WO2018133661A1 - 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 - Google Patents

一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 Download PDF

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WO2018133661A1
WO2018133661A1 PCT/CN2018/000027 CN2018000027W WO2018133661A1 WO 2018133661 A1 WO2018133661 A1 WO 2018133661A1 CN 2018000027 W CN2018000027 W CN 2018000027W WO 2018133661 A1 WO2018133661 A1 WO 2018133661A1
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compound
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
crystalline form
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PCT/CN2018/000027
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广兵
阳泰
董韧涵
刘进
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成都奥璟生物科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
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    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular relates to an antitumor compound and a pharmaceutical composition thereof.
  • Ubiquitin-proteasome pathway-mediated protein degradation is an important mechanism by which the body regulates intracellular protein levels and functions. Once the proteasome exceeds normal levels, it causes a decrease in growth inhibition, a decrease in apoptosis, and promotes angiogenesis, thereby causing various tumor diseases, and thus the proteasome is an important target for drugs such as cancer. Proteasome inhibitors inhibit tumor cell growth and promote apoptosis by blocking cellular proteasome degradation.
  • MM Multiple myeloma
  • MM is a plasma cell carcinoma found in the bone marrow.
  • multiple myeloma a group of plasma cells or myeloma cells are transformed into cancer cells and proliferate, resulting in a higher than normal number of plasma cells.
  • plasma cells migrate extensively in the body, it is likely to involve most of the bones in the body, which may lead to compression fractures, osteolytic lesions and related pain.
  • Multiple myeloma can cause several serious health problems, involving red blood cell counts in the bones, immune system, kidneys, and individuals. Some of the more common symptoms include bone pain and fatigue.
  • Colon cancer is also a high-risk type of tumor, and although there are already a large number of therapeutic drugs and means, high-value therapeutic drugs in this field are still an unmet clinical need.
  • WO 2012/177835 discloses derivatives of the following structures of Ixazomib: (code name Ixazomib DEA)
  • Ixazomib and Ixazomib-DEA have an inhibitory effect on the proliferation of tumor cell lines, it is very necessary to seek a compound having a more excellent inhibitory effect on the proliferation of tumor cell lines.
  • the present invention provides a novel boric acid derivative and a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a crystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof or boric anhydride:
  • S 1 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, cyano or trifluoromethyl;
  • S 2 is selected from H, C 1-6 alkyl, cyano or trifluoromethyl
  • S 1 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, and I, S 2 is not H;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl
  • X 1 and X 2 are selected from a hydroxyl group, or X 1 and X 2 together with a boron atom form a substituted or unsubstituted 5-20 membered ring, and the ring further includes 0-2 selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Heterocyclic atom.
  • R 3 and R 4 are selected from hydrogen, or R 3 and R 4 together with oxygen and boron atoms form a substituted or unsubstituted 5-20 membered ring, and the ring further includes 0-2 selected from nitrogen and oxygen. Or a ring hetero atom of sulfur.
  • the substituent of the 5-20 membered ring is 0 to 4 R 11 :
  • two adjacent substituents R 11 are bonded to form a 3- to 8-membered cycloalkane, a 3- to 8-membered heterocyclic ring, an aromatic hydrocarbon or a heteroaromatic hydrocarbon substituted with 0 to 4 R 12 ; wherein R 12 is each independently selected from fluorene, - OH, -COOH, -L 1 -OH, -L 1 -COOH, C 1 -C 4 alkyl, amino group, F, Cl.
  • R 2 is selected from the group consisting of isobutyl groups.
  • X 1 and X 2 are selected from a hydroxyl group, or X 1 and X 2 together form a moiety which is ring-formed with two functional groups of the borate esterifying agent.
  • X 1 and X 2 are selected from a hydroxyl group.
  • the borating agent is selected from the group consisting of compounds containing at least one hydroxyl group or at least one carboxyl group.
  • the borating agent is a borate esterifying agent containing N atoms.
  • the ring formed is a 5-10 membered ring.
  • the borating agent is selected from the group consisting of monosaccharides.
  • the borating agent is selected from the group consisting of C 4-10 saturated borating agents, wherein the sum of the number of hydroxyl groups and carboxyl groups is 2 to 4.
  • the borating agent is selected from the group consisting of mannitol, citric acid, substituted salicylic acid, substituted salicylic acid hydroxyamide, malic acid, tartaric acid, glucose, diethanolamine, dipropanolamine, triethanolamine, tripropylamine. Any of an alcoholamine, N-methyldiethanolamine, N-butyldiethanolamine, and N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine.
  • the borating agent is selected from the group consisting of diethanolamine, dipropanolamine, triethanolamine, tripropanolamine, N-methyldiethanolamine, N-butyldiethanolamine, N,N-bis(2- Hydroxyethyl)glycine, citric acid.
  • substituents of the substituted salicylic acid and the substituted salicylic acid hydroxyamide are each independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, carboxyl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, fluorine, chlorine, Amino group.
  • n 1 , n 2 is selected from 1 or 2;
  • R 5 is selected from H, C 1-6 alkyl, -L 1 -OH or -L 1 -COOH, wherein L 1 is selected from C 1 -C 4 alkylene .
  • R 5 ' is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, 2-hydroxyethyl or carboxymethyl.
  • R 5 " is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, 3-hydroxypropyl.
  • n 3 and n 4 are each independently selected from 0 or 1.
  • X is selected from O or NR, and R is OH:
  • R 7 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, carboxy, amino, F, Cl, Br, I.
  • the present invention also provides the use of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a solvate thereof, or a boric anhydride, for the preparation of an antitumor drug or a proteasome inhibitor.
  • proteasome inhibitor drug is a proteasome chymotrypsin-like protease inhibitor drug.
  • the antitumor drug is a drug for preventing and/or treating plasmacytoma.
  • the plasmacytoma is multiple myeloma.
  • the tumor is colon cancer, cervical cancer, lung cancer, lymphoma, ovarian cancer, kidney cancer, stomach cancer, nasopharyngeal cancer.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition which is prepared by using the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or boric anhydride as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the pharmaceutically acceptable adjuvant is selected from any one or more of a diluent, a filler, a colorant, a glidant, a lubricant, a binder, a stabilizer, a suspending agent or a buffer.
  • the preparation is a tablet, a capsule, an oral solution, an injection, a transdermal agent, an aerosol solid preparation, a liposome preparation or a controlled release preparation.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • the C 1-6 alkyl group means a C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 alkyl group, that is, a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • X 1 and X 2 together with a boron atom form a substituted or unsubstituted 5-20 membered ring, and the ring further includes 0-2 heterocyclic atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur
  • the -20 membered ring means a monocyclic or polycyclic ring, and the number of carbon atoms in the monocyclic or polycyclic ring and nitrogen, oxygen or sulfur is 5-20, and the monocyclic or polycyclic ring may be saturated. It can also be unsaturated.
  • R 3 and R 4 together with an oxygen and a boron atom form a substituted or unsubstituted 5-20 membered ring, which additionally includes 0 to 2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur.”
  • the 5-20 membered ring in the ring means a single ring or a polycyclic ring, and the number of carbon atoms in the single ring or polycyclic ring and nitrogen, oxygen or sulfur is 5-20, and the single ring or polycyclic ring may be Saturated, it can also be unsaturated.
  • X 1 and X 2 together form a portion which is ring-formed with two functional groups of the borate esterifying agent means that X 1 and X 2 together with the two functional groups of the borating acidifying agent are dehydrated to form a ring. .
  • the prodrugs are derivatives of the aforementioned compounds which may themselves have weak or no activity, but are converted to corresponding conditions under physiological conditions (for example by metabolism, solvolysis or otherwise) after administration.
  • Biologically active form Also included is a prototype compound which, even under in vitro enzyme or cell activity, rapidly releases the active compound of the present invention in vivo under physiological conditions, and the prototype compound is also considered to be a prodrug of the compound of the present invention.
  • the key intermediates and compounds of the present invention are isolated and purified in a manner that is commonly used in organic chemistry for separation and purification.
  • One or more compounds of the invention may be used in combination with one another, or the compounds of the invention may be used in combination with any other active agent for the preparation of an anti-tumor or proteasome inhibitor. If a group of compounds is used, the compounds can be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.
  • the compound of the present invention can be combined with other drugs based on the principle of anti-tumor synergistic mechanism, including sequential administration or simultaneous administration, to improve anti-tumor efficacy, delay drug resistance, and reduce drug toxicity.
  • drugs which can be used in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, cytotoxic drugs such as carboplatin, cisplatin, irinotecan, paclitaxel, fluorouracil, cytarabine, lenalidomide, retinoic acid; Hormone drugs such as dexamethasone, fulvestrant, tamoxifen, etc.; molecularly targeted drugs such as erlotinib, lapatinib, trastuzumab: adjuvant therapeutic drugs, such as recombinants Granulocyte colony-stimulating factor, erythropoietin, disodium pamidronate, zoledronic acid, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable excipient of the present invention means a substance which is contained in a dosage form in addition to the active ingredient.
  • the compounds of the present invention also exhibit inhibitory effects against a variety of other cancers.
  • the boric acid refers to a compound containing a -B(OH) 2 moiety.
  • the boric acid compound can form an oligomeric anhydride by partially dehydrating the boric acid.
  • the boric anhydride refers to a compound formed by combining two or more boric acid compound molecules while losing one or more water molecules. When mixed with water, the boric anhydride compound is hydrated to release the free boric acid compound.
  • the boric anhydride may contain two, three, four or more boric acid units, and may have a cyclic or linear configuration. For example, the following ring structure:
  • n can be an integer from 0-10.
  • the borate esterifying agent refers to any compound having at least two functional groups, each of which can form a covalent bond with boron, such as a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the "room temperature" described in the present invention is 25 ⁇ 5 °C.
  • the “overnight” as described in the present invention is 12 ⁇ 1 h.
  • the present invention provides a novel boronic acid derivative of the formula I, wherein the phenyl ring substituent of the boronic acid derivative represented by the formula I of the present invention may be selected from a C 1-6 alkyl group, a cyano group, a trifluoromethyl group.
