ES2585114T3 - Compuestos de ésteres boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos - Google Patents

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Abu J. Ferdous
Michael J. Kaufman
Sonja A. Komar
Debra L. Mazaik
Quentin J. Mccubbin
Phoung M. Nguyen
Vaithianathan Palaniappan
Raymond D. Skwierczynski
Nobel T. Truong
Csanad M. Varga
Peter N. Zawaneh
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: A es 0; P es Rc-C(O)-; Rc es RD; RD es 2-pirazinilo; Ra es isobutilo; Ra1 es -CH2-RB y RB es fenilo; cada uno de Rb1 y Rb2 es independientemente hidrógeno, -CO2H, -OH o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrógeno, -CO2H, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o Rb2 y Rb4 son cada uno independientemente hidrógeno, y Rb1 y Rb3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo no aromático condensado de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromático de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; o Rb2 y Rb4 están ausentes, y Rb1 y Rb3, considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromático insustituido o sustituido de 4 a 8 miembros, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y n es 0 ó 1.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de esteres boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
Campo de la Invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de esteres boronato utiles como inhibidores del proteasoma. La invencion proporciona tambien composicion farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion, y metodos de utilizacion de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades.
Antecedentes de la Invencion
El acido boronico y los compuestos de esteres boronato exhiben una diversidad de actividades biologicas farmaceuticamente utiles. Shenvi et al., Patente U.S. 4.499.082 (1985), da a conocer que los acidos peptido- boronicos son inhibidores de ciertas enzimas proteoltticas. Kettner y Shenvi, Patente U.S. No. 5,187,157 (1993), Patente U.S. No. 5,242,904 (1993), y Patente U.S. No. 5,250,720 (1993), describen una clase de acidos peptido- boronicos que inhiben proteasas semejantes a la tripsina. Kleeman et al., U.S. Pat. No. 5,169,841 (1992), describe acidos peptido-boronicos modificados en el terminal N que inhiben la accion de la renina. Kinder et al., Patente U.S. No. 5.10peso a peso948 (1192), describe que ciertos compuestos de acido boronico inhiben el crecimiento de celulas de cancer. Magde et al., WO 04/022.070 da a conocer compuestos de acido peptido-boronico que inhiben la trombina. Boucher, Publicacion de Solicitud de Patente U.S. No. 2006/0084.592 da a conocer diversas sales basicas de adicion de compuestos de acido peptido-boronico. Bachovchin et al., WO 07/005991 describe compuestos de acido peptido-boronico que inhiben la protema activadora de los fibroblastos.
El acido boronico y sus compuestos ester son particularmente prometedores como inhibidores del proteasoma, una proteasa multi catalttica responsable de la mayor parte de la renovacion de las protemas intracelulares. Adams et al., Patente U.S. No. 5.780.454 (1998), describe compuestos esteres y acidos peptido-boronicos utiles como inhibidores del proteasoma. La referencia describe tambien el uso de compuestos ester y acidos boronicos utiles como inhibidores del proteasoma. La referencia describe tambien el uso de compuestos esteres y acidos boronicos para reducir la tasa de degradacion de protemas musculares, reducir la actividad de NF-kB en una celula, reducir la tasa de degradacion de la protema p53 en una celula, inhibir la degradacion de las ciclinas en una celula, inhibir el crecimiento de una celula de cancer, e inhibir la adhesion de celulas dependiente de NF-kB. Furet et al., WO 02/0peso a peso933, Chatterjee et al., WO 05/016859, y Bernadini et al., wO 05/021.558 y WO 06/08660 describen compuestos esteres y acidos boronicos adicionales que, segun se dice, tienen actividad inhibidora del proteasoma.
Ciechanover, Cell, 79:13-21 (1994), da a conocer que el proteasoma es el Componente proteolftico del camino ubiquitina-proteasoma, en el cual las protemas se direccionan para degradacion por conjugacion con moleculas multiples de ubiquitina. Ciechanover describe tambien que el camino ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en una diversidad de procesos fisiologicos importantes. Rivett et al., Biochem. J. 291:1 (1993) describe que el proteasoma exhibe actividades de peptidasa tnptica, quimotnptica, y peptidil-glutairnlica. Como constituyente del nucleo catalftico del proteasoma 26S se encuentra el proteasoma 20S. McCormack et al., Biochemistry 37:7792 (1998), expone que una diversidad de sustratos peptfdicos con inclusion de Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu- Arg-AMC, y Z-Leu-Leu-Glu-2NA, en donde Suc es W-succinilo, AMC es 7-amino-4-metilcumarina, y 2NA es 2- naftilamina, son escindidos por el proteasoma 20S.
La inhibicion del proteasoma representa una importante y nueva estrategia el tratamiento del cancer. King et al., Science 274:1652-1659 (1996), describe un papel esencial para el camino ubiquitina-proteasoma en la regulacion del ciclo celular, el crecimiento neoplastico y la metastasis. Los autores ensenan que cierto numero de protemas reguladoras fundamentales, que incluyen ciclinas, y las quinasas p21 y p27KIP1 dependientes de ciclinas, son degradadas temporalmente durante el ciclo celular por el camino ubiquitina-proteasoma. La degradacion ordenada de estas protemas es necesaria para que la celula progrese a lo largo del ciclo celular y sufra la mitosis.
Adicionalmente, el camino ubiquitina-proteasoma es necesario para la regulacion de la transcripcion. Palombella et al., Cell, 78:773 (1994), expone que la activacion del factor de transcripcion NF-kB esta regulada por degradacion mediada por el proteasoma de la protema inhibidora IkB. A su vez, NF-kB juega un papel fundamental en la regulacion de genes implicados en las respuestas inmune e inflamatoria. Read et al., Immunity 2: 493-506 (1995), expone que el camino ubiquitina-proteasoma es necesario para la expresion de moleculas de adhesion celular, tales como E-selectina, ICAM-1, y VcAm-1. Zetter, Seminars en Cancer Biology 4:219-229 (1993), expone que moleculas de adhesion celular estan implicadas en la metastasis de los tumores y la angiogenesis en vivo por dirigir la adhesion y extravasacion de celulas tumorales a y desde la vasculatura a sitios tisulares distantes en el cuerpo. Ademas, Beg y Baltimore, Science 274:782 (1996), exponen que NF-kB es un factor controlador anti-apoptotico y la inhibicion de la activacion de NF-kB hace las celulas mas sensibles al estres ambiental y los agentes citotoxicos.
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El inhibidor del proteasoma VELCADE® (bortezomib; acido W-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L- leucinaboronico es el primer inhibidor del proteasoma que ha conseguido la aprobacion reglamentaria. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7:1341 (2006), revisa los estudios clrnicos que han conducido a la aprobacion de bortezomib para el tratamiento de pacientes de mieloma multiple que han recibido al menos una terapia previa. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30:4867 (2006), describe un estudio internacional multicentro en Fase II que confirma la actividad de bortezomib en pacientes con linfoma relapsado o refractario de las celulas del manto. Ishii et al., Anti-Cancer Agents en Medicinal Chemistry, 7:359 (2007), y Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006), discuten diversos mecanismos moleculares que pueden contribuir a las actividades antitumorales de bortezomib.
El analisis estructural expuesto por Voges et al., Annu. Rev. Biochem., 68:1015 (1999) revela que el proteasoma 20S comprende 28 subunidades, siendo las subunidades catalfticas p1, p2 y p5 responsables de la actividad de las peptidasas peptidilglutairnlica, tnptica y quimotnptica, respectivamente. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) dan a conocer que cuando el proteasoma se expone a ciertas citocinas, con inclusion de IFN-y TNF-a, las subunidades p1, p2 y p5 se reemplazan con subunidades catalfticas alternativas, p1i, p2i y p5i, para producir una forma variante del proteasoma conocida como el inmunoproteasoma.
Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), expone que el inmunoproteasoma se expresa tambien constitutivamente en algunas celulas derivadas de precursores hematopoyeticos. El autor sugiere que inhibidores espedficos para el inmunoproteasoma pueden permitir una terapia direccionada contra canceres derivados de ongenes hematologicos, salvando con ello potencialmente los tejidos normales, tales como los tejidos gastrointestinal y neurologico, de los efectos secundarios.
Lamentablemente, los compuestos de acido boronico son relativamente diffciles de obtener en forma analfticamente pura. Por ejemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80: 3611 (1958), ensena que los compuestos de acido arilboronico forman facilmente anddridos dclicos tnmeros en condiciones deshidratantes. Asimismo, los acidos alquilboronicos y sus boroxinas son en muchos casos sensibles al aire. Korcek et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 242 (1972), ensena que el acido butilboronico es oxidado facilmente por el aire para generar 1-butanol y acido borico. Estas dificultades limitan la utilidad farmaceutica de los compuestos de acido boronico, complicando la caracterizacion de los agentes farmaceuticos que comprenden compuestos de acido boronico y limitando su vida util.
Plamondon et al., WO 02/059131 describe composiciones estables farmaceuticamente aceptables preparadas a partir de compuestos de acido boronico y azucares. Persiste la necesidad de formulaciones adicionales estables de compuestos de acido boronico.
Breve Descripcion de los Dibujos
La FIGURA 1 es un difractograma en polvo de rayos X del acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) Forma 1.
La FIGURA 2 es un perfil de calorimetna de barrido diferencial (DSC)/analisis termogravimetrico (TGA) para el acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4- carboxflico (I-1) Forma 1.
La FIGURA 3 es un difractograma en polvo de rayos X del acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) Forma 2.
La FIGURA 4 es un perfil de calorimetna de barrido diferencial (DSC)/analisis termogravimetrico (TGA) para el acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4- carboxflico (I-1) Forma 2.
La FIGURA 5 es un difractograma en polvo de rayos X de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo-1,3,2) dioxaborolan -2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (I-7).
La FIGURA 6 es un difractograma en polvo de rayos X de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-(4-oxo-4H-1,3,2-benzo- dioxaborinin-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (I-13).
La FIGURA 7 es un difractograma en polvo de rayos X del acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) Forma 2.
La FIGURA 8 es un perfil de calorimetna de barrido diferencial (DSC) del acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2- (2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) Forma 2.
Descripcion de la Invencion
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La presente invencion proporciona nuevos compuestos de esteres boronato y composiciones estables farmaceuticamente aceptables que los comprenden. Estos compuestos y composiciones son utiles para inhibir la actividad del proteasoma en vitro e en vivo, y son especialmente utiles en el tratamiento de diversas enfermedades proliferativas celulares.
En un aspecto, la invencion proporciona compuestos de formula general (I):
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde
(I)
A es 0,1, o 2;
P es hidrogeno o un resto bloqueador del grupo amino;
Ra es hidrogeno, Ci-6 alifatico, Ci-6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2V CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b, o -(CH2V CH(R5)-SR5;
Ra1 es hidrogeno, Ci-6 alifatico, Ci-6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2V CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b, o -(CH2V CH(R5)-SR5;
cada Ra2 es independientemente hidrogeno, C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2- NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2W CH(R5a)-OR5b, o -(CH2)m-CH(R5)-SR5;
cada Rb es independientemente un sistema de anillos mono-o bidclico sustituido o insustituido;
cada R4 es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo, o heterodclico sustituido o
insustituido; o dos R4 en el mismo atomo de nitrogeno, considerados junto con el atomo de nitrogeno,
forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros, sustituido o insustituido que tiene, ademas del atomo de
nitrogeno, 0-2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O, y
S;
cada R es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o insustituido;
cada R5a es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o insustituido;
cada R5b es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o insustituido;
cada R6 es independientemente un grupo alifatico, arilo, o heteroarilo sustituido o insustituido;
Y es hidrogeno, -CN, o -NO2; m es 0,1, o 2; y
Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un acido alfa-hidroxicarboxflico, en donde el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxigeno; o Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un acido beta- hidroxi-carboxflico, en donde el atomo unido al boro es en cada caso un atomo de oxigeno.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (I), o una forma cristalina del mismo, y excipientes adicionales descritos en esta memoria, adecuados para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica oral.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), o una forma cristalina del mismo, y excipientes adicionales descritos en esta memoria, adecuados para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica liofilizada en polvo.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), o una forma cristalina del mismo, y excipientes adicionales descritos en esta memoria, adecuados para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica liquida.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante.
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En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, opcionalmente un lubricante, opcionalmente un adyuvante de fluidez, y opcionalmente un tampon.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, un agente de aumento de volumen, y un tampon.
En otro aspecto, la invencion proporciona procesos para la produccion de las composiciones farmaceuticas de la invencion.
En otro aspecto, la invencion proporciona metodos para el uso de las composiciones farmaceuticas de la invencion para tratamiento de un paciente que padece, o corre riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por el proteasoma.
En otro aspecto, la invencion proporciona metodos para el uso de las composiciones farmaceuticas de la invencion en el tratamiento del cancer.
Definiciones
A no ser que se estipule explfcitamente otra cosa, debe entenderse que el termino “proteasoma” se refiere tanto al proteasoma constitutivo como al inmunoproteasoma.
El termino “alifatico” o “grupo alifatico”, como se utiliza en esta memoria, significa un hidrocarburo C1-12 sustituido o insustituido de cadena lineal, ramificado, o dclico que es totalmente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico. Por ejemplo, grupos alifaticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituidos o insustituidos lineales, ramificados o dclicos e tnbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En varias realizaciones, el grupo alifatico tiene de 1 a 12, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos.
Los terminos “alquilo”, “alquenilo”, y “alquinilo”, utilizados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un grupo alifatico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Para los propositos de la presente invencion, el termino “alquilo” se utilizara cuando el atomo de carbono que une el grupo alifatico al resto de la molecula es un atomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturacion en otros atomos de carbono. Asf, grupos alquilo incluyen, sin limitacion, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo, y hexilo.
Para los propositos de la presente invencion, el termino “alquenilo” se utilizara cuando el atomo de carbono que une el grupo alifatico al resto de la molecula forma parte de un enlace doble carbono-carbono. Grupos alquenilo incluyen, sin limitacion, vinilo, 1-propenilo, 1 -butenilo, 1-pentenilo, y 1-hexenilo.
Para los propositos de la presente invencion, el termino “alquinilo” se utilizara cuando el atomo de carbono que une el grupo alifatico al resto de la molecula forma parte de un enlace triple carbono-carbono. Grupos alquinilo incluyen, sin limitacion, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, 1 -pentinilo, y 1-hexinilo.
El termino “ciclo-alifatico”, utilizado solo o como parte de un resto mayor, se refiere a un sistema de anillos dclico- alifatico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a aproximadamente 14 miembros, en donde el sistema de anillos alifatico esta sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el ciclo-alifatico es un hidrocarburo monodclico que tiene 3-8 o 3-6 atomos de carbono en el anillo. Ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalifatico es un hidrocarburo bidclico puenteado o condensado que tiene 6-12, 6-10 o 6-8 atomos de carbono en el anillo, en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillos bidclico tiene 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en el anillo cicloalifatico, considerados junto con los atomos del anillo intermedios, forman un anillo aromatico de 5 a 6 miembros o no aromatico de 3 a 8 miembros condensado y opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S. Asf, el termino “cicloalifatico” incluye anillos alifaticos que estan condensados a uno o mas anillos arilo, hetero-arilo, o heterociclilo. Ejemplos no limitantes incluyen indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalinilo, decahidronaftilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de union se encuentra en el anillo alifatico.
Los terminos “arilo” y “ar-“, utilizados solos o como parte de un resto mayor, v.g., “aralquilo”, "aralcoxi”, o “ariloxi- alquilo”, se refieren a un hidrocarburo aromatico C6 a C14, que comprende de 1 a 3 anillos, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo C6-10. Grupos arilo incluyen, sin limitacion, fenilo, naftilo, y antracenilo. En algunas realizaciones, 2 sustituyentes adyacentes en el anillo arilo,
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considerados junto con los atomos del anillo intermedios, forman un anillo aromatico condensado opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros o un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S. Asf, el termino “arilo”, como se utiliza en esta memoria, incluye grupos en los cuales un anillo arilo esta condensado a uno o mas anillos heteroarilo, cicloalifatico, o heterociclilo, donde el radical o punto de union se encuentra en el anillo aromatico. Ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo condensados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo, y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri-, o polidclico, preferiblemente mono-, bi-, o tridclico, mas preferiblemente mono-o bidclico. El termino “arilo” puede utilizarse intercambiablemente con los terminos “grupo arilo”, “resto arilo”, y “anillo arilo”.
Un grupo "aralquilo” o “aril-alquilo” comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es Ca-io aril(Ci-6)alquilo, Ca-io aril(Ci-4)- alquilo, o Ca-io aril(Ci-3)alquilo, incluyendo, sin limitacion, bencilo, fenetilo, y naftilmetilo.
Los terminos “heteroarilo” y "heteroar-", utilizados solos o como parte de un resto mayor, v.g., heteroaralquilo, o “heteroaralcoxi”, se refieren a grupos que tienen 5 a i4 atomos de anillo, preferiblemente 5, 6, 9 o iO atomos de anillo; que tienen 6,i0 o i4 electrones n compartidos en un sistema dclico; y que tienen, ademas de atomos de carbono, de i a 4 heteroatomos. El termino "heteroatomo" se refiere a nitrogeno, oxfgeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrogeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrogeno basico. Asf, cuando se utiliza con referencia a un atomo de anillo de un heteroarilo, el termino “nitrogeno” incluye un nitrogeno oxidado (como en N-oxido de piridina). Ciertos atomos de nitrogeno de grupos heteroarilo de 5 miembros son tambien sustituibles, como se define con mayor detalle mas adelante. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, radicales derivados de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirrolopiridina, imidazopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirrolopirimidina, purina, y triazolopirimidina. Como se utiliza en esta memoria, la frase "radical derivado de" significa un radical monovalente producido por la eliminacion de un radical hidrogeno del sistema de anillos heteroaromatico parental. El radical (es decir, el punto de fijacion del anillo heteroarilo al resto de la molecula) puede crearse en cualquier posicion sustituible en cualquier anillo del sistema de anillos heteroarilo parental.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en el heteroarilo, considerados junto con los atomos del anillo interpuestos, forman un anillo opcionalmente sustituido condensado aromatico de 5 a 6 miembros o no aromatico de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S. Asf, los terminos “heteroarilo” y “heteroar-", como se utilizan en esta memoria, incluyen tambien grupos en los cuales un anillo heteroaromatico esta condensado a uno o mas anillos arilo, cicloalifatico o heterociclilo, donde el radical o punto de union se encuentra en el anillo heteroaromatico. Ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-i,4-oxazin-3(4H)-one. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o polidclico, preferiblemente mono-, bi-, o tridclico, mas preferiblemente mono- o bidclico. El termino “heteroarilo” puede utilizarse intercambiablemente con los terminos “anillo heteroarilo”, o “grupo heteroarilo”, cualquiera de cuyos terminos incluye anillos que estan sustituidos opcionalmente. El termino “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas de modo independiente.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos "anillo aromatico" y “sistema de anillos aromaticos“ se refieren a un grupo opcionalmente sustituido bi-, o tridclico que tiene 0-6, preferiblemente 0-4 heteroatomos en el anillo, y que tiene 6,i0, o i4 electrones n compartidos en un sistema dclico. Asf, los terminos “anillo aromatico” y “sistema de anillos aromaticos” abarcan tanto grupos arilo como grupos heteroarilo.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “heterociclo”, "heterociclilo", "radical heterodclico", y “radical heterociclilo” se utilizan intercambiablemente y se refieren a un resto estable de 3 a 7 miembros monodclico, o a un sistema heterodclico de 7 a i0 miembros condensado o bidclico de 6 a i0 miembros puenteado que es saturado o parcialmente insaturado y que tiene, ademas de atomos de carbono, uno o mas, preferiblemente i a 4 heteroatomos, como se definen arriba. Cuando se utiliza con referencia a un atomo del anillo de un heterociclo, el termino “nitrogeno” incluye un nitrogeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo heterociclilo que tiene i-3 heteroatomos seleccionados del grupo constituido por oxfgeno, azufre o nitrogeno, el nitrogeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido). Un anillo heterodclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que conduzca a una estructura estable, y cualquiera de los atomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterodclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitacion, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
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decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en un anillo heterodclico, considerados junto con los atomos intermedios del anillo, forman un anillo aromatico de 5 a 6 miembros o un anillo no aromatico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido condensado que tiene 0-3 heteroatomos del anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S. Asf, los terminos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterodclico", "resto heterodclico", y “radical heterodclico”, se utilizan intercambiablemente en esta memoria, e incluyen grupos en los cuales un radical heterociclilo esta condensado a uno o mas anillos arilo, heteroarilo, o cicloalifatico, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de union se encuentra en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri-, o polidclico, preferiblemente mono-, bi-, o tridclico, mas preferiblemente mono- o bidclico. El termino “heterociclilalquilo”" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo estan sustituidos opcionalmente de modo independiente.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre los atomos del anillo. Debe entenderse que el termino “parcialmente insaturado” abarca anillos que tienen sitios de insaturacion multiples, pero no debe entenderse que incluye restos arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria.
Los terminos “haloalifatico”," haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifatico, alquilo, alquenilo o alcoxi, dependiendo del caso, que esta sustituido con uno o mas atomos de halogeno. Como se utiliza en esta memoria, el termino “halogeno” o “halo” significa F, Cl, Br, o I. El termino “fluoroalifatico” se refiere a un haloalifatico en el cual el halogeno es fluoro, con inclusion de grupos alifaticos perfluorados. Ejemplos de grupos fluoroalifaticos incluyen, sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo, y pentafluoroetilo.
El termino “grupo enlazador” o “enlazador” significa un resto organico que une 2 partes de un compuesto. Los enlazadores comprenden tfpicamente un atomo tal como oxfgeno o azufre, una unidad tal como, -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de atomos, tal como una cadena alquileno. La masa molecular de un enlazador esta comprendida tfpicamente en el intervalo de aproximadamente l4 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente 6 atomos. En algunas realizaciones, el enlazador es una cadena alquileno C1-6.
El termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena alquileno”, es un grupo polimetileno, es decir, -CH2)y-, en donde y es un numero entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o mas atomos de hidrogeno del metileno esta(n) reemplazados con un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuacion para un grupo alifatico sustituido. Una cadena alquileno puede estar sustituida tambien en una o mas posiciones con un grupo alifatico o un grupo alifatico sustituido.
Una cadena alquileno puede estar interrumpida tambien opcionalmente por un grupo funcional. Una cadena alquileno esta “interrumpida” por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna esta reemplazada con el grupo funcional. Ejemplos de “grupos funcionales de interrupcion” adecuados incluyen-C(R*)=C(R*)-, -CEC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-, -N(R+)-C(=NR+)-, - N(R+)CO2-, -N(R+)SO2-, -N(R+)SO2N(R+)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)- C(O)-, -C(=NR+)-N(R+)-, -C(NR+)=N-, -C(=NR+)-O-, -C(OR*)-=N-, -C(R°)=N-O-, o -N(R+)-N(R+)-. Cada R+ es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido, o dos R+ en el mismo atomo de nitrogeno, considerados junto con el atomo de nitrogeno, forman un anillo aromatico o no aromatico de 5-8 miembros que tiene, ademas del atomo de nitrogeno, 0-2 heteroatomos del anillo seleccionados del grupo constituido por N, O, y S. Cada R* es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido alifatico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Cada R° es independientemente un grupo alifatico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de cadenas alquileno C3-6 que han sido “interrumpidas” con -O- incluyen -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, - CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2-, y - (CH2)4O(CH2)-. Otros ejemplos de cadenas alquileno que estan “interrumpidas” con grupos funcionales incluyen - CH2Z*CH2-, -CH2Z*(CH2)2-, -CH2Z*(CH2)3-, -CH2Z*(CH2)4-, -(CH2)2Z*CH2-, -(CH2)2Z*(CH2)2-, -(CH2)2Z*(CH2)3-, - (CH2)3Z*(CH2)-, -(CH2)-3Z*(CH2)2-, y -(CH2)4Z*(CH2)-, en donde Z* es uno de los grupos funcionales “de interrupcion” arriba enumerados.
Una persona con experiencia ordinaria en la tecnica reconocera que cuando una cadena alquileno que tiene una interrupcion esta unida a un grupo funcional, ciertas combinaciones no senan suficientemente estables para uso farmaceutico. Unicamente compuestos estables o qmmicamente factibles estan dentro del alcance de la presente
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invencion. Un compuesto estable o qmmicamente factible es uno que mantiene su integridad durante un tiempo suficientemente largo para ser util para administracion terapeutica o profilactica a un paciente. Con preferencia, la estructura qmmica no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura inferior a -70 °C, inferior a -50 °C, inferior a - 20 °C, inferior a 0 °C, o inferior a 20 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones qmmicamente reactivas durante al menos una semana.
El termino "sustituido", como se utiliza en esta memoria, significa que un radical hidrogeno del resto designado esta reemplazado con el radical de un sustituyente especificado, con tal que la sustitucion conduzca a un compuesto estable o qmmicamente factible. El termino “sustituible”, cuando se utiliza con referencia a un atomo designado, significa que unido al atomo existe un radical hidrogeno, que puede reemplazarse con el radical de un sustituyente adecuado.
