيار ‎K‏ من ‎(CH(OH)‏ (1ا6113()0) ‎«CH(Cl) (CF2 (CH2 («C=O‏ 7[ ‎.COH(CH3); (C— (CH(CF3) ٠‏ في بعض الحالات»؛ تكون ‎K‏ عبارة عن ‎-CH(OH)‏ في العديد من التجسيدات؛ تكون ما عبارة عن ‎(NRT‏ وتكون ‎RT‏ عبارة عن ‎«CH2CH3 H‏ أو ‎.CH3‏ على سبيل ‎«Jal‏ يمكن أن يتضمن ‎NCH3 K‏ أو ‎NCH2CH3‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎sje K‏ عن ‎N(C=0)ORT7‏ (على سبيل المثالء ‎«(N(C=0)OCH3) § N(C=0)OH‏ ‎—NH—(C=0)—‏ 5؛ 50؛ أو 502. في العديد من التجسيدات» تكون ‎ple K‏ عن 0. ‎V0‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BE‏ عبارة عن ‎NN‏ في تجسيدات ‎«al‏ تكون ع عبارة عن ‎CRT‏ ‏على سبيل ‎CH (Jd)‏ أو ‎.C(CH3)‏ في العديد من التجسيدات؛ تكون ‎BE‏ عبارة عن لا أو ‎CH‏ ‏في بعض الحالات؛ تكون 5 ‎sje‏ عن ‎N‏ أو ‎CH‏ وتكون ‎se K‏ عن 0؛ ‎CH2‏ أو ‎.CH(OH)‏ ‎fg by‏ ‎K~)‏ ‏في بعض التجسيدات التوضيحية؛ يتم ‎ge OR)‏ المجموعة المكونة من:

0 0 a ‏م 7 بل حا‎ N ~~ ‘ 0 0 0 0 0 6 0

E HO 0

N N 2 JENS ‏جل‎ ‎1-01 ‎« Cl ‘ ‘ 0 ‘ 0 ‏مه لا‎ DB :

N

0 ‏دص بحم مه‎ 1 0 ¢ 0 + 0 ¢ 0 ¢ FsC « F 0 ‏أو يذ‎ LOT By ¢ 0 ¢ 0 0 ¢ HO 0 ¢ 0

Me HO HQ Q HO

M

Oa 4 A 2 ‏بل" لا‎ Ta 0 3 0 3 0 3 0 3 0 5

Me 5 HO N 2 N Me 0 SIT ٠ ‏ذا‎ ‎0 / ¢ HO ¢ 0 [4 0 0 ¢ 2

N

SY ap . Me ‏و‎ ¢ HN. 0 0 + ‏خض‎ Et : o OL 0 Lh 9 ‏في حالات مختلفة؛ يتم اختيار‎

HO 0 or Ta ov 0 .HO ‏6و‎ 0 ‘ 0 ‏عبارة عن 61-3 ألكيل؛‎ RL ‏عبارة عن 61-6 ألكيل أو تكون‎ RT ‏في بعض التجسيدات؛ تكون‎ ‏على سبيل‎ .CH2CH3 ‏أو‎ «CH2CN «CH(OH)CH3 «CF3 (CH20H (CH3 (is

RI ‏في تجسيدات مختلفة؛ تكون‎ .CH2CN; CH20H (CH3 ‏يمكن اختيار 1 من‎ «Ji

=« \ — ‎Sle‏ عن ‎«CH2=CH2CH Jie (Just C2-6‏ أو ‎C2-6‏ ألكينيل. متل ‎.CH2C=CH‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎ple RI‏ عن 63-6 سايكلو ألكيل» مثل؛ على سبيل المثال»؛ سايكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ « سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ « سايكلو بنتيل ‎«cyclopentyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ في تجسيدات متعددة؛ تكون ‎RI‏ ‏© عبارة عن سايكلو ألكيل غير متجانس به 1-7 ذرات؛ على سبيل المثال» أكسيتانيل ‎oxetanyl‏ ؛ ‎Vi‏ هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ » أو بيبرادينيل ‎.piperadinyl‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون 42 عبارة عن 01-2 ألكيلين - أريل غير متجانسة؛ على سبيل ‎Jy) -©112 (Ji)‏ غير متجانسة. في تجسيدات متعددة؛ تكون 42 عبارة عن 61-2 ألكيلين - بيريدينون. في تجسيدات متعددة؛ تكون ‎R2‏ عبارة عن ‎Cl-2‏ ألكيلين - أريل. في ‎ax‏ ‎٠‏ التجسيدات؛ تكون ‎R2‏ عبارة عن 112©- أريل. في بعض الحالات؛ يتم اختيار 42 من المجموعة التي تتكون من: صل ‎O07‏ خضل ‎O07‏ ‎MeO F 3 0 « MeO‏ « 0 ‎OH oT 3‏ \ كج ‎MeO,S of‏ بم ١ن ‎jog‏ وو ‎MeO ‘ ‘ H «ToS‏ « ¥ ‎oa‏ لل ‎or‏ ‎NC ‘ 0 1605‏ « 05 ‘ م وب قب ىو ص ف 0 ‎A HN.

OR‏ ‎N 3 0 3 © N « MeN‏ © 3 ‎Ss‏ ‏الك ودود ‎ory JOY‏ ‎«HO Node ‘ N‏ ‘

H rr H or Me Or H BOS ¢ Et « Me ¢ HO « MeO

MeO ¥ ‏يي‎ H BOR Me Tr Me or ¢ OMe «HO « MeO «HO

OMe OH HO ‏كن‎ MeO 9 ©“ ‏"ري‎ ‎«HO « MeO ‘ OH ‘ OH 577 ٠ ‏”كل انك‎ « MeO 2 1 J ¢ N 0 ‏د‎ ‎0 0 OH or or or MeO Or « MeO « FCO « MeO.S ¢ NF ©

N

” ‏ج حي‎ yr OY 3 3 | 2 3 NA ¢ ‏ض‎ 2 «F 7

Me YY Nr . 0 2 3 ¢ Me” N 2 ‏من المجموعة التي تتكون من:‎ RZ ‏في تجسيدات متعددة؛ يتم اختيار‎

OH

‏"لي ا“ سن“‎ ea [4 ¢ HO ¢ MeO ¢ MeO

H H M H

9 2 ~~ DOR “OY BOR . Et « Me . HO « MeO ١١

MeO ‏ل‎ ‎104 OY NON Me JO ¢ OMe ‘ HO ‘ MeO ‘ HO

OMe OH HO ‏كن‎ MeO ‏ص‎ ‎©“ ‏“و‎ [Sans . HO ‏6و‎ MeO ¢ OH ¢ OH « MeO « MeO ‏في بعض الحالات؛ تكون 42 عبارة عن‎

OH

OY jon: .Me ‏أو‎ «MeO ‏من المجموعة التي تتكون من:‎ RZ ‏في تجسيدات متعددة؛ يتم اختيار‎ © 0 OF ‏بحم‎ SOR

N N 4

H ¢ H « O ¢ ¢ O ‏مق حو هف حمر‎ ‏ص0‎ N N N N ¢ H ¢ H [4 H ¢ H ¥ ¢

SO H (J LI ‏و‎ 07-0 « H

SON

> . H ‏من المجموعة التي تتكون من:‎ R2 ‏في بعض التجسيدات يتم اختيار‎ ١٠

N

‏حم‎ OY ‏“وى مع‎ [4 N 7 [4 Z [4 N % [4 F [4 F 7 ‏ا‎ JT ‏ل‎ ‎~d ‏موي بحن ع‎ F

دس في بعض الحالات؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من المجموعة التي تتكون من: ‎OY‏ نج بق ‎oY‏ ‎FsCO « MeO F ‘ J ‘ or‏ . ‎IGANG Ran GANG id‏ ولا رآ ) ‎ HaNO2S MeO,S‏ ‎OH‏ ‎or ow IT or‏ ‎Me NF . © MeN MeO,S‏ 0 0 ‎oie‏ “ م" “© ‎OOF °‏ , 00و 00 في تجسيدات متعددة؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن 63-7 سايكلو ‎JS‏ على سبيل المثال؛ سايكلو بروبيل؛ سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بنتيل؛ أو سايكلو هكسيل. في بعض التجسيدات؛ تكون 03-7 سايكلو ألكيل بها استبدال باستخدام مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎.NH2(CO)O 5 012 (Me (F (OH‏ في بعض الحالات؛ تكون ‎R3‏ عبارة ‎٠‏ عن مايكلو بنتيل أو سايكلو هكسيل. في تجسيدات متعددة؛ تكون 43 عبارة عن 63-7 سايكلو ‎Jie (Jaf‏ سايكلو بنتينيل أو سايكلو هكسينيل. في بعض من تلك التجسيدات؛ تكون 03-7 سايكلو ألكنيل بها استبدال باستخدام على الأقل مجموعة استبدال واحدة يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎Me; OH‏ في تجسيدات متعددة؛ تكون 43 عبارة عن سايكلو ألكيل غير متجانسة بها 7-7 ذرات»؛ على سبيل ‎(JE‏ تيترو هيدرو فيورانيل ‎tetrohydrofuranyl‏ ؛ تترا ‎Vo‏ هيدرو ‎tetrahydropyranyl (ulus‏ + بيروليندينيل ‎pyrrolindinyl‏ + أو بيروليدينونيل ال01000ا07/00. في بعض التجسيدات؛ تكون 43 عبارة عن سايكلو ألكنيل غير متجانس به ‎ccd 7-"‏ على سبيل المثال» داي هيدرو بيرانيل ‎dihydropyranyl‏ أو داي هيدرو فيورانيل ‎.dihydrofuranyl‏

‎an,‏ تعمد على سبيل ‎Jd)‏ يمكن اختيار ‎R3‏ من المجموعة التي تتكون من: 8 0 ‎D+‏ ‎Pas AGE nn ans “n,, ann, an,‏ ,2 4600543452 = ‎F 1 1 1 1 1 1 1 1 inf‏ «¢ ‎“a, “nn,‏ ا رن ‎“a, “on,‏ أ ف ‎LOS‏ كك مب ما ‎[=o N N‏ ‎H ¢ H « Me 1 ¢. F HO‏ ¢ ‘ 1 0 1 8 رمق ممت 0 00 = ل 3 0 ‎NH; > Me‏ د ‎NH‏ «¢ « 00 ؛ءو 0 ‎٠‏ في بعض الحالاتء تكون ‎R3‏ عبارة ‎“an‏ رمم تعمد مب بيد ‎o‏ عن 3 د 1 أو 2 . في بعض ‎cal‏ تكون ‎R3‏ عبارة عن 3 د أو 2 و9 هي صفر أو 3 أو 9 هي ‎a‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون 44 عبارة عن 01-3 ألكيل؛ ‎Jie‏ ميثيل أو إيثيل. في تجسيدات متعددة؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎AH‏ بعض الحالات؛ تكون ‎REA‏ عبارة عن ميثيل. را عدر يتم ‎J,‏ محدد تقديم مركب ,8 ‎KY‏ للصبغة ‎X‏ يتضمن 0 ,+ » كما ثم وصفه في « ‎R1‏ ‎١ ٠‏ كما ثم وصفه ¢ ‎R2‏ كما ثم وصفه ¢ ‎R3‏ كما ثم ¢ ‎R4‏ كما ثم وصفه . في بعض التجسيدات التوضيحية: تكون كل من 77 و7 بصورة مستقلة هي ؟؛ م هي ١؛‏ 0 هي ؛ ‎K‏ هي 08586 أو ©0؛ ‎E‏ هي ل8 أو ‎CRT‏ تكون ‎Rl‏ عبارة عن ‎(CH2OH (CH3‏ ‎or‏ ‎CH2CN (CH(OH)CH3‏ أو أوكسيتانيل؛ تكون 2 عبارة عن ‎MeO‏ ‎OH‏ 3 ‎HO HO‏ : وح م 7 4 ‎MeO ‘ MeO‏ أو ‎Me‏ ¢ تكون ‎R3‏ عبارة عن

_ \ ‏اج‎ ‎2 ‏عبارة عن‎ RE ‏تكون‎ tH ‏عبارة عن‎ RS ‏عبارة عن ميثيل؛ تكون‎ RA ‏أو ؛ تكون‎ +

H ‏عبارة عن‎ RT ‏0؛ وتكون‎ ‏من:‎ (X) ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار مركب وفقًا للصيغة‎

HO. oy o H Pls @N 0 Fx ‏خض‎ “hep Ee 3 0” ‘ 0”

CNG

CX LES 7

N Ton © 0: " ‏ن‎ 0 H © H ©

ONT N ‏يب‎ N oJ © H o 0 ‏ل‎ ‏ا‎ >

N Ton ‏لك‎ ©: " 6 0 0 0 0

ONY ro oJ o H 5 0

OL

F oN

Hof H 0 ©.) N ‏يبب‎ N 1 0 & o

N N

0 0 0 0 ONY ‏يب‎ ‎oJ) o 0 60 0-٠ 6 0

Hof H 0

N Py N 0 0

IS 0 " 0 ‏ياب‎ ‎«NH ‎A Pi »

N N H © ‏م‎ ©

IS ©: H SE OY N ‏ب‎ N SL

Oo.

A & i , ‏مل‎ ‎N N 0 iS 0 H SE NY N ‏ب‎ N SL oJ) o H ‏ن‎ 0 0

OH

0 0 0 >

N N 0 0

Hoo Hoo 1 N

ONY o oJ o " 50 ¢ ¢ 0 > 7 0 H © 0 0 0 0 0 ‏يطبم‎ 1 SPP \

HJ H Hol HJ : 0” : 6 0=8=0

OL

Hof H 0 H 0 H 0 ‏بال ضيح‎ N NY N oJ o " o| ‏له‎ 6 Ho 0 ¢ ¢ 9 ‏ب‎ 0 >

N N N ‏يبب‎ ‎0 0 Lys 3 ‘ 0

0 H 0 0 0 ٍ 0 0 0 H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 > 0 ٍ 0

H H

0 0 0 N N

H

N N o 0 0 0 0 0 ¢ 0” ‘ 0 4 0 oJ ‏م‎ 0 °o| oJ o 0 0 0 F ‘ HN ‘ F 7 > 1 A 0 ‏مل‎ ‎N N 0 0 0 0 0 ‏طح‎ " §& H © ‏اي‎ ‎0 ‏ل‎ 0 H 0 0 ¢ 0 [3

OH

\

N—¢© OH oY 09 ho © 0 0 0

H 6 lo) 0 0 6 0 ‘ 0 ‘ cL

N

0 0 lo) 0 oY 0 0 :

H J H § Ho ‏ل‎ 0

Vv ¢ 0 ¢ 0 0 > 0 0 oy ‏وم‎ 1 i LQ ~~

N A N N N E N 1 N a N N " 2“ 0 OU 0 " ‏ن‎ 5 ‘ 0” ‘ oN Ow

H 0 & 0 H 0 1 0

N N ug 0 " o| O 0 0 0

F

[3 [3

_ Ad «=

ONG oO.

F. NY oy N N >) 0 " 5 0. LO H J 5

Fr [3 [3 0

N

NH,

ONY a CNTY Ton oJ © 0 o| oJ o 0 0 [3 [3 ‏ب‎ ‎W ‎0 ‎0 0 0 0 0 H 0 7 0 6 N N N ‏ب‎ 1 N 0 0 o) " ‏نّ‎ 6 od ‘ 9 _NH, ‏كأ“‎ ‎0 ‎0 0 0 ‏م‎ A N ‏ما‎ 1 i 1 i

N N ONY a

H H

0 0 0 oJ o " 0 ‘ 0

0 0 0 0 lo) HO 0

HN N N ‏ل‎ N

H 0 H 0 H o H 0 0 HO ¢ 0” ¢ ol

OH

0 0-7 ~ 0 0 H © H 0 o o

Ay N y 1 0 " ‏ن‎ o| ] ‏يبب‎ ‎oJ) o 0 0 [3 [3

OH

(ONG lo) ; lo) 0 0 : 0 x 0

J fo) 0 fo " 6 0

OH

0

HO

; fo) Y o lo) : lo) 0 73 00 6 6 6 fo) HO 6 0”

_— \ اذ ‎OL‏ ‎WEP‏ مل ‎LAA‏ ‎CT OY‏ }= ‎HN 0 0 0 0 0‏ 0 ‎=N N=\‏ ‎NH NH‏ لايح الا ريح ‎oJ) 6 0 0 oJ) © 0 0‏ ¢ ¢ ‎OH 0‏ ‎(ONG‏ 0 ‎HO‏ ‎N N N‏ يبب ‎N ONY‏ ‎SE: oJ o ١ " 8‏ ¢ ¢ ‎FE‏ ‎F‏ ‎y © 0 0 H ©O 0‏ 0 ‎or N A N N or N N N‏ 0 ‎HO 0 HO © 0‏ 6 ”0

_ ‏الا‎ ‎0 (9 0 0 0 8 0 0 0

HO ‏م9‎ © ‘ ‏ص‎ : 4 0

NH

N N N N

‏ب :© لك‎ o) 6 jon fo) H ©

HO Ho 0”

Oo.

HO

TY 5 | Ta LL

VY NY SONY LN oJ o " 0 "oo Ae!

Ho : : 0

OH

OL

CEs | OL)

H H ‏ل‎ ‎oJ) 6 0 0 0 .

F

<r

0-5 0 0 0

H on fle | TEL or.

N N H J H 0 " ‏لم‎ H §

HO No 13 0” 3 H (ONG

HO Q Ho 0 0

H © VE N

N N

N N a H ‏ن‎ H_o 0 H © . HO ¢ ¢ 0 ‏ني‎ ‎“NH ‎0 ‏ال‎ 0 0 1 0 0 0

N

N N NY ro 60 0 o 0 0 0

HO

‘ 0 ‘ 0 [oN ~

H © nH © H i 1 i

N N

NY ‏يبب ©© يبب‎ 1 1 oJ) 6 0 0 0 0 3 [3 [3 F

اج اذ 0 ‎Nd‏ ‏5 ‎HO 0‏ ‎hee‏ 007 ‎H‏ ‎HO 0 0 0 0 0‏ ‘ ”0 ‘ ‎x 0 0 0 ‘ 0 0‏ 0 ‎_N 0 0‏ 0 0 ”0 ‘ ”0 ‎OH‏ ‎Ng‏ ‏ون م 0 ‎oY fo) Se‏ ‎N N N N‏ ‎GY oJ) © " 0‏ 0" 0 ‎No‏ ‎H ‘‏ ‘ ‎H o‏ ‎N¢Zo‏ ‎lo) lo) 0‏ ‎AF HALF‏ ‎N N‏ ‎CY CYT overt‏ ‎HO o 0 0 0‏ ‎NS‏ ‎~N 13‏ ‘

!و ‎N=\‏ ‎NH‏ ‎HO‏ ‎HO 0 6 0 0‏ ‎Ts‏ بق | & ب ‎Ae‏ ن ‎I H SE H‏ ‎o”‏ 3 3 ‎(ON 0‏ ‎Hof H 0 Hof H 0‏ ‎N N NYY N N‏ 22 0 ن " ‎oJ 6 Ho o| oJ) o‏ ¢ ¢ ‎OH‏ ‎Hof Hf 0-5 fo) 0 0‏ ‎YY N SPIE \‏ ‎oJ) a, 0 0 8 H 0‏ ‎NH‏ ‏مض 3 3 0 6 0 0 6 ‎H 1‏ 0 0 0 ‎Ds 666: ٍ‏ أل © 2 مق ‎gon 0 £8 O ot‏ ‘ ”0 ‘

OH

OH

١ A "0 ١ A 1

N N N N

SAAS SE Seas SE [3 [3

HO 0 0-5 0 H © 0 5 0 0 fo

SEE Ts ‏ددنت‎ ‎ANN © nol nol ‘ 0” ¢ 0”

OH

0 9

Ho Hof 1 ‏ل‎ 1

N N N N

JY Th SL UTA IL [3 [3 oO a Nod

HQ & 0 1 0 7 0 ‏كو 7 الور ات‎ [3 [3

0-ٍ ou

Ho 9 H O 0 0

SRLS N ‏مال‎ :ٍ oJ) 6 Ho 6 ig 3 H ‏م‎ 5

HO

[3 [3

TN NH

H H 0 Hof H 0

SRLS N AN N oJ o " o| oJ o " ‏ن‎ 0 [3 [3 0 6 9 & :

HQ 0 0 & 0 ‏ب‎ N H H

N N N N rT SL 06 ‏ل‎ ‎[3 [3 hy © HO ‏حصي‎ 0 hoo 0

SRS N PAP N oJ o " 0 Ho H_o 1 1 0”

_ «= _N 0-1 0-ٍ >

A ed o 0 LH 38

N N N N

SEARS SLIRSR AE OL

= [3 [3 0

ONG 2 N

Hof Hf Hof > 0

N ro N N ro N

N N N N

66 ROR: 6 ry [3 [3 %

HO © 0

YY A

H N N oS 0 1 ‏لك‎ I H SE [3 [3 9

N 0 5

N A N ‏ل‎ N ‏اكمو ا‎ RR OL [3 [3

OH OH

0" fo) hoo 0 0 fo) 0 0

N ‏سل‎ . N se Ng N ‏سل‎ . N ‏"م‎ ‎96 0 0 0 0” . ‏ص‎ ‎H,N . HoN oN ‏و‎ yO ° oY o hy © 0 on LAK N nA N 8 9 § " § H © ¢ 0 3 [4 0” ‏منه.‎ Wana ‏أو ملح مقبول‎ ‏من المجموعة المكونة من:‎ (X) ‏للصيغة‎ Ga, ‏فى بعض التجسيدات التوضيحية؛ يتم اختيار مركب‎ ©

OH

0-ِ

HO

H 0 H 0 0 H 0 0 ‏يخحر الا‎ : 0 0 0 0 HO 0 0”

0 oY fo) on 0 0 oY lo) Pe 0

NA N 1 NOL N y

H Qe ‏ل‎ H © Ho ‘ 0 ‘ 0

ON ON

HO

A 1 ‏انل‎ ‎N N N N . © N ISL ‏لك‎ Eee SE [3 [3

OH

ONG OL

HO

N N N N

SANE SL SANS SE

[3 [3 [3

ON

HO y © ‏عق‎ 0 oy ‏و‎ hy © 0 2 N 8 N ‏ب‎ N x _ N A N A N Se oJ o© Ho 0 H ‏ل نّ‎

HO

1 1 0

OH

H © H 9 9 "0 o 6 ‏ب‎ AA N oJ o Ho 0 " ‏نّ‎ Ho

HO

1 1 0

OH

CN

N i Pi Hof & 0

N N N N

60 ‏ل‎ jean Se 0 0 0 0 0 0 0

HO

3 [3 [3

ON py 0 6 6 fo)

NZ

[3 ‏من المجموعة المكونة من:‎ (X) ‏فى بعض التجسيدات التوضيحية؛ يتم اختيار مركب وفقًا للصيغة‎ ©

OH

Oo.

HO

‏يبب‎ fo) Se) 0 fo) " ‏نّ‎ 6 jon N N

H H §

HO 0 ¢ ¢ 0 0 0 fo) OH 5 0 0 fo)

AR TH " TAR Lx ° 96 6 6 6 0 0”

Oo Oo.

H © H 0 H "8 0 ‏ار حصي‎ N © N oJ o H 5 ol oJ oJ " ‏م‎ 0

OH

ONG Oo. 0

N N N N

SANE 1s SANE SE ¢ ¢ ¢

OL

HO

H 0 7 0 oY 0 0 0 ‏ال‎ Ln A AN N oJ o© Ho 0 " ‏ن‎ "

HO

‘ ‘ 0

OH

H 9 H © 0-5 J 0 0 an AA N oJ ‏فم‎ Ho 0 H ‏نّ‎ Ho

HO

‘ ‘ 0

—¢0—

OH

Oo.

A 1 7 ٍِ 0

N N ‏ب‎ 1

JET SL STE r= 3 [3 [3

Oo.

N N

N ~~ [3 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ ‏من المجموعة المكونة من:‎ (X) ‏للصيغة‎ By ‏على سبيل المثال؛ يمكن اختيار مركب‎

ONG

HO OH

0 0 0 0 0 0 (NY eed Ch JA v se oJ 9. " o 0 "og AL © 3 ¢ 0 fo)

OH

ONG OL

N N N N

6 SE © Gs [3 [3

OL

HO oY 9 0 0 0 HO

ATA Ts ‏لحيس‎ Seed mo ASL © oJ o Hoo 0 ‘ o” ‘

Oo.

HO HO oy ‏و‎ Te 0 y © gy © _ N A N 1 N Ts ‏حم‎ N 8 N ‏ب‎ N od "og Ao oJ ‏م‎ 0 0 ‘ 0

OH

OL

0 0

H 0 9 0 H H ‏ب‎ N ‏اا حصي‎ N

N ‏كل"‎ ‏لي‎ 0 H og oJ) © " ‏ن‎ 0 ¢ ¢

OH

ONG

PPG: HA i

N N N N op Lys 017 ‏5ب‎ ‏يم‎ ‎¢ 3 ¢ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ 0 ‏فراغي كيميائي:‎ USE (X) ‏للصيغة‎ By od ‏يكون‎ all ‏من‎ yall ‏في‎ ‎y © R2 y ©

TL el 0+ 0 ‏م‎ 0 o_ 6 20

Loon RS a

في العديد من التجسيدات؛ يتم اختيار مركب وفقًا للصيغة ‎(X)‏ من: ‎HO, Ne‏ ‎hy © ’ 0‏ م د واو 0 0 0 مكل ‎Sia ils SSUES‏ ‎Ho Ho Ao Ao‏ ‎C-1002 C-1001‏ ‎SN‏ ‏0 0 0 0 ‎Ie Th or‏ 12 ‎H 1‏ 2 ص ‎SE‏ ا 0 1 7[ 1 0-3 0-4 ‎oO.

ON‏ ‎LHS‏ م لام و ‎NA NJ.

CNTY YON : "8‏ 1 ‎CNY 8 oJ o © o : Zo‏ :© . 8 7 ‎C-1005‏ 0-6 ‎F oO _ 0‏ ‎HQ H © Hof H 0‏ ‎ALES,‏ وال \ ن " م لك 5 " م لك ‎C-1008 C-1007‏ ed) 1

Ho © H © 0 0

RA AR, 1 1 - N ‏م . لها‎ ‏4و0‎ ST IvY rs

C-1010 C-1009

PT o

N Pi & N A } ‏إل‎ ‎NA. N ae‏ .لا ا ! لما د م ‎C-1012 C-1011‏ ‎NH IN ‎Ho H © ‏ب‎ go ‎N NA NA. INFN NA,

TINY S| OTUYNT YR

C-1014 C-1013 ‎0 ‎fed ‏ص‎ ‎Hof H © H © H © ‎N NI, l, ‎RNY‏ باص انر ابا ‎C-1016 C-1015‏

OH

(ONG ON

H © H © H 9 H ©

N ANF NH N NA NH

EXTEN Y 7 | EYE TK

J ©

C-1018 C-1017 fo) 4 oY 0 0 o oY 0 0 o nA RL 4 (AA ‏ا‎ 7

Hol : HJ "8 ‏لم 9 : ل‎

C-1020 C-1019

Oo.

H H H /

NA N 5 N NAS, ‏و7‎ ‎CY | ‏جا اا‎ af ‘ pO

C-1022 C-1021 ‏ددن‎ ‎Oo. ‎H H © H H

ANE NA NN NA

‏6م‎ 1 ١ ‏لم ا !ا‎ INL YS

C-1024 C-1023

ONG

0 ‏ا‎ ‎0 0 ‏لك‎ : H 0 8 pas

H H

‏ا‎ NA Nh. ad ‏لك‎ © = Moo 5 0 ‘ J C-1025

C-1026 0 ‏ميا‎ ‏م‎ fed , 9 ‏:و‎ , © 0 0 0 : N A “hey 1 ‏إل 1 ل‎

N ~~ °N . 2 ‏وبا باح ابلاط‎ ‏مايا‎ : TJ

C-1028 C-1027

Oo. ‏ريح‎ Ie ‏مر و الا‎ ‏دبا ضر الب 11 ل‎ 0 0 « pO

C-1030 C-1029 0 = ‏م‎ Ds 1 : ‏م‎ Ds 0 ~__N “sy, Oo. ~__N ay, 6660 YY LH)

-ه١-‎ fod) 1

Ho © H © 0 0 ‏ل الل‎ 1

N 20: as 2 ‏لم ادر ]1 '" دك لك‎ REAR ee 2 8 ‏ض‎ XT |. =e

C-1034 C-1033

Oo.

ISAC ‏ررب‎ ‎Ww ~ N 2 N N l

SY 20 7 N 20: ‏و‎ ‎{J NT iH © ‏لك‎ : Ho 5 0 ‏ايآ‎ ng

C-1036 C-1035

ONG

Ay A, | A LAK Ds 3 8 ‏اا‎ 2 oJ o = Mo 2 0 EE 6 of JO

C-1038 C-1037

OH

N © OH oY o 0 0 0 0 on IAA ‏ب‎ Ay ‏ب‎ ‎" 6 ‏م لاز‎ oJ o # MH 5 : Lo ‘ a. ‘ of

الاج ‎C-1040 C-1039‏ ‎od‏ ‎N‏ ‎fo)‏ © , :و ‎oO‏ 0 0 0 "0 اليد صل ندل" ‎Hol 3. Hog Ho H J = H §‏ ‎C-1042 C-1041‏ 0 ‎oY lo) 0 fo) o‏ ‎AL LAA | Pl : i‏ برب ‎CYT OY YY‏ ‎a, ¢ a‏ ‘ ‎C-1044 C-1043‏ ‎Ow 0‏ ‎H © HO HQ‏ 0 1 الملا 1 ‎PNP‏ ‎F o ° o : lo a o = o : Lo‏ ‎C-1046 C-1045‏ ‎ON ou‏ مط © ‎y‏ © م ]| $ ‎Ho‏ ‏: و1 بال ‎N‏ ; .الل ‎N N A N N‏ ‎ERT 5‏ لل 5 © ‎Hoo‏ 12 “لم ‎C-1048 C-1047‏

ارج ‎ZN i‏ ‎NH,‏ ‎Ho 9 H © Hof H @‏ .ا ‎N NA NA.

N NA‏ ‎١ iY‏ : ] لك ا ‎SRS ١‏ ‎C-1050 C-1049‏ ‎Q‏ ‏يا ‎0١ o 6 0‏ 0 ل ‎NJ‏ مابلا 0 2 , :20 5 ‎YA‏ 0 ال ل ‎af‏ 0 ‎C-1052 C-1051‏ ولا ‎fed ;‏ 0 0 نم : © 24 0 , ‎oA NSS‏ | الاب ‎LH 0‏ 801 :]1 لك ‎a OW‏ ض ‎C-1054 C-1053‏ 0 0 = 0 0 0 = 0 7 ض ‎i)‏ 2 ‎ne CY 0 0 7 NY 9. 0‏ ‎RON‏ 0 ‎C-1056 C-1055‏

84+ 0 = 0 0 ~ oN or,

IBS SBS ANOS ESQ: 2-0 NT : ‏د‎ HO" TL 0 0

RON

C-1058 C-1057 0-٠ 0

H H “_N 2

ONY N ‏يوذب‎ N ‏محرو ثاب‎ : N I

RO o Hl 112 0

C-1060 C-1059

OH OH

ONG Oo. 0 0 0 0 0 0 ‏ار ينا‎ TARA AE " ‏نل‎ : Lo 5 Ho : Lo

C-1062 C-1061 0 ‏ل‎ 2 of N Nr ‏ب‎ N I Tt N 0 : N I

HO" 0 TL o) TL ‘ 0” ‘ 0

C-1064 C-1063

Coon

OH

(ONG © 0 © OO 0 ‏ل‎ ‎١ ‏ال م 0 و‎ ‏لك‎ : Hg i 5 1 i : 5

C-1066 C-1065 0 = 0 0 0 = 0 0

LAN Ds ‏مد نل لح‎ “TON ‏1ه‎ 7 ٍ 2 <7] NT IHS 0 1 ‏م‎ tn! ‘ pO. ‘ pO

C-1068 C-1067 —=N =

NH NH

Ho ¢ H @ Ho 0 H 0

NA NH ‏يال‎ NJ.

N "ON as N 40 ‏لص‎ ‎Shae 5 ‏ل ا‎ ] 1 ] TR

C-1070 C-1069

OH 0 0 (ONG

OO H H © 0 0 ‏لاي"‎ NA. N N 1 TH 6-4 © ‏1ن‎ ‎5 ‏ل‎ 0 7 0 5

C-1072 C-1071

- جم 3 ‎F‏ ‎JP 0‏ : 7 0 ل © ‎A N “a,‏ رد" ‎N‏ 4 :© خض ‎TNT‏ 8601© 0 1 0 1 ‎C-1074 C-1073‏ 0 0 = 0 0 0 = 0 ‎H H H‏ 5 بحب رضن | ‎o CPW L‏ ‎To | pO‏ ‎C-1076 C-1075‏ 0 0 = 0 0 0 = 0 ‎IP: Ls‏ م اليا وو ‎“ON -- °N i “USN iY‏ . ‎IH §‏ م [ ‎NY PHS Ho~(‏ ل 0" ‎pO‏ | ,© ‎C-1078 0-7‏ بر ‎H‏ 5 0 بل ‎H‏ 5 0 ‎١ N... “uy N... “hy‏ ‎ey rl Ory ey )‏ خض ‎HOY HO HO HO‏ ”0 ‘ ”0 ‘ ‎C-1080 C-1079‏

اج 0 ‎NH‏ ‎oY 0 hw © 0‏ ل ل بو ‎on AR, N‏ ‎Hg H_0 Gad 4‏ ‎HO oJ o ° o : Lo‏ ‎af‏ ‘ 0 1 ‎C-1082 C-1081‏ ‎ONG‏ ‏0 مال 0 0 م ‎oy‏ ‎N A N A N Ds “ty 2 N 8 N EN N Hs 0‏ _نأ ‎Ho HAO oJ o # HH o : 5‏ ‎TL 2‏ ‎of‏ بلس ‎C-1084 C-1083‏ ‎OH‏ ‎ONG‏ ‏0 . 0 0-5 ‎Ln _N AAA “un, ho 9 H ©‏ ‎OS AN oe‏ !ل : ] 8" ‎Tr oJ o = MH o i Lo‏ ‎C-1086 C-1085‏ برل | :و 0 ‎oF‏ | = 0 ررد" ‎NJ “i, ~_N‏ : بن ضص ضح ‎HO TL HO TL‏ ‎o”‏ 0 ‘ ‎C-1088 C-1087‏

حمه- 0 0 نم = 9 ‎HO‏ ‎HQ 0 © NI “ur,‏ ل ا : ‎WN NJ.

NY‏ نق“ " ‎o : 5 HO"‏ يي ًّ ”0 3 7[ ¢ ‎C-1090 C-1089‏ م ‎SNH‏ ‏م مل .1 ‎H‏ 5 ‎NAL - N NA Nh‏ : ‎Hoses SiN ARA RES‏ ‎pO ¢ af‏ ¢ ‎C-1092 C-1091‏ ‎Oo‏ ‎SB A Gs Rh‏ ‎N ON A,‏ ‎oJ o 4 0" 6 : 5 Ae ~~ 0‏ لب امتبنبم ‏ ات ‎H © = 8‏ ‎oJ o ° Nag 0‏ 3 ‎C- 1094 | « F‏ ‎C-1093‏ ‏0 . و ل بكري >“ ‎N NJ.

N N N N Ah,‏ ,, ‎CTY | OTN TS‏ ‎C-1096 C-1095‏

—04— 2 ‏برل نا برل‎ : N NA N ‘ty JU - N ‏مل‎ 20

N 41 “ISN ‏ب‎ “ 07 ‏مضه ل‎ ‘ RO ¢ pO

C-1098 C-1097

OH

OL

WED: ‏ب ل‎

N ‏الله‎ oa ~ WAN 2 0 ١] 5 SRD ESQ: 6 of [4 pO

C-1100 C-1099

H o ool 2 0 0 0 0

H © H O NN AA -

N N | N N

FY 5 ‏بح‎ "oo eo = 0 0 ‏م‎ ‎¢ ¢ H

C-1102 C-1101

HO

_ N A N 1 N Ts 2 of N 8 N ‏بد‎ 0 1 pO 1 ‏يك‎ ‎0-4 0-3

_ h «=

SN ! ‏بي‎ ‎4 © > ‏و‎ 0 4 © & 0

N A os ” ‏ا[‎ a N A

N ‏مله الله‎ 2 Ae, ‏ل 8 1 5 06 "م 0 لك‎ 5

C-1106 C-1105 0 0 0 0 0 0 © A N A N A N ’ ‏روي‎ N NA is 7

H 0 5 H 0 NY z N 8 8 rr oJ o A o : Lo ‘ oo ‘ of

C-1108 C-1107 0 OH 6 OL 0

Bi fod PUES

N NH, N NJ,

N ~~ - ‏اب يا‎ N ~~ N ‏و ب‎ oY Ys | ‏بايا بابهج‎

C-1110 C-1109 9 ‏نم :و‎ 9 0 of N 8 N ‏بال‎ N “a, o 0 0 2 "oo AN © fH HO TL ©8601 ‏,اب‎ 0”

HO" "oo “OL 0 0 C-1111

C-1112

OH

OH

H © H © Ho 9 fed 0

N N_ J, N No J,

SR 5 ‏مول بال 0 اعلا‎

C-1114 C-1113

HO 0 oy ‏و‎ Ho 9 0 025 6 0 0

A EL ‏ا‎ >

H Og H.o " § 2 H 0 ‘ 0 ‏هلها‎ ‎C-1116 C-1115

OH

Ox ‏ل‎ Ie 9 LL R

ISR ‏لك صاب رح‎ CNT YR wo o ° o : lo 8

C-1118 C-1117 0 , ‏ا‎ ‎0 fed 0 PN 1 0 NA NJ. N NSN Ne

UTR TINT IR

C-1120 C-1119

0-8 o و ب 0 ‎1A‏

N : N hn, N . N 2 1! ‏أي‎

YY HO ‏و0‎ ‎0-2 0-1 ‎NH‏ ا ‎Ho 9 H © Hof H 0 ‎N NA NH N NA NA. ‏م"‎ 1: ] ‏لم ا‎ 1]: ] TR 0-4 0-23 ‎0 ‎6 9 ‏ب 0 ‏و ل 1 ‎fetid‏ تن 1 طح يم ‎N 3 N Y‏ 8 8 بار خبارح | ‎CYTES‏ ‎C-1126 C-1125‏ ‎0 3 >< ‎0 05 0 0 0

Ay ‏م اب‎ nA AA “uy ‎oJ o = HH o : lo Ho 2H. 0 ‏الج‎ a,

C-1128 0-7

م ‎OH oH‏ 6 ب 1 ‎NY 61 : y N Non Nh‏ ‎TR‏ لآ ‎١‏ لماز 51 ‎oJ‏ ‎C-1130 C-1129‏ ‎Oo.‏ ‎BBE on‏ ب 77 ‎(CNTY‏ ‏© نس 5 ‎Ope o‏ 5 ‎N 7 °N a‏ ً) ‎Hoo © 5‏ : لك ‎C-1132| « I‏ ‎C-1131‏ ‎OL OL‏ ‎H H 0 Ho H ١‏ ‎N x,‏ بال ‎N 8 N N x, 2 N 81 N‏ حم ‎HN o : Lo| oJ JN 0 : to‏ 0 ل ‎F YY F CY‏ ‎C-1134 C-1133‏ ‎OH‏ ‎Oo.‏ ‎Hof H © Hof H ©‏ ور ‎N NA NH N‏ ‎SRY " o 5‏ 5 6 0 : لك ‎C-1136 C-1135‏

0 0 | Ng oY ‏م‎ hy © 0 0 ae ‏تكن‎ 20 A ‏اب‎ ‎0 © 0 oJ o = PH o : lo ‘ 0” ‘ of

C-1138 C-1137 _N Ow Ow

S¥ed AEs

N NI, N NH.

YT Y YE OY NY YK oJ o : o : ‏ا‎ oJ o 6 : ‘4o a 2 ‏م‎ ‎C-1140 C-1139

SN

H © &s 6

NL NJ, ZN

OY : N 1 ig 8 o 8 ‏ا‎ 5

H H

‏مر‎ AN He oJ o = 0" 56 : Lo

C-1142] « of

C-1141 (ONG 0 gio. o 5 0

H H H Ho

N NA NH N ANN NA

‏:ل ا ]ا م‎ PES

C-1144 C-1143

م ؟- 0 6 ب ‎Pe) HO,, 0‏ م ‎Pit‏ § ب حم ‎H Foes‏ يي 8 ‎N N 2 N 3 N‏ ‎OL:‏ 7 2 ا ابر باح ‎C-1146 C-1145‏ ميا ‎OH |‏ ‎oY 0 0 0 0 7‏ ‎fed!‏ ل برض راان" ل 3 ‎CNTY YON‏ لم 0 ‎Holo:‏ ‎oJ) o 3 o : lo‏ .9 0 1 ”0 ‘ ‎C-1148 C-1147‏ ‎OH OH‏ ‎oY 0 0 0 0 oy 0 0‏ ‎EL‏ كن مرت ‎Aa‏ ‏لم 9 : ل " ‎H a, H J‏ ‎a,‏ ‘ 0 ‘ ‎C-1150 C-1149‏ ‎al Hy N .‏ :م0 1 ‎N‏ و ‎oY 0 Hy © 0‏ ‎o‏ م" 0 ‎A 1 7 oY‏ علاتاينت 6 ‎A Hy‏ ‎H iH‏ ‎TL 5 0‏ مهلها 0 ‘ و ‎C-1152‏

-؟؟- أو ملح مقبول ‎Gara‏ منه. في بعض التجسيدات التوضيحية؛ يقدم الكشف مركب يتم اختياره من المجموعة المكونة من ‎C-:‏ ‎«C-1057 «C-1056 «C-1022 «C-1018 «1009‏ 0-1072 0-1082 0-1083 ‎C- 5-1144 «C-1138 «C-1135 «C-1129 «C-1118 «C-1117 0-6‏ 1150« أو ملح مقبول صيدليًا منه. على سبيل ‎JE‏ يقدم الكشف مركب يتم اختياره من المجموعة المكونة من: ‎C- «C-1009‏ ‎«C-1118 «C-1117 «C-1116 .-1083 .-1082 «C-1022 +68‏ 0-1129 ‎C-1144 (C-1135‏ 5 ¢1150 أو ملح مقبول صيدليًا منه. في جانب آخرء يقدم الكشف مركب إيبوكسي كيتون ثلاثي الببتيد له البنية التي يتم اختيارها من: oY 0 hy © 0 ‎H 0 0 _ N NA NT 0 Ts‏ 0 حص ‎on AAA N Ho H_o

Ho ‏ل‎ o ® o” ‎ZF ‎0 0 0 0] ‎or‏ أل تنباي نا كما ‎NOLEN N N H |! 1 |! " ‏ن‎ Ho | © yz ‘ 0

0

OL

HO oY 0 0 0 ‏نمت نري‎ Ts

CNTY ‏يبب‎ H 5 ‏ل‎ ‎0 ‏له‎ © 8 _ [3 [3

No

HO

0 0 0 0 N ‏يب‎ ‏و عتينئة‎ 7 :

H 0 H 0 0 ‏جلا‎ ‎7 0 0) 0 0 H 0 0 ‏نأ‎ N NA N SPs or 0 Ho

N_ 0 0 o ¢ 0 .

0 H 0 0 0 H 0 0 ‏م‎ N A N N ‏طم‎ N A N N 0 H 56 Ho " ‏ىن‎ Ho ‘ 0” ‘ 0” i A N ‏برلل‎ ‎N ‎OL Le - 7 ‏و‎ ‎N N 0 XO o [3 = N [3

OH oY 0 Te o fo) Me 0

N N N

Ay N 7 ry 0 0 N 0 lo) ‘ 0 0

ONG oJ 0 0 0 oY lo) Se 0 ٍ! (nN

Ho H N ©

0-5 0 hy © 0 ‏ار الت دقل‎ ‏ل‎ N \ H OH QL Ho J

H 5 ‏ل‎ P 0 od ‘ 0 lo) fo) o F ‏اج‎ AA Ts oy ‏هو‎ LO 0

OG ENNIS SY

H H o 5 5 0 [4 0 oY o ho © 0 0

LUN 20a 0 6 o) 0 9 0 ° ‘ o” ‏يبب لك‎ N S

HO oY 0 00 0 0 H © o | Son A : y N Tx ‏أل‎ 1 Hol Ho J 0 H 5 Ho 0 0 :

_ 7 «= 0 Pe 0 0 H 0 0 N A N N

N A, N N Ho Ho

H 5 H 5 HO 0 ¢ 0 0 hy © 0 0 0 0 0

N A N N ‏طح‎ N N

H H

HO H 0 H 0 0 0 6 0 [4 0 ‏لاوا‎ "0

DS tle] sails ١ N ١ N or N N N

H H

0 6

HO 0 0 0 od

OH

OL

Pe ‏ون‎ 0

NY N OH

H oJ) 6 0 0 0 ‏ون‎ ‎N N N N 8 N oJ © 0 0

00 7 0 4 0

N N fo 0 0 0 N ‏يبب‎ ‎© ‏يول‎ A ‏لك "م‎ RARE 0 " ‏نّ‎ Hoo ‘ ~o 0 oY 0 hy © 0 0 0 0 (NN A N ‏برض‎ @ NA N A N x : 0 : 0

Ho Hoo

HO OH

‘ HO 0

OH

0 OH 0 0 0 0 ‏لال" : لاح‎ Ts oJ o ‏يم أ‎ " A

JA ~o OH [4 [4 oo” 0 0 0 A 2 >

H N N

Sater IU ‏ل‎ 1١ 0 fo) HN os bos [3 © © [3

HO

F oY 0 hy © 0 oN © H 0 o | Non A 30

N A N A N ‏ب"‎ H 0 H 0 0 0 F - 0 ‏سن‎ ‎0 ‎H,N ‎~N ‎oY 0 y © 0 ‏ص‎ fo) yh 0 0 on JAA N

SWE YC

6 6 ‏م‎ ‎0

0 0 0 ‏ب" تين‎ - ‏من‎ SS SUE PE 0 0 0

H § & - 5

SEAS LIZ 2 1 1 ‏ض‎ SASS ISL

RON oY lo) 0 0

Bi & AER Ne:

N N N N 0 0 © To pe 0

HO

0 0 hy © 0 ‏انآ‎ he A, a

H 0 H 0

0-5 lo) Hy © 0 _ N NA N A N N 0 0 H 0 0 mo AAO on JAA 1

H 5 Ho ‘ 0” HO 0 [3

OCH; 0 0 0 0 0 H 0 0 ‏نأ‎ NJ N N N ory \ To NA°

No 0 ‏ن ل‎ P 0 0 < ‏ص‎ ‎3 [3 [3 0 0-4 0 0 0 0 ‏حم‎ N N

Ho Hoo 0 [3 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ ‏يقدم الكشف مركب (يبوكسي كيتون ثلاثي الببتيد له البنية التي يتم اختيارها‎ (JB ‏على سبيل‎ ‏من:‎

—Vo- oY 0 0 0 oY 0 0 0

OL Fs OI ‏برد‎ ‎H ‏ل‎ 0 J Ho ‏لم 0 .: ل‎

C-1154 C-1153 0 0-5 0 ™ 0 0 0 0 0 0 ‏نأ‎ N A N 8 N ‏سل 0 ب م‎ N A N Sol 7

H EH : 0 0 " ‏ة‎ <_N_o a, ©

C-1156 C-1155

HO 0

Og 07 0 0 0 0 0 0 ‏مر نكن 0 ل انا"‎

H ‏ل‎ : H ‏لم‎ H ‏لا‎ : H [

RGN QS

C-1158 C-1157

0

ON

Ho 9 H oY gt 0 0 ‏ب‎ Gx ALA HE

N ON N N 5 ‏رك‎ 0 : ١" 5 N ‏ل‎ N J

Cr ‏ماله‎ ‎C-1160 C-1159

Ho nN oy ‏م‎ 0 0 Ho $ ‏ب‎ ‏وى ينه‎ ody

Ho ‏ل 9م : ل‎ oJ o = H 56 75 a, of

C-1162 C-1161

AN

0 lo) 0 0 ‏ا‎ o | LAL ar 0 RS N ‏ب‎ N ‏بال‎ N “te, H 0 = H 0 ‏ل‎ " O° RGN ‘ o” .

C-1164 C-1163

0 0 lo) 0 0 0

H

‏طم‎ N A N ‏طح 7 ب‎ N A N Fs ‘ry

Hog :. 2 [ N Ho ‏ل‎ = H

C-1166 C-1165 0 0 0 0 0 0

H H

Ny 1 ‏را‎ 0 HAA ‏برد‎ ‎0 H ‏ل‎ 2 H J J HL : 0 ‏ل‎ ‎C-1168 C-1167 0 0 0 0 0 0 ~All for JS SN Fs ٍ —N H i: H —N H 58 0 8 6 6 ‏ميقا ميقا‎

C-1170 C-1169 oY ‏م‎ Hy © 0 0 1 LT) ‏ي‎ CETL a 7 TINT ~N H oO = H 0 ‏ا‎ ‎: 0 >" :

C-1172 C-1171

OH OH oY oN 0 0 7 0 0 0 © ‏برض 1 الال‎ © LL ‏برض ا‎

H 7 z H 7 H 7 8 H 7 ‏يلها‎ To

C-1174 C-1173

ON

Ho © no 9 oY 0 0 0 2 N 1 N a N Gs _ N ‏ب 1 سل‎ H A 1 2 ‏له‎ 6 Ho 0 0 To KAO ©

C-1176 C-1175

OL

0-5 0 0 0 0 0 ny AA 4 ‏؟ [ ل‎ 8 N ~~ °N 7

H H 0 © ‏لك‎ ©: 5 H 0 8 0

C-1178 C-11717 3 oY 0 H © 0 1 A N ‏برد‎ 1 o , 0 °

H 0 H 0 ‏لذلا‎ N A N NA N ‏رد‎ ‏يلها‎ H 5 z H 7 0 ‏مهلها‎

2 7 0 0 0

NL LN Fs 3 "8 ‏لم 0 : لا‎

Hof , i 0 TL

Ny : 2 0 ) 0 = 0

C-1182 C-1181 0

HO

0 0 1 0 ‏م د واو‎ 0 0 © A N N EN N “ry, ‏أ‎ N ‏ل‎ 1 N ‏بال‎ N ‏ب‎ ‎H o = H o H 0 = H 0

XL 0 ‏له‎ 0

C-1184 C-1183 0 E H Ps ‏رأ‎ ‎NA 4 0 - 0 0

N ©: 401: 7 : H

H IH N 2

HO" of © AON ©. N © ‏ب‎ 8 0 fo) lo) 0 ‏ْم"‎ pO

C-1186 C-1185

_ A «= 9 >: ‏نم‎ 9 0 0 : H 0 0 8 JU N A N ‏ب‎ 27 ©6001 ١ ‏مل‎ ne YT O° 0 fo) P

TL 5 ‘ 0

C-1188 C-1187

J Fs ~ NJ “a, = 0-7 7 ‏برد ال‎

HO TL NY ‏لا‎ ‎P 0 0 0 ‏أء‎ ٠ ‏مايا‎ ‎C-1190 C-1189

HN

HO

0 0 0 0 © AA A ry

N : ‏نم :ة 9 ا‎ 9 0 - ‏جلك‎ 8ع)ع)6©‎

H : 0” HO" © 0 0 ‏ايآ‎ ‎C-1192 C-1191

OH 0 oN OH

PN ‏ل ل ل‎

N N_ J, N N_

N oY ‏لوص‎ N ‏لوص :و‎ ‏م " : لاا ل"‎

OH

OH oy oo HQ 0 Ho 0 7 0 ‏سس‎ NA A Fs N N ‏بال‎ N N A, : o ° 1 0 ‏لك‎ 0 : 0 8 5 her of

C-1196 C-1195 0 Q H © 0 oY 0 0 0

OL Fs ‏رينت‎ ‎H ‏رد‎ = H 3 H ‏؛: ل‎ H ‏م‎ ‎wo 0 “0 BOW

C-1198 C-1197

OH

‏ل‎ OH ~

N N N 0 0 0 1 0 o ‏لك‎ 0 1 ١ ‏م‎ on AAR, ‏و‎ ‎H : H ‏ل‎ ‎VE So OH

C-1200 C-1199

0” 0” ‏م ل‎ Bi

N 0 N 0

N ‏2ه‎ N 241: ‏ل"‎ : H BAC Sl : H BAS ‏محص م ححص‎

C-1202 C-1201

HO

3 oY ‏واو 0 و‎ <5 o 0 0

NOLEN N ‏برض‎ NOLIN A Hs

H 0 E H 7 1 H 0 5 H 7 ‏لما‎ TL 0” F 0

C-1204 C-1203 0 oN HoN og Ie 0 ‏د واو‎ o Hy © 0 on HAR 7 ‏لال ل الال‎ 7

H Oo =: H 0 H o : H 0 a, a,

C-1206 C-1205

H H,N._ _O ‏ل‎ 0 ‎o 6 0‏ << واو 0 و اح ‎on A AN on IA RL 1‏ ‎H ‏ل‎ :1 HJ " ‏؛: ل‎ H J

RGN RGN

C-1208 C-1207 ‎03 — ‎0 0 ‎Bi 5 Bi 2 ‎N N , N N 777 ‎N ‏لوص يز‎ N ‏لقص يز‎

CYAN YR ‏ا‎ ١ ‏م‎ YA

C-1210 C-1209 0-5 0 0 0 0 oY 0 0 o on AAA AY, on IA RL Ye ‎H o 8 H o H 0 5 H o

RGN RGN

C-1212 C-1211 ‎OL ON ‏ل ‎١‏ ل ‎١‏ 5 ] ل ‎N N_ J, N N_ J, ‎N ‏1ه‎ ٍ N "> N ‏لله‎ ‎LIT 2 5 257 ‏كج‎

HO oy 9 H § oo 0 0

ALANA TAL Iw ‏مل‎ ‎H 7 2 H 7 H I 3 H J 0 a,

C-1216 C-1215 0-5 0 0 0 oY 0 0 0

AL RN Fs Nn A Fs

H H H H

Qo 6 96 lo) o” 0

C-1218 C-1217

OCH oY lo) 3 ‏ه‎ 0 oY 0 0 0 ‏ل 1 ب ا‎ AL ‏مر $ ب‎

H o 8 H 7 H 0 > H 7

C-1220 C-1219

— A ‏اج‎ ‎~ a 0 0 0 0 H ‏لا للم‎ 7 2 Ln f 0

H ‏؛ ل‎ H § N NSN ‏ا‎ ‎TL Nn H ‏؛ ل‎ H J 2 ‏0د‎ ‎0 ‎0 "8 ‏ييا‎ ‎3 3 3

C-1222 C-1221 ‏م‎ 0 Hof 0

LAR 7 ‏را‎ o 8 o pO

C-1211 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ tripeptide epoxy ‏يوفر الكشف مركب إيبوكسي كيتون ثلاثي الببتيد‎ (Ua AT ‏في جانب‎ ‏يتم اختياره من:‎ ketone ‏له‎ ‎NH ‎A LA | or fo fo) fo) 0

N N H

H 5 Hoo

7 fo) 1 Ts ‏د‎ 11 "NAAN 1 0 ‏ا ب‎ ‏جا ا‎ oY 0 H Ts ‏نه‎ ‏الها‎ N N N 00 ‏ب‎ 0 0 ‏ض ا‎ or i 3 oY 6 Ho © 0 0 0 0 0 (UN AA N ‏ل لل .© ع‎ N Ts o "oo Ho J H J

SH

‏و‎ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ ‏على سبيل المثال؛ يوفر الكشف مركب إيبوكسي كيتون ثلاثي الببتيد يتم اختياره من:‎ ‏ل‎ ‎NH ‎AAR 0-7 0 0 0

H H / H o o = H o : 5 on AR ‏وو‎ ‎3 ِ H ‏ل 8 : لا‎

C-1225 C-1224

OL oY fo) ho 0 ° ‏ا ف‎ uy Sed F 0 710 0 ‏له‎ 5 =: H LAE 0

C-1227 C-1226

SN

OL

‏رانب‎ PPE ‏ب‎ dof own ‏ل‎ 8 AN N cll SERRA

SNe)

oy 0 ‏نالا‎ ‎tag LL sp | et LCE

AAAS | SS eye

H J : H [ oJ o 0 : =O of

ENG

C-1231 C-1230 ‏هم ده‎ 0 0 oY o 0 0 ‏علتاينة‎ Aaa Ll

H o 3 H 6 H 7 s H 0

To

C-1233 C-1232 oy 0 y © 0 ‏أ‎ N A N N 1s oY 0 H 0 0 " ‏ل‎ : on ‏لا‎ on AANA

H 7 ‏ب‎ fo) ‏إ‎ ‎3 3 3

C-1235 C-1234 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ ‏في جانب أخر أيضًاء يتوفر هنا مركب له بنية وفقًا للصيغة (!)؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه:‎

‎A q —‏ — 7ج ‎oO R® x‏ 1 ا م كز ركيم ‎R? rg O 15‏ 0 )1( تكون ‎B‏ غير متواجدة؛ ‎Lo‏ عبارة عن 0-0؛ © تكون كل ‎M‏ بصورة مستقلة غير متواجدة أو 61-12 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ تكون © غير متواجدة؛ تكون ‎X‏ عبارة عن 0؛ يتم اختيار ‎RI‏ من هيدروجين ‎~C1-6 « hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ -8؛ ‎C1-6‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ « و61-6 ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalky‏ ؛ يتم اختيار ‎R2‏ من ‎D D D D‏ ‎N.

Pe >‏ ب 0+ 5 . صم م ‎SX %N‏ © ‎D+ >“‏ ‎Ye‏ 2 | & ‘ را لم ‘ ‎Sv ‘ IN ‘ JO ‘ ge‏ ‘ ‎D‏ ‏24 ‏4 5 أ = ‎SEAN‏ + ‎N,‏ ب ‎Di‏

‎¢ SA ¢ ‏ري و‎ : 0 R ‏؛ هيدروكسي‎ butoxy ‏بيوتوكسي‎ - temethoxy ‏حيث يتم اختيار نا من هيدروجين؛ ميثوكسي‎ ‏؛ و‎ trifluoromethyl ‏؛ تراي فلورو ميثيل‎ cyano ‏سيانو‎ « halogen ‏هالوجين‎ » hydroxy ‏تكون 0 بخلاف‎ benzyl ‏تكون 2 عبارة عن بنزيل‎ Laie ‏بشرط أنه‎ (Jf 61-4

‎Ve‏ الهيدروجين؛ يتم اختيار ‎R3‏ من كربو سايكليل ‎heterocyclyl‏ اا- وكربو سايكليل ‎tcarbocyclyl‏ ‏تكون ‎R4‏ عبارة عن ‎¢tN(RS)L-Q-R6‏

‎q «=‏ — تكون ‎Ble RS‏ عن هيدروجين؛ يتم اختيار ‎RO‏ من سايكليل ‎heterocyclyl M‏ غير متجانس - وكربو سايكليل أ/ا؛ تكون 47ا و48 عبارة عن هيدروجين؛ و يتم اختيار ‎R15‏ من هيدروجين؛ ‎Jl Cl-6‏ و6- ‎Cl‏ هيدروكسي ألكيل. © بناء على ‎Se old‏ تمثيل مركب ‎pall By‏ (!) ب: قم ‎H o‏ م ‎o‏ ‏0 ‎At‏ وا ام ‎lb oO"‏ جم ‎(IA) H O‏ في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R15‏ من هيدروجين» ميتيل ‎ethyl Ja) « methyl‏ « هيدروكسي ميثيل ‎hydroxymethyl‏ ؛ و 7 - هيدروكسي ‎hydroxyethyl Ji}‏ . ‎D‏ ‎LC‏

‏في بعض التجسيدات؛ تكون 42 عبارة عن > & ؛» ويتم اختيار لا من ميثوكسي

‎methoxy ٠‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « تراي فلوروميثيل ‎trifluromethyl‏ « و61-4 ألكيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن سايكليل غير ‎M—‏ غير متجانس؛ في تجسيدات أخرى؛ تكون ‎She RE‏ عن كربو سايكليل ‎M—‏

‏0 ‎hy‏ " " في ‎ax‏ التجسيدات يتم اختيار ‎R‏ من المجموعة المكونة من: 0 0 و2 ‎N‏ م 2 بل جا بل ‎Oo 0‏ 0 0 0 0 0 ‎HO 0‏ ‎R 5‏

‎or OY HRS

‎« Cl © ‘ 0 0 0 Yo

0 F 1 0 2 ‏ل" لا‎ Chon 6 eT hig 0 0 ‘ 0 + 0 + 0 (FC "32 0 ‏مخض ما‎ or Tp ‘ 0 ‘ 0 0 ‘ HO 0 ‘ 0 0

HO H 2 HO

Me

Ty ‏ينا‎ «Op ‏بلا‎ ‎0 0 0 1 0

Me

HO N Me.

N

‏ين سن خض‎ OE 0 0 0 1 0

N ~~: 0 % N 2

OT ‏حم رحب‎ . Me ‏و‎ + HN ‏ل‎ 0 «HO fo) ‏من المجموعة المكونة من:‎ R2 ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار‎

H BOR H ROR JOR JOM

‘ MeO ‘ ¢ HO 4 MeO

Me rr H POS H BOR M OY ¢ HO ‘ Et ‘ Me ‘ HO

MeO MeO or ‏رآ‎ H OY BOR ‘ OH ‘ OMe . HO «MeO

OMe OH HO 5S 2 ‏با عو خم‎

Cr ‏و‎ 6 HO ‘ MeO ‘ OH ١ ٠

R3 ‏عبارة عن كربو سايكليل-. في العديد من التجسيدات؛ تكون‎ R3 ‏في بعض التجسيدات؛ تكون‎ ‏عن كربو سايكيل-/ا وتكون الا عبارة عن 01-12 ألكيل. في بعض التجسيدات؛ تكون‎ Sle

‎q \ —‏ — ‎R3‏ عبارة عن كربو ‎Jil‏ -0012؛ في حين أنه يتم اختيار كربو سايكليل من المجموعة المكونة من: ‎“nn, “an, hid “rn‏ يا تعمد ‎hid‏ معطي 8 8 3 لحا ‎QO le 0 Ie Ie nt‏ 0 ‎Van,‏ ‎“an, 0 “hn,‏ 0 ند ‎“an,‏ ‎Me‏ ‏| 7ع [ | ) ) ‎Me ‘ « HO . F ¢« F ‘ ‘‏ «¢ ‎O° ( )‏ ‎NH oo‏ .و ااا . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن-0112؛ حيث يكون كربو ‎an,‏ رمه لم سايكليل عبارة عن © 0 أو 0 يمكن تخليق المركيات المتوفرة هنا مستخدمًا تقنيات تقليدية بواسطة المواد البادئة المتاحة بسهولة. بصفة عامة؛ يتم الحصول على المركبات المتوفرة هنا بصورة تقليدية من خلال طرق التخليق القياسية في الكيمياء العضوية. على سبيل ‎(JB‏ يمكن تحضير المركبات المتوفرة هنا مستخدمًا ‎٠‏ الطرق الموصوفة هنا أو مستخدمًا الطرق التخليقية الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام ‎EY 76‏ ااا ال احا ملكا رول ء لاغخضف_ويتم تضمين كل منها بالكامل كمرجع. طرق الاستخدام : يمكن أن تكون المركبات التي يتم الكشف عنها هنا عبارة عن مثبطات للبروتياسوم المناعي ‎immunoproteasome | ٠‏ (أ). في بعض الحالات؛ يثبط مركب على النحو الذي يتم الكشف عنه هنا الوحدات الفرعية ل ‎iP‏ وهي ‎(Sa LMPT7‏ تثبيط نشاط ‎LMPT‏ بواسطة ‎90٠١‏ على الأقل» ‎967٠0‏ على ‎J‏ 9670 على ‎(JB‏ 96460 على ‎(Ji‏ +9659 على الأقل» 96760 على ‎(JS‏ 9670 على الأقلء أو 9680 على الأقل؛ على النحو الذي يتم قياسه في تجربة الوحدة

سمو الفرعية للبروتياسوم على النحو الموصوف أدناه في الأمثلة. يمكن تثبيط واحدة أو أكثر من الوحدات الفرعية الإضافية ‎IP‏ بواسطة مركب على النحو الذي يتم الكشف عنه ‎cla‏ مثل ‎LMP2‏ ‎bl (MECL-1‏ 02؛ 8.055 العديد من التجسيدات؛ يثبط مركب يتم الكشف ‎aie‏ هنا 7 وواحدة أو كل من ‎LMP2‏ و1-ا1/50. يمكن للمركبات التي يتم الكشف عنها هنا أن © تقلل نشاط السيتوكين ‎cytokine‏ أو التعبير الوراثي» على سبيل المثال؛ واحدة أو أكثر من 2-اا؛ ‎JIFN-fB 5 (TNFa (IL-6 (MHC-I‏ بناء على ذلك؛ تتوفر هنا طرق حيث يثبط مركب على النحو الذي يتم الكشف ‎die‏ هنا التعبير الوراثي أو نشاط واحد أو أكثر من 2حال ‎16-١‏ -اا ‎96٠0 As; IFN-B (TNFa »6‏ على الأقل» ‎967١0‏ على ‎(JN‏ 9630 على ‎(JN‏ 96460 على ‎(JAY‏ 9656 على الأقلء 967660 على الأقل؛ 9670 على الأقل؛ أو 860 على الأقل؛ على ‎٠‏ النحو الذي يتم قياسه في تجربة على النحو الموصوف أدناه في ‎ARN‏ ‏تكون النتائج الحيوية ‎biological‏ لتثبيط البروتياسوم متعددة . لقد تم اقتراح تثبيط البروتياسوم كوقاية و/أو علاج للعديد من الأمراض المتضمنة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء الأمراض السامة للأعصاب ‎neurotoxic‏ /التنكسية ‎(degenerative‏ الآلزهايمر ‎Alzheimer's‏ ؛ حالات ‎Al‏ الدم الموضعي ‎ischemic conditions‏ « الالتهاب ‎inflammation‏ ؛ أمراض المناعة ‎Yo‏ الذاتية ‎(HIV auto-immune‏ رفض زراعة الأعضاء ‎organ graft rejection‏ ؛ السكتة الانتانية ‎septic shock‏ ؛ تثبيط تقديم مولد ‎canal)‏ خفض التعبير الوراثي عن الجين الفيروسي ‎decreasing viral gene expression‏ ¢ حالات العدوى الطفيلية ‎infections‏ 0831351116 حالات مرتبطة بالاحماض ‎acidosis‏ ¢ الضمور البقعي ‎macular degeneration‏ ؛ حالات ‎pulmonary conditions 4,4‏ « أمراض فقد العضلات ‎muscle wasting diseases‏ « ‎٠‏ أمراض التليف ‎fibrotic diseases‏ ؛ وأمراض نمو العظام والشعر ‎bone and hair growth‏ بناء على ذلك؛ توفر صيغ لمركبات محددة للبروتياسوم ‎proteasome‏ ؛ مثل فئة الجزيئات من إيبوكسي كيتون ‎epoxy ketone‏ وسيلة لإعطاء العقار لمريض ومعالجة تلك الحالات. يقوم البروتياسوم بتعديل ‎(NFB‏ والذي بدوره يعدّل الجينات المشتركة في الاستجابة المناعية والالتهابية. على سبيل المثال؛ يُطلب ‎NF—iB‏ للتعبير الوراثي عن السلسلة الخفيفة للجلوبيولين 8 المناعي للجين ‎«x immunoglobulin light chain‏ ومستقبل 2-اا ‎a‏ لجين السلسلة؛ والفئة qi cytokine genes ‏لجين المعقد الرئيسي للتوافق النسيجي؛ وعدد من جينات السيتوكين المُشفرة‎ ‏6-اا؛ عامل تحفيز مستعمرة الخلية‎ (IL-2 ‏على سبيل المثال؛ وليس الحصرء‎ « encoding

Palombellaet al., ) ‏]لاا‎ «granulocyte colony-stimulating factor ‏الحبيبية‎ ‏بناء على ذلك؛ تتوفر هنا طرق للتأثير على مستوى التعبير‎ (Cell (1994) 78:773-5

OSA ‏أو أي بروتينات أخرى سابقة‎ IFN=B (TNFa ‏6حااء‎ (MHC-I (IL-2 ‏الوراثقي عن‎ ٠ ‏وكل طريقة تشتمل على إعطاء مريض مقدار فعال علاجيًا من مركب أو تركيبة تم الكشف عنها‎ . ‏هنا‎ ‎Ja ‏يتوفر هنا أيضنًا طريقة لعلاج مرض مناعة ذاتية لدى مريض وتشتمل على إعطاء مقدار‎ ‏علاجيًا من المركب الموصوف هنا. يكون تعبير "'مرض مناعة ذاتية" على النحو المُستخدم هنا‎ ‏من ويوجه ضد أنسجة الفرد نفسه. تتضمن أمثلة أمراض‎ Li ‏عبارة عن مرض أو اضطراب‎ ٠ ‏أمراض الجلد‎ Jie ‏على سبيل المثال وليس الحصرء الاستجابات الالتهابية‎ LSA ‏المناعة‎ ‏الالتهابية المتضمنة‎ ¢(inflammatory skin ‏سبيل المثال؛ التهاب الجلد التحساسي‎ Je) ‏الصدفية ؛ التهاب الجلد‎ ‏مرض كرون‎ Jie) ‏تصلب الجلد الجهازي والتصلب؛ الاستجابات المرتبطة بمرض التهاب الأمعاء‎ ‏متلازمة ضيق التنفس‎ ¢(Ulcerative colitis ‏التهاب القولون التقرحي‎ «Crohn's disease yo adult respiratory distress syndrome ‏البالغين‎ sal ‏(المتضمنة متلازمة ضيق التنفس‎ ‏؛ التهاب الدماغ‎ meningitis ‏؛ التهاب السحايا‎ dermatitis ‏التهاب البشرة‎ ¢((ARDS) ‏؛ التهاب كبيبات الكلى‎ colitis ‏؛ التهاب القولون‎ uveitis ‏؛ التهاب العنبية‎ encephalitis eczema ‏مثل الإكزيما‎ allergic conditions ‏؛ الحالات الأرجية‎ glomerulonephritis ‏وغيرها من حالات أخرى تتضمن ارتشاح الخلايا التائية واستجابات التهابية‎ asthma ‏والربو‎ ٠ leukocyte ‏؛ نقص التصاق الخلايا البيضاء‎ atherosclerosis ‏مزمنة؛ التصلب العصيدي‎ ‏؛ الذئبة‎ rheumatoid arthritis ‏؛ التهاب المفاصل الروماتويدي‎ adhesion deficiency diabetes ‏السكري‎ ¢(SLE) systemic lupus erythematosus ‏الجهازية الحمراء‎ ¢( insulin ‏(على سبيل المثال؛ السكري من النوع أو السكري المعتمد على الإنسولين‎ mellitus ‏؛ التهاب‎ Reynaud's syndrome ‏متلازمة رينود‎ ¢ multiple sclerosis ‏التصلب المتعدد‎ ©

ه40 الدرقية ذاتي المناعة ‎autoimmune thyroiditis‏ ؛ التهاب الدماغ والنخاع الأرجي ‎allergic‏ ‎encephalomyelitis‏ ؛ متلازمة شوجرن ‎Sjorgen’s syndrome‏ ؛ مرض السكري البادئ لدى الأطفال ‎juvenile onset diabetes‏ ؛ الاستجابات ‎de lid)‏ المرتبطة بالحساسية المفرطة الحادة والمتأخرة الناتجة عن الستوكينات ‎cytokines‏ والخلايا الليمفاوية ‎lymphocytes‏ التائية المتواجدة © نمطيًا في السل ‎tuberculosis‏ ؛ الساركويد ‎sarcoidosis‏ ؛ التهاب العضلات ‎polymyositis‏ ‏؛ الورام الحبيبي والتهاب الأوعية؛ فقر الدم الخبيث (داء أديسون 8001500'5)؛ الأمراض التي تتضمن انسلال ‎WIA‏ الدم البيضاء؛ اضطراب التهابي للجهاز العصبي المركزي ‎central‏ ‎¢(CNS) nervous system‏

متلازمة إصابة العديد من الأعضاء؛ الأنيميا الحالة للدم (المتضمنة؛ على سبيل المثال وليس ‎٠‏ الحصرء؛ أنيميا الجلوبيولينات البردية ‎cryoglobinemia‏ أو أنيميا إيجابية كومس ‎Coombs‏ ‎¢(positive anemia‏ الألم العضلي الوخيم ‎myasthenia gravis‏ ؛ الأمراض التي تنتج عن معقد من مضاد- جسم مضاد ‎antibody complex‏ مرض مضاد الغشاء القاعدي الكبيبي ‎APs tanti-glomerular basement membrane‏ مضاد الدهون الفوسفورية ‎antiphospholipid syndrome‏ ؛ التهاب الأعصاب الأرجي ‎allergic neuritis‏ ¢ مرض ‎Vo‏ جريفز '578765؛ متلازمة الوهن العضلي للامبيرت - إيتون ‎Lambert-Eaton myasthenic‏ ‎syndrome‏ ؛ الفقاع الفقعاتي ‎pemphigoid bullous‏ ؛ الفقاع ‎pemphigus‏ ؛ اعتلالات صماوية متعددة ذاتية المناعة ‎autoimmune polyendocrinopathies‏ ؛ مرض ‎July‏ ‏5 ؛ متلازمة الرجل المتيبس ‎stiff-man syndrome‏ ؛ مرض 568666]1؛ التهاب الشرايين ذي الخلايا العملاقة ‎giant cell arteritis‏ ؛ التهاب الكلى المعقد المناعي ‎immune‏ ‎complex nephritis ٠‏ ؛ ‎Dae)‏ الكّلية ‎(gM‏ اعتلالات الكلية المتعددة ‎(IgM‏ فرفرية ‎adi‏ ‏الصفيحات المناعي ‎(ITP) immune thrombocytopenic purpura‏ أو نقص الصفيحات

ذاتي المناعة ‎.autoimmune thrombocytopenia‏ يفحص الجهاز المناعي للخلايا المستقلة التي أصيبت بالعدوى ‎eng‏ والتي تعرضت للتحويل المولد للورم أو الببتيدات الحالية غير المألوفة على سطحها. يولد تحلل البروتياز داخل الخلايا ‎YO‏ ببتيدات صغيرة لتقديمها للخلايا الليمفاوية التائية لحث استجابات مناعية تنتج عن الفئة | ل

‎MHC‏ بناء على ذلك؛ يتوفر هنا طريقة لاستخدام مركب أو تركيبة مقدمة هنا كعامل منظم للمناعة لتثبيط أو تعديل تقديم مولد الضد في خلية؛ وتشتمل على تعريض الخلية (أو إعطاء مريض) المركب الموصوف هنا. تتضمن تجسيدات محددة طريقة لعلاج الأمراض المرتبطة بالطعم أو زرع الأعضاء؛ ‎Jie‏ مرض الطعم ‎dla‏ الثوي أو مرض الطعم حيال المضيف لدى مريض؛ © وتشتمل على إعطاء مقدار فعال علاجيًا من المركب الموصوف هنا. يشير التعبير "الطعم" على النحو المُستخدم هنا إلى المادة البيولوجية المشتقة من مانح لزرعها لدى متلقي. تتضمن الطعوم مثل تلك المواد المتعددة» على سبيل المثال؛ الخلايا المعزولة ‎WIA Jie‏ الجزيرة؛ الأنسجة ‎Jie‏ ‎(glo Las‏ لحديث الولادة؛ نخاع العظام؛ خلايا منتجة لمكونات الدم؛ النسيج العيني؛ ‎Jie‏ نسيج القرنية؛ والأعضاء ‎Jie‏ الجلد ‎skin‏ ؛ القلب ‎heart‏ ؛ الكبد ‎liver‏ ؛ الطحال ‎spleen‏ ؛ البنكرياس ‎pancreas ٠‏ ؛ الفص الدرقي ‎lung 4) « thyroid lobe‏ « الكلى ‎kidney‏ ؛ والأعضاء الأنبوبية ‎tubular organs‏ (على سبيل المثال؛ الأمعاء؛ الأوعية الدموية؛ أو المريء). يمكن استخدام الأعضاء الأنبوبية في إحلال الأجزاء التالفة في المريء, الأوعية الدموية؛ أو القناة المرارية. يمكن استخدام طعوم الجلد ليس فقط في الحروق؛ ولكن ‎Lad‏ كبطانة للأمعاء التالفة أو لإغلاق عيوب محددة ‎Jie‏ فتق حجابي. يتم اشتقاق الطعم من أي مصدر تديي؛ يتضمن بشري؛ سواء من ‎١‏ الجثامين أو المتبرعين الأحياء. في بعض الحالات؛ يكون المتبرع والمتلقي الشخص نفسه. في بعض التجسيدات؛ يكون الطعم عبارة عن نخاع عظام أو عضو مثل القلب ويتم مُطابقة متبرع الطعم والعائل لمولدات ضد من الفئة ‎١١‏ ل ‎HLA‏ ‏لقد ارتبط تثبيط البروتياسوم ‎Wal‏ بتثبيط تنشيط ‎NF-KB‏ واستقرار مستويات ‎p53‏ بناء على ذلك؛ يمكن استخدام التركيبات المقدمة هنا ‎Way‏ في تثبط تنشيط ‎(NF-KB‏ واستقرار مستويات ‎Yo‏ 053 في مستنبت الخلية. نظرًا لأن ‎NF-kB‏ تعد منظمًا ‎Gy‏ للالتهاب؛ فإنه يمتل هدقًا ‎Gala‏ ‏للتدخل العلاجي المضاد للالتهاب. بناء على ذلك؛ يمكن أن تكون التركيبات المقدمة هنا مفيدة في علاج الحالات المرتبطة بالالتهاب؛ المتضمنة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء ‎«COPD‏ ‏الصدفية ‎psoriasis‏ ¢ الربو ‎asthma‏ ؛ التهاب القصبات ‎bronchitis‏ ؛ تضخم _الرثة 38 + والتليف الكيسي ‎.cystic fibrosis‏

—qy—

يمكن استخدام التركيبات التي يتم الكشف عنها في علاج الحالات التي تنتج مباشرة عن الوظيفة الحالة للبروتياز للبروتياسوم ‎Jie‏ فقد العضلات؛ أو تنتج مباشرة عن البروتينات التي يتم معالجتها بواسطة البروتياسوم مثل 7-168لا. يشارك البروتياسوم في الإزالة السريعة والمعالجة ما بعد التحور ‎Sh‏ للبروتينات (على سبيل المثال؛ الإنزيمات) المشتركة في التعديل الخلوي (على سبيل 0 المثال؛ 50 الخلية ؛ انتساخ الجين؛ والمسارات الأيضية)؛ الاتصال بين الخلوي؛ والاستجابة المناعية (على سبيل المثال؛ تقديم مولد الضد). تتضمن الأمثلة المحددة التي يتم مناقشتها أدناه

البروتين الننشواني ‎B‏ والبروتينات ‎Jie All)‏ مركبات الساكلين وعامل الانتساخ ‎NF-KB‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون التركيبة المتوفرة هنا مفيدة مفيدة في علاج أمراض وحالات الضمور العصبي؛ والتي تتضمن على سبيل المثال وليس الحصرء السكتة؛ تلف فقر الدم الموضعي للجهاز ‎Y‏ العصبي؛ الرض العصبي ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ تلف المخ المصادم؛ إصابة الحبل الشوكي؛ تلف رضي للجهاز العصبي)؛ التصلب المتعدد؛ واعتلالات الأعصاب الأخرى الناتجة عن المناعة (على سبيل ‎(Jal‏ متلازمة جيليان-باريه ‎Guillain-Barre‏ وصورها المتغيرة؛ اعتلال عصبي محوري حركي ‎acute motor axonal neuropathy as‏ ¢ اعتلال عصبي متعدد مزيل للميالين التهابي حاد ‎acute inflammatory demyelinating polyneuropathy‏ ؛ ومتلازمة ‎١‏ فيشر ‎(Fisher Syndrome‏ معقد خرف ‎(AIDS/HIV‏ وصف المحاور ‎dementia complex‏ ؛ اعتلال عصبي سكري ‎diabetic neuropathy‏ ؛ مرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ ‎٠‏ مرض هنتنجتون ‎Huntington's disease‏ ؛ التهاب السحايا البكتيري ‎bacterial‏ ؛ الطفيلي ‎parasitic‏ ؛ والفطري ‎fungal‏ ؛ والفيروسي ‎viral meningitis‏ ؛ التهاب الدماغ ‎encephalitis‏ ‎٠‏ الخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ ؛ وخرف الاحتشاء المتعدد ‎multi-infarct‏ ‎dementia ٠‏ ؛ خرف وجود جسم ليوي ‎Lewy body dementia‏ ؛ خرف الفص الجبهي ‎frontal‏ ‎lobe dementia‏ مثل مرض بيك ‎Pick's disease‏ ؛ خرف تحت القشرة ‎subcortical‏ ‏5 برمثل هنتنجتون ‎Huntington‏ أو الشلل فوق النوى المترقي ‎progressive‏ ‎(supranuclear palsy‏ متلازمات ضمور بؤري قشري ‎focal cortical atrophy‏ (مثل احتباس أولي ‎primary aphasia‏ » خرف سام أيضي ‎metabolic-toxic‏ ‎Jis) dementias Yo‏ قصور الدرقية المزمن ‎chronic hypothyroidism‏ أو قصور ‎«(B12‏

-8م4- والخرف الناتج عن حالات العدوى (مثل الزهري ‎syphilis‏ أو التهاب السحايا المزمن ‎chronic‏ ‎.(meningitis‏ ‏يتميز مرض الألزهايمر بترسبات خارج الخلايا من بروتين ثم -نشواني ‎(BAP)‏ في الصفيحات المتميزة بالشيخوخة والأوعية الدماغية. يكون ‎BAP‏ عبارة عن شظية ببتيد من 9 إلى ‎EY‏ ‏© حمض مشتقة من ‎sale‏ منتجة للبروتين النشواني ‎(APP)‏ عرف على الأقل ثلاث صور متساوية من ‎APP‏ (ه ‎Voy (an‏ و ‎YY‏ من الأحماض الأمينية). يقوم الجدل البديل ل ‎MRNA‏ بتوليد الصور المتساوية؛ تؤثر المعالجة الطبيعية على جزء من متوالية ‎(BAP‏ وبالتالي يتم منع توليد ‎pn.

