JP2016501831A - ケトアミド免疫プロテアソーム阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩(式中、X、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R4’、及びR5は、本明細書及び請求項で定義されたとおりである)に関する。加えて、本発明は、式(I)の化合物を調製する及び使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。式(I)の化合物は、LMP7阻害剤であり、関連する炎症性疾患及び障害、例えば、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患などを処置するのに有用であり得る。
Description
発明の分野
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患(IBD)の処置のためのケトアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、並びにLMP7阻害剤としてのその使用に関する。
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患(IBD)の処置のためのケトアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、並びにLMP7阻害剤としてのその使用に関する。
発明の背景
LMP7は、免疫細胞、例えば、T/Bリンパ球及び単球、並びにIFN−γ及びTNFαを含む炎症性サイトカインに暴露された非免疫細胞において主に発現する、免疫プロテアソームの必須成分である。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、及びMHCクラスI拘束性CD8+T細胞応答の形成において必須の役割を果たす。Moebius J. et al. European Journal of Immunology. 2010;Basler, M. et al. Journal of Immunology. 2004. 3925-34。新たなデータにより、LMP7はまた、MHCクラスI媒介性抗原提示の制御の域を超えて、炎症性サイトカイン産生、及び免疫細胞機能を制御することが示唆されている。
LMP7は、免疫細胞、例えば、T/Bリンパ球及び単球、並びにIFN−γ及びTNFαを含む炎症性サイトカインに暴露された非免疫細胞において主に発現する、免疫プロテアソームの必須成分である。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、及びMHCクラスI拘束性CD8+T細胞応答の形成において必須の役割を果たす。Moebius J. et al. European Journal of Immunology. 2010;Basler, M. et al. Journal of Immunology. 2004. 3925-34。新たなデータにより、LMP7はまた、MHCクラスI媒介性抗原提示の制御の域を超えて、炎症性サイトカイン産生、及び免疫細胞機能を制御することが示唆されている。
低分子のLMP7阻害剤であるPR−957は、Th1/17分化、B細胞エフェクター機能、及び炎症性サイトカイン(IL−6、TNF−α、IL−23)の産生を強く阻害することが示された。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787;Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。
加えて、PR−957でのLMP7遮断は、いくつかの前臨床自己免疫疾患モデルにおいて、治療上の利点を生じることが示された。第一に、PR−957は、顕著な特徴である、有意に低減した炎症及び骨びらんを伴い、マウスCAIA及びCIA関節炎モデルにおいて、疾患スコアを有意に低減した。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787。加えて、PR−957は、MRL/lprループス傾向マウスモデルにおいて、形質細胞数、及び抗dsDNA IgGレベルを低減し、これらのマウスにおいて疾患の進行を防いだ。Ichikawa HT, et al. Arthritis & Rheumatism. 2012. 64, 493-503。更に、PR−957は、マウスにおけるDSSにより誘導される大腸炎モデルにおいて、炎症、及び組織破壊を低減した。Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。最後に、LMP7ノックアウトマウスは、IBDモデルにおいて、疾患から守られることが示された。Schmidt N. et al. Gut 2010. 896-906。
まとめると、データは、LMP7活性が、B/Tリンパ球の機能、及び炎症性サイトカインの産生(これら全てが、関節リウマチ、ループス、及びIBDの発症における、臨床上立証された標的/経路である)と密接に関連することを強く示唆している。したがって、現在のデータは、LMP7を自己免疫疾患の適応のために標的化することについての強力な論理的根拠を与える。自己免疫の様な慢性疾患における共有結合的阻害剤の長期使用に付随する、潜在的な責任に起因して、可逆的な共有結合、又は非共有結合の低分子LMP7阻害剤が、自己免疫疾患の適応のために非常に必要とされている。
発明の概要
本発明は、式(I):
(式中、
Xは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1又はR1’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はフェニルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R1とR1’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し;
R2又はR2’の一方は、H又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−SO2CH3、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−CF3で置換されているC1−7アルキルであり;
R4又はR4’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し;
R5は、
CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−CH2−ヘテロ環、
−CH2−ヘテロアリール、
−CH2−CH2−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−CH2−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
C1−7アルキル又は−CF3で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
C1−7アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、
−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、
−O−CH2−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又は
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式(I):
(式中、
Xは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1又はR1’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はフェニルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R1とR1’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し;
R2又はR2’の一方は、H又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−SO2CH3、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−CF3で置換されているC1−7アルキルであり;
R4又はR4’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し;
R5は、
CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−CH2−ヘテロ環、
−CH2−ヘテロアリール、
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メチル−インドリル、
メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又は
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の使用方法、及び当該化合物の調製方法を提供する。
引用されるか、又は依拠される全ての文書は、本明細書において引用により明確に組み入れられる。
発明の詳細な説明
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の特定の用語及び語句は、以下の通り定義される。
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の特定の用語及び語句は、以下の通り定義される。
用語「部分」は、別の原子又は分子に1個以上の化学結合により結合し、これにより分子の部分を形成する、原子又は化学的に結合した原子の群に言及する。例えば、式Iの可変のR1〜R6は、式Iのコア構造に共有結合により結合する部分に言及する。
1個以上の水素原子を有する特定の部分に関連して、用語「置換されている」は、該部分の水素原子の少なくとも1個が、別の置換基又は部分により置換されているという事実に言及する。例えば、用語「ハロゲンにより置換されているC1−7アルキル」は、C1−7アルキル(以下で定義される)の1個以上の水素原子が、1個以上のハロゲン原子により置換されているという事実に言及する(例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど)。
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分に言及する。特定の実施態様において、アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する。
用語「C1−7アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する、アルキル部分に言及する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを含む。
用語「アルコキシ」は、式−O−R’(式中、R’はアルキル基である)の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環を有する、1価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義される通り、場合により置換されていてよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル(benzopiperazinyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど(その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが、場合により置換されている)を含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5〜12個の環原子の1価の芳香族ヘテロ環式単環系又は二環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、互換的に用いられ得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
用語「ハロアルキル」は、(アルキル基の少なくとも1個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されている)アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
「シクロアルキル」は、単環又は二環を有する、1価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、1個以上の置換基で場合により置換されていてよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど(その部分的に不飽和(シクロアルケニル)誘導体を含む)を含むが、これらに限定されない。
特に示されない限り、用語「水素」、又は「ヒドロ」は、H2ではない、水素原子(−H)部分に言及する。
特に示されない限り、用語「式の化合物(a compound of the formula)」、又は「式の化合物(a compound of formula)」、又は「式の化合物(compound of the formula)」、又は「式の化合物(compounds of formula)」は、式により定義される化合物属から選択される任意の化合物(特に示されてない場合、任意のかかる化合物の任意の薬学的に許容される塩又はエステルを含む)に言及する。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも、その他の面でも不所望でない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩に言及する。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、N−アセチルシステインなどと形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、1級、2級、又は3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル(すなわち、プロドラッグとして用いられるべき、式Iの酸のメチル及びエチルエステル)の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち、水和され得る。溶媒和は、製造工程中に達成され得るか、又はつまり、式Iの当初無水の化合物の吸湿特性の結果として、生じ得る(水和)。
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質又は配列、又は空間中の原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、1個以上のキラル中心で逆の配置の立体異性体であり、エナンチオマーではない。互いに重ね合わせることができない鏡像である、1個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が4個の異なる基と結合する場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn、Ingold、及びPrelogのR−及びS−順位則、又は分子が偏光面を回転する様式によって記載され、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ、(+)又は(−)−異性体)と命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はその混合物のいずれかとして存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
化合物の用語「治療上有効量」は、疾患の症状を予防するか、緩和するか、又は改善するか、又は処置される対象の生存を引き延ばすのに有効である化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。本発明による化合物の治療上有効量又は投薬量は、広範な範囲内で変動することができ、当技術分野で公知の方法で決定され得る。かかる投薬量は、投与される特定の化合物(複数を含む)、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者を含む、それぞれ特定の場合で、個々の要求に調節されるだろう。一般的に、体重 約70Kgの成人への経口又は非経口投与の場合、1日用量 約0.1mg〜約5,000mg、1mg〜約1,000mg、又は1mg〜100mgが適切であるが、示されれば、下限及び上限を超えてもよい。1日用量は、単一用量又は分割投与用量として投与することができるか、又は非経口投与のため、持続点滴として投与され得る。
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等調剤、及び吸収遅延剤を含む、薬学的投与に適合する任意及び全ての材料、及び薬学的投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は剤が、活性化合物と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補助活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固形、液体、又は気体であることができ、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング又は他の保護製剤(例えば、イオン交換樹脂上に結合しているか、又は脂質−タンパク質ベシクル中にパッケージングする)、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に、(血液と等調であるとき)注射可能な液剤に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、有効成分(複数を含む)の無菌水溶液を含み、これは、固形の有効成分(複数を含む)を水に溶解して、水溶液を作成し、そして溶液を無菌にすることにより、調製される。適切な医薬賦形剤は、でんぷん、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、従来の医薬添加剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などが付与され得る。適切な医薬担体、及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。かかる組成物は、受容者にとって正しい投与用の正しい投薬形態を調製するために、いずれの場合も、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか1つ、又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルは、当技術分野で公知の従来かつ受容可能な方法のいずれかにより、単一又は組み合わせのいずれかで投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口(例えば、口腔)、舌下、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)、直腸(例えば、坐剤又は洗浄剤により)、経皮(例えば、皮膚エレクトロポレーション)、又は吸入(例えば、エアロゾルにより)的に、かつ錠剤及び懸濁剤を含む固形、液体、又は気体投薬形態で投与することができる。投与は、適宜、連続的治療に伴い、単一単位投薬形態で、又は単一用量治療にて行うことができる。治療組成物はまた、脂溶性塩、例えば、パモン酸と組み合わせた油乳剤又は分散剤の形態、又は皮下又は筋肉内投与用の生分解可能な持続放出組成物の形態であることもできる。
詳細には、本発明は、式(I):
(式中、
Xは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1又はR1’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はフェニルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R1とR1’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し;
R2又はR2’の一方は、H又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−SO2CH3、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−CF3で置換されているC1−7アルキルであり;
R4又はR4’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し;
R5は、
CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−CH2−ヘテロ環、
−CH2−ヘテロアリール、
−CH2−CH2−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−CH2−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
C1−7アルキル又は−CF3で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
C1−7アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、
−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、
−O−CH2−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又は
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Xは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1又はR1’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はフェニルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R1とR1’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し;
R2又はR2’の一方は、H又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−SO2CH3、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−CF3で置換されているC1−7アルキルであり;
R4又はR4’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し;
R5は、
CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−CH2−ヘテロ環、
−CH2−ヘテロアリール、
−CH2−CH2−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−CH2−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
C1−7アルキル又は−CF3で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
C1−7アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、
−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、
−O−CH2−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又は
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、Xは、−C(O)−である)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R1又はR1’の一方はHであり、他方はブチル又は−CH2−フェニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R1又はR1’の一方はHであり、他方は−CH2−フェニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R2又はR2’の一方はHであり、他方は、シクロプロピル、メチル、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−CH2CH2OCH3、又は−CH2−ピリジニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R2又はR2’はHであり、他方は−CH2−フェニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R3は、tert−ブチル、イソブチル、−CH2−フェニル、−CH2−メトキシフェニル、−CH2−インドリル、−CH2−メトキシ、−CH2CH2SO2CH3、−CH2−ピラニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−クロロフェニル、−CH2−テトラヒドロピラニル、又は−CH2CF3である)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R3は、−CH2−メトキシフェニル又は−CH2−インドリルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R4又はR4’の一方はHであり、他方は、メチル、tert−ブチル、−CH2−OCH3、又はシクロプロピルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル部分を形成する)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R4又はR4’の一方はHであり、他方はメチルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R5は、CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、−ジヒドロインドリル、−CH2−モルホリン、−CH2−CH2−メチルピラゾリル、メチル−インデニル、−CH2−フェニル、インダニル、メチル−イソオキサゾリル、ピラジニル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−ピラゾリル、フェニル、ジクロロ−フェニル、メチル−フェニル、−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、−O−CH2−フェニル、メチル−インドリル、メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又はイミダゾ[1,2−a]ピリジニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の別の実施態様において、式(I)(式中、R5は、インダニル又は−O−CH2−フェニルである)記載の化合物が、提供される。
本発明の特定の実施態様は、式(I’)(式中、
R3は、−CH2−メトキシフェニル又は−CH2−インドリルであり、
R5は、インダニル又は−O−CH2−フェニルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
R3は、−CH2−メトキシフェニル又は−CH2−インドリルであり、
R5は、インダニル又は−O−CH2−フェニルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施態様において、
(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−メトキシ−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド;
{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−メトキシ−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド;
{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の実施態様において、
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための、式(I)記載の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式(I)記載の化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防用医薬の製造のための、式(I)記載の化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式(I)記載の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患(IBD)から選択される炎症性疾患又は障害の処置方法を提供する。
別の実施態様において、本明細書において上述される発明が提供される。
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、市販の供給源、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手されるか、又は当業者に公知の方法により、参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に説明される手順に従って、調製されるかのいずれかである。
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変を行うことができ、これは、本出願に含まれる開示を参考に当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、従来技術を用いて、単離し、精製することができる。かかる物質は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて、特徴付けることができる。
特に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧、約−78℃〜約150℃、より好ましくは、約0℃〜約125℃、最も好ましくかつ好都合には、およそ室温(周囲温度)(例えば、約20℃)の反応温度範囲で行われる。
本発明の化合物は、任意の数の従来の手段により作成され得る。例えば、これらは、以下のスキーム1〜3に概説されるプロセスに従い、作成され得る。
スキーム1に見られる通り、N−Boc保護アミノ酸1は、ワインレブアミド2に変換され得、次に、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)を用いて、アルデヒド3に還元され得る。アルデヒドは、直ちに、アセトンシアノヒドリンで処理されて、新規シアノヒドリン4がジアステレオマーの混合物として形成され得る。ニトリルは、塩酸と加熱することにより、Boc保護基の消失と共に、カルボン酸に加水分解され得る。Boc基は、ジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて再度導入されて、酸5が与えられ得、続いて、これは、活性化試薬、例えば、HATUを用いて、適切なアミン6とカップリングして、ヒドロキシアミド7が与えられ得る。
R基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
スキーム2に見られる通り、適切なカルボキシル保護を有するN−Bocアミノ酸9は、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理され得る。これにより生成された遊離アミン塩は、活性化試薬、例えば、HATUを用いて、適切に官能化されたアミノ酸8とその場でカップリングして、ジペプチジルエステル10が与えられ得る。酸11は、変更可能な条件下でのエステル加水分解から得られ得る。
R基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
スキーム3によると、ヒドロキシアミド7は、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理され得る。これにより生成された遊離アミン塩は、活性化試薬、例えば、HATUを用いて、酸11とその場でカップリングして、ヒドロキシアミド12が与えられ得る。ケトアミド13は、デス・マーチン・ペルヨージナンでの酸化により、与えられ得る。R基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
実施例
特定の例示的な実施態様が、本明細書に示され、かつ記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用い、本明細書に一般的に記載される方法に従い、及び/又は当業者に利用可能な方法により、調製され得る。空気に敏感な試薬を含む全ての反応が、不活性雰囲気下で行われた。特に指定されない限り、市販の供給源から得られた試薬がそのまま用いられた。
特定の例示的な実施態様が、本明細書に示され、かつ記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用い、本明細書に一般的に記載される方法に従い、及び/又は当業者に利用可能な方法により、調製され得る。空気に敏感な試薬を含む全ての反応が、不活性雰囲気下で行われた。特に指定されない限り、市販の供給源から得られた試薬がそのまま用いられた。
DMF(20ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(2.16g、9.34mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.37g、14.0mmol)の懸濁液に、HATU(3.73g、9.81mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml、28.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、[(S)−1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 2.64gを、粘性の無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
0℃の、THF(30ml)中の[(S)−1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.56g、9.34mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、9.34ml、9.34mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、0℃で45分間撹拌し、次に、固体の硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチした。ガス発生が止まったとき、EtOAcを加え、反応混合物を、室温で30分間、勢いよく撹拌した。混合物を、ブーフナー漏斗に通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮して、((S)−1−ホルミル−ペンチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 2.24gを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく次の工程に直ちに用いた。
ジクロロメタン(20ml)中の((S)−1−ホルミル−ペンチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.01g、9.34mmol)の溶液に、アセトンシアノヒドリン(2.56ml、28.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.78ml、5.6mmol)を加えた。反応物を、室温で4時間撹拌し、次に、Et2O(100ml)で希釈し、水(5×)で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[(S)−1−(シアノ−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 1.85g(82%、3工程)を、淡黄色の油状物として得た。