La frase “uno o mas sustituyentes”, como se utiliza en esta memoria, se refiere a un numero de sustituyentes que es igual a uno hasta el numero maximo de sustituyentes posibles basado en el numero de sitios de enlace disponibles, con la condicion de que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad qmmica. A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “independientemente” o “seleccionado independientemente” significan que pueden seleccionarse los mismos valores o valores diferentes para casos multiples de una variable dada en un mismo compuesto.
Un grupo arilo (con inclusion del resto arilo en aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y analogos) o heteroarilo (con inclusion del resto heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxi y analogos) puede contener uno o mas sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el atomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -CeC-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R*, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -N(R+)-C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R°, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R*, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)-OR*, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)- N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C(R°)=N-OR*, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, en donde R°, R+, y R* son como se define arriba, o 2 sustituyentes adyacentes, considerados junto con sus atomos intermedios, forman un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 atomos del anillo seleccionados del grupo constituido por N, O, y S.
Un grupo alifatico o un anillo heterodclico no aromatico puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifatico o de un anillo heterodclico no aromatico incluyen, sin limitacion, los arriba enumerados para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R°, o =N-R*, donde cada uno de R* y R° es como se ha definido arriba.
Sustituyentes adecuados en un atomo de nitrogeno sustituible de un anillo heteroarilo o heterodclico no aromatico incluyen -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*; en donde cada R* es como se ha definido arriba. Un atomo de nitrogeno del anillo de un anillo heteroarilo o heterodclico no aromatico puede estar tambien oxidado para formar el compuesto N-hidroxi o N-oxido correspondiente. Un ejemplo no limitante de un heteroarilo de este tipo que tiene un atomo de nitrogeno del anillo oxidado es N-oxido-piridilo.
En esta memoria se utiliza el termino "aproximadamente " para significar mas o menos, en la region de, en torno a, o alrededor de. Cuando se utiliza el termino “aproximadamente” en asociacion con un intervalo numerico, el mismo modifica dicho intervalo ampliando los lfmites superior e inferior de los valores numericos indicados. En general, el termino “aproximadamente” se utiliza en esta memoria para modificar un valor numerico superior e inferior al valor numerico indicado por una varianza de 10%.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “comprende” significa “incluye, pero sin caracter limitante”.
Sera evidente para un experto en la tecnica que ciertos compuestos de esta invencion pueden existir en formas tautomeras, estando la totalidad de dichas formas tautomeras de los compuestos dentro del alcance de la invencion. A no ser que se indique otra cosa, debe entenderse que las estructuras representadas en esta memoria incluyen tambien todos los isomeros geometricos (o de conformacion), es decir, los isomeros geometricos (Z) y (E) del enlace doble y los isomeros de conformacion (Z) y (E), asf como todas las formas estereoqmmicas de la estructura; es decir las configuraciones R y S para cada centro asimetrico. Por tanto, estan dentro del alcance de la invencion tanto los isomeros estereoqmmicos simples como las mezclas de enantiomeros y diastereoisomeros de los presentes compuestos. Cuando una mezcla esta enriquecida en un estereoisomero con relacion a otro estereoisomero, la mezcla puede contener, por ejemplo, un exceso enantiomerico de al menos 50%, 75%, 90%, 99%, o 99.5%.
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A no ser que se indique otra cosa, debe entenderse tambien que las estructuras representadas en esta memoria incluyen compuestos que difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen la presente estructura excepto en lo que respecta al reemplazamiento de un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un atomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C estan dentro del alcance de la invencion.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “siembra” se emplea para referirse a la adicion de un material cristalino para iniciar la cristalizacion o recristalizacion.
Cuando un compuesto cristaliza a partir de una solucion o papilla, el mismo puede cristalizar con diferentes configuraciones de la red espacial, una propiedad a la que se hace referencia como “polimorfismo”. Cada una de las formas cristalinas es un “polimorfo”. Si bien los polimorfos de una sustancia dada tienen la misma composicion qmmica, pueden diferir unos de otros con respecto a una o mas propiedades ffsicas, tales como solubilidad y disociacion, densidad verdadera, punto de fusion, forma del cristal, comportamiento de compactacion, propiedades de flujo, y/o estabilidad en estado solido.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “solvato” o “solvatado” significa una asociacion ffsica de un compuesto con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion ffsica incluye enlaces de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato sera susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando estan incorporadas una o mas moleculas de disolvente en la red del cristal del solido cristalino. “Solvato” o “solvatado” abarca tanto solvatos en fase de solucion como solvatos aislables. Solvatos representativos incluyen, por ejemplo, hidratos, etanolatos, o metanolatos. Las propiedades ffsicas de un solvato difieren ffpicamente de otros solvatos, y de las formas no solvatadas del compuesto. Dado que la composicion qmmica difiere tambien entre los solvatos, se hace referencia a estas formas como “pseudo-polimorfos “.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “hidrato” es un solvato en el que la molecula del disolvente es H2O que esta presente en una cantidad estequiometrica definida, y puede incluir, por ejemplo, semihidrato, monohidrato, dihidrato, o trihidrato. Como se utiliza en esta memoria, el termino “anhidrato” es un compuesto de la invencion que no contiene cantidad alguna de H2O incorporada en su red cristalina.
Como se utiliza en esta memoria, "cristalino" hace referencia a un solido que tiene una estructura qmmica muy regular. En particular, un compuesto cristalino puede producirse como una o mas formas cristalinas simples del compuesto. Para los propositos de esta solicitud, los terminos “forma cristalina simple" o "forma cristalina" se utilizan de modo intercambiable y distinguen entre cristales que tienen propiedades diferentes (v.g., patrones XRPD diferentes, resultados de escaneo DSC diferentes). Asf, en esta memoria se considera que cada polimorfo y pseudopolimorfo distinto de un compuesto es una forma cristalina simple distinta.
“Sustancialmente cristalino" se refiere a un compuesto que puede ser cristalino al menos en un porcentaje en peso particular. Porcentajes en peso particulares son 10%, 20%, 3o%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99.9%, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100%. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos que son al menos 70% cristalinos. En otras realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos que son al menos 90% cristalinos.
“Sustancialmente puro” se refiere a un compuesto que puede tener al menos una pureza de porcentaje en peso particular del compuesto. Porcentajes en peso particulares son aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 99,5%.
A no ser que se indique expffcitamente otra cosa, se entendera que las estructuras representadas en esta memoria incluyen todos los hidratos, anhidratos, solvatos y polimorfos de las mismas.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “compuesto (I-1)" y "acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico" se utilizan intercambiablemente, e incluyen todas las formas cristalinas. Ambos terminos hacen referencia a los compuestos producidos en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 1A en los ejemplos siguientes que incluyen a la vez la Forma 1 y la Forma 2.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “compuesto (I-1) Forma 2" y "acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1- (2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico Forma 2" se utilizan intercambiablemente. Ambos terminos se refieren a la forma cristalina 2 producida en el Ejemplo 1 Forma 2 y el Ejemplo 1A en los Ejemplos que siguen.
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Como se utilizan en esta memoria, los terminos "compuesto de formula (VIII-1)", y "acido (R)-1-((2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutilboronico" se utilizan intercambiablemente. El compuesto de formula (VIII-1) se describe en U.S. Pat. No. 7,442,830 y WO 09/020448.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “compuesto de formula (I-15)", "compuesto (I-15)" y "(M5)" se utilizan intercambiablemente y se emplean para hacer referencia al ester citrato del compuesto (VIII-15), y el compuesto producido en el Ejemplo 15 de los Ejemplos siguientes.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “anhidrido” utilizado con referencia a un acido boronico tal como el compuesto de formula (VIII), se refiere a un compuesto qmmico formado por combinacion de 2 o mas moleculas de un compuesto de acido boronico con perdida de una o mas moleculas de agua. Cuando se mezcla con agua, el compuesto anhidrido de acido boronico se hidrata para liberar el compuesto acido boronico libre. En diversas realizaciones, el anhidrido de acido boronico puede comprender 2, 3, 4 o mas unidades de acido boronico, y puede tener una configuracion dclica o lineal. Ejemplos no limitantes de anhidridos de acido boronico oligomeros de compuestos peptidicos de acido boronico de la invencion se ilustran a continuacion:
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En las formulas (1) y (2), la variable nn es un numero entero de 0 a aproximadamente 10, preferiblemente 0, 1,2, 3, o 4. En algunas realizaciones, el compuesto anhidrido de acido boronico comprende un trimero dclico ("boroxina") de formula (2), en donde nn es 1. La variable W tiene la formula (3):
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en donde P, Ra2, A, Ra1 y Ra son como se define en esta memoria.
(3);
Como se utiliza en esta memoria, el peso total de una forma de dosificacion farmaceutica oral simple se determina por suma de todos los pesos de los Componentees en la forma de dosificacion farmaceutica oral, y no incluye el peso de ningun revestimiento que pueda aplicarse opcionalmente a la forma de dosificacion farmaceutica oral despues que se forma la misma. El peso total de una forma de dosificacion farmaceutica oral simple se utiliza como la base para calcular el porcentaje en peso de cada uno de los Componentes que comprenden la forma de dosificacion farmaceutica oral.
Como se utiliza en esta memoria, "humedad baja" utilizada con referencia a un excipiente tal como una carga, se refiere a un excipiente que tiene un contenido de agua de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4%. El termino “humedad baja” puede utilizarse intercambiablemente con el termino “bajo en agua”.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “polvo liofilizado", "torta", o "torta liofilizada" se refiere a cualquier material solido obtenido por liofilizacion de una mezcla acuosa.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “modificador de la tonicidad” se refiere a agentes que contribuyen a la osmolalidad de un Kquido o una solucion.
Como se utilizan en esta memoria, los terminos “ester boronato” y "ester boronico " se utilizan intercambiablemente y
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se refieren a un compuesto quimico que contiene un resto -B(Z )(Z ), en donde Z y Z forman juntos un resto en el que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxigeno.
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En algunas realizaciones, el resto ester boronato es un anillo de 5 miembros. En algunas otras realizaciones, el resto ester boronato es un anillo de 6 miembros. En algunas otras realizaciones, el resto ester boronato es una mezcla de un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “acido alfa-hidroxicarboxflico" se refiere a un compuesto que contiene un grupo hidroxilo unido directamente a un atomo de carbono en una posicion alfa con relacion a un grupo acido carboxflico. Como se utiliza en esta memoria, el termino “acido alfa-hidroxicarboxflico” no debe considerarse limitado a compuestos que tienen un solo grupo hidroxilo y un solo grupo acido carboxflico.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “acido beta-hidroxicarboxflico” se refiere a un compuesto que contiene un grupo hidroxilo unido directamente a un atomo de carbono en una posicion beta con relacion a un grupo acido carboxflico. Como se utiliza en esta memoria, el termino “acido beta-hidroxicarboxflico” no debe considerarse limitado a compuestos que tienen un solo grupo hidroxilo y un solo grupo acido carboxflico.
Como se utiliza en esta memoria, el termino “resto derivado de un acido alfa-hidroxicarboxflico” se refiere a un resto formado por eliminacion de un atomo de hidrogeno de un acido carboxflico dentro de un acido alfa-hidroxicarboxflico y por eliminacion de un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo unido directamente a un atomo de carbono en una posicion alfa con relacion al grupo acido carboxflico. Como se utiliza en esta memoria, el termino “resto derivado de un acido beta-hidroxicarboxflico” se refiere a un resto formado por eliminacion de un atomo de hidrogeno de un acido carboxflico dentro de un acido beta-hidroxicarboxflico y por eliminacion de un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo directamente unido a un atomo de carbono en una posicion beta con relacion al grupo acido carboxflico.
Descripcion Detallada de la Invencion
En algunas realizaciones, el alfa-hidroxiacido se caracteriza por la formula (V):
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en donde cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, -CO2H, o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o insustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, Ci-6 alifatico, o -(CH2VCO2H, y p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, cada uno de Rb3y Rb4 es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico. En algunas de tales realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, y ciclohexilo. En algunas otras realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno o -(CH2VCO2H. En algunas de tales realizaciones, p es 1. En ciertas otras realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente -(CH2VCO2H. En ciertas de tales realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, el acido alfa-hidroxicarboxflico se selecciona del grupo constituido por acido glicolico, acido malico, acido hexahidromandelico, acido dtrico, acido 2-hidroxiisobutmco, acido mandelico, acido lactico, acido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutmco, acido 2-hidroxi-3-metilbutmco, acido 2-hidroxiisocaproico, y acido bencflico. En algunas otras realizaciones, el acido alfa-hidroxicarboxflico se selecciona del grupo constituido por acido glicolico, acido malico, acido hexahidromandelico, acido dtrico, acido 2-hidroxiisobutmco, acido mandelico, acido lactico, acido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutmco, acido 2-hidroxi-3-metilbutmco, acido 2-hidroxiisocaproico, acido tartarico y acido bencflico. En ciertas realizaciones, el acido alfa-hidroxicarboxflico es acido dtrico. Algunos otros ejemplos no limitantes de acidos alfa-hidroxicarboxflicos incluyen acido glucoheptonico, acido maltonico, acido lactobionico, y acido galactarico.
En algunas realizaciones, el beta-hidroxiacido se caracteriza por la formula (VI):
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en donde cada uno de Rb1 y Rb2 es independientemente hidrogeno, -CO2H, -OH, o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o insustituido; cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, -CO2H, o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o insustituido;
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o Rb2 y Rb4 son cada uno independientemente hidrogeno, y Rb1 y Rb3, considerados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros insustituido o insustituido que tiene 0-3 heteroatomos del anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros o anillo aromatico de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; o Rb2 y Rb4 estan ausentes, y Rb1 y Rb3, considerados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo aromatico de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros, o anillo aromatico de 5-6 miembros, insustituido o sustituido, que tiene 0-3 heteroatomos del anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S.
En algunas realizaciones, cada uno de Rb1 y Rb2 es independientemente hidrogeno Ci-6 alifatico, -(CH2)p-OH, o - (CH2)P-CO2H, y p es 0, 1 o 2. En algunas de tales realizaciones, cada uno de Rb1 y Rb2 es hidrogeno. En ciertas otras realizaciones, Rb1 es -OH y Rb2 es hidrogeno.
En algunas realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, C1-6 alifatico, o -(CH2)p-CO2H, y p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico. En ciertas de tales realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, y ciclohexilo. En ciertas otras realizaciones, cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente-(CH2)p-CO2H, y p es 0 o 1.
La variable p es 0, 1, o 2. En algunas realizaciones, p es 0 o 1. En ciertas realizaciones, p es 0. En ciertas otras realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, Rb2 y Rb4 estan ausentes y Rb1 y Rb3 considerados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo fenilo sustituido o insustituido.
En algunas realizaciones, el acido beta-hidroxicarboxflico se selecciona del grupo constituido por acido malico, acido dtrico, acido 3-hidroxibutmco, acido beta-hidroxiisovalerico, y acido salicflico. En algunas otras realizaciones, el acido beta-hidroxicarboxflico se selecciona del grupo constituido por acido malico, acido dtrico, acido 3- hidroxibutmco, acido beta-hidroxiisovalerico, acido tartarico, y acido salicflico. En ciertas realizaciones, el acido beta- hidroxicarboxflico es acido dtrico. Algunos otros ejemplos no limitantes de acidos beta-hidroxi-carboxflicos incluyen acido glucoheptonico, acido maltonico, acido lactobionico, y acido galactarico. Algunos otros ejemplos no limitantes de acidos beta-hidroxi-carboxflicos incluyen acido embonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico y acido 3-hidroxi-2- naftoico.
En algunas realizaciones, el alfa-hidroxiacido o beta-hidroxiacido se selecciona del grupo constituido por acido glicolico, acido malico, acido hexahidromandelico, acido 2-hidroxiisobutmco, acido dtrico, acido mandelico, acido lactico, acido 3-hidroxibutmco, acido beta-hidroxiisovalerico, acido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutmco, acido 2-hidroxi-3- metilbutmco, acido 2-hidroxiisocaproico, acido tartarico, acido salicflico, y acido bendlico.
En algunas realizaciones, los compuestos de la formula general (/) se caracterizan por la formula (II):
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en donde:
las variables P, A, Ra, Ra1, Ra2, y n tienen los valores abajo descritos, y las variables Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 tienen los valores arriba descritos.
En algunas realizaciones, uno cualquiera de Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 puede contener un grupo funcional que puede formar un enlace adicional con el atomo de boro. En ciertas realizaciones, el grupo funcional es un acido carboxflico. En ciertas otras realizaciones, el grupo funcional es un grupo hidroxilo.
En algunas realizaciones, en donde el acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico es acido dtrico, el compuesto de la formula general (/) se caracteriza por la formula (///) o (IV):
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o una mezcla de las mismas, en donde las variables P, A, Ra, Ra1, y Ra2 tienen los valores abajo descritos.
En algunas otras realizaciones, en donde el acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico es acido dtrico, puede formarse un enlace adicional entre el acido carboxflico de la formula (III) o (IV) y el atomo de boro. Sin limitarse a ninguna teoria de enlaces qmmicos, en tales realizaciones, el compuesto de la formula general (I) puede representarse por la formula (IIIa) o (IVa):
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o una mezcla de las mismas, en donde las variables P, A, Ra, Ra1, y Ra2 tienen los valores abajo descritos.
Se reconoce que, sin estar limitado por ninguna teoria de enlaces qmmicos, existen otras representaciones que podrian utilizarse para representar este enlace adicional del acido carboxflico con el atomo de boro en las formulas (IIIa) y (IVa).
Se describen los valores siguientes para las variables en cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IIIa), (IV), o (IVa).
La variable P es hidrogeno o un resto bloqueador del grupo amino. Los ejemplos no limitantes de restos bloqueadores del grupo amino se pueden consultar en P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4.a ed.), John Wiley & Sons, NJ (2007), e incluyen, p. ej., acilo, sulfonilo, oxiacilo y grupos aminoacilo.
En algunas realizaciones, P es Rc-C(O)-, Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-, Rc-S(O)2-, or Rc-N(R4c)-S(O)2-, donde Rc se selecciona del grupo constituido por C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico, -RD, -T1-RD, y -T1-R2c, y las variables T1, RD, R2c y R4c tienen los valores abajo descritos.
La variable R4c es hidrogeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar(C1-4 alquilo), cuya porcion arilo esta sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, R4c es hidrogeno C1-4 alquilo. En ciertas realizaciones, R4c es hidrogeno.
La variable T1 es una cadena C1-6 alquileno sustituida con 0-2 R3a o R3b seleccionados independientemente, donde la cadena alquileno esta opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C- o -O-. Cada R3a se selecciona
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independientemente del grupo constituido por -F, -OH, -O(Ci-4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(O)-(Ci-4 alquilo), -CO2H, - CO2(Ci-4 alquilo), -C(O)NH2 y -C(O)-NH(C1-4 alquilo). Cada R3b es independientemente C1-3 alifatico sustituido opcionalmente con R3a o R7; o dos sustituyentes R3b en el mismo atomo de carbono, considerados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalifatico de 3-6 miembros. Cada R7 es un grupo aromatico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones T1 es una cadena C1-4 alquileno.
La variable R2c es halo, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, - NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5 o -C(O)N(R4)2, donde:
cada R4 es independientemente hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo atomo de nitrogeno, considerados junto con el atomo de nitrogeno, forman un anillo heterociclilo de 4-8 miembros sustituido opcionalmente que tiene, ademas del atomo de nitrogeno, 0-2 heteroatomos anulares seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S;
cada R5 independientemente es hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; y
cada R6 independientemente es un grupo alifatico, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente.
La variable RD es un anillo aromatico, heterociclilo o cicloalifatico sustituido o no sustituido, donde cualquiera de estos esta opcionalmente condensado con un anillo aromatico, heterociclilo o cicloalifatico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RD esta sustituido, en los atomos de carbono anulares susceptibles de estar sustituidos, con 0-2 Rd y 0-2 R8d, y cada atomo de nitrogeno anular susceptible de estar sustituido en RD esta no sustituido o esta sustituido con -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -sO2N(R4)2, C1-4 alifatico, un C6-10 arilo sustituido o no sustituido, o un C6-10 ar(C1-4)alquilo, cuya porcion arilo esta sustituida o no sustituida. Las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos. Cada Rd se selecciona independientemente del grupo constituido por C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico, halo, -R1d, -R2d, -T2-R1d y -T2-R2d, donde las variables T2, R, R2d y R8d tienen los valores abajo
descritos. En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente del grupo constituido por C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico y halo.
T2 es una cadena alquileno C1.6 sustituida con 0-2 R3a o R3b seleccionados independientemente, donde la cadena alquileno esta opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -CeC- o -O-. Las variables R3a, R3b y R5 tienen los valores arriba descritos.
Cada R1d es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifatico sustituido o no sustituido.
Cada R2d es independientemente -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CeC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4k - N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, - N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(=NR4)- N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o -C(=NR4)-N(R4)2. Las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos. Cada R8d se selecciona independientemente del grupo constituido por C1-4 alifatico, C1-4 fluoroalifatico, halo, -OH, - O(C1-4 alifatico), -NH2, -NH(C1-4 alifatico) y -N(C1-4 alifatico)2. En algunas realizaciones, cada R8d es independientemente C1-4 alifatico, C1.4 fluoroalifatico o halo.
En algunas realizaciones, RD es un sistema anular mono o bidclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RD es un sistema anular mono o bidclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, purinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo y dihidrobenzoxazinilo. En algunas realizaciones, RD es un sistema anular mono o bidclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo y dihidrobenzoxazinilo.
En algunas realizaciones, los atomos de carbono anulares susceptibles de estar sustituidos en RD estan sustituidos en los atomos de carbono susceptibles de estar sustituidos con 0-1 Rd y 0-2 R8d; donde:
cada Rd es independientemente C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico o halo; y
cada R8d es independientemente C1-4 alifatico, C1-4 fluoroalifatico o halo.
En algunas realizaciones, los atomos de carbono anulares susceptibles de estar sustituidos en RD estan sustituidos con 0-1 Rd y 0-2 R8d, donde:
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T1 es una cadena C1-3 alquileno que no esta sustituida o esta sustituida con R3a o R3b;
cada R1d es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifatico sustituido o no sustituido; y
cada R2d es independientemente -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, - O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5 o -C(O)N(R4)2. Las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos.
En algunas realizaciones, la variable Rd tiene la formula -Q-RE, donde Q es -O-, -NH- o -CH2-, y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifatico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RE es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, P tiene la formula Rc-C(O)-, donde Rc es C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar(Ci-4) alquilo, cuya porcion arilo esta sustituida o no sustituida. En ciertas realizaciones de este tipo, P se selecciona del grupo constituido por acetilo, trifluoroacetilo y fenilacetilo.
En algunas otras realizaciones, P tiene la formula RD-C(O)-, donde RD es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinoxalinilo sustituido o no sustituido. En algunas otras realizaciones adicionales, P tiene la formula has RD-C(O), donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d.
En ciertas realizaciones, P tiene la formula RD-C(O)-, donde RD es 2-pirazinilo. En ciertas realizaciones diferentes, P tiene la formula RD-C(O)-, donde RD es 2,5-dichlorofenilo. En ciertas realizaciones diferentes adicionales, P tiene la formula RD-C(O)-, donde RD es 6-fenil-2-piridinilo.
En algunas otras realizaciones, P tiene la formula R -SO2-, donde R es -R o -T -R , donde T es C1-4 alquileno y Rd es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d.
La variable Ra es hidrogeno, C1.6 alifatico, C1.6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b o -(CH2W CH(R5)-SR5, donde las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos y las variables R5a, R5b, RB, Y y m tienen los valores abajo descritos.
En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico o -(CH2)m-CH2-RB. En algunas otras diferentes, Ra es C1-6 alifatico o -(CH2)m-CH2-RB. En algunas realizaciones mas, Ra es C1-6 alifatico. En otras realizaciones adicionales mas, Ra es isobutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-(benciloxi)bencilo, bencilnaftilmetilo o fenetilo. En ciertas realizaciones, Ra es isobutilo.
La variable Ra1 es hidrogeno, C1.6 alifatico, C1.6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b o -(CH2)m-
CH(R5)-SR5, donde las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos y las variables R5a, R5b, RB, Y y m tienen los valores abajo descritos.
En algunas realizaciones, Ra1 es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1.6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, or -(CH2)m-CH(R5a)- OR5b. En algunas otras realizaciones, Ra1 es hidrogeno, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b. En algunas otras realizaciones adicionales, Ra1 es isobutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4- (benciloxi)bencilo, bencilnaftilmetilo o fenetilo.
En ciertas realizaciones, R es -CH2-R . En ciertas realizaciones diferentes, R es -CH(R )-OR . En ciertas realizaciones diferentes mas, Ra1 es hidrogeno.
La variable Ra2 es hidrogeno, C1.6 alifatico, C1.6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b o -(CH2)m-
CH(R5)-SR5, donde las variables R4, R5 y R6 tienen los valores arriba descritos y las variables RB, R5a, R5b, Y y m tienen los valores abajo descritos.
En algunas realizaciones, Ra2 es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1.6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)- OR5b. En algunas otras realizaciones, Ra2 es isobutilo, 1 -naftilmethilo, 2-naftilmethilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4- hidroxibencilo, 4-(benciloxi)bencilo, bencilnaftilmetilo o fenetilo.