BAP‏ المعتقد أن معالجة البروتين غير الطبيعي بواسطة البروتياسوم تسهم في وفرةٍ ‎BAP‏ ‏في المخ المصاب بالألزهايمر. يحتوي إنزيم معالجة ‎APP‏ لدى الجرذان على حوالي عشرة وحدات ‎٠‏ فرعية مختلفة ‎YY)‏ كيلو دالتون-7؟ كيلو دالتون). تشتمل الوحدة الفرعية ‎Yo‏ كيلو دالتون على متوالية ذات الطرف ‎N‏ من ‎«X-GIn-Asn—-Pro—Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser‏ والتي تتطابق مع الوحدة الفرعية ‎B‏ للألم الكبير ‎Kojima, 5. et al., Fed.

Eur.

Biochem. ( al‏ 304:57-60 )1992( ,.506)._ينشطر الإنزيم المعالج ل ‎APP‏ عند رابطة ‎GIn15——‏ ‏6!)؛ في وجود أيون الكالسيوم ‎calcium ion‏ ؛ ينشطر الإنزيم أيضًا عند رابطة --1/161-1 ‎Aspl ١٠‏ والرابطة ‎Aspl-—Ala2‏ لإطلاق المجال خارج الخلايا ‎BAP‏ ‏ولذلك؛ يتم هنا تقديم طريقة لعلاج مرض الآلزهايمر؛ تتضمن إعطاء مريض كمية فعّالة علاجياً من تركيبة تم الكشف عنها ‎ls‏ تشتمل تلك المعالجة على خفض معدل معالجة ‎(BAP‏ خفض معدل تكون لويحات ‎BAP‏ خفض معدل توليد ‎(BAP‏ وخفض العلامات الأكلينيكية لمرض الألزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ . ‎٠‏ يتم هنا أيضنًا تقديم طرق لعلاج الهزال وأمراض فقد العضلات. يحل البروتياسوم بروتينات كثير عند نضوج الخلايا الشبكية ونمو ‎WAN‏ الليفية ‎fibroblasts‏ في ‎WIA‏ محرومة من الإنسولين أو المصل؛ يقترب معدل الانحلال البروتيني من التضاعف. ويؤدي تثبيط البروتياسوم إلى خفض التحلل البروتيني؛ بالتالي خفض كلاً من فقد البروتين العضلي والحمل النيتروجيني على الكليتين والكبد. تكون مثبطات البروتياسوم ببتيد ‎Peptide proteasome‏ (على سبيل المثال؛ مركب أو ‎YO‏ تركيبة تم تقديمها هنا) ‎sade‏ لعلاج حالات مرضية ‎Jie‏ السرطان ‎cancer‏ ؛ أمراض الإصابة

المزمنة ‎chronic infectious diseases‏ ؛ الحمى ‎fever‏ ؛ الترك العضلي (الضمور) ‎muscle disuse (atrophy)‏ وبتر العصب ‎denervation‏ ؛ إصابة العصب ‎nerve injury‏ ‎٠‏ الصيام ‎fasting‏ ؛ فشل الكلوي ‎renal failure‏ المرتبط ‎acidosis alll‏ ¢ مرض الكلى ‎kidney‏ والفشل الكبدي ‎-hepatic failure‏ © انظرء على سبيل المثال» ‎(Goldberg‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎OYE YT‏ ء التي تم تضمين محتوياتها هنا كمرجع. تشتمل طرق المعالجة على: خفض معدل انحلال البروتين العضلي في خلية؛ خفض معدل انحلال البروتين داخل الخلية؛ خفض معدل انحلال بروتين 53م في خلية؛ وتثبيط نمو سرطانات متعلقة ب 053. تشتمل كل من تلك الطرق على ملامسة خلية (داخل الخلايا الحية أو خارج الخلايا الحية؛ على سبيل ‎(JB‏ عضلة في مريض) مع كمية ‎Aad‏ ‏.من تركيبة صيدلية تم الكشف عنها هنا لخفض معدل انحلال البروتين العضلي في الخلية؛ خفض معدل انحلال البروتين داخل الخلية؛ و/ أو خفض معدل انحلال بروتين 053 في الخلية. في بعض التجسيدات»؛ تشتمل الطريقة على إعطاء مريض كمية فعّالة علاجياً من تركيبة صيدلية تم الكشف عنها هنا. يكون التليف ‎Ble‏ عن التكوين المفرط والمستمر لنسيج ندبي ينتج من النمو مفرط التكاثر للخلايا ‎Vo‏ _الليفية ويرتبط بتنشيط مسار إشارات ‎TOF-‏ يشتمل التليف على ترسيب مفرط لقالب خارج الخلية ويمكن أن يحدث فعلياً داخل أي نسيج أو عبر أنسجة مختلفة متعددة. وبشكل طبيعي؛ يتم تنظيم مستوى بروتين إشارات داخلي الخلية ‎(Smad)‏ ينشط نسخ جينات مستهدفة أثناء تحفيز 16-8 بواسطة تنشيط بروتياسوم. ومع ذلك؛ تمت ملاحظة انحلال ‎Jame‏ لمكونات إشارات 16-8 في السرطانات وحالات فرط التكاثر الاخرى. ‎A JBL‏ تجسيدات معينة؛ يتم تقديم ‎Ye‏ طريقة لعلاج حالات فرط التكاثر مثل اعتلال الشبكية السكري؛ الضمور البقعي؛ اعتلال الكلية السكري؛ تصلب الكبيبات؛ اعتلال الكلية ‎(IgA nephropathy‏ التليف الكبدي ‎cirrhosis‏ ؛ رتق ‎sll)‏ الصفراوية ‎biliary atresia‏ ؛ قصور القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ « تصلب الجلد ‎scleroderma‏ ؛ التليف الناتج عن الإشعاع ‎radiation—induced fibrosis‏ « وتليف الرئة ‎lung fibrosis‏ (التليف الرثوي مجهول السبب ‎idiopathic pulmonary fibrosis‏ ‎«Yo‏ أمراض الكولاجين الوعاثية ‎collagen vascular disease‏ ¢ الساركويد ‎sarcoidosis‏ «

“Naam extrinsic ‏واضطرابات الرئة الخارجية‎ ¢ interstitial lung diseases ‏أمراض الرئة الخلالية‎ ‏يتم إعاقة معالجة ضحايا الحروق في الغالب بواسطة التليف؛ وبالتالي؛‎ (lung disorders ‏في بعض التجسيدات يمكن إعطاء مركب مقدم هنا بواسطة الإعطاء الموضعي أو الجهازي لعلاج‎ ‏الجرح بعد الجراحة بتشويه الندوب؛ والذي يمكن منعه عن‎ Ble) ‏الحروق. في الغالب يرتبط‎ ‏طريق تثبيط التليف. وعليه؛ في تجسيدات معينة؛ يتم تقديم طريقة للوقاية من أو خفض التندب‎ . ‏هنا‎ ‏يمكن‎ Rel ‏عضو بعائلة بروتين‎ (NF-KB ‏معالج بواسطة البروتياسوم هو‎ AT ‏يكون بروتين‎ ‏لبروتينات منشطة للنسخ إلى مجموعتين. تتطلب المجموعة الأولى معالجة حالة‎ Rel ‏تقسيم عائلة‎ ‏كيلو دالتون).‎ ٠٠١ ‏كيلو دالتون) و0852 (7-2ل؛‎ ٠١١ (NF=xBI) p50 ‏للبروتين» وتشمل‎ (c-Rel) Rel (RelA) ‏للبروتين» وتشمل 65م‎ Alla ‏تتطلب المجموعة الثانية معالجة‎ ال٠‎ ‏من الدايميرات المتجانسة وغير المتجانسة بواسطة أعضاء عائلة‎ 3S ‏تشكيل‎ Se ‏و8ا88).‎ ‏على سبيل المثال؛ عبارة عن دايمير 050-065 غير متجانس. بعد فسفرة‎ (NF-KB (Rel ‏يتم تدهور البروتينين ومعالجتهماء على التوالي؛ لإنتاج‎ LOSS KB ‏وإضافة اليوبيكوتين إلى‎ ‏نشط حيث ينتقل من السيتوبلازم إلى النوية. يتم معالجة 0105 مضاف له اليوبيكوتين‎ NF-KB ‏تشكل‎ .(Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785( sli ‏بواسطة بروتياسومات‎ Vo

HMG ‏نشطة معقد محسّن محدد فراغياً مع منشطات نسخية و؛ على سبيل المثال؛‎ NF-kB ‏انتقائي عن جين محدد.‎ Shy ‏(7)؛ بما في ذلك تعبير‎ ‏جينات مشاركة في الاستجابة المناعية والالتهابية؛ والأحداث الانقسامية. على‎ NF-KB ‏ينظّم‎ ‏مطلوباً للتعبير عن جين © بسلسلة خفيفة من الجلوبولين المناعي؛‎ NF-kB ‏سبيل المثال؛ يكون‎

Glia ‏جين بسلسلة 0؛ جين معقد متوافق مع الأنسجة رئيسي من الفئة ا وعدد من‎ IL-2 ‏مستقبل‎ ٠٠

IFN= 5 ‏6-اا؛ عامل تحفيز مستعمرة محببة؛‎ 11-2 JB ‏السيتوكين التي تشفرء؛ على سبيل‎ ‏تشتمل بعض التجسيدات على طرق‎ .(Palombellaetal., Cell (1994) 78:773-785( ‏أو أي من‎ dFN-B (TNFa IL-6 (MHC-I ‏للتأثير على مستوى التعبير الوراثي عن 2حال‎ ‏تتضمن كل طريقة إعطاء مريض كمية فعّالة علاجياً من‎ (AY ‏البروتينات المذكورة مسبقاً‎ ‏في ذلك 050 عبارة عن وسطاء سريعة‎ Ly ‏تركيبة تم الكشف عنها هنا تكون المعقدات‎ Yo a.

لاستجابات الالتهاب الحادة والاستجابات المناعية ) ‎and Maniatis, T., Cell‏ .لا ‎Thanos,‏

80:529-532 )1995((. يشارك ‎Lad NF-kB‏ في التعبير الوراثقي عن جينات التصاق ‎WAY‏ التي تشفر ‎E-selectin,‏ ‎P-selectin‏ الالظثا ر ‎Collins, T., Lab.

Invest. (1993) 68:499-( VCAM-1‏ © 508). في بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لتثبيط التصاق خلية (على سبيل المثال؛ التصاق خلية ناتج عن ‎(CAM ¢ E-selectin, P-selectin‏ أو ‎(VCAM-1‏ بما في ذلك ملامسة خلية بكمية ‎Aled‏ من تركيبة صيدلية تم الكشف عنها هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لتثبيط التصاق خلية (على سبيل المثال؛ التصاق خلية ناتج عن -سيليكتين» ٠-سيليكتين؛‏ ‎(CAM‏ أو ‎((VCAM-1‏ تتضمن إعطاء مريض كمية فعّالة علاجياً من تركيبة صيدلية تم

‎٠‏ الكشف عنها هنا. تؤدي إصابة فقر الدم الموضعي وإعادة الإرواء إلى نقص الأكسجين؛ وهي ‎Alla‏ يحدث بها قصور للأكسجين الواصل لأنسجة الجسم. وتسبب تلك الحالة انحلال زائد ل 12-86 بالتالي تؤدي إلى تنشيط ‎NF-kB‏ وقد تم توضيح أنه يمكن خفض شدة الإصابة المؤدية إلى نقص التأكسج بإعطاء مثبط بروتياسوم. وعليه؛ يتم هنا تقديم طريقة لمعالجة حالة إقفارية أو إصابة إعادة تروية

‎VO‏ تتضمن إعطاء مريض بحاجة لتلك ‎dalled)‏ كمية فعّالة علاجياً من مركب تم تقديمه هنا. وتشتمل أمثلة تلك الحالات المرضية أو الإصابات؛ بدون حصرء على المتلازمة التاجية الحادة (اللويحات سرية ‎(lI‏ مرض إطباقي شرياني ‎all)‏ مخي؛ شرياني طرفي؛ وانسداد الأوعية الدموية)؛ تصلب الشرايين (التصلب التاجي؛ مرض الشريان التاجي)؛ الاحتشاء؛ فشل عضلة القلب؛ التهاب ‎(uly Sal‏ تضخم عضلة القلب؛ التضيّق؛ وعودة التضيّق.

‎٠‏ ترتبط ‎NF-KB‏ أيضًا بشكل خاص بمحسّن/ معزز ‎HIV‏ عند مقارنة ‎Nef‏ من 01306239؛ يختلف بروتين ‎Nef‏ لتنظيم ‎HIV‏ من 00114 بواسطة حمضين أمينيين في المنطقة التي تتحكم بارتباط كيناز بروتين. من المعتقد أن كيناز البروتين يرسل إشارات فسفرة 1168| مما يحفز انحلال 8 خلال مسار يوبيكويتين- بروتياسوم. بعد الانحلال» يتم إطلاق ‎NF-kB‏ في النواة» بالتالي تحسّن من نسخ ‎J., Science, (1995) 267:960) HIV‏ ,000860)._يتم هنا تقديم طريقة

-١ 7

لتثبيط أو خفض إصابة ‎HIV‏ في ‎pape‏ وطريقة لخفض مستوى التعبير الوراثي عن جين

فيروسي؛ تتضمن كل طريقة إعطاء المريض كمية فعّالة علاجياً من تركيبة تم الكشف عنها هنا. تسهم حالات العدوى الفيروسية في حالة العديد من الأمراض. لقد تم ربط حالات القلب ‎Jie Jie‏ التهاب عضلة القلب المستمر واعتلال عضلة القلب المتمدد بفيروس كوكساكي ‎coxsackievirus‏ ‏© بيتا ؟. في حالات تحليلات المجموعة الدقيقة لمجموعة العوامل الوراثية الكلية التي يتم مقارنتها لدى قلوب الفئران؛ تم على نحو متحكم فيه زيادة الوحدات الفرعية للبروتياسوم المحدد على نحو منتظم في قلوب ‎cdl)‏ والتي تطورت إلى التهاب عضلة القلب المزمن ( ل ‎Szalay et al, Am‏ ‎(Pathol 168:1542-52, 2006‏ تستخدم بعض الفيروسات نظام يوبيكويتين - بروتياسوم في

خطوة الإدخال الفيروسي حيث يتم إطلاق الفيروس من الجسيم الداخلي في العصارة الخلوية. ‎Ye‏ ينتمي فيروس الالتهاب الكبدي الفاري ‎(MHV) mouse hepatitis virus‏ لعائلة الفيروسات التاجية؛ والتي تتضمن أيضنًا الفيروس التاجي للمتلازمة التنفسية ‎salad)‏ الوخيمة ‎severe acute‏ ‎.(SARS) respiratory syndrome‏ روضح ,79:644-648 ‎Yu and Lai (J Virol‏ )2005 أن علاج الخلايا المصابة ب ‎MHV‏ بواسطة مثبط البروتياسوم في خفض في الانتساخ الفيروسي؛ المرتبط بعيار فيروسي مخفض مقارنة بالخلايا غير المعالجة. بالمتل يتطلب الفيروس ‎١‏ الالتهاب الكبدي البشري ‎(HBV) human hepatitis B virus‏ وهو عضو في عائلة فيروس 1608008711086 بروتينات مغلفة مشفرة فيروسيًا للانتشار. يتسبب تثبيط مسار تحلل البروتياسوم في خفض كبير في مقدار البروتينات المغلفة المفرزة ( ‎Simsek et al, J Virol‏ ,719:12914-12920). بالإضافة إلى ‎HBV‏ يمكن أن تستخدم ‎Lay‏ فيروسات الالتهالب الكبدي الأخرى ‎ea df)‏ د وه) مسار تحلل يوبيكويتين - بروتياسوم للإفراز؛ التخلق وتولد ‎٠‏ الأمراض. بناءًا على ذلك؛ في تجسيدات محددة؛ تتوفر طريقة لعلاج العدوى الفيروسية؛ ‎Jie‏ ‎SARS‏ الالتهاب الكبدي ‎co of‏ جء د ‎cas‏ وتشتمل على تلامس خلية مع مقدار فعال من المركب الذي يتم الكشف عنه ‎Us‏ في بعض التجسيدات؛ يتم توفير طريقة لعلاج العدوى الفيروسية؛ ‎SARS Jie‏ أو الالتهاب الكبدي أ ب؛ جء د ‎cas‏ وتشتمل على إعطاء المريض مقدار

فعال علاجيًا من المركب الذي يتم الكشف ‎ade‏ هنا.

ا ‎١‏ ‏يعتبر الإفراط في انتاج البولي سكاريد الدهني ‎(LPS) lipopolysaccharide‏ للسيتوكينات المستحثة ‎Gud) Sele 11050 Jie‏ للعمليات المرتبطة بالسكتة الإنتانية. علاوة على ذلك يتم بصفة ‎dele‏ قبول أن الخطوة الأولى في تنشيط الخلايا بواسطة ‎LPS‏ تكون عبارة عن ربط ‎LPS‏ ‏بمستقبلات غشاء محددة. لقد تم تحديد الوحدات ‎ded‏ © وم لمعقد البروتياسوم 205 © كبروتينات ربط ‎(LPS‏ حيث تقترح إمكانية أن يكون نقل الإشارة المستحث ب ‎Gar LPS‏ علاجيً ‎Lb‏ عند علاج أو الوقاية من الإنتان ( :171 )2003( ‎Qureshi, N. et al., J.

Immun.‏ 1515-5). بناءًا على ذلك؛ في تجسيدات محددة؛ يمكن استخدام التركيبات على النحو المتوفر هنا لتثبيط 11170 لمنع و/أو علاج السكتة الإنتانية. يولد تحليل البروتياز داخل الخلايا ببتيدات صغيرة لتقديمها للخلايا الليمفاوية التائية لحث ‎MHC‏ ‏.من الاستجابات المناعية الناتجة عن الفئة ا. يفحص الجهاز المناعي الخلايا المستقلة التي يتم إصابتها بالعدوى فيروسيًا ‎lly‏ تعرضت للتحويل المولد للورم. يتمثل أحد التجسيدات في طريقة لتثبيط تقديم مولد الضد في خلية؛ وتتضمن تعريض الخلية لتركيبة موصوفة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم تلامس الخلية مع مقدار فعال من مركب أو تركيبة متوفرة هنا لتثبيط تقديم مولد الضد في الخلية. يتمث تجسيد آخر في طريقة لكبح الجهاز المناعي لدى مريض (على سبيل ‎(JE Vo‏ تثبيط رفض زراعة الأعضاء؛ الحساسية؛ الربو)؛ وتتضمن إعطاء المريض مقدار فعال علاجيًا من تركيبة موصوفة هنا. يمكن ‎Wal‏ استخدام التركيبات المقدمة هنا في علاج أمراض المناعة الذاتية ‎Jie‏ الذئبة؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التصلب المتعدد؛ وأمراض الأمعاء الالتهابية مثل التهاب القولون التفرحي ومرض كرون. يتمثل تجسيد آخر في طريقة لتعديل مجموعة من الببتيدات المولدة للضد المنتجة بواسطة ‎٠١‏ البروتياسوم أو غيرها من 1000 ذي نشاط متعدد التحفيز. على سبيل ‎(JB‏ إذا ما تم انتقائيًا تثبيط نشاط ‎PGPH‏ لبروتياسوم 205؛ فإنه سوف يتم انتاج ‎de gene‏ مختلفة من الببتيدات المولدة للضد بواسطة البروتياسوم وتقديمها في جزيئات ‎MHC‏ على أسطح الخلايا ‎Yau‏ من انتاجها وتقديمها إما دون أي تثبيط للإنزيم أو على سبيل المثال مع تثبيط انتقائي للنشاط المشابه لكيموتريبسين للبروتياسوم.

RU

تعيق مثبطات البروتياسوم المحددة ‎JS‏ من تحلل ومعالجة ‎NF=kB‏ المُضاف إليه اليوبيكويتين خارج الخلايا الحية وداخل الخلايا الحية. تعيق مثبطات البروتياسوم ‎Wal‏ تحلل 19-6 وتنشيط ‎Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; and Traenckner, et ) NF-kB‏ ‎EMBO J. (1994) 13:5433-5441‏ ,.21). في بعض التجسيدات؛ يتم توفير طريقة لتثبيط 0 تحلل ‎(IkB-a‏ تتضمن تلامس خلية مع تركيبة موصوفة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم تلامس خلية مع مقدار فغّال من التركيبة لتثبيط 6©-168. تتمثل طريقة إضافية في خفض المحتوى الخلوي ل ‎NF-kB‏ في ‎dla‏ عضلة؛ عضوء؛ أو مريض؛ يتضمن تلامس ‎Aa‏ عضلة؛ عضو أو مريض مع تركيبة موصوفة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم تلامس خلية مع مقدار فعال من التركيبة لتقليل المحتوى الخلوي ل ‎NFB‏ في خلية. ‎٠‏ تتضمن عوامل الانتساخ الأخرى حقيقية النواة التي تتطلب معالجة حالة للبروتياز عامل النسخ العام ‎(TFIA‏ البروتين الإضافي لفيروس الهربس البسيط 1/016 (عامل خلية عائلة)؛ بروتين لعامل تنظيمي ؟ ‎IFN‏ قابل للحث بالفيروس؛ وبروتين ربط ‎١‏ لعنصر تنظيمي ستيرول مرتبط بالغشاء. تتوفر بصورة إضافية هنا طريقة للتأثير في دورات الخلية الحقيقية المعتمدة على السيكلين؛ ‎١‏ المتضمنة تعريض خلية (خارج الخلايا الحية أو داخل الخلايا الحية) لتركيبة تم الكشف عنها هنا. تكون عوامل السيكلين عبارة عن بروتينات تشترك في التحكم في دورة خلية. يشارك البروتياسوم في تحلل السيكلين. تتضمن أمثلة السيكلين عوامل سيكلين فتائلية؛ عوامل سيكلين 61 والسيكلين ب. يُمكّن تحلل السيكلين الخلية من الخروج من مرحلة دورة خلية (على سبيل المثال؛ الانقسام الفتيلي) وتدخل أخرى (على سبيل المثال؛ الانقسام). من المعتقد أن جميع عوامل السيكلين ترتبط ببروتين ‎٠‏ إنزيم الكيناز أو إنزيمات الكيناز المرتبطة. تتمركز ‎Hay)‏ المُستهدفة لتحلل البروتياز على الأحماض الأمينية ‎42-RAALGNISEN-50‏ (مربع التدمير). هناك دليل على أن السيكلين يتحول لصورة تتعرض لإنزيم يوبيكويتين ليجاز ويتم تنشيط إنزيم ليجاز محدد للسيكلين أثناء الانقسام الفتيلي (79:13-21 )1994( ‎A., Cell,‏ 0160080078). يؤدي تثبيط البروتياسوم إلى تثبيط تحلل السيكلين؛ وبالتالي يثبط تكاثر الخلية؛ على سبيل المثال؛ في أمراض السرطان ‎Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) ( ‏المرتبطة بالسيكلين‎ Yo

-١.8- ‏تتوفر هنا طريقة لعلاج مرض تكاثري لدى مريض (على سبيل المثال؛‎ .)67:7071-5 ‏سرطان؛ الصدفية؛ أو معاودة التضيق)؛ وتتضمن إعطاء المريض مقدار فعال علاجيًا من تركيبة‎ ‏هنا طريقة لعلاج الالتهاب المرتبط بالسيكلين لدى مريض؛‎ Wal ‏يتم الكشف عنها هنا. تتوفر‎ ‏من تركيبة موصوفة هنا.‎ ladle ‏وتتضمن إعطاء المريض مقدار فعال‎

في تجسيد آخرء تكون التركيبات التي يتم الكشف عنها مفيدة في علاج العدوى الطفيلية؛ ‎Jie‏ ‏حالات العدوى الناتجة عن الطفيليات الأولية. يعتبر البروتياسوم لتلك الفطريات مشتركًا بصفة رئيسية في أنشطة تمايز الخلايا وانتساخها ( ,2003 ‎Paugam et al., Trends Parasitol.‏ 55-9 :(19)2). علاوة على ذلك؛ لقد أظهرت أنواع المتحولة أنها تفقد قدرة على التكيس عند التعرض لمثبطات البروتياسوم ( ‎Gonzales, et al., Arch.

Med.

Res. 1997, 28, Spec‏

‎(No: 139-140 | ٠‏ .4 مثل تلك التجسيدات؛ تكون التركيبات التي يتم الكشف عنها هنا مفيدة في علاج حالات العدوى الطفيلية لدى البشر والناتجة عن طفيل أولي يتم اختياره من نوع المتصورة (المتضمنة المتصورة المنجلية ‎falciparum‏ ؛ المتصورة النشيطة ‎vivax‏ ؛ متصورة الملاريا ‎malariae‏ والمتصورة البيضوية ‎ally «ovale‏ تتسبب في الملاريا)؛ أنواع المتقبية

‏38 ا(المتضمنة المثقبية الكروزية ‎«cruzi‏ والتي تتسبب في مرض الشاجاس

‎Chagas’ disease Vo‏ + والمتقبية البروسية والتي تتسبب في مرض النوم ‎(AA)‏ أنواع الليشمانيا ‎Leishmania‏ (المتضمنة الليشمانيا الأمازونية ‎amazonesis‏ « الليشمانيا الدونوفانية ‎donovani‏ ؛ الليشمانيا الطفلية ‎«infantum‏ الليشمانيا الميكسيكية ‎mexicana‏ « إلخ)؛ ‎dial‏ الجُوْجُويَّة ‎Pneumocystis carinii‏ (كائن أولي معروف أنه يتسبب في الالتهاب الرثوي في حالة الإيدز وغيرهم من مرضى آخرين لديهم كبح مناعي ‎«(immunosuppressed‏

‎Entamoeba histolytica zeal a 45534) « Toxoplasma gondii ‏المقوسة الأرنبية‎ ٠٠ .Giardia lamblia Ala ‏والجيازديّة‎ « Entamoeba invadens zy: 53) ‘ ‏في تجسيدات محددة؛ تكون التركيبات التي يتم الكشف عنها مفيدة في علاج حالات العدوى‎ ‏الطفيلية لدى الحيوانات والماشية الناتجة عن الطفيليات الأولية التي يتم اختيارها من المتصورة‎ ‏المتكيسة العصبية؛ والجريبات‎ afl Lal) ‏نوع خفية الشعرء المشوكة الحبيبية؛‎ dle)

‎٠ h —_‏ \ _ العصبونية. يتم وصف المركبات الأخرى المفيدة كمتبطات بروتياسوم في علاج الأمراض الطفيلية في الطلب الدولي رقم امف ‎AN‏ 4 ¢ والتي يتم تضمينها هنا كمرجع. في تجسيدات محددة؛ تثبط التركيبات التي يتم الكشف عنها نشاط البروتياسوم على نحو غير عكسي في الطفيل. لقد تم توضيح أن ذلك التثبيط غير العكسي يحث إيقاف نشاط الإنزيم دون 0 استخلاصه في خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء. في تجسيدات محددة؛ يمكن أن توفر فترة عمر النصف الطويلة وقاية ممتدة بالنسبة للعلاج مقابل التعرضات المتكررة للطفيليات. في تجسيدات محددة؛ يمكن أن توفر فترة ‎pee‏ النصف لخلايا الدم وقاية ممتدة بالنسبة للوقاية الكيميائية مقابل العدوى المستقبلية. تشتمل الخلايا بدائية النواة على مكافئ جسيم بروتياسوم 205 حقيقي النواة. على الرغم من أن ‎٠‏ تركيبة الوحدة الفرعية للجسيم بدائي النواة 205 تكون أبسط من الخلايا حقيقية النواة؛ فإنها تشتمل على القدرة على تحلل روابط الببتيد بالماء بطريقة مشابهة. على سبيل ‎(JE‏ تحدث هجمات آلفة للنواة على روابط الببتيد خلال الوحدة البنائية للثريونين على الطرف لا للوحدات الفرعية 8]. في بعض التجسيدات؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات العدوى بدائية النواة وتشتمل على إعطاء مريض مقدار فعال علاجيًا من مركب أو تركيبة متوفرة هنا. يمكن أن تتضمن حالات العدوى ‎Vo‏ بدائية النواة الناتجة عن المتفطرات (مثل السل؛ الجذام أو قرحة ‎(Buruli‏ أو العتائق. تم أيضنًا توضيح أن المثبطات التي ترتبط بالبروتياسوم 205 تحفز تكوين العظام في مستنبتات العظام والأعضاء. علاوة على ذلك؛ عندما يتم إعطاء تلك المثبطات جهازيًا ‎(hill‏ فإن مثبطات بروتياسوم محددة زادت من حجم العظام ومعدلات تكوين العظام أعلى من 9676 ( ‎Garrett, I.‏ ‎oR. etal., J.

Clin.

Invest. (2003) 111: 1771-2‏ بناء على ذلك تقترح أن ‎Al‏ ‎٠‏ _يوبيكويتين-بروتياسوم تنظم تمايز بانية العظم وتكوين العظام. بالتالي؛ يمكن أن تكون التركيبات التي يتم الكشف عنها مفيدة في علاج و/أو منع الأمراض المرتبطة بفقد العظام؛ ‎Jie‏ هشاشة العظام ‎.osteoporosis‏ ‏تتوفر هنا طريقة لعلاج مرض أو حالة يتم اختيارها من مرض المناعة الذاتية؛ الحالة المرتبطة بالطعم أو العضو المزروع؛ مرض الضمور العصبي؛ ‎Alla‏ مرتبطة بالتليف؛ حالات مرتبطة بفقر

ل ‎-١‏ ‏الدم الموضعي؛ العدوى (الفيروسية؛ الطفيلية أو بدائية النواة)؛ والامراض المرتبطة بفقد العظام؛ والمشتملة على إعطاء مركب على النحو المتوفر هنا. يعد نسيج العظام مصدرًا ‎lias‏ للعوامل التي لها القدرة على تحفيز ‎WIA‏ العظام. بناء على ‎lly‏ ‏لا تشتمل مستخلصات النسيج العظمي فقط على البروتينات البنيوية والتي تكون مسؤولة عن المحافظة على التماسك البنيوي للعظام؛ ولكنها أيضًا تكون ‎Ble‏ عن عوامل نمو عظام نشطة حيويًا والتي يمكنها أن تحفز خلايا العظام للتكاثر. من بين تلك العوامل الأخرى توجد العائلة الموصوفة ‎Base‏ من البروتينات المسماة بروتينات مولدة لتشكيل العظام ‎bone‏ ‎(BMPs) morphogenetic proteins‏ يكون لجميع عوامل النمو تاثيرات على أنواع أخرى من ‎(LNA‏ وكذلك خلايا العظام»؛ وتتضمن )1992( ‎Hardy, M.

H., et al., Trans Genet‏ ‎٠‏ 8:55-61 يصف دليل على أن البروتينات المولدة لتشكيل العظام ‎(BMPs)‏ يتم التعبير عنها وراثيًا بصورة تمايزية في جريبات الشعر أثناء التطور. يصف ‎Harris, 5. E., etal., J Bone‏ ‎Miner Res (1994) 9:855-863‏ تأثيرات ‎TGF-B‏ على التعبير ‎hl‏ عن ‎BMP-2‏ ‏وغيرها من مواد أخرى في خلايا العظام. يحدث التعبير ‎hs)‏ عن 81/0-2 في جريبات الشعر أثناء النضج وبعد 558 تكاثر الخلية ‎144Y) Hardy, et al‏ أعلاه). بناء على ‎ld‏ يمكن أن ‎Vo‏ تتكون المركبات المتوفرة هنا مفيدة أيضنًا في تحفيز نمو جريبات الشعر ‎hair follicle‏ . يتوفر هنا ‎(Lad‏ طريقة لعلاج اضطراب تخزين في الجسيم الحال بواسطة إعطاء مركب على النحو الذي يتم الكشف ‎Gs ade‏ تكون اضطرابات تخزين الجسيم الحال عبارة عن مجموعة من الأمراض الناتجة عن الايض غير الطبيعي للركائز المتعددة؛ والمتضمنة الدهون الفوسفورية السكرية ‎glycosphingolipids‏ ؛ جليكوجين ‎glycogen‏ ؛ مركبات مخاطية بولي مكارايد ‎mucopolysaccharides ٠‏ « وجليكوبروتينات ‎glycoproteins‏ إن أيض المركبات خارجية وداخلية المنشأ ذات الوزن الجزيئي العالي تحدث بصورة طبيعية في الجسيمات الحالة؛ ويتم تنظيم العملية بصورة طبيعية في عملية على هيئة خطوات بواسطة إنزيمات التحلل. بناءًا على ذلك؛ يمكن أن يعيق النشاط القاصر في أحد الإنزيمات ‎lead)‏ حيث يؤدي إلى تراكم ركائز محددة. لقد تم أيضًا توضيح أن تثبيط البروتياسوم يمكن أن يحسن وظيفة ركائز محددة لدى المرضى الذين © يعانون من اضطراب تخزين الجسيم الحال ) ‎Y.

Shimada et al.

Biochem.

Biophys.‏

حم ‎“VW‏ ‎Commun. (2011) 415)2(:274-8(‏ .485). يمكن تصنيف غالبية تلك الأمراض إكلينيكيًا إلى أنواع فرعية: ‎)١‏ البادئة لدى الرضع؛ ‎(Y‏ البادئة لدى الأحداث؛ أو 9) أو البادئة متأخرًا. ‎Sale‏ ‏تكون الصور البادئة لدى الرضع أكثرها خطورة وبصورة معتادة لا يوجد نشاط إنزيمي متبقي. ‎Sale‏ ‏تكون الصور البادئة متأخرًا أكثرها اعتدالًا مع وجود نشاط إنزيمي متبقي منخفض أو قابل للكشف. 0 تكون خطورة الصور ‎Bald)‏ لدى الأحداث بين الصور البادئة لدى الرضع والصور البادئة ‎Sabie‏ ‏تتضمن الأمثلة غير الحصرية لتلك الأمراض: مرض بوم ‎Pompe disease‏ ؛ مرض جاوشر ‎Gaucher disease‏ ؛ مرض فابري ‎Fabry‏ ‎disease‏ داء الغانغوليوزيد - ‎GMI-gangliosidosis‏ مرض تاي - ساش ‎Tay-Sachs‏ ‎disease‏ ؛ مرض ساندوهوف ‎Sandhoff disease‏ ؛ مرض نيمان - بك ‎Niemann-Pick‏ ‎disease ٠‏ ؛ مرض كرابي ‎Krabbe disease‏ , « مرض فاربر ‎Farber disease‏ ؛ ‎Jia‏ ‎sald‏ البيضاءٍ ‎JAE)‏ الأون ‎Metachromatic leukodystrophy‏ « مرض ‎hla‏ - سيشي ‎Hurler—Scheie disease‏ مرض هانتر ‎Hunter disease‏ » مرض سانفيليبو ‎Sanfilippo‏ ‎disease A‏ « مرض سانفيليبو ‎«B Sanfilippo disease‏ مرض سانفيليبو ‎Sanfilippo‏ ‎«C disease‏ مرض مانفيليبو ‎«D Sanfilippo‏ مرض موركيوي ‎«A Morquio disease‏ ‎VO‏ مرض موركيوي ‎B Morquio‏ مرض ماروتوكس - لامي ‎Maroteaux-Lamy disease‏ « مرض سلاي ‎Sly disease‏ ¢ الدَاءُ ‎ca - mannosidosis Gajsild‏ الذَاءُ الماتوزيدي ‎mannosidosis‏ - 8 413 الفوكوزيدي ‎fucosidosis‏ ؛ داء السياليد ‎sialidosis‏ « ومرض ‎jis‏ - كانزاكي ‎.Schindler-Kanzaki‏ ‏بناءًا على ذلك؛ يتمثل أحد التجسيدات لعلاج مرض بوم؛ وتتضمن إعطاء المريض مقدار فعال ‎٠‏ علاجيًا من تركيبة متوفرة هنا. ‎Lad a‏ التركيبات التي يتم الكشف عنها هنا كعوامل تشخيصية (على سبيل المثال؛ في الأطقم التشخيصية للاستخدام في المعامل الإكلينيكية) لفحص البروتينات (على سبيل المثال؛ الإنزيمات؛ عوامل النسخ) التي تم معالجتها بواسطة الإنزيمات ‎Ntn‏ هيدرولاز ‎hydrolases‏ ؛ المتضمنة البروتياسوم. تكون أيضًا التركيبات التي تم الكشف عنها مفيدة كمواد كاشفة للبحث من أجل ربط ‎Yo‏ الوحدة الفرعية 20/1/81 أو » - سلسلة تحديدًا لتثبيط الأنشطة الحالة للبروتين المرتبطة بها على

‎٠ q —_‏ \ _ سبيل المثال؛ يمكن أن يتحدد نشاط (المثبطات النوعية) للوحدات الفرعية الأخرى للبروتياسوم. تتعرض غالبية البروتينات الخلوية للمعالجة الحالة للبروتياز أثناء النضج أو التنشيط. يمكن استخدام مثبطات الإنزيم التي تم الكشف عنها هنا في تحديد ما إذا تم تنظيم عملية خلوية؛ تطورية؛ أو فسيولوجية أو خرج بواسطة النشاط الحال للبروتياز لإنزيم هيدرولاز 1400 محدد. © تضمن ‎gaa)‏ تلك الطرق الحصول على كائن حي؛ مستحضر خلية سليمة؛ أو مستخلص خلية؛ تعريض الكائن الحي؛ مستحضر الخلية أو مستخلص خلية لتركيبة تم الكشف عنها هنا؛ تعريض الكائن الحي الذي يتم كشفه للمركب؛ مستحضر الخلية؛ أو مستخلص الخلية للإشارة؛ ومراقبة العملية أو الخرج. تسمح الانتقائية العالية للمركبات التي تم الكشف عنها هنا بالإزالة السريعة والدقيقة أو تضمين ‎Ntn Yo‏ (على سبيل ‎JE‏ 3 بروتياسوم ‎(20S‏ في عملية ‎PEPE‏ تطورية؛ أو فسيولوجية محددة. التركيبات الصيدلية والإعطا 3 تتضمن الطرق المقدمة في الطلب الحالي تصنيع واستخدام التركيبات الصيدلية؛ ‎lly‏ تتضمن واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في الطلب الحالي. كما تتضمن التركيبات الصيدلية نفسها. في بعض التجسيدات؛ يمكن صياغة المركبات المقدمة في الطلب الحالي ‎Bde‏ لما تم وصفه في البراءة ‎١‏ الأمريكية رقم ‎777971١7‏ والطلب الأمريكي برقم مسلسل ‎CIV EAYANY‏ وقد تم إدراج كل منها في الطلب الحالي كمرجع بمجمله. تتضمن التركيبات الصيدلية نمطيًا مادة حاملة مقبولة صيدليًا. يتم استخدام المصطلح ‎Jedd‏ صيدليًا" هنا لكي يشير إلى تلك المركبات الترابطية؛ ‎sally‏ ‏والتركيبات و/أو صور الجرعات والتي تكون في مجال الحكم الطبي السليم؛ والتي تكون مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة الكائنات الحية البشرية والحيوانات بدون سمية مفرطة؛ أو تهيج؛ ‎٠‏ أو استجابة للحساسية؛ أو أية مشاكل أو مضاعفات ‎(gal‏ بما يتناسب مع النسبة المعقولة من الفائدة/ الخطورة. تعني العبارة 'مادة حاملة مقبولة صيدليًا” كما تم استخدامها هنا إلى ‎sale‏ أو تركيبة أو ‎sale‏ ناقلة مقبولين صيدليًا ‎Jie‏ سائل أو مادة ملء صلبة أو مخفف أو سواغ أو مذيب أو مادة مكبسلة.

-١١١- ‏لاستخدامه في الطلب الحالي تتضمن لغة التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدليًا" محلول منظم؛‎ FER ‏وماء معقم للحقن؛ ومذيبات؛ وأوساط تشتيت؛ وتغليفات؛ وعوامل مضادة للبكتيريا ومضادة‎ ‏للفطريات؛ وعوامل مساوية للتوتر السطحي وتأخير للامتصاص؛ وما شابه ذلك؛ متوافقة مع‎ ‏الإعطاء الصيدلي.‎ ‏يجب أن تكون كل مادة حاملة 'مقبولة” من ناحية توافقها مع المكونات الأخرى من الصيغة وليست‎ © ‏ضارة للمريض.‎ ‏السكريات‎ )١( de Wana ‏تشتمل أمثلة بعض المواد التي يتم استخدامها كمواد حاملة مقبولة‎ ‏نشا‎ Jie ‏النشا‎ (Y) ‏؛‎ sucrose ‏مث اللاكتوز 1801058 والجلوكوز 91106056 والسكروز‎ 635 ‏ليس به استبدال؛ )7( السيليلوز‎ By — cyclodextrin ‏القمح ونشا البطاطس وسيكلو ديكستيران‎ sodium carboxymethyl ‏ومشتقاته؛ مثل صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوز‎ cellulose | ٠ (¢) ‏؛‎ cellulose acetate ‏؛ أسيتات سيليلوز‎ ethyl cellulose ‏سيليلوز‎ (i) ¢ cellulose talc ‏التلك‎ (v) ¢ gelatin ‏؛ )1( الجيلاتين‎ malt ‏صمغ الكثيراء المسحوق؛ )0( الشعير النابت‎ ‏مثل زبدة الكاكاو ومواد الشمع الخاصة بالتحميلات؛ )4( الزيوت‎ excipients ‏سواغات‎ (A) ‏؛‎ ‏زيت الفول السوداني وزيت بذرة القطن وزيت العصفر وزيت السمسم وزيت الزيتون وزيت الذرة‎ Jie )١١( ‏؛‎ propylene glycol ‏مركبات الجليكول مثل البروبيلين جليكول‎ )٠١( ‏وزيت فول الصويا؛‎ Vo sorbitol ‏والسوربيتول‎ glycerin ‏مثل الجليسرين‎ polyols ‏مركبات عديدة الهيدروكسيل‎ esters ‏استرات‎ (VV) ¢ polyethylene glycol ‏والبولي إيثيلين جليكول‎ mannitol ‏والمانيتول‎ ‎(V¢) ¢ agar ‏أجار‎ (VY) ‏؛‎ ethyl laurate ‏وايثيل ليورات‎ ethyl oleate ‏إيثيل أولييات‎ Jie ‏وهيدروكسيد ألومونيوم‎ Magnesium hydroxide ‏عوامل منظمة مثل هيدروكسيد مجنسيوم‎ ‏الماء الخالي من‎ (V1) ‏؛‎ alginic acid ‏حمض ألجينيك‎ (Yo) aluminum hydroxide ٠ (VA) «isotonic saline ‏ملح متساوي التوتر‎ (VV) ‏؛‎ pyrogen—free water ‏مسببات الحمى‎ ‏محاليل‎ )٠١( ‏؛‎ ethyl alcohol ‏ألكحول‎ Ji) (V4) ‏؛‎ Ringer's solution ju}, ‏محلول‎ ‏مواد أخرى غير سامة متوافقة مستخدمة في الصيغ‎ (YY) tphosphate ‏منظمة من الفوسفات‎ ‏الصيدلية. في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبات الصيدلية المقدمة في الطلب الحالي غير مولدة‎ ‏عندما يتم إعطاؤها إلى المريض.‎ shall ‏للحرارة؛ أيء أنها لا تحث على ارتفاعات كبيرة في درجة‎ Yo

-١١١-

يشير التعبير 'ملح مقبول صيدليً" إلى أملاح إضافة حمض عضوي غير سام ‎pis, lad‏ عضوي من مركب مقدم في الطلب الحالي. يمكن تحضير هذه الأملاح في الموقع في أثناء العزل النهائي وتنقية مركب مقدم في الطلب الحالي, أو بواسطة تفاعل المركب على حدة في صورة القاعدة الحرة منه مع حمض عضوي أو غير عضوي مناسب, وعزل الملح المتكون بهذه الطريقة. تشتمل ‎o‏ الأملاح التوضيحية على هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ ؛ هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ « كبريتات ‎hydrochloride‏ « ثنائي كبريتات ‎bisulfate‏ ؛ الفوسفات ‎phosphate‏ ؛ النترات ‎nitrate‏ « أسيتات ‎acetate‏ ؛ فاليرات ‎valerate‏ » أوليات ‎oleate‏ ؛ بالميتات ‎palmitate‏ « ستيرات ‎stearate‏ » لوريات ‎laurate‏ ؛ بنزوات ‎benzoate‏ ؛ اللاكتات ‎lactate‏ ؛ الفوسفات ‎phosphate‏ « توسيلات ‎tosylate‏ ؛ السيترات ‎citrate‏ ¢ ماليات ‎maleate‏ ؛ فيومارات ‎fumarate.‏ « ساكسينات ‎succinate‏ ¢ طرطرات ‎tartrate‏ » نافثيلات ‎naphthylate‏ « ميسيلات ‎mesylate‏ ¢ جلوكوهبتونات ‎glucoheptonate‏ ¢ لاكتوبيونات ‎lactobionate‏ ؛ أملاح لوريل سلفونات ‎laurylsulphonate salts‏ ؛ وأملاح حمض أميني ‎amino acid‏ « وما شابه ذلك. (انظرء على سبيل المثالء ‎Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts’, J.‏

‎(.Pharm.

Sci. 66: 1-19‏ ‎VO‏ في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يحتوي المركب المقدم في الطلب الحالي على واحدة أو أكثر من المجموعات الوظيفية الحمضية وبالتالي تكون قادرة على تكوين الأملاح المقبولة صيدليًا مع قواعد مقبولة صيدليًا. يشير المصطلح "أملاح مقبولة ‎"Blane‏ في تلك الحالات إلى أملاح إضافة قاعدة غير سامة ‎Gawd‏ غير عضوية وعضوية من المركب المقدم في الطلب الحالي. وبالمتل يمكن تحضير هذه الأملاح في الموضع أثناء عملية الفصل والتنقية النهائية الخاصة بالمركب؛ أو عن ‎Ye‏ طريق تفاعل المركب المنقى على حدة في صورة الحمض الحر ‎free acid‏ الذي تم تكوينه باستخدام قاعدة مناسبة؛ ‎Jie‏ الهيدروكسيد ‎hydroxide‏ أو الكربونات ‎carbonate‏ أو البيكربونات ‎bicarbonate‏ الخاصة بكاتيون فلز ‎cation‏ 016181 مقبول صيدليًا مع أمونيا ‎ammonia‏ أو مع أمين أولي أو ثانوي أو ثلاثي عضوي مقبول صيدليًا. تشتمل الأملاح التوضيحية القلوية أو الأرضية القلوية | ‎alkaline earth‏ على أملاح الليثيوم ‎lithium‏ والصوديوم ‎sodium‏ ‎Yo‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ والكالسيوم ‎calcium‏ والمجنسيوم ‎magnesium‏ الألومنيوم

-١١"-

‎Ls aluminum‏ شابه ذلك. تشتمل الأمينات العضوية ‎organic amines‏ التوضيحية المفيدة لتكوين أملاح إضافة القاعدة على إيثيل أمين ‎ethylamine‏ « أو داي إيثيل أمين ‎diethylamine‏

‏أو إيثيلين ‎slo‏ أمين ‎ethylenediamine‏ أو إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ أو داي إيثانول أمين ‎diethanolamine‏ أو ببرازين ‎piperazine‏ وما شابه ذلك (انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎Berge‏

‏© واخرون أعلاه). يمكن أن توجد عوامل الترطيب ‎Wetting agents‏ والمستحلبات ‎emulsifiers‏ والمواد المزلقة ‎lubricants‏ مثل كبريتات ليوريل الصوديوم ‎sodium lauryl sulfate‏ وسيتيارات المجنسيوم ‎als « magnesium stearate‏ عوامل التلوين ‎coloring agents‏ وعوامل الإطلاق ‎agents‏ ©63856©! والعوامل المغلفة ‎coating agents‏ وعوامل التحلية ‎sweetening‏ والمواد

‎٠‏ المعطية للنكهة ‎flavoring‏ والعوامل المعطرة ‎perfuming agents‏ والمواد لحافظة

‎preservatives‏ والمواد المضادة اللأكسدة ‎antioxidants‏ 4 التركيبات.

‏تشتمل أمثلة المواد المضادة للأكسدة المقبولة ‎Wana‏ على: ‎)١(‏ المواد المضادة للأكسدة القابلة للذوبان في الماء ‎Jie‏ حمض الأسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ؛ وهيدروكلوريد سيستين ‎cysteine‏ ‎«hydrochloride‏ وباي كبريتات صوديوم ‎sodium bisulfate‏ ؛ وميتا باي كبريتات صوديوم

‎sodium metabisulfite ١٠‏ ؛ وكبريتات صوديوم ‎sodium sulfite‏ وما شابه ذلك؛ )7( المواد المضادة للأكسدة القابلة للذوبان في الزيت؛ مثل بالميتات أسكوربيل ‎ascorbyl palmitate‏ « وهيدروكسي أسينول تم معالجته ‎«(BHA)butylated hydroxyanisole Js gully‏ وهيدروكسي تولوين تم معالجته بالبيوتيل ‎(BHT) butylated hydroxytoluene‏ وليسيثين ‎lecithin‏ ؛ ‎Jus)‏ جالات ‎propyl gallate‏ وألفا توكوفيرول ‎alpha-tocopherol‏ وما شابه ذلك؛ وى (7)

‎٠‏ | عوامل خلابية فلزية ‎metal chelating agents‏ ؛ مثل حمض السيتريك ‎citric acid‏ ؛ وحمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎«(EDTA) ethylenediamine tetraacetic acid‏ وسوربيتول وحمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ وحمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ « وما شابه ذلك.

‏يمكن كذلك أن تشتمل التركيبة الصيدلية على المواد المساعدة مثل المواد الحافظة وعوامل الترطيب وعوامل الاستحلاب والعوامل المشتتة. يمكن ضمان الوقاية من تأثير الكائنات الحية عن طريق

‏© | تضمين العديد من العوامل المضادة للبكتريا والعوامل المضادة للفطريات؛ على سبيل ‎JE‏

-7؟١-‏ البرابين ‎paraben‏ » وكلوروبيوتانول ‎chlorobutanol‏ ؛ والفينول حمض السوربيك ‎phenol‏ ‎sorbic acid‏ وما شابه ذلك. يمكن أن يكون من المطلوب أيضنًا أن يتم تضمين العوامل الخاصة بتعديل التوتر ‎Jie‏ السكريات وما شابه ذلك في التركيبات. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن الامتصاص المطول للصورة الصيدلية القابلة للحقن عن طريق تضمين عوامل خاصة بتأخير الامتصاص مثل © مونو سيتيارات ألومونيوم ‎aluminum monostearate‏ وجيلاتين ‎.gelatin‏ ‏في بعض الحالات؛ لإطالة تأثير واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في الطلب الحالي؛ من المرغوب إبطاء امتصاص المركب من تحت الجلد أو عن طريق الحقن في العضلات. على سبيل ‎(JE‏ يمكن تحقيق الامتصاص المتأخر للمركب المعطى من خلال الحقن بطريق غير معوي من خلال إذابة أو تعليق المركب في مادة ناقلة من الزيت. ‎Ve‏ يمكن إعطاء التركيبات التي تم وصفها هنا في العديد من الصور بالاعتماد على الاضطراب المراد معالجته وعمر وحالة المريض ووزن جسمه كما هو معروف جيدا في المجال. على سبيل ‎(JE‏ ‏عندما يتم إعطاء التركيبات عن طريق الفم؛ فيمكن أن تتم صياغتها في شكل أقراص أو كبسولات أو حبوب أو مساحيق أو أنواع شراب؛ وفيما يتعلق بالإعطاء من خلال الحقن بطريق غير معوي؛ فيمكن أن تتم صياغة تلك التركيبات في أشكال خاصة بالحقن (بداخل الوريد أو بداخل العضل أو ‎Yo‏ تحت الجلد) أو في شكل مستحضر تسريب أو في شكل تحميلات. ‎Lady‏ يتعلق بالاستخدام عن طريق المسار الغشائي العيني؛ يمكن أن تتم صياغة تلك التركيبات في شكل نقاط في العين أو في شكل مراهم للعين. يمكن أن يتم تحضير تلك الصيغ باستخدام طرق تقليدية؛ بالإشتراك مع الطرق الواردة في الوثيقة الحالية؛ إذا كان ذلك مرغوبًا يمكن أن يتم خلط المكون الفعال باستخدام أي ‎sale‏ ‏إضافة تقليدية أو سواغ ‎(Jie‏ المادة الرابطة أو العامل المشتتت أو ‎sald)‏ المزلقة أو الملطفات أو ‎٠‏ عامل الإذابة أو المادة المساعدة في التعليق وعامل الاستحلاب أو عامل التغليف. يمكن أن تكون الصيغ المقبولة للإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولات (على سبيل المثال؛ كبسولات جيلاتين)؛ برشامات أو حبوب أو أقراص أو أقراص استحلاب (باستخدام قاعدة نكهة والتي تكون عادة عبارة عن سكروز أو الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء) أو مساحيق؛ أو حبيبات؛ أو كمحلول أو معلق في سائل مائي أو غير ‎(Sle‏ أو مستحلب زيت في ماء أو ماء في ‎Yo‏ زيت؛ أو في شكل إكسير أو شراب؛ أو في شكل باستيليا (باستخدام قالب خامل ‎Jie‏ الجلاتين

-١١5- ‏و/أو في شكل‎ (and acacia ‏وصمغ أقاسيا‎ sucrose ‏؛ أو السكروز‎ glycerin ‏والجليسرين‎ ‏وتشتمل تلك الكميات على الكميات التي تم تحديدها بشكل مسبق من‎ cell ‏غسول للفم وما شابه‎ ‏في شكل‎ Ung ‏يمكن إعطاء التركيبة‎ hadi ‏المركب المقدم في الطلب الحالي في شكل مكون‎ ‏جرعة كبيرة؛ أو لعوق؛ أو في شكل معجون. تتضمن التركيبات التي تعطى عن طريق الفم عامة‎ ‏قابلة للأكل.‎ carrier dla sale ‏أو‎ inert diluent ‏مخفف خامل‎ ©

ويمكن تضمين عوامل متوافقة صيدليًا؛ و/أو مواد مساعدة كجزء من التركيبة عن طريق الفم. في صور الجرعات الصلبة للإعطاء عن طريق الفم (كبسولات؛ ‎pall‏ حبوب أقراص استحلاب أو مساحيق وحبيبات وما شابه ذلك)؛ يتم خلط المكون الفعال مع مادة حاملة مقبولة صيدليًا واحدة أو أكثر من سترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ أو فوسفات ثنائية الكالسيوم ‎dicalcium‏ ‎phosphate).‏ و/أو أي مما يلي: ‎)١(‏ مواد الملء ‎fillers‏ أو مواد التمديد ‎Jie‏ النشا ومركبات سيكلو ديكستيران ‎cyclodextrins‏ والاكتوز ‎lactose‏ والسكروز والجلوكوز ‎glucose‏ والمانيتول ‎mannitol‏ و/أو حمض السيليسيك ‎silicic acid‏ ؛ (7)_المواد الرابطة ‎«Jie binders‏ على سبيل المثال؛ كربوكسي ميثيل سيليلوز ‎carboxymethylcellulose‏ أو مركبات ألجينات 310173165 والجيلاتين ‎gelatin‏ أو بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ ؛ السكروز ‎sucrose ٠‏ و/أو صمغ الكثيرات ‎)١( ¢ acacia‏ المرطبات مثل الجليسيرول ‎glycerol‏ ؛ (4) عوامل التشتيت ‎Jie‏ آجار-آجار ‎agar-agar‏ ؛ كربونات كالسيوم ‎calcium carbonate‏ أو البطاطس أو نشا تابيوكا ‎tapioca starch‏ أو حمض ألجينيك ‎alginic acid‏ أو سيليكات

معينة وكربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ ؛ )©( ‎sala Jase‏ للمحلول مثل البرافين ‎paraffin‏ ؛ )1( مواد تسريع الامتصاص ‎Jie‏ مركبات الأمونيوم الرباعي ‎(V) tquaternary ammonium Ye‏ عوامل الترطيب مثل؛ على سبيل ‎JB‏ الأسيتيل كحول ‎acetyl alcohol‏ و جلسيرول مونوسيتيارات ‎(A) glycerol monostearate‏ مواد الامتصاصض مثل الكوالين ‎kaolin‏ وصلصال البنتونيت ‎bentonite clay‏ ¢ )4( المواد المزلقة ‎Jie‏ التلك وسيتيارات الكالسوم ‎calcium stearate‏ وسيتيارات المجنسيوم ‎magnesium stearate‏ والبولي إيثيلين الصلب وكبريتات لوريل صوديوم ‎sodium lauryl sulfate‏ ؛ وخلائط منها ؛ و ‎)٠١( YO‏ عوامل تزليق متل سيليكون ديوكسيد نشواني ‎(VV) » colloidal silicon dioxide‏ عوامل

ع ‎-١١‏ ‏تلوين ‎(VY) tcoloring‏ عوامل منكهة مثل النعناع؛ ميثيل سلاسيلات أو نكهة البرتقال. وفي حالة الكبسولات والأقراص والحبوب ؛ يمكن أن شتمل التركيبات الصيدلية على محاليل منظمة. يمكن استخدام تركيبات صلبة مشابهة من نفس النوع الذي يتم استخدامه كمواد ملء في كبسولات من الجيلاتين الطريقة والصلبة وذلك باستخدام سواغات مصل اللاكتوز ‎excipients as‏ ‎lactose ©‏ أو سكريات اللب وأيضًا مركبات بولي إيثيلين جليكون ‎polyethylene glycols‏ ذات الوزن الجزيئي العال وما شابه ذلك. يمكن أن يتم تحضير قرص عن طريق الضغط أو القولبة وبصفة اختيارية باستخدام واحد أو أكثر من المكونات الإضافية. يمكن أن يتم تحضير الأقراص الخاصة بالضغط باستخدام وسيلة ربط (على سبيل المثال؛ جيلاتين أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyl‏ ‎(cellulose ٠‏ أو مادة مزلقة أو مادة مخففة خاملة أو ‎sale‏ حافظة أو ‎sale‏ محللة (على سبيل المثال؛ نشا جلايكولات صوديوم أو كربوكسي ميثيل سيليلوز مرتبط بشكل تبادلي) أو عامل فعال سطحيًا أو عامل تشتت. يمكن أن يتم تحضير الأقراص المقولبة عن طريق القولبة في آداة مناسبة لخليط القولبة لمسحوق والذي يتم ترطيبه باستخدام مادة مخففة سائلة خاملة. يمكن أن يتم وضع الأقراص وصور الجرعة الصلبة الأخرى مثل الملبسات والكبسولات والحبوب ‎Vo‏ والحبيبات في شكل يتم حسابه من خلال النقاط أو يمكن أن يتم تحضيرها مع أغلفة أو غلافات ‎Jie‏ الأغلفة المخاطية والتغليفات الأخرى المعروفة في مجال الصياغة الصيدلية. يمكن أن تتم صياغتها أيضنًا لكي توفر إطلاق بطيء أو إطلاق مُتحكم فيه للمكون الفعال بداخلها باستخدام؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز في نسب مختلفة لكي يتم توفير شكل الإطلاق المطلوب أو استخدام قوالب بوليمرية أخرى؛ أجسام دهنية و/أو كريات دقيقة. يمكن أن ‎٠‏ يتم تعقيم تلك المود؛ على سبيل المثال؛ عن طريق الترشيح بداخل مرشح يشتمل على بكتريا أو يتم تضمينها عوامل تعقيم بداخلها لكي يتم تشكيل تركيبات صلبة معقمة والتي يمكن أن يتم تحللها في الماء المعقم أو بعد الأوساط الأخرى القابلة للحقن المعقم قبل الاستخدام مباشراً. يمكن أن تشتمل تلك التركيبات بشكل اختياري على عوامل غير إنفاذية ويمكن أن يتم تركيبها بحيث تطلق المكون (المكونات) الفعالة فقط أو بشكل ‎amie‏ في ‎sda‏ معين من القناة المعدية المعوية وبشكل خاص ‎Yo‏ بطريقة متأخرة. تشتمل أمثلة التركيبات التي يتم تضمينها على المواد البوليمرية والمركبات

-١١1- ‏الشمعية. يمكن أن يكون المكون الفعال في صورة تمت صياغتها بشكل دقيق إذا كان ذلك مناسبا‎ ‏مع واحد أو أكثر من السواغات التي تم وصفها أعلاه.‎ ‏تشتمل صور الجرعات السائلة الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم على المستحلبات المقبولة بشكل‎ ‏صيدلي والمستحلبات الدقيقة والمحاليل وأنواع الشراب والإكسيرات. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن‎ ‏يشتمل المكون الفعال أو صور الجرعة الساثلة على المواد المخففة الخاملة والتي يتم استخدامها‎ oo ‏وعوامل الإسالة ومواد‎ al ‏على سبيل المثال؛ ماء أو أي مذيبات‎ Jad) ‏بشكل عام في‎ isopropyl alcohol ‏وأيزو بروبيل كحول‎ ethyl alcohol ‏كحول‎ Ji) Jie ‏الاستحلاب‎ ‎benzyl ‏وبنزيل كحول‎ ethyl acetate ‏وايثيل أسيتات‎ ethyl carbonate Ji) ‏وكربونات‎ ‎—-Y ‏د‎ «propylene glycol ‏الا5602 وبروبيلين جليكول‎ benzoate ‏وبنزيل بنزوات‎ 816000١ ‏؛ وزيوت (وعلى نحو محدد زيت بذرة القطن والشوفات‎ butylene glycol ‏بيوتيلين جليكول‎ Ve ‏المطحون والبذور الأخرى وزيت الزيتون وزيت الخروع وزيوت السمسم) مركبات الجليسيرول‎ ‏ومركبات بولي (يثيلين جليكول واسترات‎ tetrahydrofuryl alcohol ‏وتتراهيدروفيوريل ألكحول‎ ‏وخلائط منها.‎ sorbitan ‏من السوربيتان‎ fatty acid esters ‏الحمض الدهني‎ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشتمل المواد المخففة الخاملة والتركيبات التي يمكن أن تؤخذ عن‎ ‏عوامل الترطيب وعوامل الاستحلاب والتعليق والمواد المحلية‎ Jie ‏طريق الفم على المواد المساعدة‎ Vo ‏وعوامل إعطاء النكهة والملونات وعوامل إعطاء الرائحة والعوامل الحافظة.‎ ‏يمكن أن تشتمل المعلقات بالإضافة إلى المركب (المركبات) الفعالة على عوامل التعليق مثل؛ على‎ ‏تمت‎ ethoxylated isostearyl alcohols ‏مركبات أيزو سيتياريل كحول‎ (Jha ‏سبيل‎ ‏واسترات‎ polyoxyethylene sorbitol ‏سوربيتول‎ Li) ‏معالجتها بالإيتوكسي وبولي أوكسي‎ ‏هيدروكسيد ألومنيوم‎ lies microcrystalline cellulose ‏سوربيتان رء وسيليلوز دقيق التبلر‎ | ٠ ‏وصمغ‎ 8981-81 Oak als bentonite ‏وبنتونيت‎ aluminum metahydroxide ‏الكثيراء وخلائط منها.‎ ‏تشتمل التركيبات الصيدلية المناسبة للإعطاء من خلال الحقن بطريق غير معوي على واحد أو‎ ‏أكثر من مركبات في توليفة مع واحدة أو أكثر ومع محلول معقم مقبول صيدليًا واحد أو اكثر أو‎

-/ا١١-‏ محاليل غير مائية أو مشتتتات ‎dispersions‏ أو معلقات ‎suspensions‏ أو مستحلبات أو مساحيق معقمة والتي يمكن أن تتم إذابتها بداخل محاليل ‎ALE‏ للحقن معقمة أو مشتتات قبل الاستخدام؛ والتي يمكن أن تشتمل على مضادة أكسدة ‎antioxidants‏ ومحاليل منظمة وحالات بكتيرية وذوابات والتي يمكن أن تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المستقبل © المقصود أو مع عامل تعليق أو عوامل تغليظ السمك ‎thickening agents‏ تتضمن الأمثلة على مواد حاملة مائية وغير مائية مناسبة يمكن استخدامها في التركيبات الصيدلية المقدمة في الطلب الحالي؛ ماء للحقن (على سبيل المثال؛ ماء معقم للحقن)؛ ماء مخمد للبكتيريا؛ إيثانول» عديدات_الهيدروكسيل (مثل جليسيرول؛ جلايكول البروبيلين وجليكول البولى إيثلين؛ جليكول البولى إيثلين السائل و ماشابه ذلك)؛ محلول منظم معقم (مثل محلول منظم سترات) ‎٠‏ وخلائط مناسبة منهاء وزيوت نباتية؛ ‎Fie‏ زيت زيتون؛ إسترات عضوية قابلة للحقن؛ مثل أوليات إيثيل» 5 ‎Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)‏ . وفي جميع الحالات» يجب أن تكون التركيبة معقمة وتكون مائعة إلى حد حيث يسهل حقنها. ويمكن الحفاظ على السيولة المناسبة؛ على سبيل ‎(JB‏ عن طريق استخدام طبقة تغليف ‎Jie‏ الليسيثين ‎lecithin‏ ؛ وذلك من خلال الحفاظ على حجم الجسيم المطلوبة في حالة المشتتات وعن طريق استخدام مخفضات التوتر ‎٠‏ السطحي ‎surfactants‏ ‏ويجب أن تكون التركيبة ثابتة في ظروف التصنيع والتخزين ويجب الحفاظ عليه ضد عمليات التلوث التى تتسبب فيها الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتريا والفطريات. ويمكن تحقيق الوقاية من تأثير الكائنات الحية الدقيقة عن طريق عوامل المضادة للبكتيريا والفطريات» على سبيل ‎(JED‏ ‏البارابين ‎parabens‏ « كلوروبوتانول ‎chlorobutanol‏ ؛ الفينول ‎phenol‏ ؛ حمض الأسكوربيك ‎ascorbic 86010 ٠‏ ؛ ثيميروسال ‎thimerosal‏ ؛ وما شابه ذلك. وفي ‎HES‏ من الحالات؛ يكون من الأفضل إدراج عوامل تساوي ‎sill‏ على سبيل المثال السكريات؛ الكحولات العديدة مثل المانيتول؛ السوربيتول؛ وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ في المركب. يمكن أن يتحقق الأمتصاص المطول من المركبات التى يمكن حقنها بأحتواء المركب للعامل الذى يأخر فى الأمتصاص؛ على سبيل المثال احادي سترات الألومنيوم ‎caluminum monostearate‏ والجيلاتين.

-١١ A- ‏ويمكن تحضير محاليل للحقن معقمة من خلال بدمج المركب النشط بالكمية المطلوبة في مذيب‎ ‏كما هو مطلوب»؛ يليه التعقيم المرشح.‎ lef ‏مناسب مع واحد أو مزيج من المكونات المذكورة‎ ‏وبشكل عام؛ يتم التشتت عن طريق دمج المركب النشط في وسيلة معقمة والتى تحتوى على وسط‎ ‏تشتت قلوى والمكونات الأخرى المطلوبة من تلك المذكورة أعلاه. وفي حالة المساحيق المعقمة‎ ‏محاليل معقمة للحقن؛ تكون الطرق المفضلة للتحضير هى التجفيف بالتجميد (التجفيد)؛‎ day © ‏والتي تسفر عن مسحوق من العنصر النشط بالإضافة إلى أي عنصر إضافي مطلوب من محلول‎ ‏معقم سبق ترشيحه.‎ ‏للكبسلة الدقيفة أو بحجم‎ ALE ‏تم تحضير صور المخزون القابلة للحقن عن طريق تحضير قوالب‎ polylactide— ‏النانو من مركب في بوليميرات قابلة للتحلل مثل بولي لاكتيد-بولي جلايكوليد‎ ‏108ا700ا79ا00. وبالاعتماد على نسبة العقار إلى البوليمر وطبيعة البوليمر؛ يتم بشكل محدد‎ | ٠ ‏استخدام بوليمر ويتم التحكم في معدل تحلل العقار. تشتمل أمثلة البوليمرات القابلة للتحلل الأخرى‎ ‏وبولي (أنهيدريدات) (011065/ا80)/ا001تم‎ poly(orthoesters) ‏على بولي (إسترات أورثو)‎ ‏عن طريق احتجاز العقار في جسيمات دهنية أو في مستحلبات‎ cial) ‏أيضًا تحضير الصيغ القابلة‎ ‏تكون متوافقة‎ Ally nanoemulsions ‏أو مستحلبات بحجم النانو‎ microemulsions ‏دقيقة‎ ‏مع نسيج الجسم.‎ VO ‏بالنسبة للإعطاء عن طريق الأستنشاق؛ فيمكن تناول المركبات عن طريق رشاش الضبوب من‎ ‏وعاء ضغط أو موزع يحتوى على كمية مناسبة للدفع على سبيل المثال؛ غاز مثل ثاني أكسيد‎ ‏الكربون أو البخاخات. وتشمل هذه الطرق المذكورة ما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏الإعطاء عبر الأنف؛ كما هو موضح فى ؛‎ Bee ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يكون‎ +8 .Hamajima et al., Clin.

Immunol.

