CZ2016204A3 - Formulace Ixazomib citrátu formy 3 - Google Patents
Formulace Ixazomib citrátu formy 3 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016204A3 CZ2016204A3 CZ2016-204A CZ2016204A CZ2016204A3 CZ 2016204 A3 CZ2016204 A3 CZ 2016204A3 CZ 2016204 A CZ2016204 A CZ 2016204A CZ 2016204 A3 CZ2016204 A3 CZ 2016204A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ixazomib citrate
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- ixazomib
- citrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické formulace nové polymorfní formy 3 ixazomib citrátu vzorce I:
I (Forma 3)
Ukázalo se, že je forma 3, ve srovnaní s dosud známou formou 1 Ixazomib citrátu vzorce I, uvedenou v patentu WO 2009/154737, polymorfně stabilnější formou a proto i vhodnější pro použití do formulace Ixazomib citrátu.
Dosavadní stav techniky
Ixazomib je novým členem skupiny proteozomálních inhibitorů se strukturou patřící do skupiny peptidických boronových kyselin, nyní již známý také po komerčním názvem Ninlaro. Ixazomib citrátu je momentálně schválen pro použití v kombinaci s lenalidomidem a dexamethazonem, určen pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, který již absolvovali minimálně jednu předchozí terapii.
Výhoda Ixazomib citrátu ve srovnání s např. bortezomibem je ta, že díky stabilizaci boronové kyseliny ve formě smíšeného ester-anhydridu s kyselinou citrónovou je možné látku podávat i v orální formě. Ixazomib citrátu je tedy první a zatím jediný orálně podávaný lék tohoto druhu, používaný k léčbě mnohočetného myelomu.
Boronové kyseliny je někdy obtížné připravit v čisté formě. Boronové kyseliny tvoří v podmínkách příznivých pro dehydrataci cyklické anhydridy a jsou často citlivé na světlo. Proto se boronové kyseliny s výhodou stabilizují komplexačním činidlem např. a- nebo β-hydroxy kyselinou (W02009/154737) případně přípravou prekurzorů s azandiylbisalkoholy (WO 2012/177835, WO 2011/087822A1), což zvýší jejich stabilitu a umožní připravit lékovou formu vhodnou k orálnímu podání.
···· · · · · * • ·· ··· ······ · ···· ·· · . 1* ,, ·, · · · ···
Ixazomib citrátu i způsob jeho přípravy byl prvně popsán v patentové přihlášce WO
2009/154737.
Postup přípravy isomerů Ixazomib citrátu formy 1 nebo 2 z boroxinu III je popsán v patentové přihlášce WO 2009/154737 a je znázorněn ve Schématu 1.
Schéma 1
Boroxin III, případně jeho volná boronová kyselina je podrobena reakci s kyselinou citrónovou v rozpouštědle za zvýšené teploty, po ochlazení se vykrystalizovaný produkt isoluje filtrací. V závislosti na podmínkách provedení této reakce je možné získat formu 1 vzorce I nebo formu 2 vzorce II obě charakterizovány NMR, MS, práškovou RTG difrakcí a metodami DSC (diferenční skenovací kalorimetrie) a TGA (termogravimetrická analýza)
Když se po reakci boroxinu III s kyselinou citrónovou v ethylacetátu při teplotě 74 °C provede nekontrolované chlazení reakční směsi může tak dojít ke vzniku 5-ti členné isomerní formy 1 (bod tání 198,8 °C), zatímco kontrolované chlazení reakční směsi na laboratorní teplotu případně na teplotu 40°C vede ke vzniku více stabilní isomerní formy formy 2 (bod tání 219,9 °C). Formu 2 je možné připravit také reakcí III s kyselinou citrónovou a krystalizací z různých rozpouštědel (tetrahydrofuran, acetonitril, methyl isobutyl keton, 2-methyltetrahydrofuran, aceton) a následným přidáním ethyl acetátu jako antisolventu.
•f
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutická formulace obsahující jako účinnou látku ixazomib citrátu v krystalické formě 3 a alespoň jednu farmaceuticky akceptovatelnou pomocnou látku.
Forma 3 je novou polymorfní formou Ixazomib citrátu vzorce I a vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,4; 10,9; 12,4; 18,7 a 22,6 ± 0,2° 2-theta.