Cada Rb, independientemente, es un sistema anular mono o bidclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente un anillo fenilo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, naftilo, quinolinilo,
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quinoxalinilo o isoquinolinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, RB es un anillo fenilo sustituido o no sustituido.
La variable Y es hidrogeno, -CN o -NO2. En algunas realizaciones, Y es -NO2.
La variable R5a es hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R5a es hidrogeno o un grupo alifatico sustituido o no sustituido. En algunas otras realizaciones, R5a es hidrogeno o C1-6 alifatico. En tales realizaciones, R5a se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo. En ciertas realizaciones de este tipo, R5a es metilo.
La variable R5b es hidrogeno o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R5b es hidrogeno o un grupo alifatico sustituido o no sustituido. En algunas otras realizaciones, R5b es hidrogeno o Ci-6 alifatico. En tales realizaciones, R5b se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo. En ciertas realizaciones de este tipo, R5b es hidrogeno.
La variable m es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas realizaciones diferentes, m es 1.
La variable A es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, A es 0 o 1. En ciertas realizaciones, A es 0.
La variable n es 0, o 1. En ciertas realizaciones, n es 0. En ciertas otras realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, A es 0; Ra es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico o -(CH2)m-CH2-RB; Ra1 es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(O)- o Rc-S(O)2-; Rc es -R, y m es 0 o 1.
En algunas otras realizaciones, A es 0; Ra es C1-6 alifatico o -(CH2)m-CH2-RB; Ra1 es hidrogeno, -(CH2)m-CH2-RB, o - (CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(O)- o Rc-S(O)2-; Rc es -RD; y m es 0 o 1.
En algunas otras realizaciones, A es 0; Ra es C1-6 alifatico; Ra1 es hidrogeno, -(CH2)m-CH2-RB, o -(CH2)m-CH(R5a)- OR5b; P es Rc-C(O); Rc es -RD; y m es 0 o 1.
En algunas otras realizaciones, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es hidrogeno, C1-6 alifatico, C1-6 fluoroalifatico, -(CH2)m- CH2-Rb o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y m es 0 o 1.
En algunas otras realizaciones adicionales, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es hidrogeno, C1-6 alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y m es 0 o 1.
En algunas otras realizaciones adicionales mas, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es hidrogeno, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m- CH(RBa)-OR5b; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y m es 0 o 1.
En ciertas realizaciones, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es -CH2-RB y RB es fenilo; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y RD es 2-
pirazinilo.
En ciertas otras realizaciones, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es hidrogeno; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y RD es 2,5-
diclorofenilo.
En ciertas otras realizaciones adicionales, A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es -CH(R5a)-OR5b; R5a es C1-6 alifatico; R5b es hidrogeno; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; y RD es 6-fenil-2-piridinil-.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (l) se caracteriza por la formula (I-1):
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o una forma cristalina del mismo.
En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (/) se caracteriza por la formula (I-15):
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o una forma cristalina del mismo.
En algunas otras realizaciones adicionales, el compuesto de formula (/) se caracteriza por la formula (I-18):
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o una forma cristalina del mismo.
Metodolog^a General de la Sintesis
Los compuestos de formula (/) se pueden preparar por esterificacion de los acidos boronicos correspondientes. Tales compuestos de acido boronico se pueden preparar por metodos conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la tecnica. Vease, v.g., Adams et. al., Patente U.S. No. 5,780,454; Pickersgill et al., Publicacion de Patente Internacional WO 2005/097809. Una ruta ilustrativa de sintesis se expone a continuacion en el Esquema 1.
Esquema 1:
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El acoplamiento del compuesto i con un aminoacido protegido en N ii, seguido por desproteccion terminal en N, proporciona el compuesto iii o una sal del mismo. Ejemplos de grupos protectores (PG) adecuados incluyen, sin limitacion, grupos protectores acilo, v.g., formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), y metoxisuccinilo; y grupos protectores uretano, v.g., fer-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Opcionalmente, PG es hidrogeno y no es necesaria desproteccion. La reaccion de acoplamiento peptfdico puede conducirse por
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conversion previa del resto acido carboxflico del compuesto ii en un ester o haluro de acido activado, v.g., un ester de O-(N-hidroxisuccinimida), seguido por tratamiento con el compuesto i. Alternativamente, el ester activado puede generarse en situ por contacto del acido carboxflico con un reactivo de acoplamiento peptidico. Ejemplos de reactivos de acoplamiento peptidico adecuados incluyen, sin limitacion, reactivos carbodiimida, v.g., diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC); reactivos de fosfonio, v.g., hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetil-amino)fosfonio (BOP); y reactivos de uronio, v.g. tetrafluoroborato de O-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU).
El compuesto iii se acopla luego con un resto bloqueante del grupo amino, para producir un compuesto iv. Las condiciones de acoplamiento peptfdico arriba descritas para el acoplamiento de los compuestos i y ii son adecuadas tambien para acoplamiento del compuesto iii con el compuesto bloqueante del grupo amino. La desproteccion del resto acido boronico proporciona luego el compuesto v. El paso de desproteccion se realiza preferiblemente por transesterificacion en una mezcla bifasica que comprende el compuesto ester boronico iv, un aceptor organico de acido boronico, un alcanol inferior, un disolvente hidrocarbonado C5-8, y acido acuoso mineral. Otros reactivos que pueden utilizarse para desproteccion del resto acido boronico incluyen, sin limitacion, BCl3, hidruro de litio y aluminio y NaIO4.
Esquema 2:
resto oel grupo bloqueante ce amino **• H
JL
□ / Ra1 AKOPS' 1. condicones de acoplamiento peptidico
H 3 " O m- p 2. desproteccion X-
- A L J
OH
\
■h
OH
O R
A
f-BuB{OH)a. HCI aq
MeORftiexano, t a.
vfi
CH3
ai.L-Ch3
- * ?rly7
CFjGO;
conaidones de acoplamiento peptidico
QHj
Hsfvvr'
*1 h ?-v?
-uN-___
■CH,
h j 7 h r
O R*
Alternativamente, el orden de las reacciones de acoplamiento puede invertirse, como se muestra en el Esquema 2. Asf, un aminoacido vi protegido en O se acopla primeramente con un resto bloqueante del grupo amino, seguido por hidrolisis del ester, para formar el compuesto vii. Opcionalmente, PG' es H y la hidrolisis del ester no es necesaria, conduciendo directamente al compuesto vii. El acoplamiento con el compuesto i y la desproteccion del acido boronico se realizan entonces como se describe arriba para el Esquema 1 fin de proporcionar el compuesto v.
El compuesto v se hace reaccionar con el acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico apropiado para proporcionar el compuesto de formula (/) como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3:
n r»- OH
V^nV-^h U h A 5=
acido affa-hdraxcarboxli co o acido beta-hidroxicarboxilico
H 0 pm
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La conversion de v en el compuesto de formula (/) puede realizarse en condiciones de esterificacion empleando aproximadamente un equivalente molar del acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarbox^lico en un disolvente tal como acetato de etilo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. La conversion de v en el compuesto de formula (/) puede realizarse tambien como se ha descrito arriba empleando un exceso molar del acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico. Ejemplos de otros disolventes adecuados para esta conversion incluyen, pero sin caracter limitante, metil-isobutil-cetona, acetona, acetonitrilo, 2-metil tetrahidrofurano, anisol, acetato de isopropilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, heptano, metil-ciclohexano, ter-butilmetileter, y mezclas de los mismos. La eleccion del disolvente dependera parcialmente de la solubilidad del acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico utilizado. La temperatura seleccionada para la conversion de v en el compuesto de formula (/) dependera en parte del punto de ebullicion del disolvente o mezcla disolventes utilizado(a).
La conversion de v en el compuesto de formula (/) puede ser catalizada por una base de amina organica tal como, pero sin caracter limitante, trietilamina, trietilendiamina, piridina, colidina, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, di-ter- butilpiridina, W-metilmorfolina, /V-metilpiperidina, tetrametilguanidina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, A/,W’-diisopropiletilamina o una mezcla de los mismos.
El compuesto de formula v y el acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico se calientan juntos en el disolvente de eleccion durante cierto periodo de tiempo. Despues de este periodo de tiempo, la mezcla de reaccion se deja enfriar durante cierto periodo de tiempo y el compuesto de formula (/) que precipita por enfriamiento se recoge por filtracion. El enfriamiento puede ser descontrolado o puede controlarse por el uso de un aparato de refrigeracion. La mezcla de reaccion puede agitarse durante este periodo de enfriamiento. Alternativamente, el compuesto de formula (/) puede aislarse tambien de la mezcla de reaccion por enfriamiento seguido por evaporacion del disolvente. La mezcla de reaccion puede sembrarse con cristales del compuesto de formula (/) para efectuar la precipitacion.
Un co-disolvente tal como, pero sin caracter limitante, heptano, metilciclohexano, tolueno, fer-butilmetileter, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos, puede anadirse durante el periodo de enfriamiento. Despues de la adicion del co-disolvente, la mezcla de reaccion puede enfriarse adicionalmente, conduciendo a la precipitacion del compuesto de formula (/). Alternativamente, una vez que se ha anadido el co-disolvente, la mezcla de reaccion puede calentarse nuevamente luego para generar una solucion homogenea, que se enfna a continuacion conduciendo a la precipitacion del compuesto de formula (/). La mezcla de reaccion puede sembrarse con cristales del compuesto de formula (/) a fin de producir la precipitacion.
En otras realizaciones, el compuesto de formula (/) se afsla en forma sustancialmente pura. En tales realizaciones, la pureza es aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 99,5%.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) se afsla en forma cristalina. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) se afsla en forma sustancialmente cristalina. En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (/) se afsla en forma amorfa.
El compuesto de formula (/) puede generarse tambien por la co-liofilizacion del compuesto v y el acido alfa- hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico. Esto se realiza sometiendo una solucion acuosa que comprende el compuesto de formula v y un exceso molar del acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico a jun procedimiento de liofilizacion. En algunas realizaciones, la solucion acuosa comprende adicionalmente un co- disolvente miscible con el agua. Ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, alcohol ter-butilico, metanol, etanol, y mezclas de los mismos. La co-liofilizacion da como resultado una composicion que contiene el compuesto de formula (/) y el exceso de acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico.
Usos, Formulacion, y Administracidn
La presente invencion proporciona compuestos que son inhibidores potentes del proteasoma. Los compuestos pueden ensayarse en vitro o en vivo respecto a su capacidad para inhibir la hidrolisis de los peptidos o degradacion de las protemas mediada por el proteasoma.
En otro aspecto, por tanto, la invencion proporciona un metodo para inhibir una o mas actividades de peptidasa de un proteasoma en una celula, que comprende poner en contacto una celula en donde se desea la inhibicion del proteasoma con un compuesto descrito en esta memoria, o una sal, ester boronico, o anhndrido de acido boronico farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invencion proporciona tambien un metodo para inhibir la proliferacion celular, que comprende poner en contacto una celula en donde se desea dicha inhibicion con un compuesto descrito en esta memoria. La frase "inhibicion de la
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proliferacion celular" se utiliza para denotar la capacidad de un compuesto de la invencion para inhibir el numero de celulas o el crecimiento celular en las celulas puestas en contacto en comparacion con las celulas que no se han puesto en contacto con el inhibidor. Una evaluacion de la proliferacion celular puede hacerse contando las celulas utilizando un contador de celulas o por un ensayo de viabilidad celular, v.g., un ensayo MTT o WST. En el caso en que las celulas se encuentran en crecimiento solido (v.g., un tumor u organo solido), puede hacerse una evaluacion de la proliferacion celular de este tipo por medida del crecimiento, v.g., con calibres, y comparacion de la magnitud del crecimiento de las celulas puestas en contacto con las celulas que no se han puesto en contacto.
Preferiblemente, el crecimiento de las celulas puestas en contacto con el inhibidor se retarda al menos aproximadamente un 50% en comparacion con el crecimiento de las celulas que no se han puesto en contacto. En diversas realizaciones, la proliferacion de las celulas puestas en contacto se inhibe al menos aproximadamente un 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% en comparacion con las celulas que no se han puesto en contacto. En algunas realizaciones, la frase "inhibicion de la proliferacion celular" incluye una reduccion en el numero de celulas puestas en contacto, comparado con las celulas que no se han puesto en contacto. Asf, un inhibidor del proteasoma que inhibe la proliferacion celular en una celula puesta en contacto puede conducir a que la celula puesta en contacto sufra retardo del crecimiento, sufre detencion del crecimiento, sufra muerte celular programada (es decir, apoptosis), o sufra muerte celular por necrosis.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (/), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composicion comprende tambien el acido alfa-hidroxicarboxflico libre o una sal del mismo, o el acido beta-hidroxicarboxflico o una sal del mismo. En tales realizaciones, el acido alfa-hidroxicarboxflico o una sal del mismo o el acido beta-hidroxicarboxflico o una sal del mismo y el compuesto de formula (/) estan presentes en una ratio molar comprendida entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 200:1. En diversas realizaciones, el acido alfa-hidroxicarboxflico o una sal del mismo o el acido beta-hidroxicarboxflico o una sal del mismo y el compuesto de formula (/) estan presentes en una ratio que va desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 200:1, desde aproximadamente 15:1 a aproximadamente 80:1, o desde aproximadamente 20:1 a aproximadamente 40:1.
Si se utiliza una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la invencion en estas composiciones, la sal se deriva preferiblemente de un acido o base inorganico(a) u organico(a). Para revisiones de sales adecuadas, vease, v.g., Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) y Remington: The Science y Practice de Pharmacy, Ed. 20a, A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Ejemplos no limitantes de sales de adicion de acido adecuadas incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Sales de adicion de base adecuadas incluyen, sin limitacion, sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de litio, sodio y potasio; sales de metal alcalinoterreo, tales como sales de calcio y magnesio; otras sales de metales multivalentes, tales como sales de zinc; sales con bases organicas, tales como diciclohexilamina, W-metil-D- glucamina, f-butilamina, etilenodiamina, etanolamina, y colina; y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina, etcetera.
El termino “portador farmaceuticamente aceptable” se incluye en esta memoria para hacer referencia a un material que es compatible con un individuo receptor, preferiblemente un mairnfero, mas preferiblemente un humano, y es adecuado para suministrar un agente activo al sitio diana sin terminar la actividad del agente. La toxicidad o efectos adversos, en su caso, asociados con el portador son preferiblemente conmensurables con una ratio razonable riesgo/beneficio para el uso propuesto del agente activo.
Los terminos “portador”, “excipiente”, o “vehuculo”, se utilizan intercambiablemente en esta memoria, e incluyen cualquiera y la totalidad de disolventes, diluyentes, y otros vehfculos lfquidos, adyuvantes de dispersion o suspension, agentes tensioactivos, modificadores del pH, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglomerantes solidos, lubricantes y analogos, segun sean adecuados para la forma de dosificacion particular deseada. Remington: The Science y Practice de Pharmacy, Ed. 20a, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 describe diversos portadores utilizados en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de las mismas. Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201230 (2004) revisa excipientes farmaceuticamente aceptables utilizados en productos comerciales para solubilizar compuestos para administracion oral o parenteral. Excepto en el caso de que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invencion, por ejemplo por producir un efecto biologico indeseable o
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interaccionar de otro modo de manera deleterea con cualquier o cualesquiera otro(s) Componente(s) de la composicion farmaceuticamente aceptable, se contempla que su utilizacion esta dentro del alcance de esta invencion. Algunos ejemplos de materiales que pueden seguir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin caracter limitante, cambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas del suero, tales como seroalbumina humana, sustancias tampon tales como fosfatos, carbonatos, hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio, glicina, acido sorbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de gliceridos de acidos grasos vegetales saturados, agua, agua exenta de pirogenos, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, y sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloques polietileno-polioxipropileno, lanolina, azucares tales como lactosa, glucosa, sacarosa, y manitol, almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata, celulosa y sus derivados tales como carboximetil-celulosa sodica, etil-celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja, glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol, esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar, acido algmico, solucion salina isotonica, solucion de Ringer, alcoholes tales como etanol, alcohol isopropflico, alcohol hexadedlico, y glicerol, ciclodextrinas tales como hidroxipropil-p- ciclodextrina y sulfobutileter-p-ciclodextrina, lubricantes tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, hidrocarburos del petroleo tales como aceite mineral y petrolatum. Agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes tambien en la composicion, conforme al criterio del formulador.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden fabricarse por metodos bien conocidos en la tecnica tales como granulacion convencional, mezcladura, disolucion, encapsulacion, liofilizacion, o procesos de emulsionamiento, entre otros. Las composiciones pueden producirse en diversas formas, que incluyen granulos, precipitados, o partfculas, polvos, con inclusion de polvos liofilizados, secados por rotacion o secados por pulverizacion, polvos amorfos, tabletas, capsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones.
Conforme a una realizacion preferida, las composiciones de esta invencion se formulan para administracion farmaceutica a un marnffero, preferiblemente un ser humano. Tales composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por via oral, parenteral, por pulverizacion mediante inhalacion, o por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o por un deposito implantado. El termino "parenteral", como se utiliza en esta memoria, incluye tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intra- esternal, intratecal, intrahepatica, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por via oral, intravenosa, o subcutanea. Las formulaciones de la invencion pueden disenarse para ser de accion breve, liberacion rapida, o accion prolongada. Todavfa adicionalmente, los compuestos pueden administrarse por medios locales en vez de sistemicos, tales como administracion (v.g., por inyeccion) en un sitio de tumor.
Formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, pero sin caracter limitante, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, ciclodextrinas, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de algodon, de cacahuete, de mafz, de germen, de oliva, de ricino, y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir tambien adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables esteriles acuosas u oleaginosas pueden formularse conforme a la tecnica conocida utilizando agentes adecuados de dispersion o humectantes y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion, suspension o emulsion esteril inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3- butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solucion de Ringer, U.S.P. y solucion isotonica de cloruro de sodio. Se emplean tambien convencionalmente aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este proposito se puede emplear cualquier aceite fijo no irritante, con inclusion de mono-o digliceridos sinteticos. Se emplean tambien acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo por filtracion a traves de un filtro que retenga las bacterias, o por incorporacion de aceites esterilizantes en la forma de composiciones solidas esteriles que pueden estar disueltas o dispersadas en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de utilizarlas. Las composiciones formuladas para administracion parenteral pueden inyectarse por inyeccion tipo bolus o por inyeccion temporizada, o se pueden administrar por infusion continua.
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Formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, tabletas, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o
a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, celulosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silfcico,
b) aglomerantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y goma arabiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, crospovidona, celulosa, croscarmelosa sodica, almidon-glicolato de sodio, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla bentomtica, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil- fumarato de sodio, acido estearico, polietilenglicoles solidos, lauril-sulfato de sodio, behenato de glicerilo, y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras, la forma de dosificacion puede comprender tambien agentes tampon tales como fosfatos o carbonatos.
Composiciones solidas de un tipo similar pueden emplearse tambien como cargas en capsulas de gelatina duras y blandas rellenadas utilizando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de peso molecular alto y analogos. Las formas de dosificacion solida de tabletas, grageas, capsulas, pfldoras, y granulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Las mismas pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener tambien una composicion tal que liberen el o los ingredientes activos unica o preferentemente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de imbibicion que pueden utilizarse incluyen sustancias polfmeras y ceras. Composiciones solidas de un tipo similar pueden emplearse tambien como cargas en capsulas de gelatina duras y blandas rellenadas utilizando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de peso molecular alto y analogos.
Los compuestos activos pueden encontrarse tambien en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se ha indicado arriba. Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, pfldoras, y granulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos controladores de la liberacion y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion pueden comprender tambien, como ocurre en la practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, v.g., lubricantes de fabricacion de tabletas y otros adyuvantes de fabricacion de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras, las formas de dosificacion pueden comprender tambien agentes tampon. Las mismas pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener tambien una composicion tal que liberen el o los ingredientes activos unica o preferentemente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Ejemplos de composiciones de imbibicion que pueden utilizarse incluyen sustancias polfmeras y ceras. En algunas realizaciones, los excipientes o portadores pueden incluir, pero sin caracter limitante, estearil-fumarato de sodio, carboximetilcelulosa, estearato de magnesio, crospovidona, etilcelulosa, talco, y celulosa microcristalina silicificada.
Formas de dosificacion para administracion local o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen unguentos, papillas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones o parches. El Componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios que puedan ser necesarios. Se consideran tambien dentro del alcance de esta invencion formulaciones oftalmicas, gotas para los ofdos, y gotas para los ojos. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que tiene la ventaja anadida de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificacion pueden producirse por disolucion o dispersion del compuesto en el medio apropiado. Tambien pueden utilizarse intensificadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polfmero.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (/) y excipientes adicionales descritos en esta memoria. En algunas otras realizaciones, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (//) y excipientes adicionales descritos en esta memoria. En algunas otras realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (///) o (/V) y excipientes adicionales descritos en esta memoria.
En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el ester citrato del compuesto (VIII-I), y excipientes adicionales descritos en esta memoria. En otras realizaciones mas,
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la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el ester citrato del compuesto (VIM-15) y excipientes adicionales descritos en esta memoria. En mas realizaciones, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el ester citrato de (VIII-18) y excipientes adicionales descritos en esta memoria.
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En mas realizaciones, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto (I-1) o una forma cristalina del mismo. En todavfa mas realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto (I-15) o una forma cristalina del mismo. En todavfa mas algunas realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto (I-18) o una forma cristalina del mismo.
La description siguiente de composiciones farmaceuticas y metodos para preparation de dichas composiciones farmaceuticas son aplicables a los compuestos de formulas (/), (//), (///), (Ilia), (IV), o (/Va) y diversas realizaciones de estas formulas como se describen en esta memoria. La descripcion que sigue de composiciones farmaceuticas y metodos para preparacion de dichas composiciones farmaceuticas es aplicable tambien a los compuestos (I-1), (I- 15) o (I-18).
En una realization, la composition farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), en donde el compuesto de formula (/) es sustancialmente cristalino. En otra realizacion, el compuesto de formula (/) en la composicion farmaceutica es al menos aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% de una forma cristalina. En otra realizacion adicional, el compuesto de formula (/) en la composicion farmaceutica es una forma cristalina.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas de la invencion proporcionan formas de dosificacion oral solidas estables de compuesto activo, utilizando excipientes que tienen contenido bajo de agua o de humedad, y se fabrican utilizando procesos de formulation secos o no acuosos.
En una realizacion, la composicion farmaceutica es una forma de dosificacion farmaceutica oral, seleccionada del grupo constituido por capsulas, tabletas, pfldoras, polvos, y granulos. En otra realizacion, la forma de dosificacion farmaceutica oral es una capsula, en donde la capsula es una capsula basada en polfmero seleccionada del grupo constituido por gelatina, hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), gelatina de pescado, y pululano. En otra realizacion adicional, la capsula basada en polfmero se selecciona del grupo constituido por gelatina e hidroxipropilmetil- celulosa. En todavfa otra realizacion adicional, la capsula basada en polfmero es una capsula de gelatina dura.
En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende
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aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo; aproximadamente 97% a aproximadamente 99,8% de una carga, y opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante. En otra realizacion adicional, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo; y aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% de una carga.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un adyuvante de flujo opcional, y un tampon opcional. En otra realizacion adicional, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, aproximadamente 86,5% a aproximadamente 99,8% de una carga, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un adyuvante de flujo, y opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un tampon, en peso como porcentaje del peso total.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 12% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, aproximadamente 76,5% a aproximadamente 99,8% de una carga, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un adyuvante de flujo, y opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un tampon, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3%, en peso como porcentaje del peso total. En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, esta presente en la composicion farmaceutica, en una cantidad de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2%, en peso como porcentaje del peso total.
Cargas adecuadas incluyen, pero sin caracter limitante, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina de alta densidad, celulosa microcristalina de baja humedad, almidon pregelatinizado, almidon-glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. En algunas otras realizaciones, la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, celulosa cristalina silicificada, celulosa microcristalina de baja humedad, y mezclas de las mismas. En todavfa algunas otras realizaciones, la carga es celulosa microcristalina de baja humedad. En algunas realizaciones adicionales, la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
En otras realizaciones, la carga esta presente en una cantidad de aproximadamente 97% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total. En algunas otras realizaciones, la carga esta presente en una cantidad de aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% en peso como porcentaje del peso total. En todavfa algunas otras realizaciones, cuando esta presente un lubricante, la cantidad de carga se reduce en la cantidad porcentual correspondiente de lubricante presente. En algunas realizaciones adicionales, la carga esta presente en una cantidad de aproximadamente 86,5% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la carga comprende una primera carga y una segunda carga. La primera carga esta presente en una cantidad de 0% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total, y la segunda carga esta presente en una cantidad de 0% a aproximadamente 99,8% en peso como porcentaje de peso total, siempre que la cantidad total de carga no sea mayor que aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la primera carga esta presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso como porcentaje del peso total, y la segunda carga esta presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso como porcentaje del peso total, siempre que la cantidad total de carga no sea mayor que aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la primera carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la segunda carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
Lubricantes adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, talco, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de sacarosa, estearil-fumarato de sodio, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En otras realizaciones, el lubricante esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 1,5%, en peso como porcentaje del peso total. En todavfa algunas otras realizaciones, el lubricante esta presente en una cantidad de aproximadamente 1%, en peso como porcentaje del peso total.