Immunopathol., 88(2), 205-10 )1998( ٠ ‏ويمكن ايضنًا استخدام الجسيمات الدهنية والتغليف الدقيق أو التغليف بحجم النانو (على سبيل‎ ‏كما هو موضح في براءة الأختراع الأمريكية رقم 149777975 ؛ والتي يتم إدراجها في‎ Jia) ‏الطلب الحالي بمجملها)؛ ويمكن ايضًا استخدام أنظمة توصيل الجسيمات الدقيقة بحجم النانو قابلة‎ 69719975 ‏للتحلل الحيوى (على سبيل المثال؛ كما هو موضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏_والتي يتم إدراجها في الطلب الحالي بمجملها).‎ YO

-؟4١١-‏ وقد يكون إيضنًا الإعطاء الجهازي للمركب العلاجي كما هو موضح هنا عن طريق الجلد أو عن طريق الغشاء المخاطي. تشتمل صور الجرعات للإعطاء السطحي أو عبر الجاد من المركب الموفرة هنا على المساحيق؛ البحاحات؛ المراهم؛ المعاجين؛ الكريمات؛ الملطفات؛ الهلام؛ المحاليل؛ الرقع والمستنشقات. يمكن خلط المكونات الفعالة تحت ظروف معقمة مع ‎Jala‏ مقبول ‎Wana‏ ومع أي من المواد الحافظة؛ المنظمات؛ أو الدوافع المطلوبة. فبالنسبة للإعطاء عن طريق الجلد أو الغشاء المغاطي يتم استخدام الصيغة حتى يتخلل عن طريق الأختراق المناسب للجلد. وتلك المواد النافذة معروفة عمومًا فى المجال؛ وتشمل على سبيل ‎(JU‏ الإعطاء عن طريق الغشاء المخاطي؛ المطهرات؛ أملاح الصفراء ؛ ومشتقات حمض الفوسيديك ‎fusidic acid‏ . ويتم الإعطاء عن طريق الأغشية المخاطية من خلال استخدام بخاخ الأنف أو التحاميل . اما للإعطاء ‎Vo‏ عبر الأدمة؛ فيتم بوضع المركبات النشطة في المراهم؛ الدهانات؛ الجيل؛ أو الكريمات المعروفة بصفة عامة في المجال. يمكن أن تشتمل المراهم والعجائن والكريمات و الهلام؛ بالإضافة إلى واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في الطلب الحالي؛ على سواغات مثل الدهون الحيوانية و النباتية و الزيوت و المواد الشمعية و مواد البرافين و النشا أو صمغ الكثيراء و مشتقات السيليلوز و مركبات بولي إيثيلين ‎Yo‏ جليكول و مركبات السيليكون و مركبات البنتينويت ‎bentonites‏ و حمض السيكليك ‎silicic‏ ‏0 و التلك ‎tale‏ أكسيد ‎zinc oxide hij)‏ أو خلائط منها. يمكن أن تشتمل المساحيق ومواد ‎cll‏ بالإضافة إلى المركب المقدم في الطلب الحالي على السواغات مثل اللاكتوز ‎lactose‏ والتلك ‎tale‏ وحمض السيليسيك ‎silicic acid‏ وهيدروكسيد الألومنيوم ‎aluminum hydroxide‏ وسيليكات الكالسيوم ‎Calcium silicates‏ ومسحوق بولي ‎٠‏ أميد ‎polyamide powder‏ أو خلائط من تلك المواد. يمكن أن تشتمل مواد الرش بالإضافة إلى ذلك على المواد الدافعة العادية ‎Jie‏ كلورو فلورو هيدروكربون ‎chlorofluorohydrocarbons‏ ‏والهيدروكربونات ‎hydrocarbons‏ التي ليس بها استبدال المتطايرة مثل البيوتان ‎butane‏ ‏والبروبان 0200810©8. يمكن إعطاء المركب المقدم في الطلب الحالي عن طريق الإيروسول. يمكن أن يتم تحقيق ذلك من ‎Yo‏ خلال تحضير أيروسول مائي ومستحضر جسيم دهني أو جسيمات صلبة يتم تضمينها في

١١9. ‏سبيل المثال؛ مادة دافعة من الفلوروكربون‎ Jo) ‏الصيغة. يمكن استخدام معلق غير مائي‎ ‏في بعض التجسيدات يفضل وسائل التحويل إلى رذاذ بالموجات الصوتية لأنها‎ +(fluorocarbon ‏تقلل عامل التعريض إلى القص ويمكن أن ينتج عنها تحلل للمركب.‎ ‏وعلى نحو طبيعي؛ يتم تصنيع الإيروسول المائي عن طريق صياغة المحلول المائي أو المعلق من‎ ‏عامل مع مواد حاملة مقبولة صيدليًا ومواد مثبتة. تختلف المواد الحاملة والمواد المثبية مع‎ © ‏المتطلبات الخاصة بكل تركيبة بشكل خاص ولكنها تشتمل بشكل نمطي على المواد الخافضة‎

PLURONIC® «(polysorbates ‏سوربات‎ Js) TWEEN®) ‏للتوتر السطحي غير الأيونية‎ lecithin ‏؛ والليئيسين‎ sorbitan esters ‏واسترات السوربيتان‎ » poloxamers ‏(بولوكسامرات)‎ ‏والمذيبات المشتركة المقبولة‎ o((polyethoxylates ‏(بولي إيثتوكسيلات‎ CREMOPHOR® ¢ serum albumin ‏ألبومين المصل‎ Jie ‏بولي إيتيلين جليكول والبروتينات الحميدة‎ Jie ‏صيدليًا‎ ٠ « lecithin ‏؛ والليستين‎ oleic acid ‏؛ حمض أولييك‎ sorbitan esters ‏إسترات السوربيتان‎ ‏أو الأملاح أو الكحولات السكرية‎ glycine ‏مثل الجلايسين‎ amino acids ‏والأحماض الأمينية‎ ‏يتم بشكل عام تحضير الأيروسولات من محاليل متساوية التوتر.‎ . sugar alcohols ‏يكون للرقع عبر الجلد ميزة إضافية خاصة بتوفير توصيل يمكن التحكم فيه للمركب المقدم في‎ ‏الطلب الحالي إلى الجسم. يمكن أن يتم تصنيع أشكال الجرعة عن طريق التحلل أو تشتت العامل‎ Vo ‏في وسط مناسب. يمكن أيضنًا أن يتم استخدام محسنات الامتصاص إزيادة ارتجاع المركب عبر‎ ‏الجلد. يمكن التحكم في معدل هذا الارتجاع عن طريق إما توفير غشاء يقوم بالتحكم في المدى أو‎ ‏تشتيت المركب في قالب البوليمر أو الهلام.‎ ‏يمكن تحضير التركيبات الصيدلية في صورة تحاميل أو حقن شرجية للاحتجاز لإعطاؤها عن‎ ‏طريق المستقيم و/ أو الإعطاء عن طريق المهبل. يمكن تحضير الصيغ المقدمة في شكل تحميلة‎ ٠ ‏بخلط واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في الطلب الحالي مع واحد أو أكثر من السواغات‎ ‏المناسبة غير المسببة للاهتياج أو مواد حاملة؛ تشتمل على سبيل المثال على زبدة الكاكاو وبولي‎ ‏الغرفة ولكنها‎ Sha ‏إيثيلين جليكول وتحميله شمعية أو ساليسيلات والتي تكون صلبة عند درجة‎ ‏الفعال في المستقيم أو‎ Jalal) ‏تكون سائعلة عند درجة حرارة الجسم وبالتالي؛ يمكن أن يتم انصهار‎ ‏في فجوة المهبل وتحرر العامل النشط. تشتمل الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق المهبل أيضنًا‎ YO

-١١١- ‏على الفرزجات والسدادات والكريمات وأنواع الهلام والعجائن والصور الرغوية أو الصيغ الخاصة‎ ‏بالرش المشتمل على تلك المواد الحاملة المعروفة في المجال أنها مناسبة.‎ ‏المركبات‎ lea ‏في أحد التجسيدات؛ يتم تحضير المركبات العلاجية مع حاملات التي من شأنها‎ ‏وضع إطلاق مقنن ؛ الذى يشتمل على أنظمة‎ fie ‏العلاجية ضد القضاء عليها السريع من الجسم؛‎

Jie ‏التغليف الدقيق والعضو المنزرع. ويمكن استخدام بوليمرات التحلل الحيوى والموافق للحياة‎ oo ‏الإثيلين فينيل أسيتات؛ البولى أنهاريدات؛ وحمض بولى الجليكول؛ الكولاجين؛ البولو أرثو أستر‎ ‏وحمض بولى اللبنيك. وقد يمكن إعداد تللك التركيبات باستخدام التقنيات القياسية أو قد يتم‎

Way) ‏على سبيل المثال» من شركة الزا و شركة نوفا الصيدلية. وقد يتم‎ clad ‏الحصول عليها‎ ‏استخدام معلقات ليبوزومية (تحتوى على ليبوزومات تستهدف خلايا مختارة بأجسام مضادة وحيدة‎ ‏للطرق‎ Ey ‏النسيلة إلى مولدات ضد الخلايا) كحاملات مقبولة صيدليًا. وقد يمكن تحضير ذلك‎ ٠ ‏كما هو موضح في براءة الاختراع‎ (J ‏المعروفة لأصحاب الخبرة فى المجال؛ على سبيل‎ ‏؛ والتي يتم إدراجها في الطلب الحالي كمرجع بمجملها.‎ 4077481١1 ‏الأمريكية رقم‎ ‏إعطاء مستحضرات من واحد أو أكثر من المركبات المقدمة‎ (Ka ‏تم وصفه فيما سبق؛‎ WG ‏في الطلب الحالي عن طريق الفم؛ أو من خلال الحقن بطريق غير معوي؛ أو بشكل موضعي أو‎ ‏في شكل صور مناسبة لمسار الإعطاء. يمكن‎ JE ‏بداخل المستقيم. يمكن إعطاؤها على سبيل‎ ١ ‏إعطاؤها على سبيل المثال في شكل أقراص أو كبسولات عن طريق الحقن أو الاستنشاق أو في‎ ‏شكل غسول للعين أو مرهم أو تحميل أو عامل خاص بالتسريب أو يمكن إعطاؤها بشكل موضعي‎ ‏غسول أو مرهم ويمكن إعطاؤها في المستقيم عن طريق تحميلات. في بعض‎ Buk ‏عن‎ ‏التجسيدات؛ يكون الإعطاء عن طريق الفم.‎ ‏من خلال الحقن بطريق‎ had ‏تشير عبارات "الإعطاء من خلال الحقن بطريق غير معوي" و‎ Yo ‏غير معوي ” كما تم استخدامه هنا إلى أنماط من الإعطاء خلاف الإعطاء الموضعي والذي يكون‎ ‏عن طريق الحقن بشكل عادي ويشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على الإعطاد داخل الوريد أو‎ ‏بداخل العضل أو بداخل الشرايين أو بداخل الغمد أو بداخل حافظة أو بداخل الحجاج أو داخل‎ ‏القلب أو بداخل الجلد أو بداخل البريتون أو بداخل الرغام أو تحت الجلد أو تحت البشرة أو داخل‎

-١١١- ‏المفاصل أو تحت المحفظة أو تحت العنكبوتية أو داخل النخاع أو الحقن داخل القص أو‎ ‏التسريب.‎ ‏"الإعطاء المحيطي"‎ Jal ‏تعني التعبيرات "الإعطاء الجهازي"؛ الإعطاء الذي يعم الجسم‎ ‏"الإعطاء محيطيًا " كما تم استخدامه هنا إلى إعطاء مركب ترابطي أو عقار أو أي مادة أخرى‎ ‏خلال ذلك بشكل مباشر بداخل الجهاز العصبي المركزي بحيث تدخل إلى أجهزة المريض وبالتالي‎ 5 ‏تخضع لعملية الأيض والعمليات الأخرى ويتم ذلك عن طريق الإعطاء تحت الجلد؛ على سبيل‎ ‏المثال.‎ ‏يمكن إعطاء المركب المقدم في الطلب الحالي إلى المرضى من البشر والكائنات الأخرى لغرض‎ ‏المعالجة باستخدام أي مسار إعطاء مناسب بما في ذلك الإعطاء عن طريق الفم أو الإعطاء عن‎ ‏عن طريق الرش أو الإطاء في المستقيم أو بداخل المهبل أو‎ JB) ‏طريق الأنف؛ أو على سبيل‎ ٠ ‏الموضعي‎ s acy J ‏داخل الصهريج أو‎ s ‏الإعطا من خلال الحقن بطريق غير معوي أو الإعطا‎ ‏أو في شكل مساحيق أو مراهم أو نقاط بما في ذلك الإعطاء في الشدقين أو تحت اللسان. وبغض‎ ‏فإن المركب المقدم في الطلب الحالي الذي يمكن استخدامه في‎ liad) ‏النظر عن مسار الإعطاء‎ ‏صورة مناسبة مميأة و/أو التركيبات الصيدلية الواردة في الوثيقة الحالية التي تتم صياغتها في‎ ‏باستخدام طرق تقليدية معروفة لذوي المهارة في المجال. في تجسيد‎ Wana ‏أشكال جرعة مقبولة‎ ١ ‏تكون التركيبة الصيدلية محلول عن طريق الفم أو محلول من خلال الحقن بطريق غير‎ AT ‏بناؤه قبل الإعطا . وفي‎ sale) ‏في مستحضر مجفف بالتجميد يمكن‎ Al ‏معوي. ويتمثل تجسيد‎ . ‏صلبة ؛» يمكن أن تتضمن هذه الصيغة كذلك أقراص أو كبسولات أو مساحيق‎ sale ‏صورة‎ ‏يمكن أن تتنوع مستويات الجرعة الفعلية من المكونات الفعالة في التركيبات الصيدلية الواردة في‎ ‏الوثيقة الحالية لكي يتم الحصول على كمية المكون الفعال والتي تكون فعالة لتحقيق الاستجابة‎ ٠ ‏العلاجية المطلوبة لمريض معين؛ وتركيبة معينة وطريقة إعطاء معينة بدون أن تكون سامة‎ ‏سوف يختلف تركيز المركب المقدم في الطلب الحالي في الخليط المقبول صيدليًا بالاعتماد على‎ ‏عوامل متعددة والتي تشتمل على جرعة المركب المراد إعطاؤه؛ والخصائص الحركية الدوائية من‎

ARAL

‏المركب (المركبات) المستخدمة ومسار الإعطاء. في بعض التجسيدات؛ يمكن توفير التركيبات‎ ‏وزن/حجم من المركب‎ PV ome) ‏يشتمل على ما بين‎ (Sle ‏الواردة في الوثيقة الحالية في محلول‎ ‏ومن بين المواد الأخرى الخاصة بالإعطاء من خلال الحقن بطريق غير‎ lin ‏الذي تم الكشف عنه‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم‎ 5٠ ‏إلى حوالي‎ ٠.09 ‏معوي. تتنوع نطاقات الجرعة النمطية من حوالي‎ ‏لكل يوم ويتم إعطاؤها من ١-؛ جرعات مقسمة. يمكن أن تشتمل كل جرعة مقسمة على نفس‎ © ‏المركبات أو على مركبات أخرى من الاختراع. تكون الجرعات فعالة في كمية تعتمد على العديد‎ ‏الصحية العامة للمريض والصيغة ومسار الإعطاء للمركب‎ Aad) ‏من العوامل بما في ذلك‎ ‏(المركبات) التي تم اختيارها.‎ ‏يمكن تحضير صور الجرعات أو التركيبات التي تحتوي على مركب طبقًا لما تم وصفه في الوثيقة‎ ‏بتوازن مؤلف من مادة حاملة غير سامة.‎ 96 ٠٠١ ‏إلى‎ 96 ١.005 ‏الحالية في مدى يتراوح من‎ ٠ ‏تعرف طرق تحضير هذه التركيبات لذوي الخبرة في المجال. وقد تحتوي التركيبات المتوقعة على‎ ‏من المكون الفعال»؛ ففى أحد التجسيدات يكون )790-0 وفى تجسيد آخرء‎ 21 - Zeon ‏على الرغم من أن الجرعات سوف تتفاوت بناء على الأعراض؛ وعمر ووزن جسم‎ .//85- Vo ‏المريض»؛ طبيعة وحدة الاضطراب المطلوب علاجه أو الوقاية منه؛ طريقة الإعطاء وصورة العقار‎ ‏مجم من المركب لمريض بالغ من البشرء‎ Tenn ‏إلى‎ - ١09 ‏بصفة عامة؛ والجرعات اليومية من‎ - 5 ‏ويمكن إعطاء هذا في جرعة مفردة أو في جرعات مقسمة. ستكون كمية المكون الفعال الذي يمكن‎ ‏لإنتاج صورة جرعات مفردة هي تلك الكمية من المركب التي تحدث تأثير‎ Alda Sale ‏دمجه مع‎ ‏علاجي.‎ ‏ومن الممكن إعطاء التركيبة الصيدلية مرة واحدة أو من الممكن أن تنقسم إلى عدد من الجرعات‎ ‏الصغيرة ليتم تناولها على فترات من الزمن. ومن المتعارف عليه أن الجرعة ومدة العلاج الدقيقة‎ ٠ ‏تكون وظيفة لعلاج المرض والذي يمكن ان يتم تحديده تجريبيًا باستخدام بروتوكولات الاختبار‎ ‏المعروفة أو عن طريق الاستنتاج من بيانات اختبار الجسم الحى أو المعملية. فإنه تجدر الإشارة‎ ‏إلى أن درجة التركيز والجرعات قد تختلف أيضًا حسب خطورة الحالة لتخفيفها. وينبغي الفهم أيضًا‎

Gay ‏على أن لكل مريض بعينه الأنظمة العلاجية الخاص بالجرعات التى يتم تعديلها بمرور الوقت‎ ‏لحاجة الشخص والرأى الطبى للشخص الذى يشرف على تعاطى تلك التركيبات وأن نطاقات‎ Yo

-١6- ‏التركيز المذكور في الوثيقة الحالية تعتبر بمثابة أمثلة فقط وليس المقصود منهم الحد من نطاق أو‎ ‏استخدام التركيبات المطلوب حمايتها.‎ ‏سوف يعتمد الزمن المحدد الخاص بالإعطاء و/أو كمية التركيبة على الحصيلة الخاصة بالنتائج‎ ‏على النشاط والحركيات‎ Wal ‏في مريض معين وتعتمد‎ dalled) ‏يتعلق بفعالية‎ lod ‏الفعالة‎ ‏الصيدلية والإتاحة الحيوية الخاصة بمركب معين والحالة الفسيولوجية لمريض (التي تشتمل على‎ 0 ‏العمر و الجنس ونوع المرض والمرحلة والحالة الفيزيائية العام والاستجابة الخاصة بجرعة معينة‎ ‏ونوع الدواء) ومسار الإعطاء؛ إلخ. وبالرغم من ذلك؛ فإن يمكن استخدام المنهج السابق كأساس‎ ‏للمعالجة بالأنفاق الدقيقة؛ على سبيل المثال؛ تحديد الزمن المفضل و/أو الكمية المفضلة للإعطاء‎ ‏والتي لا تتطلب أكثر من الإجراءات التجريبية العادة التي تتكون من مراقبة المريض وضبط الجرعة‎ ‏و/أو الزمن.‎ " ‏يمكن وضع المركبات الصيدلية في حاوية؛ أو علبة؛ أو موزع مع تعليمات الإعطاء.‎ ‏كما يتم توفير علاجا موحدًا حيث يتم إعطاء واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى مع مركب‎ ‏أو تركيبة صيدلية تشتمل على المركب المقدم في الطلب الحالي. يمكن إجراء تلك المعالجة‎ ‏الموحدة بواسطة إعطاء جرعة في نفس الوقت؛ أو تتابعيًا؛ أو بشكل منفصل من مكونات المعالجة‎ ‏المستقلة. تضم الأمثلة غير الحصرية للعلاجات الموحدة تلك الأمثلة المتضمنة في الطلب الدولي‎ ١ ‏؛ والمدرجة في الطلب الحالي كمرجع في مجملها.‎ ٠١٠١/١ 48744 ‏في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء التركيبة المقدمة هنا بشكل موحد مع واحد أو أكثر من مثبط‎ ‏طلبات البراءة الأمريكية أرقام‎ (JE ‏الأخرى (انظرء على سبيل‎ sulin) (clade) ‏والتي تم إدراج كل منها هنا كمرجع في مجملها). تشتمل الأمثلة‎ cAVAAVEY 5 27778 ‏ماريزوميب؛ كارفيلزوميب (انظرء‎ (MLNOTO8 ‏الإضافية لمثبطات البروتياسوم على بورتيزوميب»‎ ٠ ‏البراءة الأمريكية رقم 67 751976)؛ وتلك المركبات التي تم الكشف عنها في‎ (JE ‏على سبيل‎ ‏البراءة الأمريكية رقم 7768976557 والبراءة الأمريكية رقم 77191887 والتي تم دمج كل منها‎ ‏للمذكور هنا بشكل‎ Gil ‏كمرجع في مجملها.في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبة صيدلية‎ ‏و0-؛‎ oY ‏مشترك مع سيتوكين. وتشمل السيتوكينات؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ إنترفيرون-‎

—yyo-— ‏و17 والخلايا المحببة؛ والخلايا أحادية النواة» وعامل تحفيز‎ ٠١ »8 -١ ‏والإنترولوكينات‎ Bs

TGF=B 5 ‏رمه- ال1١ و-قل‎ «(GM-CSF) ‏المستعمرات‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلية المذكورة هنا بشكل موحد مع ستيرويد. يمكن أن‎ : ‏تشتمل الستيرويدات المناسبة؛ دون حصر؛ على‎ « alclometasone sulin Kl ‏؛‎ acetoxypregnenolone ‏أسيتوكسي بريجينولون‎ -7١ o « beclomethasone ‏بيكلوميثاسون‎ « amcinonide ‏؛ أمسينونيد‎ algestone ‏الجيستون‎ ‏كلورو بريدنيسون‎ ¢ budesonide ‏بوديزونيد‎ «betamethasone ‏بيتاميتازون‎ ‏؛ كلوبريدنول‎ clocortolone ‏؛ كلوكورتولون‎ clobetasol ‏كلوبيتازول‎ ¢ chloroprednisone ‏كورتيفازول‎ » cortisone ‏الكورتيزون‎ « corticosterone ‏كورتينزنون‎ + cloprednol ‏؛ ديزونيد 06500106 ؛ ديوكسي ميتازون‎ deflazacort ‏ديفلازاكورت‎ « cortivazol ٠ ‏؛‎ diflorasone ‏الفلورازون‎ A ‏؛‎ dexamethasone ‏؛ ديكساميثازون‎ 6 ‏فوبريدنات 010010600816 ¢ إنوكسولون‎ gla +. diflucortolone ‏ثنائي الفلوكورتولون‎ ‏فلوميثازون‎ + flucloronide ‏فلوكلورونيد‎ +» fluazacort ‏فلوازاكورت‎ « enoxolone 10001001006 ‏الفلوسينولون أسيتونيد‎ ¢ flunisolide ‏فلونيسوليد‎ ¢ flumethasone ‏الفلوكورتولون‎ ¢ 1110001110 butyl ‏؛ بوتيل فلوكورتين‎ fluocinonide ‏؛ فلوسينونيد‎ acetonide Yo fluperolone ‏؛ فلوبيرولون أسيتات‎ fluorometholone ‏؛ فلوروميثولون‎ fluocortolone ‏فلوبريدنيزولون‎ ١. 10060010606 acetate ‏أسيتات فلوبريدنيدين‎ acetate fluticasone ‏فلوتيكاسون بروبيونات‎ » flurandrenolide ‏فلوراندرينوليد‎ » fluprednisolone ‏؛ بروبيونات‎ halcinonide ‏هالسينونيد‎ ¢ formocortal ‏فورموكورتال‎ ¢ propionate ‏هيدروكورتيزون‎ » halometasone ‏هالو ميتاسون‎ » halobetasol propionate ‏هالوبيتاسول‎ ٠ ‏؛ _مازيبريدون‎ loteprednol etabonate ‏إتابونات لوتيبريدنول‎ ¢ hydrocortisone ‏ميثيل‎ + meprednisone ‏ميبريدنيزون‎ « medrysone ‏ميدريزون‎ + mazipredone ‏؛ باراميثازون‎ mometasone furoate ‏؛ فوريت فوريت‎ methylprednisolone ‏بريدنيزولون‎ ‏؛‎ prednisolone ‏؛ بريدنيزولون‎ prednicarbate ‏البريدنيكاريات‎ ¢ paramethasone « diethylaminoacetate ‏أسيتات‎ sud ‏7-داي إيثيل‎ © prednisolone ‏بريدنيزولون‎ Yo

-١؟1-‎

بريدنيزولون فوسفات الصوديوم ‎prednisolone sodium phosphate‏ ¢ ريميكسولون

‎rimexolone‏ ¢ بريدنيقال ‎prednival‏ ؛_بريدينيليدين ‎prednylidene‏ « تيكسوكورتول

‎triamcinolone ‏الفلوسينولون سينولون‎ ¢ triamcinolone ‏تريامسينولون‎ ¢ tixocortol

‎acetonide‏ ¢ تريامسينولون بنتيونيد ‎triamcinolone benetonide‏ ؛ أو تريامسينولون هيكسا

‏© أسيتونيد ‎triamcinolone hexacetonide‏ ؛ وأملاح و/ أو مشتقة منها.

‏في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلية المذكورة هنا بشكل موحد مع عامل علاجي

‏مناعي. يمكن أن تشتمل العوامل العلاجية المناعية المناسة؛ على سبيل المثال لا الحصرء على

‏معدلات ‎MDR‏ (فيراباميل ‎verapamil‏ ؛ فالسبروردار ‎valspordar‏ ؛ وبيريكودار ‎biricodar‏ ؛

‏وتاريكويدار ‎tariquidar‏ ؛ ولانيكويدار ‎(laniquidar‏ سيكلو سبورين ‎cyclosporine‏ ؛ ثاليدوميد ‎thalidomide | ٠‏ ؛ ليناليدوميد ‎«((REVLIMID®) lenalidomide‏ بوماليدوميد ‎pomalidomide‏

‏« وأجسام مضادة أحادية النسيلة ‎antibodies‏ ا0100001002. يمكن أن تكون الأجسام المضادة

‏أحادية النسيلة إما ‎shee‏ أو مقترنة متل ريتوكسيماب ‎rituximab‏ ¢ توسيتوموماب ‎tositumomab‏

‎٠»‏ اليمتوزوماب ‎«alemtuzumab‏ إبراتوزوماب ‎epratuzumab‏ + إيبريتوموماب تيوكسيتان

‎« gemtuzumab ozogamicin ‏جيمتوزوماب أوزوجاميسين‎ ¢ ibritumomab tiuxetan erlotinib ‏إيرلوتينيب‎ ¢ cetuximab ‏سيتوكسيماب‎ ¢ bevacizumab ‏بيقاسيزوماب‎ ١

‎trastuzumab ‏وترانستوزوماب‎

‏التجسيدات الأخرى : يجب استيعاب أنه في حين أن الكشف يتم قراءته من حيث ارتباطه بالوصف

‏التفصيلي له؛ فإنه يُقصد بالوصف السابق أن يوضح ولا يحد من مجال الكشف؛ والذي يتم تحديده

‏بواسطة مجال عناصر الحماية الملحقة. تدخل الجوانب؛ الفوائد؛ والتعديلات الأخرى ضمن مجال ‎Yo‏ عناصر الحماية التالية.

‏الأمثلة

‏الطرق التجريبية العامة

‏تم تسجيل أطياف الرنين المغناطيسي ‎(NMR)‏ عند 5080 ميجاهرتز ل ‎TH‏ إعطاء الإزاحات

‏الكيميائية )8( في صورة ‎sia‏ لكل مليون للمجال السفلي من تترا ‎die‏ سيلان؛ ويتم توضيح

-١/- ‏تم استخدام المقياس الطيفي‎ (Hz) ‏هرتز‎ ssa ‏في‎ (J ad) ‏المعيار الداخلي» وثوابت الإقران‎ ‏لتأكيد كتلة المركبات بواسطة تأيين المركبات لتوليد الجزيئات المشحونة أو شظايا‎ (MS) ‏الكتلي‎ ‏(الاصطدام‎ El ‏الجزيئات وقياس معدلات كتلتها إلى شحنتها (01/2). وكطريقة تأيين؛ تم استخدام‎ ‏بالإلكترونات).‎ ‎Tripeptide Epoxy Ketone ‏إجراءات التخليق-- مركبات تراي ببتيد إبوكسي كيتون‎ © (1r,4R)-N-((R)=1-(((S)-1-(((S)-3—(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxir—an-2-yl)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—-2-yljamin—- 0)—1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy—4- methylcyclohexanecarboxamide (C-1087) 1. Hy, PdIC

H-D-Ala-OBn 2. H4-MeO-Phe-OBn

HO HATU HO H 0 HATU ‏بوم‎ ‎COOH 5 9" >: ‏نم‎ 9 1. Hy, PIC o - 0 ‏ااا‎ 1 PH 0

YY : 080 2. HATU, DIPEA ‏بارخ‎ ‎- 9 > H 0 = H 0

OMe TFA 0 Ho a, ‏لاوا‎ ‎0 Ve 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5— ‏تم إضافة‎ ‏مللي مول)‎ ٠,54 ‏مجم؛‎ Voy ¢HATU) b]pyridinium 3-0610 hexafluorophosphate ‏ملليلتر؛‎ ٠,٠١١ «DIPEA) Diisopropylethylamine ‏أمين‎ Ji) ‏داي أيزو بروبيل‎ -١ل‎ Nj -١ ‏مللي مول) و(4)- بنزيل‎ ١,14 cane 760( ‏إلى محلول من الحمض‎ (se ‏مللي‎ 54 ‏في‎ (Use ‏مللي‎ ٠,14 ‏مجم؛‎ Yo0) (R)-benzyl 2—aminopropanoate ‏أمينو بروبانوات‎ ١ ‏تم‎ Aggie ‏(/01؛ © ملليلتر) عند صفر درجة‎ dimethylformamide ديمامروف ‏داي ميثيل‎ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 6,5 ساعة. تم إضافة الماء‎ ad ‏ترك خليط التفاعل‎ (EtOAc) ethyl acetate ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات إيثيل‎ ٠١(

-١ YA- brine ‏ملليلتر) وبراين‎ ٠٠١( ‏الطبقات العضوية المجمعة بالماء‎ Jue ‏تم‎ (Fx ‏ملليلتر‎ ٠ anhydrous sodium sulfate ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لاماثية‎ ٠٠١( silica gel ‏والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ (R)-benzyl 2—((1r, ‏للحصول على‎ ) :Y = EtOAc [petroleum ether ‏بترولي‎ ji) ‏مجم؛‎ YY +) 4r)-4-hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxamido)propanoate o ‏صلبة بلون أبيض مائل للأصفر.‎ sale ‏حصيلة) على هيئة‎ 960١ : ‏إلى محلول من‎ (R)-benzyl 2—((1r, 4r)-4-hydroxy—-4-methylcyclohexane carboxamido) ‏ملليلتر) تم إضافة بالاديوم‎ Ve) THE ‏مول) في‎ Je ٠.٠١ ‏مجم؛‎ YY) propanoate ‏تم تقليب الخليط في ظل جو من‎ .)96٠0 ‏مجمء‎ ٠١ PAC) ‏على كربون‎ palladium. ‏جوي) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ¥ ساعة. تم‎ ١( hydrogen atmosphere ‏الهيدروجين‎ ‏ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول‎ ‏اللون؛ تم استخدامها في‎ Age ‏مجم؛ كمي) على هيئة مادة صلبة‎ YT) ‏على الحمض المناظر‎ ‏الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.‎ ‏مللي مول) إلى‎ 5.٠6 «lll Ve) DIPEA 5 ‏مللي مول)‎ ٠,7 ‏مجم؛‎ £04) HATU ‏"تم إضافة‎ ١ ‏ميثوكسي‎ =) Y= ‏و(5)- بنزيل = أمينو‎ (Use ‏مللي‎ ٠,145 ‏مجم‎ TF) ‏محلول من الحمض‎ ‏(ملح‎ (S)-benzyl 2—-amino-3—(4-methoxyphenyl) propanoate ‏فينيل) بروبانوات‎

DMF ‏مللي مول) في‎ ٠٠١ ‏مجم؛‎ YYY (HCI) hydrochloric 8610 ‏حمض هيدروكلوريك‎ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة‎ lad ‏مئوية. تم ترك خليط التفاعل‎ dap ‏ملليلتر) عند صفر‎ Vv) ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Yo) ‏ساعة. تم إضافة الماء‎ ١,5 sad ‏والتقليب‎ ٠ ‏ملليلتر) وبراين‎ ٠٠١( ‏؟). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء‎ x ‏ملليلتر‎ ٠١( ‏مثا‎ ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ٠٠١ ‏للحصول على‎ (Y :١ = EtOAc ‏عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ ‏حمض:‎

-4؟١-‏ ‎(S)—2—((R)-2—((1r,4r)—4-hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxamido)‏ ‎«axe YY0) propanamid- o)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid‏ 76617 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للأصفر. إلى محلول من حمض : ‎(S)—2—((R)-2—((1r,4r)—4-hydroxy—-4-methylcyclohexanecarboxamido)‏ ‎(aa YY 0) propanamid- 0)-3—(4-methoxyphenyl)propanoic acid ©‏ 14 مللي مول) في ‎٠١( THE‏ ملليلتر) تم إضافة 0/0 ‎Vo)‏ مجم؛ ‎.)96٠0‏ تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين ‎١(‏ جوي) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول على المركب حمض ‎(R=‏ ‎2—((1r,4R)—4-hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxamido)propanoic acid‏ (710 مجم؛ كمي) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. تم إضافة ‎Yo A) HATU‏ مجم؛ ‎AY‏ ,+ مللي مول) 5 ‎oY) DIPEA‏ ملليلترء؛ ‎٠,٠١‏ مللي مول) إلى محلول من حمض ‎(R)=2—((1r,4R)—-4-hydroxy—4-‏ ‎1٠١( methylcyclohexanecarboxamido) propanoic acid‏ مجم؛ 14 ‎Ak‏ مول) ‎(S)-2-amino-3~-(cyclopent-1-en—-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-, ٠١‏ ‎١50( yl)propan—1-o- ne‏ مجم؛ ‎١64‏ مللي مول) ‎DMF‏ )1 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎(Vx‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء ‎٠٠١(‏ ممليلتر) وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات ‎Vo‏ صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎(EtOAC)‏ للحصول على -2-(4))-1-(ال7إ-07/6100601-1-80-1)-3-(5)))-1-(5)))-1-ز(ا))-ل١-(‏ 4 1) ‎methyloxi— ran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-‏ ‎1-oxopropan—2-yl)ami- no)-1-oxopropan-2-yl)—4-hydroxy-4-‏

_ \ Ad «= ‏_مجم؛ 9677 حصيلة) على هيئة مادة صلبة‎ Y1+)methylcyclohexanecarboxamide ‏بلون أبيض مائل للأصفر.‎ (CDCI3)): 5 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), ‏111كلوروفورم ثنائي‎ NMR (300 MHz, 6.83 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.98 ه٠‎ (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 5H), 1.86-1.78 (m, 6H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (m, 3H).

A[Na+M] ٠١67 ‏المكتشفة‎ «C32H45N307 ‏ل‎ MS (El) (1s,4S)-N-((R)-1-(((S)-1—-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2—- 1. methyloxi— ran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—2-yl)ami- no)-1-oxopropan-2-yl)—4-hydroxy-4- : methylcyclohexanecarboxamide 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 4

Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30 (m, ١٠ 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 6H), 1.85- 1.64 (m, 9H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27- 1.24 (m, 6H).

A[Na+M] ٠١67 ‏المكتشفة‎ «C32H45N307 ‏ل‎ MS (El)

Y ‏مثال‎ Yo (S)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)~-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan—-— 2-yN)-2—((S)-3-hydroxy-2—(2- morpholinoacetamido)propanamido)-3—(3-hydroxy—- 4-

-١1- methoxyphenyl)propanamide (C- 1109) o on 1. TFA 1. TFA 0 2. ‏ا‎ 0000

BocHN H ‏ل‎ ‎ove 2. Boo L-Ser sono Keone HATU —_— _ ‏الستن ات‎ 0 = _— =

LS ‏مآ‎ ‎OBn 080

OH

OH oY ‏هم‎ 0 oN o ‏ال‎ ron LAR Lr ‏الا‎ A NAoye ‏لست‎ NYY

H 5 0 ‏مايا‎ ‎CL, OH

OBn

OH

HATU, DIPEA 0" 0 H © 0 ‏ل‎ ALN

H § 2 H §

TFA 0 ‏يمايا‎ ‏هد‎ OH 06 ‏ملليلتر) إلى محلول‎ Yo ¢TFA) Trifluoroacetic acid ‏تم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك‎ (S)—-methyl 3—(3—(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-2—((tert- ‏من‎ © ‏مللي مول) في داي كلورو‎ ٠.١ ‏جم؛‎ 0,0 +) butoxycarbonyl) amino)propanoate ‏عند صفر درجة مثئوية مع التقليب. تم‎ (ill ٠٠ ¢«CH2CI2) dichloromethane ‏ميثان‎ ‏ساعة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية‎ ١ ‏تقليب الخليط لمدة‎ ‏للحصول على‎ TRA ‏ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا‎ Yo) EtOAC ‏أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام‎ (S)-methyl 2-amino-3—(3—(benzyloxy)-4- ‏المركب الخام‎ ٠ ‏منه.‎ TFA ‏في صورة ملح‎ methoxyphenyl)propanoate (S)-methyl ‏-4-(/0*7الا5602)-3)-2-30100-3‎ all ‏تم إذابة المركب‎ ‏ملليلتر) يليها‎ 04) DMF ‏مللي مول) في‎ VY (TFA ‏(ملح‎ methoxyphenyl) propanoate

-١©7- ‏مللي مول)‎ YAY can TAY) HATU ‏مللي مول)؛‎ VY can 7,497( ‏إضافة ©80-ا- سيرين‎ ‏حتى درجة‎ Bad ‏عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل‎ (lille ٠١( ‏وه0ا0‎ ‎Yoo) ‏مليلتر) والماء‎ You) ‏ساعات. تم إضافة 0/56اع‎ ١ ‏الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ (vx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( EtOAC ‏باستخدام‎ Sl ‏ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم استخلاص الطور‎ ‏ملليلتر 7 3)؛ والتجفيف فوق سلفات‎ ٠٠00( ‏وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ © ‏؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ anhydrous sodium sulfate ‏صوديوم لاماثية‎ silica gel ‏على هلام سيليكا‎ flash column chromatography ‏عمود استشراب ومضي‎ (S)-methyl 3-)3- ‏على‎ لوصحلل_)١‎ :70 = (MeOH) ‏ميثانول‎ [CH2CI2) (benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-2-((S)-2~((tert-butoxycarbonyl)amino)- ‏جم» 9677 حصيلة).‎ ¢,¢) 3- ~hydroxypropanamido)propanoate ٠

تم إضافة ‎٠١( TFA‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(S)-methyl 3—(3—(benzyloxy)-4-‏ ‎methoxyphenyl)-2—((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3- -‏ ‎hydroxypropanamido)propanoate‏ )¢,£ جم؛ ‎AY‏ مللي ‎(Js‏ في 0012012 )+0 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك التركيز إلى ‎Vo‏ درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام ‎٠١( EtOAC‏ ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا ‎TFA‏ للحصول على المركب الخام ‎(S)—methyl 2—((S)-2-amino—‏

3-hydroxypropanamido)-3-(3—(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)pro-

6 في صورة ملح ‎TFA‏ منه. تم إذابة المركب الخام ‎(S)—methyl 2—((S)-2-amino-3-hydroxypropanamido)—3—‏ ‎(3—(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)pro— 0800816 | ٠‏ (ملح ‎AY (TFA‏ مللي مول) في ‎o+) DMF‏ ملليلتر) يليها إضافة حمض ‎=F‏ مورفولينو أسيتيك ‎morpholinoacetic acid‏ ‎AY can VT)‏ مللي مول)؛ ‎HATU‏ )0,0 جم؛ ‎١١,١‏ مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0,4 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إضافة ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر) والماء ‎Yeu)‏ ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم ‎Yo‏ استخلاص الطور المائي باستخدام ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر ‎(Fx‏ وتم غسل الأطوار العضوية

ال ‎١‏ ‏المجمعة باستخدام براين ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎X‏ 0 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :٠١ :٠١ = CH2CI2/EtOAc/MeOH)‏ للحصول على : ‎(S)—methyl 3—(3—(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-2—((S)-3-hydroxy-2-‏ ‎aa ¥,4) (2-morpho linoacetamido)propanamido)propanoate ©‏ 9617 حصيلة). تم معالجة ‎(S)—methyl 3-(3-(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-2—((S)-3-‏ ‎V,+) hydroxy-2-(2-morpho linoacetamido)propanamido)propanoate‏ جم 4 مللي مول) باستخدام محلول من هيدروكسيد ليثيروم ‎H20- lithium hydroxide‏ )++¢ مجم؛ ‎٠١‏ مللي مول) في الماء/ ‎THE‏ )00 ملليلتر/ ‎Yo‏ ملليلتر) لمدة ¥ ساعة. تم إزالة ‎THF‏ ‎٠٠١‏ وثم تحميض الطور المائي إلى رقم هيدروجيني = ١ع‏ باستخدام ‎HCI 2 ١‏ يلي ذلك التركيز إلى الجفاف للحصول على الحمض المناظر. تم إذابة الحمض في ‎Yo) MeOH‏ ملليلتر) وتم إضافة ‎١( Pd/C‏ جم؛ ‎.)906٠0‏ تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين ‎١(‏ جوي) عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول على : ‎(S)-2-((S)-3-hydroxy—2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—-(3—- ١٠‏ ‎©Y +) hydroxy—4- -methoxyphenyl)propanoic acid‏ مجمء 90764 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم إضافة ‎oY) HATU‏ مجم؛ ‎V,0‏ مللي مول) ‎٠,8( DIPEA‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(S)—2—((S)—-3-hydroxy-2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)—3—(3—‏ ‎YO) hydroxy—4-—methoxyphenyl)propanoic acid ~~ Y.‏ مجم؛ ‎١‏ مللي مول) و-2-(5) ‎amino-3-(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan—1-‏ ‎١ (TFA zk) one‏ مللي مول) في ‎YO) DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب ‎sad‏ ؟ ساعات. تم إضافة ‎EtOAc‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) والماء ‎Veo)‏ ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم استخلاص الطور المائي باستخدام

١©4-

X ‏ملليلتر‎ Yoo) ‏وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ )١ x ‏ملليلتر‎ ٠١( EtOAc ‏المتبقية بواسطة عمود‎ sald) ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية‎ oY ‏للحصول‎ ),7 :٠١ :٠١ = CH2CI2/EtOAc/MeOH) ‏استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ : ‏على‎ ‎(S)-N-((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ‏ه‎ oxopropan-— —2-yl)=2~((S)~3-hydroxy-2—(2-morpholinoacetamido) «ax YY +) propanamido)-3—(3-hydroxy— —4-methoxyphenyl)propanamide ‏حصيلة).‎ 658 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), ٠ 6.63 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 3H).

A(MH) ١١7,7 ‏المكتشفة‎ «C31H44N409 IMS (El) vo ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3— (4-methoxyphenyl)-2-((R)-2—(2~-(tetrahydro-2H-pyran—4- yl)acetamido)propanam- ido)propanamide (C-1011): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 ٠

Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.90

١0ه‎ (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06-1.83 (m, 15H). +(MH) ٠7,5 ‏المكتشفة‎ «C31H45N307 1 MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3— (4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4- © yl)acetamido)propanam- ido)propanamide (C-1010): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): § 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7

Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.38-6.43 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.95-3.03 (m, ٠ 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.53-1.92 (m, 11H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03-1.36 (m, 4H).

A+(MH) ovY,y ‏المكتشفة‎ «C31H45N307 1 MS (El) ‏مثال ؟‎ (S)-N-((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ٠م‎ oxopropan—— 2-yh)=2~((S)-3-hydroxy—-2-(2-morpholinoacetamido) propanamido)—-3-(4-(methyls— ulfonyl)phenyl)propanamide (C-1110)

-١٠35-

OH oY © 0 1 S

H 0

HATU

‏اا‎ N HN A N A N " § = H §

SO,Me

TFA 0 5

LANE

1 ١0 ‏م‎ ‎0 “06 تم إضافة ‎HATU‏ )00 مجم؛ ‎VT‏ مللي مول) ‎V, Yo) DIPEA‏ ملليلتر) إلى محلول من

YYo) (S)-3-hydroxy-2—(2-morpholinoacetamido)propanoic acid ‏حمض‎ (S)-2-amino-N-((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1- ‏و‎ (ds ‏مللي‎ +, AY ‏مجم»‎ ‎((R)-2-methyloxiran—-2-yl)- —1-oxopropan-2-yl)-3-(4- © ‎AA) (methylsulfonyl)phenyl)propanamide‏ ,+ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند ‏صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب ‏لمدة ؟ ساعات. تم إضافة ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر) والماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم ‏استخلاص الطور المائي باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎L(Y x‏ تم غسل الأطوار العضوية ‎٠‏ المجمعة باستخدام براين ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(VX‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم ‎daw‏ المادة المتبقية بواسطة ‎ame bial ae‏ على هلام سيليكا ‎)5(-01-))5(-3- ‏على‎ dpasll (+,¥ :٠١ :٠١ = CH2CI2/EtOAc/MeOH) ‎(cyclohex—1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan— -2- ‎yl)=2—((S)-3-hydroxy—2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(4- ‏مجمء 90725 حصيلة).‎ ٠٠١( « (Mmethyl- sulfonyl)phenyl)propanamide yo ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = ‎8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,

١ ‏لام‎

J - 7.8 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.45-4.70 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 3H).

A(MH) £4, ‏المكتشفة‎ «C31H44N409S IMS (El) © ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (1 r,4R)-N—-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran— ‏-(الإ-2‎ —1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1- oxopropan-2-yljam- ino)-1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexane carboxamide 0٠ 1H NMR (400 MHz, CDCI3 & 8.70 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.47 — 4.34 (m, 1H), 4.34 — 4.21 (m, 1H), 4.15 (p, J = 7.1,7.1,7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (td, J = 10.7, 10.6, 5.3 Hz, ٠ 1H), 3.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.04 (ddt, J = 11.9, 8.4, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.84 — 1.43 (m, 13H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

A(MH) oAA, . ‏المكتشفة‎ «C31H45N308 ‏ل‎ 05 (EI) ٠ (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa— n—2-yl)-3—(3-hydroxy—4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)prop— anamido)propanamide (C-1085):

-١ ‏حم‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.63 (m, 4H), 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 (ddd, J = 8.6, 7.1, 4.7

Hz, 1H), 4.51 (9, J = 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 4.43 (9, J = 7.2, 7.2, 7.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 — 3.65 (m, 4H), 3.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.18 (ad, J = 7.5, 7.4, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.97 — 2.86 (m, 3H), © 2.59 - 2.44 (m, 4H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.18 (t, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 13.6, 6.9, 6.9 Hz, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6

Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

A+(MH) oY, ‏المكتشفة‎ «C30H42N408 1 MS (El) (1 r4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-y)-1-((R)-2- 1. methylox- iran—2-yl)~1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—-2-yljam- ino)-3-hydroxy—1-oxopropan—2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1092): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.7

Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = ١٠ 7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.35 (ddd, J = 7.2, 4.6, 3.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 — 3.49 (m, 2H), 3.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 1.97 (m, 9H), 1.96 — 1.37 (m, 9H), 1.33-1.24 (m, 3H). ٠

A(MH) AT, + ‏المكتشفة‎ «C31H43N308 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan-— —2-yl)=3—(4—(methylsulfonyl)phenyl)-2—((S)-2—(2- morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1126):

-١٠384- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,

J - 7.8 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.45-4.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.10-3.2 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 5H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.38 (s, © 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (MH) 7,7 ‏المكتشفة‎ «C31H44N408S ‏ل‎ MS (El) (18,38)-N—((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—= 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)amino)-1-oxop- ropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide ٠ (C-1076): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 10.96 ) 5, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.02 ١٠ (m, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (MH) oAY, ¢ ‏المكتشفة‎ (C31H43N506 ‏ل‎ MS (El) (1 rdR)=-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-3-en-1-yl)-1-((R)-2~ methylox- iran—-2-yl)-1-oxopropan—-2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- ٠ 1-oxopropan—-2-yljam- ino)—1-oxopropan—-2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1074): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) § 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.0 Hz,

-١ «= 1H), 5.64 (ddd, J = 7.6, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 4.60 (q, J = 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 9.8, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0

Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (tt, J = 10.6, 10.6, 4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.26 (d,

J - 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.1, 6.4

Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 2H), 2.34 ه٠‎ - 1.93 (m, 6H), 1.93 — 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 0 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 4H).

A(MH) ov. + ‏المكتشفة‎ «C31H43N307 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa-— n-2-yl)-3-(4—(methylsulfonyl)phenyl)-2—((S)-2-(2- ٠ morpholinoacetamido)propa— namido)propanamide (C-1125): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d,

J - 7.8 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.45-4.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.40 (m, ٠ 4H), 2.10-2.30 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (MH) YAY ‏المكتشفة‎ «C30H42N408S ‏ل‎ MS (El) (1R,38)-N—((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—— 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan—- ٠٠ 2-yl)amino)-1-oxop- ropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide : (C-1078) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

-١5١-

J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.40-2.00 (m, 13H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.9

Hz, 3H).

A(MH) o0A,Y ‏المكتشفة‎ «C30H43N307 IMS (El) © (1R,3R)=N—((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—= 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)amino)-1-oxop- ropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide : (C-1077) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = ٠ 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 13H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.95 (d,

J - 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) 028.7 ‏المكتشفة‎ «C30H43N307 ‏ل‎ MS (El) (18,3R)=N—((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—= 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)amino)-1-oxop- ropan-2-yl)-3-hydroxycyclopentanecarboxamide : (C-1075) ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H),

-١؟7-‎ 1.40-2.00 (m, 13H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.9

Hz, 3H). +(MH) ‏المكتشفة 7ر58‎ «C30H43N307 1 MS (El) (1 rdR)=-N-((R)=1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methylox— iran—2-yl)—1-oxopropan-2-yljamino)-3-(4- © (methylsulfonyl)phenyl)-1-oxopropa— n—2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)- 4-hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1096): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.20 (s. 3H), ٠ 3.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.00- 1.30 (m, 4H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

A(MH) ١8,4 ‏المكتشفة‎ «C31H43N308S ‏ل‎ MS (El) ¢ Jie Vo (1r,4R)-N—((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—(Cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxir—an-2-yl)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—-2-yljamin—- 0)—1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-1- methylcyclohexanecarboxamide (C-1111)

-١6©- ‏نه‎ oo fos

HATU, DIPEA OY I ‏نينب‎ TL

Eee تم إضافة ‎٠,٠١ cane £YY) HATU‏ مللي مول) ‎V,£A) DIPEA‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(S)—2—((R)-2—aminopropanamido)-N—((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-‏ ‎((R)—2-me- thyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2-yl)-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanamide ٠‏ (ملح ‎(TFA‏ 10 مجم ‎A®‏ ,+ مللي ‎(Js‏ و ‎trans—4—‏ ‎YY) hydroxy—1-methylcyclohexane carboxylic acid‏ مجم؛ ‎AY‏ ,+ مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعات. تم إضافة ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر) والماء ‎Veo)‏ ‏ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎(Fx‏ ‏تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎oF x lle Yoo)‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام : ‏للحصول على‎ (+) :٠١ :٠١ = CH2CI2Z/EtOAC/MeOH) ‏سيليكا‎ ‎)1 rdR-N-((R)=1-(((S)~1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yh)-1-((R)-2- methyloxiran— —2-yl)—1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yljamino)- —1-oxopropan-2-yl)-4-hydroxy-1- ١٠١ ‎Yor) methylcyclohexanecarboxamide‏ مجم» ‎907١‏ حصيلة). ‎(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J =‏ 8.33 ة ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):‏ ‎Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,‏ 8.4 ‎J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.69 (s,‏ ‎3H), 3.20-3.60 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.40-2.60 ٠‏

-١562- (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oA, Y ‏المكتشفة‎ (C32H45N307 ‏ل‎ MS (El) ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (R)=-N=((R)-1—(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2—- © yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa- n-2-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide (C- : 1067) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), ٠ 4.31 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.95 (d,

J =7.2 Hz, 3H). ~[M-H) 555,7 ‏المكتشفة‎ (C29H40N4O07 IMS (EI) ١٠ (S)-N—-((R)-1-(((S)—-1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa- n-2-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide (C- : 1068) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (m, ٠ 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 2H),

-١ ‏اج‎ ‎1.57 (m, 2H), 1.48 (m, 4H),1.42 (s, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.95 (d, J = - 2

Hz, 3H). ~(MH) oov,¥ ‏المكتشفة‎ (C29H40N407 ‏ل‎ MS (El)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-

OXOpro— pan—2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- ٠ yl)amino)—1-oxopropan—-2-- yl)cyclopentanecarboxamide (C-1021): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.76 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), ٠ 1.54 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.07 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ~(MH) of. ¢ ‏المكتشفة‎ (C30H43N306 1 MS (El) (S)-N—-((R)-1-(((S)—-1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa— n-2-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (C-1037) ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m. 1H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.50- 2.70 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 7H), 1.42 (s, 3H), ٠ 1.00-1.30 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

-١57- ~(MH) 0 47,7 ‏المكتشفة‎ (C29H41N30O7 ‏ل‎ MS (El) (S)-N—-((R)-1-(((S)—-1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa- n-2-yljtetrahydro-2H-pyran-3-carboxamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.10 ‏ه‎ (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 10H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6

Hz, 3H). ٠١ ~(MH) 005,7 ‏المكتشفة‎ «C30H43N307 ‏ل‎ MS (El) (R)=N=((R)=1—(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)—1-oxopropa— n—2-yl)tetrahydro—2H-pyran—3—-carboxamide (C- : 1052) yo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.6 ٠٠

Hz, 3H).). ~(MH) 005,7 ‏المكتشفة‎ «C30H43N307 ‏ل‎ MS (El)

A a (1s,45)-N-((R)=1-(((S)~1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yh-1-((R)-2- methyloxi— ran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—2-yl)ami- no)-1-oxopropan—2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1056): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.20 — 7.04 (m, 2H), 6.90 — 6.68 (m, 3H), © 6.32 (d, J - 7.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.57 (q,

J =17.0, 6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.43 (p, J = 7.0, 7.0, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 7.3, 7.3, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 21.9, 13.1, 7.9 Hz, 6H), 2.02 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 1.52 (m, ٠ 4H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

A(MH) ov. + ‏المكتشفة‎ «C31H43N307 ‏ل‎ MS (El)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl-)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yl)amino)—1-ox-opropan-2-yljoxetane-3—-carboxamide ١٠ : (C-1055) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.92 — 6.74 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.91 — 4.66 (m, 4H), 4.55 (q, J = 7.6, 7.6, 6.8 Hz, 2H), 4.40 (p, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.26 (d, J = ٠ 5.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 5H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

A(MH) oYA, + ‏المكتشفة‎ «C28H3T7N3O7 ‏ل‎ MS (El)

-١ ‏م‎ ‎)1 rdR)=-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2~ methylox- iran—2-yl)~1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—-2-yljam- ino)—1-oxopropan—-2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1057): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.88 — 6.71 (m, 2H), © 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.54 (td, J = 7.9, 6.8, 3.4 Hz, 2H), 4.36 (p, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (td, J = 10.8, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.0

Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 14.1, 14.0, 14.0, 6.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.0

Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 — 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.04 ٠ (dt, J = 11.7, 3.4, 3.4 Hz, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.36 (m, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 4H).

A(MH) ov. + ‏المكتشفة‎ «C31H43N307 ‏ل‎ MS (El) (S)-N—-((R)-1-(((S)—-1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2—- ٠١ yl)amino)-1-oxopropa- n-2-yl)-6-oxopiperidine-3—-carboxamide (C- : 1059) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, ٠ 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.50-1.85 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) ovy, + ‏المكتشفة‎ «C30H42N407 ‏ل‎ MS (El)

-١؟4-‎ (R)=N=((R)=1—(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa- n-2-yl)-6-oxopiperidine-3—-carboxamide (C- 1H NMR (300 MHz, CDCI3): & 7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.92- 1058) 6.86 (m, 3H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), © 4.47-4.43 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.25(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.61 (m, 5H), 1.53(s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28- 1.20 (m, 3H).

A(MH) ‏المكتشفة 7ر084‎ «C30H44N408 IMS (EI) ٠ (1r,4R)-N—((R)-1-(((S)—-1—(((S)—-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—= 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)amino)-1-oxop~— ropan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide (C1064): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 ١

Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 2H), 6.96 — 6.69 (m, 2H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 10.1, 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (a,J=17.2,7.2,77.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.60 (dd,

J =13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.76 — 1.43 ٠ (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.36 — 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 4H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

A(MH) ovy,¥ ‏المكتشفة‎ «C31H45N307 ‏ل‎ MS (El)

-١ ‏م8‎ ‎(R)=N=((R)=1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- ‎methyloxiran—- 2-yl)—1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yljamino)—— 1-oxopropan—2-yl)—1-methylpiperidine-3- carboxamide (C-1099): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (m, ٠ 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4

Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.10 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ٠

A(MH) 014, ¢ ‏المكتشفة‎ «C31H44N406 ‏ل‎ MS (El)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl-)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yljamino)—1-ox-opropan-2-yl)—1-methylpiperidine-4- carboxamide (C-1098): yo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d,

J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.85 ٠ (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, (MH) 74,7 ‏المكتشفة‎ «C31H44N406 ‏ل‎ MS (El) 3H) (1s,48)-N-((R)=1-(((S)~1-(((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxir—an-2-yl)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)-

-١ه1-‎ 1-oxopropan—-2-yljamin—- 0)-1-oxopropan—2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1097) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.18-7.16 (m, 2H), 6.85-8.82 (m, 2H), 6.85-6.56 (m, 2H), 6.58-6.56 (d, 1H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), © 3.31-3.30 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.44 (m, 19H), 1.29 (m 3H).

A(MH) 084,٠. ‏المكتشفة‎ «C32H45N307 ‏ل‎ MS (El) (28)-2—-((2S)-2~(2—(6—oxa-3-azabicyclo[3.].1]heptan-3- yl)acetamido)propana- mido)-N—((S)-3—-cyclopentyl-1-((R)-2- ٠ methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3- -)4- methoxyphenyl)propanamide (C-1229) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.31-8.05 (m, 4H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.49-4.22 (m, 5H), 3.70 (s 3H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 4H), 3.04-2.90 (m, 3H), ٠ 2.778-2.60 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 1.90-1.42 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.16-1.14 (d, 3H).

A(MH) oAo, + ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El) (1s,45)-N-((R)=1-(((S)~1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yh-1-((R)-2- methyloxi— ran-2-yl)-1-oxopropan—-2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- ٠ 1-oxopropan—2-yl)ami- no)-1-oxopropan-2-yl)—4-hydroxy—-1- methylcyclohexanecarboxamide (C-1112)

-١ o Y-— 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.40-1.70 © (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ~(MH) 087,١ ‏المكتشفة‎ «C32H45N307 ‏ل‎ MS (El) o Jia (S)-N-((S)-3—(Cyclopent-1-en-1-yl)~1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan— —2-yl)-2—((S)-2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-4- ٠ phenylbutanamide (C-1128) 0 0 ‏اللا‎ o ‏سن‎ 5 o

Oy_-OBn 0 H

J HATU, NMM aA AR, ‏لاو‎ 7 _ 7 #7؟.7سكسسة؟٠ظرضرضرر(رلصس#‎ o J © 0 ” oY ‏م‎ hy © ° 1. Hy, Pd/C on IHL 2. HATU, NMM H 5 ‏رت‎ H 3

TFA A

0

H,N 0 ‏مللي مول) إلى خليط‎ ٠٠,“ ‏جم؛‎ ٠.0 95( Methylmorpholine ‏تم إضافة ا١- ميثيل مورفولين‎ ‏مللي مول)؛‎ 7١١ can +,0A) )5(-2-)2-001000100808180100(01:003006 8610 ‏من‎ ‏مللي مول)‎ 7,١7 ‏جم‎ ٠١١ (TFA ‏(ملح‎ (S)-benzyl 2—-amino—4-phenylbutanoate Yo ‏عند صفر درجة‎ (Ab ov) ‏مول) في داي كلورو ميثان‎ Ale 7,97 aa ,١( HATU ‏ساعة. تم إضافة‎ ١ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ ad ‏مثوية. تم ترك خليط التفاعل‎

ارج ‎١‏ ‏الماء )04 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎ov)‏ ملليلتر ‎AF x‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎silica gel‏ (داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ / ميثانول ‎١ :٠٠١ = methanol‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على -(5) ‎benzyl 2-((S)—2—-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-4- ©‏ ‎aa +, 4) phenylbutanoate‏ 9671 حصيلة). تم هدرجة ‎(S)-benzyl 2—((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)—-4—‏ ‎٠١7 can »,17( phenylbutanoate‏ مللي مول) في وجود ‎Pd/C‏ )1+ جم) في ميثانول ‎٠١(‏ ‏ملليلتر) ‎١ sad‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل 90/0 بالترشيح وتم تركيز ناتج ‎٠‏ الترشيح للحصول على الحمض المناظر. تم إذابة الحمض في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر) ومعالجته باستخدام -2-801700-3-(5) ‎(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan—-1-o— ne‏ ‎v 80 0)‏ جمء ‎V, FY‏ مللي مول) 5 ‎٠,47 aa +070) HATU‏ مللي مول). تم إضافة ‎=N‏ ميثيل مورفولين )07+ جم؛ 5,7 مللي مول) إلى المحلول عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Bal ١‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء )00 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان )04 ‎(FX ible‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول = ‎١ :٠٠١‏ إلى ‎TLC )١ ٠‏ تحضيري للحصول على -1-(الإ-01/0100601-1-80-1)-3-(5))-ل١-(5)‏ ‎((R)—2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropa- n-2-yh-2-((S)-2-(2- ٠‏ ‎Y 40) morpholinoacetamido)propanamido)-4-phenylbutanamide‏ مجم 97677 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 5.41‏ 7.5 ‎(m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.22 veo‏

-١ o ¢— (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.24 (m, 5H), 1.83 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). +(MH) 000,71 ‏المكتشفة‎ «C30H42N406 ‏ل‎ MS (El) ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (S)-N—((S)—-3-cyclopentyl-1—((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3— © (3,4-dim- ethoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1071) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71-6.86 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.62-3.03 (m, ٠ 6H), 2.37 (m, 4H), 1.40-1.97 (m, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). —(MH) ‏المكتشفة اح‎ «C30H44N408 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh)=3—- (4—(methylsulfonyl)phenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido) ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO- : propanamido)pro— panamide (C-1027) d6): 6 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.44 (m. 1H), 3.18 (s, 3H), 3.10- 3.20 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.40-2.00 (m, 7H), ٠ 1.40 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (MH) 7٠١١ ‏المكتشفة‎ «C30H44N408S ‏ل‎ MS (El)

-١ ‏مج‎ ‎(S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- ‎yh-3— (3—(methylsulfonyl)phenyl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pro— panamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.90 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), © 4.20-4.40 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.44 (m. 1H), 3.18 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.40-2.00 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (MH) 7٠١١ ‏المكتشفة‎ «C30H44N408S ‏ل‎ MS (El) (S)—-3—(4-cyanophenyl)-N—((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2- 1. yh-1— oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1050): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8

Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, ٠ 1H), 2.73-3.10 (m, 5H), 2.37 (m, 4H), 1.42-2.03 (m, 11H), 1.42 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ~(MH) 277,0 ‏المكتشفة‎ «C30H41N506 1 MS (El) 4=((S)-3~(((S)—3—cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan-2-yl- Jamino)—2—((S)-2—(2-morpholinoacetamido) ٠ propanamido)-3-oxopropyl)benzamide (C-1049): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H),

EE

7.29 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.71-3.06 (m, 5H), 2.35 (m, 4H), 1.42-1.89 (m, 11H), 1.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). —(MH) oA¢,¢ ‏المكتشفة‎ (C30H43N507 ‏ل‎ MS (El) (S)-N—((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan-2- © yh-2—- ((S)—2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(4- 1H NMR (300 MHz, DMSO- : sulfamoylphenyl)propanamid—e (C-1054) d6): 6 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, ٠ 1H), 2.74-3.11 (m, 5H), 2.38 (m, 4H), 1.42-1.91 (m, 11H), 1.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (MH) YY, ¥ ‏المكتشفة‎ «C29H43N508S ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3—(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2- : 1 ‏مثال‎ ‎yl)—1-oxopropan—- 2-yl)-3—-(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- ٠ morpholinoacetamido)—-2—(oxetan-3-yl)- acetamido)propanamide (C- 1138)

‎o 7 _‏ \ _ ‎oid EAE fo) 1. Hy, RC a)‏ زيم ‎oe Bu LS 2. DheD%u < Pe‏ ‎i‏ لس 3 ‎Chin" Fone‏ ‎DheHNT TDM‏ ممم" يمو ‎May SOF‏ ‎Lon . o I He, POE‏ .1 ‎Tr 1 ٍ NT‏ 8 مدق لاا 1 1 ‎H-Phe(d-OMe)- he‏ ‎HATU‏ الم وض ‎i NP‏ أ وو وزيا الفصل ‎kz gu‏ ضير 40 ‎i hai 4 J : aw "ey _—‏ + استقطابي. ‎ye‏ ‎EN 8 1 13‏ ‎LON oN UF No‏ ب و ‎oy‏ ‏1 ب ب ‎i 3 : 0 ١7‏ 1 ‎I 0 1 NF‏ 1 ل ل ‎L‏ لم2 ا مالي سما ‎“hg on ,‏ “ره ‎TS GN “By « a‏ ا ا 3 8 . ‎HX 3 No 8 2 1‏ 0 م ‎Mey - TO‏ اج با 3 وان 7 1 ‎se on 0 J 1 5 i‏ ~ 1 كوي من امت ب ا = ‎mf Lo‏ ب 3 ‎Ha‏ ‏0 ‏تم إضافة ‎aa 161,759 ¢DBU) 1,8-Diazabicycloundec—7-ene‏ 40 مللي ‎(Uso‏ ‏بالتقطير إلى محلول من ‎N-benzyloxy carbonyl-(phosphono glycine‏ ‎can YY.) trimethylester)‏ 000 مللي مول) و أكسيتان -؟7-ون ‎oxetan-3-one‏ ‎5,١( ©‏ جم؛ ‎Ve‏ مللي مول) في كلوريد الميثيلين ‎Yo +) methylene chloride‏ ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة في ظل 812. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎$A‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب وتم إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAc‏ (0 0 ملليلتر). تم ‎Jue‏ المحلول الناتج باستخدام 965 ‎KHSO4‏ مائية ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎¢(Y x‏ 1811003 مائية مشبعة ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎x‏ ‎Y‏ ( ¢ وبراين ) ‎Y ٠١٠‏ ملليلتر ‎١ x‏ ( 4[ على التوالي . ثم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم ‎٠‏ الامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎)١ :0 = EtOAc‏ للحصول على ‎methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-2-‏ ‎YY,0)(0xetan-3-ylidene)acetate‏ جم؛ 9014 حصيلة). ثم إضافة ‎70٠ ) Pd/C‏ 29,6 جم) إلى محلول من

مه ‎-١‏ ‎V+, +) methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-2—(oxetan—-3-ylidene)acetate‏ جم؛ 77 مللي مول) في ‎٠٠١( MeOH‏ ملليلتر). تم تقليب المعلق في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وغسله باستخدام ‎MeOH‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل يليها إضافة : ‎benzyloxycarbonyl N-succinimide °‏ (ن002-05؛ ‎can ٠٠١‏ 50 مللي مول) وتراي ‎Ji)‏ أمين ‎٠١# ¢ lik ١5,7(‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان ‎(Vv :0 = EtOAc / Hexane‏ للحصول على -2 ‎methyl‏ ‎964١ aa £,Y) (benzyloxycarbonylamino)-2—(oxetan-3-yl)acetate‏ حصيلة) ‎Vs‏ على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. تم إضافة محلول من ‎LIOH‏ (1590 مجم؛ 77,0 مللي مول) في الماء ‎Vo)‏ ملليلتر) إلى محلول ‎¥,0)methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-2—(oxetan—3-yl)acetate‏ جم 5.0 ‎Ak‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎ov ¢THF) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة وبعد ذلك التحميض باستخدام 7 ع ‎١‏ 101 مائي إلى رقم هيدروجيني = 7. تم إزالة معظم المذيب وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎L(Y x‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )21 ملليلتر ” ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على الحمض المناظر (7,0 جم)؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية. تم إضافة ‎4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)—4-methylmorpholinium‏ ‏ف ‎Ae ١١ aa 4,4 <DMTMM)chloride‏ مول) و لا-_ميثيل مورفولين -لا ‎YOY ) methylmormpholine‏ جم ‎7١‏ مللي مول) إلى محلول من الحمض ) ‎٠.٠‏ جم ‎Av‏ مللي مول) وا-؛ - ميثوكسيل فينيل ألانين ميثيل إستر هيدرو كلوريد ‎methoxylphenylalanine‏ ‎methyl ester hydrochloride‏ )+ ,¥ جم؛ ‎AY‏ مللي مول) في كلوريد الميثيلين ‎methylene‏ ‎٠١١6‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب المعلق لمدة ‎١‏ ساعة عند ‎Yo‏ درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الغسل باستخدام 965 ‎KHSO4‏ مائية ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏

‎o q —‏ \ — ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎oF x‏ وبراين )00 ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎)١ iF = EtOAC‏ للحصول على خليط من مزدوجين تجاسم )1,0 جم)؛ تم فصلهما بعد ذلك بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي للحصول © على ‎(S)-methyl 2—((S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-2—(oxetan-3-‏ ‎YY) yl)acetamido)-3—(4-methoxyp— henyl)propanoate‏ جم» 90677 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم إضافة ‎٠.١ ؛96٠0( Pd/C‏ جم) إلى محلول من -2-(5))-2 ‎(S)—methyl‏ ‎(benzyloxycarbonylamino)—2—(oxetan—3-yl)acetamido)-3-(4-methoxyp—‏ ‎Tv +) henyl)propanoate ٠‏ مجمء ‎٠,٠١‏ مللي مول) في ‎Ve) MeOH‏ ملليلتر). تم تقليب المعلق في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وغسله باستخدام ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم إذابة المادة المتبقية في كلوريد الميثيلين ‎methylene chloride‏ )+0 ملليلتر) يليها إضافة ‎VO‏ حمض ‎—Y‏ مورفولينو أسيتيك ‎٠150( morpholinoacetic acid‏ مجم؛ ‎٠,٠١‏ مللي مول)؛ ‎HATU‏ )0004 مجم؛ ‎٠,460‏ مللي مول) ‎«lle .,70١( DIPEA‏ ١٠؛‏ مللي مول) عند صفر ‎dap‏ مثوية. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 6,5 ساعة. تم إضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة ‎Yo)‏ ملليلتر) وتم فصل الطورين. تم استخلاص الطور ‎Sl‏ ‏باستخدام ‎Yo) CH2CI2‏ ملليلتر ” 7). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎Yo)‏ ‎Ye‏ مليلتر ‎oT x‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :* ٠. = CH2CI2/MeOH)‏ للحصول على : ‎(S)-methyl 3—(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)—‏ ‎YAY) 2—(oxetan—-3-yl) acetamido)propanoate‏ مجمء ‎DEA‏ حصيلة).

-؟١١-‏ تم إضافة محلول من ‎YA cane Yo) LIOH‏ مللي مول) في الماء ‎٠١(‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(S)—methyl 3—(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2~(2-morpholinoacetamido)-2-‏ ‎YE +) (OXxetan—3-yl) acetamido)propanoate‏ مجم»؛ ‎YT‏ ,+ مللي مول) في ‎Vo) THE‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك © التحميض باستخدام ؟ ع 101 مائي إلى رقم هيدروجيني = ©. تم تركيز الخليط إلى درجة الجفاف للحصول على الحمض المناظر ‎YO)‏ مجم)؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية. تم إضافة ‎Ave cane YY) HATU‏ + مللي مول) ‎DIPEA‏ )0+ ملليلتر) إلى محلول من الحمض ‎YOu)‏ مجم 760 مللي ‎(Js‏ و-0106-1-80-1/ا26)-2-81100-3-(5) ‎yl)=1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)propan—-1-on- ©‏ (ملح ‎A TFA‏ + مللي مول) ‎Y‏ في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم ترك المعلق ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر) وبعد ذلك الغسل باستخدام 965 401504 مائية )04 ملليلتر ‎NaHCO3 ((¥ x‏ مائية مشبعة )+0 ملليلتر ” ‎oF‏ وبراين )04 ملليلتر ” ‎)١‏ على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎:٠١ :٠١ = CH2CI2Z/EtOAc/MeOH) Kili. ١‏ 0,+( للحصول على ‎(S)-N—((S)-3-‏ ‎(cyclohex—1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan— -2-‏ ‎yl)=3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2~(2-morpholinoacetamido)-2-‏ ‎VY) (Oxetan-3-yl- Jacetamido)propanamide‏ مجم؛ 079 حصيلة على خطوتين) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.28 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = ٠٠‏ ‎Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d,‏ 7.2 ‎J =7.2 Hz, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 4H), 4.20-‏ ‎(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m,‏ 4.40 ‎4H), 2.75 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 6H), 1.80-2.10 (m, 5H), 1.50-1.70‏ ‎(m, 4H), 1.37 (s, 3H). Yo‏

-١١١-

A(MH) 7,7 ‏المكتشفة‎ «C33H46N408 ‏ل‎ MS (El) ١ ‏مثال‎ ‏-06180الإ2-0081- (6ا))-1-(الا-0/01009601-1-980-1)-3-(5)))-1-(3)) -لاحزة)‎ ‏ال-2‎ (-1-0- xopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)-2—(2-morpholino- acetamido)pent-4-ynamide (C-1139) © i SLY, ae ‏مع‎ 0 8 8

A, 7 ‏مكل‎ LAT NA Bock A Aon ‏ممع نري‎ Sen hi i

SNe

TFA | . 8 ‏حمض ؟- مورشولين أاسيتيك‎

HATU, ‏التي‎ ‏وآ 3 ب حسمن‎ : ; LH Px RN aS ‏ض‎ [a]

CA I rE fs mm CTA IR ‏ا‎ ‎TYE IS RRO

G Tea I Si Cae

Hab 7

O

(S)-2-(tert—= ‏إلى محلول من‎ (dso Ae ١ aa VY) HATU ‏تم إضافة‎ (S)-benzyl ‏مللي مول) و‎ ¥,A ‏جم»‎ +,7) butoxycarbonylamino) pent-4-ynoic acid ‏مللي مول)‎ 7,١ ‏جم؛‎ ٠.١ ‏(ملح 01لاء‎ 2—amino—3-(4-methoxyphenyl) propanoate ١ , 9٠ ) ‏ميثيل مورفولين‎ -N ‏ثم إضافة‎ . YEP ‏ملليلتر ( عند صفر درجة‎ Al) ) ‏في د اي كلورو ميثان‎ A ‏مللي مول) وتم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ ١١, lll ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان‎ Yo) ‏ساعة. تم إضافة الماء‎ ١ ‏ثم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية 4[ والتجفيف فوق سلفات صوديوم‎ . ( 7 X ‏ملليلتر‎ Y ٠ ) ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثز‎ sald) ‏لامائية؛ والتركيز. تم تنقية‎ (S)-benzyl 2-))5(-2-)1611- ‏للحصول على‎ )١ :* ‏إلى‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏بترولي/‎ ١٠ butoxycarbonylamino)pent—4-ynamido)—3—(4-methoxy phenyl)propanoate ‏صلبة عديمة اللون.‎ sale ‏حصيلة) على هيئة‎ %AY (aa VY)

-7؟١-‏ تم إذابة ‎(S)—-Benzyl 2—((S)-2—(tert-butoxycarbonylamino)pent-4-ynamido)—‏ ‎١( 3—(4-methoxy phenyl)propanoate‏ جم؛ ‎7,١‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎٠١(‏ ملليلتر) ومعالجته باستخدام ‎V0) TRA‏ ملليلتر) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب وتم إضافة المادة المتبقية إلى محلول من حمض ؟- مورفولينو أسيتيك (77,؛ جمء 7,7 ‎AL‏ مول) 5 ‎٠.١( HATU‏ جم؛ 7,6 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر). تم إضافة ‎—N‏ ميثيل مورفولين ‎TY)‏ ملليلترء؛ 5,7 مللي مول) عند صفر درجة مثوية. تم ترك خليط التفاعل ليدقاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Yo)‏ ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر ” 7). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة أ المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎J)‏ اي كلورو ‎[ole‏ ميثانول = ‎١ iY‏ إلى ‎)١ :٠٠١‏ للحصول على ‎(S)-Benzyl 3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)pent-4-ynamido)propanoate‏ (8,» جم» 90614 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.