[(S)−1−(シアノ−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.85g、7.63mmol)に、6M HCl水溶液(30ml)を加えた。反応混合物を、100℃で15時間加熱し、次に、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粘性の固体残渣を、1,4−ジオキサン(15ml)及び水(15ml)に溶解し、次に、重炭酸ナトリウム(6.41g、76.3mmol)、及びジ−tert−ブチルジカルボナート(2.5g、11.5mmol)を加えた。不均一な反応混合物を、室温で一晩、勢いよく撹拌した。有機相を、減圧下で取り除いた。残りの不均一な水層を、水で希釈し、Et2Oで抽出した(廃棄した)。次に、2M HCl水溶液を加えることにより、水層をpH=3にした。水層を、Et2O及びEtOAcで抽出した。これらの抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸 1.14g(57%)を、粘性の無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
DMF(8ml)中の(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸(540mg、2.07mmol)の溶液に、ベンジルアミン(0.27ml、2.48mmol)、HATU(864mg、2.27mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.54ml、3.1mmol)を加えた。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 464mg(64%)を、白色の固体として単離した。LC/MS:(M−Boc)+=251。
DMF(250mL)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(25g、94.34mmol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.72g、141.50mmol)、HATU(37.64g、99.05mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50.70mL、283.01mmol)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチル(1000mL)で希釈し、水(5×250mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中20% EtOAcを用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 27.5g(94%)を、無色の油状物として得た。LC/MS:(M+H)+=309.0。
0℃の、THF(180mL)中の(S)−1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15g、48.70mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、57mL、57mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次に、ガス発生が止まるまで、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、慎重にクエンチした。EtOAcを加え、反応混合物を、室温で30分間、勢いよく撹拌し、次に、濾過した。濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮して、((S)−1−ベンジル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 11.0g(91%)を、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
DCM(80mL)中の((S)−1−ベンジル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.0g、28.1mmol)の溶液に、アセトンシアノヒドリン(7.16g、84.3mmol)、及びトリエチルアミン(2.36mL、16.86mmol)を加えた。反応物を、室温で3時間撹拌し、次に、水を加え、有機物を減圧下で取り除いた。水性残渣を、酢酸エチルで抽出し、水で2回、洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中20% EtOAcを移動相として用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、((S)−1−ベンジル−2−シアノ−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 5.0g(58%)を、黄色の油状物として得た。LC/MS:(M+H)+=277.4。
6M HCl(90mL)中の((S)−1−ベンジル−2−シアノ−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.11mmol)の溶液を、100oCで16時間加熱し、次に、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸塩酸塩 4.0g(95%)を、オフイエローの固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。LC/MS:(M+H)+=196.2。
1,4−ジオキサン(150ml)及び水(150mL)中の(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸塩酸塩(18.0g、77.9mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(65.45g、779mmol)、及びジ−tert−ブチルジカルボナート(25.48g、116.9mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間、勢いよく撹拌した。有機相を、減圧下で取り除いた。残りの不均一な水層を、水(200mL)で希釈し、Et2O(2×200mL、廃棄した)で抽出した。次に、2M HCl水溶液を加えることにより、水層をpH=3にし、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸 18.0g(78%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=296.6。
DMF(150mL)中の(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(10.0g、33.89mmol)の撹拌溶液に、ベンジルアミン(4.35g、40.67mmol)、HATU(14.16g、37.28mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.56g、50.84mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次に、酢酸エチル(800mL)で希釈し、氷冷した水(2×950mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中30% EtOAcを用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 7.3g(56%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=385.2。
II.本発明の特定の実施態様の調製
実施例1
(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
実施例1
(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
0℃の、DMF(10ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(600mg、2.59mmol)、(S)−ベンジル2−アミノ−4−メチルペンタノアート4−メチルベンゼンスルホナート(1.07g、2.72mmol)、及びHATU(1.09g、2.85mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.36ml、7.78mmol)を加えた。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3、水(3×)、及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 1.29gを、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
CH2Cl2(10ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(550mg、1.27mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応物を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(8ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.13ml、6.44mmol)、続いて(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−o−トリルプロパン酸(300mg、1.07mmol)、及びHATU(449mg、1.18mmol)を加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 495mg(77%)を、白色の泡沫状固体として得た。
CH2Cl2(10ml)中の(S)−2−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(490mg、0.82mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応物を、室温で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、CH2Cl2(7ml)に溶解し、0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.58ml、3.29mmol)、続いて塩化アセチル(64μl、0.91mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 344mg(78%)を、オフホワイト色の固体として得た。
MeOH(15ml)中の(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(345mg、0.64mmol)の溶液に、10% パラジウム炭素(湿性)(68mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で1.5時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、EtOAc/MeOHですすいだ。濾液を濃縮し、次に、残渣をMeOHに再溶解し、0.2uM ナイロンフリットディスクに通して濾過した。濾液を濃縮して、(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸 290mgを、白色の固体として得た。
CH2Cl2(3ml)中の[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(132mg、0.38mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物を得た。この油状物を、DMF(2.5ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.45mmol)、続いて(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸(130mg、0.29mmol)、及びHATU(121mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた濃厚な白色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド 183mg(93%)を、白色の固体として得た。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド(90mg、0.13mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(62mg、0.15mmol)を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で45分間撹拌し、次に、飽和NaHCO3(2ml)、及び10% Na2S2O3水溶液(2ml)を加えた。二相性混合物を、15分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水相をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド 22mg(25%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=678。
実施例2
(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
ジクロロメタン(8ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(353mg、0.81mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応物を、室温で4時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(3ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72ml、4.13mmol)を加えた。次に、2−モルホリノ酢酸(100mg、0.69mmol)、続いてHATU(288mg、0.76mmol)を加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、50%〜100% EtOAc/ヘキサンを用いた、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 290mg(91%)を、白色の泡沫状固体として得た。
MeOH(12ml)中の(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(290mg、0.63mmol)の溶液に、20% 水酸化パラジウム炭素(70mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で1.5時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、EtOAc/MeOHですすいだ。濾液を濃縮し、次に、残渣を、EtOAc/MeOHに再溶解し、0.2μM ナイロンフリットディスクに通して濾過した。濾液を濃縮して、(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸 242mgを、白色の固体として得た。
CH2Cl2(3ml)中の[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(101mg、0.29mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物を得た。この油状物を、DMF(2ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19ml、1.1mmol)を加えた。次に、(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸(82mg、0.22mmol)、及びHATU(92mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた濃厚な白色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド 93mg(70%)を、白色の固体かつエピマーの混合物として得た。LC/MS:(M+H)+=604。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド(90mg、0.15mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(70mg、0.16mmol)を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で1時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3(2ml)、及び10% Na2S2O3(2ml)を加えた。二相性混合物を、15分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水相をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、30%〜100% EtOAc/ヘキサンを用いた、クロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド 27mg(30%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=602。
実施例3
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
250mlの3口丸底フラスコにおいて、Boc−O−メチル−L−チロシン(1.50g、5.08mmol)を、ジクロロメタン 65mlに溶解した。無色の溶液を、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.09g、1.5ml、10.8mmol)を0℃で加え、続いて4−ジメチルアミノピリジン(90mg、0.74mmol)を加えた。ジクロロメタン 10ml中のクロロギ酸ベンジル(1.04g、0.87ml、6.09mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で3時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液 20mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン 20mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3溶液 20mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 50mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜20% EtOAc)を用いた、シリカゲル 80gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 1.97g(96%)を、白色の固体として得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(1.95g、4.81mmol)を、ジクロロメタン 15mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml、130mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF 14mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.18g、7.0ml、40.1mmol)を、0℃で滴下した。Boc−L−アラニン(761mg、4.02mmol)、続いてHATU(1.68g、4.42mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジエチルエーテル 120mlで2回抽出した。有機層を、水 15mlで2回、及びブライン 15mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(2.42g、3.98mmol;純度=75%)を、ジクロロメタン 13mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(8.5ml、110mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF 12mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.44g、6.0ml、34.4mmol)を、0℃で滴下した。2−モルホリノ酢酸(502mg、3.46mmol)、続いてHATU(1.45g、3.8mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 15mlでクエンチし、ジエチルエーテル 120mlで2回抽出した。有機層を、水 15mlで2回、及びブライン 15mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜100% EtOAc)、及びMeOH/EtOAc(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル 962mg(58%)を、オフホワイト色の固体として得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル(0.96g、1.99mmol)を、メタノール 20mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、180mg、0.26mmol)を、慎重に加えた。フラスコを空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間撹拌した。
反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸 761mg(97%)を、白色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 3mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF 2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(178mg、0.24ml、1.37mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(0.090g、0.23mmol)、続いてHATU(96mg、0.25mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 3mlでクエンチし、ジエチルエーテル 30mlで2回抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 30mlで3回、再度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸ベンジルアミド 130mg(91%)を、白色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸ベンジルアミド(126mg、0.20mmol)を、ジクロロメタン 8mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(128mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液 3ml、及び10% Na2S2O3溶液 3mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド 86mg(65%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=624。
実施例4
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
250mlの3口丸底フラスコにおいて、N−Boc−L−トリプトファン(2.500g、8.21mmol)を、ジクロロメタン 100mlに懸濁した。反応混合物を、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.82g、2.5ml、17.9mmol)を0℃で加え、続いて4−ジメチルアミノピリジン(146mg、1.19mmol)を加えた。ジクロロメタン 10ml中のクロロギ酸ベンジル(1.67g、1.4ml、9.81mmol)の溶液を、滴下した。反応混合物を、0℃で2時間撹拌し、そして室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 30mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン 50mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 30mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 100mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 10gに吸着させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 80gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル 2.204g(68%)を、オフホワイト色の固体として得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(2.200g、5.58mmol)を、ジクロロメタン 18mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(11ml、143mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に置いた。残渣を、DMF 18mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.66g、9.0ml、51.5mmol)を、0℃で滴下した。Boc−L−アラニン(948mg、5.01mmol)、続いてHATU(2.1g、5.51mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 120ml、及び水 15mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 120mlで抽出した。有機層を、水 15mlで2回、及びブライン 15mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜40% EtOAc)を用いた、シリカゲル 80gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル 1.918g(82%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(1.915g、4.11mmol)を、トリフルオロ酢酸(8.0ml、104mmol)に溶解した。明褐色の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3−溶液 40mlとジクロロメタン 40mlの、氷冷し、勢いよく撹拌した二相性混合物に滴下し、次に、ジクロロメタン 100mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン 100mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル 1.507g(100%)を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
50mlの丸底フラスコにおいて、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(219mg、1.72mmol)、及び(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル(750mg、2.05mmol)を、DMF 6.0mlに溶解した。反応混合物を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(740mg、1.0ml、5.73mmol)を、0℃でゆっくり加え、続いてHATU(719mg、1.89mmol)をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌し、この間に、反応混合物は橙色に変化した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル 540mg(66%)を、明黄色の油状物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(530mg、1.12mmol)を、メタノール 12mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、102mg、0.15mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸 414mg(87%;純度=90%)を、橙色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(100mg、0.23mmol;純度=90%)、続いてHATU(98mg、0.26mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 80mg(55%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(73mg、0.12mmol)を、ジクロロメタン 4.2mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(75mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 2.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 2.5mlでクエンチし、1時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 18mg(24%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=613。
実施例5
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
100mlの丸底フラスコにおいて、L−トリプトファンtert−ブチルエステル塩酸塩(1.17g、3.94mmol)を、0℃まで冷却した。DMF 13mlを加え、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.41g、1.9ml、10.9mmol)を、0℃で滴下した。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニン(0.800g、3.58mmol)、続いてHATU(1.5g、3.94mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 120ml、及び水 15mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 120mlで抽出した。有機層を、水 15mlで2回、及びブライン 15mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
200mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(1.959g、3.37mmol;純度=80%)を、メタノール 35mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、307mg、0.44mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
100mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸(0.500g、2.87mmol)、及び(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(1.48g、3.35mmol;純度=75%)を、DMF 10mlに溶解した。反応混合物を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.18g、1.6ml、9.16mmol)を、0℃でゆっくり加え、続いてHATU(1.2g、3.16mmol)をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル 1.181g(84%)を得た。
マイクロ波バイアルに、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(0.120g、0.25mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.0ml、19.0mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。
反応混合物を濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.0mlに溶解した(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(132mg、0.23mmol;純度=75%)、続いてHATU(96mg、0.25mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 121mg(79%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(118mg、0.18mmol)を、ジクロロメタン 6.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(113mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した(沈殿物を形成した)。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、1時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣(褐色の固体 44mg)を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 28mg(23%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=660。