  • the combination of a base or/and a halogen unlike the prior art, is a halogen and a combination thereof (WO 2012/177835).
  • the present invention also provides the use of the boric acid derivative in the preparation of an antitumor drug or a proteasome inhibitor. Specifically, the present invention provides the boric acid derivative in preparing a proteasome chymotrypsin-like protease inhibitor drug. Uses, and in the prevention and/or treatment of cancer drugs such as multiple myeloma and colon cancer; clinical screening and / or preparation of proteasome inhibitor drugs and cancer drugs such as multiple myeloma and colon cancer Provides a new option.
  • the compound (I) may also be one of the following compounds or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof or a boric anhydride:
  • Figure 1 is a mass spectrum of Compound 1-1-2.
  • Figure 2 is a mass spectrum of the compound I-3-2.
  • Figure 3 is a mass spectrum of the compound I-4-2.
  • FIG. 4 is a mass spectrum of Compound I-5-2.
  • Figure 5 is a graph showing the mean volume change of tumor tissues of tumor-bearing mice.
  • Figure 6 is a graph showing changes in mean body weight during administration of tumor-bearing mice.
  • the trifluoroacetate or hydrochloride intermediate of the S2 amino boronate is commercially available, and other synthetic reagents are commercially available.
  • the target compounds obtained in the examples were all controlled to have a purity of 98% or more.
  • S-1-1 is 2-chloro-5-methylbenzoic acid
  • S-2-1 is 2-bromo-5-methylbenzoic acid
  • S-3-1 is 2-fluoro-5-methylbenzoic acid
  • S-4-1 is 2-chloro-5-trifluoromethylbenzoic acid
  • S-5-1 is 2-fluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid
  • S-6-1 is 2,5-di Methylbenzoic acid
  • S-7-1 is 2,5-ditrifluoromethylbenzoic acid
  • S-8-1 is 2-cyano-5-chlorobenzoic acid
  • S-9-1 is 2-bromo- 5-cyanobenzoic acid.
  • M2 is diethanolamine
  • M2-1 is N-methyldiethanolamine
  • M2-2 is N-butyldiethanolamine
  • M2-3 is triethanolamine
  • M2-4 is N,N-bis(2-hydroxyethyl).
  • Glycine M3 is dipropanolamine
  • M3-1 is tripropanolamine
  • M4 is salicylic acid
  • M4-1 is 4-methylsalicylic acid
  • M5 is 4-hydroxyisophthalic acid
  • M5-1 is 2-hydroxyterephthalic acid
  • M6 is citric acid
  • M7 is water hydroxyamide hydrochloride.
  • the ethyl chloroformate used in the steps (1) and (3) may be replaced by propyl chloroformate, butyl chloroformate or isobutyl ester, and the NMM may be replaced by triethylamine or N-ethyldiisopropylamine. Similar results can be obtained by repeating other organic bases, and the yields are all above 80%.
  • the hydrolysis reaction of the boric acid ester is carried out, and as shown in the above route, 5.3 g of the intermediate S-1-3 (11.2 mmol) obtained in the step (3), 40 mL of methanol, 4.5 mL of 1N hydrochloric acid solution, 2.8 g (28.0 mmol) of isobutylboronic acid, and 40 mL of n-hexane were mixed, and stirred at room temperature overnight, the n-hexane was separated, methanol was concentrated under reduced pressure, 20 mL of water was added, and 1 N sodium hydroxide was neutralized and adjusted.
  • the pH is 8-9, 20 mL of dichloromethane is extracted in portions, and the residual aqueous liquid is adjusted to pH 6 with 1N hydrochloric acid solution, and then extracted twice with dichloromethane.
  • the organic layer is dried and concentrated to give a pale yellow solid;
  • the I-1-1 compound and the formed trimer were contained; further purification was carried out by using a methanol/water (1:19) mixed solid for 6 hours, and the solid was obtained by filtration, and lyophilized to give the object white powder compound I-1-1.
  • the compound I-1-1 was dispersed and dissolved in a quantitative dilute aqueous sodium hydroxide solution, and lyophilized to obtain a sodium salt of the compound I-1-1.
  • the boric acid starting material (I-1-1) was reacted with M2-1 N-methyldiethanolamine to give I-1-2-1.
  • the boric acid starting material (I-1-1) was reacted with M2-2 N-butyldiethanolamine to give 1-1-2-2.
  • the boric acid starting material (I-1-1) and M2-3 triethanolamine were prepared to obtain I-1-2-3.
  • the boric acid starting material (I-1-1) is reacted with M2-4 N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine to obtain I-1-2-4. .
  • the boric acid starting material (I-1-1) was reacted with M3-1 tripropanolamine to give I-1-3-1.
  • I-1-1 was reacted with M4-2 salicylic acid hydroxyamide to give I-1-4-2.
  • I-1-1 was reacted with M5-1 to obtain I-1-5-1.
  • the method for producing the target compound I-2-3 from I-2-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 in the same procedure as in the first embodiment.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-2-4 from I-2-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 of the fourth embodiment.
  • the process for producing the target compound I-2-5 from I-2-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-5 from the I-1-1 in the same.
  • I-2-5-1 can be obtained as above.
  • I-3-1 was prepared with different starting materials to obtain I-3-2-1, I-3-2-2, I-3-2-3, I-3-. 2-4.
  • the process for producing the target compound I-3-3 from I-3-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 from the I-1-1 in the third embodiment.
  • the boronic acid starting material (I-3-1) was reacted with M3-1 tripropanolamine to give I-3-3-1.
  • the mass spectrum data is as follows:
  • the process for producing the target compound I-3-4 from I-3-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 in the fourth embodiment.
  • I-3-1 was reacted with M4-1 4-methylsalicylic acid to give I-3-4-1.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-3-5 from I-3-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-5 in the same manner as in the formula I-1-1.
  • I-3-1 was reacted with M5-1 to obtain I-3-5-1.
  • the method for preparing the target compound I-4-1 from S-4-1 the method for preparing the compound I-1-1 from the S-1-1 in the first embodiment, the compound I-4-1 mannitol ester and the compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-4-1 is similar to that of Example 1.
  • Figure 3 is a mass spectrum of the compound I-4-2.
  • I-4-1 was prepared with different raw materials to obtain I-4-2-1, I-4-2-2, I-4-2-3, I-4-. 2-4.
  • the process for producing the target compound I-4-3 from I-4-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 from the I-1-1 in Example 3.
  • the compound data is as follows:
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-4-4 from I-4-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 of the fourth embodiment.
  • I-4-1 was reacted with M4-1 4-methylsalicylic acid to give I-4-4-1.
  • I-4-1 was reacted with M4-2 salicylic acid hydroxyamide to give I-4-4-2.
  • the method for producing the target compound I-4-5 from I-4-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound 1-1-5 in the same manner as in the formula I-1-1.
  • I-4-1 was reacted with M5-1 to obtain I-4-5-1.
  • Process for preparing target compound I-5-1 from S-5-1 of the present invention process for preparing compound I-1-1 with S-1-1 of Example 1, compound I-5-1 mannitol ester and compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-5-1 was similar to that of Example 1.
  • FIG. 4 is a mass spectrum of Compound I-5-2.
  • I-5-1 was prepared with different starting materials to obtain I-5-2-1, I-5-2-2, I-5-2-3, I-5- 2-4.
  • the method of the present invention for producing the target compound I-5-3 from I-5-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-3 of the formula I-1-1 in Example 3.
  • the process for producing the target compound I-5-4 from I-5-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 of the fourth embodiment.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-5-5 from I-5-1 is the same as the method for preparing the compound 1-1-5 of the formula I-1-1.
  • I-5-1 was reacted with M5-1 to obtain I-5-5-1.
  • the method for preparing the target compound I-6-1 from S-6-1 the method for preparing the compound I-1-1 from the S-1-1 in the first embodiment, the compound I-6-1 mannitol ester and the compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-6-1 is similar to that of Example 1.
  • I-6-1 was prepared with different raw materials to obtain I-6-2-1, I-6-2-2, I-6-2-3, I-6- 2-4.
  • the method of the present invention for preparing the target compound 1-6-3 from I-6-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-3 of the formula I-1-1 in Example 3.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-6-4 from I-6-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 of the fourth embodiment.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-6-5 from I-6-1 is the same as the method for preparing the compound 1-1-5 of the formula I-1-1 in Example 5.
  • Process for preparing target compound I-7-1 from S-7-1 of the present invention process for preparing compound I-1-1 with S-1-1 of Example 1, compound I-7-1 mannitol ester and compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-7-1 is similar to that of Example 1.
  • I-7-1 was prepared with different starting materials to obtain I-7-2-1, I-7-2-2, I-7-2-3, I-7- 2-4.
  • the process for preparing the target compound I-7-3 from I-7-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 from the I-1-1 in the third embodiment.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-7-4 from I-7-1 is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 of the fourth embodiment.
  • the process for producing the target compound I-7-5 from I-7-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-5 in the same manner as in the formula I-1-1.
  • Process for preparing target compound I-8-1 from S-8-1 of the present invention process for preparing compound I-1-1 with S-1-1 of Example 1, compound I-8-1 mannitol ester and compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-8-1 was similar to that of Example 1.
  • I-8-1 and different raw materials were prepared to obtain I-8-2-1, I-8-2-2, I-8-2-3, I-8- 2-4.
  • the process for producing the target compound I-8-3 from I-8-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 from the I-1-1 of the third embodiment.
  • the process for preparing the target compound I-8-4 from I-8-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 in the fourth embodiment.
  • the process for producing the target compound I-8-5 from I-8-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-5 from the I-1-1 in the same.
  • I-8-1 was reacted with M5-1 to obtain I-8-5-1.
  • Process for preparing target compound I-9-1 from S-9-1 of the present invention process for preparing compound I-1-1 with S-1-1 of Example 1, compound I-9-1 mannitol ester and compound
  • the preparation method of the sodium salt of I-9-1 is similar to that of Example 1.
  • I-9-1 and different raw materials were prepared to obtain I-9-2-1, I-9-2-2, I-9-2-3, I-9- 2-4.