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Adyuvantes de flujo adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, dioxido de silicio, talco, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el adyuvante de flujo es talco. En otras realizaciones, el adyuvante de flujo esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total. En algunas otras realizaciones, el adyuvante de flujo esta presente en una cantidad que aproximadamente 1%, en peso como porcentaje de peso total. En todavfa algunas otras realizaciones, el adyuvante de flujo esta presente en una cantidad de aproximadamente 2%, en peso con porcentaje del peso total.
Tampones adecuados incluyen citrato de sodio, acido cftrico, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tampon es citrato de sodio. En algunas otras realizaciones, el tampon esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total. En todavfa algunas otras realizaciones, el tampon esta presente en una cantidad de aproximadamente 2%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde:
el acido alfa-hidroxicarboxflico o el acido beta-hidroxicarboxflico es acido cftrico;
A es 0;
Ra es isobutilo;
Ra1 es hidrogeno, Ci-6 alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b;
P es Rc-C(O)-;
Rc es -Rd; m es 0 o 1;
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos; y el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde: el compuesto de formula (/) es (I-1), (I-15) o (I-18);
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos; y el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo; y aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% de una carga; en donde:
el compuesto de formula (/) es (I-1), (I-15) o (I-18); y
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, opcionalmente un lubricante; opcionalmente un adyuvante de flujo; y opcionalmente un tampon; en donde:
el acido alfa-hidroxicarboxflico o el acido beta-hidroxicarboxflico es acido cftrico;
A es 0;
Ra es isobutilo;
Ra1 es hidrogeno, Ci-6 alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b;
P es Rc-C(O)-;
Rc es -Rd; m es 0 o 1;
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos; el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio; el adyuvante de flujo, cuando esta presente, es talco; y el tampon, cuando esta presente, es citrato de sodio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, opcionalmente un lubricante; opcionalmente un adyuvante de flujo; y opcionalmente un tampon, en donde:
el compuesto de formula (/) es (I-1), (I-15) o (I-18);
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
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el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio; el adyuvante de flujo, cuando esta presente, es talco; y el tampon, cuando esta presente, es citrato de sodio.
En algunas realizaciones, la composition farmaceutica comprende aproximadamente 0,2% a aproximadamente
3% del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, aproximadamente 86,5% a aproximadamente
99,8% de una carga, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un adyuvante de flujo, y opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un tampon, en peso como porcentaje de peso total, en donde:
el compuesto de formula (/) es (I-1), (I-15) o (I-18);
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos. el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio; el adyuvante de flujo, cuando esta presente, es talco; y el tampon, cuando esta presente, es citrato de sodio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde el compuesto de formula (/) es (I-1). En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde el compuesto de formula (/) es (I-1); la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos; y el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo; en donde el compuesto de formula (/) es (1-1); y la forma cristalina es la Forma 2.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 y celulosa microcristalina de baja humedad. En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (1-1) Forma 2 y celulosa microcristalina silicificada. En todavia algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, y estearato de magnesio. En todavia algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina, y estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, y talco. En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 y almidon pregelatinizado. En todavia algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 almidon pregelatinizado, talco, y estearato de magnesio. En todavia algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, talco, y estearato de magnesio. En algunas realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, talco, estearato de magnesio, y citrato de sodio. En algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, talco, estearato de magnesio, y almidon pregelatinizado. En todavia algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I-1) Forma 2 celulosa microcristalina de baja humedad, talco, estearato de magnesio, y almidon-glicolato de sodio.
Cuando el compuesto de formula (/) se somete a condiciones hidrolUicas, la portion ester de la molecula se hidroliza para dar el compuesto de formula (VIII) en una ratio molecular 1:1.
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Utilizando un metodo analrtico que implica condiciones hidrolrticas para la preparation de la muestra, se mide la cantidad del compuesto de formula (V///) presente en una muestra de test (vease v.g. Metodo Analrtico de Test 1, mas adelante), por comparacion con un estandar de referencia de pureza conocida. Cuando se utiliza un metodo analrtico que no somete a la muestra a condiciones hidrolrticas, la cantidad del compuesto de formula (V///) presente en la muestra del compuesto de formula (/) se mide por comparacion con un estandar de referencia de pureza
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conocida (vease v.g. Metodo Analftico de Test 2, mas adelante). Para ello, la cantidad del compuesto de formula (VIII) medida en el Metodo Analftico de Test 1 menos la cantidad del compuesto de formula (VIII) medida en el Metodo Analftico de Test 2, da la cantidad del compuesto de formula (VIII) en la muestra que se deriva de la hidrolisis del compuesto de formula (I). Basandose en una ratio molecular 1:1 para la conversion del compuesto de formula (I) en el compuesto de formula (VIII), una conversion de peso molecular da la cantidad de compuesto de formula (I) presente en la muestra de test.
Se reconocera que tales metodos analfticos que se escriben inmediatamente arriba, y en la Seccion Experimental que sigue son aplicables de manera similar a cualquiera de los compuestos de las formulas (I), (II), (III), (IIIa), (IV), o (IVa) y diversas realizaciones de estas formulas que se describen en esta memoria. Tales metodos analfticos que se describen inmediatamente arriba y en la Seccion Experimental siguiente son aplicables de manera similar a los compuestos (I-1), (I-15) o (I-18).
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de formula (VIII) presente en una composicion farmaceutica se determina por medida de la cantidad del compuesto de formula (VIII) que esta presente despues de someter la muestra a condiciones en las cuales el compuesto de formula (I) se hidroliza para dar el compuesto de formula (VIII).
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, presente en una composicion farmaceutica se expresa como la cantidad equivalente sobre una base molar en peso del compuesto de formula (VIII-1).
En algunas realizaciones, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de dosis unitaria que comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo.
En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, en donde el compuesto de formula (I-1), esta presente en una cantidad equivalente a una base molar en peso de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,0 mg del compuesto de formula (VIII-1). En todavfa algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, en donde el compuesto de formula (I-1) esta presente en una cantidad equivalente a una base molar en peso de aproximadamente 0,15 mg a aproximadamente 2,2 mg del compuesto de formula (VIII-1). En todavfa algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, en donde el compuesto de formula (I-1) esta presente en una cantidad equivalente a una base molar el peso de aproximadamente 0,18 mg a aproximadamente 0,22 mg del compuesto de formula (VIII-1). En algunas realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, en donde el compuesto de formula (I-1) esta presente en una cantidad equivalente a una base molar en peso de aproximadamente 0,46 mg a aproximadamente 0,54 mg del compuesto de formula (VIII-1). En todavfa algunas realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, en donde el compuesto de formula (I-1) esta presente en una cantidad equivalente a una base molar en peso de aproximadamente 1,80 mg a aproximadamente 2,20 mg del compuesto de formula (VIII-1).
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, presente en una composicion farmaceutica, se expresa como la cantidad equivalente del compuesto de formula (VIlI-1), basada en los pesos moleculares relativos del compuesto de formula (I-1) y el compuesto de formula (VIII-1).
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende aproximadamente 0,143 mg a aproximadamente 4,3 mg del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, medida como aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,0 mg del compuesto de formula (VIII-1), sobre una base de peso por peso.
En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende aproximadamente 0,214 mg a aproximadamente 3,15 mg del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, medida como aproximadamente 0,15 mg a aproximadamente 2,2 mg del compuesto de formula (VIII-1), sobre una base de peso por peso.
En todavfa algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende aproximadamente 0,258 mg a aproximadamente 0,315 mg del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, medida como aproximadamente 0,18 mg a aproximadamente 0,22 mg del compuesto de formula (VIII-1), sobre una base de peso por peso.
En todavfa algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende aproximadamente 0,659 mg a aproximadamente 0,773 mg del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del
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mismo, medida como aproximadamente 0,46 mg a aproximadamente 0,54 mg del compuesto de formula (VIII-I), sobre una base de peso por peso.
En algunas realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende aproximadamente 2,58 mg a aproximadamente 3,15 mg del compuesto de formula (I-1), o una forma cristalina del mismo, medida como aproximadamente 1,80 mg a aproximadamente 2 ,20 mg del compuesto de formula (VIII-I), sobre una base de peso por peso.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona un proceso para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica oral del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en donde la forma de dosificacion farmaceutica oral es una capsula, que comprende los pasos de:
(a-1) mezclar uno con otro la carga tamizada y el compuesto tamizado de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en una bolsa;
(a-2) pasar la mezcla resultante del paso (a-1) por un tamiz, y mezclar a continuacion;
(a-3) tamizar carga adicional a traves del mismo tamiz, hacerla pasar a la misma bolsa, y mezclar en el mismo aparato mezclador;
(a-4) repetir el paso (a-3) hasta 2 veces;
(a-5) tomar la mezcla resultante del paso (a-4), y encapsularla utilizando un sistema de llenado de capsulas; y
(a-6) clasificar por peso las capsulas resultantes del paso (a-5).
En algunas realizaciones, el paso (a-3) puede repetirse 3 o mas veces.
Cuando esta presente un lubricante en la composicion farmaceutica, la invencion proporciona un proceso para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica oral del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en donde la forma de dosificacion farmaceutica oral es una capsula, que comprende los pasos de:
(b-1) mezclar uno con otro la carga tamizada, y el compuesto tamizado de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en una bolsa;
(b-2) pasar la mezcla resultante del paso (b-1) por un tamiz, y mezclar a continuacion;
(b-3) tamizar carga adicional a traves del mismo tamiz, hacerla pasar a la misma bolsa, y mezclar en el mismo aparato mezclador;
(b-4) repetir el paso (b-3) hasta 2 veces;
(b-5) mezclar uno con otro la mezcla del paso (b-4), y lubricante tamizado;
(b-6) tomar la mezcla resultante del paso (b-5), y encapsularla utilizando un sistema de llenado de capsulas; y
(b-7) clasificar por peso las capsulas resultantes del paso (b-6).
En algunas realizaciones, el paso (b-3) puede repetirse tres o mas veces. Cuando estan presentes Componentes adicionales en la composicion farmaceutica, tales como tampon, segunda carga, o adyuvante de flujo, los mismos pueden anadirse en cualquiera de los pasos (b-1) o (b-3). La cantidad total de cada Componente de la composicion farmaceutica puede anadirse en un solo paso o puede descomponerse en varias cantidades, que pueden ser o no del mismo peso, y anadirse en ocasiones o pasos individuales (b-1) o (b-3).
En algunas realizaciones, la invencion proporciona un proceso para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica oral del compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en donde la forma de dosificacion farmaceutica oral es una capsula, que comprende los pasos de
(c-1) pasar la carga por un tamiz, y ponerla luego en un aparato mezclador de alta cizalladura;
(c-2) pasar el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, por un tamiz, y ponerlo luego en el mismo aparato mezclador de alta cizalladura;
(c-3) pasar la carga por un tamiz y ponerla luego en el mismo aparato mezclador de alta cizalladura;
(c-4) mezclar utilizando el mismo aparato mezclador de alta cizalladura durante menos de 10 min; (c-5) recoger la mezcla resultante del paso (c-4), y encapsularla utilizando un sistema de llenado de capsulas, y
(c-6) clasificar por peso las capsulas resultantes del paso (c-5).
En algunas realizaciones, cuando se utiliza el aparato mezclador de alta cizalladura, pueden anadirse Componentes adicionales que estan presentes en la composicion farmaceutica por repeticion del paso (c-1) o el paso (c-3).
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) utilizado en los procesos para preparar las formas de dosificacion orales solidas arriba descritas se selecciona del grupo constituido por (I-1), (I-15) o (I-18). En algunas
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realizaciones, el compuesto de formula (/) utilizado en los procesos para preparacion de formas de dosificacion orales solidas descritas anteriormente es (/-1).
Los pasos de proceso resenados anteriormente pueden realizarse utilizando aparatos y equipo convencionales. Para una revision, vease: v.g. Remington: The Science y Practice de Pharmacy, edicion 21a, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Los pasos de mezcladura arriba resenados pueden realizarse en cualquier aparato mezclador convencional. En algunas realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual esta comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 45 min. En algunas otras realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual esta comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 20 min. En todavfa algunas otras realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual esta comprendido entre aproximadamente 2 min y aproximadamente 15 min.
El paso de mezcladura arriba resenado puede realizarse en cualquier bolsa de polietileno convencional. En algunas realizaciones, el paso de mezcladura requiere entre aproximadamente 30 s y 5 min. En algunas realizaciones, el paso de mezcladura arriba resenado puede realizarse en un contenedor de acero inoxidable.
El paso de mezcladura que utiliza el aparato mezclador de alta cizalladura puede realizarse en cualquier aparato mezclador convencional de alta cizalladura. Un ejemplo de un aparato mezclador de alta cizalladura de este tipo es vendido como Lab High Shear Granulator (Key International, Inc., Englishtown, NJ). En algunas realizaciones, la mezcladura se realiza durante menos de aproximadamente 10 min. En algunas otras realizaciones, la mezcladura se efectua durante menos de aproximadamente 5 min.
El paso de llenado de las capsulas arriba resenado puede realizarse en cualquier sistema o aparato de llenado de capsulas convencional. En algunas realizaciones, el sistema de llenado de capsulas es semiautomatico, y puede manipular tamanos de lote pequenos. Un ejemplo de un sistema de llenado de capsulas de este tipo se vende como In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, Reino Unido). En algunas realizaciones, el sistema de llenado de capsulas es manual. Un ejemplo de un aparato de llenado de capsulas de este tipo es vendido como ProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, EE.UU.).
En algunas realizaciones, las capsulas son capsulas de gelatina dura, vendidas como Coni-Snap® (Capsugel, Peapack, NJ). Un experto en la tecnica podra seleccionar el tamano y color de las capsulas apropiados. En algunas realizaciones, las capsulas tienen un peso de llenado de 85 mg, 120 mg, o 150 mg.
El paso de clasificacion por peso arriba resenado puede realizarse utilizando cualquier aparato o maquina convencional de clasificacion por peso. Un ejemplo de un aparato o maquina de clasificacion por peso es vendido como el SADE SP Bench Top Tablet y Capsule Weight Sorter (AC Compacting LLC, North Brunswick, NJ, EE.UU.).
En algunas realizaciones, las capsulas se envasan en botellas, bolsas de papel metalizado o envases burbuja. En algunas otras realizaciones, las capsulas se envasan en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) selladas por induccion termica. En otra realizacion, las capsulas se envasan en bolsas de papel metalizado selladas y hermeticas. En otra realizacion adicional, las capsulas se envasan en envases burbuja de papel metalizado. En algunas otras realizaciones, las capsulas se envasan con un desecante.
La estabilidad ffsica y qmmica de la forma de dosificacion farmaceutica oral pueden ensayarse de manera convencional, por ejemplo, la medida de disolucion, tiempo de desintegracion, pureza para los productos de degradacion del compuesto de formula (/), despues de almacenamiento a temperaturas diferentes y durante periodos de tiempo diferentes.
En algunas otras realizaciones, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas para uso parenteral. En todavfa algunas otras realizaciones, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas lfquidas para uso parenteral u oral.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) se formula como un polvo liofilizado, de manera analoga a la descrita en Plamondon et al., WO 02/059131 incorporado por la presente por referencia en su totalidad. En tales realizaciones, una mezcla acuosa que comprende un acido alfa-hidroxicarboxflico o un acido beta-hidroxicarboxflico se liofiliza para formar el compuesto de formula (/).
En algunas realizaciones, el polvo liofilizado comprende tambien acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta- hidroxicarboxflico libre. Preferiblemente, el compuesto acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico libre y el compuesto de formula (/) estan presentes en la mezcla en una ratio molar que oscila desde aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 100:1, mas preferiblemente desde aproximadamente 5:1 a
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aproximadamente 100:1. En diversas realizaciones en las que el compuesto acido alfa-hidroxicarbox^lico o acido beta-hidroxicarbox^lico es acid
o dtrico, el polvo liofilizado comprende acido dtrico libre, y el ester boronato correspondiente en una ratio molar que va desde aproximadamente l0:1 a aproximadamente 100:1, desde aproximadamente 20:1 a aproximadamente 100:1, o desde aproximadamente 40:1 a aproximadamente 100:1.
En algunas realizaciones, el polvo liofilizado comprende acido dtrico y un compuesto de formula (/) sustancialmente exento de otros Componentes. Sin embargo, la composicion puede comprender ademas uno o varios otros excipientes, portadores, diluyentes, cargas, sales, tampones, agentes de aumento de volumen, estabilizadores, solubilizadores, y otros materiales farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. La preparacion de formulaciones farmaceuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, v.g., en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, edicion 20a, editor A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, o ultima edicion, y Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004).
Despues de la disolucion en medio acuoso, se establece el equilibrio entre el compuesto ester boronato de formula (/) y el compuesto de acido boronico libre correspondiente. En algunas realizaciones, el equilibrio se alcanza rapidamente, v.g., en el transcurso de 1-15 min, despues de la adicion del medio acuoso. Las concentraciones relativas de ester boronato, acido boronico, y cualquier especie qmmica intermedia presente en el equilibrio dependen de parametros tales como, v.g., pH de la solucion, temperatura, naturaleza del acido alfa- hidroxicarboxflico o acido beta-hidroxicarboxflico, y la ratio del acido alfa-hidroxicarboxflico o acido beta- hidroxicarboxflico al compuesto ester boronato de formula (/) presente en el polvo liofilizado.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), un agente de aumento de volumen, y un tampon. En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), un agente de aumento de volumen, y un tampon en un polvo liofilizado.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) esta preformado. En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (/) se forma en situ, a partir del compuesto de acido boronico correspondiente de formula (V///). En todavfa algunas otras realizaciones, el compuesto (/-1) esta preformado. En todavfa mas algunas otras realizaciones, el compuesto (I-15) se forma in situ a partir del compuesto (VIII-15).
Agentes adecuados de aumento de volumen incluyen glicina. En algunas realizaciones, la cantidad del agente de aumento de volumen presente es aproximadamente 1% peso/volumen (p/v) a aproximadamente 5% p/v. En algunas otras realizaciones, la cantidad del agente de aumento de volumen presente es aproximadamente 3% p/v.
Tampones adecuados incluyen citrato de sodio, acido dtrico, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tampon es citrato de sodio, y acido dtrico.
En algunas realizaciones, el tampon esta presente en una concentracion de aproximadamente 45 mM a aproximadamente 65 mM. En algunas otras realizaciones, el tampon esta presente en una concentracion de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 60 mM.
En algunas realizaciones, la ratio del tampon al compuesto de formula (/) es desde aproximadamente 50:1 a aproximadamente 10:1. En algunas otras realizaciones, la ratio del tampon al compuesto de formula (/) es de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 10:1. En todavfa algunas otras realizaciones, la ratio del tampon al compuesto de formula (/) es aproximadamente 20:1.
En algunas realizaciones, el pH de la composicion farmaceutica esta comprendido entre aproximadamente pH 4,7 y pH 6,1. El pH de la composicion farmaceutica puede ajustarse utilizando cualquier acido inorganico o acido organico adecuado.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (/), un agente de aumento de volumen, y un tampon; en donde:
el acido alfa-hidroxicarboxflico o el acido beta-hidroxicarboxflico es acido cftrico;
A es 0;
Ra es isobutilo;
Ra1 es hidrogeno, C-i-a alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b;
P es Rc-C(O)-;
Rc es -Rd; m es 0 o 1;
el agente de aumento de volumen es glicina, y el tampon es citrato de sodio, y acido cftrico.
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En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I), un agente de aumento de volumen, y un tampon; en donde:
el compuesto de formula (I) esta representado por los compuestos (I-1), (I-15) o (I-18); el agente de aumento de volumen es glicina, y el tampon es citrato de sodio, y acido cftrico.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I), un agente de aumento de volumen, y un tampon en un polvo liofilizado; en donde:
el acido alfa-hidroxicarboxflico o el acido beta-hidroxicarboxflico es acido cftrico;
A es 0;
Ra es isobutilo;
Ra1 es hidrogeno, Ci-6 alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b;
P es Rc-C(O)-;
Rc es -Rd; m es 0 o 1;
el agente de aumento de volumen es glicina, y
el tampon es citrato de sodio y acido cftrico.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto de formula (I), un agente de aumento de volumen, y un tampon en un polvo liofilizado; en donde:
el compuesto de formula (I) esta representado por los compuestos (I-1), (I-15) o (I-18); el agente de aumento de volumen es glicina, y el tampon es citrato de sodio y acido cftrico.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto (I-1) en un polvo liofilizado. En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto (I-1), glicina, citrato de sodio, y acido cftrico en un polvo liofilizado. En algunas otras realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende el compuesto (I-15) en un polvo liofilizado. En algunas otras realizaciones adicionales mas, la composicion farmaceutica comprende el compuesto (I-15), glicina, citrato de sodio y acido cftrico en un polvo liofilizado.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de dosis unitaria que comprende el compuesto de formula (I-1), un agente de aumento de volumen, y un tampon en un polvo liofilizado. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-1), glicina, citrato de sodio, y acido cftrico en un polvo liofilizado.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-1) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg del compuesto de formula (VIII-1). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-1) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg del compuesto de formula (VMI-1). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-1) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, o aproximadamente 5,0 mg del compuesto de formula (VIII-1). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-1) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 3,5 mg del compuesto de formula (VIII-1).
En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,50 g. En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,03 g a aproximadamente 0,250 g. En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,06 g a aproximadamente 0,125 g.
En algunas realizaciones, el citrato de sodio y acido cftrico esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,005 g hasta aproximadamente 0,250 g de ion citrato. En algunas realizaciones, el citrato de sodio y acido cftrico esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,025 g hasta aproximadamente 0.125 g de ion citrato.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de dosis unitaria que comprende el compuesto de formula (I-15), un agente de aumento de volumen, y un tampon en un polvo liofilizado. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (I-15), glicina, citrato de sodio, y acido cftrico en un polvo liofilizado.
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-15) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg del compuesto de formula (VIII-15). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-15) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg del compuesto de formula (VIM-15). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-l5) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, o aproximadamente 5,0 mg del compuesto de formula (VIII-15). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I-15) esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente sobre una base molar en peso de aproximadamente 3,5 mg del compuesto de formula (VIII-15).
En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,50 g. En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,03 g a aproximadamente 0,250 g. En algunas realizaciones, la cantidad de glicina presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria es aproximadamente 0,06 g a aproximadamente 0,125 g.
En algunas realizaciones, el citrato de sodio y acido cftrico esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,005 g hasta aproximadamente 0,250 g de ion citrato. En algunas realizaciones, el citrato de sodio y acido cftrico esta presente en la composicion farmaceutica de dosis unitaria en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,025 g hasta aproximadamente 0.125 g de ion citrato.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para preparacion del compuesto de formula (I) como un polvo liofilizado; comprendiendo el metodo los pasos:
(d-1) combinar:
i. una mezcla disolvente acuosa;
ii. El compuesto de formula (I);
iii. Un agente de aumento de volumen; y
iv. Un tampon; para formar una mezcla; y (d-2) liofilizar la mezcla.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) se forma en formula (VIII). Asf, la invencion proporciona tambien un metodo para un polvo liofilizado; comprendiendo el metodo los pasos:
(e-1) combinar:
i. una mezcla disolvente acuosa;
ii. El compuesto de formula (VIII);
iii. Un agente de aumento de volumen; y
iv. Un acido alfa-hidroxicarboxflico, o una sal del mismo; o un acido beta-hidroxicarboxflico, o una sal del mismo; o una combinacion de los mismos; para formar una mezcla; y
(e-2) liofilizar la mezcla.
En algunas realizaciones, la mezcla disolvente acuosa comprende uno o mas co-disolventes ademas de agua. En algunas realizaciones, el co-disolvente es miscible con el agua. En algunas otras realizaciones, el codisolvente es un alcohol con inclusion, pero sin caracter limitante, de etanol, alcohol ter-butflico y mezclas de los mismos. En algunas otras realizaciones, el codisolvente es alcohol ter-butflico.
En algunas realizaciones, en la mezcla disolvente acuosa comprende aproximadamente 1% v/v a aproximadamente 40% v/v de alcohol. En algunas otras realizaciones, la mezcla disolvente acuosa comprende aproximadamente 3% v/v a aproximadamente 10% v/v de alcohol. En algunas otras realizaciones, la mezcla disolvente acuosa comprende aproximadamente 3% v/v a aproximadamente 6% v/v de alcohol ter-butflico. En todavfa algunas otras realizaciones, la mezcla disolvente comprende aproximadamente 3% v/v a aproximadamente 6% v/v de alcohol ter-butflico. En todavfa algunas otras realizaciones adicionales, la mezcla disolvente comprende aproximadamente 5% v/v de alcohol ter-butflico.
En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para preparacion del compuesto (I-1) como un polvo liofilizado, comprendiendo el metodo los pasos:
(f-1) combinar:
i. agua;
ii. El compuesto (I-1);
iii. glicina;
iv. citrato de sodio; y
v. acido cftrico; para formar una mezcla; y
situ a partir del compuesto correspondiente de preparacion del compuesto de formula (I) como
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(f-2) liofilizar la mezcla.