Tyto charakteristické a další vykazované reflexe jsou uvedeny v tabulce 1. RTG záznam je uveden v příloze, jako obrázek 1.
Tabulka T. Tabulka charakteristických píků:
| Pos. [°2Th.j | d[A] | Rel. Int. [%] |
| 5,44 | 16,226 | 100,0 |
| 7,47 | 11,824 | 6,1 |
| 10,91 | 8,106 | 29,6 |
| 12,06 | 7,334 | 6,7 |
| 12,44 | 7,112 | 15,5 |
| 16,42 | 5,393 | 6,4 |
| 17,19 | 5,153 | 8,3 |
| 18,68 | 4,746 | 29,2 |
| 19,02 | 4,663 | 10,2 |
| 19,46 | 4,557 | 7,5 |
| 20,77 | 4,274 | 10,4 |
| 21,47 | 4,135 | 5,8 |
| 21,98 | 4,041 | 4,1 |
| 22,60 | 3,931 | 22,2 |
| 23,54 | 3,776 | 7,3 |
| 24,31 | 3,659 | 3,1 |
| 25,14 | 3,540 | 6,3 |
| 25,64 | 3,471 | 4,0 |
| 26,34 | 3,380 | 8,5 |
• ·
• · • * · ·
| Pos. [°2Th.] | d[A] | Rel. Int. [%] |
| 26,63 | 3,345 | 6,6 |
| 28,06 | 3,178 | 2,9 |
| 29,56 | 3,019 | 2,2 |
| 31,13 | 2,871 | 2,7 |
| 33,27 | 2,691 | 4,2 |
| 34,31 | 2,611 | 2,7 |
| 34,89 | 2,570 | 6,9 |
Nová forma 3 Ixazomib citrátu vzorce I se v preformulačních experimentech ukázala jako chemicky a polymorfně stabilní forma isoméru I Ixazomib citrátu. Naproti tomu, forma 1 ixazomib citrátu vzorce I, uvedená v patentu WO 2009/154737, se v určitých podmínkách ukázala jako polymorfně nestabilní a byla pozorována její konverze na Ixazomib citrátu vzorce II formy 2.
V preferovaném uspořádání je farmaceutická formulace podle vynálezu zabalena v atmosféru nepropouštějících obalech jako je AI/AI blistr.
Pomocné látky jsou přednostně zpracovány tak, aby obsahovaly nízký obsah vlhkosti například méně než 4%.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká přípravy pevné farmaceutické formulace obsahující ixazomib citrátu v krystalické formě 3, která může být výhodně balena do obalu, jenž bude nepropustný pro plyny.
Jedno provedení předkládaného vynálezu zahrnuje farmaceutickou formulaci ixazomib citrátu formy 3 s přijatelnou stabilitou. Farmaceutické formulace se výhodně balí do obalů nepropustných pro plyny. Výhodným obalem nepropustným pro plyny je AI/AI blistr.
Farmaceutická formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 typicky obsahuje jednu nebo více pomocných látek. Ačkoliv se obecně mohou používat různé pomocné látky, je obzvláště výhodné používat pomocné látky s nízkým obsahem zbytkové vody. Podle « · • · tohoto vynálezu je pomocná látka s nízkým obsahem zbytkové vody definována jako pomocná látka, která neobsahuje více než 4 % vody hmotn./hmotn. Obsah vody se může měřit za pomoci ztráty v sušicích zařízení. Příkladem takového zařízení je např. přístroj od společnosti Sartorius. Obsah vody se měří za podmínek 105 °C po dobu 10 minut
Jednou z pomocných látek, která se může používat k přípravě farmaceutické formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3, je plnivo. Vhodná plniva, jež se mohou používat k přípravě farmaceutické formulace ixazomib citrátu formy 3, mohou být zvolena z látek hydrofosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako glukóza, fruktóza, sacharóza, laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol, stlačitelný cukr a jejich směsi, přičemž tento seznam nemusí být vyčerpávající. Výhodnými plnivy jsou mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrofosforečnan vápenatý, laktóza a manitol. Nejvýhodnější je manitol a mikrokrystalická celulóza obsahující maximálně 4 % hmotn./hmotn. vody. Množství plniva použité k přípravě formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 činí 40 - 99 % hmotn., je takové, že souhrn API, plniva a ostatních pomocných látek činí 100 % hmotn. konečné formulace.