250mlの3口丸底フラスコにおいて、Boc−O−メチル−L−セリンジシクロヘキシルアンモニウム塩(1.800g、4.49mmol)を、ジクロロメタン 55mlに溶解した。無色の溶液を、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.02g、1.4ml、10.0mmol)を、0℃で加え、続いて4−ジメチルアミノピリジン(80mg、0.65mmol)を加えた。ジクロロメタン 10ml中のクロロギ酸ベンジル(1.67g、1.4ml、9.81mmol)の溶液を、滴下した(反応混合物は黄色の懸濁液に変化した)。反応混合物を、0℃で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 20mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン 50ml、及び 水10mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 20mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 100mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(黄色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜20% EtOAc)を用いた、シリカゲル 80gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル 1.223g(88%)を、明黄色の油状物として得た。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル(1.22g、3.94mmol)を、ジクロロメタン 13mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(8.5ml、110mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に置いた。残渣(明黄色の油状物)を、DMF 12mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7g、5.0ml、28.6mmol)を、0℃で滴下した。Boc−L−アラニン(641mg、3.39mmol)、続いてHATU(1.42g、3.73mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 100ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 100mlで抽出した。有機層を、水 10mlで3回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステルを、黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル(863mg、1.7mmol;純度=75%)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(3.0ml、38.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 5.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.48g、2.0ml、11.5mmol)を、0℃で滴下した。5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(190mg、1.49mmol)、続いてHATU(625mg、1.64mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−メトキシ−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル 571mg(93%)を、明黄色の油状物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−メトキシ−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(565mg、1.38mmol)を、メタノール 12mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(125mg、0.18mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−メトキシ−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸 427mg(93%;純度=90%)を、明黄色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−メトキシ−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(79mg、0.24mmol;純度=90%)、続いてHATU(99mg、0.26mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸((S)−1−{(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド 80mg(63%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸((S)−1−{(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド(77mg、0.15mmol)を、ジクロロメタン 5.2mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(92mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−メトキシ−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 48mg(59%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物(比約6:1;NMRに基づく)として得た。LC/MS:(M+H)+=530。
実施例7
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸(200mg、0.77mmol)、(S)−1−フェニルエタンアミン(124mg、0.13ml、1.02mmol)、及びDMF 3.0mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(244mg、0.33ml、1.89mmol)、続いてHATU(320mg、0.84mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[ヒドロキシ−((S)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル 148mg(53%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[ヒドロキシ−((S)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(135mg、0.37mmol)を、ジクロロメタン 3.7mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.65ml、8.44mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.5mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(259mg、0.35ml、2.00mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(0.180g、0.29mmol;純度=70%)、続いてHATU(122mg、0.32mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−[ヒドロキシ−((S)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 274mg(97%;純度=70%)を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−[ヒドロキシ−((S)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(272mg、0.28mmol;純度=70%)を、ジクロロメタン 10mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(179mg、0.42mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、1時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣(褐色の油状物)を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド 15mg(7%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=674。
実施例8
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸(200mg、0.77mmol)、(R)−1−フェニルエタンアミン(124mg、0.13ml、1.02mmol)、及びDMF 3.0mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(244mg、0.33ml、1.89mmol)、続いてHATU(320mg、0.84mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[ヒドロキシ−((R)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル 123mg(44%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[ヒドロキシ−((R)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(121mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.3mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.58ml、7.53mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.5mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(160mg、0.26mmol;純度=70%)、続いてHATU(109mg、0.29mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−[ヒドロキシ−((R)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 136mg(77%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−[ヒドロキシ−((R)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−ペンチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(134mg、0.20mmol)を、ジクロロメタン 7.0mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(126mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で1.5時間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド 28mg(20%)を、明黄色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=674。
マイクロ波バイアルに、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(145mg、0.26mmol;純度=85%)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.27mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.0mlに溶解した、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(161mg、0.24mmol;純度=60%)、続いてHATU(99mg、0.26mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 134mg(89%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(132mg、0.21mmol)を、ジクロロメタン 7.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(131mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、1時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 35mg(24%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=640。
実施例10
(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
50mlの丸底フラスコにおいて、2−モルホリノ酢酸(275mg、1.89mmol)、及び(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(900mg、2.17mmol;純度=80%)を、DMF 6.6mlに溶解した。反応混合物を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(740mg、1.0ml、5.73mmol)を、0℃でゆっくり加え、続いてHATU(792mg、2.08mmol)をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いた。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル 937mg(97%;純度=90%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
マイクロ波バイアルに、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル(135mg、0.27mmol;純度=90%)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した(反応混合物は黄色の溶液に変化した)。反応混合物を濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸を、黄色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣、及び(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(205mg、0.25mmol;純度=50%)を、ジクロロメタン 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(107mg、0.28mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 3ml、及びジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、水 3mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸ベンジルアミド 100mg(62%)を、黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸ベンジルアミド(89mg、0.140mmol)を、ジクロロメタン 5.2mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(90mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した(反応混合物は暗褐色に変化した)。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、30分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド 18mg(19%)を、明褐色の泡沫物として得た。LC/MS:(M+H)+=633。
実施例11
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(800mg、1.93mmol;純度=80%)を、DMF 5.9mlに溶解した。淡黄色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(666mg、0.90ml、5.15mmol)を、0℃でゆっくり加えた。2−インダンカルボン酸(275mg、1.7mmol)、続いてHATU(709mg、1.87mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜60% EtOAc)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル 761mg(90%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
マイクロ波バイアルに、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(136mg、0.27mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸を、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.55ml、7.14mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で、2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で、5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.1mlに溶解した、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(210mg、0.25mmol;純度=50%)、続いてHATU(105mg、0.28mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 157mg(96%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(151mg、0.23mmol)を、ジクロロメタン 8.5mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(147mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 51mg(30%;純度=90%)を、褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=648。
実施例12
N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド
N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(800mg、1.93mmol;純度=80%)を、DMF 5.9mlに溶解した。淡黄色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(666mg、0.9ml、5.15mmol)を、0℃でゆっくり加えた。2,3−ジクロロ安息香酸(325mg、1.7mmol)、続いてHATU(712mg、1.87mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜40% EtOAc)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−[(S)−2−(2,3−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル 794mg(93%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
マイクロ波バイアルに、(S)−2−[(S)−2−(2,3−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(137mg、0.27mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、(S)−2−[(S)−2−(2,3−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.55ml、7.14mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.1mlに溶解した、(S)−2−[(S)−2−(2,3−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(149mg、0.27mmol;純度=80%)、続いてHATU(111mg、0.29mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、N−{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド 158mg(87%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、N−{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド(152mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン 8.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(142mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、30分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド 38mg(24%)を、明黄色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=676。
実施例13
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(800mg、1.93mmol;純度=80%)を、DMF 5.9mlに溶解した。淡黄色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(666mg、0.9ml、5.15mmol)を、0℃でゆっくり加えた。1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(214mg、1.7mmol)、続いてHATU(710mg、1.87mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル 774mg(99%;純度=95%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
マイクロ波バイアルに、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(126mg、0.27mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した(反応混合物は明紫色の溶液に変化した)。反応混合物を濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸を、紫色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.55ml、7.14mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(296mg、0.40ml、2.29mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.1mlに溶解した、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(169mg、0.26mmol;純度=60%)、続いてHATU(111mg、0.29mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いた(オフホワイト色の固体 78mg)。上記由来の濾液を、ジエチルエーテル/EtOAc(3:1) 40mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(3:1) 40mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル、及びジクロロメタン数滴で粉砕した。得られたオフホワイト色の固体を、ジクロロメタンに再溶解し、上記由来のオフホワイト色の固体 78mgと合わせ、濃縮して、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 134mg(82%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(131mg、0.21mmol)を、ジクロロメタン 8.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(135mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 29mg(21%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=612。
実施例14
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸(250mg、0.96mmol)、メチルアミン塩酸塩(84mg、1.24mmol)、及びジクロロメタン 4.0mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(370mg、0.50ml、2.86mmol)、続いてHATU(400mg、1.05mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 3ml、及びジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、水 3mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、[(S)−1−(ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 236mg(63%;純度=70%)を、無色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−(ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(231mg、0.59mmol;純度=70%)を、ジクロロメタン 4.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.0ml、13.0mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で、2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(黄色の油状物)を、DMF 2.7mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(370mg、0.50ml、2.86mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(150mg、0.38mmol)、続いてHATU(159mg、0.42mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1) 40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1) 40mlで再度抽出した。有機層を、水 3mlで2回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸メチルアミド 57mg(27%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘプタン酸メチルアミド(52mg、0.09mmol)を、ジクロロメタン 3.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(60mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 1.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 1.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 25mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 3mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 25mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 4gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド 20mg(37%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=548。
実施例15
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
DMF(10ml)中の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(900mg、4.03mmol)、(S)−tert−ブチル2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノアート塩酸塩(1.02g、4.23mmol)、及びHATU(1.69g、4.43mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.11ml、12.1mmol)を加えた。反応は、若干発熱したので、氷浴を用いて、温度を調節した。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチルスルファニル−酪酸tert−ブチルエステル 2.1gを、黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
0℃の、CH2Cl2(30ml)中の(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチルスルファニル−酪酸tert−ブチルエステル(1.66g、4.04mmol、工程1由来の粗物質)の溶液に、m−CPBA(77%、1.99g、8.9mmol)を加えた。混濁した混合物を、室温まで加温し、1.5時間撹拌し、次に、CH2Cl2(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50ml)を加えた。二相性混合物を、室温で1時間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル 1.48g(83%)を、白色の泡沫状固体として得た。LC/MS:(M+Na)+=465。
MeOH(35ml)中の(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル(1.48g、3.34mmol)の溶液に、20% 水酸化パラジウム炭素(200mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を、水素(バルーン)下で2時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、EtOAc/MeOHですすいだ。濾液に、MeOH中1.0M HCl(3.7ml、3.7mmol、AcCl及びMeOHから新たに調製した)を加えた。濾液を濃縮して、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩 1.27gを、白色の泡沫状固体として得た。
0℃の、DMF(4ml)中の(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩(327mg、0.95mmol)、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸(150mg、0.86mmol)、及びHATU(360mg、0.95mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(45ml、2.58mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−4−メタンスルホニル−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−酪酸tert−ブチルエステル 336mg(84%)を、白色の固体として単離した。LC/MS:(M+H)+=465。
CH2Cl2(3ml)中の[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(98mg、0.28mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物として得た。CH2Cl2(3ml)中の(S)−4−メタンスルホニル−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−酪酸tert−ブチルエステル(100mg、0.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、桃色の油状物を得た。上記由来の2つの油状物を、CH2Cl2に溶解し、合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(3ml)に溶解し、HATU(90mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル}−エチル)−アミド 120mg(87%)を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。LC/MS:(M+Na)+=663。
CH2Cl2(8ml)及びTHF(1ml)中の3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−1−[(S)−1−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル}−エチル)−アミド(120mg、0.187mmol)の部分懸濁液を、大半の固体が溶解するまで、超音波処理した。次に、デス・マーチン・ペルヨージナン(119mg、0.28mmol)を加え、混濁した混合物を、室温で1.5時間撹拌した。濃厚な白色の沈殿物を形成した。10% Na2S2O3水溶液(5ml)、及び飽和NaHCO3(5mL)を加え、二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 48mg(40%)を、淡黄色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=639。
実施例16
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.4mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.57ml、7.4mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(黄色の油状物)を、DMF 1.0mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.2mlに溶解した、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(158mg、0.25mmol;純度=65%)、続いてHATU(105mg、0.28mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 118mg(70%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(117mg、0.17mmol)を、ジクロロメタン 6.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(110mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、30分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 33mg(27%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=674。
実施例17
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