  • the process for producing the target compound I-9-3 from I-9-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-3 from the I-1-1 of the third embodiment.
  • the process for preparing the target compound I-9-4 from I-9-1 of the present invention is the same as the method for preparing the compound I-1-4 from the I-1-1 in the fourth embodiment.
  • I-9-1 was reacted with M4-1 4-methylsalicylic acid to give I-9-4-1.
  • the method of the present invention for preparing the target compound I-9-5 from I-9-1 is the same as the method for preparing the compound 1-1-5 of the formula I-1-1 in the same manner.
  • I-9-1 was reacted with M5-1 to obtain I-9-5-1.
  • the pharmaceutical capsule composition of Compound I-1-2 contains 3 g or 4 g of Compound I-1-2, 193 g or 192 g of microcrystalline cellulose, 4 g of micronized silica gel, and a total of 200 g and No. 2 hollow capsules.
  • the preparation method is:
  • the compound I-1-2, microcrystalline cellulose and micro-silica gel were mixed by a conventional method; the mixed powder was passed through a 120-mesh sieve, filled in a No. 2 capsule, and sealed, and a total of 1000 tablets were prepared.
  • the pharmaceutical tablet composition of the compound I-4-2, the compound I-4-2 is 1 part by weight, the lactose is 0.1-0.5 part by weight, the hydroxypropylcellulose is 0.05-0.08 part by weight, and the sodium carboxymethyl starch is 0.008- 0.014 parts by weight, an appropriate amount of povidone K30, 0.01-0.05 parts by weight of magnesium stearate; tablets are prepared according to the above ratio, and each tablet contains 1-6 mg of each of 1-6.
  • a pharmaceutical injection composition of the compound I-1-1 which contains I-1-1 mannitol ester, 34 g of disodium hydrogen phosphate, and a sufficient amount of water for injection.
  • the preparation method is:
  • step b the solution obtained in step a is filtered, dispensed in 1000 bottles of 2mL vials, half-plugged;
  • Embodiment 58 A pharmaceutical liposome composition of a compound of the invention
  • the pharmaceutically acceptable liposome composition of Compound I-2-2 contains 5 g of Compound 1-1-2 and 6.7 g of lecithin, 3.3 g of cholesterol, 5 g of vitamin C, and a sufficient amount of PBS buffer solution (pH 7.4).
  • the preparation method is:
  • the dry film container obtained in c, b was added to a PBS buffer solution (pH 7.4) to 500 mL, and sonicated.
  • Multiple myeloma cells MMIS purchased at the US ATCC.
  • test sample was dissolved in DMSO and stored at low temperature.
  • HPLC test was stable under the experimental conditions and during the test.
  • the activity was detected by the fluorescent substrate Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, and the inhibition of the enzyme activity by different compounds was observed: the Try-AMC sequence in the hydrolysis substrate of Human proteasome chymotrypsin-like protease released AMC. Under the condition that the excitation light 355 nm emits light at 460 nm, the fluorescence absorption value of the product AMC after hydrolysis can be detected to observe and calculate the inhibitory activity of the compound on the enzyme activity; the results are as follows:
  • the compounds of the present invention have better proteasome chymotrypsin-like protease inhibitory activity.
  • MM1S Multiple myeloma cells MM1S (purchased in ATCC, USA) were plated at 5,000 cells/well in 96-well plates.
  • the test sample was dissolved in DMSO and stored at a low temperature, and the test sample was stable under the experimental conditions and during the test.
  • the highest concentration of the compound was 50 ⁇ M, Ixazomib Citrate and Ixazomib were used as positive control groups. Dilute the drug concentration according to a 5-fold gradient. After the compound was applied for 48 hours, 10 ⁇ l of CCk-8 was added, and after incubation for 6 hours, the 450 nM wavelength absorption value was measured by a microplate reader.
  • NCI National Cancer Institute
  • Test compound MM1S Test compound MM1S I-1-1 12.09 I-1-2 9.23 I-1-4 16.39 I-1-4-2 15.90 I-1-6 21.28 I-2-1 15.37 I-2-2 13.29 I-2-4 23.49 I-2-6 36.17 I-3-1 14.11 I-3-2 13.94 I-4-1 9.09 I-4-2 6.81 I-4-2-1 12.96 I-4-2-2 11.21 I-4-2-3 12.05 I-4-3 7.17 I-4-4 10.85 I-4-4-1 11.49 I-4-4-2 10.03 I-4-5 10.22 I-4-6 15.51 I-5-1 18.72 I-5-2 16.27 I-6-1 29.43 I-6-2 23.35 I-7-1 20.88 I-7-2 21.07 I-8-1 14.90 I-8-2 13.64 I-8-4 12.03 I-8-6 16.87 I-9-1 12.11 I-9-2 11.49 I-9-4 19.82 I-9-6 22.97 Ixazomib 18.86 Ixazomib Citrate 34.24
  • Collect HT-29 human colon cancer cells in logarithmic growth phase count, resuspend the cells with complete medium, adjust the cell concentration to the appropriate concentration (determined according to the cell density optimization test results), inoculate 96-well plates, add 100 ⁇ l of cell suspension per well. liquid.
  • the cells were incubated for 24 hours at 37 ° C in a 100% relative humidity, 5% CO 2 incubator.
  • the test compound was diluted with the medium to the corresponding concentration of action set, and the cells were added at 25 ⁇ l/well.
  • the final concentration of the compound was diluted from 100 ⁇ M to 0 ⁇ M in 4 fold gradients for a total of 10 concentration points.
  • the cells were incubated for 72 hours at 37 ° C in a 100% relative humidity, 5% CO 2 incubator.
  • the medium was aspirated, 100 ⁇ l of fresh medium containing 10% CCK-8 was added, and incubated in a 37 ° C incubator for 2-4 hours.
  • the absorbance at a wavelength of 450 nm was measured on a SpectraMax M5 Microplate Reader with gentle shaking, and the absorbance at 650 nm was used as a reference.
  • the IC50 results of the inhibitory activity of the test compound on the HT-29 human colon cancer cell line are shown in Table 3.
  • Test compound IC50(nM) Test compound IC50(nM) I-4-1 4.47 I-4-2 3.25 I-4-4 4.09 I-4-6 5.37 I-8-1 16.91 I-8-2 15.27 I-9-1 14.82 I-9-2 14.11 Ixazomib-DEA 48.89 Ixazomib 52.77
  • the inhibitory activities of gastric cancer cells MKN45 and nasopharyngeal carcinoma cells HNE1 are shown in Table 4 below:
  • the compounds of the present invention are useful for non-small cell lung cancer cells, breast cancer cells, cervical cancer cells, mantle cell lymphoma cells, non-Hodgkin's lymphoma cells, renal cancer cells, gastric cancer cells, and nasopharyngeal carcinoma cells. Significant inhibition of activity.
  • Tumor model was established using MM1.S multiple myeloma cells and SCID mice: 100 ⁇ l of 1640 medium was resuspended in 3 ⁇ 10 7 MM1.S cells, and mixed with 100 ⁇ l of Matrigel. The above 200 ⁇ l homogenate system was injected into the right abdomen of SCID mice (5 weeks old, female). After 6-7 days, a tumor of visible size (approximately 100 mm3) was formed at the site of tumor injection. The experimental animals were divided into 7 groups: 1. blank control group, drug carrier (5% HP ⁇ CD) for intragastric administration; 2.
  • Ixazomib Citrate administration group drug was dissolved with 5% HP ⁇ CD, and the dose was 10 mg/ Kg; 3, I-4-2 administration group, the drug was dissolved with 5% HP ⁇ CD, the dosage was 10 mg/Kg; 4, the drug of the I-4-4 administration group was dissolved with 5% HP ⁇ CD, the dosage was administered. 5mg/Kg; 5, I-4-6 drug group was dissolved with 5% HP ⁇ CD, the dose was 10mg/Kg; 6, I-8-2 drug group drug was dissolved with 5% HP ⁇ CD, given The dose was 10 mg/Kg; 7.
  • the drug of the I-9-2 administration group was dissolved with 5% HP ⁇ CD at a dose of 10 mg/kg.
  • the mice were administered intragastrically twice a week for 18 consecutive days, and the tumor volume was measured every 2 days. The rats were weighed and the data were recorded. After the end of the experiment, the tumor was exfoliated and its volume and weight were measured directly.
  • the average volume change of tumor tissue in tumor-bearing mice is shown in Fig. 5. After 18 days, the SCID mouse blank control group showed obvious tumor proliferation, and the tumor diameter was about 2 cm. Compounds I-4-2, I-4-4, I-4 -6, I-8-2, I-9-2 administration group showed good anti-tumor activity in vivo, and no obvious tumor protrusion was observed on the skin. The subcutaneous tumor tissue was further exfoliated and its volume and weight were measured and recorded as shown in Table 5 below:
  • the candidate compound of the present invention has excellent in vivo antitumor activity.
  • the present invention provides a novel boronic acid derivative, and provides the use of the boronic acid derivative in the preparation of an antitumor drug or a proteasome inhibitor.
  • the present invention provides the boronic acid derivative.
  • Use in the preparation of proteasome chymotrypsin-like protease inhibitors, and in the prevention and/or treatment of cancer drugs such as multiple myeloma and colon cancer; clinical screening and/or preparation of proteasome inhibition Agent drugs and cancer drugs such as multiple myeloma and colon cancer offer a new option.