Druhou z pomocných látek, která se může používat k přípravě farmaceutické formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3, je kluzná látka. Vhodné kluzné látky, které je možné používat při přípravě farmaceutické formulace ixazomib citrátu formy 3 je možné zvolit z látek křemičitan hořečnatý, oxid hořečnatý, trisilikát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, hydrofobní koloidní oxid křemičitý, stearan sodný, mastek a jejich směsi, aniž by tento seznam byl vyčerpávající. Výhodnými kluznými látkami jsou koloidní oxid hořečnatý a mastek. Množství kluzné látky používané k přípravě formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 může být 0,1 - 10 % hmotn.
Další pomocnou látkou, která se může používat k přípravě farmaceutické formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3, je lubrikant. Vhodné lubrikanty, jež se mohou používat při přípravě farmaceutické formulace ixazomib citrátu formy 3, je možné zvolit z látek hydrogenovaný ricinový olej, lehký minerální olej, kyselina myristová, kyselina palmitová, stearan zinečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylen glykol, glyceryl monostearát, glyceryl palmitostearát, laurylsulfát sodný, • · • · • · ·♦ • · · · · ·'·· ...» ·· ,, ··· ······ ·· ··· · · ···
.. ·· * ··· stearylfumarát sodný, stearan hořečnatý a jejich směsi, přičemž tento seznam není vyčerpávající. Výhodnými lubrikanty jsou kyselina stearová a stearan hořečnatý. Množství lubrikantů používané k přípravě formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 může být 0,1 - 10 % hmotn.
Kromě výše uvedeného může farmaceutická formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 obsahovat i další pomocné látky. Příklady dalších pomocných látek, jež se mohou používat k přípravě farmaceutické formulace ixazomib citrátu formy 3, jsou pojivá, povrchově aktivní činidla, rozvolňovadla atd.
Farmaceutická formulace obsahující ixazomib citrátu formy 3 je typicky produkt zpracovaný do kapslí. Vhodný obalový materiál používaný pro zpracování farmaceutické formulace ixazomib citrátu formy 3 do kapslí, může být jak živočišného, tak rostlinného původu. Nijak neomezujícím příkladem materiálu živočišného původu používaného na obal kapslí je živočišný proteinový materiál, jako je želatina. Mezi neomezující příklady materiálu na obal kapslí rostlinného původu patří rostlinné polysacharidy jako hydroxypropyl methylcelulóza, karagenan a modifikované formy škrobu.
Seznam obrázků na výkresech
Obrázek 1: RTG práškový záznam Ixazomib citrátu formy 3.
Obrázek 2: DSC záznam Ixazomib citrátu formy 3.
Obrázek 3: TGA záznam Ixazomib citrátu formy 3.
Příklady provedení
HPLC čistota
| HPLC kolona: | Ascentis Express C-18 100 x 4,6 mm, 2,7 pm |
| Mobilní fáze: | A: 0,05 mol/l kyselina octová, pH upraveno roztokem amoniaku na 5,0 |
| B: methanol | |
| Gradient: | Čas Průtok % A % B (min) (ml/min) |
• · · • · · · · ·
| 0 | 0,8 | 89 | 11 | |
| 14 | 0,8 | 5 | 95 | |
| 15 | 0,8 | 5 | 95 | |
| 16 | 0,8 | 89 | 11 | |
| 20 | 0,8 | 89 | 11 | |
| Doba analýzy: | 20 minut | |||
| Nástřik: | 5 pl | |||
| Teplota vzorku: | 15 °C | |||
| Teplota kolony: | 25 °C | |||
| Detekce: | UV 230 nm | |||
| Příprava vzorku: | Do 10 ml odměrné baňky se naváží 5 mg vzorku látky a rozpustí ve 2 ml methanolu. Baňka se doplní vodou po rysku a promíchá. | |||
| Analyty: | Látka: | Retenční čas (min) | Mez zanedbatelnosti | |
| TBTU | 2,9 | 0,03% | ||
| DCBA | 5,0 | 0,03% | ||
| IXA-2 | 5,2 | 0,03% | ||
| IXA-2 amid | 6,3 | 0,03% | ||
| N7 | 10,1 | 0,03% | ||
| IXA-4 | 10,2 | 0,03% | ||
| N5 | 10,9 | 0,03% | ||
| N1 | 11,1 | 0,03% | ||
| N4 | 11,6 | 0,03% | ||
| IXA-3 | 14,4 | 0,03% | ||
| N2 | 14,8 | 0,03% |
RTG prášková difrakce
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 300 s, Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity
0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka. Měření probíhalo na plochém vzorku naneseném na Si destičku.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 15-17 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20°C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Preparativní příklad - příprava ixazomibu citrátu formy 3
Do baňky se naváží 3,00 g (6,06 mmol) 2,5-dichloro-N-[2-({(1R)-3-methyl-1[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzamidu vzorce V 0,41 g (6,67 mmol) kyseliny borité a
1,28 g (6,67 mmol) kyseliny citrónové. Směs se míchá v 15 ml acetonu při teplotě místnosti 22 h. Ke směsi se přidá 50 ml ethylacetátu. Po oddestilování části rozpouštědla (15 ml) a samovolném ochlazení reakční směsi se odsátím získá Ixazomib citrátu vzorce I. Po sušení ve vakuové sušárně (16 h při 40 °C) je výtěžek reakce 91 % hmotn. a HPLC čistota produktu 98,9%.