تم معالجة محلول من ‎(S)-benzyl 3-(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2—-‏ ‎morpholinoacetamido)pent-4-ynamido)propanoate yo‏ (8,» جم» ‎٠,١‏ مللي مول) في الماء/ ‎THE‏ )© ملليلتر/ ؟ ملليلتر) باستخدام ‎+,VYV) LIOH-H20‏ جم؛ ‎7,١‏ مللي مول) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم معادلة الخليط إلى رقم هيدروجيني - 7 باستخدام

‎HC‏ مائي مركز وبعد ذلك التركيز في ظل التفريغ إلى درجة الجفاف. تم إضافة ‎sald)‏ المتبقية إلى خليط من ‎(S)-2-amino-3~—(cyclopent-1-en—1-yl)-1-‏ ‎((R)=2-methyloxiran—-2-yl)propan—1-o0— ne ٠‏ (0 9 جم ‎٠١‏ مللي مول) ‎HATU‏ ‏(17 جم؛ ‎١١١7‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر). تم إضافة لا١-‏ ميثيل مورفولين ‎EY)‏ ,0 ملليلترء؛ ‎Ale 4,٠‏ مول) عند صفر درجة ‎Asie‏ تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Vo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎FO)‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ ‎Yo‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب

-١1- ‏للحصول على‎ )١ Av ‏إلى‎ ١ Yen = ‏ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ (S)-N=((S)-1-(((S)—3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2- yl)=1-- oxopropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- ‏مجم» 9614 حصيلة).‎ VY) YI)=2~(2-morpholin— oacetamido)pent-4-ynamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = ‏ه‎ ‎8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.41 (m, 6H), 2.23 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

A(MH) ©1578 ‏المكتشفة‎ «C32H42N407 IMS (EI) ٠ ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)~1-oxopropan-— ‏(الا-10180-2) --3- ( ال-2‎ -2-))5(-2-)2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide )0-1013(: .sup.1H NMR (300 MHz, CDCl.sub.3): Vo 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.60 (brs, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 10H), 1.55 (d, 3H), 1.48-0.92 (m, 3H). ٠

A(MH) oY, ¢ ‏ل 02711401407 المكتشفة‎ MS (El)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopro— pan-2-yljamino)-3—(4—(methylsulfonyl)phenyl)-1-oxopropan—2-

A yl)amino)—1-oxo- propan-2-yl)tetrahydro—2H-pyran—4-carboxamide (C- 1051): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d,

J = 8.1 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), ‏ه‎ ‎3.30 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 12H), 1.42 (s, 3H), 1.00- 1.30 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ~(MH) ٠١6٠.20 ‏المكتشفة‎ «C30H43N308S 1 MS (El) (1 r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1—(((S)-3—(cyclopent-1-en—-1-yl)-1-((R)- ٠ 2-meth— yloxiran-2-yl)—-1-oxopropan-2-yljamino)-3-hydroxy—3—(4- methoxyphenyl)-1-oxo- propan-2-yljamino)—]1-oxopropan-2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1080): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.94 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.94 — 6.68 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.41 (s, ١٠ 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (9, J = 7.7, 71.7, 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.50 (tt, J = 3.3, 3.3, 1.7, 1.7 Hz, 3H), 2.44 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 5H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - ٠ 1.24 (m, 4H), 1.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H). —(MH) ‏المكتشفة 7ر584‎ «C31H43N308 ‏ل‎ MS (El) (1r,4R)-N-((R)-1-(((2S,3R)-1—(((S)-3—cyclopentyl-1—((R)-2- methyloxiran—-2—— yl)-1-oxopropan—2-yljamino)-3-hydroxy-3—(4-

-١١9- methoxyphenyl)—-1-oxopropan-2-yl- )amino)—]1-oxopropan-2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1079): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.1

Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 - 4 (m, 2H), 5.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 ه٠‎ (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 10.2, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 4.30 — 4.18 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.3

Hz, 1H), 2.05 (tt, J = 11.8, 11.8, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.43 (m, 13H), 1.39 (s, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 0 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ٠

A(MH) ‏المكتشفة 7ر085‎ «C31H45N308 ‏ل‎ MS (El) (S)-N—=((S)=1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan—- 2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)—-1-oxopropan-2-yl)-2- (2—-morpholinoacetamido— )butanamide (C-1106): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.51 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), ٠ 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85-3.07 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 0.83-1.95 (m, 16H). +(MH) Av, (C31H46N407 1 MS (EI) ٠ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh)=2——((S)—-2-cyclopropyl-2—(2-morpholinoacetamido acetamido)—3—(4- methoxyphenyl)— propanamide (C-1107):

-١15- 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.72 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46-4.67 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (m, 5H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85-3.16 (m, 5H), 2.54 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 0.39-1.83 (m, 16H). ٠ +(MH) 244, 0321461407 1 MS (EI)

A ‏مثال‎ ‎(S)-N-((S)-3—(Cyclopent-1-en-1-yl)~1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ‎oxopropan-— —2-yl)=3—-(2-methoxypyridin—4-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanami- do)propanamide (C-1141) ٠١ ‎OMe OMe‏ ممه ‎Zn, Pda(dba), SN TFA >‏ ‎N‏ ا | ‎“ZN S-Phos‏ ‎Ao pe LC‏ ‎COOMe‏ لاوا ‎BocHN COOMe‏ ‎TAN or‏ ‎HATU °‏ ‎oY 0 0 1. LIOH oY 0 0‏ ‎nA RL 3 = HAT nA RL,‏ ‎H 0 z AQ 0 -——— H 0 E 4‏ ب 0 ‎TFA‏ لي ‎OMe HN OMe‏ 6 تم إضافة ‎DMF‏ جاف ‎Yo)‏ ملليلتر) إلى غبار زنك ‎EY, can Y,YA) zinc dust‏ مللي مول) في دورق مستدير مجفف باللهب في ظل ‎N2‏ تم إضافة -16:1)-2 ‎(R)-Methyl‏ ‎T,A0) butoxycarbonylamino)—-3-iodopropanoate‏ جم؛ ‎١١١١‏ مللي مول) يليها كمية ‎Yo‏ محفزة من يودين ‎Ye can Y, 1) iodine‏ مللي مول). ثم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم إضافة ‎£AY) Pd2(dba)3‏ مجم؛ 100 ,+ مللي ‎(Js‏ 5-0005

-١197/- 4-1000 -2- ‏ميثتوكسي بيريدين‎ -Y- ‏مللي مول) و - برومو‎ Ye ‏جم؛‎ £YV) ‏درجة‎ Te ‏مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ٠١١ ‏جم؛‎ YL 0 )methoxypyridine

Yeo ) EtOAc ‏الحرارة المحيطة. ثم إضافة‎ an ‏ساعات وبعد ذلك التبريد إلى‎ Toad YEP x ‏ملليلتر‎ Yoo) ‏ملليلتر). تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام الماء‎ Yoo) ‏ملليلتر) والماء‎ ‏ل والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. ثم تنقية المادة‎ ١ ‏وبراين ) .7 ملليلتر‎ 0 2 ‏للحصول‎ )١ ‏؟:‎ = EtOAc ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ (S)—-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3—(2-methoxypyridin-4- ‏على‎ ‏حصيلة).‎ 9077 aa 1, 4( yl)propanoate تم إضافة ‎TFA‏ )0 ملليلتر) إلى محلول من : ‎(S)—-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2-methoxypyridin—4- Yu‏ ‎VY, €) yl)propanoate‏ جم؛ ‎V,Y‏ مللي مول) في ‎٠١( CH2CI2‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام 540/86 ‎٠١(‏ ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا ‎TFA‏ ‏للحصول على ‎Sal‏ الخام ‎(S)-methyl 2-amino-3-(2-methoxypyridin—4-‏ ‎yl)propanoate ١‏ في صورة ملح ‎TFA‏ منه. تم إذابة المركب الخام ‎(S)-methyl 2-amino-3—(2-methoxypyridin—-4-‏ ‎yl)propanoate‏ (ملح ‎V,Y (TFA‏ مللي ‎(Js‏ في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر). تم إضافة -2-(5) ‎«aa VY) (2—-morpholinoacetamido)propanoic acid‏ لأرلا ‎HATU «(J‏ ‎Pp prop‏ جم ي موا ‎١١,6 pa £480)‏ مللي مول) ‎١( DIPEA‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك ‎٠‏ | خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعات. تم إضافة ‎EtOAc‏ ‎A )‏ ملليلتر) والما 5 ) ‎A‏ ملليلتر) ‎As‏ فصل الطبقتين . ثم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎vv) EtOAc‏ ملليلتر ‎)١ x‏ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎ov)‏ ملليلتر * 7 ( ¢ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :٠١ = CH2CI2Z/MeOH)‏ للحصول على -(5)

-١ ١8 methyl 3-(2-methoxypyridin—4-yl)-2—((S)-2-(2- ‏حصيلة).‎ % EA (xa V,0) morpholinoacetamido)propanamido)pro— panoate (S)-methyl 3—(2-methoxypyridin-4-yl)-2-((S)-2-(2- ‏تم - معالجة‎ morpholinoacetamido)propanamido)pro— panoate (1.5 g, 48% yield). )5(- methyl 3—-(2-methoxypyridin-4-yl)-2—((S)-2-(2- © ‏مللي مول)‎ ٠.٠١ ‏مجم؛‎ Av +) morpholinoacetamido)propanamido)pro— panoate ‏مجمء 7,80 مللي‎ YY) H20- lithium hydroxide ‏باستخدام محلول من هيدروكسيد ليثيوم‎ ‏وتم تحميض‎ THE ‏دقيقة. تم إزالة‎ ve ‏ملليلتر) لمدة‎ ٠١ ‏ملليلتر/‎ ٠١( THF fold) ‏مول) في‎ ‏ع 101 مائي. تم تركيز الخليط الناتج إلى درجة‎ ١ ‏الطور المائي إلى ١ام-؟-؛ باستخدام‎ ‏دون المزيد من التنقية.‎ Hale ‏الجفاف للحصول على الحمض المناظرء تم استخدامها‎ ٠ )5(-2-80100-3- ‏وتم إضافة المركب‎ (All Yo) DMF ‏تم إذابة الحمض في‎ (cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan—-1-o— ne ‏ملليلتر) عند صفر‎ ١( DIPEA ‏مللي مول)‎ 7,56 can VY) HATU ‏مللي مول)ء‎ Ye 0) * ‏المحيطة والتقليب لمدة‎ Shall ‏حتى درجة‎ Bud ‏درجة مئوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل‎ ‏وتم فصل الطبقتين. تم‎ (idle ٠٠١( ‏ملليلتر) والماء‎ ٠٠١( EtOAc ‏ساعات. تم إضافة‎ Vo ‏الأطوار العضوية‎ Jue ‏وتم‎ (Fx ‏ملليلتر‎ v0) EtOAC ‏استخلاص الطور المائي باستخدام‎ ‏المجمعة باستخدام براين )04 ملليلتر 7 3)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم‎ ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ميليكا‎ sald) das : ‏للحصول على‎ )١ :٠١ :٠١ = CH2CI2 /EtOAC/MeOH) (S)-N-((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ٠ oxopropa— n-2-yl)-3—(2-methoxypyridin-4-yl)-2-((S)-2-(2- ‏حصيلة‎ %Y4 ‏مجم»‎ YY'+) morpholinoacetamido)propanam-— ido)propanamide ‏على خطوتين).‎

-١١4- 1H NMR (300 MHz, ‏:(50-06اا0‎ 6 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d,

J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80- 3.00 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 5H), 1.80 (m, © 1H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ovY,Y ‏المكتشفة‎ «C29H4INSOT ‏ل‎ MS (El) تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎(S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan—2-‏ ‎yh-3—- (1H-indol=5-yl)-2~((S)~-2~(2-morpholinoacetamido) ٠‏ propanamido) propanamide (C-1123) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.96 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.17 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.02 ٠ (m, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) 087,4 ‏المكتشفة‎ «C31H43N506 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3—- (1H-indol-6-yl)-2~((S)~-2~(2-morpholinoacetamido) ٠ propanamido) propanamide (C-1124): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 10.97 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8

_ \ 7 «=

Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (MH) oAY,¢ ‏المكتشفة‎ «C31H43N506 1LC- 1/05 © (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)=3- (2-fluoro—4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido) propanamido)pro— panamide (C-1008): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.83 (m ,1H), 6.61 ٠ (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.19 (m. 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) oa, ¥ ‏المكتشفة‎ «C30H43FN4O07 IMS (El) ١٠ (S)—3—(benzofuran-5-yl)-N—((S)-3—-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran— 2-yl)— 1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2~(2-morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1007): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40- ٠ 7.50 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.20 (m. 1H), 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A

A(MH) ‏المكتشفة 7ر087‎ «C31H42N407 ‏ل‎ MS (El)

S)-3—(benzold][1,3]dioxol-5-yl)-N-((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2- methyloxir— an-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido) propanamido)pro— panamide (C-1012): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = ‏ه‎ ‎8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.65 (m, 5H), 5.95 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.18 (m. 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ٠

A(MH) AY, 1 ‏المكتشفة‎ «C30H42N408 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3—- (1H=indol-3-yl)-2~((S)~2~(2-morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1014): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.84 (brs, 1H), 8.30 (d, J =7.2 Hz, ٠ 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5

Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95-7.15 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00- 1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ٠

A(MH) ‏المكتشفة 7ر087‎ «C31H43N506 ‏ل‎ MS (El) (S)—3—(benzofuran-3-yl)-N—((S)-3—-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran— 2-yl)— 1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2~(2-morpholinoacetamido)

AR propanamido)propanamide (C-1015):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.16 (m. 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 ه٠‎ (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) 0AY,0 ‏المكتشفة‎ «C31H42N407 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-2—- ((S)—2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(4- (trifluoromethoxy)phenyl)p— ropanamide (C-1084): ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d,

J = 8.1 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.65-3.03 (m, 5H), 2.37 (m, 4H), 1.41-2.01 (m, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) 7١,7 ‏المكتشفة‎ «C30H41F3N407 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)—2--((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(2-oxoindolin- 5-yl)propanamid—- e (C-1081): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.31 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, ٠٠ 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 4H), 1.50-1.95 (m, 7TH), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A

—(MH) 047.7 ‏المكتشفة‎ «C31H43N507 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-2—- ((S)—2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroquin— olin-6-yl)propanamide (C-1086): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.02 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, ه٠‎ 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 6H), 1.50-1.95 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) ١١١ ‏المكتشفة‎ «C32H45N507 IMS (El) ٠ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)-3——(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzole][1,2]thiazin-6-yl)-2—((S)~- 2—(2-morphol- inoacetamido)propanamido)propanamide (C-1091): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (m, ٠ 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 1.42-1.92 (m, 10H), 1.42 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 48.257 ‏المكتشفة‎ «C31H45N508S ‏ل‎ MS (El) ٠ (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa- n-2-yl)-3-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2- ((S)—2—(2-morpholinoa— cetamido)propanamido)propanamide (C-1147):

-١/64- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 7TH), 2.23 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.38 ه٠‎ (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H). (MH) ‏لاه‎ 291411507 1 MS (EI) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa-— n—2-yl)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanam- ido)propanamide (C-1140): A 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.24 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.38 ١٠ (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ovy,¥ ‏المكتشفة‎ (C29H41N507 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa- n-2-yl)-3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2- ((S)=2-(2-morpholinoa— cetamido)propanamido)propanamide (C-1137): 9٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 38.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.9

اج 7 \ _

Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.23 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ov), 4 ‏المكتشفة‎ «C29H4INSOT ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa— n-2-yl)-3-(4-ethyl-3-hydroxyphenyl)-2—((S$)-2-(2- © morpholinoacetamido) propan— amido)propanamide (C-1136) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.07 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J= ٠ 5.1 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.24 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

A(MH) 08474 ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El)

S)-N~—((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ١م‎ oxopropa— n—2-yl)-3—(4-hydroxy—-3-methylphenyl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propa— namido)propanamide (C-1131): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.03 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.35 ٠ (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.21 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

-١716-

A(MH) ov. A ‏المكتشفة‎ 03011421407 1 MS (El)

S)-N—((S)-3-cyclopentyl-1-((R)—-2-methyloxiran—2-yl)—1—-oxopropan—2- yh-3— (3—hydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1114): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 9.21 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, ‏ه‎ ‎1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.41-2.00 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 004,Y ‏المكتشفة‎ (C29H42N407 IMS (EI) ٠ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3— (4-hydroxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1113): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.17 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 ٠

Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.66 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) o04,Y ‏المكتشفة‎ (C29H42N407 IMS (EI) ٠ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)—-2-— ((S)-2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(2-oxo0-3,4- dihydro—-2H-benzo[e- ][1,3]oxazin-6-yl)propanamide (C-1108):

-١ ‏لال‎ ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.70-3.06 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.31-2.02 (m, 11H), 1.48 (s, 3H), 1.15 ‏ه‎ ‎(d, J = 6.3 Hz, 3H).

A+[Na+M] 17.0 ‏المكتشفة‎ «C31H43N508 ‏ل‎ MS (El)

S)-3~-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-N—((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2- methyloxir— an-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pro— panamide (C-1069): ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.33 (m, 1H), 8.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.57 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.71-3.15 (m, 5H), 2.31 (m, 4H), 1.41-2.03 (m, 11H), 1.40 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ١٠

A(MH) 087,4 ‏المكتشفة‎ «C30H42N606 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3—- (1H-indazol-5-yl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1070): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 12.94 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.10 (d, ٠٠

J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.70-3.25 (m, 6H), 2.26 (m, 4H), 1.41-1.93 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

-١ ١/8

A(MH) 087,4 ‏المكتشفة‎ (C30H42N606 ‏ل‎ MS (El) (1 r,4R)-N—((R)-1-(((S)-3—(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-1—(((S)-3— cyclopenty— I-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan—-2-yl)amino)- 1-oxopropan—2-yl)ami- no)-1-oxopropan—2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1105): ه٠‎ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 12.47 (br 5, 1H), 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.69-3.27 (m, 6H), 0.91-2.03 (m, 19H), 1.41 (s, 3H), 0.87 (d, ‏-ل‎ 9 Hz, 3H). Yo +(MH) AY, YY 311143506 1 MS (EI) (1r,4R)-N—((R)-1-(((S)—-3—(4—cyanophenyl)-1—(((S)-3-cyclopentyl-1- ((R)—2—m- ethyloxiran—2-yl)—1—-oxopropan—2-yl)jamino)—1—oxopropan—2- yl)amino)-1-oxopro— pan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide (C- 1103): yo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d,

J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.48 ٠ (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ov, ¥ ‏المكتشفة‎ «C31H42N406 1 MS (El)

-١١ل4-‎ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)=3—=(2,2-dioxido-3,4-dihydro-1H-benzo[c][1,2]thiazin-6-yl)-2—((S)~- 2—(2-morphol- inoacetamido)propanamido)propanamide (C-1102): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.00 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.62 (d, ©

J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20- 3.30 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.41-2.00 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 48,5 ‏المكتشفة‎ «C31H45N508S ‏ل‎ MS (Ely ٠

N—((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)—1-oxopropan—2-yl)—- 2-))5(- —2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)-3—(2-oxo-2,4- dihydro-1H-benzo[d][1,- 3]oxazin—-6-yl)propanamide (C-1101): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.14 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 ٠م‎

Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.61-3.06 (m, 5H), 2.36 (m, 4H), 1.41-1.97 (m, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) ١ ¢,A ‏المكتشفة‎ «C31H43N508 ‏ل‎ 05 (El). (S)-3—(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N—((S)-3—cyclopentyl-1—((R)—oxiran—-2- ‏-(الا‎ —1-oxopropan—2-yl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1060):

_ \ A «= 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.6

Hz, 1H), 6.76-6.64 (m, 3H), 6.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2 H), 4.57-4.42 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.13 (m, 2 H), 3.01- 2.99 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 1.76 (m, 5H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.39 (d, J - 6.9 Hz, 3H). © (+MH) ov¥,¢ ‏المكتشفة‎ (C29H40N408 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh-3— (3—hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pr— opanamide (C-1018): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, ٠ 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4

Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.22-3.18 (m. 1H), 3.01-2.80 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.45—2.34 (m, 4H), 1.91- 1.81 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.20-1.00 (m, 2H), 1.26 ٠ (d, J = 6.6 Hz, 3H). (+MH) 084ر٠ ‏المكتشفة‎ «C30H44N408 ‏ل‎ MS (El) ‏مثال ؟‎ (S)-N-((S)-3—((1R,3r,5S)-Bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1—-((R)-2- methyloxiran—2- —yl)—1-oxopropan—2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2—((S)- ٠ 2-(2-morpholinoacetamido— )propanamido)propanamide (C-1095)

-81م١-‏ ‎OD‏ و اسن 2 2 ‎lo} AA AAAS‏ و ‎win oy‏ ‎QL,‏ ملقلا ؟ تم إضافة ‎(All 0) TFA‏ إلى محلول من ‎tert-butyl ((R)-3-((1R,3r,58)-‏ ‎bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-— 1 -oxopropan-‏ ‎YY +) 2-yl)carbamate‏ مجم؛ ‎١١١‏ مللي مول) في 112012 ‎VT)‏ ملليلتر) عند صفر درجة © مثوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة والتركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام ‎EtOAC‏ )0 ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا ‎TFA‏ للحصول على -2-(4))-1-(ال610]3.1.0[0880-3-7لإ16-(55,-114,3))-2-301110-3-(5) 0080-1-6 (ال-2- ‎methyloxiran—‏ (كمي) في صورة ملح ‎TFA‏ منه. تم إذابة ‎(S)—2-Amino-3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran— —2-yl)propan—1-one ٠١‏ (ملح ‎TFA)‏ في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) وتم إضافة حمض ‎(S)-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2—(2-‏ ‎morpholinoacetamido)propanamido)propa— noic acid‏ (170 مجم» ‎١٠١‏ مللي ‎YY 0) HATU (Us‏ مجم؛ ‎٠,80‏ مللي مول) ‎(all), 2A) DIPEA‏ عند صفر درجة ‎Lge‏ ‏مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم ‎١‏ إضافة ‎٠٠١( EtOAc‏ ملليلتر) والماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم استخلاص الطور ‎Ald)‏ باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎(Fx‏ تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام براين ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎x‏ 7 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎:٠١ :٠١ = CH2CI2Z/EtOAC/MeOH)‏ ‎)١‏ للحصول على ‎(S)-N—((S)-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-‏ ‎((R)-2-methyloxiran—— 2-yl)—1-oxopropan—-2-yl)-3—-(4-methoxyphenyl)- ٠‏ ‎Yo.) 2—((S)-2-(2-morpholinoacetamid— o)propanamido)propanamide‏ مجم؛ 9654 حصيلة).

-١87- 1H NMR (300 MHz, ‏:(50-06اا0‎ 6 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), © 1.10-1.30 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oAo,y ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El) تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:

S)-N-((S)-3-((1R,3s,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—- 2-yl)—1-oxopropan—2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2—((S)- ٠ 2-(2-morpholinoacetamid- o)propanamido)propanamide (C-1094): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), ٠ 2.35 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.10-1.30 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oAo,Y ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ LC-MS

S)-N—((S)-3—((1r,4S)—4-hydroxycyclohexyl)-1—((R)-2-methyloxiran—2- yh-1-- oxopropan—2-yl)-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- ٠٠ morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1002): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6

Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J =

١ ‏م‎ ‎8.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2, 7.1, 7.1 Hz, 2H), 4.41 (p, J = 7.6, 71.6, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.84 — 3.64 (m, 8H), 3.63 - 3.45 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.79 (m, 5H), 2.64 — 2.43 (m, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 5H), 1.64 (dt, J = 12.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 4H), 1.07 - 0.91 (m, 2H). © [(+MH) 107,4 ‏المكتشفة‎ (C31H4G6N4O8 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3—((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-1—((R)-2-methyloxiran—-2- yh-1— oxopropan—-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—(2- morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1001): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 ٠

Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 — 4.49 (m, 2H), 4.42 (p, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 5H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.87 - 1.61 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 15H). ٠ [(+MH) 107,4 ‏المكتشفة‎ (C31H4G6N4O8 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3-cyclopropyl-1~-((R)~-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan- ‏-3-(الإ-2‎ (4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-10006): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 ٠

Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 — 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 2H), 2.52-2.39 (m, 4H),

—VAE-

1.58 - 1.45 (m, 4H), 1.36 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 1H),

0.56 (s, 1H), 0.05- -0.07 (m, 3H).

+(MH) ‏المكتشفة‎ ogo, 028014011407 1 MS (El)

(S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2-

yh-3—- (4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido) © propanamido)propanamide (C-1005):

1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m,

2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.9 Hz,

1H), 4.64 - 4.34 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 5H), 2.54 — 2.35 (m, 4H), ٠

1.77-1.43 (m, 12H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 1H), 0.96 (s,

1H).

—(MH) 599,7 ‏المكتشفة‎ «C30H44N407 1 MS (El)

(S)-N—((S)—-3-cyclobutyl-1—((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh=3—(- 4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- ٠ morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1004):

1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m,

2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz,

1H), 4.53 (9, J = 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.46 — 4.31 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.80 ٠

(m, 5H), 2.59 — 2.39 (m, 4H), 2.32 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 2H),

1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.58 — 1.41 (m, 4H), 1.37 (d, J

= 7.1 Hz, 3H).

_ \ A ‏اج‎ .+)0/1(5 54,١ ‏المكتشفة‎ «C29H42N407 ‏ل‎ MS (EI) )5(-3-)4-0081 ‏(الإ-01080-2الإ2-081- (©ا))-1-(5)) -لا- ( الامعتم وده‎ -1-0*»0- 3-))5(-16- trahydrofuran—2-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamid- o)propanamide (C-1016): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.42 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), ‏ه‎ ‎6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 6H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H). ٠ +(MH) ovo,0 ‏المكتشفة‎ «C29H42N408 ‏ل‎ MS (El) (S)—3~—(4-methoxyphenyl)-N—((S)-1—~((R)-2-methyloxhan-2-yl)-1-oxo- 3-((R)-te- trahydrofuran—2-yl)propan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamid- o)propanamide (C-1017): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.42 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.82 (d, J - ح٠١‎ 8.7 Hz, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 6H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.05- 2.89 (m, 5H), 2.52-2.49 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) ove,v ‏المكتشفة‎ (C29H42N408 ‏ل‎ 05 (EI) ٠ (S)-N=((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan-— —2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pro— panamide (C-1019):

-١81- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.54 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.16 (m, © 3H).

A(MH) oAo,¢ ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3—(3,6—dihydro-2H-pyran-4-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2- yl)-1-ox- opropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido)propanam- ido)propanamide (C-1020): ٠١ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7

Hz, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.29 (d, J = 4.8

Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 5H), 2.51 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) ‏المكتشفة اح‎ «C30H42N408 ‏ل‎ MS (El) (S)—-N—((S)-3—((S)-3,3—difluorocyclopentyl)-1—((R)-2-methyloxiran-2- yh-1— oxopropan—-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—(2- morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1033): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 ٠٠

Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.91-3.10 (m, 5H), 2.51 (m, 4H), 1.69-2.38 (m, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 3H).

-١ ‏-لام‎

A(MH) ٠١ 5,4 ‏ل 0301142210407 ؛ المكتشفة‎ MS (El) (S)-N—((S)-3-((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2- yh-1— oxopropan—-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—(2- morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1034): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 ©

Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.87-3.13 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 1.62-2.18 (m, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.7 Hz, 3H).

A(MH) ٠١,4 ‏المكتشفة‎ «C30H42F2N407 IMS (Ely ٠ (2S)—-3—(4-methoxyphenyl)-N—((2S)-3—(1-methyl-2—oxopyrrolidin-3-yl)- 1-((R)- —2-methyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1040): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 ١٠ (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.60 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.35-3.04 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.45-2.06 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ٠0.١ ‏المكتشفة‎ «C30H43N5S08 ‏ل‎ 05 (EI) ٠ (28)-3—(4-methoxyphenyl)-N—((25)-1—-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- 0*0-3-)5-0- xopyrrolidin—-3-yl)propan-2-yl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1035):

-١ AA- 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ©

A(MH) ‏المكتشفة رم‎ (C29H41N508 ‏ل‎ MS (El) (1r,3R)-N—((R)-1-(((S)—-1—-(((S)—-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—= 1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan- 2-yl)amino)-1-oxop~- ropan-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide (C1041): ١٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 67.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68-6.85 (m, 2H), 6.45-6.70 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.2, 13.8 Hz, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), ٠ 2.48-2.54 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.40-1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H).

A(MH) of 4,7 ‏المكتشفة‎ (C29H41N30O7 ‏ل‎ MS (El) (S)—3~—(4-methoxyphenyl)-N—((S)~-1—((R)~2-methyloxiran-2-yl)~1-oxo- 3-(2-oxo- pyrrolidin—1-yl)propan-2-yl)-2—((S)-2-(2- ٠٠ morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1042):

IH NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 7.65 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 4.40-4.70 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.80-3.00 (m,

-١ ‏4م‎ 4H), 2.30-2.60 (m, 6H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 3H). (+ (MH) ‏المكتشفة 4ر0‎ (C29H41IN5SO08 ‏ل‎ MS (EI)

A(MH)o AA, 4 ‏المكتشفة‎ «C29H41N508 ‏ل‎ MS (El) (S)—-3—(4-methoxyphenyl)-N-((S)-3—-(2-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1- © ((R)—2-m-— ethyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1044): 1H NMR (300 MHz, CD30D): 6 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.7 Hz, 2H), 4.28-4.54 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), ٠ 3.56 (brs, 4H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.82-2.98 (m, 4H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 5H), 2.13-2.26 (m, 5H), 1.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oAo,¢ ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El) (1r,4R)-N—((R)-1-(((S)—-1-(((S)—3—(3,3—difluorocyclobutyl)-1-((R)-2- ١ methyl- oxiran—2-yl)-1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—2-yl)- amino)—1-oxopropan-2-yl)—4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1073): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6

Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.63 (m, ٠ 2H), 4.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.2, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (p, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 4.08 — 3.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J

-١ q «= = 5.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.10 = 1.99 (m, 1H), 1.62 (s, SH), 1.41 (s, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H).

A(MH) oa 4, ‏المكتشفة‎ «C30H41F2N307 ‏ل‎ MS (El) (1r,4R)-N-((R)=1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-y)-1-((R)-2- ‏ه‎ ‎methyloxi— ran—2-yl)—1-oxopropan-2-yljamino)-3—(3-hydroxy-4- methoxyphenyl)—-1-oxopropa—- n-2-yljamino)—]1-oxopropan-2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1065): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.70 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 0٠ 8.1Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.95 (d, J =7.2 ٠

Hz, 3H).

A(MH) ‏المكتشفة 7ر085‎ «C31H43N308 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-3-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa-— n-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2—-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pr— opanamide (C-1066): Y. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H),

-١١- 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ovy,1¢ ‏المكتشفة‎ «C30H42N407 1 MS (El)

A(MH) ov, ¥ ‏المكتشفة‎ «C30H42N407 ‏ل‎ MS (El) (1r,4R)-N—((R)=1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yh-1—-((R)-2- © methyloxir—an-2-yl)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—-2-yljamin—- 0)-1-oxopropan—2-yl)-4- hydroxycyclohexanecarboxamide (C-1089): .sup.1H NMR (300 MHz,

DMSO-d.sub.6): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.26 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, ٠ 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.99- 1.80 (m, 8H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) 064,4 ‏المكتشفة‎ (C32H45N307 ‏ل‎ MS (El) (1r,4R)-N—((R)-1—(((S)—1—(((S)—3-cyclobutyl-1—((R)—-2-methyloxiran—-2- yl)~1- —oxopropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopr- opan-2-yl)-4-hydroxycyclohexanecarboxamide (C— 1090(: | ٠ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 0

Hz, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (m,

-١7- 2H), 2.88 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.99-1.77 (m, 8H), 1.65 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.27 (m, 5H).

A(MH) oo AY ‏المكتشفة‎ «C30H43N30O7 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3-((1R,5S,6s)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1—((R)-2- methyloxhan—2- —yl)—1-oxopropan—2-yl)-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)- © 2—(2-morpholinoacetamido- ) propanamido)propanamide (C-1143): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.86 ٠ (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.99 (m, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.34 (m, 3H), 1.30- 1.28 (m, 3H), 1.16 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 1H). +(MH) ‏المكتشفة 47 ,د58‎ «C31H44N407 I MS (EI) (S)-N—((S)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopr- opan-2-yl)-3—-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- ٠ morpholinoacetamido)propanamido— )propanamide (C-1093): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.86 — 6.70 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.47 - 4.35 (m, 3H), 4.18 (p, J = 7.2, 7.2, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (pd, J = 6.6, 0٠ 6.6, 6.6, 6.6, 3.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.14 (qd, J = 7.4, 7.3, 7.3, 4.3 Hz, 2H), 3.02 — 2.95 (m, 1H), 2.97 — 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.1, 4.7

-١8»-

Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 1.90 — 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

A(MH) ‏المكتشفة 47 ,د08‎ «C29H40F2N407 1 MS (EI) (S)—3~—(4-methoxyphenyl)-N—((S)~-1—((R)~2-methyloxiran-2-yl)~1-oxo- 3-((R)-t- etrahydrofuran-3-yl)propan-2-yl)-2—((S)-2-(2- ٠ morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1026): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.60- 3.70 (m, 5H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, ٠ 3H), 2.70 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). +(MH) ovo,0 ‏المكتشفة‎ «C29H42N408 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3—((1R,5S,6r)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—- 2-yl)—1-oxopropan—2-yl)-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)- ح١‎ 2—(2-morpholinoacetamid— ‏(ه‎ propanamido)propanamide (C-1142): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.65 (brs, 1H),7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.36 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.21(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 4H), 1.41 (m, 3H), 1.36 (d, J ٠٠ = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.37 (m, 1H).

A(MH) oAo,¥ ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS (El)

-١46- (S)—3~—(4-methoxyphenyl)-N—((S)~-1—((R)~2-methyloxiran-2-yl)~1-oxo- 3-))5(-1- etrahydrofuran—3-yl\propan-2-yl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanami- do) propanamide (C-1025): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, ©

J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 6H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50- 1.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ove, 4 ‏المكتشفة‎ (C29H42N408 IMS (EI) ٠ (2S)—-3—(4-methoxyphenyl)-N—((2S)-3—(3-methylcyclopent-1-en—1-yl)- 1-((R)-2- —methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido) propanamido)propanamide (C-1122): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 8.35 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 ٠

Hz, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.70-2.10 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.39 (m, 3H).

A(MH) oo, Y ‏المكتشفة‎ (C31H44N407 IMS (EI) ٠ (S)-N—((S)—-3-cyclohexyl-1—((R)—-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yh=3—(- 4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1003):

—y40- 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66 — 4.47 (m, 2H), 4.41 (p, J = 7.1, 7.1, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.60 — 2.35 (m, 4H), 1.84 - 1.51 (m, © 11H), 1.30 - 1.00 (m, 6H), 1.02 - 0.75 (m, 2H). (tM) oAv, 4 ‏المكتشفة‎ «C31H46N407 ‏ل‎ 1/15 (EI) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-oxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3- (4-metho- xyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1030): ٠١ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.40 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.27 ٠ (m, 3H), 0.85-1.16 (m, 3H). (+MH) 00d, A ‏المكتشفة‎ (C29H42N407 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-oxiran-2-yl)-1- oxopropan-2-yl)—- 3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propanamid— e (C1038): Y. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.40 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 1H),

-١1- 2.58 (m, 4H), 2.35-2.19 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.37 (d, J = 8.4 Hz, 3H). (+MH) cov, ¥ ‏ل 02911401407 المكتشفة‎ MS (El) ٠١ ‏مثال‎ ‎(S)—-3-Cyano-N—((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- © methyloxiran—2- —yl)—1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan—2-yl)-2—(2-mo- rpholinoacetamido)propanamide (C-1135

TFA 0 °

Ay z CN

AON BPE

CN OMe BocHN NN

I = 0 = H 0

BocHN” “COOH ‏,نامي‎ DIEA, DMF TL

OMe

CN oY ‏م‎ 0 1. TFA, DCM H 0 on AA LHR, ‏ب‎ ‎2.0 0 0 - 0 ‏ل مات‎

HATU, DIEA, OMe

DMF

‏ملليلترء 7,8 مللي‎ 3), v0) DIEA 5 ‏مللي مول)‎ VY 0 can 1, YY) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (S)—2-amino-N-((S)-3—(cyclopent—1- ‏مول) إلى محلول عند صفر درجة مئوية من‎ Vo en—1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)~-1-- oxopropan-2-yl)-3—(4- ‏ملليلتر).‎ Yo) DMF ‏مللي مول) في‎ ٠١١ (TFA ‏(ملح‎ methoxyphenyl)propanamide ‏تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إضافة‎

EtOAc ‏ملليلتر). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ٠٠١( ‏ملليلتر) والماء‎ ٠٠١( EtOAC

-١/- ‏ملليلتر ” 3)؛‎ Yoo) ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ Jue ‏تم‎ L(Y x ‏ملليلتر‎ 04) ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب‎ tert-butyl ))5(-3- ‏للحصول على‎ (Y :١ = ‏هكسان‎ [EtOAC) ‏ومضي على هلام سيليكا‎ cyano-1-(((S)-1-(((S)-3-(cyclopent-1-en—-1-yl)-1-((R)-2-methyl oxiran-2-yl)—1-oxopropan-2-yl)Jamino)-3—-(4-methoxyphenyl)-1- © 7648 ‏مجم‎ 04 )OXopropan—2-yl- Jamino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl ((S)-3—-cyano-1—(((S)-1—(((S)-3—(cyclopent-1-en— ‏إلى محلول من‎ ‏الإا2-008-(4))-1-ز(الا-1‎ oxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2-yljamino)-3—(4- methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl- Jamino)-]1-oxopropan—-2- ٠٠ °) TFA ‏ملليلتر) تم إضافة‎ ٠١ ) DCM ‏مللي مول) في‎ ٠.١ ‏جم؛‎ 0,0 1) yl)carbamate ‏دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة ثم التركيز إلى درجة‎ ١١5 ‏ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (S)—2-amino-3-cyano-N—((S)-1-(((S)-3—(cyclopent— ‏الجفاف للحصول على‎ 1-en—-1-yl)-1—~((R)-2-methy-loxiran—2-yl)-1-oxopropan—-2-yl)amino)- 3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl- Jpropanamide yo ‏منه؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية.‎ TFA ‏مجم؛ كمي) في صورة ملح‎ 00) ‏ملليلتر؛ 7,8 مللي‎ ٠,75( ‏مللي مول) وغعانا‎ ٠,6 can +,1)) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (S)-2-amino-3-cyano-N—((S)-1- ‏مول) إلى محلول عند صفر درجة مئوية من‎ (((S)—3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methy- loxiran—2-yl)-1- oxopropan—-2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl- ٠ morpholinoacetic acid ‏مورفولينو أسيتيك‎ —Y ‏مللي مول) وحمض‎ V) )propanamide ‏ملليلتر) مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً‎ Yo) DMF ‏مللي مول) في‎ ٠,٠١ ‏مجم؛ء‎ ١6٠١( ‏ملليلتر) والماء‎ ٠٠١( EtOAC ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إضافة‎ x ‏ملليلتر‎ ٠ ١( EtOAC ‏ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ ٠٠١( ‏والتجفيف فوق‎ (VX ‏ملليلتر‎ You) ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ Jue ‏تم‎ .)7 YO

-١ 8 ‏سلفات صوديوم لاماثية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على‎ ‏للحصول على -(5)))-1-(5))-ل3-01800-1-(5‎ (¥ :١ = ‏هكسان‎ [EtOAC) ‏هلام سيليكا‎ 3—(cyclopent-1-en—1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran— 2-yl)—-1-oxopropan— 2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)-2—(2-m- ‏حصيلة).‎ %Y0 (ans ¥) +) orpholinoacetamido)propanamide © 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.60-4.35 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.62- 3.57 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.50- 2.10 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 3H). ٠

A(MH) 047.7 ‏المكتشفة‎ «C31H41NSO7 ‏ل‎ MS(EI) ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl-)-1-oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yljamino)-]1-ox- opropan-2-yh-2- eo oxaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide (C-1063): 1H NMR (400 MHz,

CDCI3) 6 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.86 — 6.70 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.47 — 4.35 (m, 3H), 4.18 (p, J = 7.2, 7.2, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (pd, J = 6.6, 6.6, 6.6, 6.6, 3.9 Hz, ٠ 2H), 3.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.14 (qd, J = 7.4, 7.3, 7.3, 4.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.88 — 2.72 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.34 -

-١4- 2.11 (m, 4H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

A+(MH) 271A, + ‏المكتشفة‎ «C31H41IN3O7 ‏ل‎ MS(El)

N=((S)~1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)~-2-methyloxiran-2-yl)- 1-oxop- ropan—2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)—-1-oxopropan-2-yl)- ‏ه‎ 3,3,3-trifluoro-2- (2-morpholinoacetamido)propanamide (C-1134): .sup.1H NMR (300 MHz, DMSO-d.sub.6): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 8.95 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20-5.50 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), ٠ 2.80-3.10 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

A+(MH) Yo, A ‏المكتشفة‎ «C30H39F3N407 ‏ل‎ MS (El) (R)=N=((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1~((R)-2-methyloxiran—2- yl)~1-- oxopropan-2-yljamino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2—- ٠١ yl)=3,3,3-trifluor- 0—2-(2-morpholinoacetamido)propanamide (C-1132): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 8.95 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (2d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20-5.50 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.10-2.30 (m, Y. 4H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

A(MH) 7 7 ‏المكتشفة‎ (C30H39F3N407 1 LC-MS ١١ ‏مثال‎

_ \ a= (S)-N-((S)-3—(Cyclopent-1-en-1-yl)~1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan-— —2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)pro- panamide (C-1009) 2 fu ‏؟‎ SHO pi A Bool Ada Seto] gp Se Nm 2 ‏حمش مورثولين اسيتثيك‎ -* ‏رو لأ اانا‎ HATS DIEA, 8 ‏عمق‎ 01 1 08 ‘ HRTY, Sot ‏وي تر سس يليا‎ ‏م بحن , © اج‎ 0 - 4 ‏يجاب‎ A NP. Hy Fai : 8 1 ‏ا‎ ‎> ‏أصيح الت 03 > 3 3 ب‎ ali hd ‏وحصي‎ ‎83 £3 ‏سات ب‎ THE 8 £3 3 ‏ب‎ ‎0 ‏لماج ماسجا‎ 4 We ‏ب‎ ‎TRA Hat ‏هل‎ ِ HD

N ‏بن اح‎ 9! +

ATL, DIBA, DUP PL. 1 NA AL Nef

SE ‏ا‎ ‎3 ‏لاك نا‎ [5] @ ke ‏مللي‎ ١7٠١ ‏(5,7؟ ملليلتر؛‎ DIEA 5 ‏مللي مول)‎ ٠.١ ‏جم؛‎ 14,7) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ © ‏؟ مللي‎ ٠7 ‏جم‎ VV) alanine ‏إلى محلول عند صفر درجة مئوية من ©80-ا- ألانين‎ (Use

L-4-MeO- ‏ألانين بنزيل إستر م-تولوين سلفونات‎ dud -MeO-¢-L ales (Use ‏؟ مللي مول) في‎ 4.٠ ‏جم؛‎ V0, +) phenylalanine benzyl ester p-toluenesulfonate ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب‎ lad ‏ملليلتر) مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل‎ Yoo) DMF ‏ساعة. تم تركيز الخليط بعد ذلك وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي‎ VY ‏المدة‎ ٠ ‏للحصول على -2-(5))-2 الا58602-(5)‎ )١ :¥ = EtOAc ‏على هلام سيليكا (هكسان/‎ ((tert-butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3—(4-methoxyphenyl)prop— ‏حصيلة).‎ DAA (xa VY,V) anoate (S)-benzyl 2-((S)—2—((tert- ‏ثم تقليب محلول من‎ butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3—(4-methoxyphenyl)prop- anoate yo

-١.؟-‏ ‎can 79,0(‏ 17,1 مللي ‎(Use‏ في ¥ ع من ‎You) HCI-EtOAC‏ ملليلتر) ‎١ sad‏ ساعة عند ‎shall dag‏ المحيطة. تم تركيز الخليط وتم غسل المادة المتبقية باستخدام إيثر بترولي ‎(jbl V+.) petroleum ether‏ للحصول على -2-(5))-2 ‎(S)-benzyl‏ ‎aminopropanamido)-3—(4-methoxyphenyl)propanoate‏ في صورة ملح ‎HCl‏ ‏© (كمي)؛ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.

إلى محلول من ‎(S)-benzyl 2-((S)-2-aminopropanamido)-3—-(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanoate‏ (ملح ‎can 7٠.١ (HCI‏ 07,5 مللي مول) في ‎Yoo) DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية ‎HBTU‏ تم إضافة )8 ‎can Yo‏ 8007 مللي مول) و]1081 ‎AY aa ٠١,(‏ مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة © دقائق تم بعد ذلك إضافة حمض ‎—Y‏ ‎Vo‏ مورفولينو أسيتيك )0 ‎aa AV‏ ,07 مللي مول) ‎DIEA‏ )£7,0 ملليلترء ‎7٠١4‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Fo‏ دقيقة. ثم تم إضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6) ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(YX‏ تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين )£14 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هبتان ‎١٠‏ إلى ‎[EtOAc‏ هبتان = ¥: ‎(Y‏ للحصول على ‎(S)-benzyl 3-(4-methoxyphenyl)-2—-‏ ‎YY, ())5(-2-)2- morpholinoacetamido)propanamido)propanoate‏ جم 76/895

حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم تقليب خليط من ‎(S)-benzyl 3-(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)propanamido)propanoate‏ )+ 9.0 جم؛ ‎٠١4‏ مللي مول) ‎٠.١ %) 0) Pd/C, XY.‏ جم) في ‎THE‏ )00 ملليلتر) في ظل جو هيدروجين لمدة ‎١‏ ساعة. تم ترشيح الخليط والتركيز للحصول على حمض ‎3—(4-methoxyphenyl)—2-‏ الإ5802-(5) ‎Y,Y) ((S)—2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanoate‏ جم 7644

حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. ‎(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J =‏ 8.24 6 :(50-06اا0 ‎1H NMR (300 MHz,‏ ‎Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), Yo‏ 7.8

-Y ٠ Y-— 3.63-3.56 (m, 4H), 2.99-2.65 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). [(+MH) va ¢,0 ‏المكتشفة‎ (C19H2TN3O6 ‏ل‎ MS (El) : ‏إلى محلول من‎ (S)—3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2-morpholinoacetamido) o (S)-2-amino-3-5 ‏مجم؛ء خام)‎ Ao.) propanamido)propa— noic acid ‏(ملح‎ (cyclopent-1-en—1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)propan—1-o- ne ‏مجم؛‎ YAY) HATU ‏ملليلتر) تم إضافة‎ ٠١( DCM ‏مللي مول) في‎ +, TA ‏مجمء؛‎ ٠٠١ (TFA

DIEA ‏مول). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثئوية والتحويل إلى قاعدة باستخدام‎ Je +, Vo ‏دقيقة وتم‎ Te ‏إلى رقم هيدروجيني = 8. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ٠ ‏وتم‎ (YX ‏ملليلتر‎ Yo) DCM ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ٠٠0( ‏إضافة الماء‎ salad ‏تجميع نواتج الاستخلاص والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية‎ ‏إلى‎ ١ : = EtOAc ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ ‏للحصول على‎ ( YY. = ‏ميثانول‎ /DCM ‏ثم‎ AEE (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- yo oxopropa— n—2-yl)-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-(2- ‏على‎ (VA ‏مجم»؛‎ VY +) morpholinoacetamido)propanamido)pr— opanamide ‏صلبة عديمة اللون.‎ sale ‏هيئة‎ ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): 67.29 (br. s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, ٠ 1H), 5.33 (s, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 5H), 2.53-2.47 (m, 5H), 2.27- 2.16 (m, 5H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

A(MH) ov), ¢ ‏المكتشفة‎ (C30H42N407 ‏ل‎ MS (El)

-Y ٠ ".- ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (S)-N=((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan-— ‏-1,1)-2)-2-(5))-2-(الإ-2-‎ ‎dioxidothiomorpholino)acetamido)propanamido)-3—(4-- ‎methoxyphenyl)propanamide (C-1127): o 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.78 (d,

J = 6.3 Hz, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 5H), 2.81-2.97 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.83-2.11 (m, 6H), 1.42-1.63 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.16 ٠ (d, J = 4.8 Hz, 3H).

A(MH) 77,7 ‏المكتشفة‎ «C31H44N408S ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa—- n—2-yl)-2-((S)-2-(2—(1,1-dioxidothiomorpholino)acetamido) propanamido)-3—(4- —-methoxyphenyl)propanamide (C-1115): yo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d,

J = 8.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.68-3.23 (m, 10H), 1.81-2.72 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) ١9,7 ‏المكتشفة‎ «C30H42N408S ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa-— n—2-yl)-2—((S)-2-(2-(4-hydroxy—4-methylpiperidin—1-

-Y ٠ ¢— yl)acetamido)propanamid— o0)-3—(4-methoxyphenyl)propanamide (C- 1121): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, © 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.17 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6

Hz, 3H). ~(MH) oav,o ‏المكتشفة‎ (C32H46N407 IMS (EI) ٠ (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa- n—-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-(3-oxopiperazin- 1-yl)acetamido)pro— panamido)propanamide (C-1120): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, ١٠ 2H), 5.40 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.73-3.09 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oA¢,¢ ‏المكتشفة‎ (C30H41INSO7 IMS (EI) ٠ 4=((S)-3~(((S)—3—cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan-2-yl- Jamino)-2—((S)-2~(2-morpholinoacetamido) propanamido)-3-oxopropyl)pyridine 1-oxide (C-1119):

-Y ‏مج‎ ‎1H NMR (300 MHz, ‏:(50-06اا0‎ 6 8.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,

J = 6.9 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.49 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ©

A(MH) 050.7 ‏المكتشفة‎ «C28H4INSOT ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan-— —2-yl)=2~((S)~3-hydroxy-2—(2-morpholinoacetamido) propanamido)-3—(4-methoxy— phenyl)propanamide (C-1104): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.88 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), ٠ 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.28 (br 5, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.03- 2.97 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.89 (m, 5H), 1.60 (m, 3H), 1.53 (s, 3H). ٠

A(MH) Tey, A ‏المكتشفة‎ «C31H44N408 ‏ل‎ MS (El) ١١ ‏مثال‎ ‎(2S,3R)-N—((S)-3-Cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ‎oxopropan—2-yl)— —3-hydroxy-3—(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-

_ \ ٠ - morpholinoacetamido)propanamido- )propanamide (C-1022) oY ‏م‎ ‎MeO 0 oY 0 gy © o 600 nA AR 080

HATU, DIEA, DMF Go

HN” ~COOBn

OMe oY ‏م‎ Te TFA | ,

Hy, Pd/C nA AR OH HN —_— Qo - =

THF HATU, DIEA, DMF

OMe oY ‏م‎ 0 ° on AAR 0 :

H qq H §

OMe ‏مللي‎ ١٠5,٠ ALL YN) DIEA ‏مللي مول)‎ 8,976 ca ¥, 8) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (28,3R)-benzyl 2—amino-3-hydroxy-3- ‏مول) إلى محلول عند صفر درجة مثوية من‎ ‏مللي مول) و-2)-2-(5)‎ 1,597 «aa ,٠١( (4-methoxyphenyl) propanoate ©

Yo) DMF ‏في‎ (Js ‏مللي‎ ٠,497 ‏جم‎ 1,71) morpholinoacetamido)propanoic acid ‏ساعة. تم تركيز‎ ١ sad ‏ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب‎ ‏بترولي/‎ A) ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ sald) ‏الخليط وتم تنقية‎ (28,3R)-benzyl 3-hydroxy-3—-(4- ‏للحصول على‎ (Y :١ ‏إلى‎ ١ ‏؟:‎ = EtOAc methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholino ٠ ‎acetamido)propanamido)propanoate‏ (؛ ‎٠.١‏ جم؛ 7004 حصيلة) على هيئة مادة ‏صلبة عديمة اللون. إلى محلول من ‎(2S,3R)-benzyl 3-hydroxy—-3—(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2-‏ ‎Y, +) (2-morpholino acetamido)propanamido)propanoate‏ جم» 5.6 مللي مول) ‎Yo‏ في ‎THE‏ )£4 ملليلتر) تم إضافة ‎PAJC‏ )000 مجمء ‎.)96٠0‏ تم تقليب الخليط في ظل جو

—¥.y— ‏جوي) عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من‎ V) ‏هيدروجين‎ ‏سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه وتم غسل المادة المتبقية باستخدام‎ (28,3R)-3-hydroxy—3-(4-methoxyphenyl)— - ‏ملليلتر) للحصول على‎ ٠١( EtOAc ٠١ ( 2=((S)—2~(2-morpholinoacetamido)pro— panamido)propanoic acid ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ %YA ‏جم؛ء‎ © 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10~ 5.07 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.97-2.73 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 5٠٠١.١7 ‏المكتشفة‎ «C19H2TN3OT IMS (EI) ٠ ‏مللي‎ ٠١ ‏ملليلترء؛‎ +7) DIEA ‏مللي مول)‎ 4,850 can ,84( HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (28,3R)-3-hydroxy-3—(4- ‏مئوية من‎ dap ‏إلى محلول عند صفر‎ (ds methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)pro- ‏مللي مول) و(5)-"- أمينو -7-سايكلو‎ 5.٠0 ‏جم؛‎ ,19( panamido)propanoic acid ‏مللي مول) في‎ 4.0 on VT) ‏ون‎ -١- ‏ميثيل أكسيران -7- يل) بروبان‎ YR) dine ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ bad ‏ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل‎ vv) DMF ‏دقيقة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ : ‏للحصول على‎ (EtOAc ‏إلى‎ ١ ‏؟:‎ = EtOAc ‏(إيثز بترولي/‎ (2S,3R)-N—((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan—2-yl- )-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2—((S)-2—-(2- ٠٠ ‏حصيلة)‎ 906711 aa), £0) morpholinoacetamido)propanamid— o)propanamide ‏على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26-5.21 (m, 1H),

-Y ٠ ‏م‎ 4.68-4.60 (m, 2H), 4.58-4.39 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.53~ 2.39 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 8H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 3H).

A(MH) oA, ¥ ‏المكتشفة‎ «C30H44N408 1 MS(El) © ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (2S,3R)-N—((S)—-3~(cyclohex-1-en—1-yl)-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)- 1-oxopr- opan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2—-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)p— ropanamido)propanamide (C-1082): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.43-7.40 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), ٠ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.21-5.20 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.91-2.89 (m, 3H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.07- 1.95 (m, 4H), 1.69-1.40 (s, TH), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠

A(MH) ٠0٠١7 ‏المكتشفة‎ «C31H44N408 ‏ل‎ MS(EI) (2S,3R)-N—((S)-3~(cyclopent-1-en-1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)- 1-oxop~- ropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2—-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)— propanamido)propanamide (C-1083): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, ٠ 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7

Hz, 2H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.28 (d, J = 1

_ \ ٠ q —_

Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.62-2.22 (m, 10H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oY, ةفشتكملا‎ «C30H42N408 ‏ل‎ MS(EI) ١١ ‏مثال‎ ‎(2S,3R)-N—((S)-3-(Cyclohex-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)- ‏ه‎ ‎1-0*0010- pan—2-yl)-3-hydroxy-2-((S)-3-hydroxy-2—-(2- morpholinoacetamido)propanamido) —-3—(4-methoxyphenyl)propanamide (C-1116) ؟- حمض مورقولين أسيتيك ¢ ‎OM Pa a‏ يم ‎Dea a Aa a en,‏ ا ‎Po, 4H. BEC, THE‏ ا ‎a‏ 3 مم ا - ‎i Cay‏ ‎BC, THE‏ مو 0 1 ‎NE N— 2101-50 HO‏ وزيات- << 31 8 مر - بح 28 5 4 : ‎J‏ ‏دوا ‎TLD‏ اخ ‎J OY‏ 2 5 9 0 ‎AAR LNG‏ نس نج 1 الوط ا ال الأ ‎LIENS NA‏ بقخش ‎Ugg,‏ ‏د ا 7ض ‎HATU, DIES, DME‏ ]| تت ‎Foe‏ ترص توم ‎٠‏ بعد ذلك تم إضافة ‎HATU‏ )180 مجم؛ ‎١,٠٠١‏ مللي مول) ‎DIEA‏ )49+ ملليلترء؛ 5,7 مللي مول) إلى محلول عند صفر درجة مثوية من ‎(28,3R)-benzyl 2—amino-3-hydroxy-3-‏ ‎(4-methoxyphenyl) propanoate‏ (ملح ‎(Use Ak ٠,١ cane £VY HCI‏ و-806 ‎١,4١ cane 790( Ser-OH‏ مللي مول) في ‎A) DMF‏ ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 70 دقيقة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية ‎VO‏ بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎A) Kha‏ بترولي/ ‎EtOAc‏ = ؟: ‎)١‏ مرتين للحصول على ‎(28,3R)-benzyl 2—-amino—-3-hydroxy-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanoate‏ )1£7 مجم؛ 90957 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.

YY a— (2S,3R)-benzyl 2-))5(- ‏ملليلتر) تم إضافة محلول من‎ ٠١ ‏ع؛‎ 0) HCI-EtOAc ‏إلى‎ ‎2~((tert-butoxycarbonyl)amino)—3-hydroxypropanamido)-3-hydroxy-3—(- ‏ملليلتر).‎ ٠١( DCM ‏مللي مول) في‎ V, TY ‏مجم؛‎ 187) 4-methoxyphenyl)propanoate ‏دقيقة وبعد ذلك التركيز. تم غسل المادة‎ 9٠0 ‏تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ (2S,3R)-benzyl 2-))5(-2- ‏المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر )0 ملليلتر) للحصول على‎ © amino-3-hydroxypropanamido)-3-hydroxy-3—(4- sale ‏مجم؛ 76/85 حصيلة) على هيئة‎ VE (HCI ‏(ملح‎ methoxyphenyl)propanoate ‏صلبة عديمة اللون.‎ ‏ملليلتر؛ 0,£ مللي‎ + YA) DIEA 5 ‏مللي مول)‎ ٠,74 ‏مجم؛‎ 049) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (2S,3R)-benzyl 2—((S)-2-amino-3- ‏مول) إلى محلول عند صفر درجة مثوية من‎ Vo ‏(ملح‎ hydroxypropanamido)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propano- ate morpholinoacetic acid ‏مورفولينو أسيتيك‎ —Y ‏مللي مول) وحمض‎ ١١١ ‏974؛ مجم؛‎ (HC ‏حتى درجة‎ Bad ‏ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل‎ A) DMF ‏مللي مول) في‎ ١,١" ‏مجمء‎ VY) ‏دقيقة. تم تركيز الخليط وتم غسل المادة المتبقية باستخدام‎ Te sad ‏الحرارة المحيطة والتقليب‎ (28,3R)-benzyl 3-hydroxy-2—((S)-3-hydroxy-2-(2- ‏للحصول على‎ EtOAc 0 morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-met- hoxyphenyl)propanoate ‏مجم؛ء 90719 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ YE) (28,3R)-benzyl 3-hydroxy-2—((S)-3-hydroxy-2-(2- ‏إلى محلول من‎ morpholinoacetamido)propanamido)-3-(4-met- hoxyphenyl)propanoate (%V + ‏مجم؛‎ ٠٠١( Pd/C ‏ملليلتر) تم إضافة‎ Yo) THE ‏مول) في‎ (eo, TAC (aaa TER) Ye ‏جوي) عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل ثم‎ ١( ‏تم تقليب الخليط في ظل جو هيدروجين‎ (28,3R)-3-hydroxy— ‏الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على‎ 2—((S)-3-hydroxy—2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)-— 3-)4- ‏مجم؛ء 7047 حصيلة) على هيئة مادة صلبة‎ ١١١( methoxyphenyl)propanoic acid ‏عديمة اللون.‎ Yo

-؟١١-‎ ‏ملليلتر؛ 5,88 مللي‎ YoY) DIEA 5 ‏مللي مول)‎ ٠,١ ‏مجم؛‎ 0TY) HATU ‏بعد ذلك تم إضافة‎ (28,3R)-3-hydroxy—2—((S)-3-hydroxy— ‏مول) إلى محلول عند صفر درجة مئوية من‎ 2—(2-morpholinoacetamido)propanamido)—- 3-)4- and ‏و-2-(5)‎ (Js ‏مللي‎ ٠,١8 ‏مجم؛‎ 50 +) methoxyphenyl)propanoic acid amino-3-(cyclohex—1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)propan-1- © ‏ملليلتر). تم ترك خليط‎ ٠١( DMF ‏مللي مول) في‎ ٠,٠8 ‏مجم؛‎ YE (TFA zk) 00- © ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة © دقيقة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة‎ Bad ‏التفاعل‎ ‎:٠١ ‏إلى‎ ١ ier = DCM/MeOH) ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ ‏مرتين للحصول على -2-(4))-1-(الإ-61008-1-80-1/ا6)-3-(5))-لا- (4ا25,3)‎ )١ methyloxiran—2-yl)—-1-oxopr- opan—2-yl)-3-hydroxy-2—((S)-3-hydroxy- ٠ 2—(2-morpholinoacetamido)propanamido- -3-)4- dae ‏مجم؛ 9051 حصيلة) على هيئة مادة صلبة‎ © ++) methoxyphenyl)propanamide ‏اللون.‎ ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 67.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, ٠

J = 8.7 Hz, 2H), 5.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.41 (m, 6H), 3.33 (s, 1H), 3.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.39-2.21 (m, 4H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H). ٠

A(MH) ١١, 4 ‏المكتشفة‎ «C31H44N409 ‏ل‎ MS(EI) تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎(2S,3R)-N—((S)-3~(cyclopent-1-en-1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-‏ ‎1-oxop-— ropan—2-yl)-3-hydroxy-2—((S)-3-hydroxy-2—(2-‏

-؟١١7-‎ morpholinoacetamido )propanamid- 0)—-3—(4-methoxyphenyl)propanamide (C-1144): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d,

J = 8.7 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), ٠ 5.04 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).

A(MH) Tv, YA ‏المكتشفة‎ «C30H42N409 IMS (El) ٠ (2S,38)-N—((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan—2-yl- )—3—hydroxy—-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamid- o)propanamide (C-1023): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.47- ١٠ 4.43 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.61 (m, 5H), 1.53(s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28- 1.20 (m, 3H).

A(MH) ‏المكتشفة 7ر084‎ «C30H44N408 ‏ل‎ 05 (EI) ٠ ye ‏مثال‎ ‎(S)-N-((S)-3-Cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan- ‏-)-3-(الإ-2‎ 3-hydroxy-4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2-

ضف ‎morpholinoacetamido)propanamido)prop- anamide (C-1117)‏ 9 ‎LN et gg LOR NY - 0:‏ 8 ‎NTC 1 1 0 5‏ ا ‎Pr LN - PEL Ca‏ مالس ‎oe‏ 0 ري ب ‎YT Ove‏ ا ل - ‎HATU, DIEA‏ ]7[ ‎a Ey i‏ ا اي اح بآ ‎DMF‏ المت و00 ‎HRT‏ ‏مق ‎Lo .‏ ‎ONO a SN‏ ما ‎LOH, THE‏ .1 الح { ‎Lud‏ ا م ]أ ‎Ho, PAC, MeOH‏ .2 ‎wd‏ بد - ‎“N‏ سا ب > نوت ا أ بر ٍ ‎oy Ho :‏ 1 8 ا 4 ‎HATE THES, DMF 1 =‏ .3 ‎mM hd‏ ‎N OH‏ نا ‎TFA‏ ‎A‏ ‏1 ‏تم إذابة المركب ‎2-amino-3-(3—(benzyloxy)—-4- all‏ الإطا008-(5) ‎methylphenyl)propanoate‏ (ملح ‎DMF (Js Jk Y,0 (TFA‏ )© ملليلتر) وتم © إضافة ‎(S)-2—-(2-morpholinoacetamido)propanoic acid‏ )1,70 جم ‎٠.١‏ مللي ‎V,8Y) HATU (Use‏ جم؛ ‎7,7١‏ مللي مول)؛ ‎٠.١( DIEA‏ ملليلتر) عند صفر درجة ‎Lge‏ ‏مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إضافة ‎(ald ٠٠١( EtOAc‏ والماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎vv) EtOAc‏ ملليلتر ‎x‏ 7( وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎ov)‏ ملليلتر * ‎(V0 ٠‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :٠١ = DCM/MeOH)‏ للحصول على ‎(S)-Methyl‏ ‎3—(3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2-morpholinoacetamido)‏ ‎),Y) propanamido)propanoate‏ جم» 90697 حصيلة). تم معالجة ‎(S)-Methyl 3-(3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido) propanamido)propanoate Yo‏ (, جم؛ 7,4 ‎Ae‏ مول)

-64١؟-‏ باستخدام محلول من هيدروكسيد ليثيوم ‎You ) H20-‏ مجم؛ أ ‎Y,‏ مللي مول) في الماء/ ‎THF‏ ‎٠١(‏ ملليلتر/ ‎٠١‏ ملليلتر) ‎7٠ sad‏ دقيقة. تم إزالة ‎THE‏ وتم تحميض الطور المائي إلى ‎—V=pH‏ ‏؛ باستخدام ‎١‏ ع ‎HCL‏ وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف للحصول على -3)-3-(5) ‎(benzyloxy)-4-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)prop-‏ ‎anamido)propanoic acid ©‏ ؛» تم استخدامه ‎Bale‏ دون المزيد من التنقية. م إذابة المركب الخام ‎(S)-3—(3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2—‏ ‎morpholinoacet- amido)propanamido)propanoic acid‏ في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) وثم إضافة ‎YN ) Pd/C‏ ١ر٠‏ جم) . ثم تقليب المعلق في ‎Ja‏ جو هيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم فصل 50/0 بالترشيح والغسل باستخدام ‎MeOH‏ )0 ملليلتر). تم ‎٠‏ تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم إذابة ‎(S)-3-(3-Hydroxy—-4-methylphenyl)-2-((S)-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)propanam- ido)propanoic acid‏ في ‎DMF‏ )© ملليلتر) وتم إضافة ‎(S)—2-amino-3-cyclopentyl-1-((R)~2-methyloxiran—2-yl)propan-1-‏ ‏6 لح ‎(TFA‏ 80 + جم؛ ‎٠,١‏ مللي ‎HATU (Je‏ )10+ جم؛ ‎٠,5‏ مللي مول) ‎DIEA‏ ‎١‏ (*,. ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب ‎١ sad‏ ساعات. تم إضافة ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر) والماء ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yo) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Fx‏ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )04 ‎oF x lil‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :٠١ :٠١ = DCM/EtOAC/MeOH) ٠‏ للحصول على : ‎(S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)~1-oxopropan-—‏ ‎(3—hydroxy—-4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2-‏ --3- ( ال-2 ‎Yoo) morpholinoacetamido)propanamido)propanamide‏ مجم؛ ‎9701١‏ حصيلة على ثلاث خطوات).

—Yyo-— 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 4H), 2.04 (s, © 3H), 1.91-1.42 (m, TH), 1.41 (s, 3H), 1.30-1.02 (m, 6H).

A(MH) ovy,¥ ‏المكتشفة‎ «C30H44N407 ‏ل‎ MS(EI) تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎(S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2-‏ ‎yl)-3—- (3,4-dihydroxyphenyl)-2—-((S)-2—-(2- ٠‏ ‎morpholinoacetamido)propanamido)propanam-— ide (C-1039):‏ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55- 6.65 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.18 (m. 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, ٠ 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (MH) ove, . ‏المكتشفة‎ (C29H42N4087 ‏ل‎ MS(EI)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-

OXOpro— pan—-2-yl)amino)-3—(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1- ٠ oxopropan—2-yljamino)-1-ox— opropan—-2-yljtetrahydro-2H-pyran-4- carboxamide (C-1061): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.77 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4

-؟١1-‎

Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.43 (m, 3H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.13-1.98 (m, 15H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) ove, ¢ ‏المكتشفة‎ (C30H43N308 IMS (EI) ©

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl- )—1—oxopropan-2-yljamino)-3—(3-hydroxy—4- methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)a- mino)—1-oxopropan-2- yhtetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 8.70 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, ٠ 1H), 8.01 (d, J - 7.2 Hz , 1H), 7.87 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4

Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.97 (d, ٠

J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 077,4 ‏المكتشفة‎ «C28H41IN3O7 ‏ل‎ MS (El) (S)-N=((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropa— n—2-yl)-3—(3-hydroxy—4-methylphenyl)-2—((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propa— namido) propanamide (C-1129): Ye. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.08 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.35 (s, 1H),

-؟١١/-‎ 3.19 (d, J - 5.1 Hz, 1H), 3.00-2.72 (m, 5H), 2.58-2.10 (m, 10H), 1.79- 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) 0٠/7. . ‏المكتشفة‎ «C30H42N407 ‏ل‎ MS(EI) (S)-N=((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1- oxopropan-— —2-yl)-3—(3-hydroxy—-4-methylphenyl)-2—-((S)-2—-(2- © morpholinoacetamido)propan— amido)propanamide (C-1130): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80- ٠ 3.00 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 5H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

A(MH) oA, Yo ‏المكتشفة‎ «C31H44N407 ‏ل‎ 1/15 (EI) (S)-N-((S)-3—(Cyclopent-1-en—1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran-2-: Yo ‏مثال‎ ‎yl)—1-oxopropan-— —2-yN)-2—((S)-2-(2—(4-hydroxypiperidin-1- ١٠ yl)acetamido)propanamido)-3—(4-me~ thoxyphenyl)propanamide (C- 1118)

H 0 ‏ا‎ ‎0 XL ">. 0 ‏م‎ 0 “> 0 OMe HAA A - 5

NH HATU, NMM, DCM ROW

HO. 1. Ha, Pd/C, MeOH TAA, [ f 2. HATU, DCM, NMM H 0 : ‏ب‎ 0 8 ٍّ ‏ماله‎ ‎TFA 0

HoN 0

0م ١؟-‏ إلى محلول من ‎can +, 83) 2—(4-hydroxypiperidin—1-yl)acetic acid‏ 7,1 مللي مول) و ‎(S)-benzyl 2—((S)—2—-aminopropanamido)—3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanoate‏ (ملح ‎(HCI‏ 57 جم؛ 7,1 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Vo)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎,١( HATU‏ جم؛ 7,4 مللي مول) يلي © ذلك ل١-‏ ميثيل مورفولين )1,00 ‎Ale ٠4 can‏ مول). تم ترك خليط التفاعل ‎lad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر ” ‎.)١‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ داي كلورو ميثان = 0 ‎١‏ إلى ‎)١ :١‏ للحصول على ‎(S)-benzyl 2—((S)-2-(2—(4-hydroxypiperidin-1- ٠‏ ‎V,V) yl)acetamido)propanamido)-3—(4-methoxyp— henyl)propanoate‏ جم ‎%AY‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم هدرجة خليط من : ‎(S)-benzyl 2-((S)—2—(2—(4-hydroxypiperidin—1-‏ ‎yl)acetamido)propanamido)-3—(4-methoxyp— henyl)propanoate yo‏ )+ ,+ جم ‎٠‏ مللي مول) ‎Pd/C,‏ )),+ جم) في ميثانول ‎Yo)‏ ملليلتر) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة. تم فصل 20/0 بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح. تم إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر) يليها إضافة -2-80100-3-(5) ‎ne‏ -10030-1-0م(ا8-2-7 عله الإطا2-008- (ا))-1-(الإ-0100601-1-80-1لا6) (ملح ‎Yeo (TFA Yo‏ جم؛ ‎٠.١7‏ مللي مول) 5 ‎HATU‏ )80 جم؛ ‎٠.١‏ مللي مول). تم إضافة ‎—N‏ ‏ميثيل مورفولين ‎(A VA can 2,7) Methylmorpholine‏ مول) إلى المحلول عند صفر درجة ‎Aggie‏ تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم ‎(Lille Yo) el) dl)‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎Y +) dichloromethane‏ ملليلتر ‎(VX‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق ‎YO‏ سلفات صوديوم لامائية ‎«anhydrous sodium sulfate‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية

-؟١-‎ dichloromethane ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان‎ )5(-11-))5(- ‏تحضيري للحصول على‎ TLC, )١ :80 ‏إلى‎ ١ :٠٠١0 = methanol ‏ميثانول‎ ‎3—(cyclopent-1-en—1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)- 1-oxopropan— 2-y1)=2-((S)—2-(2—(4-hydroxypiperidin—1 -yl)acetamido)propanami- do)- ‏مجم؛ 9077 حصيلة).‎ V0) 3—(4-methoxyphenyl)propanamide 2 1H NMR (300 MHz, ‏:(50-06اا0‎ 6 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.58 (br. s, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.18 (d, J = 5.1

Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.63-2.35 (m, ٠ 5H), 2.29-1.91 (m, 7TH), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). +(MH) ‏المكتشفة 7ر585‎ «C31H44N407 ‏ل‎ MS(EI) ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة:‎ (S)-N—((S)-3-cyclopentyl-1—-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan-2- ١ ‏حزالا‎ 2 -- ((8)-2-(2-(3,3—difluoropyrrolidin—1-yl)acetamido)propanamido)— 3—(4-methoxy— phenyl)propanamide (C-1048): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2

Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.1 ٠

Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 7TH), 1.45 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9

Hz, 3H).

A(MH) 047,4 ‏المكتشفة‎ «C30H42F2N406 ‏ل‎ MS(EI)

-Y \ «= (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)=3—~ (4-methoxyphenyl)-2—~((S)-2—(2~(4—(trifluoromethyl)piperidin—1- yl)acetamido—- )propanamido)propanamide (C-1047): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (m, © 1H), 4.58 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.18 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 5H), 1.52 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1.27 (m, 3H).

A(MH) 174, ‏ل 03211457311406 المكتشفة‎ MS(El) ٠ (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)-2-— ((8)-2-(2-(4,4—difluoropiperidin—1-yl)acetamido)propanamido)- 3—(4-methoxyp— henyl)propanamide (C-1046): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (m, ١٠ 1H), 4.57 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.64 (m, 3H), 1.52 (m, 5H), 1.37 (d, J = 6.9

Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).

A(MH) ٠١٠,4 ‏المكتشفة‎ «C31H44F2N406 ‏ل‎ MS(EI) ٠ (S)=2-((S)—2—-(2-(4-chloropiperidin—1-yl)acetamido)propanamido)-N- ))5(-3-6- yclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan—2-yl)—- 3—(4-methoxypheny— l)propanamide (C-1045):

-؟7١-‎ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, ه٠‎ 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).

A(MH) ٠05,4 ‏المكتشفة‎ «C31H45CIN4O6 ‏ل‎ MS(EI) (S)-N=((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxopropan—2- ‏حزالا‎ 2 -- ((8)-2-(2-(3,3—difluoropiperidin—1-yl)acetamido)propanamido)- 3-(4-methoxyp— henyl)propanamide (C-1043): Yu 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), ٠ 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 4H).

A(MH) ٠٠٠,4 ‏المكتشفة‎ «C31H44F2N406 ‏ل‎ MS(EI) (R)=N=((R)=1—(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa— n—-2-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (C-1036): ٠ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.65 (m, 1H),

—YYY- 1.80-2.05 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 7TH), 1.42 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) 0 44,٠ ‏المكتشفة‎ «C29H41N3OT ‏ل‎ MS(EI)

N-((R)-1-(((S)~1-(((S)—-3—cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-

OXOpro— pan—2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- ٠ yl)amino)—1-oxopropan—2—- yl)tetrahydro—2H-pyran—4-carboxamide (C- 1028): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 4

Hz, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, ٠ 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.55 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.06 (m, 1H).

A(MH) 028,16 ‏المكتشفة‎ «C30H43N307 ‏ل‎ MS (El)

N=((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ١م‎

OXOpro— pan—-2-yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan—2- yl)amino)-1-oxopropan-2-- yl)-3-oxocyclobutanecarboxamide (C- 1029): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7

Hz, 2H), 6.49 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.81 ٠ (s, 3H), 3.45-3.43 (m, 3H), 3.30-2.92 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.26 (m, 1H).

A(MH) 0 47,6 ‏المكتشفة‎ (C29H39N3OT ‏ل‎ MS (El)

—Yyy- (S)-N—-((R)-1-(((S)—-1-(((S)—-3—cyclopentyl-1—((R)—-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)-1-oxopropa— n—-2-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide (C-1031): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, ه٠‎

J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 3H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 10H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) © 4 4,٠ ‏المكتشفة‎ (C29H41IN3OT7 IMS(El) ٠ (R)=N=((R)=1—(((S)-1-(((S)-3-cyclopentyl-1—((R)-2-methyloxiran—2- yl)~1-ox~- opropan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2- yl)amino)—1-oxopropa— n—2-yl)tetrahydrofuran—2 carboxamide (C-1032): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, ٠

J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 3H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 10H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

A(MH) © 4 4,٠ ‏المكتشفة‎ (C29H41IN3OT7 IMS(El) ٠ ١١ ‏مثال‎

—YYi- (28,3R)=N—((S)-1—(((S)-3—(Cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl)-— 1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy—-2-- (2-morpholinoacetamido)butanamide (C-1148) pe fede 1 14 >. ‏اسيثيك امل‎ ERE 5 ny ‏الأ م‎ JERE SENT ‏درتز اعم‎ 1 ‏ااال ام اا‎

HN SOM ‏وداب‎ hi ‏م00‎ ‎1. Ha, PAC

THAT ‏ا اح‎

A - oo ‏ني لأسب‎ TER { NE ‏اصن‎ on ‏ام 0 اميك‎ ee ‏ا ا ا‎ Tn Bose ye JE ry

Ii A ‏ا "0 1 ب‎ ‏ل حي اصح‎ lo} ‏مول) إلى محلول من حمض ؟- مورفولينو أسيتيك‎ Ae You) ‏جم؛‎ 1/,13( HATU ‏تم إضافة‎ (2S,3R)-methyl 2—amino— ‏ا مللي مول)‎ aa V8 3 morpholinoacetic acid ‏مللي مول) في داي كلورو‎ YA ‏جم؛‎ 7,4 4( 3-hydroxybutanoate hydrochloride ‏لا-_ميثيل مورفولين‎ Bla) ‏مئوية. تم‎ dap ie ae (lll Yi) fe ‏حتى درجة‎ Bad ‏مللي مول) وتم ترك خليط التفاعل‎ 00,8 an 0,1) Methylmorpholine AD ‏ساعة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ ١ ‏الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ ‏ميثانول‎ / dichloromethane ‏استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان‎ (28,3R)-methyl 3-hydroxy-2- ‏للحصول على‎ )١ :1١0 ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = methanol ‏حصيلة).‎ 5448 (aa ¥,V) (2-morpholinoacetamido)butanoate (25,3R)-methyl 3-hydroxy-2-(2- ‏تم معالجة محلول من‎ °) THF ‏مللي مول) في الماء/‎ VV ‏جم‎ ٠ Yo) morpholinoacetamido)butanoate ‏ساعة عند درجة‎ ١ ‏جم؛ 7,6 مللي مول) لمدة‎ VY) LIOH-H20 ‏ملليلتر/ © ملليلتر) باستخدام‎ ‏مركز وبعد ذلك‎ HOE ‏الحرارة المحيطة. تم معادلة الخليط إلى رقم هيدروجيني - 7 باستخدام‎ ‏التركيز إلى درجة الجفاف.‎

ه١١"‏ تم إضافة المادة المتبقية إلى محلول من 4 -060-068-080 ‎(TFA zk)‏ د جم ‎VY‏ ‏مللي ‎YT can ٠.١( HATU (Use‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر). تم إضافة ‎-1١‏ ميثيل مورفولين ‎like TF)‏ 5,7 مللي ‎(Use‏ عند صفر درجة مئوية وتم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة © المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول = + : ‎١‏ ‏إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على : ‎(S)-benzyl 2-((28,3R)-3-hydroxy-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)butanamido)-3-(4-methoxyphe— nyl)propanoate‏ )0+ جم؛ 9677 حصيلة). ‎٠‏ محلول من ‎(S)-benzyl 2-((28,3R)-3-hydroxy-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)butanamido)-3-(4-methoxyphe— nyl)propanoate‏ )0,0 جم؛ ‎٠١‏ مللي مول) في ميثانول ‎٠١(‏ ملليلتر) تم تقليب في ظل جو من الهيدروجين في وجود ‎Pd/C‏ )),+ جم) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل 20/0 بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف. تتم إضافة المادة المتبقية إلى خليط من المركب ‎tert-butyl ((S)-3—(cyclohex—-1-en—1-‏ ‎carbamate‏ -(الإ-1-0*0010080-2-(ال-060180-2 ال2-00281- (4ا))-1-(الا (ملح ‎٠.١ aa 77 (TFA‏ مللي مول) 5 ‎HATU‏ )87+ جم؛ ‎٠١‏ مللي مول) في ‎٠١( DCM‏ ملليلتر). تم إضافة ‎—N‏ ميثيل مورفولين )£7 + ‎fille‏ 0, مللي مول) إلى المحلول عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Vo) EtOAC‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ‎Sly‏ تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول - ‎١‏ إلى ‎)١ :٠7١‏ للحصول على ‎(28,3R)=N—((S)-1-(((S)—-3—(cyclohex—-1-‏ ‎en—1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)~ —1-oxopropan-2-yljamino)-3-‏

‎(4-methoxyphenyl)—1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2- -)2-‏ ‎YV+) morpholinoacetamido)butanamide‏ مجم 9548 حصيلة). ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d,‏ 8.4 ه ‎J = 8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H)‏ ‎(m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (m, 4H),‏ 4.51 ‎(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95 m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.39‏ 3.21 ‎(m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.78-2.09 (m, 5H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 3H),‏ ‎(d, J = 6.0 Hz, 3H).‏ 0.95 ‎A+(MH) ١١7 32114601408 1 MS (EI) ٠‏ تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎(28,38)-N—((S)-1-(((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)—- —1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-‏ ‎1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2- —(2-morpholinoacetamido)butanamide‏ ‎(C-1150): yo‏ ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d,‏ 8.4 ‎J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 4H),‏ 4.50 ‎(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 2.21 ٠‏ 3.21 ‎(m, 1H), 2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz,‏ ‎3H).‏ ‎MS (El)‏ ل ‎«C32H46N408‏ المكتشفة ‎A(MH) hve, Y‏

—YYy- (28,38)-N—((S)-1-(((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl)—- —1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)- 1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-2 —(2-morpholinoacetamido)butanamide (C-1149): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = ‏ه‎ ‎8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.21 (d, J = 5.1

Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ٠

A(MH) hve, Y ‏المكتشفة‎ «C32H46N408 ‏ل‎ MS (El) ‏إجراءات التخليق--الشظايا‎

VY ‏مثال‎ ‎tert—Butyl ((28)-3-(3—-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran-2-y- |)~1-oxopropan-2-yl)carbamate yo a” $a, WoO © : or iy ‏با 0 @ ا‎ Hy 3

Eye Hho == Or =r 1 85 ‏متقرقة )م2 ب 3 ا‎ ‏ابخاال وبحي طق‎ yo ‏يقاو‎ JN - 7 ‏مق الس‎ 1. ‏مارت الغ‎ 1 : ey ‏ل‎ ‎3 oro t 7-1 1 ‏لل ٍ ب‎

SEAN ‏مهسيس شتت ملب‎ 1 REE oo 1 Boo" a's ‏ا‎ ‏جومت‎ COOH 8

—YYA-

تم تسخين خليط من ‎TV) methyl 2—-oxocyclopentanecarboxylate‏ جم؛ ‎EY‏ ,+ مول)؛ ‎VY) K2CO3‏ جم ‎٠,٠8‏ مول) 5 ‎٠,٠8 can 11970( Mel‏ مول) في أسيتون ‎acetone‏ (00* ملليلتر) في ظل الإرجاع ‎VY sad‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم إذابة المادة المتبقية في ‎Avo) EtOAC‏ ملليلتر) وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎NaHCO3 ©‏ مائية مشبعة )004 ملليلتر ‎(Fx‏ وبراين ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بالتقطير للحصول على ‎DAY aa 1,0) methyl 1-methyl-2-oxocyclopentanecarboxylate‏ حصيلة). تم إضافة ‎«xa 1), +) methyl 1-methyl-2-oxocyclopentanecarboxylate‏ 1 مول) بالتقطير إلى محلول محضر حديثاً من ‎(Use +,YA) NaOMe‏ في ‎١( MeOH‏ لتر) عند ‎٠‏ درجة الحرارة المحيطة. تم تسخين المحلول في ظل الإرجاع لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك التركيز. تم إذابة المادة المتبقية في تولوين ‎١( toluene‏ لتر) وتم تسخين المحلول الناتج في ظل الإرجاع لمدة © ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والغسل باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )044 ملليلتر ‎(FX‏ وبراين ‎Vou)‏ ملليلتر 7 ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بالتقطير للحصول على -3 ‎methyl‏

‎V4, +) methyl-2-oxocyclopentanecarboxylate yo‏ جم 9014 حصيلة). تم إضافة ‎(Use 710 aa 4,94) NaBH4‏ على أجزاء إلى محلول من ميثيل ؟- ميثيل -؟"- أكسو سايكلو بنتان كربوكسيلات )7,)£ جم؛ ‎١77‏ مول) في ‎You) MeOH‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة © ساعات. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NHACT‏ مائية مشبعة ‎ovr)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج ‎٠‏ باستخدام ‎You) EtOAc‏ ملليلتر ‎x‏ #). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ملليلتر 7 ‎oY‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على ‎methyl‏

‎Y¢,+) 2-hydroxy-3-methylcyclopentanecarboxylate‏ جم). تم إضافة ‎Et3N‏ (95؟ ملليلترء ),¥ مول) 5 ‎Y,09) DMAP‏ جم؛ ‎7٠١١‏ مللي مول) بعد ذلك إلى محلول من ‎¥v,o) methyl 2-hydroxy-3-methylcyclopentanecarboxylate‏ ‎YO‏ جمء ‎١.7١‏ مول) في ‎Av) CH2CI2‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم بعد ذلك إضافة

‎١,85 «plik 10,7) MsCl‏ مول) بالتقطير على ‎١ Jae‏ ساعة. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة ‎Lge‏ لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تركه ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب ‎A sad‏ ساعات. تم إضافة الماء (00© ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI‏ مائي ‎١(‏ ع؛ ‎Yeo‏ ملليلتر ‎x‏ ¥(¢ 1801003 مائية مشبعة ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎oF x‏ وبراين ‎Yeu) 0‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف المحلول العضوي فوق سلفات صوديوم ‎LLY‏ ‏والتركيز إلى درجة الجفاف.