Abstract

本发明公开了一种新的硼酸衍生物及其药物组合物，属于药物化学领域。该硼酸衍生物为式(I)所示的化合物。并提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。

Description

一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤化合物及其药物组合物。
背景技术
泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。一旦蛋白酶体超出正常水平，其会导致生长抑制的减弱、细胞凋亡的减少、以及促进血管生成，从而引发多种肿瘤疾病，因此蛋白酶体是抗癌等药物的重要靶点。蛋白酶体抑制剂通过阻断细胞蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤细胞生长以及促进细胞凋亡。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞或骨髓瘤细胞转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏。
结肠癌也是高发的肿瘤类型，尽管已经有大量的治疗药物和手段，但该领域高价值的治疗药物仍然是未满足的临床需求。
Bortezomib以及Ninlaro(Ixazomib Citrate)都是一种蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力，其结构分别如下所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000001
WO2012/177835公开了Ixazomib如下结构的衍生物：(代号Ixazomib DEA)
Figure PCTCN2018000027-appb-000002
虽然Ixazomib、Ixazomib-DEA对肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，但寻求对肿瘤细胞株增殖具有更优异的抑制作用的化合物是非常有必要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的硼酸衍生物及其药物组合物。
本发明提供了式(I)所示的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
Figure PCTCN2018000027-appb-000003
式中，
S 1选自F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、氰基或三氟甲基；
S 2选自H、C 1-6烷基、氰基或三氟甲基；
当S 1选自F、Cl、Br、I时，S 2不为H；
R 2选自C 1-6烷基；
X 1和X 2选自羟基，或者，X 1和X 2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子。
进一步地，所述化合物如式(II)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000004
式中，
R 3和R 4选自氢，或者，R 3和R 4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子。
进一步地，
所述5-20元环的取代基为0～4个R 11：
其中，R 11各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L 1-OH、-L 1-COOH、C 1～C 4烷基、＝Y，其中L 1选自C 1～C 4亚烷基，Y为O或S；
或者，两相邻取代基R 11相连形成被0～4个R 12取代的3～8元环烷烃、3～8元杂环、芳烃或杂芳烃；其中R 12各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L 1-OH、-L 1-COOH、C 1～C 4烷基、氨基、F、Cl。
进一步地，所述化合物如式(III)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000005
进一步地，R 2选自异丁基。
进一步地，X 1和X 2选自羟基，或X 1和X 2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分。
进一步地，X 1和X 2选自羟基。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自含有至少一个羟基或至少一个羧基的化合物。
进一步地，所述硼酸酯化剂为包含有N原子的硼酸酯化剂。
进一步地，当X 1和X 2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分，所形成的环为5-10元环。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自单糖。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自C 4-10的饱和硼酸酯化剂，其中，羟基和羧基的数量之和为2～4。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自甘露醇、柠檬酸、取代水杨酸、取代水杨酸羟酰胺、苹果酸、酒石酸、葡萄糖、二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸中的任一种。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、柠檬酸。
进一步地，所述取代水杨酸和取代水杨酸羟酰胺的取代基各自独立地选自H、C 1-6烷基、羧基、羟基、C 1-6的烷氧基、氟、氯、氨基。
进一步地，所述环
Figure PCTCN2018000027-appb-000006
选自下述结构：
Figure PCTCN2018000027-appb-000007
进一步地，所述化合物为如式(Ia)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000008
进一步地，所述化合物(Ia)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000009
Figure PCTCN2018000027-appb-000010
进一步地，所述化合物如式(Ib)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000011
式中，
n 1、n 2选自1或2；R 5选自H、C 1-6的烷基、-L 1-OH或-L 1-COOH，其中L 1选自C 1～C 4亚烷基。
进一步地，所述化合物(Ib)为如式(Ib1)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000012
R 5′选自H、C 1-6的烷基、2-羟乙基或羧甲基。
进一步地，所述化合物(Ib1)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000013
Figure PCTCN2018000027-appb-000014
Figure PCTCN2018000027-appb-000015
Figure PCTCN2018000027-appb-000016
进一步地，所述化合物(Ib)为如式(Ib2)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000017
R 5″选自H、C 1-6的烷基、3-羟丙基。
进一步地，所述化合物(Ib2)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000018
Figure PCTCN2018000027-appb-000019
进一步地，所述化合物如式(Ic)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000020
式中，
n 3、n 4各自独立地选自0或1。
进一步地，所述化合物如式(Ic1)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000021
进一步地，所述化合物(Ic1)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000022
Figure PCTCN2018000027-appb-000023
进一步地，所述化合物如式(Ic2)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000024
进一步地，所述化合物(Ic2)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000025
Figure PCTCN2018000027-appb-000026
进一步地，所述化合物如式(Id)所示：
Figure PCTCN2018000027-appb-000027
式中，
X选自O或NR，R为OH：
R 7选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、F、Cl、Br、I。
进一步地，所述化合物(Id)为下述结构之一：
Figure PCTCN2018000027-appb-000028
Figure PCTCN2018000027-appb-000029
Figure PCTCN2018000027-appb-000030
Figure PCTCN2018000027-appb-000031
Figure PCTCN2018000027-appb-000032
Figure PCTCN2018000027-appb-000033
Figure PCTCN2018000027-appb-000034
Figure PCTCN2018000027-appb-000035
Figure PCTCN2018000027-appb-000036
Figure PCTCN2018000027-appb-000037
Figure PCTCN2018000027-appb-000038
Figure PCTCN2018000027-appb-000039
Figure PCTCN2018000027-appb-000040
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物或硼酸酐在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述蛋白酶体抑制剂类药物是蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物。
进一步地，所述抗肿瘤药物是预防和/或治疗浆细胞瘤的药物。
进一步地，所述浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。
进一步地，所述肿瘤为结肠癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物或其药学上可接受的盐或硼酸酐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
进一步地，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语：对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，所述C 1-6烷基是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。
本发明“X 1和X 2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子”中的5-20元环是指单环或多环，该单环或多环中碳原子与氮、氧或硫等杂原子的数目为5-20个，且该单环或多环可以是饱和的，也可以是不饱和的。例如：
Figure PCTCN2018000027-appb-000041
Figure PCTCN2018000027-appb-000042
等。
同样的，“R 3和R 4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子”中的5-20元环是指单环或多环，该单环或多环中碳原子与氮、氧或硫等杂原子的数目为5-20个，且该单环或多环可以是饱和的，也可以是不饱和的。例如：
Figure PCTCN2018000027-appb-000043
等。
“X 1和X 2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分”是指X 1和X 2共同与硼酸酯化剂的两个官能团脱去水后的部分形成环。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。也包括原型化合物即使有体外酶或细胞活性，但在生理条件下该原型化合物在体内迅速释放出本发明中活性化合物，该原型化合物也视为本发明化合物的前药。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明的化合物基于抗肿瘤的协同机制等原则，可与其它药物联合用药，包括序贯给药或同时给药，以提高其抗肿瘤疗效、延缓耐药性的产生、减少药物毒性。这些可以与本专利化合物联合用药的药物包括但不限于：细胞毒类药物，如卡铂、顺铂、伊立替康、紫杉醇、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、来拉度胺、维甲酸；激素类药物，如地塞米松、氟维司群、他莫昔芬等；分子靶向药物，如厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗：辅助治疗类药物，如 重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明的化合物除应用在多发性骨髓瘤之外，还表现出对其它多种癌症的抑制作用。
本发明中，所述硼酸是指含有-B(OH) 2部分的化合物。硼酸化合物可通过使硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐。
本发明中，所述硼酸酐是指由两个或两个以上硼酸化合物分子结合同时失去一个或多个水分子所形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物被水化而释放游离硼酸化合物。在各种实施例中，硼酸酐可含有两个、三个、四个或四个以上硼酸单元，并且可具有环状或线性构型。例如下述的环状结构：
Figure PCTCN2018000027-appb-000044
下述的线性结构：
Figure PCTCN2018000027-appb-000045
n可以是0-10的整数。
本发明中，硼酸酯化剂指的是任何具有至少两个官能团的化合物，所述至少两个官能团各自可与硼形成共价键，例如羟基和羧基。
本发明所述“室温”为25±5℃。
本发明所述“过夜”为12±1h。
本发明提供了一种式I所示的结构新颖的硼酸衍生物，本发明式I中所示硼酸衍生物 的苯环上取代基可以选自C 1-6烷基、氰基、三氟甲基或/和与卤素的组合，不同于现有技术中取代基均为卤素及其组合(WO2012/177835)。本发明还提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择。
进一步的，所述化合物(I)还可以是以下化合物之一或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
Figure PCTCN2018000027-appb-000046
Figure PCTCN2018000027-appb-000047
Figure PCTCN2018000027-appb-000048
Figure PCTCN2018000027-appb-000049
Figure PCTCN2018000027-appb-000050
Figure PCTCN2018000027-appb-000051
Figure PCTCN2018000027-appb-000052
Figure PCTCN2018000027-appb-000053
Figure PCTCN2018000027-appb-000054
Figure PCTCN2018000027-appb-000055
Figure PCTCN2018000027-appb-000056
Figure PCTCN2018000027-appb-000057
Figure PCTCN2018000027-appb-000058
Figure PCTCN2018000027-appb-000059
Figure PCTCN2018000027-appb-000060
Figure PCTCN2018000027-appb-000061
Figure PCTCN2018000027-appb-000062
Figure PCTCN2018000027-appb-000063
Figure PCTCN2018000027-appb-000064
Figure PCTCN2018000027-appb-000065
Figure PCTCN2018000027-appb-000066
Figure PCTCN2018000027-appb-000067
Figure PCTCN2018000027-appb-000068
Figure PCTCN2018000027-appb-000069
Figure PCTCN2018000027-appb-000070
Figure PCTCN2018000027-appb-000071
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物I-1-2的质谱图。
图2为化合物I-3-2的质谱图。
图3为化合物I-4-2的质谱图。
图4为化合物I-5-2的质谱图。
图5为荷瘤小鼠肿瘤组织平均体积变化图。
图6为荷瘤小鼠给药过程中平均体重变化图。
具体实施方式
S2氨基硼酸酯的三氟醋酸盐或盐酸盐中间体为市售，其他合成试剂均为市售。实施例中得到的目标化合物均控制在HPLC纯度98％以上。
其中S-1-1为2-氯-5甲基苯甲酸，S-2-1为2-溴-5-甲基苯甲酸，S-3-1为2-氟-5-甲基 苯甲酸，S-4-1为2-氯-5-三氟甲基苯甲酸，S-5-1为2-氟-5-三氟甲基苯甲酸，S-6-1为2，5-二甲基苯甲酸，S-7-1为2，5-二三氟甲基苯甲酸，S-8-1为2-氰基-5-氯苯甲酸，S-9-1为2-溴-5-氰基苯甲酸。M2为二乙醇胺，M2-1为N-甲基二乙醇胺，M2-2为N-丁基二乙醇胺，M2-3为三乙醇胺，M2-4为N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸，M3为二丙醇胺，M3-1为三丙醇胺，M4为水杨酸，M4-1为4-甲基水杨酸，M5为4-羟基间苯二甲酸，M5-1为2-羟基对苯二甲酸，M6为柠檬酸，M7为水盐酸羟酰胺。
实施例1本发明化合物I-1-1的及其甘露醇酯的制备：
Figure PCTCN2018000027-appb-000072
(1)将起始原料(S-1-1)3g(17.6mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，加入NMM(N-甲基吗啉)4.44g(44.0mmol)，降温至内温5℃，滴入氯甲酸乙酯2.29g(21.1mmol)，待反应完全，反应液备用。
(2)将甘氨酸1.58g(21.1mmol)溶于30ml饱和碳酸钠溶液中，降温至内温5℃，将步骤(1)所得反应液滴加入该甘氨酸的饱和碳酸钠溶液中，内温变化控制在±2℃以内，滴加完成后，室温下继续搅拌3h。取水层，用15ml的稀盐酸(2mol/ml)调节pH值2-3，有固体析出，抽滤，取固体，于烘箱中55℃干燥，得中间体S-1-2。