En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para preparacion del compuesto (I-15) como un polvo liofilizado, comprendiendo el metodo los pasos:
(g-1) combinar:
i. una mezcla acuosa de solventes que comprende agua y alcohol ferf-butilico;
ii. el compuesto (VIM-15);
iii. glicina;
iv. citrato de sodio; y
v. acido cftrico; para formar una mezcla; y (g-2) liofilizar la mezcla.
La liofilizacion o secado por congelacion puede realizarse utilizando cualesquiera liofilizadores o secadores por congelacion convencionales. En algunas realizaciones, la liofilizacion comprende los pasos: (i) carga de la mezcla lfquida como se ha preparado anteriormente, y congelacion; (ii) recocido; (iii) segundo ciclo de congelacion; (iv) secado a vado; y (v) secado secundario. Las temperaturas y tiempos para cada paso dependeran del liofilizador o secador por congelacion que se emplee.
En algunas realizaciones, el polvo liofilizado resultante tiene un contenido residual de humedad menor que aproximadamente 2%. En algunas otras realizaciones, el polvo liofilizado resultante tiene un contenido residual de humedad menor que aproximadamente 1%.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto de formula (/) como una forma de dosificacion farmaceutica lfquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto de formula (/) con un disolvente acuoso adecuado para administracion farmaceutica. Disolventes de reconstitucion adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, agua, solucion salina, solucion salina tamponada de fosfato (PBS), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente de reconstitucion es agua, agua para inyeccion, solucion salina, y mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, disolvente de reconstitucion es agua para inyeccion. Despues de la reconstitucion, la forma de dosificacion farmaceutica lfquida puede contener concentraciones del compuesto de formula (/) como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (/-1) como una forma de dosificacion farmaceutica lfquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (/-1) como se describe en esta memoria, con un disolvente acuoso adecuado para administracion farmaceutica. En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (I-1) como una forma de dosificacion farmaceutica ifquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (I-1) como se describe en esta memoria con agua para inyeccion, o solucion salina normal. En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (I-1) como una forma de dosificacion farmaceutica lfquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (I-1) como se describe en esta memoria con agua para inyeccion.
En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (I-15) como una forma de dosificacion farmaceutica lfquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (I-15) como se describe en esta memoria, con un disolvente acuoso adecuado para administracion farmaceutica. En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (I-15) como una forma de dosificacion farmaceutica kquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (I-15) como se describe en esta memoria con agua para inyeccion, o solucion salina normal. En algunas realizaciones, se proporciona un metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica del compuesto (I-15) como una forma de dosificacion farmaceutica lfquida, comprendiendo dicho metodo el paso de reconstituir un polvo liofilizado del compuesto (I-15) como se describe en esta memoria con agua para inyeccion.
Despues de la reconstitucion en un disolvente de reconstitucion, se establece un equilibrio entre el compuesto de formula (/) y el acido boronico correspondiente de formula (VIII). Tfpicamente, el equilibrio se alcanza en seguida dentro de aproximadamente 10-15 min despues de la adicion del disolvente de reconstitucion. Las concentraciones relativas del ester boronato y el acido boronico presentes en el equilibrio dependen del pH de la solucion, la temperatura, y la ratio de compuesto alfa-hidroxiacido o beta-hidroxiacido a compuesto acido boronico.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida que comprende el compuesto de formula (/), y excipientes adicionales descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica lfquida es adecuada para uso parenteral. En algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica lfquida es adecuada por uso oral.
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En tales realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida comprende el compuesto de formula (/), un tampon, y opcionalmente un modificador de la tonicidad.
En algunas realizaciones, la ratio del tampon al compuesto de formula (/) es de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 10:1. En algunas otras realizaciones, la ratio del tampon a compuesto de formula (I) es de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 10:1. En todavfa algunas otras realizaciones, la ratio del tampon al compuesto de formula (/) es aproximadamente 20:1.
En otras realizaciones, el tampon esta presente en una concentracion de aproximadamente 45 mM a aproximadamente 65 mM. En algunas otras realizaciones, el tampon esta presente en una concentracion de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 60 mM.
Tampones adecuados incluyen citrato de sodio, acido cftrico, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tampon es citrato de sodio, y acido cftrico.
Modificadores de la tonicidad adecuada incluyen, pero sin caracter limitante, aminoacidos tales como arginina, histidina, y glicina; sabes tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio, propilenglicol; y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el modificador de la tonicidad es propilenglicol. En algunas otras realizaciones, el modificador de la tonicidad es cloruro de sodio.
Despues de la disolucion en una mezcla acuosa de disolventes, se establece un equilibrio entre el compuesto de formula (/) y el acido boronico correspondiente de formula (VIII). Asf, un compuesto de formula (/) o un compuesto de formula (VIII) pueden utilizarse en la preparacion de la composicion farmaceutica ftquida. Tfpicamente, el equilibrio se alcanza en seguida dentro de aproximadamente 10-15 min despues de la adicion de la mezcla acuosa de disolventes. Las concentraciones relativas del ester boronato y el acido boronico presentes en el equilibrio dependen del pH de la solucion, la temperatura, y la ratio del compuesto alfa-hidroxiacido o beta-hidroxiacido a compuesto de acido boronico. En algunas realizaciones, el exceso de alfa-hidroxiacido o beta-hidroxiacido puede actuar como estabilizador, que desplaza el equilibrio hacia el ester boronato. En algunas realizaciones, el modificador de la tonicidad puede actuar tambien como estabilizador.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida comprende ademas opcionalmente un conservante.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida comprende el compuesto de formula (I), un tampon, y opcionalmente un modificador de la tonicidad; en donde:
el acido alfa-hidroxicarboxftico o el acido beta-hidroxicarboxftico es acido cftrico;
A es 0;
Ra es isobutilo;
Ra1 es hidrogeno, C-i-a alifatico, -(CH2)m-CH2-RB o -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b;
P es Rc-C(O)-;
Rc es -Rd; m es 0 o 1;
el tampon es citrato de sodio y acido cftrico; y
el modificador de la tonicidad, cuando esta presente, es cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida comprende el compuesto de formula (/), un tampon, y opcionalmente un modificador de la tonicidad; en donde:
el compuesto de formula (/) esta representado por los compuestos (I-1), (I-15) o (I-18); el tampon es citrato de sodio y acido cftrico; y
el modificador de la tonicidad, cuando esta presente, es cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, en donde el acido alfa-hidroxicarboxftico o acido beta-hidroxicarboxftico es acido cftrico, la composicion farmaceutica ftquida del compuesto de formula (/) comprende el compuesto de formula (/), agua, acido cftrico, citrato de sodio, y cloruro de sodio. En algunas otras realizaciones, en donde el acido alfa-hidroxicarboxftico o acido beta-hidroxicarboxftico es acido cftrico, la composicion farmaceutica ftquida comprende el compuesto de formula (/), agua, acido cftrico y propilenglicol. En todavfa algunas otras realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida comprende el compuesto de formula (/), en donde el compuesto de formula (/) es el compuesto (I-1), agua, acido cftrico, citrato de sodio y cloruro de sodio.
En tales realizaciones, en donde el acido alfa hidroxicarboxftico o acido beta-hidroxicarboxftico es acido cftrico, la forma de dosificacion farmaceutica ftquida del compuesto de formula (/) tiene un pH comprendido entre aproximadamente pH 3 y aproximadamente pH 7. En algunas de tales realizaciones, el pH esta entre aproximadamente pH 4,9 y aproximadamente pH 6,7. En ciertas otras de tales realizaciones, el pH se encuentra entre aproximadamente pH 5,5 y aproximadamente pH 6,5.
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En algunas realizaciones, en las que el acido alfa-hidroxicarboxftico o acido beta-hidroxicarboxftico es acido cftrico, la composicion farmaceutica ftquida del compuesto de formula (/) se prepara en situ a partir de una solucion vetftculo de stock y el compuesto de formula (VIII). En algunas realizaciones, la solucion vetftculo de stock comprende agua, acido cftrico, citrato de sodio y propilenglicol. En tales realizaciones, la solucion resultante puede diluirse ulteriormente con solucion vetftculo de stock o con una solucion de cloruro de sodio para generar composiciones farmaceuticas ftquidas del compuesto de formula (/) de concentraciones deseadas.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, que comprende el compuesto de formula (/), un tampon, y opcionalmente un modificador de la tonicidad. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria comprende el compuesto de formula (/), un tampon, y opcionalmente un modificador de la tonicidad, en donde el compuesto de formula (/) es el compuesto (I-1). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) esta presente en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria en una concentracion de aproximadamente 0,5 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL del compuesto de formula (VIII). En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (/) esta presente en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria en una concentracion de aproximadamente 1 mg/mL del compuesto de formula (VIII). En algunas otras realizaciones, en donde el compuesto de formula (/) es el compuesto (I-1), el compuesto (I-1) en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria esta presente en una concentracion de aproximadamente 0,5 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL del compuesto de formula (VIII-I). En algunas otras realizaciones adicionales, en donde el compuesto de formula (/), es el compuesto (I-1), el compuesto (I-1) en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria esta presente en una concentracion de aproximadamente 1 mg/mL del compuesto de formula (VIII-I). En algunas otras realizaciones adicionales mas, donde el compuesto de formula (/) es el compuesto (I-15), el compuesto (I-15) en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria esta presente con una concentracion de aproximadamente 1 mg/mL del compuesto de formula (VIII-15).
En algunas realizaciones en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, el citrato de sodio y acido cftrico estan presentes en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,005 g hasta aproximadamente 0,250 g de ion citrato. En algunas realizaciones en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, el citrato de sodio y el acido cftrico estan presentes en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,025 g hasta aproximadamente 0,125 g de ion citrato.
En algunas realizaciones en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, el cloruro de sodio esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,0045 g hasta aproximadamente 0,09 g. En algunas realizaciones de la unidad composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, el cloruro de sodio esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 g hasta aproximadamente 0,04 g.
En algunas realizaciones en la composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria, la composicion farmaceutica se almacena congelada hasta su utilizacion.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para preparar el compuesto de formula (/), como una composicion farmaceutica ftquida de dosis unitaria; comprendiendo el metodo los pasos:
(h-1) disolver el tampon en un disolvente acuoso;
(h-2) disolver el compuesto de formula (/), o una forma cristalina del mismo, en la mezcla obtenida en el paso (h-1);
(h-3) disolver el modificador de la tonicidad en la mezcla obtenida en el paso (h-2);
(h-4) anadir adicionalmente disolvente acuoso al volumen de lote requerido; y (h-5) llenar viales con una cantidad de la mezcla obtenida en el paso (h-4).
En algunas realizaciones, los viales se tapan despues del paso (h-5). En algunas otras realizaciones, se borbotea nitrogeno a traves de la mezcla antes del paso (h-5). En algunas otras realizaciones, despues del paso (h-5), el ftquido de los viales puede cubrirse con nitrogeno antes de taparlos.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (/) se forma en situ a partir del compuesto de formula (V///). En tales realizaciones, en el paso (h-2), se anade a la mezcla el compuesto de formula (VIII), o una forma cristalina del mismo. En algunas realizaciones, el alfa-hidroxiacido o beta hidroxiacido se anade en el paso (h-2). En algunas otras realizaciones, el alfa-hidroxiacido o beta-hidroxiacido esta presente el paso (h-1) como el tampon.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan preferiblemente para administracion a un paciente que sufre, o se halla en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por el proteasoma. El termino “paciente”, como se utiliza en esta memoria, significa un animal, preferiblemente un mamfero, mas preferiblemente un humano. Las composiciones farmaceuticas preferidas de la invencion son las formuladas para administracion oral, intravenosa, o subcutanea. Sin embargo, cualquiera de las formas de dosificacion anteriores que contenga una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion esta plenamente dentro de los ftmites de experimentacion de rutina y por tanto, plenamente dentro del alcance de la presente invencion. En
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algunas realizaciones, la composicion farmaceutica de la invencion puede comprender ademas otro agente terapeutico. En algunas realizaciones, dicho otro agente terapeutico es uno que se administran normalmente a pacientes con la enfermedad o afeccion de que se trata.
Por “cantidad terapeuticamente eficaz” se entiende una cantidad suficiente para causar una disminucion detectable en la actividad del proteasoma o la gravedad de un trastorno mediado por el proteasoma. La cantidad de inhibidor del proteasoma necesaria dependera de la eficacia del inhibidor para el tipo de celula dado y el penodo de tiempo requerido para tratar el trastorno. Debena entenderse tambien que una dosificacion espedfica y un regimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependeran de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, y la dieta del paciente, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion, las combinaciones de farmacos, el criterio del medico encargado el tratamiento, y la gravedad de la enfermedad particular de que se trate. Tfpicamente, la cantidad de agente terapeutico adicional presente en una composicion de esta invencion no sera mayor que la cantidad que se administrana normalmente en una composicion que comprenda dicho agente terapeutico como el unico agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapeutico adicional estara comprendida entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprenda dicho agente como el unico agente terapeuticamente activo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para tratar un paciente que sufre, o se encuentra en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por el proteasoma. Como se utiliza en esta memoria, el termino “trastorno mediado por el proteasoma” incluye cualquier trastorno, enfermedad o afeccion que esta causado o caracterizado por un aumento en la expresion o actividad del proteasoma, o que requiere actividad del proteasoma. El termino “trastorno mediado por el proteasoma” incluye tambien cualquier trastorno, enfermedad o afeccion en el cual es beneficiosa la inhibicion de la actividad del proteasoma.
Por ejemplo, los compuestos y composiciones farmaceuticas de la invencion son utiles en el tratamiento de trastornos mediados por protemas (v.g., NFkB, p27Kip, p2iWAF/CIP1, p53) que estan reguladas por la actividad del proteasoma. Trastornos relevantes incluyen trastornos inflamatorios (v.g., artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), osteoartritis, dermatosis (v.g., dermatitis atopica, psoriasis)), trastornos vasculares proliferativos (v.g., ateroesclerosis, restenosis), trastornos proliferativos oculares (v.g., retinopatfa diabetica), trastornos proliferativos benignos (v.g., hemangiomas), enfermedades autoinmunes (v.g., esclerosis multiple, rechazo de tejidos y organos), asf como inflamacion asociada con infeccion (v.g., respuestas inmunes), trastornos neurodegenerativos (v.g., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de las neuronas motoras, dolor neuropatico, trastornos de repeticion de triplete, astrocitomas, y neurodegeneracion como resultado de enfermedad alcoholica del tugado), lesion isquemica (v.g., derrame cerebral), y caquexia (v.g., descomposicion acelerada de protemas musculares que acompana a diversos estados fisiologicos y patologicos, (v.g., lesion de nervios, ayuno, fiebre, acidosis, infeccion de HIV, afliccion de cancer, y ciertas endocrinopatfas)).
Los compuestos y composiciones farmaceuticas de la invencion son particularmente utiles para el tratamiento del cancer. Como se utiliza en esta memoria, el termino “cancer” se refiere a un trastorno celular caracterizado por proliferacion celular incontrolada o no regulada, diferenciacion celular disminuida, capacidad inadecuada para invadir tejido circundante, y/o capacidad para establecer nuevo crecimiento en sitios ectopicos. El termino “cancer” incluye, pero sin caracter limitante, tumores solidos y tumores transportados por la sangre. El termino “cancer” abarca enfermedades de la piel, tejidos, organos, huesos, cartflagos, sangre, y vasos. El termino “cancer” abarca adicionalmente canceres primarios y metastasicos.
Ejemplos no limitantes de tumores solidos que pueden tratarse con los inhibidores del proteasoma o composiciones farmaceuticas descritos incluyen cancer de pancreas; cancer de vejiga; cancer colorrectal; cancer de mama, con inclusion de cancer de mama metastasico; cancer de prostata, con inclusion de cancer de prostata dependiente de androgenos e independiente de androgenos; cancer renal, con inclusion, v.g., de carcinoma metastasico de celulas renales; cancer hepatocelular; cancer de pulmon, con inclusion, v.g., de cancer de pulmon no microdtico (NSCLC), carcinoma bronquiolo-alveolar (BAC), y adenocarcinoma del pulmon; cancer ovarico, con inclusion, v.g., de cancer epitelial progresivo o peritoneal primario; cancer cervical; cancer gastrico; cancer de esofago, cancer de cabeza y cuello, con inclusion, v.g., de carcinoma de celulas escamosas de la cabeza y el cuello; melanoma; cancer neuroendocrino, con inclusion de tumores neuroendocrinos metastasicos; tumores cerebrales, con inclusion, v.g., de glioma, oligodendroglioma anaplastico, glioblastoma multiforme de los adultos, y astrocitoma anaplastico de los adultos; cancer de huesos, y sarcoma de tejidos blandos.
Ejemplos no limitantes de enfermedades malignas hematologicas que pueden tratarse con los inhibidores del proteasoma o las composiciones farmaceuticas descritas incluyen leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielogena cronica (CML), con inclusion de CML acelerada y CML en fase de blastos (CML-BP); leucemia linfoblastica aguda (ALL); leucemia linfodtica cronica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma no-Hodgkin (NHL), con inclusion de linfoma folicular y linfoma de las celulas del manto; linfoma de celulas B; linfoma de celulas
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T; mieloma multiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; smdromes mielodisplasticos (MDS), con inclusion de anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos anulares (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), y RAEB en transformacion (RAEB-T); y smdromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, el compuesto o las composiciones farmaceuticas de la invencion se utilizan para tratar un paciente que sufre o se encuentra en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en un cancer seleccionado del grupo constituido por mieloma multiple y linfoma de las celulas del manto.
En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma o las composiciones farmaceuticas de la invencion se administra en asociacion con otro agente terapeutico. El otro agente terapeutico puede inhibir tambien el proteasoma, o puede operar por un mecanismo diferente. En algunas realizaciones, el otro agente terapeutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afeccion de que se trata. El inhibidor del proteasoma de la invencion se puede administrar con el otro agente terapeutico en una sola forma de dosificacion o como una forma de dosificacion separada. Cuando se administra como una forma de dosificacion separada, el otro agente terapeutico puede administrarse antes de, al mismo tiempo que, o despues de la administracion del inhibidor del proteasoma de la invencion.
En algunas realizaciones, un inhibidor del proteasoma de formula (/), o composicion farmaceutica del compuesto de formula (/) se administra en asociacion con un agente anticancer. Como se utiliza en esta memoria, el termino “agente anticancer” se refiere a cualquier agente que se administra a un individuo con cancer para propositos de tratamiento del cancer.
Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapeuticos deteriorantes del DNA incluyen inhibidores de la topoisomerasa I (v.g., irinotecan, topotecan, camptotecina y analogos o metabolitos de los mismos, y doxorrubicina); inhibidores de la topoisomerasa II (v.g., etoposido, teniposido, y daunorrubicina); agentes alquilantes (v.g., melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C, y ciclofosfamida); intercaladores de DNA (v.g., cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino); intercaladores de DNA y generadores de radicales libres tales como bleomicina; y mimeticos de nucleosidos (v.g., 5- fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatm, e hidroxiurea).
Agentes quimioterapeuticos que interrumpen la replicacion celular incluyen: paclitaxel, docetaxel, y analogos afines; vincristina, vinblastina, y analogos afines; talidomida, lenalidomida, y analogos afines (v.g., CC-5013 y CC-4047); inhibidores de protemas tirosina-quinasa (v.g., imatinib mesilato y gefitinib); inhibidores del proteasoma (v.g., bortezomib); inhibidores de NF-kB, con inclusion de inhibidores de la quinasa IkB; anticuerpos que se fijan a protemas sobreexpresadas en los canceres y regulan por tanto en sentido decreciente la replicacion celular (v.g., trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de protemas o enzimas que se sabe estan reguladas en sentido creciente, sobreexpresadas o activas en los canceres, cuya inhibicion regula la replicacion celular en sentido decreciente.
EJEMPLOS
Abreviaturas
DCM
Cloruro de metileno
DIPEA
N,N'-diisopropil-etilamina
DMF
N,N'-Dimetilformamida
EDCI
N-(3-dimetilaminopropil)-N'--etilcarbodiimida hidrocloruro
EtOAc
Acetato de etilo
h
Horas
HPLC
Cromatograffa ffquida de alta resolucion
MIBK
Metil-isobutil-cetona
PES
Polietersulfona
TBTU
Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
LCMS
Cromatograffa ffquida-espectrometna de masas
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minutos
Metodos Generales
1H NMR: Los espectros se adquieren a la temperatura ambiente en un espectrometro JOEL ECX-400 NMR que opera a 400 MHz para 1H NMR. Los FID's resultantes se transfieren a un PC y se procesan utilizando software de procesamiento NUTS NMR de Acorn NMR Inc. Los desplazamientos qrnmicos se referencian al disolvente DMSO,
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2,50 ppm. Se prepara un blanco de disolvente por adicion de ~0,75 mL de DMSO-d6 al tubo de NMR. Despues que se adquiere un espectro 1Hen el blanco de disolvente, se anade la muestra y se disuelve completamente.
Espectrometna de Masas: Los estudios de espectrometna de masas se realizan en un espectrometro de masas de trampa ionica Thermo-Finnigan LCQ Deca-XP. La fuente de iones de electropulverizacion se utilizo en ambos modos positivo y negativo con un voltaje alto de 5 kV, tasa de flujo del gas envolvente de 35 arb, temperatura del capilar de 275 °C, voltaje del capilar de 9 V y compensacion de la lente del tubo de 35 V. Se disolvio un analito en acetonitrilo para generar una solucion de 0,5 mg/mL. Se utilizo un sistema HPLC Agilent 1100 para el analisis de flujo de la LC- espectrometna de masas. El caudal de la bomba era 1,0 mL/min. Se inyectaron 10 pl de cada solucion de muestra desde el tomamuestras automatico en una junta T. Se infundio aproximadamente 2% de la solucion desde la junta T en el espectrometro de masas.
Difractometria en Polvo de Rayos X (XRPD): Los patrones de difraccion en polvo de rayos X se adquieren en:
i) un difractometro Bruker AXS D8Advance. Los datos se recogen en un intervalo de angulo de 2,9° a 29,6° 20 en modo de escaneo continuo utilizando un tamano de paso de 0,05° 20 y un tiempo de paso de 2 s. La muestra se pasa en las condiciones del ambiente y se prepara como un especimen de placa lisa utilizando polvo tal como se recibe sin molienda; o
ii) un difractometro PANalytical X'pert Pro. Cada especimen se analiza utilizando radiacion Cu producida utilizando una fuente de foco fino Optix-long. Se utiliza un espejo multicapa graduado elfpticamente para enfocar los rayos X Cu K a de la fuente a traves del especimen y al detector. El especimen se estratifica entre films de 3 pm de espesor. Se analiza en geometna de transmision, y se hace girar para optimizar las estadfsticas de orientacion. Se utiliza una parada de haz para minimizar el ruido de fondo generado por la dispersion en el aire. No se utilizan helio ni la extension anti-dispersion. Se utilizan rendijas Soller para los haces incidente y difractado fin de minimizar la divergencia axial. Los patrones de difraccion se recogen utilizando una divergencia axial de minimizacion de la posicion de escaneo. Los patrones de difraccion se recogen utilizando un detector sensible a la posicion de escaneo (X'Celerator) localizado a 240 mm del especimen. Antes de los analisis, se analiza un especimen de silicio (material de referencia estandar NIST 640 c) para verificar la posicion del pico 111 del silicio.
Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC): Los datos de calorimetna de barrido diferencial (DSC) se recogen en:
i) un calonmetro de barrido diferencial Q100 de TA Instruments equipado con un tomamuestras automatico de 50 posiciones. El estandar de calibracion de energfa y temperatura es indio. Las muestras se calientan a una tasa de 10 °C por minuto entre 25 °C y 300 °C. Se mantiene una purga de nitrogeno que fluye a 50 mL/min sobre la muestra durante un escaneo. Se analizan entre 1 mg y 3 mg de muestra. Todas las muestras se sellan en una bandeja de aluminio hermeticamente cerrada con un orificio para aliviar la presion acumulada por el vapor del disolvente; o
ii) un calonmetro de barrido diferencial 2920 de TA Instruments. La muestra se pone en una bandeja DSC de aluminio y se registra el peso con exactitud. La bandeja abierta se cubre con una tapa y se sella a continuacion. La cubeta de la muestra se equilibra a 25 °C, y se calienta bajo una purga de nitrogeno a una tasa de 10 °C/minuto. Se utilizo indio metalico como el estandar de calibracion.
Analisis Termogravimetrico (TGA): Los datos del analisis termogravimetrico (TGA) se recogen en un analizador termogravimetrico Q500 de TA Instruments, calibrado con Nfquel/Alumel y que opera a una tasa de escaneo de 10 °C por minuto. Se mantiene una purga de nitrogeno que fluye a 60 mL/min sobre la muestra durante las medidas. Tfpicamente, se cargan 5 mg a 15 mg de muestra en un crisol de platino previamente tarado.