تم إذابة ‎sald)‏ المتبقية في 112012 ‎Te)‏ ملليلتر) والتبريد إلى صفر درجة مثئوية. تم إضافة محلول من ‎«jill ©,( DBU‏ 77 ,+ مول) في 112012 ‎٠٠١(‏ ملليلتر) بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم إضافة الماء ‎Yoo)‏ ‎(ald Ve‏ وتم فصل الطبقتين. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎١( Sl HOE‏ ع؛ ‎Yeu‏ ملليلتر ‎NaHCO3 (YX‏ مائية مشبعة ‎٠0(‏ 7 ملليلتر ‎of VX‏ وبراين ‎Ye)‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف المحلول العضوي فوق سلفات صوديوم ‎AY‏ والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بالتقطير للحصول على ‎methyl 3—methylcyclopent—]1-enecarboxylate‏

‎(aa ١5,7(‏ 9077 حصيلة على ثلاث خطوات). ‎١5‏ تتم تبريد معلق من ‎VE) LIAIHA‏ جم؛ ‎٠9٠0‏ مول) في ‎Yeo) THE‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية في ‎Jb‏ نيتروجين . تم إضافة محلول من ‎methyl 3-methylcyclopent—1-‏ ‎1٠١1686‏ جم؛ ‎Ak ١7١‏ مول) في ‎Yoo) THE‏ ملليلتر) بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل ‎lad‏ حتى درجة ‎shall‏ المحيطة والتقليب لمدة © ساعات. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء (7,4 ملليلتر)؛ 9695 ‎NaOH‏ مائي (7,4 ملليلتر) والماء (77,7 ملليلتر) ‎Yo‏ بحرص. تم ترشيح الخليط الناتج والغسل باستخدام ‎٠٠١( THF‏ ملليلتر ‎L(V x‏ تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل ‎SE,‏ إلى درجة ‎Glial‏ للحصول على المركب الخام -3)

‎YA) methylcyclopent-1-en—1-yl)methanol‏ جم) على هيئة زيت. تم إضافة تراي بروميد فوسفوري ‎A) Phosphorous tribromide‏ مللي ‎AY ¢ pile‏ مللي مول) إلى محلول من ‎YA,0) (3-methylcyclopent-1-en—1-yl)methanol‏ جم ‎١١١‏ مللي ‎(Je YO‏ في 20] ‎Yoo)‏ ملليلتر) عند ‎٠١-‏ درجة مئوية مع التقليب. تم تبريد الخليط ليدفاً حتى

لس ‎day‏ الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إخماد التفاعل باستخدام ماء - ثلج ‎٠٠١(‏ ‏ملليلتر). تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام 1811003 مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر * ) وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر 7 ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على البروميد ‎bromide‏ المناظر (4,0 5 جم). © تم إضافة بوتاسيوم تيرت - بيوتوكسيد ‎Potassium tert-butoxide‏ )11,9 جم؛ ‎٠9‏ مول) على أجزاء إلى محلول من ‎0١7 aa 759,7( diethyl 2-acetamidomalonate‏ مول) في ‎(bile Veo) DMF‏ بالرغم من حفظ درجة الحرارة أقل من ‎٠١‏ درجة مئوية. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب ‎١,5 Bad Glad)‏ ساعة عند ‎٠١‏ درجة مئوية وتم إضافة البروميد )0 ‎(p> YE,‏ بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة الماء ‎0٠‏ )000 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 10/6 ‎٠٠0٠0١(‏ ملليلتر ‎L(Y x‏ تم ‎Jue‏ ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )044 ‎((Y x lll‏ 965 ‎KHSO4‏ مائية ‎٠٠٠١(‏ ملليلتر ‎oF x‏ وبراين ‎Ye)‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هكسان/ 10/6 = ‎)١ :٠١‏ للحصول على ‎Diethyl 2-acetamido-2-((3—-methylcyclopent-]1-enyl)methyl)malonate yo‏ ‎PTY can YEE)‏ حصيلة). تم إذابة ‎Diethyl 2-acetamido-2—-((3-methylcyclopent-1-‏ 021006 (الا©0(الا0© (4,؛ 7 ‎(se ©٠٠١١ cpa‏ في إيثانول ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم إضافة ١ع ‎NaOH‏ مائي ‎all Yeu)‏ 6,7 مول). تم تسخين المحلول في ظل الإرجاع ‎Asad‏ ‎Yo‏ ساعات وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب العضوي وغسل المحلول ‎AW‏ المتبقي باستخدام إيثيل إيثر )00 ملليلتر ‎(Vox‏ والتحميض باستخدام ‎١‏ ع حمض هيدروكلوريك ‎Sl hydrochloric acid‏ إلى رقم هيدروجيني = ؟. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) EtOAc‏ ملليلتر ‎x‏ 1( وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎Yo)‏ ملليلتر ‎o() X‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف.

م تم تعليق المادة المتبقية في الماء )00 ملليلتر) وتم إضافة ‎NaOH‏ ماني ‎١(‏ ع) بالتقطير للتعديل إلى رقم هيدروجيني = 7,5. تم تقليب الخليط لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎TV‏ درجة مئوية وبعد ذلك الترشيح. تم إضافة ‎—L‏ أسيلاز ‎١(‏ ,5 جم) إلى ناتج الترشيح وتم تقليب الخليط لمدة ‎fv‏ ساعة عند ‎VV‏ درجة مئوية. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والتنقية بواسطة راتنج تبادل أيوني ‎٠٠١ #7277( ©‏ جم) للحصول على حمض +- ‎L-amino acid gud‏ المناظر.

تم إذابة حمض ا- أمينو في الماء وأسيتون ‎٠00 ٠ :١(‏ ملليلتر) وتم تحويل المحلول إلى قاعدي باستخدام ‎١‏ ع ‎NaOH‏ مائي إلى رقم هيدروجيني = 8. تم إضافة 800620 )+ ‎YY,‏ جم؛ ‎١‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند ‎dap‏ الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب العضوي وغسل المحلول ‎Ald)‏ المتبقي باستخدام ‎Ji)‏ إيثر ‎Yoo) ethyl ether‏ ملليلتر ‎x Ve‏ ؟) والتحميض باستخدام ‎١‏ ع حمض هيدروكلوريك ‎Sk Hydrochloric acid‏ إلى رقم هيدروجيني = ؟. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ 1). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎٠٠١(‏ ملليلتر * ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على ‎(2S)-2—(tert-Butoxycarbonylamino)-3—(3-‏ ‎(aa £,A) methylcyclopent-1-enyl)propanoic acid‏ 9017 حصيلة)؛ تم استخدامها

‎١‏ مباشرةٌ دون المزيد من التنقية. تم إضافة تراي ‎Ji)‏ أمين ‎lle VY) Triethylamine‏ 5,7 مللي مول) إلى معلق من داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدرو كلوريد ‎dimethylhydroxyl amine hydrochloride‏ (تخرا ‎a‏ 49,7 مللي ‎(ds‏ و ‎(2S)-2—(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3-‏ ‎aa 7,1( methylcyclopent-1-enyl)propanoic acid‏ 5,7 مللي مول) في ميثيلين داي ‎٠١( methylene dichloride ديرولك ٠‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية يليها إضافة ‎EDCI‏ ‎can 1,45(‏ 9,7 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر). تم فصل الطبقة العضوية والغسل باستخدام 965 ‎KHSO4‏ مائية ‎Yo)‏ ‏ملليلتر ‎x‏ 9)؛ ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )04 ملليلتر ‎oF x‏ وبراين ‎ov)‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية

١+ )١ :٠١ = EtOAc ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هكسان/‎ ‏المناظر.‎ ad Weinreb ‏للحصول على‎ ‏حديثاً من أيزو بروبينيل‎ lene ‏ملليلتر) وتم إضافة محلول‎ 04) THF ‏تم إذابة الأميد في‎ ‏بالتقطير عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب‎ THF ‏في‎ (Use lle VO) ‏مجنسيوم بروميد‎ ‏مائية‎ NHACH ‏خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة © ساعات وبعد ذلك الإخماد باستخدام‎ © ‏تم‎ (Fx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( EtOAC ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ٠٠١( ‏مشبعة‎ ‎fv x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية‎ KHSO4 965 ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ Jue ‏على التوالي. تم‎ ؛)١‎ x ‏©)؛ وبراين )00 ملليلتر‎ x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ NaHCO3 dad gs ‏تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية‎ ‏للحصول على‎ )١ :٠١ = EtOAc ‏عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هكسان/‎ ٠ ‏حصيلة).‎ 96719 aa 7,١( ‏الإينون المناظر‎ ‏مللي مول) بالتقطير إلى محلول من‎ YY call ١6,7 ؛96٠0(‎ SW 28010 ‏تم إضافة‎ ‏درجة مئوية مع التقليب.‎ ٠١- ‏عند‎ (ill 00) DMF ‏مللي مول) في‎ TY can 7,١( ‏الإينون‎ ‏درجة مئوية وتم إضافة الماء (0٠؟ ملليلتر). تم‎ ٠١- ‏ساعة عند‎ ١ ‏تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ‏الطبقات العضوية‎ Jue ‏تم‎ (Fx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( )0/6 ‏استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ١ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ 21811003 ¢(¥ x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية‎ KHSO4 965 ‏المجمعة باستخدام‎ ‏على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات‎ )١ ” ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏وبراين‎ 7 x ‏ملليلتر‎ ‏عمود استشراب ومضي على هلام‎ dail gs ‏صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية‎ : ‏للحصول على‎ )١ 10 = EtOAC ‏سيليكا (مركبات هكسان/‎ tert-butyl (2S)-3—(3-methylcyclopent-1-enyl)-1-((R)-2-methyloxiran- ٠ ‏حصيلة).‎ 909٠0 ‏جمء‎ ,١( ‏-1-0*000080-(الا-2‎ —2-ylcarbamate tert-butyl (28)-3—(3-methylcyclopent-1-enyl)-1—-((R)-2- ‏تم تخليق‎ ‏بطريقة مشابهة بدءٌ من‎ methyloxiran-2-yl)—1-oxopropan— ‏الإ-2-‎ 88068

ضف ‎(S)—2~((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(cyclopent-3-en—-]1-yl)propanoic‏ ‎.acid‏ ‏مثال ‎tert-Butyl ((S)-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3—((R)- : YA‏ ‎tetrahydrofuran—3- —yl)propan-2-yl)carbamate and tert-Butyl )5(-1-))(-‏ ‎2-methyloxiran-2-yl)—-1-oxo-3—((S)-tetrahydrofuran-3-yl) propan-2- ٠‏ ‎ylcarbamate‏ ‎Ni‏ بو ,1 ‎ACHHCH(CODE,‏ 2.5/55 اس لص صر ‎Mal Dy P-BUK‏ .3 بحو اذا نا 7 ‎a SENS‏ ‎pr OCH Monaro‏ وح 1 رخص سس مهمدهطن١١+آ7آ<‏ وجدديا ‎oe! NHAg TTT Yd‏ ‎Ae hd + hd‏ م ب ‎PRE‏ صا ال ‎UPS‏ ‏ل ا ‎CY THD hep asain i‏ ‎NeBior‏ الي ‎NMSoo‏ الع ‎KMBos 2 TT‏ لخ الاستقطابي ‎Wali | Rati‏ ‎v‏ > ‎JEW ae‏ ذا 3 ‎BonHN hi ~~ Bark‏ ‎a‏ 0 تم تقليب خليط من للا ‎(aa 0+) Raney‏ وتترا هيدرو فيوران-؟- كربالدهيد ‎٠٠١( tetrahydrofuran-3—carbaldehyde‏ جم؛ ‎٠١ (Sle 969 ٠‏ مول) في ظل جو من ‎٠‏ الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وغسله باستخدام الماء ‎Yo)‏ ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل وتم إزالة المذيب بالمعالجة أزيوتروبياً باستخدام تولوين. تم تقطير المادة المتبقية للحصول على ‎I‏ هيدرو -7-فيوران ميثانول ‎tetrahydro-3—furanmethanol‏ )£0 جم) على ‎Bas‏ زيت عديم اللون.

-4م؟

تم إضافة تراي إيثيل أمين ‎VY)‏ ملليلتر؛ 98 مللي ‎(Use‏ إلى محلول من ‎UE‏ هيدرو -7-فيوران

ميثانول ) ‎AI‏ جم + ‎AA‏ مللي مول) في كلوريد الميثيلين ) ‎Yoo‏ ملليلتر) عند صفر درجة ‎YEP‏

يليها إضافة ميثان سلفونيل كلوريد ‎٠١8 aa VY,Y) methanesulfonyl chloride‏ مللي

مول) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تركه ‎load‏

حتى ‎dap‏ الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم إضافة حمض هيدروكلوريك مائي ‎١(‏ ع؛

‎٠‏ مليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎١‏ ع حمض هيدروكلوريك

‎aqueous ijk ‏بيكربونات صوديوم‎ oY x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( Sk Hydrochloric acid

‎sOdium bicarbonate‏ مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر ” 7)؛ وبراين ‎١(‏ 5 ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. ‎٠‏ .من تترا هيدرو -؟-فيوران ميثانول .

‏تم إذابة الميسيلات ‎mesylate‏ في أسيتون ‎١( acetone‏ لتر) وتم إضافة يوديد صوديوم

‎sodium iodide‏ (١,5؛‏ جم؛ ‎١,7‏ مول). تم تسخين المعلق في ظل الإرجاع طوال الليل. تم

‏تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والترشيح. تم غسل عجينة الترشيح باستخدام أسيتون بارد

‏)1 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز. تم إضافة إيثيل إيثر ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ‎Vo‏ إلى المادة المتبقية وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح والغسل باستخدام إيثيل إيثر ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎X‏

‏"). تم تركيز ناتج الترشيح ونواتج الغسل وتم تقطير المادة المتبقية للحصول على 7؟-(يودو

‏ميثيل)تترا هيدرو فيوران ‎VV) 3—(iodomethyljtetrahydrofuran‏ جم؛ 76955 حصيلة)

‏على هيئة ‎Cu‏ أصفر.

‏تم تنفيذ باقي التخليق بطريقة مشابهة لتخليق ‎tert-butyl (28)-3-(3-methylcyclopent—‏ ‎1-enyl)~1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan— -2-ylcarbamate ٠‏

‏تم ‎ash‏ التشكيل الكيميائي الفراغي بواسطة تحليل تكوين البلورات بالأشعة السينية.

‎ya ‏مثال‎

‎tert—Butyl ((S)—1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)—1-oxo-3—((R)-

‎tetrahydrofuran-2- -yl)propan-2-yl)carbamate and tert-butyl ((S)-1-

ه0+؟ ‎((R)—2-methyloxiran—2-yl)—1-oxo-3—((S)-tetrahydrofuran—2-yl)propan— -‏ ‎2-yl)carbamate‏ ‎Co i‏ مقت وتام 1 لل ‎ID ewow‏ امت © ‎TY lon‏ م1 ‎AHH Koo Ten J coos sce‏ 1 وهزت" لأس 0 ‎sa A FE‏ ام 2 ‎IE Tr PY EO TT oe‏ ‎A A AL idl 9‏ ل | | ‎NE‏ ‏د ‎iD‏ ‎BocHN J‏ 8ح ا 0 0 تم تنفيذ التخليق بطريقة مشابهة لتخليق ‎tert-Butyl ((S)-1-((R)-2-methyloxiran—2-‏ م ‎and‏ 81580816 رالإ-2- ‎yl)-1-oxo-3~((R)-tetrahydrofuran-3-yl)propan-‏ ‎tert—Butyl (S)—-1-((R)—2—methyloxiran—-2-yl)—1-oxo0-3—((S)~-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yl) propan-2-ylcarbamate and the reduction of )5(-‏ ‎tert-Butyl 3—(furan-2-yl)-1-(methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan-2-yl‏ ‎LScarbamate‏ يلي: ‎A‏ محلول من ‎(S)-tert-Butyl 3—(furan-2-yh-1-‏ ‎AT) (methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan—2-yl carbamate | ٠‏ جم؛ ‎YAS‏ مول) في أسيتات ‎v)ethyl acetate Ji)‏ .€ ملليلتر) تم إضافة ‎Pd/C‏ )0 ,¥ جم؛ ‎(Vr‏ تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين ‎١(‏ جوي) عند ‎Av‏ درجة مئوية طوال الليل وبعد ذلك التبريد إلى درجة حراة الغرفة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول على -1-(800100(ا/ا08106/)0810)-1 ‎(S)-tert-Butyl‏ ‏م ‎At) oxo-3-—(tetrahydrofuran-2-yl)propan-2-ylcarbama- te‏ جم 76576

‎١ 1-‏ حصيلة) على هيئة زيت لزج؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.تم تأكيد التشكيل الكيميائي الفراغي بواسطة تحليل تكوين البلورات بالأشعة السينية. مثال ‎tert-Butyl ((S)-3-((1R,5S,6r)-bicyclo[3.1.0]hexan—-6-yl)-1-((R)— : ٠١‏ ‎2-methyloxi- ran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ ‎H H‏ ‎ NaOMe *‏ مب * ‎m-CPBA‏ لع ‎Cen 0‏ حل > ‎H H‏ ‎OMeNHCbz‏ ‎MeO-P— H H‏ ‎Ha, PO, Cy ooo‏ جيل ‎oO COOMe‏ ‎H 31 H‏ 4 ‎NHCbz 3, NHCbz‏ ,3 ‎Hy, Pd/C‏ .1 ‎pec H COOH 1. L-Acylase H‏ 2 ‎a 2. 8000 XL _~__COOH‏ ‎(CD 2 Bay‏ — ‎H 0 3 NHBoc‏ ‎H 0 Li H 0‏ سم ‎MeNHOMe @ + 0 Y‏ بن كيم 5 يخل | ‎2١١‏ ‎H NHBoc H NHBoc‏ ‎NaClO 0‏ ‎BocHN‏ ‎fo}‏ 0 إلى محلول من نوربورنادايين ‎Yo, v) norbornadiene‏ جم؛ ‎٠١#‏ مللي مول) في ‎CH2CI2‏ ‏)£44 ملليلتر) تم ‎YY,)) M-CPBA dil)‏ جمء ‎(Use (Ale ٠١8‏ على أجزاء على مدار ‎١‏ ‏ساعة عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل ‎١,8 Bad‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الترشيح. تم غسل ناتج الترشيح باستخدام 965 مائي بارد من ‎Yoo) NaHCO3‏ ملليلتر)

AA a ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على‎ Yoo) ‏والماء البارد‎ ‏على هيئة زيت رائق.‎ (1S,5R,6R)-bicyclo[3.1.0]hex-2-ene—6-carbaldehyde ‏في ميثانول‎ (18,5R,6R)-bicyclo[3.1.0]hex-2-ene—6—carbaldehyde ‏تم سحب‎ ‏مللي مول). تم تسخين الخليط في ظل‎ Yo) ‏جم؛‎ 8,15( NaOMe ‏ملليلتر) وتم إضافة‎ Yoo) ‏ساعة وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ YE ‏الإرجاع لمدة‎ 0 ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة‎ .)7 x ‏ملليلتر‎ Yoo) 120 ‏الماء والاستخلاص باستخدام‎ ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم‎ ٠٠١( ‏ملليلتر) وبراين‎ ٠٠١( ‏بالماء‎ ‎- 10/86 ‏تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎

Y,V)trans-bicyclo[3.1.0]hex-2-ene-6—-carbaldehyde ‏للحصول على‎ )١ :٠ ‏جمء 9677 حصيلة على خطوتين) على هيئة زيت بلون أصفر فاتح.‎ ٠ ‏جم‎ 8,0 )trans-bicyclo[3.1.0]hex-2-ene—6-carbaldehyde ‏تم تقليب خليط من‎ methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-2- ‏بل مللي مول)؛‎ ‏جم 4كاأ‎ ٠ ) DBU ‏جيم 144 مول)‎ YY, ) (dimethoxyphosphoryl)acetate ‏ساعة. يتم صب الخليط‎ ١ sad ‏ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة‎ Yoo) DCM ‏مللي مول) في‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١( DOM ‏ملليلتر) وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام‎ ١5١( ‏في 1401ل مائية مشبعة‎ Vo (Y x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ NHACH ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ (VX ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية‎ ٠٠١( ‏وبراين‎ ‎)١ ‏إلى 4؛:‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)—-3—(trans— ‏للحصول على‎ ‏حصيلة على خطوتين) على‎ 7648 aa V, +) bicyclo[3.1.0]hex-2-en—6-yl)acrylate ٠ ‏هيئة زيت عديم اللون.‎ methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-3—(trans— ‏محلول من‎ J

Yoo) ‏مللي مول) في ميثانول‎ TY an ٠٠١( bicyclo[3.1.0]hex-2—-en—6-yl)acrylate ‏ساعة.‎ ١ ‏جم). تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين لمدة‎ oA) 102 ‏ملليلتر) تم إضافة‎ methyl ‏تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وبعد ذلك التركيز للحصول على المركب الخام‎ Yo

حضف

2-(benzyloxycarbonylamino)-3—(trans-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)

‎propanoate‏ تم استخدامها ‎Halk‏ دون المزيد من التنقية.

‏إلى محلول من المركب الخام ‎methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3—(trans—‏

‎٠٠١( bicyclo[3.1.0]lhexan-6-yl) propanoate‏ جم؛ ‎A YY,‏ مول) في ميثانول ‎Yer) 0‏ ملليلتر) تم إضافة ‎٠.١ ؛96٠0( Pd/C‏ جم). تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين

‏لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة

‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ 81086 - ‎١:٠0‏ إلى

‏؛: ‎HPLC 5 )١‏ تحضيري للحصول على الأمين المناظر )+ ‎aa‏ 9694 حصيلة على خطوتين)

‏على هيئة زيت عديم اللون.

‎Et3N ‏ملليلتر) يتضمن‎ Yo) DCM ‏في‎ (Use ‏مللي‎ 7,87 aa 57( ‏إلى محلول من أمين‎ ٠ ‏مول) بالتقطير عند‎ Abe 7,17 aa +7) AcCl ‏مول) تم إضافة‎ Ale 7,00 «slide +47) ‏ساعة عند صفر درجة‎ ١ ‏دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ٠ ‏على مدار‎ Augie ‏صفر درجة‎ ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Yo) ‏مثوية وتم إضافة 81811003 مائية مشبعة‎ 71) ‏ملليلتر) وتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة للحصول على أسيتيل - أميد‎ ٠١( DCM

‎V0‏ جمء 9094 حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون. إلى خليط من أسيتيل - أميد (10 جمء 7,17 مللي مول) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) وتم إضافة الماء ‎Ye)‏ ملليلتر) هيدروكسيد ليثيوم )4,1 جم؛ ‎(Me VET‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0,+ ساعة والتخفيف باستخدام الماء )00 ملليلتر). تم غسل المحلول باستخدام ‎٠ ١( ETOAC‏ ملليلتر) وتم تعديل الطور المائي إلى رقم هيدروجيني ‎ -‏ باستخدام ‎١‏ ع

‎٠‏ 101 مائي ‎Yo)‏ ملليلتر). تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح والتجفيف في ظل التفريغ للحصول على 8660-7 ‎acetamido—3-(trans-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)propanoic‏ )0,+ جم؛ ‎%A‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. تم تعديل خليط من ‎acetamido—3—(trans-bicyclo[3.1.0]hexan—-6-yl)propanoic—Y‏ ‎Av) acid‏ مجمء 5,660 مللي مول) في الماء )0 ملليلتر) إلى رقم هيدروجيني = ‎Ao‏ باستخدام

١+4 ‏درجة مئوية وتم‎ YA ‏مائي. تم ترشيح الخليط وتم تسخين ناتج الترشيح إلى‎ NaOH ‏مولار‎ ١ ‏مجم). تم تقليب الخليط لمدة ؛ § ساعة وبعد ذلك الترشيح. تم تعديل‎ ٠٠١( ‏إضافة 1- أسيلاز‎ ‏الخليط الناتج‎ Jue ‏وتم‎ Al HCL ‏ع‎ ١ ‏ناتج الترشيح إلى رقم هيدروجيني = 7١-؟ باستخدام‎ .)١ Xj ٠١( EtOAc ‏باستخدام‎ ‎3 ‏د م‎

تتم تعديل الطبقة الماثية إلى رقم هيدروجيني - ‎=A‏ وتم إضافة محلول من 802620 ‎T0A)‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول) في أسيتون ‎٠١(‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وتم إزالة الأسيتون. تم تعديل الخليط الناتج إلى رقم هيدروجيني = ‎$F‏ وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام ‎Yo) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم تركيز نواتج الاستخلاص المجمعة للحصول على حمض ‎S)-3-(trans-bicyclo[3.]1.0]hexan—6-yl)-2-(tert-)‏

‎%YA (xa), ¢) butoxycarbonylamino)propan— oic acid ٠‏ حصيلة على خطوتين) على هيئة زيت عديم اللون. تم ‎hin‏ باقي التخليق وفقاً للإجراء الخاص ‎tert-butyl (28)-3-(3-methylcyclopent—1-‏ ‎.enyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan- —2-ylcarbamate‏ مثال ‎7١‏ ‎tert—Butyl ((5)-3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2—- ٠‏ ‎methyloxi— ran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate‏

=« ¢ \ — ‎LiAIH, 0 TsCl 0 Nal ©.‏ 0 ‎OH OTs |‏ رآ ‎AcNHCH(CO,Et), ~ 1. L-Acylase‏ ‎t-BuOK NaOH ~ 2. Boc,0‏ ‎EtOOC NES OF AcHN COOH‏ 0 را توا ‎Mel, K,CO3 2 CHaly,‏ 2 ‎BocHN™ “COOH BocHN™ “COOMe come‏ ‎ow 1. CICO,Et, NMM‏ \ ‎OD 2. CHNHOCH,‏ اونا ‎Boc,0 DO‏ ‎BocHN A coome BocHN Loon‏ ‎OLA Oo 5‏ ‎A BrMg aw NaClO LD‏ 0 —_— وإ —_ ‎BocHN Lo BocHN 0 BocHN LX‏ ‎Pr Noo 0‏ تم تبريد معلق من ‎Yo 8) LIAIHA‏ جم؛ ‎١,54‏ مول) في ‎veo) THE‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية في ظل نيتروجين ‎.nitrogen‏ تم إضافة محلول من ‎cyclopent-3—enecarboxylic‏ ‎FT cpa 0‏ ,+ مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) بالتقطير. تم ‎AY)‏ حمام التبريد وتم تدفئة © خليط التفاعل إلى 50 درجة مثوية والتقليب لمدة ؟ ساعة. تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية مرة أخرى وتم إضافة الماء ‎YE)‏ ملليلتر) بالتقطير بحرص. تم تحميض الخليط الناتج باستخدام ‎ele HCI‏ مخفف إلى رقم هيدر وجينى = ‎١-١‏ وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام ‎Yeo ) EtOAc‏ ملليلتر ‎.)١ x‏ تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل باستخدام ‎48k NaHCO3‏ مشبعة ‎Yoo)‏ ‎(YX bile‏ وبراين ‎Yoo)‏ مليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول ‎٠‏ على سايكلو بنت -؟- ينيل ميثانول ‎cyclopent-3-enylmethanol‏ على ‎daa‏ زيت بلون أصفر فاتح ) 76 جم د/96 حصيلة) .

إلى محلول من سايكلو بنت-؟- ينيل ميثانول ‎(Use + VY con VV)‏ في ‎٠,0( DCM‏ لتر) تم إضافة تراي إيثيل أمين ‎V0)‏ ملليلترء ‎٠09‏ مول). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎(aa 174,4( TsCl‏ 0,94 مول) على أجزاء ‎١,5 sad‏ ساعة. ثم تم إضافة ‎DMAP‏ ‎١077 can £8)‏ مول) وتم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب في ظل © نيتروجين طوال الليل. تم إضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة ‎٠,١(‏ لتر) وتم فصل الطورين. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DOM‏ )000 ملليلتر). تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل بإستخدام ‎NHACH‏ مائية مشبعة ‎٠١(‏ لتر) وبراين ‎٠١(‏ لتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على -4 ‎cyclopent-3—-enylmethyl‏ ‎methylbenzenesulfonate‏ على هيئة زيت بني ‎aa VVE)‏ 90698 حصيلة)؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎١١ 4( cyclopent-3-enylmethyl 4-methylbenzenesulfonate‏ جم ‎(Je +0190‏ في أسيتون ‎7,١(‏ لتر) تم إضافة ‎١١( Nal‏ جم ‎7,١7‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎7١‏ درجة مئوية طوال الليل وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة ‎(A Ye) eld‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎١( DCM‏ لتر ‎x‏ 7). تم تجميع نواتج ‎YO‏ الاستخلاص؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎She‏ (إيثر بترولي) للحصول على -4 ‎(iodomethyl)cyclopent-1-ene‏ على هيئة زيت بلون أصفر فاتح ‎ax VV)‏ 7687 مثال ‎YY‏ ‎٠٠‏ تم تخليق ‎(S)-3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan—-3-yl)-2—((tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino— )propanoic acid was synthesized from (1R,3r,5S)-‏ ‎3—(iodomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane‏ بطريقة مشابهة لتخليق ‎(2S)-2—(tert—‏ ‎butoxycarbonylamino)-3-(tetrahydrofuran-3-yl)propanoic acid‏

A

(S)-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-2—((tert— ‏إلى محلول من‎

DMF ‏مللي مول) في‎ ٠9,8 «aa £, +) butoxycarbonyl)amino- )propanoic acid ‏جم؛ 77,5 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة‎ ,7( K2CO3 ‏ملليلتر) تم إضافة‎ VY) ‏مول). تم تقليب خليط‎ (Ale YALA ‏(7,؟ جم؛‎ Mel ‏ساعة يليها إضافة‎ ١,5 ‏الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Yoo) ‏التفاعل طوال الليل وتم إضافة الماء‎ o ‏ملليلتر)؛‎ Yoo) ‏تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل باستخدام براين‎ L(Y ” ‏ملليلتر‎ Yeo) MTBE : ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على‎ (S)—-methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—(cyclopent-3- ‏زيت لزج؛ تم استخدامها في الخطوة‎ As ‏جم؛ %40 حصيلة) على‎ £4) enyl)propanoate ‏التالية دون المزيد من التنقية.‎ Ye (S)-methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—(cyclopent-3- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند صفر درجة‎ ٠٠١( DCM ‏مللي مول) في‎ AAT can Y,TA) enyl)propanoate ‏مول) بالتقطير. تم تقليب الخليط‎ Ale VAT lille ١8,7 ‏مولارء؛‎ ١( ©1220 ‏مئوية تم إضافة‎

DCM ‏مللي مول) في‎ 771.6 «lll ؟,١5(‎ 001212 ‏دقيقة وتم إضافة محلول من‎ Vo ‏لمدة‎ ‎١( 51220 ‏من‎ AT ‏ملليلتر) بسرعة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة © دقائق وتم إضافة جزء‎ ١؟(‎ ١ ‏مللي‎ YT, ‏ملليلترء‎ ؟7,١5(‎ CH2I2 ‏مولارء؛ 5,75 ملليلترء؛ 9,75 مللي مول) يليها محلول من‎ ‏ملليلتر) مرة أخرى. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة‎ VY) DCM ‏مول) في‎ 1) ‏مائي‎ HOI ‏والتقليب طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية مرة أخرى وتم إضافة‎

NaHCO3 ‏ع) لتعديل ١ام-١. تم فصل الطورين وتم تحويل الطور الماثي إلى قاعدي باستخدام‎ ‏ملليلتر ” 7). تم تجميع المواد‎ Ye) DCM ‏إلى 11ام-9-8 وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام‎ SLY. : ‏العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على‎ (S)-methyl 2-amino-3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan—-3-yl)propanoate ‏حصيلة) على هيئة زيت لزج؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من‎ % 90 aa), 0%) ‏التنقية.‎

١10 (S)-Methyl 2-amino-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3—- ‏تم إذابة‎

Boc20 ‏ملليلتر) وتم إضافة‎ Yo) THF ‏مللي مول) في‎ AE ‏جم؛‎ ٠,5 4( yl)propanoate ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات‎ ٠١١١ cpa X,Y)

Sl) ‏وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ : ‏للحصول على‎ )١ iY. = EtOAc ‏بترولي/‎ © (S)-methyl 3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-2—(tert- ‏هيئة زيت بلون‎ 097 «xa Y,Y) butoxycarbonylamino) propanoate 5) A ‏جم % حصيلة‎ but bonylami t ‏أصفر فاتح.‎ (S)—methyl 3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan—3-yl)-2-(tert- ‏إلى محلول من‎

Av) THE [ell ‏مول) في‎ ١١١١ ‏جم؛‎ Y,) 0) butoxycarbonylamino) propanoate | ٠ ‏جم؛‎ 46 ( lithium hydroxide hydrate ‏تم إضافة هيدروكسيد ليثيرم هيدرات‎ )١ :١ «lll ‏ساعة وبعد ذلك الغسل‎ ١ ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ 854 ‏تم فصل الطور العضوي وتم تحميض الطور الماثي‎ L(Y x ‏ملليلتر‎ 04) EtOAc ‏باستخدام‎ ‎DCM ‏إلى رقم هيدروجيني = 7١-؟4. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Ak HCL ‏باستخدام‎ ‎: ‏وتم تجميع المواد العضوية والتركيز للحصول على‎ (Fx ‏ملليلتر‎ Yeo) No (S)-3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-2~(tert- ‏جم؛ كمي) على هيئة زيت لزج تم‎ Y,Y) butoxycarbonylamino) propanoic acid ‏استخدامه في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.‎ (S)-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-2—(tert= ‏إلى محلول من‎ ‏في‎ (de dl ١,85 ‏جم؛‎ Y,Y) butoxycarbonylamino) propanoic acid ٠٠ ethyl ‏كلورو فورمات‎ Ji) ‏عند صفر درجة مثوية تم إضافة‎ )١ :١ «pli ١( THF/DCM alll ٠,58( NMM ‏يليها إضافة‎ (dss ‏مللي‎ ١,7١7 «lll V,Yo)chloroformate ‏مللي مول) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية في ظل نيتروجين‎ ٠,7١ (A ‏ساعة (محلول‎ ١ ‏لمدة‎

إلى محلول من لاا 0- داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎N,O-dimethylhydroxylamine‏ (ملح ‎٠,79 (HCI‏ جم؛ ‎AL ٠6,7‏ مول) في ‎DCM‏ )£4 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎Y,07) TEA‏ ملليلترء ‎١5,5٠0‏ مللي مول) بالتقطير. تم نقل ذلك الخليط إلى الدورق ‎fal‏ ‏بالمحلول ‎LA‏ تم ترك الخليط الناتج ‎faa‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم © إضافة الماء )00 ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء (50 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ 1086 = ‎١ :٠١‏ إلى 52 ‎)١‏ للحصول على ‎tert-butyl (S)-3-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-‏ ‎(methoxy(methyl)amino)-1-ox- opropan-2-ylcarbamate‏ )+ ,¥ جم ‎PAY‏

‎Yo‏ حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون. إلى محلول من -1-(الإ-101/010]3.1.0[6*80-3-(14,3,55))-3-(5) ‎tert-butyl‏ ‎(methoxy(methyl)amino)—1-ox— opropan-2-ylcarbamate‏ )+ ,¥ جم؛ 4,7 مللي مول) في ‎THF‏ لا مائي )£4 ملليلتر) تم إضافة كمية محضرة حديثاً من بروب ‎-١-‏ ين-؟- يل مجنسيوم بروميد ‎FALE)‏ مللي مول £1 ملليلتر في ‎(THF‏ عند صفر درجة مئوية بالتقطير. تم ‎١‏ تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ المائي المشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ )04 ملليلتر ‎(Y x‏ وتم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A)‏ بترولي/ ‎١ :٠٠١ = EtOAc‏ إلى ‎)١ :*٠.‏ للحصول على -1-(5) ‎tert-butyl‏ ‎((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3~-yl)-4-methyl-3-oxopent-4-en-2-ylc- ٠‏

‎١,١( 1686‏ جم؛ 9079 حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون. تم تبريد محلول من ‎tert-butyl (S)-1-((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)—4-‏ ‎«aa ,1( methyl-3-oxopent-4-en-2-ylc— arbamate‏ 8,5 مللي مول) في ‎DMF‏ ‎YY)‏ ملليلتر) إلى ‎Yoo‏ درجة ‎Augie‏ وتم إضافة مادة مبيضة ‎Ale ٠١,9 cll AY)‏ مول؛ ‎YO‏ )% نوع نشط) بالتقطير في ظل نيتروجين. تم تدفئة خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية

— \ ¢ ‏اج‎ ‏ساعة. تم إضافة الماء )04 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ١ ‏والتقليب لمدة‎ x ‏ملليلتر‎ ov) ‏تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام براين‎ L(Y x ‏ملليلتر‎ 04) EtOAC ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ oY tert— ‏للحصول على‎ )١ :٠٠١ = EtOAc ‏بترولي/‎ AY) ‏استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ butyl ((S)=3—((1R,3r,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-((R)-2- ‏ه‎ ‎7644 xa +,Yo) methyloxiran-2-yl)-- 1-oxopropan-2-yl)carbamate ‏حصيلة) على هيئة زيت لزج.‎ 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): § 4.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.0

Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 1.56-1.64 (m, 3H), ٠ 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 0.23- 0.30 (m, 1H), 0.13-0.18 (m, 1H). ‏تأكيد التشكيل الكيميائي الفراغي‎ 5. +[Na+M] 777,7 ‏المكتشفة‎ («C17H27NO4 ‏ل‎ MS (El) ‏بواسطة تحليل تكوين البلورات بالأشعة السينية.‎

YY ‏مثال‎ Vo tert—Butyl ((S)—3—(2-methylcyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- methyloxiran—2-yl- )—1-oxopropan-2-yl)carbamate

‎LDA‏ 9 0 ‎HCI | PhN(OTf),‏ 2 ا1/6/و00 > 0 ‎NE o | — = 0 — TO‏ 0 1 ‎ren come‏ ‎Zn, Pd(dppf)Cl,‏ ‎LIOH‏ .1 ‎A 2. CICO,Et Pe‏ ‎MgBr | MeNHOMe‏ 06 8606140 ب ا 0 0 ‎wo‏ ‏0 ‎BocHN‏ ‎lo}‏

إلى معلق من إيثيل 7- أكسو سايكلو بنتان كربوكسيلات : ‎Y+,Y) ethyl 2—oxocyclopentanecarboxylate‏ جم؛ ‎o¥,A) K2CO3 5 (Use ٠٠١‏ جم؛ ‎Ya.‏ ,+ مول) في أسيتون ) 84 ملليلتر) ثم إضافة ‎Mel‏ )¥1,4 جم؛ 8 مول) عند © درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎9٠0‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التسخين في ظل الإرجاع لمدة ‎١‏ ساعة. تم إزالة الأسيتون في ظل ضغط تم خفضه وتم إضافة داي إيثيل إيثر ‎Yeo)‏ ملليلتر) إلى المادة المتبقية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ دقيقة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه يلي ذلك التقطير في ظل التفريغ

للحصول على ‎:ethyl 1-methyl-2-oxocyclopentanecarboxylate‏ ‎Y +0) ٠٠١‏ جم؛ 9/767 حصيلة). تم تسخين خليط من ‎٠ +) ethyl 1-methyl-2-oxocyclopentanecarboxylate‏ جم؛ ‎٠٠‏ مول) في ‎HCl‏ (مركزء ‎٠‏ ملليلتر) في ظل الإرجاع لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام ‎Yor) DCM‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز في ظل ضغط تم خفضه

—YiV-

للحصول على ‎=Y‏ ميثيل سايكلو بنتانون ‎xa 4,0) 2-methylcyclopentanone‏ 76860 إلى محلول من ‎=F‏ ميثيل سايكلو بنتانون )09,0 جم؛ ‎(se 0,7٠١‏ في ‎(lille ovo) THF‏ تم إضافة محلول ‎LDA‏ (؟ ‎0,1٠١ lille Yo Fp‏ مول) عند -78 درجة مثوية. تم تقليب الخليط ‎١١ 32d ©‏ ساعة عند ‎YA‏ درجة مثوية يليها إضافة محلول من لا- فينيل تراي فليميد ‎N=‏ ‎١770 aa Yo )phenyltriflimide‏ مول) في ‎Yoo) THF‏ ملليلتر) عند ‎YA=‏ درجة مثوية من خلال كانيولا. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎dele ١7‏ تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NaOH 96٠١‏ مائي ‎Yeo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي إيثيل إيثر ‎Yao)‏ ملليلتقر ‎L(Y x‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام أ براين والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ‘ والتركيز . ثم تنقية الزيت الخام ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎(Joi A)‏ للحصول على ‎2-methylcyclopent-1-‏

‎xa) + £) en—]-yltrifluoromethanesulfonate‏ 96974 حصيلة). إلى معلق من مسحوق ‎١٠8١ aa ١١,7( ZN‏ مللي مول) في ‎DMF‏ مقطر حديثاً )+ ‎Y‏ ملليلتر) تم إضافة تراي ميثيل سيليل كلوريد ‎١(‏ ,0 ملليلترء ‎١7‏ مائي) في ظل جو ‎ND‏ تم تقليب المعلق ‎١‏ بشدة لمدة ‎YO‏ دقيقة. تم إزالة المادة الطافية العضوية الباهتة الناتجة بواسطة محقنة. تم غسل ‎Zn‏ ‎Laud)‏ باستخدام ‎٠١( DMF‏ ملليلتر ‎x‏ 7). إلى معلق من المسحوق المنشّط ‎Zn‏ في ‎DMF‏ ‏مقطر حديثاً )+0 ملليلتر) تم إضافة -ا-3-1000- (الإ0:6/6815010أنا-1611)-لا ‎methyl‏ ‏416 (8, جم؛ ‎٠١‏ مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة © دقائق وتم إزالة حمام التبريد. تم تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. تم نقل المادة ‎Ye‏ الطافية الرمادية بواسطة محقن في دورق جاف في ظل ‎N2‏ وتم غسل معدن الزنك الباقي ‎DMF‏

‎٠١(‏ ملليلتر) يلي ذلك النقل (محلول م). إلى محلول من ‎A,1 +) 2-methylcyclopent—1-en—1-yl trifluoromethanesulfonate‏ جم؛ 0 ‎TV,‏ مللي مول) في ‎YA) DMF‏ ملليلتر) تم إضافة ‎1,Y) Cl2(dppf)Pd‏ جم؛ 1,0 مللي مول). تم تقليب المحلول البني الناتج عند درجة الحرارة المحيطة ‎٠١0 sad‏ دقيقة. تم إضافة ‎Yo‏ المحلول ‎A‏ عند صفر ‎Aan‏ مثوية وتم ترك خليط التفاعل ‎lad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة

—YtA- ‏ملليلتر) وتم ترشيح‎ Yoo 0) :١( EtOAC ‏ساعة. يتم صب الخليط في الماء/‎ ١١ ‏والتقليب لمدة‎ ‏المعلق الناتج خلال طبقة من سيليت. تم فصل الطورين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ x ‏ملليلتر‎ Yoo) ‏تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام الماء‎ (VY x ‏ملليلتر‎ Vou) EtOAc salad ‏ملليلتر) 4 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية‎ Yeo ) ‏وبراين‎ ( Y

EtOAC ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي إلى إيثر بترولي/‎ 5 ‏للحصول على -2)-3-(80100(!الا10:0/681501ن-1611))-2 الاطا08-(5)‎ )١ : = ‏جم؛ 9014 حصيلة) على هيئة زيت‎ 0,4) methylcyclopent-1-en—1-yl) propanoate ‏بلون أصفر باهت.‎ (S)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-(2—- ‏إلى محلول من‎ ‏مول) في‎ 0,١74 aa 78,0( methylcyclopent-1-en—-1-yl) propanoate ٠ ‏مول)‎ 75 cpa Vo 8) LIOH-H20 ‏ملليلتر) تم إضافة‎ ١١ ‏ملليلتر/‎ Yoo) MeOH/H20 ‏ساعة عند صفر درجة مثوية وبعد ذلك تم‎ ١ Bad ‏عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل‎ ‏مائي )4,0 ع). تم إزالة المذيب العضوي في‎ HOE ‏باستخدام‎ /-١7 - ‏التعديل إلى رقم هيدروجيني‎ ‏مائي‎ NaOH ‏باستخدام‎ ٠١ = ‏ظل ضغط تم خفضه وتم تعديل الخليط الناتج إلى رقم هيدروجيني‎ ‏والتعديل إلى رقم هيدروجيني‎ (Y x ‏ملليلتر‎ Yoo) EtOAc ‏ع). تم غسل المحلول باستخدام‎ +0) Vo

Vou) EtOAC ‏ع). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ +,0) Sle HOI ‏باستخدام‎ 6-7 = ٠٠١( ‏ملليلتر) وبراين‎ ٠٠١( ‏وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام الماء‎ (Vx ‏ملليلتر‎ ‎YY) ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على الحمض المناظر‎ ‏حصيلة) على هيئة زيت بلون أصفر باهت.‎ 906957 (pa tert-butyl ))5(-3-))15,3055(- ‏للإجراء الخاص‎ la, ‏باقي التخليق‎ dam ‏تم‎ ٠ bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-— 1 -oxopropan- .2-yl)carbamate

-1:4؟- مثال ‎vé¢‏ ‎tert-Butyl ((S)—-1—((R)-2-methyloxiran—-2-yl)—1-oxo-3—(2-oxopyrrolidin—‏ ‎1-yl)— propan-2-yl)carbamate‏ ويا ‎Mel,‏ .1 ‎NaH‏ .2 0 0 61611212000 0 ‎a 3. LiOH‏ ‎HN on — SAP I A‏ ‎NHBoc H NHBoc‏ ‎oN ON Ares Q‏ 0 0 1 9 ‎NHBoG‏ ومع ‎NHBoc‏ ‏0 ‎NaCIO OD‏ 0 = ‎BocHN‏ ‏0 ‏© تم إضافة ¢— كلورو بيوتانويل كلوريد ‎AT can ١,١( Chlorobutanoyl chloride‏ مللي مول) إلى محلول من ‎YA aa 17,0) L-Dap-Boc‏ مللي مول) في داي أكسان ‎dioxane‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) و١٠96‏ 2182003 مائي ‎VAY)‏ ملليلتر) عند صفر درجة ‎de‏ بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر ‎dap‏ مئوية لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تركه ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم تحميض الخليط باستخدام ‎١‏ ع حمض هيدروكلوريك مائي إلى ‎Ve‏ رقم هيدروجيني - ؟ والاستخلاص باستخدام ‎Yau) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ 3). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ١ع‏ حمض هيدروكلوريك مائي ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(Vx‏ وبراين ‎Yoo)‏ ‏ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على ‎(S)—2-(tert=‏ ‎butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorobutanamido)propanoic acid‏ )2,0 جم؛ 54 حصيلة)؛ تم استخدامها ‎Bale‏ دون المزيد من التنقية. ‎Vo‏ "تم إضافة ‎٠, ١( K2CO3‏ جم؛ )0 ‎Ale‏ مول) إلى محلول من :

م8١‏ ‎(S)—2~(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorobutanamido)propanoic‏ ‎٠ ) acid‏ جم 74,0 مللي مول) في أسيتونيتريل ‎Yao ) acetonitrile‏ ملليلتر) يليها إضافة ميثيل يودين ‎methyliodine‏ )0,7 جم؛ ١؟‏ مللي مول). تم تسخين المعلق عند ‎10-8١‏ درجة مثوية لمدة ؛ ساعات. بعد أن تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم ترشيحه وتم غسل © عجينة الترشيح باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )04 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎EtOAC‏ = ؟: ‎)١‏ للحصول على الإستر المناظر. تم إذابة الإستر في ‎٠٠١( DMF‏ ملليلتر) وتم إضافة ‎NaH‏ (9660 معلق؛ ‎can ١,١‏ £0 مللي ‎(Use‏ عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ‎٠‏ ذلك تركه ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم إخماد التفاعل باستخدام ماء - تلج )000 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎vou) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 01811603 مائية مشبعة )040 ملليلتر ‎(Vx‏ ١ع‏ ‎HC‏ مائي ‎00h)‏ ملليلتر ‎x‏ ؟)؛ وبراين ‎Yeu)‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف الطور العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ‎Vo‏ ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ 0/6اع = ‎)١ :١‏ للحصول على الإستر ميثيل ‎methyl‏ ‎aa 1,0) ester‏ 90517 حصيلة) على هيئة زيت. تم إذابة الإستر ميثيل (1.0 جم؛ ‎YY‏ مللي مول) في ‎Yo) MeOH‏ ملليلتر) وتم إضافة محلول من ‎(Ae AE aa 7,١( LIOH‏ مول) في الماء ‎Vo)‏ ملليلتر) عند صفر درجة ‎Aggie‏ مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك التحميض باستخدام ‎١‏ ع ‎HCE‏ مائي إلى رقم ‎Yo‏ مهيدروجيني ‏ = ©. تم تركيز الخليط ‎mill‏ للحصول على -6:1)-2-(5) ‎butoxycarbonylamino)-3—(2-oxopyrrolidin—1-yl)propanoic acid‏ (,5 جم؛ 677 حصيلة)؛ تم استخدامها ‎Hale‏ دون المزيد من التنقية. تم تنفيذ باقي التخليق وفقاً للإجراء الخاص ‎tert-butyl (25)-3-(3-methylcyclopent-1-‏ 068 الإ-2- ‎enyl)-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan-‏

‎o \ —_‏ \ _ مثال ‎Yo‏ ‎tert-Butyl ((2S)—-1-((R)—-2-methyloxiran—2-yl)—-1-oxo-3—(2—oxopyrrolidin-‏ ‎3-yl-) propan-2-yl)carbamate‏ ‎LIHMDS lo} MeOOC 1‏ 0 ‎BrCH,CN HOON oe Hy, Pd/C pe‏ مس100 ‎NHBoc NC NHBoc‏ ‎NH,‏ ‏لاوا ‎hg‏ ‏0 © مضا 2 ‎Bui 9 0 o‏ 0 9 ‎NYY YF ~~ WOT ~ NYY owe‏ ‎NHBoc NHBoc NHBoc‏ = ‎NH‏ 9 0 ل 0 © إلى محلول من ‎aa ٠٠.١( OMe-(OMe)Boc-Glu‏ 77,1 مللي مول) في ‎ov) THF‏ ملليلتر) تم بالتقطير إضافة محلول من ‎YoY can 71,( LIHMDS‏ مللي مول) في ‎THF‏ ‎You)‏ ملليلتر) عند ‎YAS‏ درجة مثوية في ظل جو نيتروجين. تم تقليب الخليط عند ‎YA=‏ درجة مثوية لمدة ‎١,5‏ ساعة وتم إضافة برومو أسيتونيتريل ‎١١( bromoacetonitrile‏ جي ‎٠١8‏ ‏مللي مول) بالتقطير على مدار ‎١‏ ساعة بالرغم من حفظ درجة الحرارة أقل من ‎Vim‏ درجة ‎Aggie‏ ‎٠‏ تتم تقليب خليط التفاعل عند -/ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة والإخماد باستخدام ميثانول سابق التبريد ‎Vo)‏ ملليلتر) على دفعة واحدة. تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق وبعد ذلك المعالجة باستخدام محلول سابق التبريد من حمض أسيتيك )9 ملليلتر) في ‎THE‏ )10 ملليلتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق والصب في براين ‎Yoo)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Ye) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Y x‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق سلفات صوديوم ‎١‏ لامائية والتركيز في ظل ضغط تم خفضه. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هبتان ‎)١ :١ = EtOAc [ heptanes‏ للحصول على -(25)

‎o \ —‏ \ — ‎dimethyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)—-4-(cyanomethyl)pentanedioate‏ ‎١٠ )‏ جم؛ ‎9/61٠6‏ حصيلة) على ‎Cu Lua‏ بلون بني فاتح. إلى محلول من ‎(2S)-dimethyl ~~ 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-‏ ‎YY, A ؛مج٠٠١( (cyanomethyl)pentanedioate‏ مللي مول) في ‎AcOH‏ (50 7 ملليلتر) ثم إضافة ‎Pd/C 96٠٠‏ ) ,1 جم) وثم تقليب الخليط في ‎Ja‏ جو ‎H2‏ 2 ميجا باسكال لمدة ¥ ساعات. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تبخير ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه. تم معالجة المادة المتبقية باستخدام ‎MTBE‏ والتبخير مر أخرى للحصول على -(45) ‎dimethyl 2—(2-aminoethyl)-4—((tert-butoxycarbonyl)amino)pentanedioate‏ (خام) على هيئة مادة صلبة بلون قرنفلي فاتح. ‎٠‏ إلى محلول من ‎(4S)—dimethyl 2—(2-aminoethyl)-4—((tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino)pentanedioate‏ (خام) في ‎Yo) THF‏ ملليلتر) تم إضافة ‎Et3N‏ ‎Y 4)‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مئوية طوال الليل وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة الماء )00 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام كلوريد الميثيلين ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎Y X‏ ( . ثم تجميع الطبقات العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم ‎١‏ ا لامائية؛ والتركيز في ظل ضغط تم خفضه. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هبتان/ 10/6 = ‎)١ :١‏ للحصول على -1611))-2 ‎(2S)-methyl‏ ‎butoxycarbonyl)amino)-3—(2-oxopyrolidin—-3-yl)propanoate‏ )0,0 جم 7618 حصيلة على خطوتين) على هيئة زيت بلون بني فاتح إلى محلول من ‎(28)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2—-‏ ‎9٠‏ 0016 (الإ-0007/0011010-3 )0,0 جم؛ ‎١9‏ مللي مول) في ميثانول )04 ملليلتر) تم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium hydroxide‏ (1, جم؛ ‎YA‏ مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخفيف المحلول باستخدام الماء )04 ملليلتر) والغسل باستخدام ‎EtOAC‏ )00 ملليلتر). تم تعديل الطور المائي إلى رقم هيدروجيني = ؟ باستخدا ‎١‏ ما تم ‎SAL‏ الخ ا نات باستخدام © ‎١٠١‏ ثم ‎X‏ ‎a ;‏ ع ‎HCl‏ مائي وتم ص الخليط الناتج ب م ‎A EtOAc‏

‎o —‏ \ — "). تم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على الحمض المناظر ‎5,١(‏ جم؛ كمي) على هيئة زيت أصفر. تم تبريد خليط من داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد ‎dimethylhydroxylamine‏ ‎١ 3 hydrochloride‏ جم ‎١١,7‏ مللي مول)؛ الحمض 7 ‎١‏ جم يمرلا مللي مول)؛ ‎١١,١7 aa 7,7 4( EDCI ©‏ مللي مول) و1081 ‎١١,١7 can V,0A)‏ مللي مول) في ‎Vo) DMF‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة تراي إيثيل أمين (0,© ملليلترء 77,3 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وتم إضافة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )04 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎.)١ x‏ تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز في ظل ضغط تم ‎٠‏ خفضه. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A)‏ بترولي/ ‎)١ :٠١ = EtOAc‏ للحصول على : ‎tert-butyl ((2S)-1—-(methoxy(methyl)amino)-1-oxo—-3—(2-oxopyrrolidin-‏ ‎),Y) 3-yl) propan-2-yl)carbamate‏ جم؛ 9657 حصيلة) على هيئة زيت أصفر. تم إضافة ‎Y,0) n-BuLi‏ مولارء ‎YAY‏ ملليلترء؛ ‎١,9‏ مللي مول) بالتقطير إلى محلول من أيزو - بروبينيل بروميد )0,8 ‎Abe AY can‏ مول) في ‎Vo, ١( THE‏ ملليلتر) عند ‎YA=‏ درجة ‎Asie‏ وتم تقليب الخليط عند ‎YAS‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم إضافة محلول من : ‎tert-butyl ((2S)-1—-(methoxy(methyl)amino)-1-oxo—-3—(2-oxopyrrolidin-‏ ‎V,0A cane © +) 3-yl) propan-2-yl)carbamate‏ مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )0,4 ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎YA‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تركه ليدفاً حتى ‎٠٠‏ درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎VY‏ ساعة. تم إضافة ‎NHACH‏ مائية مشبعة ‎٠ ١(‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 10/6 ‎ov)‏ ملليلتر ‎L(Y x‏ تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎fil)‏ بترولي/ ‎)١ :٠١ = EtOAc‏ للحصول

و١"‏ على ‎tert-butyl ((2S)-4-methyl-3-oxo-1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)pent-4-‏ ‎(aan ٠٠١( en-2-yl)carbamate‏ 9647 حصيلة) على هيئة زيت أصفر. إلى محلول من ‎tert-butyl ((2S)-4-methyl-3-oxo-1-(2-oxopyrrolidin=3—‏ ‎٠٠١( YI)pent—4-en—2-yl)carbamate‏ مجم؛ 711 مللي مول) في ميثانول ‎٠١(‏ ملليلتر) © عند صفر درجة مثوية تم إضافة ‎٠,4 cpa 1,0) 1202 967٠0‏ مللي مول) يليها ‎Ala)‏ بنزو نيتريل (70© ‎Ale 5,٠٠١ cane‏ مول) ‎Ae 5,٠ «lll AY) DIPEA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‏ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التخفيف باستخدام الماء ‎Yo)‏ ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎ov) EtOAc‏ ملليلتر ‎x‏ 7). تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎Vo‏ المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (مركبات هبتان/ ‎:Y = EtOAc‏ ‎)١‏ للحصول على -2-)-1-00-3-(ال-2- 061:30 ال2-0081- (6ا))-1-(5)) ‎tert-butyl‏ ‎oxopyrrolidin-3-yl) propan—2-yl)carbamate‏ )40 مجم 9648 حصيلة) على هيئة زيت أصفر. مثال 76 ‎tert—Butyl ((28)—-3—(1-methyl-2—oxopyrrolidin-3-yl)-1-((R)-2- ٠‏ ‎methyloxiran—2- -yl)~1-oxopropan-2-yl)carbamate‏

— 00 \ _ 0 ‎OMe‏ 006" وروم ويم 9 ‎LIHMDS‏ 0 مدل 2 ‎wooo ~ A, BrCH,CN oO on‏ ‎NHBoc NC NHBoc NH,‏ ‎HCHO‏ ‎Q‏ لاوا .1 ‎Br‏ ‎MeOOC‏ : ل ‎١ 9. iia‏ سه ‎sg‏ ‎SN‏ بطي ‎wn‏ المي ‎wo TY‏ ‎NHBoc NHBoc NHMe‏ ‎NMe‏ 8 0 ل 0 تم تنفيذ تخليق ‎tert-butyl ((S)-3—((R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-‏ ‎((R)-2-methyloxiran—2-yl)—-1-- oxopropan-2-yljcarbamate‏ بطريقة مشابهة ‎tert-butyl . ((S)-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxo-3—(-2- lal‏ ‎.oxopyrrolidin—3-yl) propan-2-yl)carbamate ©‏ تم إذابة المركب الخام ‎S)-dimethyl ~~ 2-(2-aminoethyl)-4—((tert-¢)‏ ‎butoxycarbonyl)amino)pentanedioate‏ ) 0,0 جم ‎YO,‏ مللي مول) في ميثانول ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم إضافة 96460 فورمالدهيد ‎VE aa ٠.,١( formaldehyde‏ مللي مول) ‎(p> + A) Pd/C‏ ‎٠‏ تتم تقليب الخليط في ظل جو ‎Yo) H2‏ رطل لكل بوصة مربعة) ‎A sad‏ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تبخير ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول على : ‎(28)-dimethyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)—4—(2-‏ ‎(methylamino)ethyl)pentane dioate‏ )0,4 جم؛ خام) على ‎Baa‏ زيت بني داكن.

— \ o ‏أ‎ —

YV ‏مثال‎ ‎(S)—-2-Amino-3—((S)-3,3-difluorocyclopentyl)-1—((R)-2-methyloxiran—-2- ‎yl)pro— pan—1-one and (S)-2-amino-3—((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1- ((R)—=2-methyloxiran-2-yl)pr— opan-1-one

Bi . i 0 0 Hawn TINIAN “ ‏ا‎ BOC 3 1

Fi Fit, ‏يا‎ oy Zn, Pelpleal; ha 2. ier © ha f= py mm ‏آل‎ SE ‏ل‎ ‎ald on 1 1

Rub” ‏مات‎ Boot” ‏وف‎ ‏ا‎ ‏ااي‎ pF Fo 1 3 ‏الم بسار‎ LIER ‏الم‎ ‎7 EN Ma As 2 ‏05ح‎ ALR

LE LN

Boch LA Boch ‏فخا ينطعا حا‎ 3 0 0 ‏ب"‎ 5 i. ‏م 25 حار‎

Ie 5 SC, TRON rs on Hy SiC, Ter ye ‏يب‎ : Ne £3

PG ‏الفصل ب‎ | Canny EY ‏الاستتطبي‎

HE fe 0 1 ert ‏“اسيل‎ ‎: Ih Ky Poti, TOM HR i 1 Ng 0 a 0: fe

Chip” YX ~] oh : od lo} ‏وتراي فينيل فوسفوين‎ (se EA aa YY) 100106 ‏تم تقليب خليط من يودين‎ 1+) acetonitrile ‏مول) فى أسيتونيتريل‎ 970 aa ١8( triphenylphosphine =F ؛٠- ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم بعد ذلك إضافة سايكلو بنتان‎ ١ ‏ملليلتر) لمدة‎ ‏_مول) وتراي إيثيل أمين‎ 5400 aa TAY) cyclopentane-1,3-dione ‏دايون‎ ‎٠٠١ ‏تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ (Jeo, 8A «all TTY) triethylamine ٠ ‏درجة مثوية. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏للحصول‎ )١ :* ‏إلى‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎

—Yoy—

على 7'- يودو سايكلو بنت-7- إينون ‎07)3-iodocyclopent-2-enone‏ جم 7617

حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم إضافة محلول من ‎(R)y-methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—-‏ ‎١٠٠00 «aa YY,4) iodopropanoate‏ مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) إلى خليط من ‎Zn‏ ‎١.٠090 aa ١9,5( ©‏ مول) ويودين )50 جم؛ ‎YT‏ مللي مول) في ‎YO) DMF‏ ملليلتر) في ‎Jb‏ ‏حماية بالنيتروجين. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. بعد ذلك إضافة محلول من ‎=F‏ يودو سايكلو بنت-؟- إينون ‎Y+,A) 3-iodocyclopent-2-enone‏ جم؛ ‎٠‏ مول) في ‎Pd2(dba)3 «( slik 0+) DMF‏ (7,7 جم؛ 0,¥ مللي ‎S—Phos 5 (Js‏ ‎7,١(‏ جم؛ 0,0 مللي ‎(Use‏ تتابعياً. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 00 درجة مئوية. تم

‎٠‏ تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة الماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر ‎.)١ x‏ تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎fu)‏ بترولي/ ‎١ :# = EtOAc‏ إلى ؟: ‎)١‏ للحصول على -16:1)-2 ‎(S)—methyl‏ ‎VY) butoxycarbonylamino)-3-(3-oxocyclopent-]1-enyl)propanoate‏ جم؛

‎١5‏ 9660 حصيلة) على هيئة زيت بلون أصفر باهت. تم هدرجة محلول من ‎(S)-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3—‏ ‎Ale ٠,7 can YY, +) oxocyclopent-1-enyl)propanoate‏ مول) في ميثانول ‎Yoo)‏ ‏ملليلتر) في وجود ‎(aa V0) Pd/C‏ طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل ‎Pd/C‏ ‏بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على زيت عديم اللون ‎YY)‏ جم).

‎٠‏ تتم إذابة المركب الخام سايكلو بنتانون ‎YY, +) cyclopentanone‏ جم؛ ‎YV,Y‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) وتم إضافة ‎DAST‏ (, جب ‎7٠١‏ ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7 يوم عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الصب في بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎٠٠١(‏ ملليلتر 7 ‎.)١‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛

‎Yo‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب

مه ‎-٠‏ ‏ومضي على هلام سيليكا ‎Jf)‏ بترولي/ ‎١ iV = EtOAc‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على -(25) ‎methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—(3,3-‏ ‎(aa Vo) difluorocyclopentyl)propanoate‏ 90617 حصيلة) على هيئة زيت بلون أصفر باهت. © تم إضافة ‎١.159 aa 1,7( LIOH-H20‏ مول) إلى خليط من ‎(2S)-methyl 2—(tert—‏ ‎Yo, +) butoxycarbonylamino)-3—-(3,3—difluorocyclopentyl)propanoate‏ جم؛ ‎Ake £AA‏ مول) في الماء/ ‎THF‏ )00 ملليلتر/ ‎٠٠‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم ‎THE All)‏ وتم تحميض المحلول ‎Sl‏ المتبقي إلى رقم هيدروجيني = 5-4 باستخدام ‎KHSO4 90٠١0‏ مائية. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎٠٠١( EtOAc ٠‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على الحمض المناظر ‎(pa VET)‏ على هيئة زيت بلون أصفر باهت؛ تم استخدامها ‎Bile‏ دون المزيد من التنقية. تم إذابة الحمض الخام ‎VET)‏ جمء ‎EAA‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم إضافة ‎—N‏ ميثيل مورفولين )37,£ ‎$A con‏ مللي مول). تم تبريد المحلول إلى صفر درجة ‎NO‏ مثوية وتم إضافة أيزو بيوتيل كربونو كلوريدات ‎isobutyl carbonochloridate‏ (70ر1 جم؛ 4 _مللي مول) بالتقطير. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية يليها إضافة خليط من لا 0- داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎dimethylhydroxyl amine‏ ملح ‎HCI‏ (5,77 جم؛ ”© مللي مول) وتراي إيثيل أمين (7,17 ‎SLL‏ 00,1 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم صب الخليط ‎٠‏ في الماء ‎You)‏ ملليلتر) وتم فصل الطورين. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎EtOAC‏ ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎Sha‏ (إيثر بترولي/ ‎١ :٠١ = EtOAc‏ إلى ‎(Vee‏ للحصول على ‎add Weinreb‏ المناظر ‎١١,١(‏ جم) على هيئة زيت عديم اللون.

‎o q —_‏ \ _ تم إذابة ‎Weinreb‏ أميد )0 ‎VY,‏ جمء 77,7 مللي مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) وتم إضافة محلول من بروب-١-‏ ين-؟- يل مجنسيوم بروميد ‎prop—1-en-2-ylmagnesium‏ ‎Y Ao) bromide‏ جم ‎٠‏ مول) في ‎Yeo ) THF‏ ملليلتر) عند صفر ‎an‏ مثوية. ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية وبعد ذلك ؟ ساعة عند درجة ‎Shall‏ ‏0 المحيطة. تم صب الخليط في ‎96٠١0‏ حمض نيتريك مائي ‎Yor)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6] ‎٠٠١0١(‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ¢ والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dail gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ ‎١ oY = EtOAc‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على : ‎tert-butyl (2R)-1-(3,3-difluorocyclopentyl)-4-methyl-3-oxopent-4-en-‏ ‎2-yl 080580316 ٠‏ )0,£ جم؛ ‎%Y4‏ حصيلة على ثلاث خطوات). تم إضافة ‎NaCIO‏ المائي (0٠96؛‏ 70,1 ‎can‏ 94,7 مللي مول) بالتقطير إلى محلول من : ‎tert-Butyl (2R)-1—(3,3—difluorocyclopentyl)-4-methyl-3-oxopent-4-en-‏ ‎2-yl carbamate‏ )+ 0,0 جم؛ ‎١٠5,8‏ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند ‎٠-‏ 5 درجة مثوية بالرغم من حفظ درجة الحرارة الداخلية أدناه ‎٠١-‏ درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ 7 ساعة عند صفر درجة مئوية وبعد ذلك طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. يتم صب الخليط في الماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎You) EtOAC‏ ملليلتر ‎(Fx‏ ‏تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز ‎٠‏ ثم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Jil)‏ بترولي/ ‎:٠١ = EtOAc‏ ‎١‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على : ‎tert-butyl (28)-3—(3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2— - ٠‏ ‎propan-2-ylcarbamate‏ 1-0«*0-زالا )0,¥ ‎(aa‏ 5448 حصيلة). تم إضافة ‎VV) TFA‏ جم؛ ‎١5,٠‏ مللي مول) إلى محلول من -3,3)-3-(25) ‎tert-butyl‏ ‎difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo propan-2-‏

IRV

‏ملليلتر). تم تقليب خليط‎ ٠١( ‏مللي مول) في داي كلورو ميثان‎ V,0 ‏جم؛‎ Y,0)ylcarbamate ‏التفاعل لمدة ¥ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز للحصول على الأمين (كمي).‎ ‏ملليلتر)‎ ؟١(‎ dioxane ‏داي أوكسان‎ - 4 ١١ ‏في‎ (Use ‏مللي‎ V,0 TFA ‏تم إذابة الأمين (ملح‎ ‏عند صفر‎ A= ‏وبعد ذلك التعادل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة إلى رقم هيدروجيني‎ ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ Ae 9,٠ cpa 7,7 4( 052-05 ‏تم إضافة‎ Ais ‏درجة‎ © x ‏ملليلتر‎ 04) EtOAC ‏ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. تم استخلاص الخليط باستخدام‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم‎ .)" - 10/86 ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ ‏للحصول على خليط من مزدوجات تجاسم (7,4 جم 9639 حصيلة)؛ تم‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ © : ‏تحضيري استقطابي للحصول على كمية نقية من‎ HPLC ‏فصلهما بعد ذلك بواسطة‎ ٠ benzyl (S)-3-((S)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran—-2- benzyl (S)-3-((R)-3,3— ‏و‎ (a ),))yl)-1-oxo propan-2-ylcarbamate difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo propan-2- ‏جم)؛ على التوالي.‎ +,V) ylcarbamate

Benzyl (S)—-3-((S)—3,3—difluorocyclopentyl)-1-((R)-2- ‏ثم هدرجة‎ 5 ‏مجم؛ + 989 مللي‎ Yo +) methyloxiran—2-yl)—1-- oxo propan-2-ylcarbamate ‏مجم؛ 000+ مللي مول) في‎ V0 8) p-TSOH-H20, (aa +,)) Pd/C ‏في وجود‎ (Use ‏درجة مثوية. تم فصل 0/0 بالترشيح وبعد ذلك تم‎ 9-٠ ‏ساعة عند‎ ١ ‏ميثانول )1 ملليلتر) لمدة‎ )5(-2-20100-3-))5(-3,3- ‏تركيز ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف للحصول على‎ & difluorocyclopentyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)pr- opan-l1-one ٠٠ ‏استخدامها مباشرةً.‎ (S)-2-amino-3((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-1-((R)-2- : ‏تم تضنيع‎ ‏بطريقة مشابهة.‎ methyloxiran-2-yl)pro— 0880-1-6

-؟1١-‎

YA ‏مثال‎ ‎tert-Butyl ((S)-3—((1r,4S)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)cyclohexyl)-1-((R)- 2-me- thyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate

OH OH MeO CCl, .. ‏من اهدي“ ول‎ : 22 ١ PPTS NH ‏ب‎ ‎BocHN jo Pro cong? DCM eS

OPMB OPMB

NaOH (aq) ‏ل‎ CDI, DCM, DIEA 11 Nee

MeOH ‏ومع‎ OF MeNHOMe-HCI EE THF 6 ‏ل‎ ‎© ‏0ط‎ PMBO, 1. NaOCl, DMF 1.