0℃の、MeOH(20ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g、3.39mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M、3.4ml、6.8mmol)を滴下した。更に、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M)を、淡黄色が持続するまで、1mLのアリコートで加えた。試薬 計10mL(約6当量)を加えた。反応物を、酢酸数滴でクエンチし、ここで、溶液は無色になった。混合物を濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 1.13gを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 1H), 4.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H)。
CH2Cl2(12ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.05g、3.39mmol)の溶液に、TFA(3ml)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサン(2×)で追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(8ml)に溶解し、0℃まで冷却した。次に、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(660mg、2.96mmol)、及びHATU(1.24g、3.25mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml、14.8mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 994mg(81%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=415。
1,2−ジクロロエタン(6ml)中の(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(250mg、0.60mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(327mg、1.81mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で3時間加熱した。更に、水酸化トリメチルスズ(100mg、0.55mmol)を加え、加熱を2時間続けた。反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAcに溶解し、0.5M HCl水溶液(3×)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 330mgを、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
CH2Cl2(4ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣を、DMF(3ml)に溶解し、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(80mg、0.22mmol)、及びHATU(90mg、0.24mmol)を加えた。混合物を、0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.73mmol)を加えた。黄色の混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 112mg(78%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。LC/MS:(M−OBn)−=557。
CH2Cl2(10ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(106mg、0.16mmol)の部分懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(101mg、0.24mmol)を加えた。数分後、大半の固体が溶解した。若干混濁した混合物を、室温で2時間撹拌し、この間に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。10% Na2S2O3水溶液(5ml)、及び飽和NaHCO3(5mL)を加えた。二相性混合物を、20分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、オフホワイト色の固体を単離した。CH2Cl2/ヘキサンで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 52mg(49%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+Na)+=687。
実施例18
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 4.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.70ml、9.09mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 1.2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(244mg、0.33ml、1.89mmol)を、0℃で滴下した。DMF 1.5mlに溶解した、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(253mg、0.27mmol;純度=45%)、続いてHATU(114mg、0.30mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 185mg(94%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(182mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン 9.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(160mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で45分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーに再度かけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 20mg(11%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=682。
実施例19
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(762mg、1.5mmol;純度=90%)を、ジクロロメタン 8.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.7ml、35.0mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(淡褐色の油状物)を、DMF 5.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.11g、1.5ml、8.59mmol)を、0℃で滴下した。2−インダンカルボン酸(225mg、1.39mmol)、続いてHATU(580mg、1.53mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 614mg(88%)を、オフホワイト色の固体として得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(612mg、1.22mmol)を、メタノール 15ml、及びTHF 15mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、111mg、0.16mmol)を慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 518mg(98%;純度=95%)を、オフホワイト色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.56ml、7.27mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(244mg、0.33ml、1.89mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(120mg、0.28mmol)、続いてHATU(116mg、0.31mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 186mg(99%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(174mg、0.26mmol)を、ジクロロメタン 9.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(164mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、30分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 42mg(23%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=673。
実施例20
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
CH2Cl2(4ml)中の(S)−4−メタンスルホニル−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−酪酸tert−ブチルエステル(100mg、0.22mmol)、及び((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣を、DMF(3ml)に溶解し、HATU(90mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水及びEt2O/石油エーテルですすぎ、次に、高真空下で乾燥させて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 133mg(92%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。(M−H)−=673。
CH2Cl2(8ml)及びTHF(4ml)中の3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド(130mg、0.19mmol)の部分懸濁液を、大半の固体が溶解するまで、超音波処理した。次に、デス・マーチン・ペルヨージナン(123mg、0.29mmol)を加え、混濁した混合物を、室温で1.5時間撹拌した。濃厚な白色の沈殿物を形成した。10% Na2S2O3水溶液(5ml)、及び飽和NaHCO3(5mL)を加え、二相性混合物を、10分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、5% MeOH/CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製し、続いてCH2Cl2/ヘキサンで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 43mg(33%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=673。
実施例21
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(740mg、1.46mmol;純度=90%)を、ジクロロメタン 8.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.6ml、33.7mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に、30分間置いた。残渣(淡褐色の油状物)を、DMF 5.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.11g、1.5ml、8.59mmol)を、0℃で滴下した。5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(170mg、1.34mmol)、続いてHATU(559mg、1.47mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステルを、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(714mg、1.3mmol;純度=85%)を、メタノール 13mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、118mg、0.17mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.56ml、7.27mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 2.2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(244mg、0.33ml、1.89mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(120mg、0.27mmol;純度=85%)、続いてHATU(114mg、0.30mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 149mg(85%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(145mg、0.23mmol)を、ジクロロメタン 8.5mlに懸濁(一部溶解)し、デス・マーチン・ペルヨージナン(144mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した(濃厚な沈殿物を形成した)。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 24mg(15%;純度=90%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=638。
実施例22
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.39mmol)を、ジクロロメタン 4.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.67ml、8.7mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣、及び(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(270mg、0.34mmol;純度=50%)を、ジクロロメタン 2.7mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(296mg、0.40ml、2.29mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(140mg、0.37mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 5ml、及びジクロロメタン 40mlで抽出した。有機層を、水 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 40mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド 161mg(72%)を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド(156mg、0.23mmol)を、ジクロロメタン 8.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(148mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、室温で1時間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 13mg(8%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=667。
実施例23
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド
Boc−O−メチル−L−セリンジシクロヘキシルアンモニウム塩(1.300g、3.25mmol)を、ジクロロメタン 50mlに溶解し、1M HCl 10mlで抽出した。有機層を、1M HCl 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 50mlで2回、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Boc−O−メチル−L−セリンを得て、これを、更に精製することなく用いた。50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(1.340g、3.3mmol)を、ジクロロメタン 10.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(7.0ml、90.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(淡褐色の油状物)を、DMF 5.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、4.3ml、24.6mmol)を、0℃で滴下した。DMF 3.0mlに溶解した、Boc−O−メチル−L−セリン、続いてHATU(1.36g、3.57mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 80ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 80mlで抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(2.093g、3.01mmol;純度=70%)を、ジクロロメタン 9.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(6.0ml、77.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(明褐色の固体)を、DMF 6.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.29g、3.1ml、17.7mmol)を、0℃で滴下した。2−インダンカルボン酸(444mg、2.74mmol)、続いてHATU(1.15g、3.01mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 80ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 80mlで抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メトキシ−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 1.255g(86%)を、オフホワイト色の固体として得た。
150mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メトキシ−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(1.250g、2.36mmol)を、メタノール 12ml、及びTHF 12mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(213mg、0.30mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メトキシ−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 1.024g(99%)を、オフホワイト色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.56ml、7.27mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 2.2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(259mg、0.35ml、2.00mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メトキシ−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(130mg、0.30mmol)、続いてHATU(123mg、0.32mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド 123mg(59%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド(122mg、0.17mmol)を、ジクロロメタン 8.5mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(110mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 5mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド 68mg(50%;純度=90%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=703。
DMF(10ml)中のBoc−L−アラニン(600mg、3.17mmol)、L−ロイシンベンジルエステルp−トルエンスルホナート塩(1.31g、3.33mmol)、及びHATU(1.33g、3.49mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.23g、1.66ml、9.51mmol)を加えた。反応は、若干発熱したので、氷浴を用いて、温度を調節した。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3、水(3×)、及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 1.22g(98%)を、粘性の無色の油状物として単離した。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(499mg、1.27mmol)を、ジクロロメタン 6.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.4ml、31.2mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(淡黄色の油状物)を、DMF 4.5mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04g、1.4ml、8.02mmol)を、0℃で滴下した。2−インダンカルボン酸(195mg、1.2mmol)、続いてHATU(503mg、1.32mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(オフホワイト色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 455mg(87%)を、オフホワイト色の固体として得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(453mg、1.04mmol)を、メタノール 10mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、94mg、0.13mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−メチル−ペンタン酸 374mg(99%;純度=95%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.56ml、7.27mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.2mlに溶解し、溶液を、0℃で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(252mg、0.34ml、1.95mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−メチル−ペンタン酸(105mg、0.29mmol)、続いてHATU(120mg、0.32mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(明黄色の沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド 188mg(96%;純度=90%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド(183mg、0.27mmol)を、ジクロロメタン 10.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(171mg、0.40mmol)を加えた(反応混合物は黄色の懸濁液に変化した)。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 2gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 4gによるクロマトグラフィーに再度かけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣(明黄色の固体)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテルで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド 86mg(50%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=611。
実施例25
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
10mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸(80mg、0.46mmol)、及び(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(150mg、0.47mmol)を、DMF 2.2mlに溶解した。反応混合物を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(178mg、0.24ml、1.37mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(192mg、0.50mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明灰色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル 179mg(89%)を得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(176mg、0.40mmol)を、1,2−ジクロロエタン 4.0mlに一部溶解した。水酸化トリメチルスズ(292mg、1.61mmol)を加え、反応混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次に濃縮した。残渣を、酢酸エチル 30ml、及び1M HCl 3mlに取った。水層を、酢酸エチル 30mlで抽出した。有機層を、1M HCl 3mlで2回、水 3mlで1回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸 143mg(84%)を、明褐色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.83mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(266mg、0.36ml、2.06mmol)を、0℃で滴下した。(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(130mg、0.31mmol)、続いてHATU(129mg、0.34mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した(沈殿物を形成した)。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 212mg(95%;純度=95%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(208mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 13mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(183mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 82mg(38%;純度=90%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=685。
実施例26
インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(360mg、0.93mmol)を、ジクロロメタン 3.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.8ml、23.4mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(無色の油状物)を、DMF 2.1mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(666mg、0.9ml、5.15mmol)を、0℃で滴下した。Boc−L−シクロプロピルグリシン(175mg、0.81mmol)、続いてHATU(340mg、0.89mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 約40ml、及び水 3mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 40mlで抽出した。有機層を、水 3mlで3回、及びブライン 3mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(526mg、0.76mmol)を、ジクロロメタン 4.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.7ml、22.1mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(オフホワイト色の固体)を、2.8mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(577mg、0.78ml、4.47mmol)を、0℃で滴下した。2−インダンカルボン酸(120mg、0.74mmol)、続いてHATU(309mg、0.81mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除いた。濃厚な沈殿物を形成したので、DMF 2.0mlを加え、黄色の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−2−{(S)−2−シクロプロピル−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 372mg(95%)を得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−{(S)−2−シクロプロピル−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(370mg、0.70mmol)を、メタノール 10ml、THF 10ml、及びDMF 2.0mlに一部溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、70mg、0.10mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、40℃(=油浴温度)で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、次に、高真空下に置いた。残渣(淡い、明るい固体)を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、(S)−2−{(S)−2−シクロプロピル−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 286mg(93%)を、白色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.83mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(266mg、0.36ml、2.06mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−{(S)−2−シクロプロピル−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(134mg、0.31mmol)、続いてHATU(128mg、0.34mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した(沈殿物を形成した)。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド 198mg(92%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド(194mg、0.28mmol)を、ジクロロメタン 12mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(176mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド 106mg(49%;純度=90%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=699。
実施例27
インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(548mg、1.42mmol)を、ジクロロメタン 5.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.8ml、36.3mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(無色の油状物)を、DMF 3.4mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.18g、1.6ml、9.16mmol)を、0℃で滴下した。1−(Boc−アミノ)シクロプロパンカルボン酸(260mg、1.29mmol)、続いてHATU(540mg、1.42mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で週末に渡り撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを、褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(800mg、1.2mmol;純度=70%)を、ジクロロメタン 6.2mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.5ml、32.4mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(褐色の油状物)を、DMF 4.2mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(888mg、1.2ml、6.87mmol)を、0℃で滴下した。2−インダンカルボン酸(178mg、1.1mmol)、続いてHATU(459mg、1.21mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(褐色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜50% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−({1−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 518mg(92%)を、明黄色の泡沫物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−({1−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(514mg、1.00mmol)を、メタノール 10mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、91mg、0.13mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−({1−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 416mg(98%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.83mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(266mg、0.36ml、2.06mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−({1−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(130mg、0.31mmol)、続いてHATU(129mg、0.34mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 40ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 40mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド 204mg(96%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド(200mg、0.29mmol)を、ジクロロメタン 13mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(185mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド 80mg(36%;純度=90%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=685。
実施例28
{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル
CH2Cl2(8ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(524mg、1.69mmol)の溶液に、TFA(3ml)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサン(2×)で追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(5ml)に溶解し、0℃まで冷却した。次に、1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(340mg、1.45mmol)、及びHATU(605mg、1.59mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26ml、7.23mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−[(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 550mg(89%)を、白色の泡沫物として得た。
1,2−ジクロロエタン(12ml)中の(S)−2−[(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(550mg、1.29mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(933mg、5.16mmol)を加えた。混濁した反応混合物を、80℃で6時間撹拌し、次に、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAcと1.0M HClの間で分配した。水層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、1.0M HCl(5×)で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−[(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸を、無色の半固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
CH2Cl2(4ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣に、DMF(3ml)中の(S)−2−[(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(150mg、0.26mmol)の溶液、及びHATU(106mg、0.28mmol)を加えた。混合物を、0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.04mmol)を加えた。反応物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(30%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル 106mg(61%)を、白色の泡沫状の固体かつエピマーの混合物として得た。LC/MS(M−OBn)−=569。
CH2Cl2(6ml)中の{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(103mg、0.15mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(97mg、0.23mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、この間に、細かい沈殿物を形成した。10% Na2S2O3水溶液(5ml)、及び飽和NaHCO3(5mL)を加えた。二相性混合物を、20分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。残渣を、Et2Oで粉砕して、{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル 77mg(75%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=677。
実施例29
ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(600mg、1.25mmol)を、ジクロロメタン 7.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.7ml、35.1mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(明褐色の固体)を、DMF 4.6mlに溶解し、溶液を、0℃で10分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(962mg、1.3ml、7.44mmol)を、0℃で滴下した。ピラジン−2−カルボン酸(145mg、1.17mmol)、続いてHATU(489mg、1.29mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜80% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル 615mg(97%;純度=85%)を、オフホワイト色の固体として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(592mg、1.09mmol;純度=85%)を、メタノール 6.0ml、及びTHF 6.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、100mg、0.14mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸を、暗褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.83mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣、及び(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(150mg、0.32mmol;純度=80%)を、DMF 3.0mlに溶解し、暗褐色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(266mg、0.36ml、2.06mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(135mg、0.35mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/酢酸エチル(2:1) 60ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/酢酸エチル(2:1) 60mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。水層を合わせ、酢酸エチル 30mlで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、第1の抽出物由来の残渣と合わせ、濃縮した。残渣を、メタノールで粉砕した。固体を廃棄した。濾液を濃縮し、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を、粉砕由来の固体と合わせ、濃縮して、ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 151mg(73%)を、明褐色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(148mg、0.23mmol)を、ジクロロメタン 10.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(147mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 81mg(49%;純度=90%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=635。
実施例30
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.63ml、8.18mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣、及び(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(190mg、0.27mmol;純度=55%)を、DMF 2.0mlに溶解し、褐色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(114mg、0.30mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1)、及び水で抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1)で逆抽出した。有機層を、水で2回、及びブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 118mg(67%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(116mg、0.18mmol)を、ジクロロメタン 8.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(114mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 2gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 34mg(26%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=648。
実施例31
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(200mg、0.64mmol)、メチルアミン塩酸塩(61mg、0.90mmol)、及びジクロロメタン 2.5mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(237mg、0.32ml、1.83mmol)、続いてHATU(269mg、0.71mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 5ml、及びジクロロメタン 30mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜80% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 178mg(72%;純度=80%)を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(170mg、0.44mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.76ml、9.86mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(明黄色の油状物)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(259mg、0.35ml、2.00mmol)を、0℃で滴下し、続いて(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(170mg、0.33mmol;純度=80%)、及びHATU(139mg、0.37mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 164mg(82%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(161mg、0.27mmol)を、ジクロロメタン 11mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(171mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した(反応混合物は暗褐色の溶液に変化した)。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び少量のジエチルエーテルで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 46mg(27%)を、褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=598。
実施例32
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(200mg、0.64mmol)、シクロプロピルアミン(56mg、0.98mmol)、及びジクロロメタン 2.5mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(170mg、0.23ml、1.32mmol)、続いてHATU(269mg、0.71mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 5ml、及びジクロロメタン 30mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル 61mg(28%)を、オフホワイト色のろう状の固体かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg、0.18mmol)を、ジクロロメタン 1.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.31ml、4.02mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(明黄色の油状物)を、DMF 1.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(104mg、0.14ml、0.80mmol)を、0℃で滴下し、続いて(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(70mg、0.14mmol;純度=80%)、及びHATU(58mg、0.15mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 67mg(78%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(65mg、0.10mmol)を、ジクロロメタン 4.4mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(66mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した(反応混合物は暗褐色の溶液に変化した)。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 1.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 1.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 3mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 29mg(43%)を、褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=624。
実施例33
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(200mg、0.64mmol)、2−メトキシエチルアミン(86.4mg、0.10ml、1.15mmol)、及びジクロロメタン 2.5mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(170mg、0.23ml、1.32mmol)、続いてHATU(269mg、0.71mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 5ml、及びジクロロメタン 30mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 75mg(30%;純度=90%)を、明黄色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.18mmol;純度=90%)を、ジクロロメタン 1.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.36ml、4.67mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 1.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(118mg、0.16ml、0.92mmol)を、0℃で滴下し、続いて(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(80mg、0.16mmol;純度=80%)、及びHATU(66mg、0.17mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc及び水で抽出した。水層を、EtOAcで逆抽出した。有機層を、水で2回、及びブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 4gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 67mg(67%)を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(64mg、0.10mmol)を、ジクロロメタン 4.2mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(64mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 1.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 1.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 3mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 4gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジエチルエーテル、及びジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 14mg(20%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=642。
実施例34
{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(220mg、0.71mmol)、2−(アミノメチル)ピリジン(157mg、0.15ml、1.46mmol)、及びDMF 2.5mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)、続いてHATU(296mg、0.78mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で4日間撹拌した。反応混合物を、EtOAc 50ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、EtOAc 50mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配50〜100% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、107mg(31%;純度=80%)を、明黄色のろう状の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(105mg、0.22mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 2.1mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.42ml、5.45mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(明黄色の油状物)を、DMF 1.4mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(148mg、0.20ml、1.15mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(95mg、0.19mmol;純度=80%)、続いてHATU(78mg、0.21mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 112mg(89%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(107mg、0.16mmol)を、ジクロロメタン 7.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(101mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 22mg(19%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=675。
実施例35
(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
室温の、DMF(12ml)中の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(500mg、3.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.02g、7.4mmol)、続いて、メチル2−ブロモアセタート(622mg、0.38ml、4.07mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次に、50℃で3時間加熱した。室温まで、一晩冷却した。水でクエンチし、Et2O/EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×)、及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、10%〜25% EtOAc/ヘキサンを用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにより精製して、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−酢酸メチルエステル 545mg(71%)を、橙色の油状物として得た。
THF(4ml)、MeOH(4ml)、及び水(2ml)中の(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−酢酸メチルエステル(545mg、2.63mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(166mg、3.94mmol)を加えた。橙色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残存する、橙色の残渣水溶液を、1.0M HClで酸性化した。得られた明褐色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−酢酸 323mg(64%)を得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(557mg、1.16mmol)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.3ml、29.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(明褐色の固体)を、DMF 4.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(814mg、1.1ml、6.3mmol)を、0℃で滴下した。(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−酢酸(200mg、1.04mmol)、続いてHATU(433mg、1.14mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 508mg(92%)を得た。
100mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(505mg、0.95mmol)を、メタノール 6.0ml、及びTHF 6.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、86mg、0.12mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 464mg(99%;純度=90%)を、明褐色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.34mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.68ml、8.83mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(明褐色の油状物)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(140mg、0.29mmol;純度=90%)、続いてHATU(119mg、0.31mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミド 195mg(97%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミド(184mg、0.26mmol)を、ジクロロメタン 11mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(165mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジエチルエーテル、及びジクロロメタン数滴で粉砕して、(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 54mg(26%;純度=90%)を、橙色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=704。
50mlの丸底フラスコにおいて、L−ロイシンtert−ブチルエステル塩酸塩(662mg、2.96mmol)を、DMF 10mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04g、1.4ml、8.02mmol)を、0℃で滴下した。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニン(600mg、2.69mmol)、続いてHATU(1.12g、2.96mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 100ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 100mlで抽出した。有機層を、水 10mlで3回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
マイクロ波バイアルに、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.27mmol;純度=85%)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.2ml、20.9mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸を、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣、及び(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸(111mg、0.23mmol;純度=70%)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(97mg、0.26mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 123mg(80%;純度=90%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(117mg、0.17mmol;純度=90%)を、ジクロロメタン 7.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(111mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 71mg(64%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=601。
実施例37
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(400mg、0.97mmol)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.0ml、26.0mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(無色の油状物)を、DMF 4.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.48g、2.0ml、11.5mmol)を、0℃で滴下した。1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(115mg、0.91mmol)、続いてHATU(381mg、1.00mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜70% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−4−メチル−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ペンタン酸ベンジルエステル 382mg(99%;純度=95%)を、無色の油状物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−4−メチル−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ペンタン酸ベンジルエステル(380mg、0.90mmol)を、メタノール 9.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、82mg、0.12mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−4−メチル−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ペンタン酸 292mg(94%;純度=90%)を、白色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣、及び(S)−4−メチル−2−{(S)−2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ペンタン酸(100mg、0.29mmol;純度=90%)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(259mg、0.35ml、2.00mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(121mg、0.32mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド 146mg(87%)を、エピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド(141mg、0.24mmol)を、ジクロロメタン 10mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(156mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ジエチルエーテルで粉砕して、2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド 111mg(75%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)+=575。
実施例38