(3)将3g中间体S-1-2(13.2mmol)溶于20ml二氯甲烷溶液中，加入NMM 3.338(33.0mmol)，降温至内温5℃，滴入氯甲酸乙酯1.71g(15.8mmol)，待完全反应后，控制内温在±2℃，加入6.02g S2(15.8mmol)，室温搅拌3小时后，加入冰水淬灭，有机层干燥后，浓缩得到淡黄色固体目标物S-1-3。
上述体系中，步骤(1)、(3)所用氯甲酸乙酯可以用氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯或异丁酯等代替，NMM可以换成三乙胺或N-乙基二异丙胺等其他有机碱，均能重复得到相似的结果，收率均在80％以上。
(4)中间体S-1-3获得之后，进行硼酸酯的水解反应，如上路线所示，将步骤(3) 得到的5.3g中间体S-1-3(11.2mmol)，甲醇40mL，1N盐酸溶液4.5mL，异丁基硼酸2.8g(28.0mmol)，正己烷40mL混合后，室温搅拌过夜，将正己烷分去，减压浓缩甲醇，加入20mL水，1N氢氧化钠中和并调节pH为8-9，二氯甲烷20mL分次萃取，剩下碱水液体用1N盐酸溶液调pH值至6后，二氯甲烷萃取多次，干燥有机层，浓缩至于，得到淡黄色固体；固体中含有I-1-1化合物以及形成的三聚体；进一步地纯化采用甲醇/水(1∶19)混合固体搅拌6h，过滤取得固体，冻干得到目标物白色粉末化合物I-1-1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70-8.77(brs，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.28-7.36(m，1H)，3.90-4.01(m，2H)，2.64(m，1H)，231(m，3H)，1.61(m，1H)，1.24-1.32(m，2H)，0.84(m，6H)。
ESI m/z：339.18[M-H] -。
将上述白色粉末0.1克(0.29mmol)分散于9mL叔丁醇、15mL水中，加入0.9gD-甘露醇(4.9mmol)，35℃下温热溶解，冷冻干燥得到0.88g白色疏松状粉末I-1-1·20D-甘露醇。
化合物I-1-1分散溶解于定量稀氢氧化钠水溶液中，冷冻干燥得到化合物I-1-1钠盐。
实施例2本发明化合物I-1-2、I-1-2-1、I-1-2-2、I-1-2-3、I-1-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000073
将硼酸起始原料(I-1-1)5克(14.7mmol)、二乙醇胺(M2，分子量105.14)1.58克(15.0mmol)、20mL乙酸乙酯，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到4.8克化合物I-1-2，收率79％，即2-氯-5-甲基-[(R)-1-[1，3，7，2]-二氧氮杂-2-硼基-3-甲基-丁羰酰胺基]-甲基]-苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.69(brs，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，6.95(d，1H，J＝4.71Hz)，6.59(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.13(m，1H)，2.99(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.31(m，3H)，1.59(m，1H)，1.18-1.30(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：410.32[M+H] +。
化合物I-1-2的质谱图如图1所示。
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-1 N-甲基二乙醇胺反应制备得到I-1-2-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000074
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-2 N-丁基二乙醇胺反应制备得到I-1-2-2。
Figure PCTCN2018000027-appb-000075
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-3三乙醇胺制备得到I-1-2-3。
Figure PCTCN2018000027-appb-000076
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-4 N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸反应反应制备得到I-1-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000077
上述化合物的质谱数据如下表：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-1-2-1 424.2
I-1-2-2 466.2
I-1-2-3 454.1
I-1-2-4 468.3
实施例3本发明化合物I-1-3、I-1-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000078
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml乙酸乙酯，室温搅拌下加入二丙醇胺(M3，分子量133.19)0.92g(6.94mmol)，继续搅拌2h，析出宝色固体，过滤得I-1-3化合物2.05g，收率71％。
ESI m/z：436.42[M-H] -。
类似I-1-3化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M3-1三丙醇胺反应制备得到I-1-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000079
ESI m/z：518.31[M+Na] +。
实施例4本发明化合物I-1-4、I-1-4-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000080
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mool)溶于10ml乙酸乙酯，室温搅拌下加入水杨酸(M4，分子量138.12)0.96g(6.94mmol)，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到I-1-4化合物2.22g，收率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.91(brs，1H)，8.91-8.94(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，4.24-4.25(m，2H)，2.81-2.86(m，1H)，2.26(m，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.45(m，2H)，0.88-0.91(d，6H)。
ESI m/z：441.10[M-H] -。
类似I-1-4的合成，将I-1-1与M4-1(4-甲基水杨酸)反应制备得到I-1-4-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000081
其图谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.87(brs，1H)，8.90-8.93(m，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，6.79-6.81(m，1H)，4.23-4.24(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.25-2.26(m，6H)，1.62-1.72(m，1H)，1.44(m，2H)，0.87-0.91(d，6H)。
ESI m/z：479.2[M+Na] +。
类似I-1-4的合成，将I-1-1与M4-2水杨酸羟酰胺反应制备得到I-1-4-2。
Figure PCTCN2018000027-appb-000082
其图谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.89(brs，1H)，8.89-8.94(m，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.22-7.30(m，3H)，6.79-6.82(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.81-2.83(m，1H)，2.24-2.26(m，6H)，1.63-1.70(m，1H)，1.45(m，2H)，0.87-0.91 (d，6H)。
ESI m/z：480.2[M+Na] +。
实施例5本发明化合物I-1-5、I-1-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000083
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml甲基叔丁基醚，室温搅拌下加入4-羟基间苯二甲酸(M5，分子量182.13)1.26g(6.94mmol)，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到I-1-5化合物2.25g，收率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(brs，1H)，11.03(brs，1H)，8.93-8.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，4.25-4.27(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，2..25(m，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.46-1.48(m，2H)，0.88-0.91(d，6H)。
ESI m/z：487.27[M+H] +。
类似I-1-5的制备方法，将I-1-1与M5-1进行反应制备得到I-1-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000084
其图谱数据如下：
ESI m/z：509.34[M+Na] +。
实施例6本发明化合物I-1-6、I-1-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000085
将硼酸原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加 入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.33g(6.94mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，过滤得I-1-6化合物2.39g，收率73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，2.31(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：497.04[M+H] +。
将硼酸原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于45ml乙酸乙酯，外温80℃下加热回流，加入无水柠檬酸1.33g(6.94mmol)。混合后继续搅拌2h，逐渐缓慢降温(控制每3分钟降温1度)，待室温后，抽滤得到析出的固体I-1-3-1，纯化后得到化合物2.10g，收率64％。经过X衍射证明，为下述结构：
Figure PCTCN2018000027-appb-000086
ESI m/z：497.04[M+H] +。
实施例7本发明化合物I-2-1及其甘露醇酯的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000087
本发明由S-2-1制备目标物化合物I-2-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-2-1甘露醇酯以及化合物I-2-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：383.21[M-H] -。
实施例8本发明化合物I-2-2的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000088
将硼酸原料(I-2-1)2.25g(5.84mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺(M2，分子量105.14)0.64g(6.14mmol)，滴加过程中反应液中即析出白色固体。滴加完成后继续搅拌2h，过滤得I-2-2化合物2.21g，收率83％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.66(brs，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.93(m，1H)，6.55(m，1H)，3.76(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，2H)，2.73(m，2H)，2.29(m，3H)，1.59(m，1H)，1.18-1.31(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：454.2[M+H] +。
实施例9本发明化合物I-2-3的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000089
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：482.23[M+H] +。
实施例10本发明化合物I-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000090
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：485.10[M-H] -。
实施例11本发明化合物I-2-5、I-2-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000091
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：553.14[M+Na] +。
同上可得到I-2-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000092
ESI m/z：553.14[M+Na] +。
实施例12本发明化合物I-2-6、I-2-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000093
将硼酸原料(I-2-1)2.25g(5.84mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.18g(6.14mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-2-6化合物2.49g，收率79％。
ESI m/z：539.08[M-H] -。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-2-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000094
ESI m/z：539.08[M-H] -。
实施例13本发明化合物I-3-1及其甘露醇酯的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000095
本发明由S-3-1制备目标物化合物I-3-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-3-1甘露醇酯以及化合物I-3-1钠盐的制备方法类似实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(brs，1H)，8.50(brs，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，4.04(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.32(m，3H)，1.59(m，1H)，1.17-1.30(m，2H)，0.79-0.85(d，6H)。
ESI m/z：323.07[M-H] -。
实施例14本发明化合物I-3-2、I-3-2-1、I-3-2-2、I-3-2-3、I-3-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000096
将硼酸原料(I-3-1)2.25g(6.94mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，，逐滴加入二乙醇胺(M2，分子量105.14)0.77g(7.29mmol)，滴加过程中反应液中即析出白色固体。滴加完成后继续搅拌2h，过滤得I-3-2化合物2.17g，收率80％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(brs，1H)，7.47-7.48(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.01(d，1H，J＝7.02Hz)，6.59(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.32(m，3H)，1.57(m，1H)，1.18-1.30(m，H)，0.80(m，6H)。
ESI m/z：394.36[M+H] +。
化合物I-3-2的质谱图如图2所示。
类似I-3-2的制备方法，将I-3-1与不同的原料制备得到I-3-2-1、I-3-2-2、I-3-2-3、I-3-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000097
上述化合物的质谱数据如下表：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-3-2-1 408.2
I-3-2-2 450.3
I-3-2-3 438.3
I-3-2-4 452.1
实施例15本发明化合物I-3-3、I-3-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000098
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：422.18[M+H] +。
类似I-3-3化合物的合成，将硼酸起始原料(I-3-1)与M3-1三丙醇胺反应制备得到I-3-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000099
其质谱数据如下：
ESI m/z：502.33[M+Na] +。
实施例16本发明化合物I-3-4、I-3-4-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000100