SUN A Re

BocHN BocHN 0 6 (S)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-(4- ‏تم هدرجة خليط من‎ © acetic ‏جمء 1.0 مللي مول)؛ حمض أسيتيك‎ ٠9,0( hydroxyphenyl)propanoate ‏جم؛‎ ٠,7 9( platinum oxide ‏مول)؛ وبلاتينيوم أكسيد‎ Ae 0,09 ‏ميكرو لترء‎ ؟”7١(‎ 0

Parr ‏ملليلتر) في مرطبان هزاز‎ YY 7 isopropanol ‏مللي مول) في أيزو بروبانول‎ 8,17 ‏من سيليت‎ daha ‏ساعة. ثم ترشيح الخليط خلال‎ ١ ‏ميجا باسكال لمدة‎ EY ‏باستخدام هيدروجين‎ ‏للحصول على‎ (EtOAC ‏مركبات هكسان/‎ ١ :١( ‏والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب‎ ٠ ‏الذي تم إعادة بلورته من‎ (aa YY) 015/0805 isomers ‏خليط من أيزومرات سيس/ ترانس‎ cis alcohol (S)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)- ‏للحصول على‎ EtOAC ‏نقاء)‎ 9050 96٠ ‏جم؛‎ ,17( 3—((1s,4R)—-4-hydroxycyclohexyl)propanoate trans alcohol (S)-methyl 2-))6:1- (cll ‏عديمة‎ la sak ‏على هيئة‎ butoxycarbonyl)amino)-3—((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)propanoate yo (S)—methyl 2—((tert— ‏زيت رائق واختزال زائد‎ Jeo (s& 9085 967 ‏مجم؛ء‎ 1,8)

-7+؟- ‎«aa ٠٠١,7 ( butoxycarbonyl)amino)-3—-cyclohexylpropanoate‏ 9607). تم استخدام الأيزومر المخصنّب في التفاعل التالي دون المزيد من التنقية. تم إضافة محلول من -(1,45))-3-(800100(ال4/681501ه1نا1611-5))-2 ‎(S)-methyl‏ ‎Yo, +) 4-hydroxycyclohexyl)propanoate‏ جم؛ 17,0 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎(All You) ©‏ عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎=f‏ مثوكسي - بنزيل - إستر ‎Methoxy—‏ ‎benzyl ester‏ لحمض ‎BY YY‏ كلورو - أسيتيميديك ‎trichloro—acetimidic acid‏ ‎can YA, 4)‏ 95,7 مللي ‎(Use‏ و0015 (17, جمء 1,70 مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎Ga‏ حتى ‎dap‏ الحرارة المحيطة على مدار ‎YE‏ ساعة. تم إضافة داي كلورو ميثان ‎Yor)‏ ‏ملليلتر) وتم غسل الطبقات العضوية باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ الماء؛ براين؛ ‎٠‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم» والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب للحصول على ‎(S)-methyl ~~ 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—((1r,4S)-4-((4-‏ ‎YY, +) methoxybenzyl)oxy)cyclohe— xyl)propanoate‏ جم؛ ‎(AY‏ على هيئة زيت عديم اللون. ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 ) J = 8.7‏ ‎Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, ٠‏ ‎3H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.15‏ ‎(m, SH), 1.43 (s, 9H), 0.89 (m, 2H).‏ ‎«C23H35NO6 1 MS (El)‏ المكتشفة 444,7 ‎F[Na+M]‏ ‏إلى محلول من ‎(S)—methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)—-3—((1r,48)-4—((4-‏ ‎V0, +) methoxybenzyl)oxy)cyclohe— xyl)propanoate ٠٠‏ جم؛ 5,71؟ مللي مول) في ‎Yo.) MeOH‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎NaOH‏ (مائي؛ ‎١‏ مولارء 7,٠لا‏ ‎7٠,7 «plik‏ مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. بعد ‎Al‏ ‏المذيب؛ تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام داي كلورو ميثان ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم تعديل المحلول باستخدام ‎١( HOI‏ مولار) إلى رقم هيدروجيني ‎YY‏ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء

١+

وبراين؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم؛ ‎rad ily‏ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب للحصول على ‎(S)—2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—((1r,45)-4—((4-‏

.)76/87 ‏جم‎ YY,0) methoxybenzyl)oxy)cyc— lohexyl)propanoic acid (S)—2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—((1r,45)-4—((4- ‏محلول من‎ J ‏مللي مول)‎ ١١١ aa VY, 0) methoxybenzyl)oxy)cyc— lohexyl)propanoic acid ° carbonyl ‏ملليلتر) عند صفر درجة مثوية تم إضافة كربونيل داي إيميدازول‎ Yor) DCM ‏في‎ ‎٠,8 ‏لمدة‎ Aggie ‏مللي مول) وتم تقليب الخليط عند صفر درجة‎ 50850 aa, 2A) diimidazole ‏هيدرو كلوريد‎ oad ‏هيدروكسيل‎ die ‏المحلول .تم إضافة . داي‎ J) ‏ساعة.‎ ‏رلا‎ ١( DIEA ‏مللي مول)‎ ١4 ‏جم‎ 0,44) dimethylhydroxylamine hydrochloride ‏ساعة.‎ ٠١ sad ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب‎ Bad ‏جمء؛ 11,4 مللي مول). تم تبريد الخليط‎ ٠ celal) ‏بيكربونات صوديوم (مشبع)؛‎ HCL ‏ع‎ oY ‏تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء؛‎ ‏براين؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم. تم تجميع الطبقات العضوية؛ والترشيح والتركيز. تم التنقية‎ tert-butyl ((S)-1-(methoxy(methyl)amino)- ‏بواسطة عمود استشراب للحصول على‎ 3—((1r,4S)-4~((4-methoxybenzyl)oxy)cyclohex— ‏1حزالا‎ -00010680-2-

(%7¢ ‏جم؛‎ AQ) yl)carbamate yo tert-butyl ((S)—1-(methoxy(methyl)amino)-3—((1r,48)-4—((4— ‏إلى محلول من‎ ‏جم‎ 5( methoxybenzyl)oxy)cyclohex—yl)—1-oxopropan-2-yljcarbamate ‏بروبينيل مجنسيوم بروميد‎ —Y Alm) ‏.تم‎ (pall ov) THE ‏في‎ (Use Ake ٠4 ‏مللي مول) بالتقطير‎ 99, ible ١١١ ‏مولارء‎ +,0) propenylmagnesium bromide ‏درجة مئوية لمدة 7 يوم ثم تركه ليدفاً حتى درجة‎ Yoo ‏ساعة. تم تقليب الخليط عند‎ ١ ‏على مدار‎ ٠ ‏مائية مشبعة‎ 101140١ ‏ساعة إضافية ثم الصب في‎ ١ ‏الحرارة المحيطة. تم تقليب الخليط لمدة‎ ‏ملليلتر) وتم تعديل الخليط‎ Yoo) EtOAC ‏ساعة. تم إضافة‎ ١ sad ‏ملليلتر) والتقليب‎ £04) ‏تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء‎ Y= ‏ع) إلى رقم هيدروجيني‎ 1) HCI ‏باستخدام‎ ‏والتنقية بواسطة عمود‎ GS ‏وبراين؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم. تم ترشيح المحلول»‎ tert-butyl ))5(-1-))1,45(-4-))4- ‏اللحصول على‎ Kha Sa ‏استشراب‎ Yo

‎methoxybenzyl)oxy)cyclohexyl)-4-methyl-3-oxopent-4-- en-2-‏ ‎V, 8) yl)carbamate‏ جم ‎(PAY‏ ‏إلى محلول من ‎tert-butyl ((S)-1-((1r,4S)-4—((4-‏ ‎methoxybenzyl)oxy)cyclohexyl)-4-methyl-3-oxopent-4-- en-2-yl)‏ ‎carbamate 2‏ ) 6 جم ‎١/7‏ مللي مول» ‎٠.١‏ مكافئ) في ‎YY. ) DMF‏ ملليلتر) ‎١٠١.- die‏ درجة مئوية تم إضافة ‎NaOCI‏ (967 وزن/ وزنء 7,7 ملليلتر؛ 4,4 ؟ مللي مول) بمعدل لحفظ درجة حرارة داخلية أقل من < ‎٠١-‏ درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة ‎١‏ ‏ساعات ثم التخفيف باستخدام ‎Vou) EtOAc‏ ملليلتر) والماء ‎You)‏ ملليلتر)؛ والاستخلاص باستخدام ‎Jue (XY) EtOAc‏ الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق ‎Ye‏ سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز . ثم تنقية المادة الخام المتبقية بواسطة عمود استشراب للحصول على ‎tert-butyl ((S)=3—((1 r4S)-4-((4-‏ ‎methoxybenzyl)oxy)cyclohexyl)-1-((R)-2-methyloxiran— —2-yh-1-‏ ‎ax Y,1Y) oxopropan—-2-yl)carbamate‏ )£%( ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.9‏ ‎Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.79 (s, ٠‏ ‎3H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.84 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.50 — 0.98 (m, 6H).‏ 1.65 = 1.72 ‎«C25H3TNOG 1 MS (El)‏ المكتشفة 4707 ‎A[Na+M]‏ ‏مثال ‎vq‏ ‎tert-Butyl ((S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan— ٠‏ ‎2-yl)- carbamate‏

-¥10— ‎isobutylchloroformate,‏ ‎MeNHOMe HCI, TEA, DCM, Je‏ ‎Or NMM | BrMg‏ ‎BocHN BocHN N-ome‏ ‎THF‏ 0 0 ‎NaOCl, DMF 0‏ ااال ‎BocHN BocHN‏ 0 0 إلى محلول من داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدرو كلوريد ‎dimethylhydroxylamine‏ ‎«aa ,54( hydrochloride‏ 500 مللي مول) في ‎DCM‏ )04 ملليلتر) عند صفر درجة ‎date‏ ‏تم إضافة تراي ‎Ji)‏ أمين ‎0,£Y)‏ ملليلترء 491,9 مللي مول). في دورق منفصل تم تبريد -(5) ‎V+, +)2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanoic acid o‏ جم؛ 4 مللي مول) في ‎DCM‏ )00 ملليلتر) 5 ‎ov) THF‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة أيزو بيوتيل كلورو فورمات ‎«lll £,AY) isobutylchloroformate‏ 1.5 ؟ مللي مول) يليها ا١١-‏ ميثيل مورفولين ‎5,٠ ( methylmorpholine‏ ملليلترء 1,4 ‎Ale‏ مول). بعد ‎١‏ ‏ساعة تم إضافته إلى خليط داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎.dimethylhydroxylamine‏ تم ترك ‎٠‏ الخليط المجمع ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة على ‎١6 ae‏ ساعة عند هذه الفترة تم الإخماد باستخدام الما 6 والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع) ¢ والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ ‎(XY)‏ والغسل باستخدام براين» والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. ثم الحصول على ‎(S)-tert-Butyl (3-cyclohexyl-1-(methoxy(methyl)amino)-1-‏ ‎VY, Y) oxopropan-2-yl)carbamate‏ جم) على هيئة زيت عديم اللون تم نقله للمرحلة التالية ‎١‏ دون المزيد من التنقية. ‎MS (EI)‏ ل ‎«C1I6H30N204‏ المكتشفة ‎+[M-Boc] 7١١,١‏ إلى ‎(S)-tert-butyl (3—cyclohexyl-1-(methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan—‏ ‎VY,Y) 2-yl)carbamate‏ جم؛ ‎YA‏ مللي مول) في ‎Yoo) THE‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية تم إضافة أيزو بروبينيل مجنسيوم بروميد ‎isopropenylmagnesium bromide‏

‎VY, Y)‏ ملليلتر من محلول ‎١,5‏ ع في ميثيل ‎١.٠١٠7 THF=‏ مول) بالتقطير. بعد التقليب عند صفر درجة مئوية لمدة 7 ساعة تم إخماد الخليط باستخدام هبتان/ حمض سيتريك ‎.)١ :١(‏ تم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAC‏ (77)؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم سحن المنتج الخام من (صفر درجة مئوية) ميثانول بارد للحصول © على ‎(S)-tert-butyl (1-cyclohexyl-4-methyl-3-oxopent-4-en-2-‏ ‎yl)carbamate‏ )0,1 جم؛ £9( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلورية عديمة اللون. ‎MS (El)‏ ل 01711290103؛ المكتشفة ‎+[M-Boc] ١٠93.7‏ إلى ‎(S)-tert-butyl (1-cyclohexyl-4-methyl-3-oxopent-4-en-2-‏ 6 (الا (5,771 جم ‎YAY‏ مللي مول) في ‎DMF‏ عند ‎٠١-‏ درجة ‎Lge‏ تم إضافة ‎fll £V,1) 018001 ٠‏ من 909,5 ‎fos‏ وزن من محلول؛ ‎YY‏ مللي مول). تم إضافة ‎NaOC‏ بمعدل لحفظ درجة حرارة داخلية من < ‎٠١-‏ درجة مثئوية. بعد اكتمال الإضافة تم نقل خليط التفاعل إلى حمام ثلج والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة إضافية عندها تم تخفيفه باستخدام الماء ‎(EtOAc‏ والاستخلاص باستخدام ‎EtOAC‏ (77)؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز . ثم التنقية بواسطة عمود استشراب 9 : ‎١‏ هبتان/ ‎(EtOAc‏ ‎Vo‏ للحصول على ‎tert-butyl ((S)-3—-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-‏ ‎aa YA) OXopropan-2-yl)carbamate‏ %70( على هيئة مادة صلبة غير متبلورة عديمة اللون. ‎MS (El)‏ 1 0171129104 المكتشفة ‎(=MH) ٠٠١١7‏ تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎tert-butyl ((S)—3-cyclopropyl-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ٠‏ ‎oxopropan—2-yljcarbamate tert-butyl ((S)-3-cyclobutyl-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan-2-yljcarbamate‏ .

—Y1v- ٠١ ‏مثال‎ ‎tert—Butyl ((S)—3—cyclopentyl-1—((R)—oxiran-2-yl)-1-oxopropan—2- yl)carbama- te tN } } 3 Boel, MEL, &

A Aol, Me Lk 0088 . ‏ا‎ ‎MO hd EA TE NE ‏و حوب هص | وبيت 3 د‎ ihe

Sig Ni MOH IRIN ‏ا ا‎ a 0084 1

A 1 “1 “Ode ‏ممقالة‎ 0

THC, EN ‏ا‎ ‎Hag, ! 1 ‏حش‎ a on OGM ‏لكب‎ RMB 1 1 ‏ل 1 لس ص‎ Sc > ‏وير ا‎ ‏يسا كرحا‎ In, 15-5 ‏ل‎ 1 ‏تلمح و0‎ DMF ‏ممق | ب[‎ ust

LOH, 0 2 Mp, POC, 0 ‏كلوروقورمات‎ ‏ا تنصووي‎ ha Ny PRA, THEDICM; ‏ااا‎ as I ‏وا بيو‎ ad yom [PE ١ ‏الس‎ Joe IB. SHR JeDRMMe HOLL ‏نا‎ NHB Se SHBG BUS, TEA ~~. Sve =,

Pian J Poa < ; gs ‏دا متتاوية لأسي ولحي ىن لالس‎ 1 ‏الى اسان .ل‎ GY ‏“مومع‎ yr THF Boe 7 ‏كي‎ BME ‏وح‎ ‎5 8 ‏في دورق مستدير القاع إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة أسيتيل‎ (illo £00) ‏تم تبريد ميثانول‎ 5 ‏مول) بالتقطير. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب‎ ١,77 «lll 00)acetyl chloride ديرولك‎ ٠75 ‏جم‎ Vo) H-Ser-OH ‏دقاثئق وتم إضافة‎ ٠١ sad ‏الخليط عند درجة الحرارة المحيطة‎ ‏ساعة وبعد ذلك‎ ١ ‏لمدة‎ de ‏درجة‎ Av ‏مول) على ثلاث أجزاء . تم تسخين خليط التفاعل عند‎ (S)—methyl 2-2800100-3- ‏التركيز. تم إضافة المادة المتبقية في ظل التفريغ للحصول على‎ ‏(كمي) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم‎ hydroxypropanoate hydrochloride | ٠ ‏استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.‎ (S)-methyl 2-amino-3-hydroxypropanoate ‏تم تعليق المركب الخام‎ ‏ملليلتر) والى ذلك الخليط تم إضافة تراي إيثيل‎ Yoo) DCM ‏مول) في‎ +,Y 4) hydrochloride

—Y1A- ‏عند صفر درجة مئوية. تم‎ (Use ١7١ aa TA) Boc20 5 (Use ١,257 ‏أمين (79 ملليلتر؛‎ ‏التبريد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك‎ ales ‏إزالة‎ ‏ملليلتر). تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل‎ Yeo) MTBE ‏التخفيف باستخدام‎ ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ sald) ‏ضغط تم خفضه. تم تنقية‎ (S)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3- ‏للحصول على‎ © ‏حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون.‎ 9094 (aa ٠١( hydroxypropanoate ‏جم؛ 50860 مول)‎ YTV) triphenylphosphine ‏تم تبريد خليط من تراي فينيل فوسفوين‎ ‏ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية‎ ٠٠١( DCM ‏مول) في‎ 5٠ ‏جم؛‎ YE) imidazole ‏وايميدازول‎ ‏ساعة. تم‎ ١,5 ‏على أجزاء صغيرة على مدار‎ (Use 5٠ ‏جم‎ VYV) iodide ‏وتم إضافة يوديد‎ ‏التبريد وتم تقليب الخليط لمدة 6,5 ساعة. بعد إعادة تبريد الخليط إلى صفر درجة‎ ales AN) ٠ (S)—methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3— ‏مثوية؛ تم إضافة محلول من‎ ‏ملليلتر) بالتقطير. بعد‎ Yer) DCM ‏في‎ (se «YY ‏جم؛‎ VY) hydroxypropanoate ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ Bad ‏الإضافة؛ تم إزالة حمام التبريد وتم تبريد الخليط‎

MTBE ‏ساعة. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح لإزالة معظم المذيب. تم إضافة‎ 5 ‏إلى المادة المتبقية وتم ترشيح الخليط لإزالة تراي فينيل فوسفوين أكسيد‎ (Gillke £00) Vo ‏تم تركيز ناتج الترشيح وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ Ltriphenylphosphine oxide (R)-methyl 2-((tert- ‏ا للحصول على‎ Kha ‏استشراب ومضي على هلام‎ ‏حصيلة) على هيئة‎ 90614 aa VE, +) butoxycarbonyl)amino)-3-iodopropanoate ‏مادة صلبة عديمة اللون.‎ ‏في الإجراء‎ cyclopent-1-en—1-yl trifluoromethanesulfonate ‏تتم وصف تخليق‎ ٠ tert-Butyl ((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran— ‏الخاص‎ ‎2-yl)-1-oxopropan-2-yl- Jcarbamate £7) TMSCI ‏ملليلتر) تم إضافة‎ 00 0) DMF ‏مول) في‎ ٠,60 ‏جم؛‎ VYY) ‏إلى معلق من زنك‎ ‏ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. تم تصريف السائل‎ ‏ملليلتر). تم إعادة تعليق المادة‎ ٠٠0077( DMF ‏الرائق العلوي وتم غسل المادة المتبقية باستخدام‎ Yo

الصلبة الناتجة في ‎Yeo) DME‏ ملليلتر) وتم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية. تم إضافة محلول من ‎(R)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-iodopropanoate‏ ‎٠١(‏ جم؛ء ‎١.77١‏ مول) في ‎Yeo) DMF‏ ملليلتر). تم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية في ظل نيتروجين لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم تصريف السائل الرائق العلوي والإضافة بالتقطير إلى محلول من ‎cyclopent-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate o‏ )+4 جم ‎(Uso YY‏ ‎CI2(dppf)Pd‏ )3,¥ جم؛ ‎£,V‏ مللي مول) في ‎DMF‏ )00 ملليلتر). بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎5٠0‏ درجة مئوية في ظل نيتروجين طوال الليل ثم التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة براين ‎ove)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎MTBE‏ ‎5٠00 XY)‏ ملليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية؛ والغسل باستخدام براين؛ والتركيز. تم تنقية المادة ‎٠‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A)‏ بترولي/ 0/6اع - ‎١ :٠٠١‏ إلى ‎_)١ ٠‏ للحصول على ‎(S)-methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-‏ ‎(cyclopent-]1-en—1-yl)propanoate‏ على هيئة زيت لزج (17 جم؛ 9677 حصيلة).

إلى محلول من ‎(S)—methyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(cyclopent-1-‏ ‎en—1-yl)propanoate‏ (17 جم؛ ‎YY‏ ,+ مول) في الماء/ ميثانول ‎Ave)‏ ملليلترء 7: ‎)١‏ تم ‎Vo‏ إضافة هيدروكسيد ليثيوم هيدرات ‎١9,7( lithium hydroxide hydrate‏ جم» 5760© مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك التركيز لإزالة معظم الميثانول. تم ‎Jue‏ المادة المتبقية باستخدام ‎DOM‏ )£00 ملليلتر) وتم تحميض الطور ‎Sl‏ ‏باستخدام ‎HOI‏ مخفف إلى رقم هيدروجيني = 4-7 . تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ ‎(ills Tou xY)‏ تم تجميع الطبقات العضوية والتركيز للحصول على -1611))-2-(5) ‎butoxycarbonyl)amino)-3—-(cyclopent-1-en-1-yl)propanoic acid 9٠‏ )71© جم

59 حصيلة) على ‎Aaa‏ زيت لزج؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎(S)—2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(cyclopent-1-en—-1-‏ ‎yl)propanoic acid‏ )01 جم ‎YY‏ ,+ مول) فى ‎ove) Jolie‏ تر ) تم إضافة ‎YY) Pd/C‏

جم موا في ‎ad‏ لوا ~- & £ جم؛ ‎vo YY‏ مول + ‎٠‏ %( ثم تقليب الخليط في ‎Ja‏ جو هيدروجين ) ‎١‏ جوي) عند درجة الحرارة ‎Yo‏ المحيطة طوال الليل وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ‎Jb‏

IVI

(S)—2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—- ‏ضغط & خفضه للحصول على‎ ‏جم؛ 96959 حصيلة) على هيئة زيت لزج؛ تم استخدامها‎ 00) cyclopentylpropanoic acid في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى دورق معبأ بمركب -3-(810100( الإ10/6810017نا1611-5))-2-(5) ‎cyclopentylpropanoic acid °‏ )00,4 جم؛ ‎7٠‏ مللي مول) تم إضافة ‎Av +) THE/DCM‏ ‎.)١ :١ «bile‏ تم تبريد المحلول إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة إيثيل كلورو فورمات ‎ethyl‏ ‎chloroformate‏ )© ؛؟ ملليلتنء ‎Yov‏ مللي مول) ‎YA, 3 NMM‏ ملليلترنء ‎Yov‏ مللي مول) بالتقطير بعد ذلك. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند صفر درجة مثئوية في ظل نيتروجين لمدة ‎١‏ ‎els‏ إلى الدورق ‎AY‏ المعباً ‏ باستخدام ‎die gh -© WN‏ هيدروكسيل أمين ‎YOY «an 5,0( HCI dimethylhydroxylamine | ٠‏ مللي مول) تم إضافة ‎g++) DCM‏ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثئوية وتم إضافة ‎YAY) TEA‏ ملليلترء؛ 7748 مللي مول). تم نقل الخليط الناتج إلى دورق التفاعل السابق. تم ترك خليط التفاعل ‎bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. ثم تم إخماد التفاعل باستخدام الماء ‎ove)‏ ملليلتر) وتم فصل الطورين. تم غسل الطور العضوي باستخدام الماء )04 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات ‎Vo‏ صوديوم ا لامائية؛ والتركيز للحصول على ‎(S)-tert-butyl (3-cyclopentyl-1-‏ ‎da le (methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan-2-yljcarbamate‏ زيت عديم اللون ‎aa Tr)‏ 90957 حصيلة)؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎(S)-tert-butyl (3—cyclopentyl-1—(methoxy(methyl)amino)-1-‏ 880136 (الإ-0:40010680-2 ‎(dss Ak AY an Y,0)‏ في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) تم ‎Ye‏ إضافة قينيل مجنسيوم بروميد ‎Y1,Y) vinylmagnesium bromide‏ ملليلترء 77,7 مول) عند صفر درجة مثئوية بالتقطير. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية لمدة 7 ساعة وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ المائي المشبع ‎Vo)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎ETOAC‏ (77 0 ملليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تتقية المادة المتبقية ‎Yo‏ بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Jil)‏ بترولي/ 10/6 = ‎)١ :٠٠١‏ للحصول

-١/؟-‏ على ‎(S)-tert-butyl (1-cyclopentyl-3-oxopent-4-en-2-yl)carbamate‏ على هيئة زيت أصفر ‎AOE)‏ مجم 9674 حصيلة). تم تبريد محلول من ‎(S)-tert-butyl (1-cyclopentyl-3-oxopent-4-en-2-‏ 816 الا( ‎Ao‏ مجم؛ ١٠,؟‏ مللي مول) في ‎Vo) DMF‏ ملليلتر) إلى ‎Veo‏ درجة مثوية © وتم إضافة محلول تبييض )4,00 ملليلترء ‎A ١,8‏ مول؛ ‎96٠١‏ نوع نشط) بالتقطير في ظل نيتروجين. تم تدفئة خليط التفاعل إلى صفر درجة مثوية والتقليب لمدة ‎٠,5‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Vo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎xY) EtOAC‏ 00 ملليلتر). تم تجميع الأطوار العضوية 4 والغسل باستخدام براين ) ‎OXY‏ ملليلتر) ¢ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز ‎٠‏ ثم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Ad)‏ بترولي/ ‎)١ :A+ = EtOAc ٠‏ للحصول على ‎tert-butyl ((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-oxiran—‏ ‎2-yl)—1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ على هيئة زيت لزج ‎V0)‏ مجم؛ ملوثة ببعض الشوائب؛ 9647 حصيلة) على ‎dia‏ زيت أصفر. مثال ‎tert-Butyl ((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2- : Y‏ ‎methyloxiran—2-yl)—1-oxop— ropan—2-‏ ‎yl)carbamate yo‏ 3 ا ‎OMe‏ اح ممق 4 ‎Zn, 15-4 oO‏ "م ‎EO RAO‏ - 1 و ونان ‎ps‏ [ ضاي ا _ ‎Ng‏ ‎EY es OMe‏ أ مق نما ‎ht Seed NHEoC‏ ‎A ch 1 !‏ ندا ا طبحم ‎LOH a ee Nh‏ ‎see THE‏ اسح ‎HO MeOH od NMBag THE, DOM‏ بخ ]5 ‎ran AL ~~ Mas PEN‏ 0 مب ‎TY‏ ‏ا ا موا ل

—YVY-

إلى محلول من سايكلو بنتانون ‎cyclopentanone‏ )00 جم؛ ‎١176‏ مول) في ‎(A ٠,( DCM‏ تم إضافة 182003 (؛١٠‏ جمء 94860 ‎(Jee‏ وتم تبريد الخليط إلى ‎Yeo‏ درجة ‎Aggie‏ تم ‎ddl)‏ تراي فلورو ميثان سلفونيك لا مائي ‎YYV) Trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ‎YY eo plik‏ ,+ مول) بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم إزالة ‎ales‏ التبريد وتم تقليب خليط التفاعل عند © درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. أشار تحليل ‎GC-MS‏ إلى عدم اكتمال التفاعل وتم إضافة تراي فلورو ميثان سلفونيك لا مائي إضافي ‎١.70 «lille TF)‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎gal sad‏ 4 ساعات ثم الإخماد باستخدام الماء (800 ملليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yeo) DCM‏ ملليلتر). تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل باستخدام براين؛ والتركيز للحصول ‎le‏ مايكلو .| بنتنيل ‏ تراي ‎Cle oof‏ سلفونات ‎cyclopentenyltrifluoromethanesulfonate ٠٠‏ على هيئة زيت لزج ‎Vr)‏ جم 7677

حصيلة)؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى معلق من زنك ‎VYY) ZINC‏ جم؛ ‎٠,560‏ مول) في ‎DMF‏ )00 ملليلتر) تم إضافة ‎TMSCI‏ ‏)£7 ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. تم إزالة المادة السائلة الرائقة العلوية وتم ‎Jue‏ المادة المتبقية باستخدام ‎Yoo) DMF‏ ملليلتر ‎(VY x‏ تم ‎sale)‏ ‎١‏ تعليق المادة الصلبة الناتجة في ‎Yeo) DME‏ ملليلتر) وتم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية. تم إضافة محلول من ‎(R)y-methyl ~~ 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-‏ ‎iodopropanoate‏ (؟١٠‏ جم؛ء ‎١77١‏ مول) في ‎Yoo) DMF‏ ملليلتر). تم تقليب الخليط عند صفر درجة ‎Ryde‏ في ظل نيتروجين لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم إزالة المادة السائلة الرائقة العلوية والإضافة إلى محلول من ‎trifluoromethanesulfonate‏ الإ-02(0/0100601-1-80-1 جم فا ‎Yo‏ مول) 5 ‎CI2(dppf)Pd‏ (7,5 جم؛ ‎£,Y‏ مللي مول) في ‎DMF‏ )000 ملليلتر) بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ 5 درجة مئوية في ظل نيتروجين طوال الليل ثم التبريد إلى ‎da‏ الحرارة المحيطة. تم إضافة براين )044 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yeo) MTBE‏ ملليلتر ‎x‏ ؟). تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل باستخدام براين؛ والتركيز. تم تنقية ‎sola)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A)‏ بترولي/ ‎EtOAc‏ =

ضففة ‎١:‏ إلى ‎)١ :5٠0‏ للحصول على ‎(S)-Methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3—‏ ‎cyclopentenylpropanoate‏ على هيئة زيت لزج ‎aa NY)‏ 9677 حصيلة). ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 5.48 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H),‏ 4.40-4.43 ‎(m, 2H), 1.45 (s, 9H). ©‏ 1.82-1.93 إلى محلول من ‎(S)-methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3-‏ ‎cyclopentenylpropanoate‏ (17 جم ‎(Use +, YY‏ في الماء/ ميثانول ‎٠00(‏ ملليلترء 7: ‎)١‏ تم إضافة هيدروكسيد ليثيوم هيدرات ‎lithium hydroxide hydrate‏ (أركتجي 510 مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎Shall‏ المحيطة طوال الليل وبعد ذلك التركيز ‎AY‏ ‎Vo‏ معظم ميثانول. تم غسل ‎sald)‏ المتبقية باستخدام ‎DOM‏ )£00 ملليلتر) وتم تحميض الطور ‎SW)‏ باستخدام ‎HOI‏ مخفف إلى رقم هيدروجيني = 7-؛. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) DCM‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع الطبقات العضوية والتركيز للحصول على -1611)-2-(5) ‎«xa 07) Butoxycarbonylamino)-3-cyclopentenylpropanoic acid‏ 76550 حصيلة) على هيئة زيت لزج؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 10.47 (br. 5, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.98 ١٠‏ ‎(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.25-2.34‏ ‎(m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).‏ إلى دورق معبأ باستخدام ‎(S)—2~(tert-Butoxycarbonylamino)-3-‏ ‎7٠ can 00,4) cyclopentenylpropanoic acid‏ مللي مول) تم إضافة ‎THF/DCM‏ ‎Ave) 0 ٠١‏ ملليلترء ‎.)١ :١‏ تم تبريد المحلول إلى صفر درجة مئوية وإضافة إيثيل كلورو فورمات ‎ethyl chloroformate‏ )© ؛؟ ملليلتر؛ ‎Yov‏ مللي مول) ‎Yov ¢ sills YA, 3 NMM‏ مللي مول) بالتقطير بعد ذلك. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية في ظل نيتروجين لمدة ‎١‏ ساعة. إلى الدورق الآخر المعباً باستخدام !ا ©- داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎Ak YoV «aa Yo) HCI dimethylhydroxylamine‏ مول) تم إضافة ‎g++) DCM‏

١/6

ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎YYA «slike YAY) TEA‏ مللي مول). تم نقل الخليط الناتج إلى دورق التفاعل السابق. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم إخماد الخليط باستخدام الماء ‎50٠0(‏ ملليلتر) وتم غسل الطور العضوي باستخدام الماء (00© ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز © للحصول على ‎(S)—tert-butyl (3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-‏ ‎(methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ على ‎da‏ زيت عديم

اللون ‎can Te)‏ 9697 حصيلة)؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎(S)—tert-butyl (3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-‏ ‎AY) (methoxy(methyl)amino)—1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ جم؛ ‎١7١‏ مول) ‎Ye‏ في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) تم ‎Ala)‏ كمية محضرة حديثاً من ‎prop—1-en-2-ylmagnesium‏ ‎٠.١ ill 47, 056‏ مول) عند صفر درجة مثئوية بالتقطير. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية ‎١ sad‏ ساعة ثم الإخماد باستخدام كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ المائي المشبع ‎vv)‏ 0 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ )£44 ملليلتر ‎x‏ 7). تم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم ‎١5‏ لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Jl)‏ ‏بترولي/ ‎)١ :٠٠١ = EtOAc‏ للحصول على ‎(1-(cyclopent-1-en-1-‏ ال1نا111-5-(5) ‎yl)-4-methyl-3—oxopent-4-en-2-yl)carbamate‏ على هيئة زيت عديم اللون

‎aa 9,7(‏ 96507 حصيلة). تم تبريد محلول من ‎(S)-tert-butyl (1-(cyclopent-1-en—1-yl)-4-methyl-3-‏ ‎can ٠ ) oxopent-4-en-2-yl)carbamate Ye‏ 75,1 مللي مول) في ‎YA ) DMF‏ ملليلتر) إلى ‎Yom‏ درجة مثوية وتم إضافة مادة مبيضة )08,0 ملليلترء ‎7٠١7‏ مللي مول؛ + )%( بالتقطير في ظل نيتروجين. تم تدفئة خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية والتقليب لمدة 1,0 ساعة. تم إضافة الماء ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ ‏"). تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام براين (700 ملليلتر 7 7)؛ والتجفيف فوق ‎YO‏ سلفات صوديوم لاماثية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على

اج 7 \ _ هلام سيليكا للحصول على ‎tert-butyl ((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)—-1-oxopropan—-2-yl- 1636‏ على هيئة زيت لزج )0,1 ‎%oY can‏ حصيلة). ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 4.62 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), ‎4.44-4.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), © ‎2.56-2.52 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 5H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), ‎1.41 (s, 9H). ‏تم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة: ‎tert-butyl ((S)-3—(cyclohex-1-en-1-yl)-1~((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- oxopropan-2-yl)- carbamate ٠٠ ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 5.46 (s, 1H), 4.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), ‎4.45-4.38 (m, 1H), 3.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), ‎2.44-2.38 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 5H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), ‎1.42 (s, 9H). ١ ‏مثال‎ ١٠ ‎tert—Butyl ((S)—3-cyclopentyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ‎oxopropan-2-yl- carbamate 0 0 0

TY H,, Pd/C (TL MeONHMe LO

NHBoc - NHBoc - 66

NHBoc ‏لحم ا‎ NaOCl - _— 0

NHBoc BocHN 0 ‏إلى محلول من ‎(S)—2~(tert-butoxycarbonylamino)-3-cyclopentenylpropanoic‏ ‎0 ‏جم ا‎ Y 9 Pd/C ‏ملليلتر) ثم إضافة‎ Cun ) ‏مول) في ميثانول‎ YY (aa °7)acid Yo

—YVi- ‏جوي) عند درجة الحرارة المحيطة طوال‎ ١( ‏مول؛ + )%(. تم تقليب الخليط في ظل جو هيدروجين‎ ‏الليل وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه‎ (S)—2~(tert-butoxycarbonylamino)—-3-cyclopentylpropanoicacid ‏للحصول على‎ ‏حصيلة) على هيئة زيت لزج؛ تم استخدامه في الخطوة التالية دون المزيد من‎ 90997 aa 00) tert-butyl ((S)-3-cyclopentyl-1-((R)-2- ‏باقي تخليق‎ dn ‏التنقية. : تم‎ © tert— ‏بطريقة مشابهة لتخليق‎ methyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2-yl)carbamate butyl ((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- . oxopropan-2-yl- carbamate 1H NMR (300 MHz, CDCI3): § 4.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.95- ٠ 1.20 (m, 11H). tert-Butyl ((S)-3—(3,3-difluorocyclobutyl)-1-((R)-2- : vv Jb methyloxiran-2-yl)-1-o- xopropan-—2-yljcarbamate nN 8: 3 + ‏و‎ EF tH PAC a, SRM :

A 2 BART ‏م‎ 2 Riis ‏حص‎ 27 a plo > o

Ty ‏لاا‎ ww Ae Ps 3 ‏اال ججح‎ 1 0 ‏ا‎ ad Sng 3 © hs Tw =e 5 ‏حلملل‎ Ps 4 Bry ‏مج‎ 1 pont 5 1 4

Aree ‏اس ا‎ (2

NE Seon

Seem ‏وتم عي‎ ‏وى يد وام‎ F i - ‏َه‎ ‏صر ألم‎ Ae Wai

Born” ‏ل ل ' اي‎ TT Ninh © x ey 4 ‏تامو ب‎ 0 Fook PY 3 h

FCI Le

Boch AA . ‏ب‎ ‎oxocyclobutanecarboxylic ‏سايكلو بيوتان كربوكسيلي‎ SY ‏ثم تقليب خليط من حمض‎

—YVy- ‏مول)‎ 77 aa £0) €) benzyl bromide ‏مول)ء بروميد البنزيل‎ ١77 aa YO) ‏ملليلتر) طوال الليل عند درجة‎ Yoo) DMF ‏مول) في‎ ٠,44 ‏جمء‎ T0,Y) ‏وكربونات البوتاسيوم‎ ‏ملليلتر). تم‎ Yoo) ‏الحرارة المحيطة. تم فصل الخليط بالترشيح وتم صب ناتج الترشيح في الماء‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص‎ (FX ‏ملليلتر‎ Yeo) BtOAC ‏استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ 5 ‏للحصول‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = 81086 ‏استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ ‏حصيلة).‎ 96/4 aa YA) ‏على بنزيل إستر‎ ‏جم‎ 44) DAST ‏تم إذابة إستر البنزيل في داي كلورو ميثان )000 ملليلتر) وتم إضافة‎ 96٠١0 ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم صب المحلول في‎ ‏بيكربونات صوديوم مائية مبزّدة بالثلج )£00 ملليلتر). تم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص‎ Ye ‏تجميع المواد العضوية؛‎ (FX ‏ملليلتر‎ Veo) ‏كلورو ميثان‎ (gla ‏الطبقة الماثية باستخدام‎ ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب‎ ‏للحصول على‎ )١ 300 (J) Yee = 81088 ‏ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ ‏حصيلة).‎ 901١ ‏جم؛‎ YA) benzyl ‏061050180668006/ا3,3-011100100‎ ‎١١7 ‏جب‎ YA) benzyl 3,3-difluorocyclobutanecarboxylate ‏تتم هدرجة خليط من‎ Vo ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم‎ ١ ‏ملليلتر) لمدة‎ ١5١( ‏في ميثانول‎ (aa ©) ‏و00/0‎ (Use ‏فصل 0/0 بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح. تم إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان‎ ‏حمض‎ (Use ©7560 can To,A) DMAP ‏ملليلتر) والتبريد إلى صفر درجة مئوية.‎ Yoo) ‏مول) تتابعياً. تم‎ +) E+ aa ¥1,9) EDCI ‏مول) وإضافة‎ ١1460 cua 14,7) Meldrum ‏ملليلتر) وتم‎ Yoo) ‏تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة الماء‎ ٠ ‏تم تجميع نواتج‎ (FX ‏ملليلتر‎ Tao) ‏استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان‎ ‏الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية‎ ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ 5-(3,3—difluorocyclobutanecarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3— ‏للحصول على‎ )١ :٠ ‏حصيلة).‎ 9674 aa Yi) 010*806-4,6-010068 | ©

—YVA- 5-(3,3—difluorocyclobutanecarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3- ‏تم تبريد محلول من‎ apo ‏ملليلتر) إلى‎ Ye) THE ‏مللي مول) في‎ oV,Y aa Vo, +) dioxane-4,6-dione © ‏مول). تم تقليب الخليط لمدة‎ +, TY ‏جم؛‎ TA) acetic 8050 ‏مثوية وتم إضافة حمض أسيتيك‎ ‏مول) على‎ ١٠١ ‏جم؛‎ 1,0) sodium borohydride ‏دقائق وتم إضافة بوروهيدريد الصوديوم‎ ‏ساعة عند 0 درجة مثوية وبعد ذلك الصب في الماء‎ ١ ‏دفعات. تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ © ‏تم‎ (Vx ‏ملليلتر‎ Yeo) )0/6 ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Yoo) ‏المثتلج‎ ‏تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية‎ - ‏المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎

5-((3,3—difluorocyclobutyl)methyl)-2,2—- ‏للحصول على‎ )١ :٠0 ‏إلى‎ ١ :٠ ‏جم 9607 حصيلة).‎ AY) ‏1,3-010808-4,6-68-الاط01018‎ i 5-((3,3—difluorocyclobutyl)methyl)-2,2—-dimethyl-1,3- ‏تم تسخين محلول من‎ benzyl alcohol ‏مللي مول) وكحول بنزيلي‎ YAY ‏جم‎ Vyee ) dioxane—4,6—dione ‏ملليلتر) عند 90-48 درجة مئوية طوال الليل. تم إزالة التولوين وتم‎ ٠١( ‏ملليلتر) في تولوين‎ ٠١ ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ ‏الذي تم هدرجته في‎ benzyl ester ‏للحصول على إستر البنزيل‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ Yee = ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم‎ ١ ‏ملليلتر) لمدة‎ Yo) ‏جم) في ميثانول‎ ١( 00/0 ‏وجود‎ ‎: ‏بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على‎ Pd/C ‏فصل‎ ‏جم؛ 9677 حصيلة).‎ ¥,V) 2—((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)malonic acid 2-))3,3- ‏بالتقطير إلى محلول من‎ (AL ٠.,١( Bromine ‏برومين‎ ddl) ‏تم‎ ‏مللي مول) في داي إيثيل‎ ١١,8 aa 1,Y) difluorocyclobutyl)methyl)malonic acid ٠٠ ‏تم تقليب الخليط لمدة‎ Sls ‏ملليلتر) مع حفظ المحلول عند الإرجاع‎ 0) diethyl ether ‏إيثر‎ ‏دقائق وتم إضافة الماء )0 ملليلتر) مع حفظ الخليط عند الإرجاع. تم فصل الطبقة العضوية‎ ٠ . ‏والتركيز‎

—Yva-

Shall ‏درجة مئوية لمدة ¥ ساعة وبعد ذلك التبريد إلى درجة‎ ١660 ‏تم تسخين المادة المتبقية عند‎ ‏وتم غسل الخليط الناتج‎ (Alle 04) ‏المحيطة. تم إضافة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ ‏تم تحميض الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني - ؛‎ .)١ x ‏ملليلتر‎ Yo) EtOAc ‏باستخدام‎ ‎.) x ‏ملليلتر‎ 04) EtOAC ‏مائية مشبعة وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام‎ KHSO4 ‏باستخدام‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول‎ © ‏جم).‎ YY) ‏على زيت أصفر‎ ٠٠١( isopropyl alcohol ‏تم معالجة محلول من الزيت الأصفر في كحول أيزو بروبيل‎ ‏طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب وتم‎ NH3 ‏في أوتوكلاف في وجود‎ (ile ‏جم‎ Y,+1) PhCH2COCI ‏ملليلتر) يليها إضافة‎ Yo) ‏إذابة المادة المتبقية في أسيتونيتريل‎ ‏مللي مول) وتراي إيثيل أمين )09,¥ ملليلترء 77,7 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ ١,9 ٠ = ‏لمدة 7 ساعات. تم إضافة الماء )04 ملليلتر) وتم تحميض الخليط الناتج إلى رقم هيدروجيني‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص‎ (FOX ‏كلورو ميثان )00 ملليلتر‎ (gla ‏؛ والاستخلاص باستخدام‎ ‏العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = ‏(داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ She ‏استشراب ومضي على هلام‎ 3—(3,3—difluorocyclobutyl)-2-(2-phenylacetamido)propanoic ‏للحصول على‎ Vo ‏حصيلة).‎ 96460 aa), ¢) acid 3—(3,3—difluorocyclobutyl)-2-(2- ‏ثم تقليب خليط من‎ ‏جم)‎ ٠١( PGA ‏مللي مول) وأنزيم‎ 7 «aa ٠,4( phenylacetamido)propanoic acid ‏ملليلتر) برقم هيدروجيني -9-8 لمدة ؟ أيام عند 77 درجة مئوية. تم فصل الإنزيم‎ 7 ١( ‏في الماء‎ ‏بالترشيح وتم تحميض ناتج الترشيح إلى رقم هيدروجيني - 4. تم غسل الخليط الناتج باستخدام‎ Ys (Y x ‏ملليلتر‎ ٠١( EtOAc

Yo) ‏في أسيتون/ الماء‎ (se ‏تم معالجة الطبقة المائية باستخدام 80020 )4,07 جم؛ 7,1 مللي‎ ‏لمدة © ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة‎ A= ‏ملليلتر) برقم هيدروجيني‎ ٠١ ‏ملليلتر/‎ ‏الأسيتون وتم تحميض المحلول المائي إلى رقم هيدروجيني = 4. تم استخلاص الخليط باستخدام‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات‎ (FX ‏ملليلتر‎ 04) EtOAc Yo

CY A= ‏صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام‎ (S)—2-(tert— ‏للحصول على‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = ‏سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ ‏جم‎ » ,5( butoxycarbonylamino)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)propanoic acid ‏حصيلة).‎ 7 : ‏تم إضافة أيزو بروبيل كلورو فورمات )10+ جم؛ 5,8 مللي مول) بالتقطير إلى محلول من‎ 5 (S)—2~(tert-butoxycarbonylamino)-3—(3,3-difluorocyclobutyl)propanoic ‏مللي مول) في داي‎ 5.٠ ‏جم؛ ,£ مللي مول) ولا- ميثيل مورفولين )4,0 جم؛‎ ),Y) acid ‏ساعة عند صفر درجة‎ ١ ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة‎ 7١( ‏كلورو ميثان‎ ‏مللي‎ 5,١ ‏جم؛‎ +,0) HCI- ‏مثوية يليها إضافة خليط من لا 0- داي ميثيل هيدروكسيل أمين‎ ‏ملليلتر). تم‎ Yo) ‏مللي مول) في داي كلورو ميثان‎ 5,٠ ‏وتاي إيثيل أمين (14, ملليلتر»‎ (Use ٠ 01) ‏مائي‎ HOI 965 ‏الحرارة المحيطة والصب في‎ day ‏تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ ‏تم تجميع نواتج‎ .)7 x ‏ملليلتر‎ 00) EtOAC ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏الاستخلاص العضوية؛ والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مشبع )101 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق‎ ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على‎ sald) ‏سلفات صوديوم لاماثية والتركيز. تم تنقية‎ : ‏للحصول على‎ )١ :٠١ ‏إلى‎ ١ :٠٠١ = ‏.هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول‎ ١ (S)-tert-Butyl 3—-(3,3—difluorocyclobutyl)-1-(methoxy(methyl)amino)-1- ‏حصيلة).‎ %AY ‏جم؛‎ ),Y) oxo propan—2-ylcarbamate (S)—tert-Butyl 3—(3,3—difluorocyclobutyl)-1- ‏تم إذابة‎ ‏مللي‎ ١١ ‏جم‎ ٠( (methoxy(methyl)amino)—1-oxo propan-2-ylcarbamate ‏ملليلتر) وبعد ذلك التبريد إلى صفر درجة مئوية. تم إضافة بروب-١- ين-‎ Yo) THE ‏مول) في‎ Ys ‏ساعة عند‎ ١ ‏مول) بالتقطير وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ lle V£,93) ‏يل مجنسيوم بروميد‎ -" ‏درجة الحرارة المحيطة. يتم صب الخليط في الماء الثلجي )00 ملليلتر) والاستخلاص باستخدام‎ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات‎ L(V x ‏ملليلتر‎ ٠١( EtOAc ‏صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام‎

-١م؟-‏ سيليكا ‎A)‏ بترولي/ ‎١ :٠٠١0 = EtOAc‏ إلى ‎)١ :٠٠١‏ للحصول على -1 ‎(S)-tert-Butyl‏ ‎(3,3—difluorocyclobutyl) -4-methyl-3-oxopent-4-en-2-ylcarbamate‏ (ى جم؛ 9677 حصيلة). تم تبريد محلول من ‎(S)-tert-Butyl 1-(3,3-difluorocyclobutyl)-4-methyl-3—‏ ‎oxopent-4-en-2-ylcarbamate °‏ ) دض جم ‎7,١‏ مللي مول) في ‎٠ ) DMF‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مئوية وإضافة ‎90٠0‏ محلول ‎NaCIO‏ مائي (560, ‎٠١76 lille‏ مللي ‎(se‏ ‏مع حفظ درجة الحرارة الداخلية أدناه © درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية والصب في بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )04 مليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر ‎L(V x‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ ‎٠‏ والغسل باستخدام براين ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎oF X‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ 56086 - ‎١ <٠‏ إلى ‎)١ :* ٠0‏ للحصول على ‎tert-butyl ((5)-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-1-‏ ‎((R)-2-methyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2- -yl)carbamate‏ )+ )0 مجم 7 حصيلة). ‎(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), ٠‏ 5.02 ة ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3):‏ ‎(d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.25‏ 3.23 ‎(m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).‏ ‎MS (El)‏ ل ‎«C15H23F2NO4‏ المكتشفة ¢ ‎A[K+HM] Yo A,‏ مثال ؛؟ : ‎tert-Butyl ((S)-3-((1R,5S,6s)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-‏ ‎:((R)~2-methyloxi- ran-2-yl)-1-oxopropan-2-yljcarbamate 9٠‏

—YAY- ‏عست يعفاي‎

H fi an ‏اا ا‎ 8 MaliH H

Fa ry pe + ‏ا‎ Fa ~ TN ‏ب الا "م ل‎ Ce ‏ات مسن‎ CAS ني'يع‎ 3 3 % MHP 0 Ty RHE

LTES wn 2 Rel x a ‏ل‎ ‎3 LOH ‏فيد 2 يروو ثم لغصسم‎ eH 0 rrr iE HN ‏ل وواوتلسسس‎ 7 a 8 ha 4 NHR od a : ‏م نا‎ a A 2 ‏هيت‎ ny Ale ra 0 ~ LE a NaC SEN

Ca —— ayy — Ls

M BHBOS i? NHS Bont ¥ ‏جم؛‎ 1,+ v)cis—bicyclo[3.1.0]hex—2—-ene-6-carbaldehyde ‏تم تقليب خليط من‎ methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)—-2- ‏مللي مول)؛‎ 00,0 ‏جم؛ 5,5 مللي‎ VY) DBU 5 ‏مول)‎ 19,4 aa) +, +) (dimethoxyphosphoryl)acetate ‏ساعة. يتم صب الخليط في‎ ١ ‏ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ Vor) DCM ‏مول) في‎ ©

Veo) DCM ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Vor) ‏140ل _مائية مشبعة‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ NHAC ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ Jue ‏تم‎ (Vx ‏ملليلتر‎ ‎salad ‏ملليلتر) 4 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية‎ A ) ‏وبراين‎ (Y x ‏إلى‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ methyl 3—(cis-bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-yl)-2—(tert— ‏للحصول على‎ )١ :¢ 0 ‏حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون.‎ 9677 (aa 0,7) butoxycarbonylamino)acrylate methyl 3—(cis— ‏جم؛ 78.5 مللي مول) على أجزاء إلى خليط من‎ ٠,٠0 0( NaBH4 ‏تم إضافة‎ bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-yl)-2~(tert-butoxycarbonylamino)acrylate ‏مللي مول) في ميثانول‎ ١9,8 ‏جم؛‎ VAL) 6H2O-NICI2 5 ‏مللي مول)‎ ١5,8 ‏جم؛‎ £,8 0) ‏دقيقة وبعد ذلك الصب‎ ١١ ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ Vee) ١

Yoo) DCM ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ٠٠١( ‏في 1140ل مائية مشبعة‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ NHAC ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ Jue ‏تم‎ (Vx ‏ملليلتر‎

—YAY- ‎)١ *‏ وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ ‎١ :٠١ = EtOAc‏ إلى ‏؛: ‎HPLC 4 )١‏ تحضيري للحصول على - (الا-0[78*80-6. 615-5101/010]3.1)-3 ‎methyl‏ ‎%YY aa), +) 2—(tert-butoxycarbonylamino)propa—- noate‏ حصيلة) على هيئة ‏زيت عديم اللون. ‏تم تنفيذ . باقي التخليق ‎a,‏ للإجراء الخاصض ‎tert-butyl (S)-3—(trans—‏ ‎bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)~1-oxop- 10080- ‎.2-ylcarbamate ‎vo ‏مثال‎ ‎:(S)-Methyl 2-amino-3~(1H-indol-5-yl)propanoate Yu ‎je ‎CbzHN” ~COOMe ‏,وا‎ PPh

NH ‏م"‎ ‎Zn, Pdy(dba), H

RES . 8 S-Phos H,, Pd/C ‏لإا‎ CbzHN™ “COOMe ‏بجحو‎ OMe HN OMe 0 6 ‏تم تبريد خليط من تراي فينيل فوسفوين ‎YY,Y) triphenylphosphine‏ جم؛ 8860 مول) ‏وايميدازول ‎cpa, 0) imidazole‏ 84 مول) في ‎٠٠١( DCM‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية ‏وتم إضافة يوديد (77,1 جم ‎(Use AS‏ على أجزاء صغيرة على مدار 0,5 ساعة. تم ‎AY‏ ‎Vo‏ حمام التبريد تم تقليب الخليط لمدة 6,5 ساعة. بعد ‎sale)‏ تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية؛ تم ‏إضافة محلول من ‎aa ٠5,١ Cbz-L-Ser-OMe‏ 09,+ مول) في ‎٠٠١( DCM‏ ملليلتر) ‏بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم إزالة حمام التبريد وتم تبريد الخليط ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة ‏والتقليب لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح لإزالة معظم المذيب. تم ‏إضافة ‎MTBE‏ )40 ملليلتر) إلى المادة المتبقية وتم ترشيح الخليط لإزالة تراي فينيل فوسفوين ‎٠‏ أكسيد. تم تركيز ناتج الترشيح وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام

-06م؟- سيليكا (إيثر بترولي/ ‎١ 00 = EtOAc‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على -2 ‎(R)y-methyl‏ ‎VY,Y)(benzyloxycarbonylamino)-3-iodopropanoate‏ جم ‎960١‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. إلى معلق من زنك )07 ‎Y,‏ جم؛ ‎YALA‏ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) تم إضافة ‎,٠١(‏ جم؛ © £00 مول) يليها إضافة محلول من (©)- ميثيل 7-(بنزيل أكسي كربونيل أمينو)-؟- يودو بروبانوات (4,760؛ ‎١١ can‏ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة © دقائق والتسخين عند ‎TO‏ درجة مثوية لمدة ‎5٠‏ دقيقة. بعد ذلك محلول من ©— برومو -11- إندول ‎١5,5 aa ov)‏ مللي مول) في ‎Vo) DMF‏ ملليلتر)؛ تم إضافة ‎(Use Ak ١7١7 aa ,7١( 3‏ و5-0005 (75, جم؛ ‎١10‏ مللي مول). تم ‎٠‏ تقليب خليط التفاعل عند ‎٠٠‏ درجة مئوية في ظل نيتروجين طوال الليل وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة براين ‎٠٠0(‏ 5 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ ‏(70 ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع المواد العضوية؛ والغسل باستخدام براين ‎Tb)‏ ملليلتر) والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎AY)‏ بترولي/ ‎EtOAc‏ ‎١:٠١ =‏ إلى ‎)١ zo‏ للحصول على ‎(S)-methyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-3—‏ ‎(IH-indol-5-yl)propanoate yo‏ على هيئة زيت لزج ‎aa VYY)‏ 9060 حصيلة). إلى محلول من ‎(S)-methyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3—(1H-indol-5-‏ ‎VOY V) yl)propanoate‏ جم ‎LV‏ مللي مول) في ميثانول ) 79 ملليلتر) ثم إضافة ‎Pd/C‏ ‎٠٠١ PNY)‏ مجم). ثم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك ‎٠‏ الترشيح خلال طبقة من سيليت. & تركيز ناتج الترشيح للحصول على ‎2-amino-3—(1H-indol-5-‏ الإطا08-(5) ‎),A) yl)propanoate‏ جم ‎%AA‏ حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أخضر فاتح؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية.

اج ‎A‏ \ — مثال 76 ‎(S)-Methyl ~~ 2—amino-3—(3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)propanoate‏ 8 ‎BocHN™ "0006 OBn‏ ‎BnBr 20, 9‏ ‎KoCO3 cr S-Phos‏ 6 ‎Br 080 DMF ies‏ اعم ‎Br OH‏ ‎BocHN™~ 006‏ ‎OBn‏ ‎TFA‏ ‎DCM‏ ‎HN" ~COOMe‏ إلى محلول من ‎5-bromo-2-methylphenol‏ )0,4 جمء ‎YY‏ مللي مول) في أسيتونيتريل ‎(pli 00) 0‏ تم إضافة ‎K2CO3‏ (4,؛ ‎Abe VY aa‏ مول) يلي ذلك بروميد البنزيل ‎benzyl‏ ‎YY aa 0,0) bromide‏ مللي ‎(Use‏ تم تسخين المعلق عند .10-5 درجة ‎Age‏ لمدة ؛ ساعات ثم التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم ترشيح الخليط وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام أسيتونيتريل ‎Yo)‏ ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎EtOAc‏ = 1 ‎)١ ٠‏ للحصول على ‎(S)—methyl 3—(3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)-2-(tert-‏ ‎butoxycarbonylamino) propanoate‏ (5,/ جم؛ كمي) على هيئة زيت. تم إضافة ‎DMF‏ جاف ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى غبار زنك ‎٠١8 aa Vv)‏ مللي مول) في دورق مجفف باللهب في ظل 2ل8. تم إضافة ‎R)-methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-)‏ ‎4,Y) 3-iodopropanoate‏ جم؛ ‎YA‏ مللي مول) وكمية محفزة من يودين (97 جم؛ ‎١‏ مللي ‎Vo‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0,5 ساعة؛ تم بعد ذلك إضافة ‎aa ,1( 5-0005 (Js Ak ٠,١٠ aa ١,4( 3‏ 4.6 مللي مول) -2 ‎(benzyloxy)-4-bromo—1-methylbenzene‏ (0 ,1 جم؛ 770 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة 7 ساعات ثم التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم إضافة ‎Can ) EtOAc‏ ملليلتر) والما ‎Cun ) s‏ ملليلتر) وثم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام الماء ‎Yeo ) Yo‏ ملليلتر ‎Xx‏ ّ( وبراين ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎١ X‏ ( والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية

—YA- ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ sald) ‏والتركيز. تم تنقية‎ (S)-methyl 3-(3—-(benzyloxy)-4- ‏على‎ لوصحلل_)١‎ :٠١ - EtOAc 7677 ‏جم؛‎ £,+) methylphenyl)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate (S)—methyl ‏ملليلتر) إلى محلول من -4-(/ا*0الإ5602)-3)-3‎ 0) TFA ‏تم إضافة‎ © ٠# ‏جم‎ ٠١( methylphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate ١ ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة‎ ٠١( DCM ‏مللي مول) في‎

EtOAc ‏ساعة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً باستخدام‎ (S)—methyl 2—amino—3— ‏والحصول على المنتج الخام‎ TFA ‏لإزالة بقايا‎ (Fx ‏ملليلتر‎ ٠١( ‏منه.‎ TFA ‏في صورة ملح‎ (3—(benzyloxy)-4-methylphenyl)propanoate | ٠ ١ ‏مثال‎ ‎Boc-L-4-methylsulfonylphenylalanline methyl ester and Boc-L-3- methylsulfonylphenylalanline methyl ester

PN COOH Mel A CoOMe or Lo PN COOMe

ET Loe CT Tree ESR (4-1)(3-Br) (4-SO,Me) (3-SO,Me)

K2CO3 ‏مللي مول) إلى معلق من‎ YO ‏جم؛‎ 7,1( lodomethane ‏تم إضافة يودو ميثان‎ ٠ ‏جم؛‎ ©) iodophenylalanine ‏مللي مول) و©80-ا-؟ - يودو فينيل ألانين‎ Yo aa ,5( ‏لمدة‎ Aggie ‏درجة‎ fv ‏ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ou) ‏مللي مول) في أسيتون‎ ١٠5 ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الترشيح. تم غسل عجينة الترشيح‎ ٠ ‏باستخدام أسيتون )00 ملليلتر) وتم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل. تم إزالة المذيب وتم تنقية‎ )١ :٠١ = EtOAc ‏المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ ٠ iodophenylalanline methyl ji.) ‏يودو فينيل ألاتلين ميثيل‎ —¢-L-Boc ‏للحصول على‎ ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ 70957 aa ‏(5,؛‎ ester

—YAV-

Boc-L-3-bromophenylalanline methyl ester was prepared from ‏تم تحضير‎ ‏باتباع نفس الإجراء الخاص ب ©1-80-؟ - يودو فينيل‎ Boc—L-3-bromophenylalanine ‏ألائلين ميثيل إستر.‎ ‏تم تسخين خليط من ©800-ا-؟- برومو فينيل ألانلين ميثيل إستر (7,0 جم؛ © مللي مول)؛‎

Cul ‏مللي مول)‎ ١ ‏مجم؛‎ ٠٠0(50000 methanesulfinate ‏صوديوم ميثان سولفينات‎ © ٠١( DMSO ‏مللي مول) في‎ ١ ‏مجم؛‎ ١١١( proline ‏مللي مول) وا- برولين‎ ١,5 cane 47) shall ‏تم تبريد الخليط إلى درجة‎ UN2 ‏ساعة في ظل‎ VY sad ‏ملليلتر) عند 960 درجة مثوية‎ ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ Foo) ‏المحيطة وبعد ذلك التخفيف باستخدام الماء‎ ‏مائي‎ HCl ع١ ‏تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام‎ «(FY x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( EtOAc 0 X ‏ملليلتر‎ Cu ) ‏وبراين‎ 10 X ‏ملليلتر‎ Yoo ) ‏مائية مشبعة‎ NaHCO3 oY X ‏ملليلتر‎ Yoo ) Ye ‏على التوالي. تم تجفيف المحلول العضوي 38 سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة‎ ‏للحصول‎ )١ :Y = EtOAC ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ methylsulfonylphenylalanline ‏ميثيل إستر‎ abil ‏ميثيل سلفونيل فينيل‎ —¢-L-Boc ‏على‎ ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم تحضير‎ 90017 aa ١,١( methyl ester ‏سلفونيل فينيل ألانلين ميثيل إستر بطريقة مشابهة.‎ Jie ‏806-ا-2-‎ ١

YA ‏مثال‎ ‎6-Bromo-3,4-dihydro—1H-benzo[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide

OH 0 > -. MsCl CX o MnO, 0 o ‏ومحري‎ Ce

NH, NH-§— NH-§— of 0 0

Li/NH, Nes Br — (Le — Clk ‏ملليلتر؛‎ Y+,Y) methane sulfonyl chloride ‏تتم إضافة محلول من ميثان سلفونيل كلوريد‎ ٠ ‏ملليلتر) بالتقطير إلى محلول من ( 7- أمينو‎ ٠٠١( chloroform ‏مول) في كلوروفورم‎ + VY

Yoo) ‏مول) في بيريدين‎ ١٠7 ‏جم؛‎ ٠59,0١( (2-aminophenyl)methanol ‏فينيل) ميثانول‎

—YAA-

ملليلتر) وكلوروفورم )104 ملليلتر) في ظل نيتروجين على مدار ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الغسل باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎V)‏ ع؛ ‎You‏ ملليلتر ‎(YX‏ تم تجفيف الطور العضوي فوق 00504 لا مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ه ‎JEtOAc)‏ هكسان = ‎:١‏ ّ( للحصول على ‎N-[2-‏ ‎VY, +) (hydroxymethyl)phenyljmethanesulfonamide‏ جم؛ 97007 حصيلة) على هيئة

زيت أصفر. تم إضافة ‎Junie‏ داي أكسيد (9685؛ 45,0 ‎١57 con‏ مول) إلى محلول من ‎N-[2-‏ ‎VY, +) (hydroxymethyl)phenylmethanesulfonamide‏ جم؛ ‎Ae To‏ مول) في داي ‎٠‏ كلورو ميثان ‎You)‏ ملليلتر) عند درجة ‎Shall‏ المحيطة في ظل نيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم غسل الطبقة باستخدام داي كلورو ميثان/ ميثانول ‎)١ :١(‏ وتم تركيز_المواد العضوية المجمعة للحصول على ‎N-(2=‏ ‎aa ٠١١( Formylphenyl)methanesulfonamide‏ 9074 حصيلة) على هيئة مادة صلبة

بلون أصفر. ‎Vo‏ تم إضافة كربونات ‎VA, +) Cesium carbonate, gin‏ جم؛ 00 مللي مول) وبروميد البنزيل ‎(de Me oo «gli 7,7) benzyl bromide‏ إلى محلول من ‎N-(2-‏ ‎formylphenyl)methanesulfonamide‏ ) 0,00 جم 7,1 مللي مول) في أسيتونيتريل ‎YY)‏ ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مثوية ‎١١ Bad‏ ساعة وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎Yeo) EtOAC‏ ملليلتر) والترشيح. تم ‎Yo‏ غسل عجينة الترشيح باستخدام 10/6 ‎Yoo)‏ ملليلتر) وتم تركيز المواد العضوية المجمعة. تم تنقية ‎sala)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎EtOAc)‏ هكسان - ‎:١‏ ‏©( للحصول على ‎1-benzyl-1H-benzo[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide‏ )1,0 جم؛

‎%AY‏ حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون. تم إضافة رقائق ليثيوم مصقولة حديثاً )0 ‎١74 con‏ مول) إلى محلول من ‎1-benzyl-1H-‏ ‎YE xa 7,0) benzo[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide Yo‏ مللي مول) في ‎٠١( THE‏

—YAS- ‏ملليلتر) عند £0 درجة مئوية مع التقليب‎ Yoo) ‏سائل‎ NH3 5 ‏ملليلتر)‎ VY) EtOH ‏ملليلتر)/‎ ‏جم). تم إضافة الماء‎ ٠١( NHACH ‏ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام مسحوق‎ ١,5 ‏على مدار‎ ‏استخلاص الطور المائي‎ As ‏ملليلتر) . ثم فصل الطبقتين‎ Yoo ) EtOAc ‏ملليلتر)‎ Yeo ) ‏تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ (Fx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( EtOAc ‏باستخدام‎ ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية‎ (Vx ‏ملليلتر‎ Yeo) 0 ‏للحصول على‎ )4 :١ = ‏هكسان‎ [EtOAC) ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ ‏حصيلة).‎ 967 4 an V,0) 3,4-dihydro-1H-benzol[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide 3,4-dihydro—1H- ‏إلى محلول من‎ (Use te AY aa V0) NBS ‏تم إضافة‎ ‏ملليلتر).‎ ١ °) DMF ‏مللي مول) في‎ AY ‏جم‎ ٠ °) benzolc][1,2]thiazine 2,2 dioxide ‏ملليلتر)‎ Yoo) ‏تتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة يليها إضافة الماء‎ ٠

EtOAc ‏ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ ٠٠١( EtOAc ‏3)؛‎ x ‏ملليلتر‎ Yoo) ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ Jue ‏تم‎ .)7 x lll ٠٠١ ‏عمود استشراب‎ dail gs ‏المتبقية‎ salad ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية 4 والتركيز . ثم تنقية‎ 6-bromo-3,4- ‏للحصول على‎ (Y :١ = ‏هكسان‎ [EtOAC) ‏ومضي على هلام سيليكا‎ ‏حصيلة).‎ 9679 aa ,7( dihydro—1H-benzo[c][1,2]thiazine 2,2-dioxide ١٠ va ‏مثال‎ ‎(R)-Methyl 2—((tert—-butoxycarbonyl)amino)-3—(2-(2,4-dimethoxybenzyl)- 1,1-d- ioxido—3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazin-6-yl)propanoate 1. CISO3H Poa 2. MeO. OMe 1. LiBH

Jo aw JJ 0 NH 2. DEAD, PPh,

Br CoMe ‏مس 5 اااي‎ 0

AL

CO,Me 9 0 OMe I 9 8 OMe ‏تود مس ةنم‎

Br OMe 806011017 OMe

—Y4.— ‏مللي مول) بالتقطير إلى‎ AY can Yo) Methyl 2—(3-bromophenyl)acetate ‏تم إضافة‎ ‏ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة‎ 14) CISO3H ‏ملليلتر) ببطء وتم استخلاص الخليط‎ ٠٠١( ‏الحرارة المحيطة. تم صب المحلول في ماء - ثلج‎ ‏ملليلتر 7 7). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف‎ ٠٠١( ]0/6 ‏الناتج باستخدام‎ ‏فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز.‎ © ‏ملليلتر) والتبريد إلى صفر‎ ٠٠١( ‏جم) في داي كلورو ميثان‎ Yo) ‏تم إذابة الزيت الأحمر الناتج‎ )2,4- ‏ملليلترء 0,746 مول) واضافة‎ YY) ‏مئوية. تراي إيثيل أمين‎ dap ‏جم؛ 1.0 مللي مول) ببطء. تم تقليب خليط‎ ١١,7( dimethoxyphenyl)methanamine ‏ملليلتر) وتم‎ Yoo) ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم صب الخليط في الماء‎ ١ ‏التفاعل لمدة‎ ‏ثم تجميع نواتج‎ 000 X ‏ملليلتر‎ Yeo ) ‏استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان‎ Ye ‏الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية‎ )١ ‏إلى ؟:‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ methyl 2-(5-bromo-2-(N-(2,4- ‏للحصول على‎ ‏جم 9016 حصيلة).‎ ©,7( dimethoxybenzyl)sulfamoyl)phenyl)acetate methyl 2-)5- ‏على أجزاء إلى محلول من‎ (Use ‏مللي‎ £7,8 can ٠,07( LiBH4 ‏"تم إضافة‎ Vo ‏جم؛‎ 0,4) bromo-2-(N—(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)phenyl)acetate ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم‎ ٠١ ‏ملليلتر/‎ ٠٠١( ‏ميثانول‎ [THE ‏في‎ (se ‏مللي‎ 17 ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الصب في ماء - ثلج‎ ١ ‏تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ‏تم تجميع‎ (Vx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( 10/6 ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ٠٠١( ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات‎ You) ‏ا نواتج الاستخلاص العضوية؛ والغسل باستخدام براين‎ ٠

صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على الكحول المناظر )0 ‎٠٠5 can £,V‏ مللي مول). تم إذابة الكحول ‎AL 7,7 can V8)‏ مول) و ‎,١( DEAD‏ جم؛ 6,5 مللي مول) في ‎THF‏ (50 ملليلتر) يليها إضافة 00503 ‎١,1(‏ جم؛ 1,0 مللي مول) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود ‎Yo‏ استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Ji)‏ بترولي/ ‎١ Vo = EtOAc‏ إلى ‎)١ zo‏ للحصول على

‎6-bromo-2-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazine‏ ‎),Y)1,1-dioxide‏ جم؛ 96951 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. تم إضافة اليود )1+ ‎aa‏ 87 مللي مول) إلى خليط من ‎R)-methyl 2—(tert-)‏ ‎,٠١( butoxycarbonylamino)-3—iodopropanoate‏ جم؛ 7,54 ‎te‏ _مول) وزنك ‎can ,170( 0‏ 9,75 مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم إضافة جزء ‎AT‏ من اليود ‎١,47 can ©1١(‏ مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة أخرى ‎١‏ ساعة. تم إضافة ‎6-bromo-2-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-2H-‏ ‎٠,7 4( benzo[e][1,2]thiazine 1,1-dioxide‏ جم؛ ‎¥,Yo‏ مللي ‎Pd2(dba)3 «(Js‏ ‎can 6 A)‏ ا 0 مللي مول) ‎RY can 6 Yo ) S-Phos‏ مللي مول). ثم تقليب خليط ‎٠‏ التفاعل عند 00 درجة مثوية لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم ترشيح الخليط وتم صب ناتج الترشيح في الماء )0 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر ‎L(V Xx‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ¢ والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dail gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Ji)‏ بترولي/ ‎١ Vo = EtOAc‏ إلى ؟: ‎)١‏ للحصول على -2 ‎(R)-methyl‏ ‎((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(2—(2,4-dimethoxybenzyl)-1,1 -dioxido— ١٠‏ ‎—dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazin-6-yl)propanoate (0.8 g, 46%‏ -3,4 ‎can +, A) yield)‏ 9647 حصيلة) على هيئة زيت أصفر. مثال 560 ‎(S)—-4-(3-(Benzyloxy)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-‏ ‎oxopropyl)pyridine 1 -oxide 9٠‏ ‎BnBr 0-2‏ .1 ص ل ‎m-CPBA‏ .2 ب ‎BocHN™ “COOH BocHN™ 0080‏

تم إضافة برومو ميثيل بنزين ‎Bromomethylbenzene‏ )470 مجم؛ 5,14 ‎Ale‏ مول) بالتقطير إلى خليط من حمض ‎(S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3—(pyridin-4-‏ ‎aa ٠.٠١( yl)propanoic acid‏ 7,76 مللي مول) و7(052003,٠‏ جم؛ ‎7,2١‏ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة 0 الحرارة المحيطة لمدة ‎١,5‏ ساعة والصب في الماء ‎ov)‏ ملليلتر).

تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6] )00 ملليلتر ‎)١ x‏ وتم غسل المواد العضوية

المجمعة باستخدام الماء )+ © ملليلتر) وبراين )+ © ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية

والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎Sha‏ (إيثر بترولي/

‎)١ :*. = EtOAC‏ للحصول على الإستر بنزيل المناظر ‎aa ٠.١(‏ 9674 حصيلة) على هيئة ‎٠‏ زيت.

‏إلى محلول من إستر البنزيل ‎٠.0١(‏ جم؛ 7,8 مللي مول) في 112012 ‎Yo)‏ ملليلتر) تم إضافة

‏07-0088 (7, جم؛ 5,6 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند

‏درجة الحرارة المحيطة طوال الليل والصب في الماء )+0 ‎(ile‏

‏تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 112012 )00 ملليلتر ” 7). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية ‎١‏ _المجمعة باستخدام 1182503 مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق

‏سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز.

‏تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎[DOM)‏ ميثانول = 0 5:

‎(S)—-4-(3-(Benzyloxy)-2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—- ‏للحصول‎ )١

‎00١( oxopropyl)pyridine 1-06‏ مجم؛ء ‎%AT‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة ‎٠‏ اللون.

+6 مثال ‎١‏ ‎:(2S,3R)-benzyl 2—amino-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoate‏ ع تاي عي رو بين + دا ‎FORE NS‏ ‎hd Naw‏ الل احج ‎RN‏ لحن دج بس ا ‎Xs‏ 0 1 يي ‎BORG‏ مجاعم ‎Ee‏ ‎EAS, EN I‏ ري ‎fie ١‏ ‎AA, ow RT peer LT enone oe‏ ‎ERR he © TEAL DUR‏ ا 3 ‎MERE,‏ ‎WR, on‏ ‎Aon‏ ‎Bak Loom‏ تم تقليب محلول من جليسين )£0 جم؛ 0510 مول) وأنيسالد هيد ‎YYY) anisaldehyde‏ جم؛ 0 0,500 مول) في إيثانول ‎٠,5*(‏ لتر) عند درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة ‎AY,V) KOH‏ جم؛ ‎٠‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم تركيز الخليط في ظل التفريغ وكان معظمه من الإيثانول. تم إذابة ‎salad)‏ المتبقية في الماء ‎Ave)‏ ملليلتر) وتم تعديل المحلول إلى رقم هيدروجيني = 0 باستخدام ؛ ع 101 مائي. تم ‎Jue‏ الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ ؟) لإزالة أي شوائب. تم تركيز الطبقة المائية إلى حجم ‎٠0٠0-‏ 5 ملليلتر. ‎Yo‏ تتم ترشيح الخليط وتم غسل عجينة الترشيح بالكامل باستخدام الماء ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(Fx‏ والتجفيف للحصول على ‎Y4) 2-amino-3-hydroxy-3—(4-methoxyphenyl)propanoic acid‏ جم؛ ‎%YY‏ حصيلة؛ ثريو ‎threo‏ -( على ‎Lua‏ مادة صلبة عديمة اللون . تم إضافة كلوريد الثيونيل ‎١9 «alll VY, YT) Thionyl chloride‏ مللي مول) بالتقطير إلى ميثانول ‎You)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية يليها إضافة ‎2—amino—3-hydroxy—-3—(4-‏ ‎Yo, +) methoxyphenyl)propanoic acid yo‏ جم؛ ‎١١١‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة والتسخين في ظل الإرجاع لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة

عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎DCM)‏ ميثانول = ‎)١ Te‏ للحصول على ‎(2S,3R)-methyl 2-amino-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate‏ ‎(aa Yo, V)‏ 9654 حصيلة؛ ثريو -) على ‎La‏ زيت عديم اللون. ثم الفصل مرة أخرى ‎dad gs‏ ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي للحصول على ‎(28,3R)-methyl 2—amino-3-hydroxy-3—-‏ 2 080016 (الا4-0061000/060)( ‎٠,١‏ جم؛ 9640 حصيلة). إلى ‎Y.) THF‏ ملليلتر) تم إصافة ‎(28,3R)-methyl 2-amino-3-hydroxy—-3—(4-‏ ‎٠٠ ١( methoxyphenyl)propanoate‏ جم؛ 4,44 مللي مول) يلي ذلك 80620 ‎٠,13(‏ ‎Je 5,77 can‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة ثم التركيز للحصول على المركب الخام ‎(28,3R)-2—(tert-butoxycarbonylamino)-3-)‏ ‎٠,4 54( hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propano- ate ٠١‏ جم؛ كمي) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم تقليب خليط من ‎(28,3R)-2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—hydroxy—3—(4—‏ ‎Ak £,£¢ «an ٠,4 4( methoxyphenyl)propano- ate‏ مول) ‎YA+) LIOH-H20,‏ مجم؛ 1,17 مللي مول) في ‎MeOH/THF‏ (0؟ ملليلتر» ‎١ sad )١ :١‏ ساعة عند درجة الحرارة ‎١‏ المحيطة. تم إضافة ‎EtOAc)‏ الماء ‎Vo)‏ ملليلتر/ ‎٠٠‏ ملليلتر) وتم فصل الطورين. تم غسل الطور المائي باستخدام ‎Yo) EtOAC‏ ملليلتر ‎(Vx‏ ثم التحميض باستخدام ‎HOI‏ مخفف إلى رقم هيدروجيني = *#. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )00 ملليلتر ‎L(Y x‏ تم تجميع المواد العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على ‎(2S, 3R)-2-‏ ‎(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-3—(4-methoxyphenyl)propano- ic‏ ‎an )acid Yo‏ جم 9665 حصيلة) على ‎Lua‏ مادة صلبة عديمة اللون. تم إضافة بروميد البنزيل )£80 جم؛ 75,7 مللي مول) بالتقطير إلى خليط من ‎(2S,3R)=2-‏ ‎(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-3—(4-methoxyphenyl)propano- ic‏ ‎acid‏ )+ +,£ جم؛ ‎١,4‏ مللي مول) 5 ‎Cs2C03‏ )74,£ جم؛ ‎١,5‏ مللي مول) في ‎DMF‏ ‎AV)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة ‎Yo‏ والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Av)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام

—Y4o-

Yoo) ‏تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام الماء‎ L(Y x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( EtOAc salad ‏ملليلتر) 4 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية 4 والتركيز . ثم تنقية‎ A ) ‏ملليلتر) وبراين‎ ‏إلى‎ ١ :٠١ = EtOAc ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ (2S,3R)-benzyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3- ‏للحصول على‎ )١ ‏؛:‎ ‏جم؛ 97017 حصيلة) على هيئة‎ ,( hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate 2 ‏مادة صلبة عديمة اللون.‎ (28,3R)-benzyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxy-3—-(4- ‏إلى‎ ‏ملليلتر) تم‎ ؟0١(‎ DCM ‏مللي مول) في‎ Y,0 ‏جم؛‎ Y, +) methoxyphenyl)propanoate ‏دقيقة تم تخفيفه‎ Vo ‏وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية. بعد‎ (all Yo) TRA ‏إضافة‎ ‏ملليلتر) وتم فصل‎ ٠٠١( ‏مائية مشبعة‎ NaHCO3 ‏ملليلتر). تم إضافة‎ Veo) DCM ‏باستخدام‎ ٠ ‏وتم تجفيف المواد‎ (V x ‏ملليلتر‎ ٠٠١( DCM ‏الطبقتين. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ (2S,3R)— ‏العضوية المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على المركب الخام‎ ‏جم؛‎ 1,7 ( benzyl 2-amino-3-hydroxy-3—-(4-methoxyphenyl) propanoate ‏كمي) على هيئة زيت؛ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية.‎ ¢Y ‏مثال‎ Vo (28,38)-2—((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxy—-3—(4- methoxyphenyl)propan- oic acid i HG da 0 8 ‏يي‎ Ls ty NG J al ENP. NEE iy ‏ن 01 3 > 1 اوت إل‎ — 1 = fe ‏م‎ ‏لكي توي ا‎ " Man” .