Ejemplo 1: Sintesis de acido 4-(RS)-(carboximetil)-2((ffl-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metil butil)-6-oxo- 1,3.2-dioxaborinano-4-carboxilico (I-1)
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imagen16
Paso 1: Acido 2.5-[(diclorobenzoil)amino]acetico
A una mezcla de NaOH (12 g. 300 mmol) y glicina (18 g. 239 mmol) en agua (120 mL) se anadio gota a gota durante 45 min una solucion de cloruro de 2,5-diclorobenzoflo (10 g. 48 mmol) en THF (15 mL) manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente 25 °C. Despues de una hora, la mezcla se acidifico con HCl 2.0 M (125 mL) manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5 °C. El precipitado resultante se recogio por filtracion a vado. El producto bruto se recristalizo en agua para dar acido 2.5-[(diclorobenzoil)amino]acetico como un solido blanco cristalino (6.1 g. 52%). pf 173.3 °C. 1H NMR (300 MHz. DMSO-da. 6): 12.72 (bs. 1H). 8.89 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.54 (m. 2H). 7.48 (m. 1H). 3.93 (d. J = 6.0 Hz). 13C NMR (75 MHz. DMSO-da. 6): 41.6. 129.3. 129.6. 131.4. 132.2. 138.2. 171.4. 165.9. MS (m/z): [M+H] calculado para CgHaChNOa. 248.0; encontrado. 248.0; [M+Na] calculado para CgHzC^NNaOa. 270.0; encontrado 270.2.
El acido 2.5-[(diclorobenzoil)amino]acetico pudo prepararse tambien por el procedimiento siguiente: A una mezcla de glicina (21.5 g. 286 mmol) en agua (437 mL). se anadio NaOH 2.0 molar (130 mL) y la solucion resultante se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 2.5-diclorobenzoflo (50.0 g. 239 mmol) en THF (75 mL) a una tasa tal que la temperatura interna se mantuvo a 0 ± 1 °C. Durante la adicion. el pH se controlo a 11.0 ± 0.2 utilizando un controlador del pH titulado con NaOH 2.0 molar. Despues de completar la adicion. la mezcla se agito a 0 ± 1 °C durante 2 horas mas. La mezcla se acidifico luego con HCl 2.0 M (176 mL) hasta un pH final de 2.5. El precipitado resultante se recogio por filtracion. se lavo con agua fria (125 mL). y seco a 45°C en un horno de vado para proporcionar acido 2.5-[(diclorobenzoil) amino]acetico como un solido blanco (57.6 g. 97.3%).
Paso 2: 2.5-Dicloro-N-[2-({1R)-3-metil-1-[(3aS.4S.6S.7aR)-3a.5.5-trimetilhexahidro-4.6-metano-1.3.2-benzodioxa- borol-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida
A una solucion de acido 2.5-[(diclorobenzoil)amino]acetico (6.10 g. 24.6 mmol) y TBTU (8.34 g. 26.0 mmol) en DMF (40 mL) con una temperatura interna inferior a aproximadamente 5 °C se anadio (1R)-3-metil-1-[(3aS.4S.6S.7aR)- 3a.5.5-trimetilhexahidro-4.6-metano-1.3.2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina^TFA (9.35 g. 24.7 mmol). Se anadio luego DIPEA (13 mL. 75 mmol) gota a gota durante 2 horas. manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5 °C. Despues de 40 min. la mezcla se diluyo con EtOAc (90 mL). se lavo con NaCl al 5% (150 mL). 2 veces con NaCl al 10% (2 x 40 mL). una vez con K2CO3al 2% (1 x 40 mL). una vez con H3PO4 al 1% (1 x 40 mL). y una vez con NaCl al 10% (1 x 40 mL). La capa organica resultante se concentro para dar un aceite espeso. se diluyo con heptano (40 mL) y se evaporo para dar 2.5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(3aS.4S.6S.7aR)-3a.5.5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida como un solido blanco que se utilizo en el paso siguiente sin purificacion.
Paso 3: N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diillimino(2-oxoetano-2.1-diil)l}tris(2.5-dicloro-
benzamida)
A una solucion de 2.5-dicloro-N-[2-({(1R)3-metil-1-[(3aS.4S.6S.7aR)-3a.5.5-trimetilhexahidro-4.6-metano-1.3.2- benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (12.2 g. 24.6 milimoles) en metanol/hexano (1:1) (250 mL) se anadieron HCl 1N (30 mL. 30 milimoles) y acido (2-metilpropil)boronico (6.5 g. 64 milimoles). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante una noche. Se separaron las fases y la capa de metanol se lavo dos veces con heptano adicional (2 x 55 mL). La capa organica resultante se concentro a aproximadamente 10 mL y se repartio entre NaOH
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2,0 M (30 mL) y DCM (25 mL). La capa de DCM se lavo una sola vez con NaOH 2,0 M adicional (5 mL). Las capas acuosas basicas se combinaron luego, se lavaron dos veces con DCM (2 x 25 mL) y se acidificaron con HCl 1 M (60 mL). La mezcla resultante se diluyo con DCM (40 mL), se separaron las capas, y la capa acuosa resultante se lavo 3 veces con DCM (3 x 10 mL). Los extractos en DCM combinados se secaron sobre MgSO4 (25 g) y se evaporaron para dar un aceite espeso. El producto se precipito con heptano (50 mL) y se recogio por filtracion para dar N,N',N"- {boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) como un solido blanco (6,6 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da, 6): 8,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (bs, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,81 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, 6): 23,2, 25,8, 40,1, 40,7, 43,0, 129,0, 130,0, 131,0, 137,5, 165,0, 172,5. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C42H52B3Cl6N6Og, 1027,2; encontrado, 1027,3; [M+Na] calculado para C42H5-iB3Cl6N6NaOg, 1049,2; encontrado 1049,5.
Paso 4: Acido 4-(RS)-(carboximetil)-2-((ft-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxa- borolan-4-carboxilico (I-1)
Forma 1: A una solucion de acido cftrico (2,75 g, 14,3 milimoles) en EtOAc (85 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 74°C se anadio N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1- diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (5,00 g, 4,87 milimoles) como un solido. La solucion se enfrio de modo descontrolado hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y la mezcla se agito durante una noche. El precipitado resultante se recogio por filtracion para dar acido 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(diclorobenzoil)amino]acetil}amino)-3-metilbutil}]- 5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4,4-diil}diacetico Forma 1 como un solido cristalino (6,65 g, 88%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 6 110 °C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 14,5 Hz, 4H), 2,70 (bs, 1H), 1,72 (sept, J - 6,5 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J = 6,6 Hz, 6H). MS (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C20H23BCl2N2NaO9, 539,1; encontrado, 539,1.
Los datos XRPD para 1-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 1 y en la Tabla 1.
Tabla 1: Datos XRPD para 1-1 Forma 1
Angulo 20 °
Intensidad %
6,441
100
8,304
29,5
10,35
19
11,619
5,1
12,695
13,6
15,077
28,2
16,352
28,7
17,504
16,3
18,231
6
19,086
21,4
20,405
11,7
21,231
7,6
21,916
7,6
25,371
15,2
27,588
6,2
Los datos de Calorimetna de Barrido Diferencial (DSC) para 1-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 2. El perfil se caracteriza por una transicion endotermica con una temperatura de comienzo de 191,8°C y una fusion de 198,8°C. Una segunda transicion endotermica correspondiente a descomposicion tiene una temperatura de comienzo de 225°C. Estas temperaturas tienen un error de ± 5°C.
Los datos de Analisis Termogravimetrico (TGA) para 1-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 2. El perfil representa graficamente la perdida porcentual de peso de la muestra en funcion de la temperatura, siendo el cambio de tasa de temperatura aproximadamente 10°C/min. La perdida de peso representa una perdida de aproximadamente 0,72%
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del peso de la muestra cuando la temperatura cambia desde 50°C a 200°C. Estas temperaturas tienen un error de ± 5°C.
Forma 2: A una solucion de acido citrico (10,1 g, 52,6 milimoles) en EtOAc (300 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 74°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2- oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (20,0 g, 19,5 milimoles) en EtOAc (60 mL). La solucion se enfrio lentamente (aproximadamente 0,33°C/min) hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 60°C y la mezcla se agito durante 3 horas. La papilla resultante se enfrio lentamente (tasa de aproximadamente 0,12°c/min) hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y la mezcla se agito durante una noche. El precipitado
resultante se recogio por filtracion para dar acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico Forma 2 como un solido cristalino (26,7 g, 98%). 1H NMR ((500 MHz, DMSO-da, 6 110 °C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 14,5 Hz, 4H), 2,70 (bs, 1H), 1,72 (sept, J - 6,5 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J = 6,6 Hz, 6H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 6 100 °C): 21,65, 23,34, 25,09, 38,39, 38,98, 42,07, 76,25, 128,97, 129,14, 130,94, 131,48, 131,73, 137,05, 165,44, 170,23, 175,74, 177,43. MS (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C20H23BCl2N2NaOg, 539,1; encontrado, 539,1.
El acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano- 4-carboxflico Forma 2 se preparo tambien por adicion de una solucion de acido cttrico (21 g, 0,11 milimoles) en THF (80 mL) a una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1- diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (40 g, 0,11 milimoles) en THF (80 mL) a 60°C. La solucion se sembro luego con cristales de la Forma 2 (400 mg). Despues de agitar durante 30 minutos a 60°C, se anadio EtOAc (400 mL) durante un periodo de 9 horas. Despues de completada la adicion del EtOAc, la temperatura se redujo a 20°C durante 5 horas. La suspension resultante se filtro para recoger acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico Forma 2 como un solido cristalino (40 g, 70%).
El acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano- 4-carboxflico Forma 2 se preparo tambien de la misma manera general utilizando las condiciones descritas en la Tabla 2.
Tabla 2: Condiciones adicionales para preparacion de 1-1 Forma 2
Disolvente
Temperatura Inicial Temperatura de Siembra Rendimiento Aislado de I-1 Forma 2
acetonitrilo
OO O 0 O Sin siembra 77 %
MIBK
OO 0 0 0 Sin siembra 80%
2-meti ltetrahidrofurano
OO 0 0 0 0 0 O CD 72%
El acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano- 4-carboxflico Forma 2 se preparo tambien por disolucion en acetona seguida por adicion de EtOAc como antidisolvente.
Los datos XRPD para 1-1 Forma 2 se muestran en la FIGURA 3 y en la Tabla 3.
Tabla 3: Datos XRPD de 1-1 Forma 2
Angulo 2-0 °
Intensidad %
5,817
100
7,614
93,4
11,575
71,1
11,896
67,1
12,571
24,3
14,43
32,2
16,689
65,8
17,362
17,8
18,232
53,9
5
10
15
20
25
30
Angulo 2-0 °
Intensidad %
19.596
77.6
19.959
63.8
20.376
36.2
20.998
32.2
21.5
40.1
21.764
43.4
22.407
77.6
23.12
33.6
23.901
26.3
24.402
20.4
24.882
19.7
25.764
19.1
26.464
39.5
27.347
21.7
27.65
17.1
27.979
16.4
29.41
20.4
Los datos de Calorimetna de Barrido Diferencial (DSC) para I-1 Forma 2 se muestran en la FIGURA 4. El perfil se caracteriza por una transicion endotermica con una temperatura de comienzo de 206,5°C y una fusion de 219,9°C. Una segunda transicion endotermica correspondiente a descomposicion tiene una temperatura de comienzo de 225°C. Estas temperaturas tienen un error de ± 5°C.
Los datos de Analisis Termogravimetrico (TGA) para I-1 Forma 2 se muestran en la FIGURA 4. El perfil representa graficamente la perdida porcentual de peso de la muestra en funcion de la temperatura, siendo el cambio de tasa de temperatura aproximadamente 10°C/min. La perdida de peso representa una perdida de aproximadamente 1,1% del peso de la muestra cuando la temperatura cambia desde 50°C a 200°C. Estas temperaturas tienen un error de ± 5°C.
Ejemplo 1A: Sintesis alternativa de acido 4-(RS)-(carboximetil)-2-((ffl-1-(2-(2.5-diclorobenzamido)acetamido)-3- metilbutil)-6-oxo-1.3.2-dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2
Un reactor de vidrio de 50 L equipado con agitador mecanico, embudo de goteo. indicador de temperatura. y unidad de control calentamiento/enfriamiento (bajo nitrogeno) se cargo con EtOAc filtrado a traves de un filtro de 1.2 micrometros (18.9 kg) y acido citrico anhidro (0.561 kg. 2.9 moles). La mezcla se calento a 71°C y dio como resultado una solucion. N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diil]imino(2-oxoetano-2.1-diil)]}tris(2.5- diclorobenzamida) (1.109 kg. 3.1 moles). disuelta en EtOAc (4.9 kg) se clarifico utilizando un filtro en lmea (1.2 micrometros). y la solucion se anadio a la mezcla de reaccion con agitacion (193 rpm) durante un periodo de 20 min mientras se mantema una temperatura de 73°C a 75°C. La agitacion se redujo a 96 rpm y la mezcla se enfrio como sigue: (1) se mantuvo la mezcla a 73°C-75°C durante 25 min; (2) la mezcla se enfrio gradualmente a 40°C a la tasa de aproximadamente 5°C/30 min; (3) la mezcla se dejo enfriar sin control durante una noche a la temperatura ambiente con agitacion. El producto se aislo luego por filtracion. se lavo en el filtro con EtOAc con un filtro de 1.2 micrometros (2 x 1.2 kg). y se seco a vacfo a 40-41°C durante una noche (22 horas) para dar 1.458 kg (92%) del compuesto del tftulo. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6. 6): 12.13 (s. 2H). 10.69 (s. 1H). 9.11 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 7.66 (t. J = 1.2 Hz. 1H). 7.56 (d. J = 1.2 Hz. 2H). 4.27 (bs. 2H). 2.9 -2.55 (m. 5H). 1.67 (bs. 1H). 1.4 - 1.15 (bs. 2H). 0.86 (d. J = 6.4 Hz. 6H).
Los datos XRPD para el compuesto (I-1) Forma 2 se muestran en la FIGURA 7 y en la Tabla 6.
Tabla 6
Angulo 2-0 °
Intensidad %
5,69
100
7,64
66
9,66
4
11,22
23
11,42
51
11,79
37
12,41
15
14,23
15
15,60
6
16,53
32
17,15
4
18,07
31
19,39
55
19,79
41
20,24
21
20,79
15
21,36
20
21,61
22
22,23
63
22,55
14
22,97
20
23,22
7
23,67
10
23,90
7
24,19
10
24,74
7
24,97
3
25,64
8
26,31
24
26,64
10
27,21
7
27,40
7
27,88
5
28,25
4
29,27
11
29,72
10
Los datos de Calorimetna de Barrido Diferencial (DSC) para el compuesto (I-1) Forma 2 se muestran en la FIGURA 8. El perfil se caracteriza por dos transiciones endotermicas; la primera con una fusion a aproximadamente 231,3°C, 5 y la segunda con una fusion a aproximadamente 239,9°C. Estas temperatures tienen un error de ± 5°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 2: Sintesis de 2.5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-il)butillamino}-2-oxoetil)- benzamida (I-2)
A una solucion de acido glicolico (0.041 g. 0.54 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diil]imino(2- oxoetano-2.1-diil)]}tris(2.5-diclorobenzamida) (0.199 g. 0.19 milimoles) en EtOAc (1.0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2.5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-il)butillamino}-2-oxoetil)benzamida como un solido blanco (0.215 g. 95%). mS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C22H35BCl2N3O5. 502.2; encontrado. 502.0. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C16H1sBCl2N2O5. 399.1; encontrado. 399.0.
Ejemplo 3: Sintesis de acido {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2.5-diclorobenzoil)aminol-acetil}amino)-3-metilbutill-5-oxo-1.3.2- dioxaborolan-4-il}acetico (I-3)
A una solucion de acido L-malico (0.0958 g. 0.714 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diil]imino(2- oxoetano-2.1-diil)l}tris(2.5-diclorobenzamida) (0.239 g. 0.233 milimoles) en EtOAc (1.0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. y el disolvente se elimino por evaporacion para dar acido {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2.5-diclorobenzoil)aminolacetil}amino)-3-metilbutil]-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-4-il}acetico como un solido blanco (0.307 g. 96%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+Hl calculado para C24H37BCl2N3O7 560.1; encontrado. 560.1. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C1sH20BCl2N2O7. 457.1; encontrado. 457.1.
Ejemplo 4: Sintesis de 2.5-dicloro-N-[2-{[(1R)-1-[(4S)-4-ciclohexil-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-ill-3-metil-butil}amino)- 2-oxoetillbenzamida (I-4)
A una solucion de acido (S)-hexahidromandelico (0.881 g. 0.557 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1- diillimino(2-oxoetano-2.1-diil)l}tris(2.5-diclorobenzamida) (0.200 g. 0.195 milimoles) en EtOAc (1.0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2.5-dicloro-N-(2-({(1R)-1-[(4S)-4-ciclohexil-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2- oxoetillbenzamida como un solido blanco (0.251 g. 93%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+Hl calculado para C28H45BCl2N3O5. 584.3; encontrado. 584.1. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para fC22H2sBcl2N2O5. 481.1; encontrado 481.1.
Ejemplo 5: Sintesis de 2.5-dicloro-N-(2-{[(1R)-1-(4.4-dimetil-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3-metilbutillamino}-2- oxoetil)benzamida (I-5)
A una solucion de acido 2-hidroxiisobutmco (0.0567 g. 0.545 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1- diillimino(2-oxoetano-2.1-diil)l}tris(2.5-diclorobenzamida) (0.200 g. 0.195 milimoles) en EtOAc (1.0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2.5-dicloro-N-(2-{[(1R)-1-(4.4-dimetil-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2- oxoetil)-benzamida como un solido blanco (0.225 g. 96%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+Hl calculado para C24H3gBCl2N3O5. 530.2; encontrado. 530.0. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C1sH22Bcl2N2O5. 427.1; encontrado. 427.0.
Ejemplo 6: Sintesis de 2.5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1.3.2-dioxaborolan-2-ill-butil}amino)-2- oxoetillbenzamida (I-6)
A una solucion de acido (R)-mandelico (0.168 g. 1.10 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diil]imino(2- oxoetano-2.1-diil)]}tris(2.5-diclorobenzamida) (0.382 g. 0.37 milimoles) en EtOAc (1.0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. y el precipitado resultante se recogio por filtracion para dar 2.5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1.3.2-dioxaborolan-2-il]butil}amino}-2- oxoetil]benzamida como un solido blanco (0.343 g. 65%). 1H nMr (300 MHz. DMSO-d6. 6): 10.88 (s. 1h). 9.22 (m. 1H). 7.68 - 7.27 (m. 8H). 5.15 (s. 1H). 4.33 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 2.8 - 2.76 (m. 1H). 1.71 -1.62 (m. 1H). 1.50 - 1.28 (m. 2H). 0.89 (m. 6H). MS (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C2sH39BCl2N3O5. 578.2; encontrado. 578.1. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C22H22BCl2N2O5. 475.1; encontrado 475.1.
Ejemplo 7: Sintesis de 2.5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo-1.3.2-dioxaborolan-2-ill-butil}amino)-2- oxoetillbenzamida (I-7)
A una solucion de acido L-lactico (0.675 g. 7.34 milimoles) en EtOAc (2.0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 70°C se anadio una solucion de N.N'.N"-{boroxin-2.4.6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1.1-diil]imino(2-
oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (2,50 g, 2,43 milimoles) en EtOAc (7,5 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 60°C. Despues de 30 min, se anadio heptano (11,5 mL) hasta que la solucion se volvio turbia. Se calento la suspension hasta que la temperatura interna era o estaba proxima a 7o°C, en cuyo punto resulto una solucion homogenea. La solucion se enfrio a una tasa de 0,17°C/min 5 hasta que la temperatura interna era aproximadamente 30°C, despues de lo cual se enfrio sin control hasta que la temperatura interna era aproximadamente 0°C. El precipitado resultante se recogio por filtracion para dar 2,5-dicloro- N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-butil}amino)-2-oxoetil]benzamida como un solido blanco cristalino (2,32 g, 81%). MS (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C23H37BCl2N3O5, 515,9; encontrado, 516,0. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C17H2oBCl2N2O5, 413,1; encontrado 413,0.
10
Los datos XRPD para 1-7 se muestran en la FIGURA 5 y en la Tabla 4.
Tabla 4: Datos XRPD para 1-7
Angulo 2-0 °
Intensidad %
7,404
46
8,783
63,5
9,402
16,1
11,9
20,6
12,195
100
13,71
7,3
14,594
26,5
15,302
8,3
15,772
31
17,299
26,8
17,859
25,8
*18,549
22,7
19,943
55,5
20,214
33,9
20,606
50
21,48
15,6
21,887
23
22,75
30,1
23,028
53,1
23,334
28,9
24,243
18,2
25,2
13,3
25,566
37,7
27,221
10
29,103
9,2
29,383
12,6
15 Ejemplo 8: Sintesis de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il1-butil}amino)-2- oxoetillbenzamida (I-8)
A una solucion de acido (S)-3-hidroxibutmco (0,0598 g, 0,566 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1- 20 diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtoAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il)butil]amino}-2- oxoetil)-benzamida como un solido blanco (0,225 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 6): 10,45 (s, 1H), 9,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,33 (dd, Ji = 19,2 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,21 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,33 - 1,19 (m, 2H), 1,07 - 1,04 (m, 3H), 0,84 (m, 6H). MS (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C24H39BCI2N3O5, 530,2; encontrado, 530,0. mS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C18H22BChN2O5, 427,1; encontrado, 427,1.
Ejemplo 9: Sintesis de 2.5-dicloro-N-[2-{[(1R)-1-(4.4-dimetil-6-oxo-1,3.2-dioxaborinan-2-il1-3-metilbutil1amino}-2- oxoetil)benzamida (I-9)
A una solucion de acido p-hidroxiisovalerico (0,0841 g, 0,712 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)1}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,260 g, 0,253 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-1-(4,4-dimetil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2- oxoetil)-benzamida como un solido blanco (0,296 g, 95%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C25H4-iBCl2N3O5, 544,3; encontrado, 544,0. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C-igH24BCl2N2O5, 441,1; encontrado, 441,0.
Ejemplo 10: Sintesis de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-terc-butil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)- 2-oxoetil1-2.5-diclorobenzamida (I-10)
A una solucion de acido (S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutmco (0,0712 g, 0,553 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3- metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-({(1R)-1-[(4S)-4-ter-butil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- metilbutil}amino}-2-oxoetil)-2,5-diclorobenzamida como un solido blanco (0,245 g, 97%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C26H43BCl2N3O5, 558,3; encontrado, 558,0. mS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C20H26BCl2N2O5, 455,1; encontrado, 455,0.
Ejemplo 11: Sintesis de 2,5-dicloro-N-{2-({(1R)-1-[(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)- 2-oxoetil1benzamida (I-11)
A una solucion de acido (S)-2-hidroxi-3-metilbutmco (0,0659 g, 0,558 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3- metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-({(1R)-1-[(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3- metilbutil}amino}-2-oxoetil]benzamida como un solido blanco (0,246 g, 99%). Ms (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C19H25BCl2N2NaO5, 465,1; encontrado, 465,1. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C19H24BCl2N2O5, 441,1; encontrado, 441,0.
Ejemplo 12: Sintesis de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-isobutil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2- oxoetinbenzamida (I-12)
A una solucion de acido 2-hidroxiisocaproico (0,0752 g, 0,569 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2-oxoetil)- benzamida como un solido blanco (0,253 g, 95%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C20H27BCl2N2NaO5, 479,1; encontrado, 479,1. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C20H26BCl2N2O5, 455,1; encontrado 455,1.
Ejemplo 13: Sintesis de 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-oxo-4H-1,3,2-benzodioxaborinin-2-il)butil]amino}-2- oxoetil)benzamida (I-13)
A una solucion de acido salidlico (0,0758 g, 0,549 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2- oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2-oxoetil)benzamida como un solido
blanco (0,198 g, 78%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C2iH2iBCl2N2NaO5, 485,1; encontrado, 485,1, Ms (m/z) in CH3CN: [M-H] calculado para C2-iH2qBCI2N205, 461,1; encontrado, 461,0.
5
Los datos XRPD para 1-13 se muestran en la FIGURA 6 y en la Tabla 5.
Tabla 5: Datos XRPD de I-13
Angulo 2-0 °
Intensidad %
6,784
88,1
8,372
100
11,855
66,6
13,18
85,2
14,118
7,7
14,546
19,3
15,614
9,6
16,123
19,3
16,417
14,1
16,738
7,7
17,29
43,7
19,05
17,4
19,28
28,9
19,726
52,1
20,401
60,8
20,591
37,6
21,233
43,7
21,658
16,7
22,029
18,6
22,718
30,9
23,557
41,5
24,236
22,2
24,717
62,1
25,309
26
25,648
13,5
26,186
69,1
26,653
17,4
26,995
36,3
27,956
25,4
28,898
8,4
29,47
8,7
Ejemplo 14: Sintesis de 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(5-oxo-4,4-difenil-1,3,2-benzodioxaborolan-2-il)butil1amino}- 2-oxoetil)benzamida (I-14)
A una solucion de acido bendlico (0,126 g, 0,552 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio una solucion de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2- oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solucion se enfrio sin
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control hasta que la temperature interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(5-oxo-4,4-difenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2-oxoetil)benzamida como un solido blanco (0,291 g, 95%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C2sH27BCl2N2NaO5, 575,1; encontrado, 575,2. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C28H26BCl2N2O5, 551,1; encontrado, 551,1.