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.84(brs，1H)，8.64-8.68(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.16-20(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，4.26-4.27(m，2H)，2.76-2.81(m，1H)，2.31(m，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.42(m，2H)，0.85-0.89(d，6H)
ESI m/z：427.46[M-H] -。
类似I-3-4的合成，将I-3-1与M4-1 4-甲基水杨酸反应制备得到I-3-4-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000101
其图谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.81(brs，1H)，8.63-8.67(m，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，4.26-4.27(m，2H)，2.77-2.79(m，1H)，2.31(m，3H)，2.45(m，3H)，1.59-1.69(m，1H)，1.41-1.42(m，2H)，0.85-0.89(d，6H)。
ESI m/z：463.28[M+Na] +。
实施例17本发明化合物I-3-5、I-3-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000102
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(brs，1H)，10.97(brs，1H)，8.67-8.68(m，1H)，8.36(m，1H)，8.01-8.03(m，1H)，7.52(m，2H)，7.36(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，4.29-4.30(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2..31(m，3H)，1.63-1.64(m，1H)，1.41-1.45(m，2H)，0.86-0.89(d，6H)
ESI m/z：493.17[M+Na] +。
类似I-3-5的制备方法，将I-3-1与M5-1进行反应制备得到I-3-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000103
其图谱数据如下：
ESI m/z：493.17[M+Na] +。
实施例18本发明化合物I-3-6、I-3-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000104
将硼酸原料(I-3-1)2.25g(6.94mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.40g(7.29mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-3-6化合物2.48g，收率74％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，2.31(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：503.23[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-3-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000105
ESI m/z：503.23[M+Na] +。
实施例19本发明化合物I-4-1及其甘露醇酯的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000106
本发明由S-4-1制备目标物化合物I-4-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-4-1甘露醇酯以及化合物I-4-1钠盐的制备方法类似实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(brs，1H)8.79(brs，1H)，7.93(m， 1H)，7.84(m，1H)，7.79(m，1H)，4.06(m，2H)，2.65(m，1H)，1.70，1H)，1.48，2H)，0.84(d，6H)。
ESI m/z：393.02[M-H] -。
实施例20本发明化合物I-4-2、I-4-2-1、I-4-2-2、I-4-2-3、I-4-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000107
将硼酸原料(I-4-1)2.25g(5.70mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.63g(5.99mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，析出白色固体，过滤得I-4-2化合物2.20g，收率83％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(brs，1H)，7.80(m，3H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)，3.83(m，2H)，3.58-3.68(m，3H)，3.35(m，1H)，3.13(m，1H)，3.00(m，2H)，2.74(m，2H)，1.59(m，1H)，1.17-1.32(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：464.31[M+H] +。
图3为化合物I-4-2的质谱图。
类似I-4-2的制备方法，将I-4-1与不同的原料制备得到I-4-2-1、I-4-2-2、I-4-2-3、I-4-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000108
Figure PCTCN2018000027-appb-000109
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-4-2-1 478.2
I-4-2-2 520.2
I-4-2-3 508.1
I-4-2-4 522.1
核磁数据
I-4-2-1： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.00-9.03(m，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.76-7.80(m，2H)，6.51-6.53(d，1H，J＝10Hz)，4.30(m，1H)，3.62-3.81(m，4H)，3.42-3.46(m，2H)，3.14-3.22(m，2H)，2.60(m，3H)，2.42-2.45(m，2H)，1.53(m，1H)，1.14-1.27(m，2H)，0.83-0.85(d，6H)。
I-4-2-3： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03-9.05(m，1H)，7.77-787(m，3H)，6.51-6.53(d，1H，J＝10Hz)，4.87(m，1H)，4.31(m，2H)，3.72-3.82(m，4H)，2.89-3，43(m，7H)，2.54-2.57(m，2H)，1.53(m，1H)，1.20-1.25(m，2H)，0.80-0.86(d，6H)。
实施例21本发明化合物I-4-3、I-4-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000110
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3 的方法。
ESI m/z：490.26[M-H] -。
类似I-4-3的制备方法，得到I-4-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000111
该化合物数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(m，1H)，7.78-786(m，3H)，6.64(d，1H，J＝7.2Hz)，4.76-4.78(m，1H)，3.20-3.98(m，11H)，2.66-2.69(m，4H)，1.78(m，1H)，1.40-1.74(m，5H)，1.28-1.32(m，1H)，1.17-1.21(m，1H)，0.91-1.0(m，1H)，0.80-0.86(d，6H)。
ESI m/z：572.23[M+Na] +。
实施例22本发明化合物I-4-4、I-4-4-1、I-4-4-2的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000112
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
1H NMR(40MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.04(brs，1H)，9.23-9.26(m，1H)，7.73-7.85(m，4H)，7.45-7.49(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，2.83-2.88(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：518.98[M+Na] +。
类似I-4-4的合成，将I-4-1与M4-1 4-甲基水杨酸反应制备得到I-4-4-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000113
其图谱数据如下：
1H NMR(40MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.88(brs，1H)，8.91-8.94(m，1H)，7.55(s，1H)，7.35(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，6.79-6.81(m，2H)，4.23-4.24(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.25(s，3H)，1.66-1.73(m，1H)，1.40-1.44(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：533.12[M+Na] +。
类似I-4-4的合成，将I-4-1与M4-2水杨酸羟酰胺反应制备得到I-4-4-2。
Figure PCTCN2018000027-appb-000114
其图谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.89(brs，1H)，8.90-8.94(m，1H)，7.57(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.23-7.30(m，3H)，6.79-6.81(m，2H)，4.22-4.25(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，1.64-1.69(m，1H)，1.46(m，2H)，0.87-0.91(d，6H)。
ESI m/z：534.22[M+Na]+。
实施例23本发明化合物I-4-5、I-4-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000115
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.70(brs，1H)，11.08(brs，1H)，9.21-9.24(m，1H)，8.36-8.37(m，1H)，8.00-8.02(m，1H)，7.82-7.84(m，2H)，7.45-7.49(m， 1H)，6.90-6.97(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，2..83-2.88(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：563.07[M+Na] +。
类似I-4-5的制备方法，将I-4-1与M5-1进行反应制备得到I-4-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000116
其图谱数据如下：
ESI m/z：563.07[M+Na] +。
实施例24本发明化合物I-4-6、I-4-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000117
将硼酸原料(I-4-1)2.25g(5.70mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.15g(5.99mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-4-6化合物2.35g，收率75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：573.16[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-4-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000118
ESI m/z：573.16[M+Na] +。
实施例25本发明化合物I-5-1及其甘露醇酯的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000119
本发明由S-5-1制备目标物化合物I-5-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-5-1甘露醇酯以及化合物I-5-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：377.14[M-H] -。
实施例26本发明化合物I-5-2、I-5-2-1、I-5-2-2、I-5-2-3、I-5-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000120
将硼酸原料(I-5-1)2.25g(5.95mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.66g(6.25mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.20g，即化合物I-5-2，收率83％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.78(brs，1H)，7.99(m，2H)，7.61(m，1H)，7.14(m，1H)，6.67(m，1H)，3.86(m，2H)，3.68(m，3H)，3.35(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，2H)，2.75(m，1H)，1.59(m，1H)，1.19-1.32(m，2H)，0.80(m，6H)。
ESI m/z：448.28[M+H] +。
图4为化合物I-5-2的质谱图。
类似I-5-2的制备方法，将I-5-1与不同的原料制备得到I-5-2-1、I-5-2-2、I-5-2-3、I-5-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000121
Figure PCTCN2018000027-appb-000122
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-5-2-1 462.2
I-5-2-2 504.3
I-5-2-3 492.2
I-5-2-4 506.2
实施例27本发明化合物I-5-3、I-5-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000123
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：474.13[M-H] -。
类似I-5-3的制备方法，得到I-5-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000124
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：556.31[M+Na] +。
实施例28本发明化合物I-5-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000125
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：478.87[M-H] -。
类似地，得到化合物I-5-4-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000126
ESI m/z：517.25[M+Na] +。
实施例29本发明化合物I-5-5、I-5-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000127
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：548.16[M+Na] +。
类似I-5-5的制备方法，将I-5-1与M5-1进行反应制备得到I-5-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000128
其图谱数据如下：
ESI m/z：548.16[M+Na] +。
实施例30本发明化合物I-5-6、I-5-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000129
将硼酸原料(I-5-1)2.25g(5.95mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.20g(6.25mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-5-6化合物2.35g，收率74％。
ESI m/z：557.03[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-5-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000130
ESI m/z：557.03[M+Na] +。
实施例31本发明化合物I-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000131
本发明由S-6-1制备目标物化合物I-6-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-6-1甘露醇酯以及化合物I-6-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：319.07[M-H] -。
实施例32本发明化合物I-6-2、I-62-1、I-6-2-2、I-6-2-3、I-6-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000132