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlの丸底フラスコに、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(220mg、0.71mmol)、N−ベンジルメチルアミン(170mg、0.18ml、1.4mmol)、及びDMF 2.5mlを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(185mg、0.25ml、1.43mmol)、続いてHATU(296mg、0.78mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc 50ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、EtOAc 50mlで抽出した。有機層を、水 5mlで3回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 213mg(76%)を、明黄色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(209mg、0.52mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.81ml、10.5mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(274mg、0.37ml、2.12mmol)を、0℃で滴下した。(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(180mg、0.35mmol;純度=80%)、続いてHATU(147mg、0.39mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 40ml、及び水 4mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 40mlで抽出した。有機層を、水 4mlで2回、及びブライン 4mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 212mg(87%)を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(205mg、0.30mmol)を、ジクロロメタン 12mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(189mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 29mg(13%;純度=90%)を、明褐色の泡沫物として得た。LC/MS:(M−OBn)−=578。
実施例39
(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(400mg、0.70mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.3ml、16.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(オフホワイト色の固体)を、ジクロロメタン 4.8mlに一部溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(459mg、0.62ml、3.55mmol)を、0℃で加え、続いて、ベンゼンスルホニルクロリド(137mg、0.10ml、0.78mmol)を加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら、室温までゆっくり放温した。反応混合物を、水 5mlでクエンチし、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(褐色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜40% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル 187mg(51%)を、褐色の油状物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(184mg、0.35mmol)を、メタノール 4.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(33mg、0.05mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 142mg(94%;純度=95%)を、明黄色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣、及び(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(125mg、0.29mmol)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(122mg、0.32mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した(沈殿物を形成した)。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミド 157mg(76%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミド(153mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン 9.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(137mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の固体)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテルで粉砕して、(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 87mg(60%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=669。
実施例40
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(400mg、0.70mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.3ml、16.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(オフホワイト色の固体)を、ジクロロメタン 4.8mlに一部溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(459mg、0.62ml、3.55mmol)を、0℃で加え、続いて、o−トルエンスルホニルクロリド(145mg、0.11ml、0.76mmol)を加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら、室温までゆっくり放温した。反応混合物を、水 5mlでクエンチし、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(褐色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル 212mg(56%)を、明褐色の油状物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル(210mg、0.39mmol)を、メタノール 4.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(36mg、0.05mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸 164mg(95%;純度=95%)を、明黄色の泡沫物として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣、及び(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(130mg、0.29mmol)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(123mg、0.32mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド 175mg(82%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド(170mg、0.24mmol)を、ジクロロメタン 10.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(150mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の固体)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテルで粉砕して、(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 122mg(72%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=683。
実施例41
(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
50mlの2口丸底フラスコに、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.15g、5.51mmol)、重炭酸ナトリウム(154mg、1.84mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(55mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン 12ml、及び水 2.0mlを入れた。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、次に、エチルアクリラート(368mg、0.40ml、3.68mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で2時間撹拌し、次に、室温まで冷却し、EtOAc 70ml、及び水 10mlで抽出した。水層を、EtOAc 70mlで抽出した。有機層を、水 10ml、及びブライン 10mlで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜40% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオン酸エチルエステル 314mg(47%)を、黄色の油状物として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオン酸エチルエステル(313mg、1.72mmol)を、THF 3.6ml、及びメタノール 3.6mlに溶解した。水酸化リチウム(185mg、7.73mmol)、続いて水 3.6mlを加えた。黄色の懸濁液を、室温で2日間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水層を、ジクロロメタン 20mlで抽出した。有機層を取り出し、その後、廃棄した。水層を、1M HClで、pH=4まで酸性化し、次に、EtOAc 40mlで2回抽出した。有機層を、水 3ml、及びブライン 3mlで洗浄し、次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオン酸 149mg(56%)を、黄色の固体として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(620mg、1.09mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(2.0ml、26.0mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣(オフホワイト色の固体)、及び3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオン酸(147mg、0.95mmol)を、DMF 4.0mlに溶解した。黄色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(740mg、1.0ml、5.73mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(399mg、1.05mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の油状物)を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜100% EtOAc)、次に、EtOAc/MeOH 19:1を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル 223mg(47%)を、オフホワイト色の固体として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(222mg、0.45mmol)を、メタノール 5.0mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(42mg、0.06mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した(生成物は沈殿した)。反応混合物を濾過し、高温の酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸 172mg(95%)を、白色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣、及び(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(115mg、0.29mmol)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(120mg、0.31mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した(沈殿物を形成した)。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた(湿性)明黄色の固体を、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−ブチルアミド 221mg(98%;純度=85%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−ブチルアミド(215mg、0.27mmol;純度=85%)を、ジクロロメタン 12mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(174mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 4.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 4.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(明黄色の固体)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル/酢酸エチルで粉砕した。残渣(オフホワイト色の固体)を、シリカゲル 1gに吸着させ、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜10% MeOH)を用いた、シリカゲル 4gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 41mg(20%;純度=90%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=665。
実施例42
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド
0℃の、ジクロロメタン(75ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フェニルブタン酸(1.5g、5.37mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.59ml、11.4mmol)、及びDMAP(95.1mg、0.78mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン(10ml)中のクロロギ酸ベンジル(0.92ml、6.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、0℃で3時間、次に、室温で1時間撹拌した。次に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル 1.5g(76%)を、無色の油状物として得た。LC/MS:(M+H)=370。
ジクロロメタン(30ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル(1.5g、4.0mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(9ml)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.39ml、30.9mmol)、続いてBoc−L−アラニン(768mg、4.06mmol)、及びHATU(1.7g、4.47mmol)を加えた。黄色の反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル 0.26g(15%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 5H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 6.85 - 6.99 (m, 1H), 5.10 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 1H), 2.60 (br. s., 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(30ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル(0.25g、0.57mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.09ml)を加えた。反応物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60ml、3.40mmol)、続いてインダン−2−カルボン酸(92mg、0.57mmol)、及びHATU(0.237g、624mmol)を加えた。褐色の反応混合物を、室温で24時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、(S)−2{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル 270mg(98%)を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.46 (m, 14H), 5.11 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.05 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 2.08 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
1:1のTHF/MeOH(20ml)中の(S)−2{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−4−フェニル−酪酸ベンジルエステル(0.27g、0.56mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(50mg、0.072mmol)を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で2.5時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−酪酸 130mg(59%)を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 - 7.40 (m, 9H), 4.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.13 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 1.89 - 2.16 (m, 2H), 1.31 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(20ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.142g、0.37mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.66ml)を加えた。反応物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39ml、2.24mmol)、続いて(S)−2{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−4−フェニル−酪酸(0.13g、0.33mmol)、及びHATU(0.237g、0.62mmol)を加えた。淡褐色の反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、石油エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 120mg(55%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=661。
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド(0.12g、0.18mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(0.116mg、0.27mmol)を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で2.5時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(4ml)、及び10% Na2S2O3水溶液(4ml)を加えた。二相性混合物を、15分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、エーテル/ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 47mg(39%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=659;1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 - 7.36 (m, 19H), 5.11 - 5.35 (m, 1H), 4.23 - 4.44 (m, 4H), 3.21 - 3.32 (m, 2H), 3.12 (dd, J=14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 4H), 2.86 (dd, J=13.9, 8.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.99 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例43
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
0℃の、ジクロロメタン(75ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルプロピオン酸(1.5g、5.65mmol)の溶液に、DMAP(100mg、0.82mmol)、及びトリエチルアミン(1.67ml、12.0mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン(10ml)中のクロロギ酸ベンジル(0.97ml、6.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、0℃で3時間、次に、室温で1時間撹拌した。次に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル 1.57g(78%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.12 - 7.47 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 4.17 - 4.34 (m, 1H), 2.82 - 3.10 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。
ジクロロメタン(30ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(1.5g、4.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(9.75ml)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.6ml、32.0mmol)、続いてBoc−L−アラニン(799mg、4.22mmol)、及びHATU(1.77g、4.64mmol)を加えた。黄色の反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル 1.6g(89%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.42 (m, 10H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.87 - 3.08 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(30ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(0.83g、1.95mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.75ml)を加えた。反応物を、室温で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.36ml、7.78mmol)、続いてインダン−2−カルボン酸(0.32g、1.97mmol)、及びHATU(0.81g、2.14mmol)を加えた。褐色の反応混合物を、室温で24時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、(S)−2{(S)−2−[(インダン2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル 220mg(24%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=471。
1:1のTHF/MeOH(20ml)中の(S)−2{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(0.22g、0.47mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(50mg、0.072mmol)を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で2.5時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸 170mg(95%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=381。
ジクロロメタン(20ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.92g、0.50mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53ml、2.24mmol)、続いて、(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸(0.17g、0.45mmol)、及びHATU(0.187g、0.492mmol)を加えた。淡褐色の反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水でクエンチした。得られた白色の沈殿物を、濾過により集め、石油エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 110mg(38%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=647。
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド(0.110g、0.170mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(0.108g、0.272mmol)を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で2.5時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(4ml)、及び10% Na2S2O3水溶液(4ml)を加えた。二相性混合物を、15分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、エーテル/ジクロロメタン/ヘキサンで粉砕して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド 52mg(47%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=645;1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.37 (m, 19H), 5.19 - 5.38 (m, 1H), 4.46 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 4H), 2.88 (dd, J=13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.8, 9.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例44
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
ジクロロメタン(40ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(1.2g、2.81mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.34ml)を加えた。反応物を、室温で2.0時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.96ml、5.51mmol)、続いて1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(0.161g、0.919mmol)、及びHATU(0.384g、1.01mmol)を加えた。褐色の反応混合物を、室温で24時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水で洗浄し、石油エーテルで粉砕して、(S)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル 330mg(74%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=445。
1:1のTHF/MeOH(10ml)中の(S)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(0.32g、0.662mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(60.4mg、0.09mmol)を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で2.5時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過して、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸 260mg(99%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=394。
ジクロロメタン(20ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.188g、0.489mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.90ml)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46ml、2.64mmol)、続いて(S)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸(0.26g、0.66mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(89.3mg、0.66mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.177g、0.93mmol)を加えた。反応混合物を、室温で72時間撹拌し、次に、濃縮し、水及び石油エーテルで粉砕した。得られた沈殿物を、濾過により集め、高真空下で乾燥させて、1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 300mg(68%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=659。
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(0.153g、0.232mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(147mg、0.348mmol)を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で2.5時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(4ml)、及び10% Na2S2O3水溶液(4ml)を加えた。二相性混合物を、15分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}アミド 13mg(8%)を、白色の固体として得た。LC/MS:(M+H)=658;1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 - 7.38 (m, 20H), 5.27 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.65 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (dd, J=13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.91 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例45