Ejemplo____15:____Sintesis_____de_____acido____2,2'-{2-[(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)-
amino1propanoil}amino)butil1-5-oxo-1.3.2-benzodioxaborolan-4.4-diil}diacetico (I-15)
A una solucion de acido cftrico (0,257 g, 1,34 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 74°C se anadio N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida) (0,500 g, 0,455 milimoles) como un solido. La solucion resultante se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y se evaporo para dar acido 2,2'-{2- [(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]propanoil}amino)butil]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4,4-diil}- diacetico como un solido blanco (0,730 g, 99%). MS (m/z) en cH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C31H45BN5O9, 642,3; encontrado, 642,2. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C25H28BN4O9, 539,2; encontrado, 539,2.
Ejemplo 16: Sintesis de N-[(1S)-1-bencil-2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil1pirazina-2-carboxamida (I-16)
A una solucion de acido (R)-mandelico (0,0738 g, 0,485 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,178 g, 0,162 milimoles) como un solido. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el precipitado resultante se recogio por filtracion para dar N-[(1S)-1-bencil-2-({1R)-3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino}-2- oxoetil]pirazina-2-carboxamida como un solido blanco (0,195 g, 80%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C27H2gBN4NaO5, 523,2; encontrado, 523,2. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C27H28BN4O5, 499,2; encontrado, 499,2.
Ejemplo 17: Sintesis de N-[(1S)-1-bencil-2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil1pirazina-2-carboxamida (I-17)
A una solucion de acido (S)-3-hidroxibutmco (0,0509 g, 0,489 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 60°C se anadio N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1- oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,179 g, 0,163 milimoles) como un solido. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C, y el disolvente se elimino por evaporacion para dar N-[(1S)-1-bencil-2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil]pirazina-2-carboxamida como un solido blanco (0,213 g, 96%). MS (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C23H2gBN4NaO5, 475,2; encontrado, 475,2. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C23H28BN4O5, 451,2; encontrado, 451,1.
Ejemplo 18: Preparacion de formulaciones de acido 4-(RS)-(carboximetil)-2-((ffl-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)- acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1.3.2-dioxaborinano-4-carbox^lico (I-1) para administracion par5enteral u oral
Formulacion A: Se cargo un vaso con 90 mL de agua y se anadieron acido dtrico monohidratado (0,08 g) y citrato de sodio dihidratado (1,5 g) y se agito hasta disolucion. Se anadio a esta solucion acido 4-(R.S)-(carboximetil)-2-((R)-1- (2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) Forma 2 (0,142 g), y la mezcla se agito hasta que se obtuvo una solucion. Se anadio a esta solucion cloruro de sodio (0,45 g) y se ajusto el pH a pH 5,45 utilizando HCl 2 N. El volumen final de la solucion resultante se ajusto a 100 mL con agua y se filtro a traves de una membrana PES de 0,2 pm para dar una Formulacion A que se guardo a -20°C.
Se preparo una formulacion B como para la formulacion A, excepto que el pH se ajusto a pH 6,2 utilizando NaOH 2N.
Formulacion C: Se cargo un vaso con 90 mL de agua y se anadieron acido dtrico monohidratado (0,08 g), citrato de sodio dihidratado (1,5 g), y propilenglicol (1,0 g) y se agito hasta disolucion. Se anadio a esta solucion acido 4-(R.S)- (carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-
1) Forma 2 (0,142 g), y la mezcla se agito hasta que se obtuvo una solucion. El pH se ajusto a 6,2 utilizando HCl 2 N, y el volumen final de la solucion resultante se ajusto a 100 mL con agua y se filtro a traves de una membrana PES de 0,2 pm para dar la Formulacion C, que se guardo a -20°C.
Ejemplo 19: Preparacion en situ de formulaciones de acido 4-(RS)-(carboximetil)-2-((ffl-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1.3.2-dioxaborinano-4-carbox^lico (I-1) para administracion
parenteral u oral
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Vehnculo de Formulacion Stock: Se cargo un vaso con aproximadamente 160 mL de agua y se anadieron acido cftrico monohidratado (0,714 g) y citrato de sodio dihidratado (2,24 g), y se agito hasta disolucion. Se anadio a esta solucion propilenglicol (2,0 g), y la mezcla se agito hasta que se obtuvo una solucion homogenea. El pH final era pH 5,14. El peso final de la solucion resultante se ajusto a 200 g (suponiendo una densidad de 1 g/mL) con agua y se filtro a traves de un filtro de membrana PES de 0,2 pm y se guardo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 8°C.
Formulacion Stock (1 mg/mL): Se anadieron a un vaso 0,105 gramos (aproximadamente 95,4% de pureza) de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida). Se anadieron a esto aproximadamente 90 g del Vehfculo de Formulacion Stock, y la mezcla resultante se agito durante Formulacion Stock (suponiendo una densidad de 1 g/mL) con Vehfculo de Formulacion Stock y se filtro a traves de una unidad de filtro de membrana PES de 0,2 pm, despues de lo cual se guardo protegido de la luz a una temperatura comprendida entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 8°C.
Formulacion D: La Formulacion Stock se diluyo a concentraciones de 0,05 mg/mL y 0,1 mg/mL con Vehfculo de Formulacion Stock antes de su utilizacion.
Formulacion E: La Formulacion Stock se diluyo a concentraciones de 0,05 mg/mL y 0,1 mg/mL con una solucion de cloruro de sodio al 0,9% antes de su utilizacion.
Ejemplo 20: Ensayo del Proteasoma 20S
A 1 pL de compuesto de test disuelto en DMSO en una placa negra de microtitulacion de 384 pocillos se anaden 25 pL de tampon de ensayo a 37°C que contiene el activador PA28 humano (Boston Biochem, 12 nM final) con Ac- WLA-AMC (sustrato selectivo p5) (15 pM final), seguido por 25 pL de tampon de ensayo a 37°C que contiene el proteasoma 20S humano (Boston Biochem, 0,25 nM final). El tampon de ensayo se compone de HEPES 20 mM, EDTA 0,5 mM y PSA al 0,01%, pH 7,4. La reaccion se sigue en un lector de placas BMG Galaxy (37°C, excitacion a 380 nm, emision a 460 nm, ganancia 20). El porcentaje de inhibicion se calcula con relacion a controles de inhibicion 0% (DMSO) e inhibicion 100% (bortezomib 10 pM).
Ejemplo 21: Ensayo Antiproliferacion
HCT-116 (1000) u otras celulas tumorales en 100 pL de medio de cultivo de celulas apropiado (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Invitrogen) se siembran en pocillos de una placa de cultivo de celulas de 96 pocillos y se incuban durante una noche a 37°C. Se anaden los compuestos de test a los pocillos y las placas se incuban durante 96 horas a 37°C. Se anaden a cada pocillo los reactivos MTT o WST (10 pL, Roche) y se incuban durante 4 horas a 37°C como se describe por el fabricante. Para MTT, el tinte metabolizado se solubiliza durante una noche conforme a las instrucciones del fabricante (Roche). La densidad optica para cada pocillo se lee a 595 nm (primaria) y 690 nm (referencia) para el MTT y 450 nm para el WST utilizando un espectrofotometro (Molecular Devices). Para el MTT, los valores de densidad optica de referencia se sustraen de los valores de la longitud de onda primaria. La inhibicion porcentual se calcula utilizando los valores de un control de DMSO ajustados a 100%.
Ejemplo 22: Modelo de Eficacia Tumoral en vivo
Celulas HCT-116 recien disociadas (2-5 x 106) u otras celulas tumorales en 100 pL de medio RPMI-1640 (Sigma- Aldrich) se inyectan asepticamente en el espacio subcutaneo en el flanco dorsal derecho de ratones hembra lampinos CD-1 (edad 5-8 semanas, Charles River) utilizando una aguja de 1 ml de calibre 26 3/8 (Becton Dickinson Ref #309625). Alternativamente, algunos modelos de xenoinjerto requieren la pasada en serie de fragmentos de tumor. En estos casos, se implantan subcutaneamente fragmentos pequenos de tejido tumoral (aproximadamente 1 mm3) en el flanco dorsal derecho de ratones anestesiados (mezcla isofluorano/oxfgeno al 3-5%) P.B-17/SCID (edad 5-8 semanas, Charles River) mediante un trocar de calibre 13 (Popper & Sons 7927). Comenzando el dfa 7 despues de la inoculacion, se miden los tumores dos veces por semana utilizando un calibre vernier. Los volumenes de tumor se calculan utilizando procedimientos estandar (0,5 x (longitud x anchura2)). Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 200 mm3, los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamiento y comienzan a recibir el tratamiento de farmaco. La dosificacion y los protocolos se determinan para cada experimento basandose en resultados previos obtenidos a partir de estudios farmacocineticos/farmacodinamicos y de dosis maxima tolerada. El grupo de control recibira vehfculo sin farmaco alguno. Tfpicamente, el compuesto de test (100200 pL) se administra por rutas intravenosa (aguja de calibre 27), oral (aguja de sonda de calibre 20) o subcutanea (aguja de calibre 27) con diversas dosis y protocolos. El tamano del tumor y el peso corporal se miden dos veces por semana y el estudio se da por terminado cuando los tumores de control alcanzan aproximadamente 2000 mm3.
Ejemplo 23: Sintesis de N-((S)-1-((ffl-3-metil-1-(4-oxo-4H-benzo[d1[1,3,21dioxaborinin-2-il)-butil-amino)-1-oxo-3- fenilpropan-3-il)pirazina-3-carboxamida (I-19)
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Una mezcla de N,N',N"-(boroxin-2,4,6-triiltris){[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(25)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})- tripirazina-2-carboxamida (0,250 g, 0,228 milimoles) y acido salicilico (269,6 mg, 0,68 milimoles) se mezclaron en EtOAc (10 mL). La mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. Se anadio heptano (16 mL). Se produjo un precipitado solido blanco, y la papilla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtro la papilla para recoger N- ((S)-1-((R)-3-metil-1-(4-oxo-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaborinin-2-il)butilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-pirazina-2- carboxamida (0,249 g, 75%). MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C26H28BN4O5, 487,2153; encontrado, 487,3.
Ejemplo 24: Sintesis de acido 2-((S)-2-((ffl-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)-propanamido)butil)-5- oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (I-20)
Una mezcla de N,N',N"-(boroxin-2,4,6-triiltris){[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(25)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})- tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 milimoles) y acido L-malico (213,6 mg, 0,55 milimoles) se mezclaron en THF (5 mL). La mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. Se produjo un precipitado solido blanco, y la papilla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro la papilla para recoger acido 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3- fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (0,625 g, 95%). MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado, 483,2.
Ejemplo 25: Sintesis de acido 2-((ffl-2-((ffl-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)-propanamido)butil)-5- oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (I-21)
Una mezcla de N,N',N"-(boroxin-2,4,6-triiltris){[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(25)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})- tripirazina-2-carboxamida (0,305 g, 0,278 milimoles) y acido D-malico (130,3 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en acetona (3 mL). La mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. Se produjo un precipitado solido blanco, y la papilla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtro la papilla para recoger acido 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3- fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (0,410 g, 100%). [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado, 483,2.
Ejemplo 26:____Sintesis de acido (ffl-2-hidroxi-2-((ffl-2-((ffl-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-
carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (I-22)
Una mezcla de N,N',N"-(boroxin-2,4,6-triiltris){[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})- tripirazina-2-carboxamida (0,270 g, 0,246 milimoles) y acido L-tartarico (149,5 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en acetona (10 mL). La mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. Se anadio heptano (2,5 mL). Se produjo un precipitado solido blanco, y la papilla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se filtro la papilla para recoger acido (R)-2-hidroxi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-di- oxaborolan-4-il)acetico (0,388 g), que contema tambien una especie dfmera. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado, 499,2.
Ejemplo 27:____Sintesis de acido (S)-2-hidroxi-2-((S)-2-((ffl-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-
carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (I-23)
Una mezcla de N,N',N"-(boroxin-2,4,6-triiltris){[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil)]})- tripirazina-2-carboxamida (0,180 g, 0,164 milimoles) y acido D-tartarico (147,5 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en acetona (4 mL). La mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25°C. Se anadio heptano (8 mL). La mezcla se evaporo para proporcionar acido (S)-2-hidroxi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2- dioxaborolan-4-il)acetico (0,447 g) que contema tambien una especie dfmera. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado, 499,2.
Ejemplo 28: Composicion Farmaceutica 1
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 7.
Tabla 7: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,29
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 89,71
Componente
Funcion mg/Capsula
Peso del contenido total de la capsula, mg, mg
90,00
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 29: Composicion Farmaceutica 2
5
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 8.
Tabla 8: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,29
Celulosa microcristalina silicificada
Carga 109,71
Peso del contenido total de la capsula, mg
110,00
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 30: Composicion Farmaceutica 3
10 La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 9.
Tabla 9: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,29
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 88,81
Estearato de magnesio
Lubricante 0,90
Peso del contenido total de la capsula, mg
90,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 31: Composicion Farmaceutica 4 15
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 10.
Tabla 10: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,29
Celulosa microcristalina
Carga 78,91
Estearato de magnesio
Lubricante 0,80
Peso del contenido total de la capsula, mg
80,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
20 Ejemplo 32: Composicion Farmaceutica 5
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 11.
Tabla 11: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (1-1) Forma 2
0,29
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 84,71
Peso del contenido total de la capsula, mg
85,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
5
10
15
20
25
Ejemplo 33: Composicion Farmaceutica 6
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 12.
Tabla 12: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,72
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 119,28
Peso del contenido total de la capsula, mg
120,00
Capsula de gelatina verde oscura tamano 3
Ejemplo 34: Composicion Farmaceutica 7
La composicion de la capsula se muestra a continuacion en la Tabla 13.
Tabla 13: Composicion de la capsula
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
2,89
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 147,11
Peso del contenido total de la capsula, mg
150,00
Capsula de gelatina sueca anaranjada tamano 2
Ejemplo 35: Composicion Farmaceutica 8 La composicion se muestra a continuacion en la Tabla 14.
Tabla 14: Composicion del lote
Numero de Artroulo
Componente g/Lote mg/Capsula
1
Compuesto de formula (I-1) Forma 2 7,06 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 100 4,25
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 192,9 8,20
4
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 300 12,75
5
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 500 21,25
6
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 900 38,25
Peso total 2000,0 85,00
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
El lote se preparo conforme al proceso siguiente:
1) Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #2) se tamizo a traves de un tamiz de malla 40 micrometros.
2) El material tamizado del paso 1) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 2 minutos.
3) El compuesto de formula I-1 Forma 2 que se habfa tamizado a traves de un tamiz de malla 60 micrometros se peso (artroulo #1).
4) El compuesto de formula I-1 Forma 2 del paso 3), y la celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artroulo #3) se combinaron en una bolsa de polietileno, y la bolsa de polietileno se sacudio; despues de ello, los contenidos de la bolsa de polietileno se pasaron a traves del mismo tamiz de 40 micrometros que se utilizo en el paso 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5) El material del paso 4) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 15 minutos.
6) La celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #4) se tamizo a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, y se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en el paso 4) y se sacudio en la bolsa de polietileno.
7) El material del paso 6) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material del paso 5) y se mezclo durante 10 minutos.
8) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #5) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4) y 6), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
9) El material procedente del paso 8) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material de los pasos 5) y 7), y se mezclo durante 10 minutos.
10) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #6) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometres, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4), 6), y 8), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
11) El material procedente del paso 10) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material de los pasos 5), 7), y 9), y se mezclo durante 10 minutos.
12) El material del mezclador se encapsulo en capsulas de gelatina opacas blancas de tamano 4 utilizando el sistema In-Cap.
13) Las capsulas se desempolvaron, y se clasificaron por pesos.
Ejemplo 36: Composicion Farmaceutica 9
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 15.
Tabla 15: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Almidon Pregelatinizado (Almidon1500)
Carga 122,825
Talco
Adyuvante de flujo 1,25
Estearato de magnesio
Lubricante 0,625
Peso del contenido total de la capsula, mg
125,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 37: Composicion Farmaceutica 10
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 16.
Tabla 16: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Almidon Pregelatinizado (Almidon1500)
Carga 124,7
Peso del contenido total de la capsula, mg
125,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 38: Composicion Farmaceutica 11
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 17.
Tabla 17: Composicion de las Capsulas
53
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 124,7
Talco
Adyuvante de flujo 1,25
Peso del contenido total de la capsula, mg
125,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 39: Composicion Farmaceutica 12
5
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 18.
Tabla 18: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 89,25
Estearato de magnesio
Lubricante 0,45
Peso del contenido total de la capsula, mg
90,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 40: Composicion Farmaceutica 13
10 La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 19.
Tabla 19: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 88,35
Talco
Adyuvante de flujo 0,9
Estearato de magnesio
Lubricante 0,45
Peso del contenido total de la capsula, mg
90,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 41: Composicion Farmaceutica 14 15
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 20.
Tabla 20: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 51,15
Talco
Adyuvante de flujo 0,98
Estearato de magnesio
Lubricante 0,49
Almidon Pregelatinizado (Starcap)
45,08
Peso del contenido total de la capsula, mg
98,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
20 Ejemplo 42: Composicion Farmaceutica 15
5
10
15
20
25
30
La composicion de las capsulas se muestra a continuacion en la Tabla 21.
Tabla 21: Composicion de las Capsulas
Componente
Funcion mg/Capsula
Compuesto de formula (I-1) Forma 2
0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 61,65
Talco
Adyuvante de flujo 1,18
Estearato de magnesio
Lubricante 0,59
Almidon-glicolato de sodio (Explotab)
54,28
Peso del contenido total de la capsula, mg
118,00
Capsula de gelatina opaca blanca tamano 4
Ejemplo 43: Composicion Farmaceutica 16
La composicion del lote se muestra a continuacion en la Tabla 22.
Tabla 22: Composicion del lote
Numero de Articulo
Componente g/Lote mg/Capsula
1
Compuesto de formula (I-1) Forma 2 0,33 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 5,00 4,50
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 8,17 7,35
4
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 14,00 12,60
5
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 25,00 22,50
6
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 44,00 39,60
7
Talco 1,00 0,90
8
Citrato de sodio 2,00 1,80
9
Estearato de magnesio 0,50 0,45
Peso total 100,00 90,00
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
El lote se preparo conforme al proceso siguiente:
1) Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #2) se tamizo a traves de un tamiz de malla 40 micrometros.
2) El material tamizado del paso 1) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 2 minutos.
3) Se peso el compuesto de formula (I-1) Forma 2 que se habfa tamizado a traves de un tamiz de malla 60 micrometros, (artfculo #1).
4) El compuesto de formula (I-1) Forma 2 del paso 3), y la celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #3) se combinaron en una bolsa de polietileno, y la bolsa de polietileno se sacudio; despues de ello, los contenidos de la bolsa de polietileno se pasaron a traves del mismo tamiz de 40 micrometros que se utilizo en el paso 1).
5) El material del paso 4) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 15 minutos.
6) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #4) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en el paso 4) y se sacudio en la bolsa de polietileno.
5
10
15
20
25
30
35
40
7) Se tamizaron talco (artfculo #7) y citrato de sodio (artfculo #8) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros.
8) Los materiales del paso 6) y 7) se anadieron al mezclador PK, que contema todav^a el material del paso 5) y se mezclaron durante 3 minutos.
9) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #5) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4) y 6), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
10) El material del paso 9) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material de los pasos 5) y 8), y se mezclo durante 10 minutos.
11) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #6) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4), 6), y 9), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
12) El material del paso 11) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material de los pasos 5), 8), y 10), y se mezclo durante 10 minutos.
13) Se tamizo estearato de magnesio (artfculo #9) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros.
14) El material del paso 13) se anadio al mezclador PK, que contema todavfa el material de los pasos 5), 8), 10) y 12) y se mezclo durante 15 minutos.
15) El material del mezclador se encapsulo en capsulas de gelatina opacas blancas de tamano 4 utilizando el sistema Profill.
16) Las capsulas se desempolvaron, y se clasificaron por peso.
Ejemplo 44: Composicion Farmaceutica 17
La composicion del lote se muestra a continuacion en la Tabla 23.
Tabla 23: Composicion del lote
Numero de Articulo
Componente g/Lote mg/Capsula
1
Compuesto de formula (I-1) Forma 2 7,06 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 4,94 0,21
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 25,00 1,06
4
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 53,00 2,25
5
Talco 10,00 0,43
6
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 90 3,83
7
Talco 30 1,28
8
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 170 7,23
9
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 300 12,75
10
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 500 21,25
11
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 800 34
12
Estearato de magnesio 10 0,43
Peso total 2000 85
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
El lote se preparo conforme al proceso siguiente:
1) Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #2) se tamizo a traves de un tamiz de malla 40 micrometres.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2) El material tamizado del paso 1) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 2 minutos.
3) Se peso el compuesto de formula (I-1) Forma 2 que se habfa tamizado a traves de un tamiz de malla 60 micrometros (artfculo #1).
4) El compuesto de formula (I-1) Forma 2 del paso 3), y la celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #3) se combinaron, y se pasaron luego al mismo tamiz de 40 micrometros que se utilizo en el paso 1).
5) El material del paso 4) se anadio al mezclador PK y se mezclo durante 30 minutos.
6) Se tamizaron celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #4) y talco (artfculo #5) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros.
7) El material del paso 6) se anadio al pequeno mezclador PK, que contema todavfa el material del paso 5) y se mezclo durante 15 minutos.
8) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artfculo #6) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, se transfirio a un segundo mezclador PK mayor, y se mezclo durante 2 minutos.
9) El contenido del mezclador PK pequeno de los pasos 5) y 7), se vacio en una bolsa de polietileno, y se transfirio luego al mezclador PK mayor del paso 8).
10) Se tamizaron talco (artroulo #7) y celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artroulo #8) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros.
11) La mitad del material del paso 10) se anadio al mezclador PK pequeno de los pasos 5) y 7), se mezclo durante 3 minutos, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en el paso 9, y se sacudio en la bolsa de polietileno.
12) El material del paso 11) se anadio al mezclador PK mayor, que contema todavfa el material de los pasos 8) y 9).
13) La segunda mitad del material del paso 10) se anadio al mezclador PK pequeno de los pasos 5) y 7), y 11), se mezclo durante 3 min, se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 9) y 11), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
14) El material del paso 13) se anadio al mezclador PK mayor, que contema todavfa el material de los pasos 8), 9), y 12), y se mezclo durante 10 minutes.
15) Se tamizo luego celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artroulo #9) a traves del mismo tamiz de malla de 40 pm; se transfirio a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 9), 11), y 13), y se sacudio en la bolsa de polietileno.
16) El material del paso 15) se anadio al mismo mezclador PK mayor, que contema todavfa material de los pasos 8), 9), 12), y 14), y se mezclo durante 10 minutos.
17) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artroulo #10) a traves del mismo tamiz de malla de 40 pm.
18) El material del paso 17) se anadio al mismo mezclador PK mayor, que contema todavfa material de los pasos 8), 9), 12), 14) y 16), y se mezclo durante 10 minutos.
19) Se tamizo celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artroulo #11) a traves del mismo tamiz de malla de 40 pm.
20) El material del paso 17) se anadio al mismo mezclador PK mayor, que contema todavfa material de los pasos 8), 9), 12), 14), 16) y 18), y se mezclo durante 10 minutos.
21) Se tamizo estearato de magnesio (artroulo #12) a traves del abismo del mismo tamiz de malla de 40 pm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
22) El material del paso 21) se anadio al mismo mezclador PK mayor, que contema todav^a material de los pasos 8), 9), 12), 14), 16), 18) y 20), y se mezclo durante 5 minutes.
23) El material del mezclador se encapsulo en capsulas de gelatina blancas opacas de tamano 4 utilizando el sistema Incap.
24) se desempolvaron las capsulas, y se clasificaron por peso.
Ejemplo 45: Composicion Farmaceutica 18
La composicion del lote se muestra a continuacion en la Tabla 24.
Tabla 24: Composicion del lote
Numero de Artteulo
Componente g/Lote mg/Capsula
1
Compuesto de formula (I-1) Forma 2 3,53 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 496,5 4,50
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 500 7,35
Peso total 1000 85
Capsulas de gelatina opaca blanca tamano 4
El lote se preparo conforme al proceso siguiente:
1) Se tamiza celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artteulo #2) a traves de un tamiz de malla 40 micrometros y se anade a un mezclador de alta cizalladura.
2) El compuesto de formula (I-1) Forma 2 se tamiza a traves de un tamiz de malla 60 micrometros, se pesa (artteulo #1) y se anade al mismo mezclador de alta cizalladura del paso 1).
3) Se tamiza celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artteulo #3) a traves del mismo tamiz de malla 40 micrometros, y se anade al mismo mezclador de alta cizalladura de los pasos 1) y 2).
4) El mezclador de alta cizalladura de los pasos 1), 2), y 3) y se hace funcionar durante 4 minutos.
5) El material del mezclador de alta cizalladura se encapsula en capsulas opacas de gelatina blanda de tamano 4 utilizando el sistema Incap.
6) Las capsulas se desempolvan, y se clasifican por peso.
Ejemplo 46: Polvo Liofilizado 1.