XRPD záznam je uveden na obr. 1, popis charakteristických píků v tabulce 1.
DSC záznam obsahuje endotermu, která odpovídá teplotě tání Tonset = 212,2 °C. Záznam je na obr. č. 2 v příloze.
TGA záznam ukazuje ztrátu hmotnosti v teplotním rozmezí nebo 20 až 200 °C asi 1,3%.
Záznam je uveden na obr. č. 3 v příloze.
Srovnávací příklad 0
Forma 1 ixazomib citrátu byla smíchána s mikrokrystalickou celulózou se standardním obsahem vlhkosti a zabalena do standardního polyethylenového (PE) sáčku. Sáček byl vložen do komory pro zátěžové testy na 7 dnů při 80°C a relativní vlhkosti 75%. Po 7 dnech byl pomocí HPLC změřen celkový obsah nečistot za účelem provedení analýzy chemické čistoty. Kromě toho byla provedena analýza fyzikální stability polymorfu pomocí XRPD analýzy.
| mg/sáček | |
| Forma 1 ixazomib citrátu | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, standardní vlhkost | 86,00 |
| Balení | PE sáček |
| Celkový obsah nečistot (HPLC) | 12,1 % hmotn. |
| Forma ixazomib citrátu (XRPD) | forma 2 |
Standardní polyethylenový sáček neposkytl dostatečnou ochranou. Vytvořilo se velké množství nečistot (12,1%) a kromě toho se polymorfní forma změnila z formy 1 na formu 2. Mikrokrystalická celulóza se standardním obsahem vlhkosti v kombinaci se standardním polyethylenovým obalem neposkytuje dostatečnou ochranu ixazomib citrátu.
Srovnávací příklad 1
Forma 1 ixazomib citrátu byla smíchána s mikrokrystalickou celulózou se standardním obsahem vlhkosti a zabalena do AI/AI sáčku Sáček byl vložen do komory pro zátěžové testy na 7 dnů při 80 °C a relativní vlhkosti 75%. Po 7 dnech byl pomocí HPLC změřen celkový obsah nečistot za účelem provedení analýzy chemické čistoty. Kromě toho byla provedena analýza fyzikální stability polymorfu pomocí XRPD analýzy. Byla pozorována výrazná chemická degradace a polymorfní transformace, podobně jako v případě zabalení stejné formulace do PE.
| mg/sáček | |
| Forma 1 ixazomib citrátu | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, standardní vlhkost | 86,00 |
| Balení | AI/AI sáček |
| Celkový obsah nečistot (HPLC) | 8,6 % hmotn. |
| Forma ixazomib citrátu (XRPD) | forma 2 |
Příklad 1
Forma 3 ixazomib citrátu byla smíchána s mikrokrystalickou celulózou se standardním obsahem vlhkosti a zabalena do AI/AI sáčku Sáček byl vložen do komory pro zátěžové testy na 7 dnů při 80°C a relativní vlhkosti 75%. Po 7 dnech byl pomocí HPLC změřen celkový obsah nečistot za účelem provedení analýzy chemické čistoty. Kromě toho byla provedena analýza fyzikální stability polymorfu pomocí XRPD analýzy.