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの2口丸底フラスコにおいて、メチル1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシラート(300mg、1.7mmol)を、DMF 6.0mlに溶解した。反応混合物を、0℃まで冷却した。鉱油中の60% 水素化ナトリウム分散物(85mg、2.13mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(295mg、0.13ml、2.08mmol)を加え、反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 60ml、及び水 5mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 60mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜40% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル 206mg(64%)を、オフホワイト色の固体として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.05mmol)を、THF 2.2ml、及びメタノール 2.2mlに溶解した。水酸化リチウム(113mg、4.73mmol)、続いて水 2.2mlを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水層を、1M HClでpH=6に酸性化し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を、EtOAc 30mlで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(オフホワイト色の固体 約30mg)を、水層と再度合わせ、濃縮し、次に、高真空下に置いて、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸 236mg(64%;純度=50%)を、オフホワイト色のろう状の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた(単離した生成物は、LiClを不純物として含有している)。
25mlの丸底フラスコにおいて、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(400mg、0.70mmol;純度=80%)を、ジクロロメタン 6.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(1.3ml、16.9mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に30分間置いた。残渣(オフホワイト色の固体)、及び1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(229mg、0.65mmol;純度=50%)を、DMF 4.0mlに溶解した。明黄色の溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(503mg、0.68ml、3.89mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(272mg、0.72mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 5mlでクエンチし、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1) 60mlで2回抽出した。有機層を、水 5mlで2回、及びブライン 5mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜100% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル 264mg(79%)を、オフホワイト色の固体として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル(262mg、0.51mmol)を、メタノール 5.2ml、及びTHF 2.6mlに溶解した。フラスコを、交互に3回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。20% 水酸化パラジウム炭素(湿性、47mg、0.07mmol)を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で2時間撹拌した(生成物が沈殿した)。反応混合物を、メタノール及び酢酸エチルで希釈し、加熱して、所望の生成物を溶解した。懸濁液を濾過し、温メタノール/酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸 199mg(92%)を、オフホワイト色の固体として得た。
10mlの丸底フラスコにおいて、((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン 3.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.60ml、7.79mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に1時間置いた。残渣、及び(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(125mg、0.29mmol)を、DMF 2.0mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222mg、0.30ml、1.72mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(112mg、0.29mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した(沈殿物を形成した)。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 144mg(71%)を、エピマーの混合物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(136mg、0.20mmol)を、ジクロロメタン 8.0mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(125mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3.5ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3.5mlでクエンチし、室温で30分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル/酢酸エチルで粉砕して、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 74mg(49%;純度=90%)を、黄色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=687。
実施例46
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
DMF(2.5ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(100mg、0.25mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24ml、1.37mmol)、続いて(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸(90mg、0.23mmol)、及びHATU(96mg、0.25mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド 140mg(93%)を、明褐色の粉末として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−ブチルアミド(140mg、0.21mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(99mg、0.23mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液 約4ml、及び10% Na2S2O3溶液 約4mlでクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド 43mg(27%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=658。
実施例47
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
DMF(2ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(131mg、0.33mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.31ml、1.8mmol)、続いて(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(115mg、0.30mmol)、及びHATU(125mg、0.33mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 163mg(83%)を、明黄色の粉末として得た。
0℃の、ジクロロメタン(8ml)中の5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(160mg、0.25mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(115mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液 約4ml、及び10% Na2S2O3溶液 約4mlでクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 15mg(9%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=649。
実施例48
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
マイクロ波バイアルに、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(290mg、0.60mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(2.75ml、26.1mmol)を入れた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で4時間加熱した。
反応混合物を濃縮して、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
DMF(2ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(147mg、0.37mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml、2.0mmol)、続いてDMF(1ml)中の(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−{(S)−2−[(3−メチル−1H−インデン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(145mg、0.34mmol)の溶液、及びHATU(141mg、0.37mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 178mg(76%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
0℃の、ジクロロメタン(10ml)中の3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(73mg、0.105mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(49mg、0.115mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間、次に、室温で4時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3溶液、及び10% Na2S2O3溶液でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:1〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 7mg(9%)を、オフホワイト色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=696。
実施例49
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
ジクロロメタン(10ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.01g、3.26mmol)の溶液に、TFA(5.03ml、65.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、50% Et2O−石油エーテル混合物で処理し、得られた沈殿物を、濾過し、乾燥させて、(S)−2−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート 1.01g(96%)を、白色の粉末として得た。
0℃の、DMF(10ml)中の(S)−2−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート(1.01g、3.12mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.46ml、31.2mmol)を滴下した。反応混合物を、5分間撹拌し、次に、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(591mg、3.12mmol)、続いてHATU(1.31g、3.44mmol)を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:10〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 1.07g(90%)を、明黄色の泡沫物として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.65g、1.71mmol)の溶液に、TFA(3.3ml、42.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、50% Et2O−石油エーテル混合物で処理し、得られた沈殿物を、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート 0.66g(98%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
DMF(4ml)中の(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート(250mg、0.63mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミンを、0℃で滴下し、続いてDMF(1ml)中のイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(113mg、0.70mmol)の溶液、及びHATU(265mg、0.70mmol)を滴下した。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:2〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、(S)−2−{(S)−2−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 177mg(66%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
1,2−ジクロロエタン(10ml)中の(S)−2−{(S)−2−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(177mg、0.42mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(302mg、1.67mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で4時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、1M HClで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−{(S)−2−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸 160mg(94%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
0℃の、DMF(2.5ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(161mg、0.40mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.67ml、3.85mmol)を滴下した。次に、(S)−2−{(S)−2−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(158mg、0.39mmol)、続いてHATU(161mg、0.42mmol)を加えた。添加が完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に、氷を加えることによりクエンチした。得られた固体を、濾過により集め、冷水及びEt2Oで洗浄し、乾燥させた。粗固体を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:1〜15% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 131mg(50%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
ジクロロメタン(10ml)中のイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(131mg、0.19mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(123mg、0.29mmol)を加えた。混濁した混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Et2Oで粉砕して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 96mg(74%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=675。
実施例50
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
MeOH(15ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(705mg、2.65mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、7.9ml、15.9mmol)を滴下した。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、この時点で、淡黄色が残っていた。反応を、酢酸数滴でクエンチした(その際、溶液は無色になった)。混合物を濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル 740mgを、褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
ジクロロメタン(15ml)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル(740mg、2.65mmol)の溶液に、TFA(3.06ml、39.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(5ml)に溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.6ml、26.5mmol)を加え、混合物を、5分間撹拌した。次に、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(591mg、2.65mmol)、続いてHATU(1.11g、2.91mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、乾燥させて、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル 1.01g(99%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.01g、2.62mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(1.9g、10.5mmol)を加えた。混濁した混合物を、85℃で4時間加熱し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、EtOAcに溶解し、1M HClで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸 630mg(65%)を、明褐色の油状物として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(214mg、0.56mmol)の溶液に、TFA(0.975ml、12.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、高真空下で乾燥させ、次に、DMF(5ml)に溶解した。この溶液に、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸(188mg、0.51mmol)、HATU(212mg、0.56mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.88ml、5.06mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 198mg(61%)を、明黄色の油状物として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(198mg、0.31mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(145mg、0.34mmol)を加えた。混濁した混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0%〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 27mg(14%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=636。
実施例51
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
MeOH(40ml)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸(2.5g、8.34mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、25.0ml、50.0mmol)を滴下した。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、この時点で、淡黄色が残っていた。反応を、酢酸数滴でクエンチした(その際、溶液は無色になった)。混合物を濃縮して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 2.62gを、明黄色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
ジクロロメタン(50ml)中の(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパノアート(2.62g、8.35mmol)の溶液に、TFA(9.6ml、125mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(20ml)に溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.6ml、83.3mmol)を加え、混合物を、5分間撹拌した。次に、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.86g、8.33mmol)、続いてHATU(3.49g、9.17mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:10〜75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル 1.78g(51%)を、白色の粉末として得た。
1,2−ジクロロエタン(10ml)中の(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(550mg、1.31mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(950mg、5.25mmol)を加えた。混濁した混合物を、85℃で4時間加熱し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、EtOAcに溶解し、1M HClで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸 395mg(74%)を、白色の粉末として得た。
0℃の、DMF(2ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(102mg、0.26mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.28mmol)を加えた。反応物を、5分間撹拌し、次に、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸(104mg、0.26mmol)、及びHATU(107mg、0.28mmol)を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 128mg(74%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
ジクロロメタン(5ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(128mg、0.19mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(89mg、0.21mmol)を加えた。混濁した反応混合物を、室温で6時間撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Et2Oで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 82mg(64%)を、白色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=670。
実施例52
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
0℃の、ジクロロメタン(10ml)中のトリホスゲン(2.49g、8.39mmol)の溶液に、ピリジン(0.68ml、8.39mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン 5ml中のイソインドリン(1.0g、8.39mmol)の溶液を、10分かけて加えた。反応混合物を、室温まで放温し、2時間撹拌し、次に、1N HCl(10ml)を慎重に加えることにより、クエンチした。有機層を分離させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルクロリド 420mg(28%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル(0.61g、1.43mmol)と水酸化パラジウム炭素(26mg、0.19mmol)の混合物に、MeOH(5ml)を慎重に加えた。反応混合物を、水素下、バルーン(1atm)を用いて、2時間撹拌した。反応物を、セライトベッドに通して濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮して、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸 480mgを、白色の泡沫物として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(454mg、1.18mmol)の溶液に、TFA(1.8ml、23.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(5ml)に溶解し、(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸(437mg、1.3mmol)、HATU(494mg、1.3mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.03ml、5.9mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、次に、高真空下で乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル 602mg(85%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
室温の、ジクロロメタン(25ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(601mg、1.0mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(465mg、1.1mmol)を加えた。混濁した混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次に濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0%〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル 369mg(62%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
ジクロロメタン(5ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(114mg、0.19mmol)の溶液に、TFA(0.29ml、3.8mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン(5ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.73ml、4.18mmol)、続いて1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルクロリド(35mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 27mg(22%)を、白色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=646。
実施例53
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
ジクロロメタン(10ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(252mg、0.42mmol)の溶液に、TFA(0.65ml、8.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、Et2Oで粉砕して、(S)−3−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート 247mg(95%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
DMF(2ml)中の(S)−3−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(100mg、0.16mmol)の溶液に、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(24mg、0.17mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、1.63mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、乾燥させて、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 76mg(75%)を、白色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=623。
実施例54
2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
DMF(2ml)中の(S)−3−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(60mg、0.098mmol)の溶液に、1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(21mg、0.15mmol)、HATU(41mg、0.107mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085ml、0.49mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕し、次に、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜10% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 15mg(24%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=623。
実施例55
2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
DMF(2ml)中の(S)−3−[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(60mg、0.098mmol)の溶液に、1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(20mg、0.103mmol)、HATU(41mg、0.107mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085ml、0.49mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、乾燥させて、2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 33mg(49%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=677。
実施例56
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン(5ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.52mmol)の溶液に、TFA(0.80ml、10.4mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(2ml)に溶解し、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸(149mg、0.55mmol)、HATU(218mg、0.57mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.91ml、5.2mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 251mg(89%)を、エピマーの混合物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