En un recipiente limpio, se preparo una solucion de 40% alcohol ter-burtlico/60% agua para inyeccion por calentamiento de la cantidad requerida de alcohol ter-burtlico a 35°C y adicion de agua para inyeccion. La solucion se enfrio a 15-30°C. Se anadio una porcion de la cantidad requerida (60% del lote total) de la solucion alcohol ter- burtlico/agua a un recipiente de preparacion previa. Se reservo aproximadamente 40% de la solucion para uso en enjuagado. Se anadio acido cftrico (30% de la cantidad del lote) al recipiente de preparacion previa con agitacion. El recipiente se enjuago con la solucion reservada de alcohol ter-burtlico/agua, y los enjuagados se anadieron al recipiente de preparacion previa. La mezcla se agito hasta que el acido citrico se disolvio por completo. Se anadio citrato de sodio (30% de la cantidad del lote) al recipiente de preparacion previa con agitacion. El recipiente se enjuago con la solucion reservada de alcohol ter-burtlico/agua, y los enjuagados se anadieron al recipiente de preparacion previa. La mezcla se agito hasta que el citrato de sodio se hubo disuelto por completo. Se anadio acido N-(2-pirazina)carbonil-L-fenil-L-leucina-boronico (VIII-15) al recipiente de preparacion previa con agitacion. El recipiente se enjuago con la solucion reservada de alcohol ter-burtlico/agua, y los enjuagados se anadieron al recipiente de preparacion previa. La mezcla se agito hasta que el acido boronico se hubo disuelto por completo. La mezcla de acido citrico, citrato de sodio, y acido boronico concerniente del recipiente de preparacion previa se transfirio al recipiente de preparacion principal. El recipiente de preparacion previa se enjuago con agua para inyeccion y los enjuagados se anadieron al recipiente de preparacion principal. Se anadio acido citrico (70% de la cantidad del lote) al recipiente principal con agitacion. El recipiente de enjuago con el agua, y los enjuagados se anadieron al vaso principal. La mezcla se agito hasta que el acido citrico se hubo disuelto por completo. Se anadio citrato de sodio (70% de la de la cantidad del lote) al vaso principal con agitacion. El recipiente se enjuago con agua, y los enjuagados se anadieron al recipiente de preparacion previa. La mezcla se agito hasta que el citrato de sodio se hubo disuelto por completo. Se anadio glicina al vaso principal y la glicina residual se enjuago con agua, y se
58
5
10
15
20
25
anadieron los enjuagados al vaso principal. La mezcla se agito hasta que la glicina se hubo disuelto por completo. Se anadio agua suficiente para reducir el contenido total de alcohol a 4,7% v/v. La mezcla se filtro a traves de un filtro de 0,22 pm. Partes aftcuotas de la solucion filtrada se pusieron en viales. Los viales se cerraron hermeticamente con tapones de liofilizacion y se pusieron en estantes de la camara de un liofilizador mantenidos a 20°C. Los estantes de la camara de liofilizacion se enfriaron a -45°C utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvieron a dicha temperature durante 200 minutos. El estante se calento a -20°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 480 minutos. El estante se enfrio de nuevo a - 45°C utilizando una tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura. Despues de 200 minutos, se evacuo la camara de liofilizacion, y la presion de la camara se ajusto a 150 micrometros con nitrogeno. Los estantes de la camara se calentaron hasta -25°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 3000 minutos. Despues que cada uno de los termopares de producto arrojo una lectura de - 25°C o mas caliente, el estante se calento a 27°C y se mantuvo a dicha temperatura durante 600 minutos. Al final de la ultima fase de secado, la presion en la camara se restablecio utilizando nitrogeno, y los viales se sellaron y se retiraron. La solucion pre-liofilizada conterna: citrato 52 mM, 3% glicina, 4,7% alcohol ter-butflico (como se muestra en la Tabla 25 a continuacion).
Tabla 25: Composicion del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIM-15) 0,001 g 2,6 0,300 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,00382 g 18,2 1,147 g 13,37 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,00994 g 33,8 2,982 g 34,79 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 9,0 g 105 mg
5.
Alcohol ter-butilico, grado ACS n/a n/a 14,1 mL 0,1645 mL
6.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
7.
Volumen total n/a n/a 300 mL 3,5 mL
8.
pH final medido n/a n/a 5,08 n/a
Ejemplo 47: Polvo liofilizado 2
Se preparo como se describe en el Ejemplo 46. La solucion pre-liofilizada conterna: citrato 52 mM; glicina 3%; y alcohol ter-butilico 4,7% (como se muestra en la Tabla 26 a continuacion).
Tabla 26: Composicion del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIM-15) 0,001 g 2,6 0,300 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,00168 g 8,0 0,504 g 5,88 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,0129 g 44,0 3,882 g 45,15 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 9,0 g 105 mg
5.
Alcohol ter-butilico, grado ACS n/a n/a 14,1 mL 0,1645 mL
6.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
7.
Volumen total n/a n/a 300 mL 3,5 mL
8.
pH final medido n/a n/a 5,84 n/a
Ejemplo 48: Polvo liofilizado 3
5
10
15
20
25
30
35
La formulacion se prepare como se describe en el Ejemplo 46, excepto que se modifico el ciclo de liofilizacion. Los pelets se sellaron con tapones de liofilizacion y se pusieron en estantes de la camara del liofilizador mantenidos a 20°C. Los estantes de la camara de liofilizacion se enfriaron a -45°C utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvieron a dicha temperature durante 200 minutos. El estante se calento a -20°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 480 minutos. El estante se enfrio de nuevo a -45°C utilizando una tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura. Despues de 200 minutos, la camara de liofilizacion se evacuo, y la presion en la camara se ajusto a 150 micrometros con nitrogeno. Los estantes de la camara se calentaron hasta -15°C utilizando la tasa de calentamiento apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 2700 minutos. Despues que cada uno de los termopares del producto arrojo una lectura de - 15°C o mas caliente, el estante se calento a 37°C y se mantuvo a dicha temperatura durante 300 minutos. Al final de la ultima fase de secado, la presion en la camara se restablecio utilizando nitrogeno, y los viales se sellaron y se retiraron. La solucion pre-liofilizada conterna: citrato 52 mM; 3% glicina; y 4,7% alcohol ter-butilico (como se muestra en la Tabla 27 a continuacion).
Tabla 27: Composicion del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIM-15) 0,001 g 2,6 1,0 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,00382 g 18,2 3,82 g 13,37 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,00994 g 33,8 9,94 g 34,79 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 30,0 g 105 mg
5.
Alcohol ter-butilico, grado ACS n/a n/a 47,0 mL 0,1645 mL
6.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
7.
Volumen total n/a n/a 1000 mL 3,5 mL
8.
pH final medido n/a n/a 5,05 n/a
Ejemplo 49: Polvo liofilizado 4
Un vaso limpio se cargo con agua para inyeccion. Se anadieron acido cftrico y citrato de sodio y se agitaron hasta disolucion. Se anadio a esta solucion acido N-(2-pirazina)carbonil-L-fenil-L-leucina-boronico (VIM-15) y se agito hasta disolucion. Se anadio glicina al vaso y la glicina residual se enjuago con agua, despues de lo cual los enjuagados se anadieron al vaso principal. La mezcla se agito hasta que la glicina se hubo disuelto por completo. Se anadio agua suficiente al volumen del lote. La mezcla se filtro a traves de un filtro de 0,22 pm. Se pusieron partes aftcuotas de la solucion filtrada en viales. Los viales se sellaron con tapones de liofilizacion y se pusieron en estantes de la camara del liofilizador mantenidos a 20°C. Los estantes de la camara de liofilizacion se enfriaron a -45°C utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvieron a dicha temperatura durante 200 minutos. El estante se calento a -20°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 480 minutos. El estante se enfrio de nuevo a -45°C utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura. Despues de 200 minutos, la camara de liofilizacion se evacuo y la presion de la camara se ajusto a 150 micrometres con nitrogeno. Los estantes de la camara se calentaron hasta -25°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 3000 minutos. Despues que cada uno de los termopares del producto arrojo una lectura de -25°C o mas caliente, el estante se calento a 27°C y se mantuvo a dicha temperatura durante 600 minutos. Al final de la ultima fase de secado, la presion de la camara se restablecio utilizando nitrogeno, y los viales se sellaron y retiraron. La solucion pre-liofilizada conterna: citrato 52 mM, y 3% glicina (como se muestra a continuacion en la Tabla 28).
Tabla 28: Composicion del lote
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIII-15) 0,001 g 2,6 0,30 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,004097 g 19,5 1,229 g 14,34 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,009557 g 32,5 2,867 g 33,45 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 9,0 g 105 mg
5
10
15
20
25
30
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
5.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
6.
Volumen total n/a n/a 300 mL 3,5 mL
7.
pH final medido n/a n/a 4,90 n/a
Ejemplo 50: Polvo liofilizado 5
Se prepare como se describe en el Ejemplo 49. La solucion pre-liofilizada conterna: citrato 52 mM; y 3% glicina (como se muestra a continuacion en la Tabla 29). En este ejemplo, el pH de la solucion pre-liofilizada se ajusto al pH final medido por adicion de HCl 2 N.
Tabla 29: Composicion del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIM-15) 0,001 g 2,6 0,30 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,00168 g 8,0 0,504 g 5,88 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,01294 g 44,0 3,882 g 45,29 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 9,0 g 105 mg
5.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
6.
Volumen total del lote n/a n/a 300 mL 3,5 mL
7.
pH final medido n/a n/a 5,84 n/a
Ejemplo 50: Polvo liofilizado 6
Se carga un vaso limpio con agua para inyeccion. Se anaden acido cftrico y citrato de sodio y se agita hasta disolucion. Se anade a esta solucion acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3- metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxflico (I-1) y se agita hasta disolucion. Se anade glicina al vaso y la glicina residual se enjuaga con agua, despues de lo cual se anaden los enjuagados al vaso principal. La mezcla se agita hasta que la glicina se ha disuelto por completo. Se anade agua suficiente al volumen del lote. La mezcla se filtra a traves de un filtro de 0,22 pm. Se ponen partes aftcuotas de la solucion filtrada en viales esterilizados. Los viales se sellan con tapones de liofilizacion y se ponen en estantes de la camara del liofilizador mantenidos a 20°C. Los estantes de la camara de liofilizacion se enfnan a -45°C utilizando una tasa de enfriamiento apropiada y se mantienen luego a dicha temperatura durante 200 minutos. El estante se calienta a -20°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada y se mantiene luego a dicha temperatura durante 480 minutos. El estante se enfna de nuevo a -45°C utilizando una tasa de enfriamiento apropiada y se mantiene a dicha temperatura. Despues de 200 minutos, la camara de liofilizacion se evacua, y la presion de la camara se ajusta a 150 micrometros con nitrogeno. Los estantes de la camara se calientan hasta -25°C utilizando una tasa de calentamiento apropiada, y se mantienen a dicha temperatura durante 3000 minutos. Despues que cada uno de los termopares del producto arroja una lectura de -25°C o mas caliente, se calienta el estante a 27°C y se mantiene a dicha temperatura durante 600 minutos. Al final de la ultima fase de secado, la presion de la camara se restablece utilizando nitrogeno, y los viales se sellan y se retiran. La composicion de la solucion pre-liofilizada es citrato 55 mM y 3% glicina (como se muestra en la Tabla 30 a continuacion).
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (I-1) [expresado como cantidad de Compuesto (VMM)] 0,001 g 2,75 0,50 g 3,5 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,0012 g 5,5 0,578 g 4,2 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,0147 g 49,5 7,279 g 51,45 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 15,0 g 105 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
5.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
6.
Volumen total n/a n/a 500 mL 3,5 mL
Tabla 30: Composicion del lote Ejemplo 51: Reconstitucion de polvos liofilizados
Los polvos liofilizados (v.g. como se preparan en los Ejemplos 46-50) se analizan utilizando XRPD, DSC, cromatograffa de gases y Karl Fisher para estructura de la torta, estabilidad de la torta, disolvente residual, y humedad residual, respectivamente. Los polvos liofilizados se reconstituyen con una cantidad apropiada de agua esteril para inyeccion o con solucion de cloruro de sodio esteril al 0,9% para inyeccion. Las soluciones reconstituidas se analizan utilizando HPLC, y NMR, en lo que respecta a pureza y porcentaje de ester.
Ejemplo 52: Preparacion de una formulacion de acido 4-(RS)-(carboximetil)-2-((ffl-1-(2-(2,5-
diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1.3.2-dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2 para administracion parenteral u oral
Se cargo un vaso con agua, se anadieron acido cttrico monohidratado y citrato de sodio dihidratado, y se agito hasta disolucion. Se anadio a esta solucion acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3- metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carbox^lico (I-1) Forma 2 y la mezcla se agito hasta que se obtuvo una solucion. Se anadio a esta solucion cloruro de sodio y se agito hasta disolucion. Se anadio agua suficiente al volumen del lote y la solucion se filtro a traves de una membrana PES de 0,2 pm. Se pusieron en viales partes alfcuotas de la solucion filtrada. Los viales se sellaron con tapones y se guardaron a -20°C. La composicion del lote y los viales es como se describe a continuacion en la Tabla 31.
Tabla 31: Composicion del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (I-1) [expresado como cantidad de Compuesto (VIII-1)] 0,001 g 2,75 20 g 3,3 mg
2.
Acido Cftrico Monohidratado, USP/EP 0,0012 g 5,5 23,198 g 3,282 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,0147 g 49,5 291,183 g 48,05 mg
4.
Cloruro de Sodio, USP/EP 0,0045 g 77 89,991 g 14,85 mg
5.
Agua para Inyeccion, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
6.
Volumen total n/a n/a 20 L 3,3 mL
7.
pH final medido n/a n/a 5,72 n/a
Ejemplo 53: Metodo Analitico de Test 1
HPLC en fase inversa utilizando una columna C8 a 25°C con deteccion ultravioleta (UV) a 225 nm.
Fase movil: el sistema de gradiente se inicia con 85% fase movil A (acido trifluoroacetico al 0,01% en agua) y 15% fase movil B (acido trifluoroacetico al 0,01% en acetonitrilo) y termina a 75% fase movil B despues de 40 minutos.
La muestra de test se prepara por disolucion del contenido de las capsulas en diluyente que es 15:85 (v/v) acetonitrilo:tampon de citrato 20 mM. En estas condiciones acuosas, el compuesto de formula (I-1) hidroliza completamente la porcion de ester citrato de la molecula para dar el compuesto de formula (VIII-1) en una ratio molecular 1:1. La presencia del compuesto de formula (VIII-1) en la muestra de test se confirma por comparacion del tiempo de retencion de la muestra con el del estandar de referencia. La cantidad del compuesto de formula (VIII-1) presente en una muestra se calcula a partir del area bajo el pico, en una comparacion peso a peso incluyendo la conversion de pesos moleculares, con el area bajo el pico del estandar de referencia. El estandar de referencia empleado es una cantidad conocida del compuesto de formula (I-1), de pureza conocida, que se prepara en las
5
10
15
20
25
30
35
40
mismas condiciones de hidrolisis que la muestra de test. El ftmite de cuantificacion para el metodo es 0,05%, y el ftmite de deteccion calculado es 0,02%.
Ejemplo 54: Metodo Analftico de Test 2
HPLC en fase normal utilizando elucion isocratica con una fase movil de 40/60/0,1 (v/v/v) THF/n-hexano/TFA en una columna ciano de HPLC a 25°C durante 8 minutos, con deteccion UV a 230 nm.
La muestra de test se prepara por disolucion del contenido de las capsulas en 40/60 (v/v) THF/n-hexano. En estas condiciones, el compuesto de formula (I-1) no se hidroliza al compuesto de formula (VIII-I). La cantidad del compuesto de formula (VIII-I) presente en la muestra de test se calcula a partir del area bajo el pico, sobre una comparacion peso a peso, con el area bajo el pico del estandar de referencia. El estandar de referencia empleado es una cantidad conocida del compuesto de formula (VIII-I) de pureza conocida, que se prepara en las mismas condiciones que la muestra de test. El ftmite de cuantificacion para la deteccion del compuesto de formula (I-1) es 0,2%.
Para calcular la cantidad de compuesto de formula (I-1) presente en una muestra de test, se utilizan tanto el Metodo Analftico de Test 1 como el Metodo Analftico de Test 2. El Metodo Analftico de Test 1 se utiliza para calcular la cantidad basada en peso del compuesto de formula (VIII-I) que esta presente en una muestra de test, que contiene el compuesto de formula (I-1). El Metodo Analftico de Test 2 se utiliza tambien para calcular la cantidad del compuesto de formula (VIII-1) presente en la muestra del compuesto de formula (I-1) obtenido sin hidrolisis inducida.
La cantidad del compuesto de formula (VIII-1) obtenido por el Metodo Analftico de Test 1 menos la cantidad del compuesto de formula (VIII-1) obtenido por el Metodo Analftico de Test 2 da la cantidad medida del compuesto de formula (VIII-1) que se produce por la hidrolisis inducida del compuesto de formula (I-1) presente en la muestra de test. Basandose en una ratio molecular 1:1, un calculo de pesos moleculares da la cantidad del compuesto de formula (I-1) presente en la muestra de test.
Si bien la presente invencion se ha descrito con algun detalle para propositos de claridad y comprension, estas realizaciones particulares deben considerarse como ilustrativas y no restrictivas. Sera apreciado por un experto en la tecnica a partir de la lectura de esta descripcion que pueden hacerse diversos cambios en forma y detalle sin desviarse del alcance real de la invencion, que debe definirse por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones espedficas.
La literatura de Patentes y cientffica a que se hace referencia en esta memoria establece conocimientos que estan disponibles para quienes poseen experiencia en la tecnica. A no ser que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que es entendido comunmente por una persona con experiencia ordinaria en la tecnica a la que pertenece esta invencion.
Las patentes emitidas, solicitudes y referencias que se citan en esta memoria se incorporan por la presente por referencia en la misma medida que si se indicara espedfica e individualmente que cada una de ellas se incorpora por referencia. En caso de incoherencias, la presente divulgacion, incluidas las definiciones, prevaleceran.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (II):
    imagen1
    A
    (II)
    o una sal farmaceuticamente del mismo, en donde:
    A es 0;
    P es Rc-C(O)-; Rc es RD; RD es 2-pirazinilo;
    Ra es isobutilo;
    Ra1 es -CH2-RB y RB es fenilo;
    cada uno de Rb1 y Rb2es independientemente hidrogeno, -CO2H, -OH o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
    cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, -CO2H, o un grupo alifatico, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
    o Rb2 y Rb4 son cada uno independientemente hidrogeno, y Rb1 y Rb3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo no aromatico condensado de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroatomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido, o anillo aromatico de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S;
    o Rb2 y Rb4 estan ausentes, y Rb1 y Rb3, considerados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo aromatico condensado de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroatomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromatico insustituido o sustituido de 4 a 8 miembros, o anillo aromatico de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y n es 0 o 1.
  2. 2. El compuesto de la revindication 1, en donde:
    cada uno de Rb1 y Rb2 es independientemente hidrogeno, C1-6 alifatico, -(CH2)P-OH o -(CH2)P-CO2H; cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrogeno, C1-6 alifatico, o -(CH2)P-CO2H; y p es 0, 1, o 2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde cada uno de Rb1 y Rb2 es hidrogeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 2 o 3, en donde:
    cada Rb3 y Rb4 es independientemente -(CH2VCO2H; y p es 0 o 1.
  5. 5. El compuesto de cualquier reivindicacion precedente, en donde -OC(O)(CRb1Rb2)nCRb3Rb4O- es un resto derivado de acido titrico.
  6. 6. Un compuesto de cualquier reivindicacion precedente, o una composition farmaceutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicacion precedente y un farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del cancer, opcionalmente en donde el cancer es mieloma multiple o linfoma de celulas B o celulas T, opcionalmente en donde el cancer es linfoma no-Hodgkin, por ejemplo, linfoma folicular o linfoma de las celulas del manto.
  7. 7. El compuesto o la composicion farmaceutica para el uso de la reivindicacion 6, en donde el compuesto o composicion farmaceutica se utiliza para tratar a un paciente que padece o esta en riesgo de desarrollar o que esta experimentando una recidiva de un cancer seleccionado del grupo constituido por mieloma multiple y linfoma de las celulas del manto.
  8. 8. El compuesto o la composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde el compuesto o composicion farmaceutica es para su uso mediante la administration. Con un segundo agente terapeutico, opcionalmente en donde el segundo agente terapeutico es irinotecan, topotecan, camptotecina y analogos o metabolitos de los mismos, doxorrubicina, etoposido, teniposido, daunorrubicina, melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    mitomicina C, ciclofosfamida, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, bleomicina, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatm, hidroxiurea, paclitaxel, docetaxel o un analogo relacionado, vincristina, vinblastina o un analogo relacionado; talidomida, lenalidomida o un analogo (v.g., CC-5013 y CC-4047), imatinib mesilato, gefitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab o bevacizumab.
  9. 9. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 8, en donde el compuesto o la composicion farmaceutica es para su uso mediante administracion por v^a oral, parenteral, por pulverizacion mediante inhalacion, por v^a topica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o por un deposito implantado, preferentemente por via oral, intravenosa, sistemica o local.
  10. 10. Una composicion farmaceutica en donde la composicion farmaceutica comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y una carga;
    en donde la composicion farmaceutica comprende opcionalmente ademas un lubricante, un adyuvante de flujo, o un tampon.
  11. 11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en donde la composicion farmaceutica comprende:
    a) aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3% del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, aproximadamente 86,5% a aproximadamente 99,8% una carga, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5% de un adyuvante de flujo, y opcionalmente hasta aproximadamente 5% un tampon, en peso como porcentaje del peso total; o
    b) aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3% del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, aproximadamente 97% a aproximadamente 99,8% una carga, y opcionalmente hasta aproximadamente 1,5% de un lubricante, en peso como porcentaje del peso total; o
    c) aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2% del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% una carga, en peso como porcentaje del peso total.
  12. 12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en donde la composicion farmaceutica comprende:
    a) el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3%, en peso como porcentaje del peso total; y/o
    b) una carga en una cantidad de aproximadamente 86,5% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total; y/o
    c) opcionalmente un lubricante en una cantidad de hasta aproximadamente 1,5%, en peso como porcentaje de peso total; y/o
    d) opcionalmente un adyuvante de flujo en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total; y/o
    e) opcionalmente un tampon en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total.
  13. 13. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde
    a) la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos, preferiblemente en donde la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, y mezclas de los mismos;
    b) el lubricante, cuando esta presente, se selecciona del grupo constituido por estearato de magnesio, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, talco, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de sacarosa, estearil-fumarato de sodio, y mezclas de los mismos, preferiblemente en donde el lubricante es estearato de magnesio;
    c) el adyuvante de flujo, cuando esta presente, es talco, opcionalmente en donde:
    la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidon-glicolato de sodio, almidon pregelatinizado, o mezclas de los mismos; el lubricante, cuando esta presente, es estearato de magnesio; el adyuvante de flujo, cuando esta presente, es talco; y el tampon, cuando esta presente, es citrato de sodio o acido cftrico.
  14. 14. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un agente de aumento de volumen, y un tampon, opcionalmente en donde el agente de aumento de volumen esta presente en una cantidad de aproximadamente 1% p/v a aprox 5% p/v, opcionalmente en donde el agente de aumento de volumen es glicina.
  15. 15. La composicion farmaceutica como en una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde:
    5
    10
    15
    20
    25
    (a) la composicion farmaceutica es producida mediante un proceso de granulacion, mezcla, disolucion, encapsulacion, liofilizacion o emulsionante;
    (b) la composicion farmaceutica farmaceutica esta en forma de un granulo, precipitado, partfculas, polvo, polvo liofilizado, polvo secado por rotacion, polvo secado por pulverizacion, polvo amorfo, tableta, capsula, jarabe, supositorio, inyeccion, emulsion, elixir, suspension o solucion;
    (c) la composicion farmaceutica es una preparacion inyectable; o
    (d) la composicion farmaceutica es una forma de dosificacion solida, opcionalmente en donde la forma de dosificacion solida es una capsula, que opcionalmente comprende ademas al menos uno de los siguientes: celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio; o
    (e) la composicion farmaceutica es un polvo liofilizado.
  16. 16. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, para su uso en el tratamiento del cancer, opcionalmente en donde el cancer es mieloma multiple, linfoma o una recidiva de mieloma multiple o linfoma, linfoma de celulas B o celulas T (incluido el linfoma no-Hodgkin, por ejemplo, linfoma folicular o linfoma de las celulas del manto) o una recidiva de mieloma multiple o linfoma de las celulas del manto.
  17. 17. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 16, en donde la composicion farmaceutica es para su uso mediante la administracion junto con un segundo agente terapeutico, opcionalmente en donde el segundo agente terapeutico es irinotecan, topotecan, camptotecina y analogos o metabolitos de los mismos, doxorrubicina, etoposido, teniposido, daunorrubicina, melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C, ciclofosfamida, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino; bleomicina, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatm, hidroxiurea, paclitaxel, docetaxel o un analogo relacionado, vincristina, vinblastina o un analogo relacionado; talidomida, lenalidomida o un analogo relacionado (p. ej., CC-5013 y CC-4047), imatinib mesilato, gefitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab o bevacizumab.
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