| mg/sáček | |
| Forma 3 ixazomib citrátu | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, standardní vlhkost | 86,00 |
| Balení | AI/AI sáček |
| Celkový obsah nečistot (HPLC) | 5,5 % hmotn. |
| Forma ixazomib citrátu (XRPD) | forma 3 |
Porovnání srovnávacího příkladu 1 s příkladem 1 ukazuje, že forma 3 ixazomib citrátu vykazuje výrazně lepší vlastnosti než forma 1 ixazomib citrátu. Forma 3 ixazomib citrátu vykazuje výrazně lepší chemickou čistotu než forma 1 ixazomib citrátu (5,5% versus 8,6%). Kromě toho forma 3 ixazomib citrátu nemění svou fyzikální formu, zatímco forma 1 ixazomib citrátu přechází na formu 2.
Navíc lze při porovnání těchto výsledků se srovnávacím příkladem 0 také zaznamenat, že stabilitu ixazomib citrátu výrazně zvyšuje použití AI/AI sáčku.
Srovnávací příklad 2
Forma 1 ixazomib citrátu byla smíchána s mikrokrystalickou celulózou s nízkým obsahem vlhkosti a zabalena do AI/AI sáčku Sáček byl vložen do komory pro zátěžové testy na 7 dnů při 80°C a relativní vlhkosti 75%. Po 7 dnech byl pomocí HPLC změřen celkový obsah nečistot za účelem provedení analýzy chemické čistoty. Kromě toho byla provedena analýza fyzikální stability polymorfu pomocí XRPD analýzy. Při srovnání dat HPLC a XRPD v následující tabulce s daty srovnávacího příkladu 1 se zdá, že mikrokrystalická celulóza s nízkým obsahem vlhkosti poskytuje formulaci s lepší chemickou a fyzikální stabilitou
| mg/sáček | |
| Forma 1 ixazomib citrátu | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, nízká vlhkost | 86,00 |
| Balení | AI/AI sáček |
| Celkový obsah nečistot (HPLC) | 1,7% |
| Forma ixazomib citrátu (XRPD) | forma 1 |
Příklad 2
Forma 3 ixazomib citrátu byla smíchána s mikrokrystalickou celulózou s nízkým obsahem vlhkosti a zabalena do AI/AI sáčku Sáček byl vložen do komory pro zátěžové testy na 7 dnů při 80°C a relativní vlhkosti 75%. Po 7 dnech byl pomocí HPLC změřen celkový obsah nečistot za účelem provedení analýzy chemické čistoty. Kromě toho byla provedena analýza fyzikální stability polymorfu pomocí XRPD analýzy.
| mg/sáček | |
| Forma 3 ixazomib citrátu | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, nízká vlhkost | 86,00 |
| Balení | AI/AI sáček |
| Celkový obsah nečistot (HPLC) | 1,4% |
| Forma ixazomib citrátu (XRPD) | forma 3 |
Porovnání srovnávacího příkladu 2 s příkladem 2 ukazuje, že forma 3 ixazomib citrátu vykazuje výrazně lepší vlastnosti než forma 1 ixazomib citrátu. Forma 3 ixazomib citrátu vykazuje výrazně lepší chemickou čistotu než forma 1 ixazomib citrátu (1,4% versus 1,7%) a tato forma je polymorfně stabilní. Navíc na základě dat XRPD a HPLC v příkladu 1 a 2 pomocná látka s nízkou vlhkostí poskytuje chemicky a fyzikálně stabilní produkt.
Příklad 3
Forma 3 ixazomib citrátu byla míchána buď s manitolem nebo s mikrokrystalickou celulózou s nízkým obsahem vlhkostí 15 minut. Potom byl přidán mastek a směs byla míchána dalších 10 minut. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a vše bylo mícháno další 3 minuty, aby se připravila směs pro zpracování do kapslí. Připravená směs byla následně ručně zpracována do želatinových kapslí velikosti 4. Želatinové kapsle byly zabaleny do AI/AI blistrů.