将硼酸原料(I-6-1)2.25g(7.03mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.77g(7.38mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.27g，即化合物I-6-2，收率83％。
ESI m/z：390.25[M+H] +。
类似I-6-2的制备方法，将I-6-1与不同的原料制备得到I-6-2-1、I-6-2-2、I-6-2-3、I-6-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000133
Figure PCTCN2018000027-appb-000134
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-6-2-1 404.2
I-6-2-2 446.3
I-6-2-3 434.3
I-6-2-4 448.3
实施例33本发明化合物I-6-3的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000135
本发明由I-6-1制备目标物化合物1-6-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：416.21[M-H] -。
实施例34本发明化合物I-6-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000136
本发明由I-6-1制备目标物化合物I-6-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：421.09[M-H] -。
实施例35本发明化合物I-6-5的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000137
本发明由I-6-1制备目标物化合物I-6-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：489.03[M+Na] +。
实施例36本发明化合物I-6-6、I-6-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000138
将硼酸原料(I-6-1)2.25g(7.03mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.41g(7.38mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-6-6化合物2.41g，收率72％。
ESI m/z：499.20[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-6-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000139
ESI m/z：499.20[M+Na] +。
实施例37本发明化合物I-7-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000140
本发明由S-7-1制备目标物化合物I-7-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-7-1甘露醇酯以及化合物I-7-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：427.06[M-H] -。
实施例38本发明化合物I-7-2、I-7-2-1、I-7-2-2、I-7-2-3、I-7-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000141
将硼酸原料(I-7-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-7-2，收率80％。
ESI m/z：498.39[M+H] +。
类似I-7-2的制备方法，将I-7-1与不同的原料制备得到I-7-2-1、I-7-2-2、I-7-2-3、I-7-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000142
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-7-2-1 512.2
I-7-2-2 554.3
I-7-2-3 542.2
I-7-2-4 556.2
实施例39本发明化合物I-7-3的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000143
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：524.10[M-H] -。
实施例40本发明化合物I-7-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000144
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：529.11[M-H] -。
实施例41本发明化合物I-7-5的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000145
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：596.91[M+Na] +。
实施例42本发明化合物I-7-6、I-7-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000146
将硼酸原料(I-7-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-7-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：607.10[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-7-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000147
ESI m/z：607.10[M+Na] +。
实施例43本发明化合物I-8-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000148
本发明由S-8-1制备目标物化合物I-8-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-8-1甘露醇酯以及化合物I-8-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：350.12[M-H] -。
实施例44本发明化合物I-8-2、I-8-2-1、I-8-2-2、I-8-2-3、I-8-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000149
将硼酸原料(I-8-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-8-2，收率80％。
ESI m/z：419.14[M-H] -。
类似I-8-2的制备方法，将I-8-1与不同的原料制备得到I-8-2-1、I-8-2-2、I-8-2-3、I-8-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000150
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-8-2-1 435.2
I-8-2-2 477.2
I-8-2-3 464.3
I-8-2-4 479.2
实施例45本发明化合物I-8-3、I-8-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000151
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：447.11[M-H] -。
类似I-8-3的制备方法，得到I-8-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000152
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：529.25[M+Na] +。
实施例46本发明化合物I-8-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000153
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：452.09[M-H] -。
实施例47本发明化合物I-8-5、I-8-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000154
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5 的方法。
ESI m/z：520.11[M+Na] +。
类似I-8-5的制备方法，将I-8-1与M5-1进行反应制备得到I-8-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000155
其图谱数据如下：
ESI m/z：520.11[M+Na] +。
实施例48本发明化合物I-8-6、I-8-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000156
将硼酸原料(I-8-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-8-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：530.06[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-8-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000157
ESI m/z：530.06[M+Na] +。
实施例49本发明化合物I-9-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000158
本发明由S-9-1制备目标物化合物I-9-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-9-1甘露醇酯以及化合物I-9-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：393.91[M-H] -。
实施例50本发明化合物I-9-2、I-9-2-1、I-9-2-2、I-9-2-3、I-9-2-4的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000159
将硼酸原料(I-9-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-9-2，收率80％。
ESI m/z：463.23[M-H] -。
类似I-9-2的制备方法，将I-9-1与不同的原料制备得到I-9-2-1、I-9-2-2、I-9-2-3、I-9-2-4。
Figure PCTCN2018000027-appb-000160
Figure PCTCN2018000027-appb-000161
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M +)
I-9-2-1 479.1
I-9-2-2 521.2
I-9-2-3 509.1
I-9-2-4 523.1
实施例51本发明化合物I-9-3、I-9-3-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000162
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：491.06[M-H] -。
类似I-9-3的制备方法，得到I-9-3-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000163
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：573.20[M+Na] +。
实施例52本发明化合物I-9-4、I-9-4-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000164
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：496.02[M-H] -。
类似I-9-4的合成，将I-9-1与M4-1 4-甲基水杨酸反应制备得到I-9-4-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000165
其图谱数据如下：534.23[M+Na] +。
实施例53本发明化合物I-9-5、I-9-5-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000166
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：564.03[M+Na] +。
类似I-9-5的制备方法，将I-9-1与M5-1进行反应制备得到I-9-5-1。
Figure PCTCN2018000027-appb-000167
其图谱数据如下：
ESI m/z：564.03[M+Na] +。
实施例54本发明化合物I-9-6、I-9-6-1的制备
Figure PCTCN2018000027-appb-000168
将硼酸原料(I-9-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-9-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：574.18[M+Na] +。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-9-6-1：
Figure PCTCN2018000027-appb-000169
ESI m/z：574.18[M+Na] +。
实施例55本发明化合物的药用胶囊剂组合物
化合物I-1-2，的药用胶囊剂组合物，含有3g或者4g化合物I-1-2、193g或者192g微晶纤维素、4g微粉硅胶，共计200g及2号空心胶囊。制备方法为：
用常规方法混合化合物I-1-2，微晶纤维素和微粉硅胶；将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
化合物I-1-3、I-1-6、I-2-2、I-2-3、I-2-6、I-4-2、I-4-3、I-4-4、I-4-5、I-4-6、I-5-2、I-5-3、I-6-2、I-6-3、I-7-2、I-7-3、I-8-2、I-8-3、I-8-6、I-9-2、I-9-3、I-9-6的药用胶囊剂 组合物同上述。
实施例56本发明化合物的药用片剂组合物
化合物I-4-2的药用片剂组合物，化合物I-4-2分别为1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份；按照上述比例制备成片剂，每片含化合物1-6分别为0.5-10毫克。
化合物I-1-2、I-1-3、I-1-6、I-2-2、I-2-3、I-2-6、I-4-3、I-4-4、I-4-5、I-4-6、I-5-2、I-5-3、I-6-2、I-6-3、I-7-2、I-7-3、I-8-2、I-8-3、I-8-6、I-9-2、I-9-3、I-9-6的药用片剂组合物同上述。
实施例57本发明化合物的的药用注射剂组合物
化合物I-1-1的药用注射剂组合物，含有I-1-1甘露醇酯、34g磷酸氢二钠及足量注射用水。制备方法为：
a，用注射用水溶解磷酸氢二钠、I-1-1甘露醇酯，用注射用水配置到2000mL；
b，a步骤所得溶液滤过，分装于1000瓶2mL西林瓶中，半加塞；
c，b中所得西林瓶置入冻干机中制备为冻干粉末，全加塞；
d，c中所得西林瓶加铝盖并作检查。
化合物I-2-1、I-3-1、I-4-1、I-5-1、I-6-1、I-7-1、I-8-1、I-9-1、I-1-5、I-1-5-1、I-3-5、I-3-5-1、I-4-5、I-4-5-1的药用注射剂组合物同上述。
实施例58本发明化合物的药用脂质体组合物
化合物I-2-2的药用脂质体组合物，含有5g化合物I-1-2以及6.7g卵磷脂、3.3g胆固醇、5g维生素C、足量PBS缓冲溶液(pH7.4)。
制备方法为：
a，混合化合物I-1-2、卵磷脂和胆固醇，溶于氯仿；
b，a中所得溶液于37℃充氮气减压浓缩制得干膜；
c，b中所得干膜容器加入PBS缓冲溶液(pH7.4)至500mL，超声处理。
化合物I-1-2、I-1-5、I-3-2、I-3-5、I-4-2、I-4-5、I-5-2、I-5-5、I-6-2、I-6-5、I-7-2、I-7-5、I-8-2、I-8-5、I-9-2、I-9-5的药用脂质体组合物同上述。
以下通过实验例的方式说明本发明化合物的有益效果。
多发性骨髓瘤细胞MMIS：购置于美国ATCC。
实验例1蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(Proteasome Chymotrypsin-like Protease)体 外抑制活性实验：
测试样品采用DMSO溶解，并低温保存，HPLC检测在实验条件以及在测试过程中，测试样品稳定。
实验方法：采用荧光底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC检测活性，观察不同化合物对酶活性的抑制：Human proteasome chymotrypsin-like protease水解底物中的Try-AMC序列，释放出AMC，在激发光355nm发射光460nm的条件下，可以检测到水解后产物AMC的荧光吸收值，以观察和计算化合物对酶活性的抑制活性；结果如下：
表1化合物的蛋白酶体抑制活性
化合物编号 类型 单位 结果
I-1-1 IC50 nM 4.05
I-2-1 IC50 nM 5.74
I-3-1 IC50 nM 7.41
I-4-1 IC50 nM 2.67
I-5-1 IC50 nM 3.98
I-6-1 IC50 nM 10.68
I-7-1 IC50 nM 11.88
I-8-1 IC50 nM 9.47
I-9-1 IC50 nM 9.53
Ixazomib IC50 nM 5.14
如上表所示，本发明化合物具有较好的蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性。
实验例2本发明化合物抗多发性骨髓瘤细胞增殖测定
多发性骨髓瘤细胞MM1S(购置于美国ATCC)按照5000个细胞/孔铺平底96孔板。培养体系中，测试样品采用DMSO溶解并低温保存，HPLC检测在实验条件以及在测试过程中，测试样品稳定。化合物最高浓度为50μM，Ixazomib Citrate以及Ixazomib作为阳性对照组。按照5倍梯度做药物浓度稀释。化合物作用48小时后加入10μl CCk-8，孵育6h后，利用酶标仪测定450nM波长吸收值。
药物对肿瘤细胞生长抑制率计算方法按照美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)标准方法进行：当Ti(药物组培养48h，CCK-8显色吸收OD值)≥Tz(不含药物组培养起始时CCK-8显色吸收OD值)，肿瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，其中C为不含药物组48小时后CCK-8显色吸收OD值；当Ti＜Tz时，肿瘤细胞存活率 ＝[(Ti-Tz)/Tz]×100。结果如下：