ALD gp Se + ‏م ييا‎ AIBN ‏ال‎ SY ‏ار‎ oA ka J we ST

Sa ‏خاي‎ pr 6 ‏م‎ ‏جل اح‎ oy ‏د‎ ravers) sir + Dad LL EEA Le se wi A] meen nou AF

Hoos” “Nie Sook oan

تم إضافة كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ المائية المشبعة ‎١9٠0(‏ ملليلتر) و4 - ميثوكسي بنزويل كلوريد ‎٠ A) methoxybenzoyl chloride‏ جم 757 مللي مول) إلى محلول من جليسين ميثيل إستر ‎Yo 0) glycine methyl ester‏ جم؛ ‎YY‏ مللي مول) في ‎٠٠١( THF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند صفر © درجة ‎Age‏ وبعد ذلك الصب في الماء ‎Vee)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ما ‎Yeo)‏ ملليلتر ‎L(V x‏ تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على ميثيل 7-(؟- ميثوكسي بنزاميدو) أسيتات (7,7؛ ‎BAT con‏

حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها مباشرةٌ دون المزيد من التنقية. تم إذابة ‎£1,Y) Methyl 2—(4-methoxybenzamido)acetate‏ جم؛ ‎YoY‏ مللي مول) في ‎٠‏ أسيتونيتريل ‎Vou)‏ ملليلتر). تم إضافة داي- تيرت- بيوتيل داي كربونات ‎Di~tert-butyl‏ ‎٠١١7 aa 15,416‏ مللي مول) ‎,0١( DMAP‏ جم؛ ‎YY‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم تنقية ‎sal)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ ‎)١ 100 = EtOAC‏ للحصول على ميثيل ‎2—(N~(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxybenzamido)acetate‏ )07 ‎VO‏ جمء 9697 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم إضافة ‎DMPU‏ (١,75؟‏ ملليلتر؛ ‎Yoo‏ مللي مول) 5 ‎١( LIHMDS‏ مولار من المحلول؛ ‎You‏ ملليلتر؛ ‎You‏ مللي ‎(Use‏ إلى محلول من ‎methyl 2—(N-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxybenzamido)acetate‏ ‎YY, 0)‏ جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) في ‎Yoo) THE‏ ملليلتر) عند ‎YA‏ درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١,5‏ ساعة عند ‎YA=‏ درجة مئوية والإخماد باستخدام ‎NHACH‏ مائية مشبعة ‎Vor)‏ ‎Ye‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎You) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام الماء ‎Too)‏ ملليلتر) وبراين ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لاماثية؛ والتركيز. تم ‎Jue‏ المادة المتبقية باستخدام إيثر بترولي/ ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر؛ ‎)١ ٠‏ والتجفيف للحصول على ‎methyl 2—(tert-butoxycarbonylamino)-3—(4-‏ ‎xa YY) methoxyphenyl)-3-oxopropanoate‏ 9070 حصيلة) على هيئة مادة صلبة ‎Yo‏ عديمة اللون. تم إضافة ‎HCI-EtOAC‏ )1 ع من المحلول؛ ‎Yoo‏ ملليلتر) إلى محلول من

‎methyl 2~-(tert-butoxycarbonylamino)—-3—(4-methoxyphenyl)-3-‏ ‎OXOpropanoate‏ )04,4 جم» 00 ‎Y‏ مللي ‎(Use‏ في ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر) عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة مع التقليب. تم تقليب خليط ‎Je lal‏ لمدة ‎9٠‏ دقيقة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم غسل المادة المتبقية باستخدام إيثر بترولي ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(VY x‏ والتجفيف للحصول على ‎methyl 2—amino-3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate 2‏ ملح ‎(HCl‏ د ؟

جم؛ ‎DAA‏ حصيلة). إلى محلول من ‎methyl 2—amino-3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate‏ ‎١١7 aa 75,5(‏ مللي_مول) ‎Ae £3) «fille oV,¥) Et3N‏ مول) في ‎٠٠١( DCM‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎١",9( ACI‏ جم؛ ‎VTE‏ مللي مول) بالتقطير. تم تقليب ‎٠‏ خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية لمدة 56 دقيقة وبعد ذلك الإخماد باستخدام الماء ‎Ove)‏ ‏ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo) DOM‏ ملليلتر ‎(YX‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم غسل المادة المتبقية باستخدام إيثر بترولي/ ‎Ye) EtOAC‏ ملليلترء ‎)١ :٠٠١‏ إلى : ‎YY, )methyl 2—-acetamido-3~-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate‏ جم ‎901١ ١‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تم تبريد محلول من : ‎methyl 2-acetamido-3—(4-methoxyphenyl)-3—‏ ‎AO,Y can YY ,Y)oxopropanoate‏ مللي مول) في ميثانول ) ‎Ov‏ ملليلتر) إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة ‎AV) NaBH4‏ مجم؛ 75,7 مللي مول) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية وبعد ذلك الإخماد باستخدام الماء ‎١(‏ لتر). تم استخلاص ‎٠‏ الخليط الناتج باستخدام 0/6) ‎Yoo)‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم غسل المادة المتبقية باستخدام إيثر بترولي/ ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر. ‎)١ :٠١‏ للحصول على : ‎2—acetamido-3-hydroxy—3-(4-methoxyphenyl) propanoate‏ الاطا08( ‎VY,‏ ‏جم؛ 9654 حصيلة؛ صورة -إريثرو >9695) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.

—YaA- إلى محلول ‏ من : ‎methyl ~~ 2-acetamido-3-hydroxy-3—(4-‏ ‎(aa) ¥,0) methoxyphenyl)propanoate‏ 5,5 مللي ‎(Use‏ في ميثانول ‎Yoo)‏ ملليلتر) تم إضافة محلول من هيدروكسيد ليثيوم هيدرات (70,؛ ‎٠١٠١ con‏ مللي ‎(Use‏ في الماء ‎٠٠١(‏ ‏ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك التركيز لإزالة © المذيب العضوي. تم استخدام المادة المتبقية : ‎(2-acetamido-3-hydroxy—-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanoic acid‏ « في محلول ‎(SW‏ مباشرةً في الخطوة التالية. تم تعديل محلول ‎2—acetamido-3-hydroxy—3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid‏ المائي ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى رقم هيدروجيني = 8,5 باستخدام ‎١‏ مولار من ‎NaOH‏ مائي وتم ترشيح الخليط. تم تسخين ناتج الترشيح إلى ‎YA‏ درجة مئوية يليها إضافة ‎—L‏ أسيلاز ‎٠,١( acylase‏ ‎٠‏ جم). تم تقليب الخليط عند ‎FA‏ درجة مئوية لمدة 7 يوم وبعد ذلك الترشيح. إلى ناتج الترشيح تم إضافة ‎٠‏ ؛- ‎gla‏ أكسان ‎You)‏ ملليلتر) و80020 ‎١,١(‏ جم؛ ‎٠0‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Pad‏ المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم تنقية ‎Sold)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ ‎١ :٠١ = EtOAc‏ إلى ‎(V2‏ ‏للحصول على ‎(28,3S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-3-(4-‏ ‎yl)propanoic acid yo‏ -0080/ا*016100 ‎Y,A)‏ جم؛ 90187 حصيلة على ثلاث خطوات). مثال ‎5-Bromo—-1-methylpyridin-2(1H)-one : gy‏ ‎1. HCI

Re 2. NaH, Mel “TL

N” “OMe NO ‏مللي‎ OF, Y ‏جم؛‎ ٠٠١( 5-Bromo—1-methylpyridin-2(1H)-one ‏تم إرجاع محلول من‎ ‏مائي )04 ملليلتر) لمدة © ساعات. تم تبريد المحلول إلى © درجة مئوية‎ HCl ‏في +ع‎ (Use sodium ‏محلول هيدروكسيد صوديوم‎ 707١0 ‏والمعادلة إلى رقم هيدروجيني = 1,0 باستخدام‎ ٠ ‏مائي. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح والتجفيف للحصول على ©- برومو بيريدين‎ 56 ‏جم؛ 96951 حصيلة) على هيئة مادة‎ A,0) S-bromopyridin—-2(1H)-one ‏ون‎ —(1H)Y- ‏جم 11,0 مللي‎ Y, vv) 3-8:+00000/11010-2)111(-00© ‏صلبة عديمة اللون. تم إضافة‎

-4؟4؟- مول) على أجزاء إلى خليط من هيدريد صوديوم ‎VY +) sodium hydride‏ جم؛ 77,5 مللي مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مثوية يليها إضافة يودو ميثان ‎AY) iodomethane‏ جم؛ 07,5 مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم إخماد التفاعل باستخدام © الماء ‎Y)‏ ملليلتر) وبعد ذلك التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في الماء )00 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎٠ ) EtOAc‏ ملليلتر ‎٠ ( vox‏ ثم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية ¢ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية 4 والتركيز . ثم غسل المادة المتبقية باستخدام ‎Jl‏ ‏بترولي ‎Yo)‏ ملليلتر) والتجفيف للحصول على ‎5-bromo-1-methylpyridin-2(1H)-one‏ ‎١,97(‏ جمء 9679 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎٠‏ مثال 44 : ‎(R)-2-((1R,3S)-3-Hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic‏ ‎acid and (R)-2-((1S,3R)-3-hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic‏ ‎acid‏ ‏بسب لم1 ‎Bri‏ ‏م08 تيس ‎HO I‏ 2 ال ‎Ky‏ ,— ‎ef‏ باتتكا ‎oases‏ 1 هه 777 لويم 7 وو( ‎CA‏ ‎Ci =e x‏ ا اس الب © ال“ | ‎hall‏ بعمود هلام .1 ‎By, PEC ga‏ .+ ل 1 ‎Eien‏ ال دلج -ونوق 2 واه ملس 1 عقو 2 مقصدة” > مب انحوي - ف . الهتس“”“[د ا “ ”ل اداداا©ا موموماظ#ؤ ب ‎rrr : fod‏ ا ‎IPE‏ ‏مق ‎mde 1 NT‏ ا ‎Lee‏ ‎lv (rina, +53‏ ‎NE.

SE‏ ‎p Rn ol by "ROR‏ ال > يا الفصل ب ‎HOLD‏ ; 0 ‎Rel‏ 7 ز التحضصيري ‎“Ee‏ 8 اخ ا ام وريس : ‎od‏ ‏تنيع ‏1 2 ‎om “EOOR‏ ب 9 الخ ‎fen‏ م ‎Hy, POC‏ ببح ‎٠‏

الل تم إضافة ‎YOO aa 75,١( K2CO3‏ مللي مول) إلى محلول من حمض سايكلو بنت-؟- إين كربوكسيلي ‎٠٠١( cyclopent-3-enecarboxylic acid‏ جم؛ ‎YYA‏ مللي ‎(ds‏ في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )+ .© ملليلتر) يليها إضافة بروميد البنزيل ‎benzyl bromide‏ ‎7٠ aa YLT)‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. ‎٠‏ تم ترشيح الخليط والغسل باستخدام أسيتونيتريل ‎Yoo)‏ ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية ‎sald‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام ‎Sh‏ (هكسان/ ‎)١ :٠١ = EtOAC‏ للحصول على بنزيل ‎SL‏ بنت-؟- إين كربوكسيلات ‎Y1,0) benzyl cyclopent-3-enecarboxylate‏ جم» ‎96١4‏ حصيلة) على هيئة زيت.

Vo) THE ‏مللي مول) في‎ £Y,7 ‏جم؛‎ 5,80( pinene ‏تم تبريد محلول من (-)-0- بينين‎ ٠

V,0 «¢ V+) Me2S- borane ‏ملليلتر) إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة محلول من بوران‎ ‏مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات عند صفر درجة مثوية وتم إضافة بنزيل‎ Vo ‏ملليلترء‎ ‏جم؛‎ ¥,0) benzyl cyclopent-3-enecarboxylate ‏سايكلو بنت-7- إين كربوكسيلات‎ ‏مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل. تم‎ VY ‎Vo‏ تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية مرة أخرى والإخماد باستخدام الماء )¥ ملليلتر) 5 ‎NaOH‏ مائي ‎Yo oT)‏ ملليلتر). بعد ذلك تم إضافة 97670 بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ‎Yo)‏ ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر درجة مئوية والتخفيف باستخدام الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) ‎EtOAc‏ )00 ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور ‎Sl‏ ‏باستخدام 510/6 )04 ملليلتر ‎(YF x‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎Yoo)‏ ‎Ye‏ مليلتر ‎x‏ 7( والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة ‏عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎[EtOAC)‏ هكسان = ‎:١‏ 4؛) للحصول على ‎benzyl‏ ‎%YY aa), 4( 3-hydroxycyclopentanecarboxylate‏ حصيلة). ‏تم إضافة محلول من ‎V,0) TBSCI‏ جم؛ ‎5٠‏ مللي مول) في ‎THE‏ )0 ملليلتر) بالتقطير إلى ‏محلول من ‎«an ٠٠١( benzyl 3-hydroxycyclopentanecarboxylate‏ +,£0 مللي ‎YO‏ مول) وايميدازول ‎T,¢) imidazole‏ جم؛ ‎٠٠‏ مللي مول) في ‎Yeo) DMF‏ ملليلتر) عند درجة

الحرارة المحيطة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات وتم إضافة الماء ‎Yoo)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yeu) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ 7). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 965 001504 مائية ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎NaHCO3 ((v x‏ مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎oF X‏ وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف المحلول © العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎[EtOAC)‏ هكسان = ‎)٠١ :١‏ للحصول على ‎benzyl‏ ‎V0,Y) 3—(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclopentanecarboxylate‏ جم؛ كمي) على هيئة زيت. تم إضافة ‎Ve) Pd/C‏ ,5 جم) إلى محلول من -3 ‎benzyl‏ ‎V0,Y) hydroxycyclopentanecarboxylate ٠٠١‏ جم؛ £0,0 مللي مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر). تم تقليب المعلق في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة © ساعات. تم فصل ‎PA/C‏ بالترشيح والغسل باستخدام ‎(le 01) THF‏ تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على الحمض المناظر. تم إذابة الحمض )£0,0 مللي ‎(Js‏ و 8-080ل-1-0 ‎Voy)‏ جم؛ ملح ‎(HCl‏ £0,0 مللي ‎Vo‏ مول) في ‎Yoo) DMF‏ ملليلتر). تم إضافة ‎can Y1,0) HATU‏ 7.0 مللي مول) ‎DIPEA‏ ‎Ale ١١87 pil ١7(‏ مول) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم إضافة ‎٠. +) EtOAC‏ ملليلتر) والماء )004 ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎ov) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏ ‎(YF‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ‎You)‏ ملليلتر ‎oF x‏ والتجفيف فوق ‎Ye‏ سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎[EtOAC)‏ هكسان = ‎:١‏ 1( للحصول على ‎(R)-benzyl 2-(3-(tert-‏ ‎٠" ,١( butyldimethylsilyloxy)cyclopentanecarboxamido) propanoate‏ جم؛ ‎9697١‏ حصيلة). ثم فصل :

ال ‎(R)-Benzyl 2—(3—(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclopentanecarboxamido)‏ 056 بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎EtOAc)‏ هكسان = ‎(Vr :١‏ للحصول على ‎cis—(R)-benzyl 2—(3—(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)cyclopentanecarboxamido) propanoate‏ (8, جم) و ‎trans—(R)—-benzyl 2-(3—-(tert- ٠‏ ‎«(p> +, A)butyldimethylsilyloxy)cyclopentanecarboxamido) propanoate‏ على التوالي.

تم إضافة محلول من تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد ‎tetrabutylammonium fluoride‏ (5,1 >« ‎١١‏ مللي مول) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) بالتقطير إلى محلول من المركب -2 ‎cis—(R)-benzyl‏ ‎¥,0)(3~(tert-butyldimethylisilyloxy)cyclopentanecarboxamido) propanoate ٠١‏ جم؛ ‎AT‏ مللي مول) في ‎٠١( THE‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك خليط ‎Je laa)‏ ليدقاً ‎Sa‏ درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎VY‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Veo) CH2CI2‏ ملليلتر ‎L(V x‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص والغسل باستخدام 965 ‎KHSO4‏ مائية ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎NaHCO3 ؛)١ x‏ مائية ‎Vo‏ مشبعة ‎٠٠١(‏ مليلتر ‎oF X‏ وبراين ‎ALI ٠٠١(‏ 7 ١)؛‏ على التوالي. تم تجفيف المحلول العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎[EtOAC)‏ هكسان = ‎(Y :١‏ للحصول على -(4)-015 ‎benzyl-3-hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoate‏ (1 جم 761776 حصيلة). ثم تحضير ‎trans—(R)—-benzyl 2-((1S,3R)-3-‏

‎hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoate ٠٠‏ بطريقة مشابهة. تم إضافة ‎١ ؛90٠0( Pd/C‏ جم) إلى محلول من المركب -3-(14,35))-2 ‎(R)-benzyl‏ ‎٠0 +) hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoate‏ مجم؛ ‎١١7‏ مللي مول) في ‎(ALLY) MeOH‏ تم تقليب المعلق في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم فصل 20/0 بالترشيح والغسل باستخدام ‎MeOH‏ )0 ملليلتر). تم تجميع ناتج ‎Yo‏ الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على =3-)38 ‎(R)-2-(IR‏

‎٠ ".-‏ اذ ‎hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid‏ )£04 مجم؛ كمي). & الحصول على ‎(R)-2—((1S,3R)-3~‏ ‎hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid‏ بطريقة مشابهة. مثال ‎¢o‏ ‎(R)-2—((1R,3R)-3-Hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid o‏ : ‎p-NO,PhCOOH‏ .1 _ ‎PPh, DIAD 1 :‏ : 1 000" 7ل ‎N“">coosn 2. LiOH HO ( B ot‏ اعت تم إضافة داي أيزو بروبيل أزو ‎gh‏ كربوكسيلات ‎Diisopropyl azodicarboxylate‏ ‎¢DIAD)‏ 07 + ملليلتر. 7,75 ‎Je‏ مول) بالتقطير إلى محلول من -2 الإ5602-(4) ‎VV pas 004) ((1R,38)-3-hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoate‏

‏أ مللي مول) تراي فينيل فوسفوين ) ‎iva‏ مجم ‎1١‏ مللي مول) وحمض ¢ -نيترو بنزويك 9 ‎A‏ ‎7,٠١ pas‏ مللي مول) في ‎THE‏ جاف ‎Vo)‏ ملليلتر) على مدار ‎١,5‏ ساعة عند ‎9-٠‏ درجة مثوية في ظل 2ل8. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند صفر-9 درجة مثوية وبعد ذلك تركه ‎Bad‏ ‎Sa‏ درجة الحرارة المحيطة والتقليب ‎١١6 sad‏ ساعة. ‎EtOAC‏ )04 ملليلتر) وتم إضافة الماء )0 ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم استخلاص الطبقة ‎ddl)‏ باستخدام ‎Yo) EtOAC‏ ملليلتر ‎x‏

‎7 x ‏مائية )04 ملليلتر‎ KHSO4 965 ‏وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ )؟١‎ Vo ‏ملليلتر ” ١)؛ على التوالي. تم تجفيف‎ Yo) ‏7)؛ وبراين‎ x ‏مشبعة )04 ملليلتر‎ 43 NaHCO3 ‏المحلول العضوي فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية‎ ‏للحصول على‎ (Y :١ = ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (10/6]/ هكسان‎ ‏مجمء 907197 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر.‎ ©٠١( ‏الإستر‎

‎٠‏ تتم إضافة محلول من ‎YAS) LIOH‏ مجم؛ 5,80 مللي مول) في الماء )0 ملليلتر) إلى محلول من الإستر ‎5©٠١(‏ مجمء ‎Ak ٠,٠١‏ مول) في ‎(blk ٠١( MeOH‏ عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعات وبعد ذلك التحميض باستخدام ‎١‏ ع ‎Sk HCE‏ إلى رقم هيدروجيني = ؟. تم إزالة المذيب العضوي وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC/THF‏

‎٠ _‏ اذ ‎Yo ٠ :(‏ ملليلتر ‎L(Y x‏ غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام الماء ‎Yo)‏ ملليلتر ‎(Fx‏ ‏وبراين ‎١(‏ 7 ملليلتر ” ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على المركب ‎(R)-2-((1R,3R)-3-hydroxycyclopentanecarboxamido)propanoic acid lal‏ ‎You )‏ مجم؛ 966 حصيلة) ¢ ثم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. © مثال ¢1 ‎(S)—-6—Oxopiperidine-3—carboxylic acid‏ ‎on RUC, NalO, ye Hel ye‏ ‎N 0 N 0 ™N‏ ‎Boc Boc H‏ تم إضافة محلول من ‎NalO4‏ )0,7 جم؛ ‎YT‏ مللي مول) في الماء ‎Yo)‏ ملليلتر) 5 ‎V¢) RUCI3‏ مجم) إلى محلول من ‎ean ٠,*( Boc—(R)-piperidine-3-carboxylic acid‏ 1,6 مللي ‎Ve‏ مول) في ‎V0) EtOAC‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎ov) EtOAC‏ ملليلتر ‎(Fx‏ تم ‎Jue‏ ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )04 ‎oF x lil‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ :٠١ = CH2CI2/MeOH)‏ للحصول على ‎(S)—1-(tert-butoxycarbonyl)-6-‏ ‎oxopiperidine-3-carboxylic acid yo‏ (790 مجم؛ 0649 حصيلة) على هيئة مداة صلبة بلون أصفر باهت. تم إضافة محلول من ‎HCI‏ في داي أكسان )1 مولارء ‎٠١‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎٠٠١( (S)—1~(tert-butoxycarbonyl)-6—oxopiperidine-3-carboxylic acid‏ مجم ؛ ‎٠‏ مللي مول) في داي أكسان )© ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب خليط ‎٠‏ التفاعل لمدة ؛ ساعات والتركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة ‎sold)‏ المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر لكل جزء) للحصول على ‎(S)—-6—oxopiperidine=3—‏ ‎٠٠١ (8500/1 acid‏ مجم؛ كمي) على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. تم تحضير ‎(R)=6—‏ ‎oxopiperidine—3—carboxylic acid‏ بطريقة مشابهة.

مج اذ مثال ‎gy‏ ‎(S)-Tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid and (R)-tetrahydro-2H-‏ ‎pyran—3—carboxylic‏ ‎acid‏ ‏0 ‏ممص ‎FB‏ ب 4 ماف ون 1 ا ‎{Ly CRON 2. 903 B00, ETH‏ . ‎٠ Son ig‏ الفصل الاستقطابي .3 ‎oy‏ ساف > 0 ‎TTT‏ | نءو[للوس ‎A‏ ‏0 : ني ‎Na‏ ‎L 0 oR‏ ‎he ee Ruin‏ ‎My, PAC {‏ ببح ‎lo}‏ ‏ثم تبريد أكساليل كلوريد ‎Yo) Oxalyl chloride‏ ملليلتر؛ ‎YY‏ ,+ مللي مول) إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة ؟؛ 4 - داي هيدرو -211- بيران ‎ilk YA) 3,4-dihydro-2H-pyrane‏ « ‎YY‏ ,+ مول) بالتقطير. تم ترك المحلول ‎lad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎dele ١‏ تم إزالة كمية زائدة من أكساليل كلوريد ‎oxalyl chloride‏ في ظل التفريغ وتم تسخين المادة ‎٠‏ المتبقية عند ‎٠8١‏ درجة مثوية لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والصب في ‎96٠‏ 1182003 مائي بارد ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تم غسل المحلول الناتج باستخدام كلوريد الميثيلين )04 ملليلتر ‎(VX‏ وبعد ذلك التحميض باستخدام + ع ‎JHC‏ رقم هيدروجيني ‎LY =‏ تم استخلاص الخليط باستخدام كلوريد الميثيلين )04 ملليلتر ‎(Fx‏ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على ‎3,4=dihydro-2H-‏ ‎pyran—5-carboxylic acid yo‏ (5,1 جم؛ 9077 حصيلة)؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية. تم إضافة ‎Pd/C‏ (0٠90؛‏ ؟ ‎(p>‏ إلى محلول من ‎3,4-dihydro-2H-pyran-5-‏ ‎carboxylic acid‏ (١,/١جم؛‏ 00 مللي مول) في ‎٠٠١( MeOH‏ ملليلتر). تم تقليب المعلق في ‎Ja‏ جو من الهيدروجين ا ميجا باسكال عند ‎$v‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎٠١‏ ساعات. ثم فصل

المحفز بالترشيح وغسله باستخدام ‎MeOH‏ )00 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على المنتج الخام. تم إذابة المنتج الخام في أسيتونيتريل ‎Yeo )‏ ملليلتر) وثم إضافة بروميد البنزيل )4 9 جم؛ ‎oA‏ مللي مول) ‎(aa ١8 ) K2CO3‏ ‎VTA‏ مللي مول). تم تسخين المعلق الناتج عند 10-5 درجة مئوية لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك ‎٠‏ التبريد إلى ‎dap‏ الحرارة المحيطة. تم ترشيح الخليط وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام أسيتونيتريل )00 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎:٠١ = EtOAc‏ ‎)١‏ _للحصول على خليط ‎V,))‏ جم) من ‎(S)-benzyl tetrahydro-2H-pyran-3-‏ ‎carboxylate and (R)-benzyl tetrahydro—-2H-pyran-3-carboxylate‏ ¢ تم فصله ‎٠‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي للحصول على ‎(S)-benzyltetrahydro-2H-pyran—‏ ‎901١7 «xa Y,V) 3—carboxylate‏ حصيلة) ; ‎(R)-benzyl tetrahydro-2H-pyran—3-‏ ‎Y, +) carboxylate‏ جم؛ 90176 حصيلة)؛ على التوالي. تم إضافة ‎١ ؛906٠0( Pd/C‏ جم) إلى محلول من ‎tetrahydro-2H-pyran-3-‏ الإ5612-(5) ‎VY) carboxylate‏ جم؛ © مللي مول) في 1/6011 ‎٠١(‏ ملليلتر). تم تقليب المعلق في ظل ‎VO‏ جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم فصل المحفز بالترشيح وغسله باستخدام ‎MeOH‏ )0 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على ‎(S)-tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylic acid‏ )7+ جم 7657 حصيلة). تم تحضير ‎(R)-Tetrahydro—-2H-pyran—3—carboxylic acid‏ بطريقة ‎٠‏ مثال م : ‎(S)-Tetrahydrofuran—3-carboxylic acid‏ ببموم ‎SF OF 0‏ 0 نط ‎Eh‏ 3 | 10 ‎i Li J" A . “a LIOH, Hoh TH‏ 5 > ب زو هت ‎TR‏ | 0 ‎١ °‏ 10 ‎NH Ph‏ 9 ‎Ld 7‏ ‎pr‏

‎٠ 7 _‏ اذ تم إضافة ‎YY ¢EDCI) 1-Ethyl-3—(3—-dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول) ‎٠١١( DMAP‏ مجم؛ ‎٠,60‏ مللي مول) إلى محلول من ‎(R)-4-benzyl-‏ ‎oxazolidin-2-one‏ (77؟ مجم ‎٠,50‏ مللي ‎tetrahydrofuran—3—carboxylic (Js‏ ‎Yeo )acid‏ مجم؛ لاا مللي مول) في ‎9٠ ) CH2CI2‏ ملليلتر) ‎an die‏ الحرارة المحيطة. ثم © تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة الماء ‎Yo)‏ ملليلتر). تم فصل الطبقتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yo) CH2CI2‏ ملليلتر ‎(Vx‏ غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )04 ‎(Fx lil‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تتقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎RY-4-benzyl-3-((S)- J Y +. = CH2CI2/EtOAC‏ لا ‎(R)‏ ‎VY) tetrahydrofuran—3-carbonyl)oxazolidin-2-one | ٠‏ مجم 9676 حصيلة). تم إضافة ‎H202‏ )88 + ملليلترء 90760 ‎7,٠‏ مللي مول) بالتقطير إلى محلول من -4-(») ‎Yo) benzyl-3—((S)-tetrahydrofuran—-3-carbonyl)oxazolidin-2-one‏ مجم؛ 40+ مللي مول) في ‎٠١( THE‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب على مدار ‎٠#‏ ‏ساعة. تم تقليب الخليط ‎٠١ sad‏ دقائق وتم إضافة محلول من ‎At) LIOH-H20‏ مجم ‎٠.١‏ ‎VO‏ مللي مول) في الماء ‎v0)‏ ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند صفر درجة مثوية وبعد ذلك الإخماد باستخدام 2182503 مائية مشبعة ‎٠١(‏ ملليلتر). تم إزالة المذيب العضوي وتم غسل المحلول المائي المتبقي باستخدام 0112012 ‎Yo)‏ ملليلتر ‎(Vx‏ والتحميض باستخدام ‎١‏ ع ‎HCL‏ إلى رقم هيدروجيني = 7. تم تركيز المحلول إلى درجة الجفاف للحصول على المركب الخام حمض (5)-تترا هيدرو فيوران -؟"- كربوكسيلي ‎(S)-tetrahydrofuran-3—‏ ‎٠٠١( carboxylic acid ٠‏ مج ؛ تم استخدامها مباشرةً دون المزيد من التنقية. مجم؛ كمي)؛ تم باشرة دون من ‎Ri‏ ‏مثال 95 ‎:2-(3-Oxopiperazin—1-yl)acetic acid‏ ‎TEA, 8601000817 0‏ .1 0 ‎Pd/C‏ ,ولا .2 ‎HN 0‏ ااا لت ‎HN A‏ ‎NH NOLS‏

م ‎٠‏ اذ تم إضافة تراي إيثيل أمين ‎£,0F)‏ ملليلترء 7050 مللي مول) بالتقطير إلى محلول من بيبرازين - "- ون 0106820-2-006 ‎٠.١(‏ جم؛ ‎٠١‏ مللي مول) وبنزيل برومو أسيتات ‎benzyl‏ ‎bromoacetate‏ (1,7 جم؛ ‎٠١‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎Ye)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎Yo)‏ ملليلتر ‎(Fx‏ ‏تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول - ‎Y Yeo‏ إلى ‎١ on‏ ( للحصول على ‎Sis)‏ البنزيل ) ‎٠5‏ جم 9616 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ ‏صلبة عديمة اللون؛ تم تعريضها إلى التحلل الهيدروجيني في وجود ‎Y) Pd/C‏ ,+ جم) في ميثانول ‎٠١( Ye‏ ملليلتر) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة للحصول على ‎2-(3-oxopiperazin—‏ ‎aa +, 8) 1-yl)acetic acid‏ 9647 حصيلة).

Ow ‏مثال‎ 2-(4-Hydroxy—-4-methylpiperidin—1-yl)acetic acid

Moab 1. TFA eMgBr 2. BrCH,CO,Bn ope ‏ا‎ LEER 10 ©

OBn

Hy, Pd/C SQ o

NAon

Yo) THE ‏مللي مول) في‎ 5,٠ ‏جم؛‎ V0) ‏بيبريدين -4 - ون‎ “N-Boc ‏تتم إذابة محلول من‎ Vo ‏مولارء؛ 7.7 ملليلتر؛‎ 7,8( MeMgBrr ‏ملليلتر) وبعد ذلك التبريد إلى -<560 درجة مثئوية. تم إضافة‎ ‏حتى درجة الحرارة‎ liad ‏دقائق. تم ترك خليط التفاعل‎ ٠١ ‏مللي مول) ببطء على مدار‎ ٠ ‏مائية‎ NHAC ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة‎ ١ ‏المحيطة والتقليب لمدة‎

Jue ‏ملليلتر). تم‎ ٠٠١( 0/86 ‏مشبعة )00 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏الطبقة العضوية باستخدام الماء )00 ملليلتر) وبراين )00 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم‎ Ye

‎٠ q —_‏ اذ لامائية؛ والتركيز للحصول على ‎tert-butyl 4-hydroxy—-4-methylpiperidine—1-‏ ‎٠١8006‏ جم 9697 حصيلة) على هيئة زيت أصفر. تم إضافة ‎TFA‏ (١,_ملليلتر)‏ إلى محلول من ‎tert-butyl 4-hydroxy-4-‏ ‎٠١( methylpiperidine—]1—carboxylate‏ جم؛ ‎£,Y‏ مللي مول) في 0112012 )0 ملليلتر) © عند صفر درجة ‎Augie‏ مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام ‎EtOAC‏ (؟ ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا ‎TRA‏ للحصول على المركب الأمين ‎aa ٠١(‏ كمي) في صورة ملح ‎TFA‏ منه. تم إضافة ‎can 1,9) K2CO3‏ 00 مللي مول) إلى محلول من ملح ‎Y,00) TRA‏ جم ‎١6,6‏ ‏مللي ‎(Use‏ وبنزيل "- برومو أسيتات ‎benzyl 2-bromoacetate‏ (0 4,7 جم ‎١84‏ مللي ‎٠‏ مول) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك صبه في الماء ) ‎Yeo‏ ملليلتر). ثم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎7١ ) EtOAc‏ ملليلتر ‎(Fx‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء )£0 ملليلتر) والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ 10+ = DCM/MeOH)‏ للحصول على ) ‎Ye‏ جم 6+ 96186 حصيلة) على ‎Cu Lua‏ أصفر . ‎Vo‏ إلى محلول من المركب ‎benzyl 2—(4-hydroxy-4-methylpiperidin—-1-yl)acetate‏ ) ف مجم ‎y,‏ مللي مول) في ميثانول ) أ ملليلتر) ثم إضافة ‎Yeo (%Y ) Pd/C‏ مجم) وتم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على ‎2—(4-hydroxy-4-‏ ‎Yoo) methylpiperidin—1-yl)acetic acid‏ مجم؛ كمي) على هيئة مادة صلبة ‎dae‏ ‎Ye‏ اللون؛ تم استخدامها ‎Hale‏ دون المزيد من التنقية. مثال ‎oy‏ ‎(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylic acid and (R)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro—1H-indazole-5-carboxylic acid‏

من فده ‎i [JINR EN 3 bl Li \‏ ‎STEMS Eon FRO, Mele i 5‏ ‎eee EDT = RE‏ الصا ‎NT Ns he‏ ورج ‎CL, Cry CL‏ ‎je H H‏ ا ص و00 بيصي ‎Ma, BS‏ 1 ] سد ا 1 1 ب ب يوك | الفصل = ‎HERS‏ 0 ‎y‏ استقطابي ‎ed MN‏ ‎why‏ ‏العا مني توا ‎MeO Ney‏ 1 الا 1 1 ‎M +‏ تم تسخين محلول من ‎ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate‏ )0 جم» 79 مول) في ‎(blk YVo) DMF-DMA‏ عند ‎٠١١‏ درجة مثئوية ‎VY sad‏ ساعة. تم تركيز الخليط وتم تسخين هيدرات هيدرازين ‎٠,47 aa YY,0) hydrazine hydrate‏ مول) في ‎Voor) dei)‏ © مليلتر) في ظل الإرجاع طوال الليل. تم إزالة معظم الإيثانول وتم معالجة الخليط المتبقي باستخدام الماء )£00 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ )£40 ملليلتر ‎(Fx‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )£00 ملليلتر) والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎)١ Ve = DCM/MeOH)‏ للحصول على المركب الخام ‎YA) ethyl 4,5,6,7—tetrahydro—1H-indazole-5-carboxylate‏ جم) ‎٠‏ على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. إلى محلول من ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylate‏ الا81( ‎٠.٠١‏ جم ‎٠5‏ مللي مول) في ميثانول ‎٠١(‏ مليلتر) تم إضافة الماء ‎٠١(‏ ملليلتر) وهيدروكسيد ليثيوم هيدرات ‎YAY) lithium hydroxide hydrate‏ مجم؛ 5,960 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك التركيز لإزالة معظم ميثانول. تم تحميض ‎١‏ الخليط المتبقي باستخدام ‎HOE‏ مائي مخفف إلى رقم هيدروجيني - ؛ وبعد ذلك التركيز. تم إضافة المادة المتبقية في ظل التفريغ للحصول على الحمض المناظر ‎an VV)‏ 96717 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها ‎Hale‏ دون المزيد من التنقية.

-+١١- ‏مللي مول) في‎ YY ‏مللي مول) و5002 (*,7 جم؛‎ ٠١ ‏جم؛‎ ١,7( ‏تم تسخين خليط من الحمض‎ ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة‎ ١ ‏ملليلتر) في ظل الإرجاع لمدة‎ Ye) ‏ميثانول‎ ‏وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا‎ ‏حصيلة) على هيئة‎ %00 aa V0) ‏للحصول على المنتج الخام‎ )١ :٠١ = DCM/MeOH) ‏استقطابي تحضيري للحصول‎ HPLC ‏مادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ تم فصلهما بعد ذلك بواسطة‎ © ‏جم)‎ ٠ ,( (R)—-methyl 4,5,6,7-tetrahydro—1H-indazole-5-carboxylate ‏على‎ ‏على‎ «(+,Y) (R)-methyl 4,5,6,7-tetrahydro—1H-indazole-5-carboxylate ‏و‎ ‏التوالي.‎ ‎(S)-methyl 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylate ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) و‎ ٠٠١ ) ‏ملليلتر) ثم إضافة الماء‎ ١ ) ‏ا مللي مول) في ميثانول‎ cana 8 ) Yo ‏مجم؛ 0,0 مللي مول) عند‎ YE) lithium hydroxide hydrate ‏هيدروكسيد ليثيوم هيدرات‎ ‏ساعة وبعد ذلك‎ ١ ‏صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏مخفف إلى رقم‎ Sle HOI ‏التركيز لإزالة معظم ميثانول. تم تحميض الخليط المتبقي باستخدام‎ )5(- ‏هيدروجيني = ؛ وبعد ذلك التركيز. تم إضافة المادة المتبقية في ظل التفريغ للحصول على‎ ‏مجم 96481 حصيلة)‎ 780( 4,5,6,7-tetrahydro—-1H-indazole-5-carboxylic acid yo

R)— ‏هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها مباشرةٌ دون المزيد من التنقية. تم تخليق‎

HAS ‏تم‎ edna) ‏به عدي ثم باشرة دون من‎ 2 ‏بطريقة مشابهة.‎ methyl 4,5,6,7-tetrahydro—1H-indazole—5-carboxylate oy ‏مثال‎ ‎(S)—2-(2-Morpholinoacetamido)propanoic acid 2 H-L-Ala-OBn ‏بحص‎ 3 0 0 DMTMM, NMM ‏,وا‎ Pd

NPL DMF, DCM on coon

OH ’ H MeOH oy ‏م‎ ‎~ N A N Loon

H AK

©١7- ¢ Alle ‏7,5؟‎ (NMM) ‏مول) ول١- ميثيل مورفولين‎ +, YVT can ¥1,)) DMTMM ‏تم إضافة‎ ‏من حمض 7- مورفولينو أسيتيك‎ Age dap ‏صفر‎ Ne ‏إلى محلول‎ (de Te ‏وا- ألانين بنزيل إستر هيدرو‎ (Use ‏جم؛ 748 مللي‎ Yo, +) morpholinoacetic acid

DMF ‏مول) في‎ FAR REFER Yo,v) alanine benzyl ester hydrochloride ‏كلوريد‎ ‎shall ‏؛ ساعات عند درجة‎ sad ‏ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل‎ Yoo) DCM ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( 0 ‏ملليلتر) إلى المادة المتبقية.‎ ٠ ٠٠( ‏المحيطة ثم التركيز. تم إضافة 10/6] )000 ملليلتر) والماء‎ ‏ملليلتر).‎ Yoo XY) EtOAC ‏تم فصل الطبقتين الناتجتين وتم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ ‏ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات‎ 00 XY¥) ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين‎ ‏عمود استشراب ومضي على هلام‎ dad gs ‏المتبقية‎ salad ‏صود يوم لامائية ¢ والتركيز . ثم تنقية‎ (S)-benzyl 2-)2- ‏؟)_للحصول على‎ :٠٠١ = DCM/MeOH) ‏ميليكا‎ ٠ ‏حصيلة).‎ 9169+ xa YY,)) morpholinoacetamido)propanoate (S)-benzyl 2-)2- ‏جم) ثم إضافة محلول من‎ ov HV. ) Pd/C ‏إلى‎ ‎٠٠١( MeOH ‏مللي مول) في‎ 19,٠ ‏جم»‎ Y +, )morpholinoacetamido)propanoate ‏ملليلتر). تم تقليب الخليط في ظل جو هيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات؛ ثم‎ ‏ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز‎ Yoo) MEOH ‏ترشيحه وشطفه باستخدام‎ ١ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١ xY) EtOAC ‏إلى درجة الجفاف للحصول على المنتج الخام الذي تم غسله باستخدام‎ (S)—2-(2-morpholinoacetamido)propanoic ‏والتجفيف في ظل التفريغ للحصول على‎ ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للأصفر.‎ %AT aa VY, A) acid 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.08 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, ٠ 3H).

R)-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine—3—carboxylicacid : oY ‏مثال‎ ‎and (S)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid

ضاف ‎COOH NNTP‏ ‎i‏ ا ‎J WES WW‏ ‎oh 3 HOC Aron‏ 88 ‎MeOH | FO on poor‏ :800 & 07 تت ‎oy A‏ 31 1 ‎Sn : Hs EIB‏ ‎٠‏ الفصل الاستقطابي ‎a‏ ‎hE | COME COOH‏ ‎DME : py LOH oy‏ ‎i — 3 — = ot BR‏ ويخ ‎Lone We‏ عابي 8 إلى محلول من حمض ‎VY, v)itaconicacid eli SG‏ جم؛ ‎٠٠١‏ مللي مول) في تولوين ‎ov)‏ ‏ملليلتر) تم إضافة محلول من ‎oF‏ - داي ميثوكسي بنزيل أمين ‎dimethoxybenzylamine‏ ‎٠١5,١ aa ١7,54(‏ مللي مول) في تولوين )00 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ‏© ساعة في ظل الإرجاع. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز في ظل ضغط ثم خفضه. ثم معالجة المادة المتبقية باستخد ‎a‏ داي ‎Ja)‏ (يثر ) ‎Yoo‏ ملليلتر) وثم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ والغسل باستخدام داي ‎EtOAC 5 fi) Ji)‏ والتجفيف للحصول على -1 ‎٠١( (2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid‏ جم ‎7617١‏ ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. تتم إضافة 50012 )1,8 جم؛ 08 مللي مول) بالتقطير إلى ميثانول (40 ملليلتر) يليها إضافة ‎1-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid‏ )0,4 جب ‎YA‏ ‏مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ‏ساعة وبعد ذلك التسخين في ظل الإرجاع لمدة ‎١‏ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز. تم تنقية ‎sal)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎Sl)‏ ‎٠‏ بترولي/ ‎١ :+١ = EtOAc‏ إلى ¥: ١)_للحصول‏ على -2,4)-1 ‎methyl‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate‏ (خليط من متشاكلين» 7,£ ‎aa‏ 9681 حصيلة) على هيئة زيت عديم اللون. تم فصل المتشاكلين بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري

حاف تم إضافة ‎cpa 1,77) LIOH‏ *,7؟ ‎Ae‏ مول) إلى محلول من -2,4)-1 ‎(R)y-methyl‏ ‎٠١ aa ,١( dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate‏ مللي مول) في 117/1120 ‎:١(‏ )0 56 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة. تم إزالة ‎THE‏ وغسل المحلول الماثي المتبقي باستخدام ‎gla‏ إيثيل إيثر ‎ov)‏ ملليلتر ‎x‏ ‎.)١ ©‏ تم تعديل الطور المائي إلى رقم هيدروجيني = © باستخدام ؟ ع ‎Al HCl‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ )£4 ملليلتر ” ‎.)١‏ تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام الماء ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎X‏ ّ( وبراين ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎١ X‏ ( والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على المركب ‎(R)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine—‏ ‎aa Y,VT)3-carboxylic acid‏ 906/8 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. تم ‎٠‏ تحضير ‎(S)—1-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxopyrrolidine—3-carboxylic acid‏ مثال ‎ot‏ ‎(1r,4r)-4-Hydroxy—1-methylcyclohexanecarboxylic acid‏ ‎NaBH‏ .1 ‎or 2. TBSCI or" LDA, Mel‏ ‎TBSO‏ 0 ‎HOAc S‏ .1 = ‎LOH ©‏ .2 © ‎HO" Yo‏ “1850 تم إضافة ‎aa VY,Y) NaBH4‏ 74 مول) على ‎shal‏ إلى محلول من -4 ‎ethyl‏ ‎oxocyclohexanecarboxylate‏ (7.0© جم؛ ‎١7١‏ مول) في إيثانول ‎Yoo)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية على مدار فترة ‎١,5‏ ساعة مع التقليب. تم تقليب المعلق طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك الإخماد باستخدام ‎١‏ ع ‎٠٠١( SHC‏ ملليلتر). تم إزالة المذيب في

—Y¥yo-— ‏ملليلتر). تم غسل المحلول‎ 000) CH2CI2 ‏المتبقية في‎ sald) ‏ضغط تم خفضه وتم إذابة‎ Jha

Vx ‏ملليلتر‎ Yeo) ‏وبراين‎ (Fx ‏ملليلتر‎ Yeo) ‏مائية مشبعة‎ NaHCO3 ‏باستخدام‎ msl) ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على الكحول‎ ‏المناظر.‎ ‏مول). تم‎ ١4596 ‏جمء‎ ©٠,4( ‏ملليلتر) وتم إضافة إيميدازول‎ Yoo) DMF ‏"تم إذابة الكحول في‎ © ‏ملليلتر) بالتقطير وتم‎ Yeo) THE ‏مول) في‎ 700 cpa 08,8) ‏إضافة محلول من ا1850‎ ‏ملليلتر)‎ Vo) ‏ساعة. تم إضافة الماء‎ VY ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏ملليلتر ” 7). تم غسل نواتج الاستخلاص‎ Vou) ETOAC ‏وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏مائية مشبعة‎ 21811003 ¢(¥ x ‏ملليلتر‎ Yo +) ‏مائية‎ KHSO4 965 ‏العضوية المجمعة باستخدام‎ ‏ملليلتر ” ١)؛ على التوالي. تم تجفيف المحلول العضوي فوق‎ Yon) ‏وبراين‎ oF X ‏ملليلتر‎ ©0١( ٠ ‏سلفات صوديوم لامائية والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب‎ ethyl 4-)16:1- ‏للحصول على‎ )٠١ :١ = ‏هكسان‎ [EtOAC) ‏ومضي على هلام سيليكا‎ ‏حصيلة على‎ 9054 aa ‏(0.؛‎ butyldimethylsilyloxy)cyclohexanecarboxylate ‏خطوتين) على هيئة زيت.‎ ‏مللي مول) بالتقطير إلى محلول‎ ١5,4 ‏ملليلترء‎ 7,7١ ‏مولار من المحلول»‎ ( LDA ‏"تم إضافة‎ Vo

V¢ ‏جم‎ £0) ethyl 4—(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexanecarboxylate ‏من‎ ‎١ ‏درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة‎ YAS ‏ملليلتر) عند‎ Vo) THE ‏مللي مول) في‎ ‏مللي مول) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل‎ ١5,4 con 7,70( ‏ساعة يليها إضافة يودو ميثان‎ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب‎ Bad ‏درجة مئوية لمدة 0,+ ساعة وبعد ذلك تركه‎ YA- ‏عند‎ ‏ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج‎ Yeo) ‏طوال الليل. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء‎ ‏تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين‎ .)7 x ‏ملليلتر‎ You) CH2CI2 ‏باستخدام‎ ‏والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية‎ ؛)١‎ x ‏ملليلتر‎ 044) ‏للحصول على‎ )١ :٠٠١ = 10/6 ‏بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ trans—ethyl 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)—1-methylcyclohexanecarboxylate ‏حصيلة) على هيئة زيت.‎ 9000 aa YT) Yo

‎١ -‏ ثم إضافة حمض أسيتيك ‎Acetic acid‏ )+ ,7 ملليلتر) بالتقطير إلى محلول من ‎trans—ethyl‏ ‏468668606 فا لا الا1 1-008 - ( لرعده انرا كالط 41008 الجأ -1611)-4( ‎١‏ جم ‎٠٠‏ مللي مول) في ‎Vo) THE‏ ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ درجة مثئوية لمدة ؟ ساعات. تم تركيز الخليط وبعد ذلك التخفيف باستخدام الماء ‎Veo)‏ ‏© ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎CH2CI2‏ )04 ملليلتر ‎Jue (Vx‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام 1811003 مائية مشبعة ‎١(‏ 5 ملليلتر ‎(Vx‏ وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎X‏ ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على الكحول. تم معالجة الكحول باستخدام محلول من هيدروكسيد ليثيوم ‎V+ +) H20- lithium hydroxide‏ ‎YO cana‏ مللي مول) في الماء/ ‎٠١( THF‏ ملليلتر/ 4 ملليلتر) لمدة ‎Fe‏ دقيقة. تم إزالة ‎THF‏ ‎Ye‏ وتم تحميض المحلول المائي إلى رقم هيدروجيني = 4-7 باستخدام ‎١‏ ع ‎Al HCL‏ تم تركيز الخليط الناتج إلى درجة الجفاف للحصول على المركب الخام ‎trans—4-hydroxy—-1-‏ ‎Yo +) methylcyclohexanecarboxylic acid‏ مجم؛ 9017 حصيلة)؛ تم استخدامها ‎Srila‏ ‏دون المزيد من التنقية. مثال ‎oo‏ ‎(1r,4r)—-4-Hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxylic acid yo‏ ‎Fn | A eT‏ . . الفصل .3 + ب افاي ‎Q T™‏ ‎ho Tm Lk 1‏ ٍْ اد ل ‎CCR‏ ‎Aceon‏ ‏حقص اإ *"<-_ ببووعجضص< إلى محلول من ‎ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate‏ ) 8 جم 775 مللي مول) في داي إيثيل إيثر ‎Av)‏ ملليلتر) تم إضافة ‎Mel‏ (7,6 ملليلتر؛ ‎se ١‏ في إيثر داي إيثيل ‎(diethyl ether‏ عند ‎٠١-‏ درجة مئوية في ظل جو نيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Te‏

و درجة مئوية لمدة ‎Fo‏ دقيقة. تم إضافة ‎NHAC‏ مائية مشبعة )04 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎٠٠١( EtOAc‏ ملليلتر ”* ؟). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎Vou)‏ ملليلتر) والماء )10 ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية ‎sala)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A)‏ بترولي/ ‎EtOAc‏ = ‎)١ :٠١ ©‏ للحصول على ‎V,A) ethyl 4-hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxylate‏ ‎964١ aa‏ حصيلة) على هيئة زيت.

تم إضافة ‎١,5 can +,0A) NaOH‏ مللي ‎(Use‏ إلى محلول من ‎ethyl 4-hydroxy—4-‏ ‎١ A) methylcyclohexanecarboxylate‏ جم ‎GLY‏ مللي مول) في إيثانول/ ‎Ye ) H20‏ ملليلتر/ ‎١١‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة

‎١١ ٠‏ ساعة. تم تركيز الخليط للحصول على الحمض المناظر على هيئة ملح صوديوم منه. تم إضافة بروميد البنزيل ‎TT)‏ جم ‎٠9‏ مللي مول) إلى معلق من الحمض (ملح صوديوم ‎sodium salt‏ ) في ‎DMF‏ (40 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة وتم إضافة الماء ‎Ver)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎x‏ 7). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎You)‏ ملليلتر) والماء ‎Vou) No‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/ 510/86 = £1 ‎١‏ إلى ؛: ‎)١‏ للحصول على (5869 مجم؛ ‎07١‏ حصيلة) و ‎cis-benzyl 4-hydroxy-4-‏

‎VEA)methylcyclohexanecarboxylate‏ مجم ‎9707١‏ حصيلة)؛ على التوالي. إلى محلول من ‎(1r,4)-benzyl 4-hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxylate‏ ‎00d) 0 ٠‏ مجمء ‎٠,٠6‏ مللي مول) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) تم إضافة 0/60 )00 مجم؛ ‎.)96٠١‏ تم تقليب الخليط في ‎Jb‏ جو هيدروجين ‎١(‏ جوي) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط تم خفضه للحصول على ‎Y1+)(1r,4)-benzyl 4-hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxylate‏ مجم؛ 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها في الخطوة التالية دون المزيد

١م‎ (1s,4s)-4-hydroxy—4-methylcyclohexanecarboxylic acid ‏من التنقية. تم تخليق‎ 57 ‏مثال‎ ‎(1s,4s)-4-Hydroxy—1-methylcyclohexanecarboxylic acid 1. HOAc 3 2. p-NO,PhCOOH 0 ‏دوم‎ 1- EtONa © _-_| 18 ‏لمن‎ 200 2 LioH © 7850“ HO"

ON o ثم إضافة حمض أسيتيك ‎Y)‏ ملليلتر) بالتقطير إلى محلول من ‎(1r,4r)—ethyl 4—((tert—‏ ‎Y, +) butyldimethylsilyl)oxy)—1-methylcyclohexanecarboxylate‏ جم» ‎١‏ مللي مول) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ 5 درجة مثوية لمدة ؟ ساعات. تم تركيز الخليط وتم إضافة الماء ‎Yeo)‏ ملليلتر). تم استخلاص الخليط ‎٠‏ > الناتج باستخدام ‎CH2CI2‏ )00 ملليلتر ‎(VX‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )04 ملليلتر ‎(Fx‏ وبراين ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎x‏ ١)؛‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ¢ والتركيز . ثم تنقية ‎salad‏ المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ 0/6اع = ©: ‎)١‏ للحصول على الكحول المناظر ‎aa ,١(‏ 90684 حصيلة) على هيئة زيت. ‎(Joe Ale ٠٠١0 ‏جم؛‎ VY) ‏مللي مول)؛ حمض ؟ -نيترو بنزويك‎ o,f aa ٠.١( ‏تتم إذابة الكحول‎ Vo ‏ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى‎ £0) THE ‏مللي مول) في‎ 8.٠١ can ؟,١١( ‏وتراي فينيل فوسفوين‎ ‏مللي مول) بالتقطير على‎ 8,0 can ١,74( DIAD ‏وتم إضافة‎ N2 ‏صفر درجة مئوية في ظل‎ ‏وبعد ذلك تركه‎ Adie ‏ساعة عند صفر درجة‎ ١ ‏ساعة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ١,5 ‏مدار‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( EtOAC ‏ساعة. تم إضافة‎ ١١ ‏ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ ‎Yo‏ والما 5 ) ‎A‏ ملليلتر) ‎As‏ فصل الطبقتين . ثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ ) .أ ملليلتر ‎x‏ 7( غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎(VX‏ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . ثم تنقية المادة المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على

و١‏ هلام سيليكا (هكسان/ ‎)١ :0 = EtOAc‏ للحصول على ‎cis—4-(ethoxycarbonyl)-4-‏ ‎aa), Y)methylcyclohexyl 4-0106‏ 9017 حصيلة). تم إضافة ‎4-nitrobenzoate‏ الإمعدطماءبرءال4-0028- (الإ10:0/6810010)-4-كاه ‎AY.)‏ ‎cane‏ 7,560 مللي مول) إلى محلول محضر حديثاً من ‎NaOEt‏ (5,؛١‏ مللي ‎(Js‏ في ‎EtOH‏ ‏0 (١؟؛‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط لمدة ‎T‏ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ ‎EtOAc‏ = ؟: ١)_للحصول‏ على ‎(Is,4s)-ethyl 4-hydroxy-1-‏ ‎+r )methylcyclohexanecarboxylate‏ ¢ مجم؛ 9614 حصيلة). تم معالجة ‎4-hydroxy—1-methylcyclohexanecarboxylate‏ الا1©-(15,45) باستخدام أ محلول من هيدروكسيد ليثيوم ‎AR ) H20-‏ مجم ؛ 1 ‎A,‏ مللي مول) في الماء/ ‎THF‏ ) أ ملليلتر/ 4 ملليلتر) ‎ve sad‏ دقيقة. تم إزالة ‎THE‏ وتم تحميض المحلول المائي إلى رقم هيدروجيني = ‎=F‏ باستخدام ‎١‏ ع ‎JHC‏ تم تركيز الخليط إلى درجة الجفاف للحصول على المركب الخام حمض ‎cis—4-hydroxy—1-methylcyclohexanecarboxylic acid‏ (كمي)؛ تم استخدامه مباشرةً دون المزيد من التنقية. ‎Vo‏ مثال ‎ov‏ ‎2—(4-Hydroxypiperidin—1-yl)acetic acid‏ ‎NaBH THF, 1‏ ‎Cap 2. 110 Sled gh HG ™ o‏ ‎DOM, TEA My‏ دك ‎NBS‏ ‎Hg, PRC, MeOH‏ .4 تم إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎0,¥)Sodium borohydride‏ جم؛ ‎٠9‏ مول) على أجزاء إلى محلول من ‎V0) tert-butyl 4-oxopiperidine—]-carboxylate‏ جم؛ ‎Yo‏ مللي مول) في ‎Vou) 11/0/8011 ٠‏ ملليلتر/ ‎٠١‏ ملليلتر) عند ‎٠١-‏ درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة ‎١٠ .- die‏ درجة ‎YEP‏ وبعد ذلك الصب في ما ع - تلج ) ‎Yeo‏ ملليلتر) . ثم استخلاص

لل الخليط الناتج باستخدام ‎EOAC‏ (00© ملليلتر ‎(FX‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز للحصول على ‎tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-‏ ‎aa ١١, 806‏ 9049 حصيلة). تم معالجة ‎4-hydroxypiperidine—1-carboxylate‏ الإانا1611-8 مع محلول ‎١‏ ع ‎[HCl‏ ‏0 داي أكسان ‎٠١(‏ ملليلتر) وتم ترك الخليط ليستقر لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. تم إزالة المذيب للحصول على بيبريدين -؛ - ول ‎piperidin—4-ol‏ (ملح ‎5,٠ (HCI‏ جم؛ كمي). إلى بيبريدين -؛ - ول (ملح ‎HC‏ 5,0 جم) تم إضافة محلول من بنزيل ‎=F‏ برومو أسيتات ‎٠5,0( benzyl 2-bromoacetate‏ جم؛ 15,7 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Yoo)‏ ‏ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة تراي إيثيل أمين ‎YY)‏ ملليلتر ‎Yer 0 0٠‏ مول). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة الماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان ‎٠٠١(‏ ‏ملليلتر ‎٠ (ّ x‏ ثم تجميع نوا تج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (داي كلورو ميثان/ ميثانول = ‎١ :٠١‏ إلى ‎)١ :٠١‏ للحصول على ‎benzyl 2—(4-hydroxypiperidin—‏ ‎٠‏ | 8681816ز(الإ-1 ‎00١ xa AY)‏ حصيلة). تم هدرجة ‎Li‏ من ‎٠١( benzyl 2—(4-hydroxypiperidin—1-yl)acetate‏ جم 6.6 ‎Ae‏ مول) ‎(aa +) Pd/C‏ في ميثانول ‎Yo)‏ ملليلتر) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل ‎Pd/C‏ بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف للحصول على -2 ‎(4-hydroxypiperidin—1-yl)acetic acid‏ (1, جم 9694 حصيلة). ‎Yo‏ مثال ‎SA‏ ‎2—(3,3-Difluoropiperidin—1-yl)acetic acid, 2-(4,4-difluoropiperidin—1-‏ ‎yl)acetic acid, 2-(3,3-difluoropyrrolidin—1-yl)acetic acid, 2-(4-‏ ‎(trifluoromethyl)piperidin—1-yl)acetic acid, and 2—(4—-chloropiperidin—1-‏ ‎ylh)acetic acid‏

©7١- 5 ag H a@ “COOH

NH ‏لي‎ COOH

F F

F 1. BrCH,COOBnN F

EtsN 2. Hy, Pd/C rN H CN “COOH

F F

‏ل‎ H ‏ل‎ “COOH

FaC FaC

Lr Jee

Cl cl ‏داي فلورو‎ =F 3 ‏ملليلترء 4,77 مللي مول) إلى محلول من‎ + TT) ‏تم إضافة تراي إيثيل أمين‎ ‏مول) وبنزيل "- برومو‎ Ae 7,١١7 ‏مجم؛‎ 000) HCI 3,3—difluoropiperidine ‏ببريدين‎ ‎Vo) ‏في كلوريد الميثيلين‎ (Use ‏مجم؛ 7,77 مللي‎ VAY) benzyl 2-bromoacetate ‏أسيتات‎ ‏مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ¥ ساعة. تم غسل الخليط‎ © ‏ع هيدروكسيد صوديوم مائي والماء؛ تتابعياً. تم تركيز الطبقة العضوية وتم تنقية المادة‎ ١ ‏باستخدام‎ ‏للحصول‎ )١ :Yo = EtOAC ‏المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/‎ 2—(3,3—difluoropiperidin-1-yl)acetic acid ‏من‎ benzyl ester ‏على بنزيل إستر‎ ‏مجم؛ 9057 حصيلة) على هيئة زيت أصفر.‎ $A) ¢AT) 2-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)acetic acid ‏إلى محلول من بنزيل إستر من‎ ٠ ‏مجم). ثم‎ ٠١١ 6 ) Pd/C ‏ملليلتر) ثم إضافة‎ Yo ) ‏مجم؛ عملي مللي مول) في ميثانول‎ ‏ساعة. تم فصل‎ ١ ‏تقليب المعلق في ظل جو من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل‎ ©) MEOH ‏بالترشيح وغسله باستخدام‎ isl 2—(3,3—difluoropiperidin—1-yl)acetic acid ‏والتركيز إلى درجة الجفاف للحصول على‎ ‎YAY) ١‏ مجمء 9690 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر مائل للأأخضر؛ تم استخدامها ‎$d‏ دون المزيد من التنقية.

ولا تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة: ‎2—(4,4—difluoropiperidin—1-yl)acetic acid,‏ ‎2—-(3,3—difluoropymolidin—1-yl)acetic acid, 2—(4—(trifluoromethyl)piperidin—‏ ‎1-yl)acetic acid, 2—(4-chloropiperidin—1-yl)acetic acid‏ مثال 59 م -3-(1638)-2-(8))-2-(8) ‎Hydroxycyclobutanecarboxamido)propanamido)—3—(4-me-‏ ‎thoxyphenyl)propanoic‏ ‎acid‏ ‎TFA‏ .1 ‎H 0 2. HATU, DIPEA 0 : H 0‏ : ‎o=>—coMH TTY os NaBH‏ موماباأسرة مومع ‎o = -— © Oo =‏ ‎TL TL‏ ‎HO,C— )—NO, 0 SH 0‏ ‎oe‏ رطضم 92 ‎DIAD, PPh,‏ ل ‎p‏ ‎holt‏ " 0 لل 08 ‎i‏ ارط مجر ‎HO 0 TL P‏ 0 ‎oo‏ ‏© , :و 9 ‎LiOH on‏ ‎HO" 0 TL‏ ~~ 0 ‎٠‏ إلى محلول من ‎(S)-benzyl 2-((R)-2—((tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino)propanamido)—-3—(4-methoxy phenyl)propanoate‏ ‎can VY)‏ 7,1 مللي مول) في ‎Vo) DCM‏ ملليلتر) تم إضافة ‎TFA‏ (؟ ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١,5‏ ساعة وبعد ذلك التركيز إلى درجة الجفاف إلى الأمين الخام (ملح ‎(TFA‏

RA

‏ملليلتر) وتم إضافة حمض ؟- أكسو سايكلو بيوتان‎ ٠١( DCM ‏في‎ (TFA ‏تم تعليق الأمين (ملح‎

HATU 5 ‏مللي مول)‎ 7,١١ ‏جم‎ +71) 3-0xocyclobutanecarboxylic acid ‏كربوكسيلي‎ ‏إلى‎ DIPEA ‏مللي مول). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية يليها إضافة‎ ٠,47 ‏جمء‎ ٠.0 9( ‏دقيقة وتم‎ Fe ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ A = ‏رقم هيدروجيني‎ ‏إضافة الماء )00 ملليلتر). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم‎ © - 56086 ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (إيثر بترولي/‎ (S)-benzyl 3—(4-methoxyphenyl)-2—((R)-2-(3- ‏للحصول على‎ )١ :١ ‏إلى‎ ٠7 ‏جم 687ل‎ +,44) oxocyclobutanecarboxamido)propanamido)pro— panoate ‏حصيلة على خطوتين) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ (S)-benzyl ~~ 3—-(4-methoxyphenyl)-2—-((R)-2-(3—- ‏من‎ dss ‏إلى‎ ٠ ‏مللي‎ V,Y ‏جم»‎ +,44) oxocyclobutanecarboxamido)propanamido)pro— panoate ‏جم؛ ¢,£ مللي مول) على ثلاث‎ +, VY) 188114 ‏ملليلتر) تم إضافة‎ Yo) ‏مول) في إيثانول‎ ‏دقيقة. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة‎ 7١ ‏أجزاء على مدار‎ ‏ساعة وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد الأمونيوم المائي المشبع )00 ملليلتر).‎ ١ ‏المحيطة لمدة‎ 50( DCM ‏تتم إزالة الإيثانول في ظل ضغط تم خفضه واستخلاص المادة المتبقية باستخدام‎ Ve ‏تم تجميع المواد العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز. تم‎ (YX ‏ملليلتر‎ ‎:٠١ - ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (/001/ ميثانول‎ (S)-Ethyl 2-((R)-2-((1s,3S)-3~ ‏للحصول على‎ (0 hydroxycyclobutanecarboxamido)propanamido)-3—(4-metho- ‎Xyphenyl)propanoate ٠٠‏ )4,1 جم؛ 7017 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. إلى محلول من ‎(S)—ethyl 2-((R)-2—((1s,3S5)-3~‏ ‎hydroxycyclobutanecarboxamido) propanamido)-3-(4-metho-‏ ‎TY) Xyphenyl)propanoate‏ ,+ جم؛ ‎٠,‏ مللي مول)؛ حمض ؟ -نيترو بنزويك )07+ جم؛ ‏3 مللي ‎(Use‏ وتاي فينيل فوسفوين ‎con + AA)‏ 3,4 مللي مول) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) تم ‎Yo‏ إضافة ‎Abe 7,77 all 170) DIAD‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل في ظل نيتروجين

© لمدة 7 يوم والإخماد باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )04 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6] )04 ملليلتر ‎(Vx‏ وتم تجميع المواد العضوية؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية ¢ والتركيز . ثم تنقية ‎salad‏ المتبقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا للحصول على ‎(S)—ethyl 3—(4-methoxyphenyl)-2—((R)-2—((1r,3R)-3-‏ ٠ه ‎(4-nitrophenoxy)cyclobutane carboxamido)propanamido)propanoate‏ )24,+ جم؛ 96977 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. إلى محلول من ‎(S)—ethyl 3—(4-methoxyphenyl)-2—((R)-2—((1r,3R)-3-(4-‏ ‎nitrophenoxy)cyclobutane carboxamido)propanamido)propanoate‏ )24,+ جم ‎١‏ مللي مول) في ‎Vo) CH3OH/H20‏ ملليلترء ؟: ‎)١‏ تم إضافة ‎LIOH-H20‏ )£ ,+ جم؛ ‎(Jee JA 7,9‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك التركيز. تم إضافة الماء )00 ملليلتر) إلى ‎sald)‏ المتبقية وتم غسل الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ ‏)04 ملليلتر ‎.)١ x‏ تم تحميض الطور المائي باستخدام ‎Sk HCI‏ مخفف إلى رقم هيدروجيني = '-؛ وبعد ذلك الغسل مرةٍ أخرى باستخدام ‎DCM‏ )04 ملليلتر ‎x‏ 7). تم تركيز الطور المائي في ظل التفريغ للحصول على المركب الخام ‎(S)=2-((R)=2-((1r.3R)-3—‏ ‎hydroxycyclobutanecarboxamido)propanamido)-3—(4-m- ١٠١‏ ‎aa +, £7) ethoxyphenyl)propanoic acid‏ 906/4 حصيلة) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون؛ تم استخدامها للخطوة التالية دون المزيد من التنقية. ‎Te JB‏ ‎(S)—2—((tert-Butoxycarbonyl)amino)—-3-cyanopropanoic acid‏ 7.4 - أسيتون ‎(oo DOC,‏ ‎BocHN “COOH Leda BooHN™ “COOH‏

حاف تم إضافة محلول من داي سايكلو هكسيل كربو داي ‎dicyclohexylcarbodiimide yal‏ ‎AY DCC)‏ جم؛ 4 مللي مول) في أسيتون ) ‎Yoo‏ ملليلتر) بالتقطير معلق من 00 - أسباراجين ‎asparagine‏ (9,7 جم؛ £4 مللي ‎(Use‏ في بيريدين )04 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية في ظل نيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات. تم 0 ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح. تم إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ‎Ole‏ (00© ملليلتر) وتم ‎Jue‏ المحلول باستخدام ‎١‏ ع 101 مائي ‎Yo)‏ ملليلتر ‎(FV x‏ وبراين ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق ‎cll‏ صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول على -16:1)-2-(5) ‎aa 0,0) butoxycarbonylamino)-3-cyanopropanoic acid‏ 90607 حصيلة)؛ تم استخدامه مباشرةٌ دون المزيد من التنقية. ‎٠‏ . مثال ‎١‏ ‎:2—((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid‏ ‎FC PH 5 TFAA CFs‏ 000 ين 0 0 ‎HN ap * Fey + con — Coan? OF‏ ‎OEt 0‏ 0 ‎NaBH,‏ ‎or Lae 6‏ ‎cba OE:‏ مسس لكبييبتبهنهتض ‎OH‏ رومع 0 0 إلى محلول من ‎٠ ) ethyl 3,3,3-trifluoro—2-oxopropanoate‏ جم ‎١776‏ مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎١(‏ لتر) تم إضافة بنزيل كربامات ‎Y1,71) benzyl carbamate‏ جم). تم ‎Vo‏ تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YE‏ ساعة وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح والتجفيف في ظل التفريغ للحصول على ‎ethyl 2—(benzyloxycarbonylamino)-3,3,3—‏ ‎DAY xa £4, 4) trifluoro-2-hydroxypropanoate‏ حصيلة)؛ تم استخدامه مباشرةً دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎ethyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoro-2-‏ ف ‎hydroxypropanoate‏ (9.0؛ ‎YOY «aa‏ مللي مول) في داي إيثيل إيثر ‎Yoo)‏ ملليلتر) تم

© إضافة بالتقطير 17/8 (5,3؟ ‎VTA (aa‏ مللي مول) عند صفر درجة مثئوية يليها إضافة بيريدين بالتقطير (771,5 جم؛ ‎(Use Ale TYTN‏ عند صفر درجة ‎Adie‏ تم ترك خليط التفاعل ليدفاً حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 7 ساعات. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على 3,3-1111110100106800316, 3-(171100ال030/068+500اإ5612)-2 ‎ethyl‏ )0,4 جم؛ 9697 حصيلة)؛ تم استخدامه ‎Sale‏ دون المزيد من التنقية. إلى محلول من ‎ethyl 2—-(benzyloxycarbonylimino)-3,3,3~trifluoropropanoate‏ ‎VEAL an 45,0(‏ مللي ‎(dee‏ في داي إيثيل إيثر ‎Yoo)‏ ملليلتر) تم ‎Ala)‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎YAY (aa ١١7(‏ مللي ‎(Use‏ على أجزاء عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Ba)‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎١76‏ ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء ‎Vor)‏ ‏> مليلتر) بحرص وتم فصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر ‎(FX‏ تم تجميع الطبقات العضوية؛ والغسل باستخدام براين ‎x ALLY eo)‏ 7)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎A) [EtOAc)‏ بترولي = ‎:١‏ 4( للحصول على -2 ‎ethyl‏ ‎.١( (benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoate‏ جم 7668 ‎٠5‏ حصيلة). تم إرجاع معلق من ‎ethyl ~~ 2-(benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-‏ ‎Jtrifluoropropanoate‏ 08 جم ‎١١4‏ مللي مول) في 1ع ‎HCI‏ ماني ) ‎Yeu‏ ملليلتر) لمدة ‎T‏ ‏ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة ‎Shall‏ المحيطة وبعد ذلك التركيز في ظل ضغط تم خفضه. تم تعليق ‎sald)‏ المتبقية في أسيتونيتريل ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتم إضافة تراي إيثيل أمين )97,£ ‎Yo‏ مليلترء؛ ‎Abe FT‏ مول) و داي- تيرت- بيوتيل داي كربونات ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ ‎YA can 7,9)‏ مللي مول). تم تقليب المحلول ذو اللون الأصفر الباهت عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك التخفيف باستخدام داي كلورو ميثان )£4 ملليلتر). تم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎١‏ ع 1101 مائي ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وبراين ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز. تم غسل ‎sald)‏ المتبقية باستخدام إيثر بترولي ‎٠٠١(‏ ملليلتر) للحصول على -2

—yYy- %Vo ‏جم‎ ¥, + )(tert-Butoxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid ‏صلبة عديمة اللون.‎ sale ‏حصيلة) على هيئة‎

TY ‏مثال‎ ‎(S)-3-(3,4-Bis(benzyloxy)phenyl)-2-((S)-2-(2- ‎morpholinoacetamido)propanami- do)propanoic acid ° 1. TFA 2. oY 0 "0, 1. Boc,0 - ‏هك ب‎ 2. BnBr, ‏و00‎ HATU

H,N™ "COOH BocHN™ 0080 ~ ‏لتنا‎ ‎0 0 0 LiOH N AA

AAA RE, ‏سس‎ I A 00 << 2 ‏ل‎ ‎OBn OBn 086

Yeo ) ‏ملليلتر) وأسيتون‎ You ) ‏مللي مول) في الماء‎ Cu (aa ١٠١١ ) Dopa-— L ‏ثم تعليق‎ 802620 ‏تم إضافة‎ A= ‏مائي لتعديل الرقم الهيدروجيني‎ NaOH ‏ع‎ ١ ‏ملليلتر) وتم إضافة‎ ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة.‎ VY sad ‏مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل‎ ٠٠ cpa ٠١,5( ‏وبعد‎ (Vx ‏ملليلتر‎ ٠٠١( ‏باستخدام إيثيل إيثر‎ Ald) ‏تتم إزالة المذيب العضوي. تم غسل المحلول‎ ٠ ‏تم غسل الأطوار العضوية المجمعة‎ (VY x ‏ملليلتر‎ You) EtOAc ‏الخليط الناتج باستخدام‎ ‏ملليلتر ” ١)؛ والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية؛ والتركيز للحصول‎ ٠٠١( ‏باستخدام براين‎ ‏جم؛ كمي)؛ تم استخدامها مباشرةً للخطوة التالية دون المزيد من‎ 15,١( dopa -L-Boc ‏على‎ ‏التنقية.‎ Yo ٠٠١( dopa ‏مللي مول) إلى محلول من 806-ا-‎ You ‏جم؛‎ 7٠.,١( K2CO3 ‏تم إضافة‎

YYY » ‏جم‎ YY,» ) ‏ملليلتر ( يليها إضافة بروميد البنزيل‎ Yoo ) ‏مللي مول ( في أسيتونيتريل‎ YY « ‏جم‎ ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك التبريد إلى‎ Tomo ‏مللي مول). تم تسخين المعلق عند‎ *0( ‏درجة الحرارة المحيطة. تم ترشيح الخليط وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام أسيتونيتريل‎

حم + ملليلتر). تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتركيز إلى درجة الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (هكسان/ 10/6 = ‎)١ :٠١‏ للحصول على ‎(S)-benzyl 3-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-2-(tert-‏ ‎(aa) 0,Y) butoxycarbonylamino)propanoate‏ حصيلة ‎٠‏ 768). "تم إضافة ‎(Lk Y) TFA‏ إلى محلول من -4,)-3 ‎(S)-benzyl‏ ‎bis(benzyloxy)phenyl)-2—(tert-butoxycarbonylamino)propanoate‏ )1,4 جم ‎١‏ مللي مول) في 112012 )0 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة والتركيز إلى درجة الجفاف. تم معالجة ‎sald)‏ المتبقية أزيوتروبياً ثلاث مرات باستخدام 510/86 )0 ملليلتر لكل جزء) لإزالة بقايا ‎TRA‏ وتم الحصول على الأمين في صورة ‎٠‏ ملح ‎case TFA‏ تم استخدامه ‎Hal‏ دون المزيد من التنقية. تم إضافة ‎HATU‏ (9, جم؛ ‎5,١‏ مللي مول) ولا- ميثيل مورفولين )1,0 ‎Ale ١5 can‏ مول) إلى محلول من أمين ملح ‎(do le ©, TFA‏ و-2)-2-(8) ‎Avo) morpholinoacetamido)propanoic acid‏ مجمء ‎7,7١‏ مللي مول) في كلوريد الميثيلين ‎٠0(‏ ملليلتر) ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية مع التقليب. تم تقليب المعلق ‎١‏ المدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وبعد ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا (كلوريد الميثيلين/ ميثانول = ‎)١ :٠١‏ للحصول على -(5) ‎benzyl 3—-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-2—((S)-2-(2-morpholinoacetamido)‏ ‎can), V+) propanamido)propanoate‏ حصيلة ‎(%AY‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. تم إضافة محلول من ‎LIOH‏ (79 مجم؛ 1,6 ‎(Me‏ مول) في الماء )1 ملليلتر) إلى محلول من ‎(S)-benzyl 3-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-2—((S)-2-(2— ٠‏ ‎٠,17 can), V) morpholinoacetamido) propanamido)propanoate‏ مللي مول) في ‎Yo) MeOH‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك التحميض باستخدام ‎١‏ ع من ‎SL HO‏ إلى رقم هيدروجيني = ؟. تم تركيز الخليط الناتج ونقل المادة المتبقية دون المزيد من التنقية.

-4+ مثال 7 ‎S)-2-Amino-N—((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)~1—((R)-2-methyloxiran—‏ ‎2-yl)~1-0- xopropan-2-yl)-3—(4-methoxyphenyl)propanamide‏ ملح ‎:TFA‏ ‎Boon + TFA Ios 1.HATU,DEA DMF © © Ios‏ ‎Sel FN J 2. TFA, DCM Ay J‏ © إلى ‎(S)—2~((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic‏ ‎٠. ١ 0‏ جم» ‎T,YA‏ مللي ‎(S)-2-amino-3~—(cyclopent-1-en-1-yl)-1- 5 (Js‏ ‎V, 2A) ((R)—-2-methyloxiran—2-yl)propan-]1-o- ne‏ جم؛ 74 _مللي مول) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎٠,0 0) HATU‏ جمء 8.776 مللي مول) يلي ذلك ‎DIEA‏ )0,44 ملليلترء ‎Ake YY,‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم الإخماد ‎٠‏ باستخدام ‎NaHCO3‏ (مائي مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام 0/6] ‎(XY)‏ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم, ‎crab lly‏ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎١ :١(‏ مركبات ‎[pla‏ 0/6اع)_للحصول على -3-(5)))-1-(5)) ‎tert-butyl‏ ‎(cyclopent-1-en-1-yl)-1—-((R)-2-methyloxiran-2-yl)—1-oxopro— pan—2-‏ ‎Y,1Y)yl)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ جم ‎(%AY | ٠‏ على هيئة زيت عديم اللون. ‎MS(EI)‏ ل ‎«C26H36N206‏ المكتشفة 577,7 ‎A(MH)‏ ‏إلى ‎tert-butyl ((S)~1-(((S)—-3—(cyclopent-1-en-1-y)-1-((R)-2-‏ ‎pan-2-yljamino)-3-(4-methoxyphenyl)—-‏ -1-00010 - ( الإ-20-2 نفد الاط1 06 81686 (الإ-1-00010080-2 )44,+ ‎7,١ aa‏ مللي مول) تم إضافة ‎DCM‏ )0 ‎٠‏ مليلتر) ‎TRA‏ )0 ملليلتر). تم ترك الخليط ليستقر عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم تركيزه للحصول على المركب الخام ‎(S)—2-amino-N-((S)-3—(cyclopent-1-en-1-‏

اف ‎yh)=1-((R)—-2-methyloxiran-2-yl)-1—- oxopropan-2-yl)-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanamide‏ (كمي) والنقل دون المزيد من التنقية. ‎MS(EI)‏ ل ‎«C21H28N204‏ المكتشفة 77,7 ‎A(MH)‏ ‏تم تخليق ‎S)-2-amino—-N—((S)-3-cyclohexenyl-1—((R)-2-methyloxiran—-2—‏ ‏٠ه‏ 1002030106 (ا/ 8١م‏ (الا00انا5الإ0061)-4)-3- ( ال-2 - ‎yl)-1-oxopropan—‏ بطريقة مثال 4 ‎(S)—2—((S)—2-Aminopropanamido)-N—((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-‏ ‎((R)—2-met- hyloxiran—2-yl)—1-oxopropan-2-yl)-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanamide ٠٠‏ (ملح ‎:(TFA‏ ‏اع رومع 0 ‎lo) TFA H © 0‏ 0 ميل ‎HATU, DIEA, DMF‏ .1 ‎TFA, DCM 5 = H 3‏ .2 0 2 ‎TL.