ジクロロメタン(10ml)中の[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270mg、0.50mmol)の溶液に、TFA(0.77ml、10.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(4ml)に溶解し、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(123mg、0.55mmol)、HATU(209mg、0.55mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44ml、2.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕し、次に、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 270mg(84%)を得た。
室温の、ジクロロメタン(10ml)中の{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(270mg、0.42mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(195mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、飽和NaHCO3で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:0〜5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して、{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 80mg(30%)を、明黄色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=643。
実施例57
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
DMF(1ml)中の(S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート(98mg、0.25mmol)の溶液に、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(70mg、0.27mmol)、HATU(103mg、0.27mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.23mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕して、[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 91mg(71%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
ジクロロメタン(5ml)中の[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85mg、0.16mmol)の溶液に、TFA(0.25ml、3.25mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(1ml)に溶解し、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(40mg、0.18mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.81mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体をEt2Oで粉砕して、{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 95mg(93%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
室温の、ジクロロメタン(5ml)中の{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(82mg、0.13mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(61mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕して、{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 28mg(34%)を、白色の粉末として得た。(M+H)+=627。
実施例58
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン(5ml)中の((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(541mg、1.41mmol)の溶液に、TFA(2.17ml、28.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(2ml)に溶解し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(375mg、1.41mmol)、HATU(589mg、1.55mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.46ml、14.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕して、[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 710mg(95%)を、白色の粉末として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(710mg、1.33mmol)の溶液に、TFA(2.05ml、26.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、DMF(5.0ml)に溶解し、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(327mg、1.47mmol)、HATU(558mg、1.47mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.16ml、6.67mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に、乾燥させた。粗固体を、Et2Oで粉砕して、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 750mg(88%)を、オフホワイト色の粉末として得た。
室温の、ジクロロメタン(10ml)中の{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(400mg、0.63mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(293mg、0.69mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、10% Na2S2O3水溶液、及び飽和NaHCO3でクエンチした。二相性混合物を、30分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:2〜10% MeOH/ジクロロメタン)にかけて、{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル 49mg(11%)を、白色の粉末として得た。LC/MS:(M+H)+=636。
実施例59
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
50mlの丸底フラスコにおいて、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−2−カルボン酸(940mg、3.39mmol)、及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(496mg、5.08mmol)を、DMF 9.0mlに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26g、1.7ml、9.76mmol)、続いてHATU(1.42g、3.73mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 10mlでクエンチし、ジエチルエーテル 70mlで2回抽出した。有機層を、水 10mlで2回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜30% EtOAc)を用いた、シリカゲル 40gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、[2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 1.03g(95%)を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
100mlの2口丸底フラスコにおいて、[2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.025g、3.2mmol)を、THF 12mlに溶解した。無色の溶液を、0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウムのTHF中1.0M 溶液(3.4ml、3.4mmol)を、0℃で滴下した(ガス発生を観察した)。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、慎重に加えて、反応をクエンチした。ガス発生を検出しなくなったとき、氷浴を取り除き、硫酸ナトリウム、及び酢酸エチルを加え、混合物を、室温で30分間、勢いよく撹拌した。懸濁液を、濾紙に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、(2−ホルミル−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく、直ちに用いた。
50mlの丸底フラスコにおいて、(2−ホルミル−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(931mg、3.03mmol;純度=85%)を、ジクロロメタン 9.5mlに溶解した。アセトンシアノヒドリン(781mg、0.84ml、9.18mmol)、続いてトリエチルアミン(203mg、0.28ml、2.01mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 70ml、及び水10mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 10mlで4回、及びブライン 10mlで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、[2−(シアノ−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 846mg(97%)を、オフホワイト色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
100mlの丸底フラスコに、[2−(シアノ−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.844g、2.93mmol)、及び6M 塩酸(13ml、78.0mmol)を入れた。反応混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにて濃縮し、次に、高真空下で乾燥させて、粘性の褐色の固体を得た。残渣を、1,4−ジオキサン 5.2ml、及び水 5.2mlに溶解した。重炭酸ナトリウム(2.46g、29.3mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(958mg、4.39mmol)を加えた。不均一な明褐色の反応混合物を、室温で2日間、勢いよく撹拌した。反応混合物を、水 15mlで希釈し、ジエチルエーテル 70mlで抽出した。有機層を、水 5mlで2回洗浄した。有機層を、取り出し、その後、廃棄した。水層を合わせ、濃HClでpH=約2まで酸性化し、次に、ジエチルエーテル 70mlで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸 229mg(25%)を、明黄色の固体として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸(226mg、0.74mmol)を、DMF 2.5mlに溶解した。ベンジルアミン(98.1mg、0.10ml、0.92mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200mg、0.27ml、1.55mmol)、及びHATU(308mg、0.81mmol)を加えた。黄色の溶液を、室温で5日間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及び水で抽出した。水層を、EtOAcで逆抽出した。有機層を、水で2回、及びブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(勾配0〜20% EtOAc)を用いた、シリカゲル 25gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、[2−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 95mg(33%)を、オフホワイト色の固体として得た。
25mlの丸底フラスコにおいて、[2−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.24mmol)を、ジクロロメタン 2.7mlに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.47ml、6.1mmol)を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に15分間置いた。残渣、及び(S)−2−{(S)−2−[(インダン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、DMF 1.8mlに溶解し、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(178mg、0.24ml、1.37mmol)を、0℃で滴下し、続いてHATU(97mg、0.26mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及び水で抽出した。水層を、EtOAcで逆抽出した。有機層を、水で3回、及びブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[2−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イルカルバモイル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 159mg(70%;純度=90%)を、無色の油状物として得た。
50mlの丸底フラスコにおいて、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−[2−(ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−インダン−2−イルカルバモイル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド(121mg、0.16mmol;純度=90%)を、ジクロロメタン 6.5mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(101mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3−溶液 3ml、及び10% Na2S2O3−溶液 3mlでクエンチし、室温で15分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン 30mlで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3−溶液 10mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン 30mlで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル/酢酸エチルで粉砕して、オフホワイト色の固体 61mgを得た。残渣を、MeOH/ジクロロメタン(勾配0〜5% MeOH)を用いた、シリカゲル 12gによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド 39mg(34%)を、オフホワイト色の固体として得た。LC/MS:(M−H)−=685。
実施例60
アッセイプロトコール及び結果
細胞ベースのプロテアソーム活性/選択性アッセイ
細胞ベースのプロテアソームサブユニット活性/選択性アッセイは、培養細胞において、プロテアソーム複合体と関連する、β5c又はβ5i(キモトリプシン様活性)、β2c/2i(トリプシン様)、及びβ1c又はβ1i(カスパーゼ様)プロテアーゼ活性の活性を独立して測定する、一連の5つの蛍光発生アッセイであった。具体的には、以下の基質を、それぞれのサブユニット活性について用いた:β1i:(PAL)2Rh110、β1c:(LLE)2Rh110、β2c/2i:(KQL)2Rh110、β5c:(WLA)2Rh110、β5i:(ANW)2Rh110。以下の手順に従った。
アッセイプロトコール及び結果
細胞ベースのプロテアソーム活性/選択性アッセイ
細胞ベースのプロテアソームサブユニット活性/選択性アッセイは、培養細胞において、プロテアソーム複合体と関連する、β5c又はβ5i(キモトリプシン様活性)、β2c/2i(トリプシン様)、及びβ1c又はβ1i(カスパーゼ様)プロテアーゼ活性の活性を独立して測定する、一連の5つの蛍光発生アッセイであった。具体的には、以下の基質を、それぞれのサブユニット活性について用いた:β1i:(PAL)2Rh110、β1c:(LLE)2Rh110、β2c/2i:(KQL)2Rh110、β5c:(WLA)2Rh110、β5i:(ANW)2Rh110。以下の手順に従った。
細胞調製:Ramos細胞(DPBS中2×106/ml)25μlを、ハーフエリアプレート(PerkinElmer、カタログ番号6005569)に、終密度5×104細胞/ウェルになるよう播種した。100×4倍連続希釈試験化合物、又はDMSO 0.5μlを、各ウェルに加えた。試験した化合物の最高濃度は20μMであり、したがって、化合物の連続希釈は、200mMからスタートした。37℃で30分間インキュベートした。次に、室温で15分間、平衡化した。DPBS中の、0.025% ジギトニン、20μM 各基質、及び0.5M スクロースからなる2×反応混合物 25μlを加えた。700rpmで1分間、振盪した。室温で120分間、インキュベートした。次に、プレートを、励起500nm/発光519nmを用いて、Envisionマルチラベルプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
改変PBMCプロテアソーム活性アッセイ
この細胞ベースのプロテアソーム活性アッセイは、基質は前述のRamos細胞ベースのアッセイと同様だが、ヒトPBMCを、反応バッファーとして10% FBSを含む完全RPMIとの関連で用いた。このアッセイを、初代ヒト細胞における試験化合物の細胞浸透レベルを評価するよう設計した。以下の手順に従った:健常ドナーから新たに単離したPBMCを、V底の96ウェルプレートに1×105細胞/ウェルで、10% FBSを含む完全RPMI 100μl中で、播種した。1ウェル当たり100×4倍連続希釈化合物1μlを加え、1時間インキュベートした。試験した最高化合物濃度は、20μMであった(100×通常ストックは2mMでスタートした)。細胞を、2000rpmで5分間スピンダウンした。全ての上清を取り除いた。次に、細胞をDPBS 25μlに再懸濁し、細胞を、新しいハーフエリアプレート(PerkinElmer、カタログ番号6005569)に移した。最終反応において、容量は50μlであり、これは、細胞懸濁液25μl、100×阻害剤又はDMSO 0.5μl、0.025% ジギトニン、20μM 基質(基質:(PAL)2Rh110、(LLE)2Rh110、(KQL)2Rh110、(WLA)2Rh110、又は(ANW)2Rh110)/10% FBS中)、及び0.5M スクロース混合物を含有する基質混合物 25μlを含むものであった。(700rpmにて)1分間振盪した。2時間インキュベートし、次に、プレートを、励起500nm/発光519nmを用いて、Envisionプレートリーダーで読み取った。
この細胞ベースのプロテアソーム活性アッセイは、基質は前述のRamos細胞ベースのアッセイと同様だが、ヒトPBMCを、反応バッファーとして10% FBSを含む完全RPMIとの関連で用いた。このアッセイを、初代ヒト細胞における試験化合物の細胞浸透レベルを評価するよう設計した。以下の手順に従った:健常ドナーから新たに単離したPBMCを、V底の96ウェルプレートに1×105細胞/ウェルで、10% FBSを含む完全RPMI 100μl中で、播種した。1ウェル当たり100×4倍連続希釈化合物1μlを加え、1時間インキュベートした。試験した最高化合物濃度は、20μMであった(100×通常ストックは2mMでスタートした)。細胞を、2000rpmで5分間スピンダウンした。全ての上清を取り除いた。次に、細胞をDPBS 25μlに再懸濁し、細胞を、新しいハーフエリアプレート(PerkinElmer、カタログ番号6005569)に移した。最終反応において、容量は50μlであり、これは、細胞懸濁液25μl、100×阻害剤又はDMSO 0.5μl、0.025% ジギトニン、20μM 基質(基質:(PAL)2Rh110、(LLE)2Rh110、(KQL)2Rh110、(WLA)2Rh110、又は(ANW)2Rh110)/10% FBS中)、及び0.5M スクロース混合物を含有する基質混合物 25μlを含むものであった。(700rpmにて)1分間振盪した。2時間インキュベートし、次に、プレートを、励起500nm/発光519nmを用いて、Envisionプレートリーダーで読み取った。
PBMC IP−10アッセイ
PBMCを、全血から以下の通り単離した:血液を、無菌環境にて、ヘパリン処理チューブに回収した。血液を、等容量のPBS/2% FCSで希釈し、この混合物 30mlを、800gで30秒間既に遠心し、室温まで加温した、Histopaque−1077 15mlを含有するACCUSPINチューブに加えた。次に、チューブを、800gにて、室温で20分間、ブレーキなしで遠心した。ポリエチレンフリットの真上の単核バンドを、Pasteurピペットにより取り出した。これらの単核細胞を、無菌PBSで3回洗浄し、カウントし、10% 熱失活ウシ胎児血清、10mM HEPES、1mM ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、及びグルタミン(2mM)を添加したRPMI1640中、約1.5×106/mlに再懸濁した。1ウェル当たり、約2×105細胞を、96ウェルの組織培養プレート(BD Falcon 353072)に播種し、終濃度1% DMSO中、滴定化合物と、37℃で60分間、予めインキュベートした。次に、細胞を、終濃度2.5μMのCpG TypeA(Invivogen、カタログ番号tlrl−2216;ODN2216)で刺激した。細胞を、一晩インキュベートし、上清を取り除いた。ウェル中に残存する細胞のPBMC生存率を、製造元の指示書によって、ATPlite発光アッセイ(Perkin-Elmer)で測定した。発光を、発光フィルターを用いて、Perkin-Elmer Envisionにて測定した。IP10レベルを、全容量を半分にする以外、製造元の指示書により、CXCL10/IP10 AlphaLISAキット(Perkin-Elmer)で測定した。蛍光を、AlphaScreen標準的設定を用いて、Envisionマルチラベルプレートリーダーにて測定した。
PBMCを、全血から以下の通り単離した:血液を、無菌環境にて、ヘパリン処理チューブに回収した。血液を、等容量のPBS/2% FCSで希釈し、この混合物 30mlを、800gで30秒間既に遠心し、室温まで加温した、Histopaque−1077 15mlを含有するACCUSPINチューブに加えた。次に、チューブを、800gにて、室温で20分間、ブレーキなしで遠心した。ポリエチレンフリットの真上の単核バンドを、Pasteurピペットにより取り出した。これらの単核細胞を、無菌PBSで3回洗浄し、カウントし、10% 熱失活ウシ胎児血清、10mM HEPES、1mM ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、及びグルタミン(2mM)を添加したRPMI1640中、約1.5×106/mlに再懸濁した。1ウェル当たり、約2×105細胞を、96ウェルの組織培養プレート(BD Falcon 353072)に播種し、終濃度1% DMSO中、滴定化合物と、37℃で60分間、予めインキュベートした。次に、細胞を、終濃度2.5μMのCpG TypeA(Invivogen、カタログ番号tlrl−2216;ODN2216)で刺激した。細胞を、一晩インキュベートし、上清を取り除いた。ウェル中に残存する細胞のPBMC生存率を、製造元の指示書によって、ATPlite発光アッセイ(Perkin-Elmer)で測定した。発光を、発光フィルターを用いて、Perkin-Elmer Envisionにて測定した。IP10レベルを、全容量を半分にする以外、製造元の指示書により、CXCL10/IP10 AlphaLISAキット(Perkin-Elmer)で測定した。蛍光を、AlphaScreen標準的設定を用いて、Envisionマルチラベルプレートリーダーにて測定した。
結果:
本発明の代表的な化合物についての上記アッセイの結果を、以下の表1(表中、IC50及びEC50活性値は、μMである)に提供する。
本発明の代表的な化合物についての上記アッセイの結果を、以下の表1(表中、IC50及びEC50活性値は、μMである)に提供する。
特定の実施態様のバリエーションが成され得、これが依然として、添付の特許請求の範囲内にあることから、本発明は、上述の本発明の特定の実施態様に制限されないことが理解されるべきである。
Claims (24)
- 式(I):
(式中、
Xは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1又はR1’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はフェニルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R1とR1’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し;
R2又はR2’の一方は、H又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、非置換C1−7アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−SO2CH3、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−CF3で置換されているC1−7アルキルであり;
R4又はR4’の一方は、H又は非置換C1−7アルキルであり、他方は、非置換C1−7アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているC1−7アルキルであるか、又は
R4又はR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し;
R5は、
CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−CH2−ヘテロ環、
−CH2−ヘテロアリール、
−CH2−CH2−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−CH2−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
C1−7アルキル又は−CF3で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
C1−7アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、
−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、
−O−CH2−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又は
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが−C(O)−である、請求項1記載の化合物。
- R1又はR1’の一方がHであり、他方がブチル又は−CH2−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R1又はR1’の一方がHであり、他方が−CH2−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2又はR2’の一方がHであり、他方が、シクロプロピル、メチル、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−CH2CH2OCH3、又は−CH2−ピリジニルである、請求項1記載の化合物。
- R2又はR2’がHであり、他方が−CH2−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R3が、tert−ブチル、イソブチル、−CH2−フェニル、−CH2−メトキシフェニル、−CH2−インドリル、−CH2−メトキシ、−CH2CH2SO2CH3、−CH2−ピラニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−クロロフェニル、−CH2−テトラヒドロピラニル、又は−CH2CF3である、請求項1記載の化合物。
- R3が、−CH2−メトキシフェニル又は−CH2−インドリルである、請求項1記載の化合物。
- R4又はR4’の一方がHであり、他方が、メチル、tert−ブチル、−CH2−OCH3、又はシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
- R4又はR4’が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル部分を形成する、請求項1記載の化合物。
- R4又はR4’の一方がHであり、他方がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、CH3C(O)NHCH(CH2−フェニルメチル)、−ジヒドロインドリル、−CH2−モルホリン、−CH2−CH2−メチルピラゾリル、メチル−インデニル、−CH2−フェニル、インダニル、メチル−イソオキサゾリル、ピラジニル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−ピラゾリル、フェニル、ジクロロ−フェニル、メチル−フェニル、−CH2−ベンゾ[1,4]オキサジニル、−CH2−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、−O−CH2−フェニル、メチル−インドリル、メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、又はイミダゾ[1,2−a]ピリジニルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、インダニル又は−O−CH2−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R3が、−CH2−メトキシフェニル又は−CH2−インドリルであり、
R5が、インダニル又は−O−CH2−フェニルである
請求項14記載の式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (S)−3−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−アセチルアミノ−3−o−トリル−プロピオニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−2−[(S)−3,3−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタノイルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−メトキシ−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((S)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸((S)−1−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチルアミノオキサリル)−ペンチルカルバモイル]−エチルカルバモイル}−エチル)−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
N−{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−2,3−ジクロロ−ベンズアミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル−メチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−アミド;
{1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
ピラジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−メチルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−{(S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−N−ベンジル−3−[(S)−2−[(S)−2−(2−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−[(S)−1−ベンジル−2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(S)−3−[(S)−2−((S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ベンジル−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
(S)−N−ベンジル−3−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−{(S)−2−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−N−ベンジル−3−{(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2−[(S)−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−プロピオニルアミノ}−2−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
£{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−(2−ベンジルアミノオキサリル−インダン−2−イルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - {(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;若しくは
インダン−2−カルボン酸{(S)−1−[(S)−1−((S)−1−ベンジル−2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 治療上有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患又は障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を、必要な対象に投与する工程を含む、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の処置方法。
- 本明細書に上述される発明。
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