表2化合物抗多发性骨髓瘤细胞增殖增殖试验结果(nM)
待测化合物 MM1S 待测化合物 MM1S
I-1-1 12.09 I-1-2 9.23
I-1-4 16.39 I-1-4-2 15.90
I-1-6 21.28 I-2-1 15.37
I-2-2 13.29 I-2-4 23.49
I-2-6 36.17 I-3-1 14.11
I-3-2 13.94 I-4-1 9.09
I-4-2 6.81 I-4-2-1 12.96
I-4-2-2 11.21 I-4-2-3 12.05
I-4-3 7.17 I-4-4 10.85
I-4-4-1 11.49 I-4-4-2 10.03
I-4-5 10.22 I-4-6 15.51
I-5-1 18.72 I-5-2 16.27
I-6-1 29.43 I-6-2 23.35
I-7-1 20.88 I-7-2 21.07
I-8-1 14.90 I-8-2 13.64
I-8-4 12.03 I-8-6 16.87
I-9-1 12.11 I-9-2 11.49
I-9-4 19.82 I-9-6 22.97
Ixazomib 18.86 Ixazomib Citrate 34.24
实验例3利用CCK-8检测试剂盒测定本发明创造化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性
收集对数生长期HT-29人结肠癌细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO 2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO 2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，加入100μl的含10％CCK-8的新鲜培养基，置于37℃培养箱中孵育 2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，待测化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性IC50结果见表3。
表3本发明化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性(IC50，nM)
待测化合物 IC50(nM) 待测化合物 IC50(nM)
I-4-1 4.47 I-4-2 3.25
I-4-4 4.09 I-4-6 5.37
I-8-1 16.91 I-8-2 15.27
I-9-1 14.82 I-9-2 14.11
Ixazomib-DEA 48.89 Ixazomib 52.77
结果显示，本发明化合物相比对照化合物Ixazomib和Ixazomib-DEA对HT-29肿瘤细胞株增殖具有极显著的抑制作用。
如上实验例中对肿瘤细胞的抑制实验，测试了化合物I-4-1、I-4-2、I-8-1、I-8-2、I-9-1、I-9-2对非小细胞肺癌细胞HCC827、乳腺癌细胞MDA-MB-231、宫颈癌细胞Hela、套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1、B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞REC-1、肾癌细胞786-O、胃癌细胞MKN45、鼻咽癌细胞HNE1(均购置于美国ATCC)的抑制活性，如下表4：
表4本发明化合物对肿瘤细胞的抑制活性
Figure PCTCN2018000027-appb-000170
如上表所示，本发明化合物对非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、套细胞淋巴瘤细胞、非霍奇金淋巴瘤细胞、肾癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞均有显著抑制活性。
实验例4利用移植多发性骨髓瘤模型测定本发明创造化合物体内抗肿瘤活性
利用MM1.S多发性骨髓瘤细胞和SCID小鼠建立肿瘤模型：将100μl的1640培养基重悬3×10 7MM1.S细胞，和100μl基质胶混匀。将上述200μl混匀体系注射至SCID小鼠(5周龄，雌性)右侧腹。6-7天后，在肿瘤注射部位形成可见大小(大约100mm3)肿瘤。将实验动物分成7组，分别为：1、空白对照组，采用药物载体(5％HPβCD)进行灌胃；2、Ixazomib Citrate给药组，药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；3、I-4-2给药组，药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；4、I-4-4给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；5、I-4-6给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；6、I-8-2给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；7、I-9-2给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg。每周灌胃给药2次，连续18天，每隔2日测定肿瘤体积，称鼠重，记录数据。实验结束后，剥离肿瘤，直接测定其体积和重量。
荷瘤小鼠肿瘤组织平均体积变化记录如图5。18天后SCID小鼠空白对照组均可见明显肿瘤增殖，肿瘤直径大约2cm左右；化合物I-4-2、I-4-4、I-4-6、I-8-2、I-9-2给药组， 显现良好的体内抗肿瘤活性，皮肤未见明显肿瘤突起。进一步剥离皮下肿瘤组织，测定其体积重量，记录如下表5：
表5小鼠肿瘤组织平均质量及体积
小鼠组别 肿瘤组织平均质量(mg) 肿瘤组织平均体积(mm 3)
I-4-2给药组 9 19.14
I-4-4给药组 12 27.53
I-4-6给药组 16 38.09
I-8-2给药组 23 56.19
I-9-2给药组 21 41.86
Ixazomib Citrate给药组 19 36.54
空白对照组 882 1869
实验期间，SCID小鼠没有因为药物的作用，发生死亡；实验结束后，SCID小鼠没有明显消瘦，没有明显的体重减轻现象，其平均体重变化记录如图6。说明该剂量下(10mg/Kg)，对小鼠没有明显毒性。
结果证实本发明候选化合物具有优异的体内抗肿瘤活性。
综上，本发明提供了一种结构新颖的硼酸衍生物，并提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择。

Claims (38)

  1. 式(I)所示的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100001
    式中，
    S 1选自F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、氰基或三氟甲基；
    S 2选自H、C 1-6烷基、氰基或三氟甲基；
    当S 1选自F、Cl、Br、I时，S 2不为H；
    R 2选自C 1-6烷基；
    X 1和X 2选自羟基，或者，X 1和X 2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物如式(II)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100002
    式中，
    R 3和R 4选自氢，或者，R 3和R 4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：
    所述5-20元环的取代基为0～4个R 11；
    其中，R 11各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L 1-OH、-L 1-COOH、C 1～C 4烷基、＝Y，其中L 1选自C 1～C 4亚烷基，Y为O或S；
    或者，两相邻取代基R 11相连形成被0～4个R 12取代的3～8元环烷烃、3～8元杂环、芳烃或杂芳烃；其中R 12各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L 1-OH、-L 1-COOH、C 1～C 4烷基、氨基、F、Cl。
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物如式(III)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100003
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：R 2选自异丁基。
  6. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：X 1和X 2选自羟基，或X 1和X 2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：X 1和X 2选自羟基。
  8. 根据权利要求6所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自含有至少一个羟基或至少一个羧基的化合物。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂为包含有N原子的硼酸酯化剂。
  10. 根据权利要求8或9所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：当X 1和X 2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分时，所形成的环为5-10元环。
  11. 根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自单糖。
  12. 根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自C 4-10的饱和硼酸酯化剂，其中，羟基和羧基的数量之和为2～4。
  13. 根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物， 其特征在于：所述硼酸酯化剂选自甘露醇、柠檬酸、取代水杨酸、取代水杨酸羟酰胺、苹果酸、酒石酸、葡萄糖、二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸中的任一种。
  14. 根据权利要求13所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、柠檬酸。
  15. 根据权利要求13所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述取代水杨酸和取代水杨酸羟酰胺的取代基各自独立地选自H、C 1-6烷基、羧基、羟基、C 1-6的烷氧基、氟、氯、氨基。
  16. 根据权利要求1～15任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述环
    Figure PCTCN2018000027-appb-100004
    选自下述结构：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100005
  17. 根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物为如式(Ia)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100006
  18. 根据权利要求17所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物(Ia)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100007
  19. 根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ib)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100008
    式中，
    n 1、n 2选自1或2；R 5选自H、C 1-6的烷基、-L 1-OH或-L 1-COOH，其中L 1选自C 1～C 4亚烷基。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib)为如式(Ib1)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100009
    R 5’选自H、C 1-6的烷基、2-羟乙基或羧甲基。
  21. 根据权利要求20所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib1)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100010
    Figure PCTCN2018000027-appb-100011
    Figure PCTCN2018000027-appb-100012
    Figure PCTCN2018000027-appb-100013
  22. 根据权利要求19所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib)为如式(Ib2)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100014
    R 5”选自H、C 1-6的烷基、3-羟丙基。
  23. 根据权利要求22所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib2)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100015
    Figure PCTCN2018000027-appb-100016
    Figure PCTCN2018000027-appb-100017
  24. 根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100018
    式中，
    n 3、n 4各自独立地选自0或1。
  25. 根据权利要求24所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic1)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100019
  26. 根据权利要求25所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ic1)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100020
    Figure PCTCN2018000027-appb-100021
  27. 根据权利要求24所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic2)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100022
  28. 根据权利要求27所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ic2)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100023
    Figure PCTCN2018000027-appb-100024
  29. 根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Id)所示：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100025
    式中，
    X选自O或NR，R为OH；
    R 7选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、F、Cl、Br、I。
  30. 根据权利要求29所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Id)为下述结构之一：
    Figure PCTCN2018000027-appb-100026
    Figure PCTCN2018000027-appb-100027
    Figure PCTCN2018000027-appb-100028
    Figure PCTCN2018000027-appb-100029
    Figure PCTCN2018000027-appb-100030
    Figure PCTCN2018000027-appb-100031
    Figure PCTCN2018000027-appb-100032
    Figure PCTCN2018000027-appb-100033
    Figure PCTCN2018000027-appb-100034
    Figure PCTCN2018000027-appb-100035
    Figure PCTCN2018000027-appb-100036
    Figure PCTCN2018000027-appb-100037
  31. 权利要求1～30任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物或硼酸酐在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途。
  32. 根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述蛋白酶体抑制剂类药物是蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物。
  33. 根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物是预防和/或治疗浆细胞瘤的药物。
  34. 根据权利要求33所述的用途，其特征在于：所述浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。
  35. 根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为结肠癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌。
  36. 一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～30任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或硼酸酐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
  37. 根据权利要求36所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
  38. 根据权利要求36所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
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