RON‏ إلى ‎(S)—2-amino-N-((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—-2-yl)- —1-oxopropan-2-yl)-3—(4-‏ ‎methoxyphenyl)propanamide‏ (ملح ‎can ٠,٠١ (TFA‏ 5,77 مللي مول) و -2-(5) ‎Avo) ((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid yo‏ مجم؛ 5,77 مللي مول) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎HATU‏ )1,42 جمء؛ ‎5,١١‏ مللي مول) يلي ذلك ‎€,7Y) DIEA‏ ملليلترء. 75,6 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام 1811003 (مائي مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام ‎¢(XY) EtOAC‏ والغسل باستخدام براين» والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم» والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎١ :١(‏ مركبات هكسان/ ‎(EtOAc‏ للحصول على -3-(5)))-1-(5)))-1-(5)) ‎tert-butyl‏

الضف ‎(cyclopent-1-en-1-yl)-1—((R)-2-methyloxiran-2-yl)—— 1 -oxopropan—2-‏ ‎yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yljamino)-1-oxop-‏ ‎(%AE aa Vd E)ropan—2-yl)carbamate‏ على هيثة زيت عديم اللون. ‎MS(EI)‏ ل 02914111307 المكتشفة 4,7 4 0 ‎A(MH)‏ ‏© إلى ‎tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-y)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)-— 1-oxopropan-2-ylj)amino)-3—(4-methoxyphenyl)-‏ ‎1-oxopropan-2-yljamino)-1-oxop~- ropan-2-yljcarbamate‏ )4¢,) جم؛ ‎7,٠8‏ مللي مول) تم إضافة ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) ‎٠١( TRA‏ ملليلتر). تم ترك الخليط ليستقر عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Fo‏ دقيقة ثم تركيزه للحصول على المركب الخام ‎tert-butyl‏ ‎((S)=1=(((S)—1-(((S)-3—(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran- ٠‏ ‎1-oxopropan-2-yl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-‏ -_ (الإ-2 ‎ropan-2-yl)carbamate‏ -1-0«*»00-(2-7(800100 (كمي) تم نقله دون المزيد من التنقية. ‎MS(EI)‏ ل ‎«C24H33N305‏ المكتشفة 44,7 ‎A(MH)‏ ‎Yeo‏ مثال م ‎(S)—-3-Hydroxy—-2—(2-morpholinoacetamido)propanoic acid‏ ‎H-Ser-OBn‏ .1 ‎HATU OH‏ ‎2.H,Pac OT) © 1‏ م ‎oy‏ ‎COOH‏ حب ‎NOL‏ ‏تم إضافة ‎Y0,Y) HATU‏ جم؛ 16.0 مللي مول) ‎Yo) DIPEA‏ ملليلتر) إلى محلول من حمض "- مورفولينو أسيتيك ‎00,٠ can A, vv)‏ مللي مول) وا- سيرين بنزيل إستر ‎serine benzyl‏ ‎ester ٠‏ (ملح ‎١,١7 (HCI‏ جمء ‎55,٠‏ مللي مول) في 00/7 ‎Vou)‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية مع التقليب. تم ترك خليط التفاعل ‎lad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة ‎A‏ ‏ساعات. تم إضافة ‎(ible 04) EtOAc‏ والماء )040 ملليلتر) وتم فصل الطبقتين. تم

ضف استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر ‎(Fx‏ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين ) ‎Yeo‏ ملليلتر ‎X‏ 0 والتجفيف فوق سلفات صوديوم لامائية والتركيز . تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب ومضي على هلام سيليكا ‎CH2CI2Z/MeOH)‏ = ‎)١ ٠‏ للحصول على إستر البنزيل ‎DEY aa AY)‏ حصيلة). © تم إضافة 00/6 ‎TV)‏ جمء ‎)96٠0‏ إلى محلول من إستر ‎YO can AY)‏ مللي مول) في ‎THF‏ ‎AY)‏ ملليلتر) 5 ‎Yo) H20‏ ملليلتر). تم تقليب الخليط في ظل جو من الهيدروجين ‎١(‏ جوي) عند درجة ‎shall‏ المحيطة طوال الليل وبعد ذلك الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ‎Jhb‏ ضغط & خفضه للحصول على ‎(S)-3-hydroxy-2-(2-‏ ‎aa 0,0) morpholinoacetamido)propanoic acid‏ 90/88 حصيلة) على هيئة مادة ‎٠‏ صلبة عديمة اللون. مثال 76 تم تحضير ‎(S)—2-amino-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)-3-phenylpropan—1-‏ ‎one‏ ملح ‎TFA‏ _باستخدام الطرق الموصوفة .في المرجع_التالي: الطلب الدولي 2 ووالذي تم تضمين محتوياته هنا كمرجع. ‎١‏ إجراءات التخليق الإضافية مثال ‎TY‏ ‎(S)—-3-cyclopropyl-N—((S)-1-((R)~2-methyloxiran—2-yl)-1-oxo-3~‏ ‎phenylpropan—— 2-yN-2-((S)-2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)propanamido)propanamide‏ ‎:(C-1224) ٠‏

لاف ال ‎(J‏ ‎TEAS HH rs a‏ ا ن 5 ‎Boer.

THE‏ 9 ‎Bae dou A‏ مالك ام :880 ‎EA ST‏ لي 8 1 مستبي 5 . ‎NF Soy Rr‏ ‎Eo Ne NN‏ ا 504 ‎a‏ ‏3 الل ‎١‏ 2 £3 ‎TEA DEM —_—_ 0 Lo HAT, DIES,‏ ثرو ضيح وو ضيح صصص ات ‎i‏ 4 = ا ب ‎NN‏ ‎FS!‏ ‏2 ؟ محر ‎tv § ] bo : w 8‏ ‎UN KR 1 Pe TEA, TON Hood DIE‏ لاسن م ‎WP‏ تال تت اخ 3 ‎Y‏ 0 تنوم & 83 ل 3 ‎Noms‏ £2 ‎WF Avi‏ لا ؟- حمض ‎Oise‏ ‎LR i N (‏ »م 0ق ‎hill oN 0 I‏ لأ جي] 81 ]ل ‎HAT, THEA, Log‏ حا مير ‎i‏ الي 5 ا 0 لي 8 أ © ‎fre‏ ‎rete " SE AL‏ ‎hv‏ ‏إلى حمض ‎Te +)(S)—2—-amino-3—cyclopropylpropanoic‏ مجم؛ 5,19 مللي مول) في ‎THF‏ (؟ ملليلتر) وتم إضافة الماء (؟ ملليلتر) ‎Y,¥ +) K2CO3‏ جم؛ ‎١3١‏ مللي مول) وداي- تيرت - بيوتيل داي كربونات ‎٠,7١( di-tert-butyl dicarbonate‏ جم؛ ‎1.0١7‏ مللي مول). بعد © التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎dele VY‏ تم تركيز الخليط والغسل باستخدام إيثر داي إيثيل ‎iethyl ether‏ . ثم تحميض ‎Aaya)‏ المائية باستخد ام حمض سيتريك إلى رقم هيدروجيني ‎y~‏ ثم الاستخلاص باستخدام ‎Xx 9 DCM‏ ( والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم الحصول على المركب الخام حمض ‎(S)—2—((tert-butoxycarbonyl)amino)—‏ ‏0008006 لا07/06100100©-3( ‎٠٠١‏ جم؛ كمي) على هيئة زيت عديم اللون تم نقله للمرحلة ‎٠‏ التالية دون المزيد من التنقية. ‎MS (El)‏ ل 01111190104 المكتشفة ‎١.١‏ 7 (0/11+).

اف إلى حمض ‎(S)—2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclopropylpropanoic‏ ‎can), Y)‏ 8¢,£ مللي مول) تم إضافة -0:01:80-2الا2-00810-(4))-2-2100-1-(5) ‎yl)-3-phenylpropan—1-one‏ ملح ‎YE) TFA‏ ,1 جم 4,44 مللي مول ‎YoY) HATU‏ جم؛ 0,77 مللي مول)؛ ‎٠١( DMF‏ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎2,١ 5( DIEA ©‏ ملليلترء؛ ‎١7,8‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ (77)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح. والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎9670-١(‏ أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎tert-butyl ((S)-3-cyclopropyl-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran—‏ ‎2-yl)~1-oxo-3-phenylprop- an-2-yl)amino)-1-oxopropan-2- \.‏ ‎(%VY aa), YY) yl)carbamate‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. ‎MS (El)‏ ل ‎(C23H32N205‏ المكتشفة 27,7 ‎[(+MH)‏ ‏إلى ‎tert-butyl ((S)-3-cyclopropyl-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-‏ ‎1-oxo-3-phenylprop- an-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ ‎٠,59 cane 117( ١‏ مللي ‎(Use‏ تم إضافة ‎Y,0) DCM‏ ملليلتر) ‎TRA‏ )0,¥ ملليلتر). تم ترك الخليط ليستقر عند درجة ‎Pall‏ المحيطة لمدة ‎Yo‏ دقيقة قبل تركيزه للحصول على -2-(5) ‎amino-3-cyclopropyl-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxo-3~‏ ‎phen— ylpropan—-2-yl)propanamide‏ ملح ‎T0Y) TFA‏ مجم؛ كمي) على هيئة زيت أصفر تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية. ‎(C20H24F3N204 1 05 (EI) ٠‏ المكتشفة ‎AM=TFA] ١١7‏ إلى ‎(S)—2-amino-3-cyclopropyl-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-‏ ‎henylpropan-2-yl)propanamide‏ -0406-3-0 ملح ‎T0V) TFA‏ مجم؛ ‎٠,99‏ مللي مول) تم إضافة حمض ‎(S)-2~((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid‏ )14 ‎7,١8 cans‏ مللي مول)؛ ‎٠.,0( HATU‏ جم؛ 7,17 مللي مول)؛ و ‎DMF‏ )0 ملليلتر). تم تبريد

ااا الخليط إلى صفر درجة مثئوية وتم إضافة ‎Ale 1,77 all ٠,١١( DIEA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎hall‏ المحيطة لمدة ‎To‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب )= 968 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول © على ‎tert-butyl ((S)—1-(((S)-3—cyclopropyl-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)~1-oxo-3~-ph—- enylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan—‏ ‎YAY) 2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ مجم؛ %£9( على هيئة ‎sale‏ ‏صلبة عديمة اللون. ‎MS (El)‏ ل 026113701306 المكتشفة ‎¢AA,¢‏ (0/1+). ‎٠‏ إلى ‎tert-butyl ((S)-1-(((S)-3-cyclopropyl-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran—‏ ‎2-yl)~1-oxo-3-ph- enylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yljamino)-‏ ‎YY aaa YA) 1-0xopropan-2-yl)carbamate‏ ,+ مللي مول) تم إضافة ‎DCM‏ )0,¥ ملليلتر) ‎Y,0) TRA‏ ملليلتر). تم ترك الخليط ليستقر عند درجة الحرارة المحيطة ‎7٠0 sad‏ دقيقة قبل تركيزه للحصول على ‎(S)—2~((S)—2-aminopropanamido)-3-cyclopropyl-N—‏ ‎((S)~1-((R)-2-methyloxiran— —2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2- ٠‏ ‎yl)propanamide‏ ملح ‎YVY) TFA‏ مجم؛ كمي) على هيئة زيت أصفر تم ‎alas‏ للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية.(اع) ‎MS‏ ل 31305 ا0231129)؛ المكتشفة رغ ‎AIM=TFA]‏ ‏إلى -2-(4))-1-(5))-ل١!-‏ الام ‎١0‏ مما لإ6--3- (2-3100010030810190-(5))-2-(5) ‎ran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide‏ حر الإطا08 ملح ‎TFA‏ ‎YYV) ٠‏ مجم ‎YY‏ ,+ مللي مول) تم إضافة حمض ؟- مورفولينو أسيتيك ‎morpholinoacetic‏ ‎٠,576 cane YY) acid‏ مللي ‎DMF (Js (Ma ٠,14 cane 177( HATU (se‏ )£ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة ‎TA) DIEA‏ ,+ ملليلترء؛ 7,1 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎7٠0‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (77)؛ والتجفيف باستخدام ‎Yo‏ سلفات صوديوم؛ والترشيح. والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب (3: ‎[DCM ١‏ أسيتات

ضف ‎90٠0-٠١ + Ji)‏ ميثانول) للحصول على ‎(S)—3~-cyclopropyl-N—((S)-1-((R)-2-‏ ‏-2)-2-(5))-2-(ال2-7- ‎methyloxiran-2-yl)~1-oxo-3-phenylpropan-‏ ‎YY +) morpholinoacetamido)propanamido)propanamide‏ مجم؛ 96/0) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. ‎(d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, ©‏ 7.54 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎3H), 7.16 = 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz,‏ ‎1H), 4.86 — 4.81 (m, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 14.4,‏ ‎Hz, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 4H), 3.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J‏ 6.8 ‎Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H),‏ 5.2 ,14.0 = ‎(dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 4H), 1.56 (t, J = 6.8 ٠‏ 2.83 ‎Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.41 - 0.36 (m, 2H),‏ ‎MS (El) 0.05 - 0.00 (m, 2H).‏ ل ‎«C2TH38N406‏ المكتشفة ‎(*MH) 0١,4‏ مثال ‎(S)-N—((S)-1-((R)—-2—methyloxiran—-2-yl)—1-ox0—-3- : TA‏ ‎—(2-morpholinoacetamido)propanamido)—‏ -2-(5))-2- (ال0-2-7 1902م العم ‎3—(pyridin—2-yl)propanamide (C-1505) ٠‏ ‎a) TEA QO‏ ‎ENO00C BMAP TER BOK HL Mn,‏ بمالي ‎pow,‏ ‎he 2 YEA, BO SEN‏ 3 ‎iD i‏ 734 امحل و0 { ‎DISS, ACK i o rea‏ تلاق ‎HCH,‏ ‏كلا يي ‎Aco i Bost A on‏ م8 لل67“6لشس7#7سللن/تتا 5 ب ولا ا كك كك كك كا إء+ءإءء«>«َءإ>ء الج ‎Ros? HTL, HOBL DEA,‏ هيدروجين 11893 2.285 ‎a AY‏ ‎o 0 PN o em‏ 0 8 ان ‎fof Be awe eye‏ ‎CAAA AR‏ حم مورفولين أسيثيك 2 > ¥ 1 01 مومع 3 ضر ب عا ‎HET‏ ا ‎he N° = ١‏ ‎N wg ay »‏

ضف إلى حمض ‎(S)—2~((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(pyridin—2-yl)propanoic‏ ‎٠.٠ 0)‏ جم؛ 7,77 مللي مول) في ‎Vo) DCM‏ ملليلتر) تم إضافة ‎TEA‏ (9974,؛ ملليلترء؛ 7 ,ل ‎Ale‏ مول) ‎YY) DMAP‏ مجمء ‎(Ae ١.1848‏ مول) وتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مثوية 5 ‎4,5١ «lll Ye) BnCOCI‏ مللي مول) تم إضافة عن طريق قمع إضافة على مدار ‎7١ ©‏ دقيقة. تم تبريد الخليط ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة طوال الليل عند هذه الفترة تم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات ‎(aid gaa‏ والترشيح؛ والتركيز. ثم التنقية ‎dad gs‏ عمود استشراب ) + 905 أسيتات ‎[Jd‏ هكسان + )% م1)_للحصول على ‎(S)-benzyl 2—((tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino)-3—(pyridin—2-yl)propanoate‏ ( 80 جم» 7647) في ‎١٠‏ صورة مادة صلبة بلون بني فاتح. ‎MS (EI)‏ ل ‎«C20H24N204‏ المكتشفة ‎+[M-Boc] Yov,v‏ إلى ‎(S)-benzyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(pyridin-2-yl)propanoate‏ ‎٠,5١7 can 1,004)‏ مللي مول) تم إضافة ‎Y) DCM‏ ملليلتر) يلي ذلك ‎Y) TFA‏ ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل ليستقر لمدة ‎١‏ ساعة عند هذه الفترة تم تركيزه للحصول على الا5602-(5) ‎2-amino—3—(pyridin-2-yl)propanoate ١٠‏ ملح ‎TFA‏ (حصيلة كمية) على هيئة زيت أصفر. ‎MS (El)‏ ل 017116301203 المكتشفة 0,7 ‎A[M-TFA]‏ ‏إلى حمض ‎(S)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid‏ )£40 مجم 7 مللي مول) تم إضافة 100300816 (الإ-11010-2ل/ا0)-2-800100-3 ‎(S)-benzyl‏ ‎٠‏ ملح ‎aa .,87( TFA‏ 7,77 مللي مول)؛ ]1081 ‎AY)‏ مجم؛ ‎7,5١7‏ مللي مول)؛ ‎HBTU‏ ‏(75, جمء ‎Ae 7,5١7‏ مول)؛ ‎٠١( ACN‏ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة ‎Asie‏ وتم إضافة ‎٠,45( DIEA‏ ملليلتر؛ ‎Me AAA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 6 ؟ دقيقة ثم | لإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع) 3 و لاستخلاصض باستخد ‎a‏ ‏أسيتات إيثيل (77)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على

حضف المركب الخام -61))-2-(5))-2 ‎(S)-benzyl‏ ‎ebutoxycarbonyl)amino)propanamido)-3—(pyridin-2-yl)propano- ate‏ هيئة مادة صلبة عديمة اللون )£7 ,+ جم) تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية. ‎MS (El)‏ ل ‎(C23H29N305‏ المكتشفة ‎¢YA,¥‏ (0/01+). © إلى ‎(S)-benzyl 2—((S)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3-‏ ‎(pyridin—2-yl)propano— ate‏ )874 ,+ جم؛ ‎V0 A‏ مللي مول) في 1117 ‎٠١(‏ ملليلتر) تم إضافة 00/0 (0٠96؛‏ 550 مجم) وتكوين جو هيدروجين (باللون). بعد ؛ ساعات تم ترشيح التفاعل خلال سيليت والتركيز للحصول على حمض ‎(S)—-3—-(4-methoxyphenyl)-2-(2-‏ ‎methyl-2—-(2-morpholinoacetamido)propanamido)— propanoic acid‏ )+ تن ‎Ne‏ جم) على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. ‎MS (EI)‏ ل 01612311305 المكتشفة ‎(HM) ١7,7‏ إلى حمض ‎(S)—3-(4-methoxyphenyl)-2-(2-methyl-2-(2-‏ ‎»٠١( morpholinoacetamido) propanamido)propanoic‏ جم» + ,+ مللي مول) تم إضافة ‎(S)—2-amino-1—((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-3-phenylpropan—1-‏ ‎YVA) TFA =k one yo‏ مجم ‎١,970‏ مللي مول)؛ 1081 ‎١995(‏ مجم؛ ‎٠,57‏ مللي مول)؛ ‎006A) HBTU‏ مجمء ‎٠,47‏ مللي مول) ‎DMF‏ (؟ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مثوية وتم إضافة ‎Abe VTA lille «70 Y) DIEA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Fo‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (77)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية ‎Yo‏ بواسطة عمود استشراب ( ‎961٠-٠‏ أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على -(5)) ‎tert-butyl‏ ‎1-(((S)~1-(((S)~1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)—1-oxo-3-phenylpropan-‏ ‎2-y- l)amino)—1-oxo-3—(pyridin—2-yl)propan-2-yl)amino)—1-oxopropan—‏ ‎YY 0) 2-yl)carbama- te‏ مجم؛ %710( على هيئة ‎sale‏ صلبة غير متبلورة عديمة اللون. ‎MS (EI)‏ ل ‎(C28H36N406‏ المكتشفة ,#075 ‎(+M)‏

وس إلى ‎tert-butyl ((S)—-1-(((S)-1-(((S)-1—-((S)—2-methyloxiran—-2-yl)-1-oxo-‏ ‎3—phenylpropan—-2-y- lyamino)—1-oxo-3—(pyridin—-2-yl)propan-2-‏ ‎YY 0) yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbama- te‏ مجم؛ 2000 مللي مول) تم إضافة ‎DCM‏ )£ ملليلتر) يلي ذلك ‎Y) TRA‏ ملليلتر). تم ترك خليط التفاعل ليستقر لمدة ؟ © ساعة عند ذلك التوقيت تم تركيزه للحصول على -(2-300100010080810100-(5))-2-(5) ‎N=((S)~1-((S)—-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3- —phenylpropan-2-yl)-3-‏ ‎(pyridin—2-yl)propanamide‏ ملح ‎TFA‏ على هيئة زيت أصفر تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية. ‎MS (El)‏ ل ‎(C25H28F3N405‏ المكتشفة 175,7 ‎A[M-TFA]‏ ‎٠‏ إلى ‎(S)—2-((S)—2-aminopropanamido)-N—((S)~1-((S)-2-methyloxiran-2—-‏ ‎Yl)=1-ox— o-3-phenylpropan-2-yl)-3-(pyridin-2-yl)propanamide‏ ملح ‎Ale .,100( TFA‏ مول مفترضة) تم إضافة حمض مورفولينو أسيتيك ‎VV)‏ مجم؛ ‎٠٠١‏ مللي مول)؛ 1081 ‎Ae 977 aan ١١(‏ مول)؛ ‎HBTU‏ (15؟ ‎pan‏ 9717 مللي مول) و ‎DMF‏ (؟ ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎DIEA‏ (1797, ملليلتر؛ ‎Ne‏ ١د1,؟‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (7*)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح, والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب (3: ‎JDCM ١‏ أسيتات ‎Ji‏ + 9019-6 _ميثانول) للحصول على -2-(4))-1-(5))-1١-ر(5)‏ ‎methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2—((S)—- 2-)2-‏ ‎١7١( morpholinoacetamido)propanamido)-3—(pyridin-2-yl)propanamide ~~ ٠‏ ‎(%YY (pas‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.39 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.89‏ ‎(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60 (ddt, J = 7.7, 5.6, 1.8, 1.8 Hz, 2H), 7.25 -‏ ‎(m, 5H), 7.09 — 6.99 (m, 2H), 4.88 — 4.65 (m, 2H), 4.47 (p, J =‏ 7.09 ‎Hz, 1H), 3.88 — 3.61 (m, 4H), 3.34 — 3.23 (m, 2H), Yo‏ 7.0 ,71.0 ,7.1 ,71.1

- «= 3.14 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.88 (d, J = 5.0

Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.42 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H). (+MH) 557,4 ‏المكتشفة‎ (C29H3TN506 ‏ل‎ MS (El) تم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة: ‎(S)—3~—(4-methoxyphenyl)-N—((S)~-1—((R)~2-methyloxiran-2-yl)~1-oxo-‏ ‎3—phenylp- ropan-2-yl-2-(2-(2-‏ ‎morpholinoacetamido)acetamido)propanamide (C-1153)‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.66 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.26 — 7.19‏ ‎(m, 3H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.86 — 6.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), ٠‏ ‎(d, J =7.4 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 7.8, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.50 (9, J =‏ 6.19 ‎Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76‏ 6.8 ,6.9 ,6.9 ‎(m, 4H), 3.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz,‏ 3.67 - ‎1H), 2.99 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m,‏ ‎2H), 2.68 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.60 — 2.43 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). ١٠‏ (+MH) ov, ¢ ‏المكتشفة‎ «C30H38N407 ‏ل‎ MS (El) 19 ‏مثال‎ ‎(S)—-3—(3,4-dimethoxyphenyl)-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- ‎oxo—3-phe- nylpropan—2-yl)-2—((S)-2-(2-

‎morpholinoacetamido)propanamido)propanamide (C-1160)‏ ‎TFA 0 ‘TFA 0‏ .1 0 0 : الا ‎I HN.‏ 2 رواب 800011 ا 5 0 لب —_ ‎HATU, DIEA, DMF CL‏ سم ,2 1 ‎_O 2. TFA, DCM 0‏ تم تنفيذ تخليق ‎tert-butyl ((S)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1—(((S)-1-((S)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)~1-oxo-3~-- phenylpropan-2-yljamino)-1-oxopropan—‏ ‎2-yl)carbamate 2‏ بطريقة مشابهة لتخليق ‎(S)—3~-cyclopropyl-N—((S)-1-((R)-2-‏ ‏-2)-2-(5))-2-(ال2-7- ‎methyloxiran-2-yl)~1-oxo-3-phenylpropan-‏ ‎.morpholinoacetamido)propanamido)propanamide‏ ‏. يسيم حمض مورقولين أسيتيك .1 . ‎HO 1 One 05: HETU, DIBA, DS 1 1 8 !‏ ‎HN Ye NNR AOR‏ 0 84 1 لقع ‎KOM,‏ .2 0 إلى ‎(S)—methyl 2—aminopropanoate‏ ملح ‎HCI‏ )0,4 جم»؛ 5,8؟ مللي مول) في ‎DMF‏ ‎YO) ٠‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة حمض مورفولينو أسيتيك )0,99 ‎can‏ 75,48 مللي مول)؛ 1081 ‎can V, VE)‏ 07,7 مللي مول)؛ ‎oY, Y can YY) HBTU‏ مللي مول)؛ يلي ذلك ‎DIEA‏ (,؛ 7 ‎0,٠67 ill‏ مول). تم ترك الخليط ليقلّب لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند هذه الفترة تم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على -2)-2 ‎(S)-methyl‏ ‎morpholinoacetamido)propanoate yo‏ (حصيلة كمية) على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. ‎MS (El)‏ ل ‎«C10HI8N204‏ المكتشفة ‎[(+MH) 7٠١١‏

EAL

تم إذابة المركب الخام ‎(S)—methyl 2—(2-morpholinoacetamido)propanoate‏ في ميثانول ‎Vv)‏ ملليلتر) ‎Yo) KOH‏ ملليلتر من محلول ‎١‏ ع؛ 070 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات ثم التركيز؛ والإذابة في ميثانول؛ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح

AY A)potassium (S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanoate ‏للحصول على‎ © جمء؛ء 9657 على ‎١‏ خطوة) على هيئة زيت عديم اللون. ‎MS (EI)‏ ل 091115/401204؛ المكتشفة ‎AIM=K] ١١,7‏ هم ‎“TFA‏ ‎HNL 5‏ لم 0 : ب ‎١ 0‏ 9 0 0 0 ‎HATY, DIEA, (AAR‏ 2 مل انا ‎H J _— H oo = 0‏ 0 0 (S)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-((S)-1-((S)-2- ‏إلى‎

TFA ‏ملح‎ methyloxiran-2-yl)- —1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide potassium )5(-2-)2- ‏ملليلتر) تم إضافة‎ ©) DMF ‏مللي مول) في‎ ٠,54 ‏مجم؛‎ YAE) ٠ ‎¢Ve)morpholinoacetamido)propanoate‏ مجم ‎٠,85‏ مللي مول ‎HATU‏ بلا ‎١,85 cans‏ مللي مول)؛ ‎V, oY) DIEA‏ ملليلترء؛ 1,16 مللي مول). تم ترك الخليط ليقلّب لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند هذه الفترة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع) ‎٠‏ والاستخلاص باستخدام ‏أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ ‎cad illy‏ والتركيز. تم التنقية بواسطة ‎VO‏ عمود استشراب (©: ‎[DCM ١‏ أسيتات إيثيل + ‎9610-٠‏ ميثانول) يلي ذلك السحق من أسيتات ‏إيثيل/ هبتان ‎)١ :١(‏ للحصول على ‎(S)—3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N—((S)-1-((S)~‏ ‎2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-ph- enylpropan-2-yl)-2-((R)-2-(2- ‎YYY) morpholinoacetamido)propanamido)propanamide‏ مجم؛ 4 97067) على هيئة ‏مادة صلبة غير متبلورة عديمة اللون.

اس 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 6.86 — 6.68 (m, 3H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 — 4.64 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1, 7.1, 7.0 Hz, 1H), 4.42 — 4.28 (m, 1H), 3.86 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.69 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = © 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 5H), 2.64 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.45 (9, J = 4.0, 3.9, 3.9 Hz, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H). (FMH) 1١١١7 ‏المكتشفة‎ «C32H42N408 ‏ل‎ MS (El) تتم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة: ‎(S)—3—(4—(dimethylamino)phenyl)-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)-‏ ‎ —phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)‏ -1-0*»0-3 ‎propanamido)propanamid- e (C-1161)‏ ‎(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m,‏ 7.45 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.67 — 6.60 (m, 2H), ٠‏ ‎(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 8.1,‏ 6.52 7.2, 4.9 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.82 — 3.63 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 — 2.88 (m, 9H), 2.83 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (d, J - 7.0 ٠٠

Hz, 3H). (+MH) 04 4,7 ‏المكتشفة‎ «C32H43N506 ‏ل‎ MS (El) (S)—3—(4—(dimethylamino)phenyl)-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran—-2-yl)—- 1-0*»0-3- —phenylpropan-2-yl)-2—((S)-2-(2-

—YiE— morpholinoacetamido)propanamido) ~~ propanamid—- e (C-1161)

Q

0 ‏.؟- يرومو - 2 فلورو ببريدين‎ Boon ‏بألل‎ ‎BocHN NE FFP, 28 OME H GB 3 _— ‏أ‎ SR,

Sy 0 i

No op ‏جم؛‎ 1) (R)-benzyl 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-iodopropanoate ‏إلى‎ ‏ملليلتر) وتم‎ ¥,0) DMF ‏مجم؛ 0,80 مللي مول) تم إضافة‎ Too) ZINC ‏مول) وزنك‎ ALY, EY ‏عند درجة الحرارة المحيطة تم بعد ذلك إضافة‎ N2 ‏دقيقة في ظل‎ Fe sad ‏تقليب الخليط‎ © ‏مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ١,7 47 ‏مجم؛‎ VY VO) 0) 4 ‏ثم التخفيف باستخدام الماء وأسيتات إيثيل ؛ والاستخلاص‎ N2 ‏ساعة إضافية في ظل‎ fA ‏باستخدام أسيتات إيثيل (77)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول‎ ‏الا5602-(5)‎ 2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—(5-fluoropyridin-2- ‏على‎ ‏زيت بلون برتقالي تم نقله للمرحلة‎ Ba ‏جم؛ حصيلة كمية) على‎ ٠,٠١ ( yl)propanoate ٠١ ‏التالية دون المزيد من التنقية.‎ (+MH) 75,7 ‏المكتشفة‎ «C20H23FN204 ‏ل‎ MS (EI) (S)-3—(5-fluoropyridin-2-yl)-N—((S)-1-((R)-2- ‏تم تتفيذ باقي تخليق‎ methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-p- henylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2- )5(- ‏بطريقة مشابهة ل‎ (A) morpholinoacetamido) propanamido) propanamide yo

N—((S)-3-cyclohexyl-1—((R)-2-methyloxiran—2-yl)-1-oxopropan—2-yl)—- 3-)- 4-methoxyphenyl)-2-((S)-2—-(2- .(¢) morpholinoacetamido)propanamido)propanamide 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.5

Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 8.8, 3.0 Hz, 1H), ٠ 7.40 - 7.08 (m, 6H), 4.66 (td, J = 9.0, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 4.28 — 4.14 (m, 1H), 3.65 — 3.48 (m, 4H), 3.19

هم (d, J - 5.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 13.9, 9.3 Hz, 1H), 2.44 — 2.28 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H). (MH) 08.١ ‏المكتشفة‎ (C29H36F506 ‏ل‎ MS (El) (S)-N-((S)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1- © oxopropan—2-y— )-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2- morpholinoacetamido)propanamido)propana— mide (C-1162) تم تخليقه بإتباع الطرق المستخدمة في تخليق 0-1003. 1H NMR (400 MHz,) § 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.83 — 6.75 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 6.57 (d, ٠

J =7.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 7.8, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.48 (9, J = 7.2, 7.2, 7.1 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.0, 7.0, 6.9, 6.9

Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 2.99 — 2.82 (m, 5H), 2.58 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 ١

Hz, 3H). (+MH) 049,7 ‏المكتشفة‎ «C31H40N408 ‏ل‎ MS (El) 7١ ‏مثال‎ (S)—-3-hydroxy—N—((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2- methyloxiran—2-y- )—~1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)—-1-oxopropan— ٠ 2-yl)-2—(2-morpholinoaceta— mido)propanamide (C-1159)

EA

OBn

OH o sony ‏ب‎ °

BocHN owe HATU, DIEA, "we N “Howe LiOH, THF, H,0 , I:

TL. TL, o8n 0 a oBn . H 0 wesw TRA ‏اونا‎ 0 son A 0 3 oy 0 = H 0

TL HATU, TL

OMe DIEA, DMF OMe oY ‏و‎ ‎TFA, DCM, tt TFA: oe 0 0 NUNN ‏لاوا ل‎ N A N —_— o = H o HATU,

TL DIEA, DMF

OMe ‏بحص‎ 0 on o 5 Ha, PAIC, ‏نع ل تن‎ 0

SINT ‏يميه‎ ‎oO = 0 TL

OMe OMe (S)—3~—(benzyloxy)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid ‏إلى حمض‎

HATU ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة‎ ٠١( DMF ‏مول) في‎ Abe 7,79 ‏جم؛‎ V0 0) ‏مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة © دقائق لإذابة المواد الصلبة عند هذه الفترة‎ 7,727 can VEY) (S)—-methyl 2—((tert-butoxycarbonylj)amino)-3-(4- ©

V,vY) DIEA ‏جم؛ 7,74 مللي مول) وتم إضافة‎ +, V+ A) methoxyphenyl)propanoate ‏دقيقة ثم‎ 7٠ sad ‏عند درجة الحرارة المحيطة‎ Je lal) ‏مللي مول). تم تقليب خليط‎ ٠٠7 ‏ملليلتر؛‎ ‎(XY) ‏الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل‎ )5(- ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على المركب الخام‎ methyl 2—((S)-3—(benzyloxy)-2—((tert- ٠

—YEv- butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3-(4-meth— oxyphenyl)propanoate ‏على هيئة زيت أصفر تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية.‎ .(M-Boc) ؟ا/,١ ‏المكتشفة‎ (C26H34N207 ‏ل‎ MS (El) (S)—-methyl 2—((S)—3—(benzyloxy)-2—((tert- ‏إلى المركب الخام‎ butoxycarbonyl)amino) propanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propanoate © ‏مللي مول مفترضة) تم إضافة هيدروكسيد ليثيوم مائي )0 ملليلتر من محلول 7 ع)‎ TTY) ‏ساعات ثم التخفيف باستخدام أسيتات إيثيل‎ © sad ‏وميثانول )0 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل‎ ‏التحميض باستخدام حمض سيتريك؛ والاستخلاص‎ ؛)7١(‎ Ji) ‏والغسل باستخدام أسيتات‎ coldly ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز‎ (oly ‏والغسل باستخدام‎ (DCM ‏باستخدام‎ ‎(S)—2—((S)—-3—(benzyloxy)-2—((tert- ‏للحصول على حمض‎ ٠ butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3—(4-- methoxyphenyl)propanoic ‏على هيئة مادة صلبة غير متبلورة بلون أبيض مائل للأصفر.‎ (MH) 597,١ ‏المكتشفة‎ (C25H32N207 ‏ل‎ MS (El) (S)—2—((S)—-3—(benzyloxy)-2—((tert- ‏إلى حمض‎ butoxycarbonyl)amino)propanamido)-3- (4-methoxyphenyl)propanoic acid ٠ ‏ملليلتر)‎ ٠١( DMF ‏مللي مول) في‎ 7,87 can ),20) HATU 5 ‏مللي مول مفترضة)‎ ¥,¥9) ‏عند صفر درجة مئوية تم إضافة -3-(الإ-0:61:30-2 الا2-0081-(4))-2-2100-1-(5)‎ © ‏مول). تم تقليب الخليط لمدة‎ AL 7,4١7 cpa), 00) TFA ‏ملح‎ phenylpropan—]1-one ‏مللي مول). تم تقليب‎ ١,848 «ill YL EY) DIEA ‏دقائق لإذابة المواد الصلبة وتم إضافة‎ ‏خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم‎ ٠ ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛‎ (XY) ‏(مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل‎ tert-butyl ((S)-3—(benzyloxy)-1- ‏والتركيز للحصول على المركب الخام‎ mali jill (((S)—3—(4-methoxyphenyl)-1—(((S)-1-((R)-2-methyloxi- ran-2-yl)-1- oxo—3-phenylpropan—2-yljamino)—1-oxopropan-2-yljamino)—1-oxopr-

م + ‎opan-2-yl)carbamate‏ (كمي) على هيئة زيت أصفر تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية. ‎MS (El)‏ ل 0371145013056 المكتشفة 130,4 ‎(MH)‏ ‏إلى ‎tert-butyl ((S)-3—(benzyloxy)—-1-(((S)-3—-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-‏ ه ‎1-((R)—2-methyloxi— ran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)-1-‏ ‎Y,4¢) oxopropan-2-yljamino)-1-oxopr- opan-2-yljcarbamate‏ مللي مول مفترضة) تم إضافة ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) ‎٠١( TRA‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة عند ذلك التوقيت تم تركيزه والنقل دون المزيد من التنقية. ‎«C32H3TN306 1 MS (El)‏ المكتشفة ركد ( 1 -ا). ‎٠‏ إلى ‎(S)—2-amino-3—(benzyloxy)-N—((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-‏ ‎1-((R)—2-— methyloxiran—2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan—-2-yljamino)-1-‏ ‎Jk 7,14( TFA =k oxopropan-2-yl)propa— namide‏ مول مفترضة) تم إضافة حمض ‎=F‏ مورفولينو أسيتيك ‎cane TEY)‏ 4,476 مللي مول)؛ ‎VAT) HATU‏ جم؛ ‎5,5١‏ مللي مول)؛ 5 ‎DMF‏ )0 ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎DIEA‏ )+ ),¥ ‎Yo‏ ملليلترء ‎Abe ١7,8‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز . ثم التنقية بواسطة عمود استشراب 9 : ‎١‏ ‎/DCM‏ أسيتات إيثيل + ‎96٠0-٠‏ ميثانول) للحصول على -(5))-ل١-(/ا0الا56102)-3-(5)‏ ‎3—(4-methoxyphenyl)-1—(((S)-1-((R)-2-methyloxira—n-2-yl)-1-oxo0-3-‏ ‎phenylpropan—-2-yljamino)—1-oxopropan-2-yl)-2—(2-morpholino— ٠‏ ‎acetamido)propanamide‏ )174 مجم؛ ‎%YA‏ على © خطوات) على هيئة مادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة.

.)+0/11( TAY, ¢ ‏المكتشفة‎ (C38H46N408 ‏ل‎ MS (El) (S)—3—(benzyloxy)-N—((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-) ‏إلى‎ ‎methylox- iran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan-— ‏ميكرو‎ EA ‏مجم؛‎ YY) 2-yl)-2~(2-morphol- inoacetamido)propanamide ‏مجم). تم تقليب خليط التفاعل في‎ 50٠0 ؛96٠0(‎ PAC ‏ملليلتر)‎ Yo) ‏مول) تم إضافة ميثانول‎ © ‏ساعة عند 560 درجة مثئوية قبل تبريده إلى درجة الحرارة‎ VT ‏جو هيدروجين (باللون) لمدة‎ JB ‏أسيتات إيثيل‎ [DCM ١ :( ‏المحيطة والترشيح خلال سيليت. تم التنقية بواسطة عمود استشراب‎ (S)-3-hydroxy-N—(($)-3—-(4- ‏للحصول على‎ (dss 0٠0-60 + methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-- yl)-1-oxo-3- phenylpropan—-2-yljamino)-1-oxopropan-2-yl)-2—(2-morpholinoacet- ٠٠ ‏على هيئة مادة صلبة غير متبلورة عديمة اللون.‎ (EY ‏مجم؛‎ VY 4) amido)propanamide 1H NMR (400 MHz,) ‏ة‎ 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 7.7, 7.7, 5.4 Hz, 1H), 4.64 — 4.48 (m, 1H), 4.45 — 4.31 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, ٠ 1H), 3.79-3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 11.0, 6.7

Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.15 - 2.84 (m, 6H), 2.72 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). (+MH) oav,) ‏المكتشفة‎ (C31H40N408 ‏ل‎ MS (El) vy ‏مثال‎ Yo (28,38)-3-hydroxy-N—((S)-3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2- methyloxiran— —2-yl)—1-oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan— 2-yl)-2—((3-morpholino— prop—1-en-2-yl)amino)butanamide (C-1174)

!وج اذ ‎HOB, HBTU, 0 0‏ 0 يالب 8001401 ‎ DIEA, DMF, rt‏ 0 + بر اب 800001 ‎a!‏ إل ‎TFA" HoN‏ 8 لي ‎١‏ لي ‎OMe OMe‏ ‎WOH‏ ‏0 نام 0 0 ‎N‏ 0 1 ياب 1 ‎TFA DCM t | Han Ay aa, BocHN‏ ‎TL‏ لإ 0 = ‎ROW OMe‏ ‎oY o‏ ‎NLR‏ ‎WOH‏ ‎HATU,‏ ‎TFA, DCM, rt mJ NL \ © | Dita DMF‏ ‎H fo) >‏ = 0 مما ‎OH‏ ‏0 م ‎oY oT,‏ 1 لنخمصئت ‎Hog : 9‏ مما إلى حمض ‎(S)—2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-‏ ‎٠٠.١( methoxyphenyl)propanoic acid‏ جم؛ ‎Ak TYV,9‏ مول) في ‎V+) DMF‏ ملليلتر) © عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎can £,AY) HOBt‏ 77,7 مللي مول) 5 ‎HBTU‏ )18,1 جم؛ 7 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة © دقائق لإذابة المواد الصلبة عند هذه الفترة -2-(5) ‎((tert-butoxycarbonyl)amino)-3—-(4-methoxyphenyl)propanoic acid‏ ملح ‎TFA‏ ‎V4, Y)‏ جم؛ 9 ‎TY,‏ مللي مول) وتم إضافة ‎١.٠0١ lille VY, 8) DIEA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم ‎٠‏ (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎١(‏ -0 966 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎tert-butyl ((S)=3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏

وه ‎methyloxiran—2-yl)~1-oxo-3~-phen- ylpropan-2-yljamino)-1-oxopropan—‏ ‎VY, £) 2-yl)carbamate‏ جم؛ ‎(%AY‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة بلورية عديمة اللون. ‎MS (El)‏ ل 027113411206 المكتشفة 587,7 (0/11+). إلى ‎To tert-butyl ((S)-3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)-1-oxo-3-phen- ylpropan-2-yl)amino)—1-oxopropan—- ©‏ 36 (الا-2( ‎٠٠‏ جم ‎٠,١١‏ مللي مول) ثم إضافة ‎DCM‏ )° ملليلتر) ‎TFA‏ )° ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة عند ذلك التوقيت تم تركيزه والنقل دون المزيد من التنقية. تم نقل ‎(S)—2-amino-3—(4-methoxyphenyl)-N—‏ ‎((S)~1-((R)—-2-methyloxiran—-2-yl)—1-oxo—- 3—-phenylpropan-2-‏ ‎yl)propanamide ٠‏ ملح ‎TFA‏ مباشرة إلى الخطوة التالية (حصيلة كمية). ‎MS (El)‏ ل ‎(C22H26N204‏ المكتشفة 7877 (0/11+). إلى حمض ‎(2S,3S)-2~((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxybutanoic acid‏ (57؛ مجم؛ ‎7,١7‏ مللي مول) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تم إضافة ‎HATU‏ ‎(aaa ATO)‏ 7,76 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة © دقائق لإذابة المواد الصلبة عند هذه الفترة م٠ ‎(S)—2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-N-((S)-1—-((R)-2-methyloxiran-2-‏ ‎—oxo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide‏ -1- (الا ملح ‎Ae Y,+V) TFA‏ مول مفترضة) وتم إضافة ‎,7٠( DIEA‏ ملليلترء. ‎(A ٠٠١,75‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Fe sad dead shall dap‏ دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (77)؛ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ ‎٠‏ والتركيز للحصول على المركب الخام ‎tert-butyl ((2S,3S)-3-hydroxy—1—(((S)-3-(4-‏ ‎methoxyphenyl)—1—(((S)-1-((R)-2-methyloxi- ran-2-yl)—1-oxo-3-‏ ‎phenylpropan—2-yl)amino)—1—-oxopropan—2-yl)amino)—-1-oxobu— tan-2-‏ ‎yl)carbamate‏ على هيئة زيت أصفر تم نقله للمرحلة التالية دون المزيد من التنقية.

الوم إلى -(5)))-1- ( ال4-006110:0/0080)-3-(5)))-1-لا000لا-3-(25,35)) ‎tert-butyl‏ ‎1-((R)—2-methyloxi— ran—-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan—-2-yljamino)-1-‏ ‎Y,+V) oxopropan-2-yljamino)-1-oxobu- tan-2-yl)carbamate‏ مللي مول مفترضة) تم إضافة ‎DCM‏ )0,¥ ملليلتر) ‎TFA‏ )0,¥ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ‏© دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة عند ذلك التوقيت تم تركيزه وتم نقل المركب الخام -2-(25,35) ‎amino—3-hydroxy—N—((S)-3—-(4-methoxyphenyl)-1—-(((S)-1-((R)-2-met-‏ ‎hyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan—-2-yljamino)—1—-oxopropan—2-‏ ‎yl)butanami- de‏ ملح ‎TFA‏ دون المزيد من التنقية.

إلى ‎(28,3S)-2-amino-3-hydroxy-N—((S)-3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-‏ ‎1-((R)-2-- methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1- ٠‏ ‎+,YV) TFA =k oxopropan-2-yl)butan- amide‏ مللي مول مفترضة) تم إضافة حمض ‎—Y‏ مورفولينو أسيتيك )£4,0 ‎77١ cane‏ مللي ‎YT) HATU (Use‏ جي ‎77١‏ ‏مللي مول)؛ ‎١( DMF‏ ملليلتر). تم ‎aps‏ الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎DIEA‏ ‏(1797, ملليلترء ‎Abe 0,٠04‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ © دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبعة)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎[DCM ١ :©(‏ أسيتات إيثيل + ‎9610-٠‏ ميثانول) للحصول على ‎(25,35)=3~hydroxy—-N-‏ ‎((S)~3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxira— n-2-yl)-1-‏ ‎oxo—3-phenylpropan—2-yl)amino)-]1-oxopropan-2-yl)-2-(2-morpholino-‏

‎Av) acetamido)butanamide ٠‏ مجم؛ ‎(%7TY‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4 H), 7.09 (d, J =‏ 8.0 ‎Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57-‏ 7.6 ‎(m, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.77-3.74 (m,‏ 4.56 ‎1H), 3.69 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, Yo‏

‎o —‏ اذ ‎6H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (d, J =‏ ‎Hz, 3H).‏ 6.4 ‎MS (El)‏ ل ‎«C32H42N408‏ المكتشفة ‎[(+MH) ١١١6‏ مثال ‎VY‏ ‏هه تخليق ‎(R)=N—((S)-1-(((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl-)—1-oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan-—‏ ‎2-yl)amino)-]1-oxopropan-2-y- l)jtetrahydrofuran-2-carboxamide (C-‏ )1166 ‎HOBY, HBTU, 0 0‏ 9 يالب 860001 ‎DIEA, DMF, rt‏ 0 + اب 800001 ‎TFA* HoN _— inl‏ : 6 ما ملا & ° ا ‎H 0‏ 0 0 ‎sonny hy 1‏ ايه ض ‎TFA, DCM, rt - Ay y‏ 6 ~ _ ل 8 ااال ‎TL OMe‏ ‎OMe‏ ‏& 3 3 ‎OH 0 H 0 60‏ 0 } ‎DIEA, DMF Ey‏ ض 5 ‎TFA, DCM, rt | Ta Ay‏ ‎ial — 0 OU ©‏ = | — ‎RON OMe 0‏ إلى حمض ‎(S)—2—((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-‏ ‎V+, +) methoxyphenyl)propanoic‏ جم؛ ‎Ak YV,9‏ مول) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر درجة مثوية تم إضافة ‎can 4,81( ١1081‏ 77,7 مللي مول) ولا181 )18,1 جم؛ ‎YY‏ مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة © دقائق إلى المواد الصلبة المذابة عند هذه الفترة -(5)

يوه ‎2-amino—-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-3-phenylpropan—]1-one‏ ملح ‎TFA‏ ‎V4, Y)‏ جم؛ 9 ‎TY,‏ مللي مول) وتم إضافة ‎١.٠0١ lille VY, 8) DIEA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 70 دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(XY)‏ والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛ © والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب ‎0-١(‏ 961 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎tert-butyl ((S)—3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)~1-oxo-3~-phen- ylpropan-2-yljamino)-1-oxopropan—‏ ‎VY, £) 2-yl)carbamate‏ جم؛ ‎(%AY‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة بلورية عديمة اللون.

.)+0/11( 587,7 ‏ل 027113411206 المكتشفة‎ MS (El) tert-butyl ((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran— ‏إلى‎ ٠ 2-yl)-1-oxo-3-phen- ylpropan-2-yljamino)—-1-oxopropan—2- °) TFA ‏ملليلتر)‎ °) DCM ‏مللي مول) تم إضافة‎ ٠,١١ ‏جم‎ ٠ ) yl)carbamate ‏دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة عند ذلك التوقيت تم‎ V0 ‏ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (S)—2-amino-3—(4-methoxyphenyl)-N— ‏تركيزه والنقل دون المزيد من التنقية. تم نقل‎ ((S)~1-((R)—-2-methyloxiran—-2-yl)—1-oxo—- 3—-phenylpropan-2—- ٠١

‎yl)propanamide‏ ملح ‎TFA‏ مباشرةً إلى الخطوة التالية (حصيلة كمية).

‎.)+0/11( 7877 ‏المكتشفة‎ (C22H26N204 ‏ل‎ MS (El) (S)—-2—-amino-3—(4-methoxyphenyl)-N—((S)-1-((R)-2-methyloxiran— ‏إلى‎ ‏مللي‎ ٠.١٠ ( TFA ‏-1-0-(الا-2 ملح‎ xo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide ‏مجم‎ YAY) (S)-2—((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic ‏مول) تم إضافة حمض‎ Yo ‏ملليلتر). تم تبريد الخليط‎ V) DMF 5 ‏مول)؛‎ Ae £,YY ‏جم؛‎ ,87( HATU ‏مللي مول)؛‎ 54 ‏مللي مول). تم تقليب خليط‎ ٠007 ‏ملليلترء‎ 32,5 4( DIEA ‏إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة‎ ‏التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 70 دقيقة ثم الإخماد باستخدام بيكربونات صوديوم‎ ‏والتجفيف باستخدام سلفات صوديوم؛‎ (XY) ‏(مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل‎

وه والترشيح؛ والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود ‎ld 9680-0( ChE‏ إيثيل/ هبتان tert-butyl ((S)-1-(((S)-3—-(4-methoxyphenyl)-1- ‏للحصول على‎ (heptane (((S)~1—((R)—2-methyloxiran—2-yl)—1-ox— o-3-phenylpropan-2- yl)amino)-1-oxopropan-2-yljamino)—1-oxopropan-2-yljcarb— amate ‎AY) 0‏ مجم؛ ‎(%AY‏ على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. ‎.)+0/1( ¢AA,¢ ‏ل 026113701306 المكتشفة‎ MS (El) ‎tert-butyl ((S)-1-(((S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2- ‏إلى‎ ‎methyloxiran—2-yl)~1-ox- o-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan— ‎cane V4 +) 2-yl)amino)-]1-oxopropan-2-yl)carb— amate‏ 417 مللي مول) تم ‎٠‏ إضافة ‎DCM‏ )¥ ملليلتر) ‎Y) TFA‏ ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 10 دقيقة عند درجة ‏الحرارة المحيطة عند ذلك التوقيت تم تركيزه ونقل المركب الخام -2-(5))-2-(5) ‎aminopropanamido)—-3—(4-methoxyphenyl)-N—((S)-1-((R)-2-methyl- ‎oxiran-2-yl)—1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide‏ ملح ‎TFA‏ للمرحلة ‏التالية دون المزيد من التنقية. ‎.)+0/11( 977 ‏المكتشفة‎ 02711317301307 IMS (El) ٠ (S)—2-((S)—2-aminopropanamido)-3-(4-methoxyphenyl)-N—((S)-1- ‏إلى‎ ‎((R)~2-met- hyloxiran—2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)propanamide (R)-tetrahydrofuran—-2- ‏مول مفترضة) تم إضافة خليط من حمض‎ Jd +8) ‏مللي مول)؛‎ ٠,494 ‏مجمء‎ ١ AY) HATU ‏مللي مول)؛‎ ٠,494 ‏مجمء‎ ov) carboxylic ‏ملليلتر؛‎ + YoY) DIEA ‏ملليلتر). تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة‎ ¥) DMF, ٠ ‏دقيقة ثم الإخماد‎ ١١ ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ 7 ‏باستخدام بيكربونات صوديوم (مشبع)؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (7*)؛ والتجفيف‎

JDCM ١ :©( ‏باستخدام سلفات صوديوم» والترشيح. والتركيز. تم التنقية بواسطة عمود استشراب‎ ) ‏للحصول على -4)-3-(5)))-1-(5))-ل- ب(‎ (dsl 90٠0-١ + Jd ‏أسيتات‎

1ه ‎methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl- (-1-0*0-3-‏ ‎phenylpropan—2-yl)amino)—1—-oxopropan—2-yl)amino)—1—oxopropan—2-y—-‏ ‎VY) I)tetrahydrofuran-2-carboxamide‏ مجمء ‎(%0V‏ على هيئة مادة صلبة غير متبلورة عديمة اللون. ه = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J =‏ 8.0 ‎Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.48 — 4.42‏ 8.4 ‎(m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.80 — 3.69 (m, 5H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz,‏ ‎1H), 2.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 — 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ٠‏ 1.99 - 2.05 ‎MS (El)‏ ل ‎(C30H37N3O7‏ المكتشفة 057,7 ‎(+MH)‏ ‏تمييز ‎(S)-N—=((S)=1-(((S)~3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl-)—1-oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan-—‏ ‎2-yl)amino)-]1-oxopropan-2-y- l)jtetrahydrofuran-2-carboxamide (C-‏ ‎yo‏ )1167 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J =‏ 8.4 ‎Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.51 — 4.42‏ 8.4 ‎(m, 1H), 4.22 — 4.15 (m, 2H), 3.84 — 3.67 (m, 5H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz,‏ ‎1H), 2.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 = 2.87 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), ٠‏ ‎(m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 2.05 - 2.08 ‎MS (El)‏ ل ‎(C30H37N3O7‏ المكتشفة 057,7 ‎(+MH)‏ ‏تمييز ‎N—=((S)-1-(((S)-3—(4-methoxyphenyl)-1-(((S)-1-((R)-2-‏ ‎methyloxiran—2-yl)~1-- oxo-3-phenylpropan-2-yljamino)—1-oxopropan-—‏

لج + ‎2-yl)amino)-]1-oxopropan-2-yl)-1- -methylazetidine-3-carboxamide‏ ‎(C-1172)‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.84 (d, J =‏ 8.4 ‎Hz, 1H), 4.59 — 4.48 (m, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), ©‏ 8.8 ‎(m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 6H), 2.73 -‏ 3.02 = 3.20 ‎(m, 1H), 2.46 — 2.36 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz,‏ 2.67 ‎3H).‏ ‎MS (EI)‏ ل ‎«C30H38N406‏ المكتشفة 7 ‎(+M) oo.‏ ‎٠‏ - التجارب مثال ؟7١-‏ المكان النشط بالبروتياسوم ‎ELISA‏ ‏تم استخدام تقنية أساسها ‎(ELISA‏ تجربة الماص المناعي المرتبط بإنزيم الوحدة الفرعية التشكيلية للبروتياسوم/البروتياسوم المناعي ‎proteasome constitutive/immunoproteasome‏ ‎pA «(ProCISE) subunit enzyme-linked immunosorbent‏ في التقييم الكمي ‎١‏ للنشاط المحدد للوحدة الفرعية؛ وذلك على النحو الموصوف ‎Glu‏ في ‎Parlati F, Lee SJ,‏ ‎M, et al.

Blood (2009) 114:3439-7‏ لا2زل._تم على نحو متسلسل تخفيف مركبات الاختبار في ‎DMSO‏ عند تركيز ‎٠٠0١‏ ثم يتم التخفيف حتى ‎٠١‏ في محلول مُنظم للإذابة ‎Sle‏ خافض للتوتر السطحي. تم معالجة ناتج التحليل من سلالة خلايا لوكيميا أرومية ليمفاوية ‎sala‏ بشرية. ‎(MOLT-4‏ وذلك لمدة ‎١‏ ساعة عند ‎YO‏ درجة مثوية بمركب عند تركيز ‎Yo‏ نهائي ‎LIX‏ ثم تم تحضين ناتج إذابة الخلية المعالجة باستخدام مسبار ربط مكان نشط بالبروتياسوم المُعالج بالبيوتينيل ‎biotinylated proteasome‏ لمدة ‎١‏ ساعة عند ‎YO‏ درجة ‎Aggie‏ بعد ذلك؛ تم تغير طبيعة ناتج الإذابة في جوانيدين هيدروكلوريد ‎guanidine hydrochloride‏ « وتم فصل الوحدات الفرعية المرتبطة بالمسبار باستخدام خرزات سيفاروز ‎sepharose‏ مترافقة مع ستربتافيدين ‎Lstreptavidin‏ 5 استخدام المسبارات مع الوحدات الفرعية المنفردة (على سبيل

مه + المثال» 5 ‎(MECL-1 (LMP2 (LMP7‏ بواسطة الأجسام المضادة الأولية النوعية للوحدة الفرعية؛ وتلاها الأجسام المضادة الثانوية المترافقة مع ‎HRP‏ تم استخدام ركيزة متألقة ‎Biles‏ لتوليد إشارة مرتبطة بربط ‎(HRP‏ والتي تم الكشف عنها على قارئ طبق. تم جعل إشارة التألق طبيعية لمحتوى البروتين؛ ثم تم حساب نشاط النسبة المئوية بالنسبة لعينات المقارنة التي تم © علاجها ب ‎DMSO‏ لتوليد منحنيات 1050. 205 ‏بروتياسوم‎ clad —VE ‏مثال‎ تحددت الأنشطة المشابهة لبروتياسوم كيموتريبسين ‎Proteasome chymotrypsin‏ ؛ المشابهة لكثباز ‎caspase‏ ؛ والمشابهة لتريبسين ‎trypsin‏ للعديد من المركبات المقدمة هنا مستخدمًا مكسينيل ‎V+) AMC-Tyr-Val-Leu-Leu- succinyl‏ ميكرو مول/لتز) 2- ‎—Leu-Leu‏ ‎V+) AMC-Glu ٠‏ ميكرو مول/لتر)ء و8026 -نا-ونخ/-ون الال ‎٠١(‏ ميكرو مول/لتر)؛ على التوالي؛ مع بروتياسوم 205 بشري منقى ‎ct oY)‏ و٠‏ ,4 نانو مول/لترء على التوالي) أو ناتج تحلل خلية 117-29 (175؛ 75 و ‎YO‏ ,+ ميكرو جرام بروتين/ملليلتر» على التوالي). تكوّن المحلول المنظم للتجربة من المحلول ‎Je Yo] TE idl‏ مول/لتر تريس (رقمه الهيدروجيني

SDS 960,07 ‏مع (205) أو دون (ناتج تحلل خلية)‎ [EDTA ‏مول/لتر‎ Ak ,* )٠

AMC ‏بدأت التفاعلات بواسطة إضافة إنزيم أو ناتج تحلل وتم مراقبتها من أجل معلومات المنتج‎ Vo عند ©[27 مع وجود مقياس تألق فلوري أساسه الطبق ‎plate-based spectofluorometer‏ (تيكان ‎(Tecan‏ تحددت ‎af‏ 050 بناء على سرعة التفاعل التي تم قياسها بين ‎٠١‏ و75 دقيقة. .Demo, 5. D. et al., Cancer Res. 2007, 67, 6383-6391 ‏انظر أيضًا‎ يتم توضيح نتائج المركبات المختارة في الجدول التالي:

‎o q —‏ اذ مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ‎LMP7| oly E‏ اجرام/ملليد ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1001 1154 ‎C- C-‏ 1002 1155 ‎C- C-‏ 1003 1156 ‎C- C-‏ 1004 1158 ‎C- C-‏ 1005 1159

.© مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ (نانو مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1007 1161 ‎C- C-‏ 1008 1162 ‎C- C-‏ 1009 1163 ‎C- C-‏ 1010 1164 ‎C- C-‏ 1111 1165

-1©- مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1112 1166 ‎C- C-‏ 1113 1167 ‎C- C-‏ 1114 1168 ‎C- C-‏ 1115 1170 ‎C- C-‏ 1116 1171

-7؟+ مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1118 1173 ‎C- C-‏ 1119 1174 ‎C- C-‏ 1120 1175 ‎C- C-‏ 1121 1176 ‎C- C-‏ 1122 1177

ا مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1123 1178 ‎C- C-‏ 1124 1179 ‎C- C-‏ 1125 1180 ‎C- C-‏ 1127 1181 ‎C- C-‏ 1128 1183

مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1130 1185 ‎C- C-‏ 1131 1186 ‎C- C-‏ 1132 1187 ‎C- C-‏ 1133 1188 ‎C- C-‏ 1135 1189

"© مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎dele] ١‏ الإذابة ‎del‏ اللإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | 5‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ع ‎LMP7| oly‏ |جرام/ملليا ‎LMP7‏ اجرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT (| MOLT4 | MOLT4‏ أيلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‎IC50 S| sb)‏ )4 مولار) | أمولار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1136 1190 ‎C- C-‏ 1137 1191 ‎C- C-‏ 1138 1124 ‎C- C-‏ 1139 1125 ‎C- C-‏ 1140 1126

-1؟+- مركب محتوى ‎١‏ | القابلية مركب محتوى ‎١‏ | القابلية محتوى ‎١‏ ‏محتوى ‎١‏ | ساعة للإذابة ساعة للإذابة ساعة ساعة ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ذات رقم ‎Hu‏ لناتج ‎Hu‏ لناتج | إذابة هيدروجيذ إذابة هيد روجد إذابة إذابة 5 أي ل 005 أنى ‎vy‏ ‎ProCIS i)‏ ّ ‎E | ProCIS‏ (ميكرو ‎E‏ (ميكرو ‎olin E‏ ‎oly E‏ | 11057 اجرام/ملليد ‎LMPT‏ ا جرام/ملا ‎MOLT‏ ‎MOLT4 | MOLT4‏ اتر) ‎MOLT‏ ايلتر) 4: ‎IC50 :|IC50 :‏ 4 ‎IC50‏ ‏(نانو (نانو ‎IC50‏ ‏(ثانو ‏مولار) | اميلار) (نانو مولار) مولار) ‎C- C-‏ 1142 1128 ‎C- C-‏ 1144 1129 ‎C-‏ ‏1153 ‎ee VY Y]‏ [ توضح نتائج المركبات المُختارة في الجدول التالي: ساعة ل ا ساعة ‎J‏

ا ‎LLVY LLVY‏ ‎c20S | :i20S Hu‏ ‎es‏ ‏)5 مبلار) | ‎IC50‏ ‏(نانو مولار)

حم ؟-

+*١و-‎

-إلا©

Claims (1)

1. + عناصر الحماية

   :)20( ‏مركب له الصيغة‎ -١

   CASES Se

   تكون كل واحدة من ‎M‏ و7 بصورة مستقلة عبارة عن حش ‎١‏ أر تر + ص0حخ ‎Pt J FY‏

   © عبارة عن صفر أو ١؛‏

   0 عبارة عن ‎ha‏ ١ء‏ أو ؟؛

   —NH— (N(C=0O)OR7 (NRT 04546 ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ K

   ‎((C=0)—‏ 0 5 50 و502؛

   ‎«CR7 JN ‏تكون عبارة عن‎ E C2-6alkynyl ‏الا60»ال02-68)؛‎ (Cl1-6alkyl H ‏المجموعة المكونة من‎ (WRI ‏يتم اختيار‎ ٠

   ‏« 3-6000 « وسيكلو ‎cycloalkyl Jif‏ به ‎axe‏ ذرات ‎=F‏ حيث يكون في ‎RI‏

   ‏استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة

   ‎¢(C=O)N(RT)2 «CN (N(R7)2 SRT ‏بخان‎ (halo la ‏من‎

   ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎Cl-2alkylene—G‏ أو ‎—G(C=0)‏ ؛ حيث يتم اختيار © من ‎١‏ المجموعة المكونة من أريل ‎caryl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ وبيريدين ‎pyridinone‏ «

   ‏بشرط أنه عندما تكون ‎sie R2‏ عن ‎CH2‏ فينيل ‎«phenyl‏ يكون في الفينيل ‎phenyl‏ استبدال

   ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(ORT‏ هالو

   ‎«CN ((C=O)N(R7)2 50247 0013 « C1-36alkyl « halo‏ 5020)47(2؛

   ‎« C3-Tcycloalkenyl « C3-7cycloalkyl ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ R3 ‏ذرات كربون 7-7؛ وسيكلو ألكيل غير‎ axe ‏به‎ heterocycloalkyl ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة‎ Yo

   ‏متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ بها عدد ذرات كربون 7-7 حيث يكون في 3+ استبدال اختياري

   ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من هالو ‎halo‏

   ‎¢ Cl-6alkyl ‏و‎ O(C=0O)N(R7)2 «N(R7)2 SRT ‏وى ركان‎

   ‎R4‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-3alkyl‏ ؛

   A ‏؛‎ halo ‏هالو‎ (OH H ‏يتم اختيار كل واحدة على حدة من المجموعة المكونة من‎ R65 RS ‏بالإضافة إلى ذرة الكربون التي ترتبطان بها‎ ke ‏؛ و0]3؛ أو تشكل 45 و46‎ Cl-3alkyl 7 ‏أ أو ؟؛ و‎ »١ ‏عبارة عن‎ ١ ‏وتكون‎ NRT ‏عن © أو‎ sie W ‏حيث تكون‎ (CTF ‏أو‎ 0-0 ¢ C 1 —6al kyl ‏أو و‎ H ‏عبارة عن‎ dss 3) gaa R7 ‏تكون كل‎ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه.‎ 5 ‏ضع م‎ K ِ ‏المركب وفقًا لعنصر الحماية ١؛ حيث يتم اختيار 0 ,+ من المجموعة المحتوية على:‎ -" 0 0 0 13 0 13 0 13 0 13 0 13 0 0 13 5 0 ‏ح‎ HO ory ‏يا‎ ‎‘ 0 ‘ 0 ke : ‏انب‎ OY ‏ل ل‎ 6 ‏ل‎ fo) 0 0 ‘ 0 ¢ F3C ¢ F ¢ Cl 0 0 0 'ORUNOR EE. ‏لا‎ Ua 0 0 ‏مي‎ 0 ‘ 0 + Oo « 0 Ye HO "9 HO 0 Me ‏ل "م‎ LOW ‏يلا مل‎ ‘ 0 ‘ 0 ‘ 0 ‘ 0 ¢ 0 Me I 0 HO N Me-,, 5 N Me ‏بن اها أ م ب‎ 0 It HO [4 0 [4 0 [4 0 [4 0 2 N 0 ‏للم‎ ] ey . Me ‏لاي 6و‎ 0

   علا ‎he hye‏ ‎K : 2‏ *- المركب وفقًا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎oF‏ حيث يتم اختيار ‎go nO‏ المجموعة المكونة من: ‎HO 0‏ ‎NY 5 %, N‏ ‎ISR: OY‏ ‎Oo + 0‏ + 0 مو ‎HO‏ ‏© ؛- المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث تكون ‎le RL‏ عن 61-3 ‎alkyl‏ أو مُختارة من المجموعة المحتوية على ‎.CH2CN ; CH(OH)CH3 « CH20H(CH3‏ ‎=o‏ المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎cf‏ حيث تكون ‎R2‏ عبارة عن 0112-أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو ‎aryl J j—CH2‏ ‎Ve‏ ‏7- المركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 00 حيث يتم اختيار2» من المجموعة ‎or oor or‏ المحتوية ‏ على: 0 ¢ ‎«MeO F Re‏ ‎J :‏ جه ‎OH‏ ‏همه ‎Crs‏ ~ : © ِ $ ¢ مضنا ¢ ‎Nes ¢ ¢ N‏ ¢ 9 ‎ore 0 wos‏ ‎«NC ‘ 0 605 108‏ ‎N‏ ‏ليمي ‎TTT‏ لل ‎N ‘ 8 05 Yo‏ 8 ‎J‏ ‎LTT OY oy Or‏ 75 ‎N ‘ Me;N ‘ FCO‏ 0 ‘ ,0 ‘

   ملا الي ‎Pod IT LT‏ م ‎Ih A O25. PN‏ ‎HO ‘ 0 0 H ‘ H‏ ¢ ‎HO‏ ‎OY JOH HO sf‏ ‎HO ‘ MeO ‘ 5‏ ¢ أصلي ‎to‏ ' صل ' علي ‎MeO ¢ HO ¢ Et ‘ Me‏ ¢ ‎HO MeO MeO‏ ‎HO‏ ¢ 0 ) > ‎oY‏ ‎OH ‘ OH ‘ OMe «HO‏ ‘ ‎OMe OH‏ ‎oa‏ ”© “© * © ححيق ‎HN co NF HO MeO 5‏ ‎OH‏ 0 “ون «حج “مي “+ إ ‎(F3CO 605 ‘ 1h «MeO 7‏ 0 امي حض ع حم حن ‎NA ¢ 2 «F 2 «MeO‏ ¢ 2 | ¢

   ‎Me. 0‏ سج ود 77

   ‘ .لا ‎Me”‏ 6و 2 0 . ‎٠‏ 7- المركب ‎Ey‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 حيث يتم اختيار2» من المجموعة ‎OH‏ ‎HO‏ ‎ory PY or‏ المحتوية على: ‎«MeO « MeO MeO‏ و ‎BOS‏ ‎Me‏ .

   لا 4- المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن: سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ » أو سيكلو هكسيل ‎ccyclohexyl‏ سيكلو بنتينيل ‎cyclopentenyl‏ .سيكلو هكسينيل ‎cyclohexenyl‏ ‏« تترا هيدروفيورانيل ‎tetrohydrofuranyl‏ » تترا هيد روبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ ؛ © بيروليدينيل ‎pyrrolindinyl‏ + بيروليدينيل ‎pyrrolidinonyl‏ ؛ ‎gh‏ هيدرو بيرانيل ‎dihydropyranyl‏ أو داي هيدروفيورانيل ‎dihydrofuranyl‏ « أو A Ne مُختار من المجموعة المحتوية على 9 3 9 6و . 4- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎١‏ ذو الصيغة : : ل ال ابأ حيس ‎KA o rR 0 0 RS 0 \‏ تكون ‎K‏ عبارة عن ‎Of CH(OH)‏ ؛ وتكون ‎se E‏ عن ‎N‏ أو 087 ؛ وتكون 1+ا عبارة عن 01120110113 ‎«CH(OH)CH3‏ أو ‎CH2CN‏ ؛ ‎Vo ‏عبارة عن‎ R25 OH HO oY ‏لكل‎ " ‏أو‎ «MeO «MeO «MeO BOA Me

   Y.

   بالا 2 أ ار وتكون 3+اعبارة عن أو . ‎-٠‏ المركب ‎fy‏ لعنصر الحماية 9 الذي له صيغة بنائية تم اختيارها من المجموعة المحتوية على: ‎ON ONG‏ ‎A 1 A & i‏ ‎N N N N‏ ‎SE‏ 0177 ل ‎SEAS‏ ‎[a]‏ 3 4 ‎OH‏ ‎ON Oo.‏ ‎N N N‏ ‎SEARS SLISRAAS SL‏ 3[ 3[

   ‎Oo.‏ ‎HO 0 0 0 0‏ ‎N‏ ال اللا" 01 1 وا ارح ‎oJ) © H SE H § H J‏ 0 ‘ ‘ ‎OL‏ ‎HO‏ ‏0 09 هم 5 ‎yO 6 o‏ ‎N (AA AN N‏ بار حي ‎oJ) © Ho 0 Qo 0‏ ‎od‏ ‘ ‘

   حلام ‎OH‏ ‎NG‏ ‏زاب لا الا الح ‎SE MARRS 49‏ © ‎H 1‏ 6 5 ‎H‏ 1 ض حص 0 ‎OL‏ ‎Ae 0‏ ‎CH Cx‏ ‎Seas 1 + ae Ds‏ ‎N "‏ 0 0 ‎N N‏ ‎HO © £4 °‏ 0 3 8 ‎ONG‏ ‏تنا نا متي © 0 0 8 ‎H‏ ‎N‏ اننا 0 ن " ‎o._/ %o‏ ‎oO‏ 0 5 ض 3[ 0 ‎OH‏ 1 - 2 0 ‎N SWS N Ts 2 H 0 H 0‏ _ ‎N en N‏ 1 ‎HO 0 1‏ 077 ض 02 ‎OH‏ : ~ ‎IGP: Pi‏ ناي ‎FERAL SLESR THY‏ ‎o) 6‏ ض 3[ ‎[a]‏

   » ‏ولا‎ ‎OH OH H 0 & 1 & N ro N H H N N N N ET UE Shas r= [3 [3 oO. OH N N N N SEPL oe SANE ‏ل‎ ‎N a [3 [3 Ng (ONG HO N N N N SASS eg SAPS Lys [3 [3 OH OH oY 0 fo) 0 oY lo) 0 0 © AL 1 or ‏أ‎ AL 1 or ‏م9‎ 0 0 0 0 ‏+و‎ 0 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ 5 ‏الذي له صيغة بنائية تم اختيارها من المجموعة المحتوية‎ ٠١ ‏المركب وفقًا لعنصر الحماية‎ -١١ ‏على:‎

   =« 6 ؟- ‎OH‏ ‎Te‏ ‎N Ho 1 1‏ ‎N‏ ‎as SE oy oo‏ ‎H N‏ 0 ‎HO 0 ©‏ ‎o”‏ 3 ‎oY 0 OH y‏ ‎SEPuSIt IN:‏ كل ‎JASE TAR Lk‏ ‎I IAT 8 N‏ 6 6 ض ‎o” ‘‏ 0 ‎Oo‏ ‎Hof H © 8‏ ‎N 1 i‏ بار ضيح ‎SARE py: Pi‏ 07 كب ‎HO 0‏ 4[ ‎OH‏ 1 ‎HO .‏ ‎od i‏ ارح ‎N N Pi‏ ‎SAAS YY‏ ‎SERSRRAET‏ ‏0 ض 4[ ‎Oo‏ ‏ب ‎Jo‏ ] ‎fo)‏ 0 و ا ‎SE _ N A ee 0‏ بيب ‎YY N‏ ‎H i‏ 0 0 ‎H‏ 4 ‎HO 0‏ هه س0 ‘

   ام ‎OH‏ ‎HQ H © ON 3° Hf 0‏ ‎N N‏ # لال ‎N‏ رصي ‎oJ o " 60 "og A ©‏ 6 : : ‎OH‏

   ‎Oo.‏ ‎Ho © H 0 0 0‏ ‎H H‏ ‎N i 2 5‏ ا رصي ا ‎o BOR nol‏ ن " ‎oJ o‏ 3 3 3

   ‎Oo.‏ ‎Hof H 0‏ ‎ONY N N‏ 0 " 2 ل « أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. 0 ؟١-‏ المركب ‎By‏ لعنصر الحماية ‎٠١‏ الذي له صيغة بنائية مُختارة من المجموعة المحتوية على:

   ‎Oo.‏ ‎Tuo 0‏ أ )9 0 ‎Ww IY‏ ‎N N NOL N N‏ ‎i o " Ae‏ لك ‎HO HO‏ 0 ‘ 3 ‎OH‏

   ‎Oo. Oo.‏ ‎Hof H © H 0 H ©‏ ‎NY N SRLS N‏ 0 ن " 6 له ‎o‏ ن " ‎oJ o‏

   + ON HO 0 0 0 ‏اللا " لال"‎ N N ONY N " ‏نّ‎ " 5 oJ o " 0 HO : 0- + 0-ِ HO HO SUBS ‏نل مكل ل‎ N N ONY N "” ‏نّ‎ Hoo ‏له‎ o " 0 HO ‘ 0” OH ON & 0 0 0 0 H H H H N N Ee NY a wo 0 " o oJ © 0 0 3 3 OH

   Oo. 0 0 0 oO © 0 0 0 NZ 3 3 3 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ 0 ‏ملح‎ JOY ‏إلى‎ ١ ‏تركيبة صيدلية تشتمل على المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من‎ -١ . ‏مقبولة صيدليًا‎ diluent ‏أو مخففة‎ carrier ‏حاملة‎ sales ‏مقبول صيدليًا منهاء‎ ٠١ ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏أو التركيبة‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ By ‏مركب‎ VEY ‏ويشتمل على‎ immunoproteasome of a cell ‏للاستخدام لتثبيط البروتياسوم المناعي لخلية‎

   الم ‎Ges‏ الخلية مع المركب أو ‎LSE‏ بفعالية لتثبيط البروتياسوم ‎eld‏ في الخلية

   ‎.Immunoproteasome in the cell‏ ‎V0‏ = المركب أو التركيبة للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية ‎٠6‏ حيث ‎Ladi‏ المركب ‎(LMPT7)B5i‏ ‏© ويثبط أيضًا اختياريًا واحد من أو كلا من 80102و 1501-1 .

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