| mg v Ikapsly | mg v Ikapsly | mg v Ikapsly | mg v Ikapsly | mg v 1 kapsly | mg v Ikapsly | |
| Forma 3 ixazomib citrátu | 4,00 | 4,00 | 3,00 | 3,00 | 2,3 | 2,3 |
| Manitol | 84,00 | 85,00 | 85,70 | |||
| Mikrokrystalická celulóza, nízká vlhkost | 84,00 | 85,00 | 85,70 | |||
| Mastek | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Stearan hořečnatý | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Celkem | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 |
| Želatinové kapsle velikosti 4 | ||||||
| Materiál blistru | AI/AI | AI/AI | AI/AI | AI/AI | AI/AI | AI/AI |
Claims (8)
- Patentové nároky1. Farmaceutická formulace obsahující účinnou látku ixazomib citrátu v krystalické formě 3 vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,4; 10,9; 12,4; 18,7 a 22,6 ± 0,2° 2-theta a alespoň jednu pomocnou farmaceuticky akceptovatelnou látku,
- 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1 vyznačující se tím, že je zabalena do obalů nepropustných pro plyny.
- 3. Farmaceutická formulace podle nároku 2 vyznačující se tím, že je zabalena v AI/AI blistrech.
- 4. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jedna nebo více pomocných látek obsahují méně než 4 % hmotn. vody,
- 5. Farmaceutická formulace podle nároku 4 vyznačující se tím, že je plnivo zvoleno mezi cukerným alkoholem, mikrokrystalickou celulózou nízkým obsahem vlhkosti popřípadě jejich směsí.
- 6. Farmaceutická formulace podle nároku 5 vyznačující se tím, že je zvolen jako cukerný alkohol manitol.
- 7. Farmaceutická formulace podle nároku 4 nebo 5 vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu další pomocnou látku.
- 8. Farmaceutická formulace podle nároku 7 vyznačující se tím, že jsou další pomocné látky zvolené z lubrikantů, kluzné látky, rozvolňovadla, pojivá popřípadě jejich kombinace.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-204A CZ2016204A3 (cs) | 2016-04-08 | 2016-04-08 | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 |
| PCT/CZ2017/000022 WO2017174046A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | A formulation of ixazomib citrate form 3 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-204A CZ2016204A3 (cs) | 2016-04-08 | 2016-04-08 | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016204A3 true CZ2016204A3 (cs) | 2017-11-01 |
Family
ID=58668693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-204A CZ2016204A3 (cs) | 2016-04-08 | 2016-04-08 | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016204A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017174046A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
| CN117964650B (zh) * | 2024-03-28 | 2024-06-07 | 成都硕德药业有限公司 | 一种枸橼酸伊沙佐米的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA030685B1 (ru) | 2008-06-17 | 2018-09-28 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения соединения боронатного эфира |
| JP5783659B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-09-24 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法 |
| JP5944986B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-07-05 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの調製、精製、および使用のためのプロセス |
| CZ2015233A3 (cs) * | 2015-04-03 | 2016-10-12 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy Ixazomib citrátu |
| CZ2015253A3 (cs) * | 2015-04-15 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Nové formy Ixazomib citrátu |
-
2016
- 2016-04-08 CZ CZ2016-204A patent/CZ2016204A3/cs unknown
-
2017
- 2017-04-07 WO PCT/CZ2017/000022 patent/WO2017174046A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017174046A1 (en) | 2017-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3059815C (en) | Acid addition salts of an orally available gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, elagolix | |
| US10323056B2 (en) | Crystalline hydrates of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene | |
| US11117875B2 (en) | Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod | |
| US9809551B2 (en) | Solid forms of Ivacaftor and processes for the preparation thereof | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| US11414374B2 (en) | Crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| WO2016165677A1 (en) | New forms of ixazomib citrate | |
| TW202241857A (zh) | 化合物之固體形式 | |
| WO2012017028A1 (en) | A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid | |
| CZ2016204A3 (cs) | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 | |
| US20090258949A1 (en) | Amorphous form of cinacalcet | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| CZ2015633A3 (cs) | Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem | |
| EP3712136A1 (en) | Tebuconazole polymorph and preparation method therefor | |
| CA3112986C (en) | Erbumine salt of treprostinil | |
| EP3412661A1 (en) | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol | |
| EP3710425A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US5994387A (en) | Pyrrolidinyl methyl indole salt | |
| US8735624B2 (en) | Polymorphic form of CHDMAPP, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP4289815A1 (en) | Crystalline forms of norketamine | |
| EP2924024A2 (en) | Solid forms of lorcaserin hydrochloride | |
| CZ2018525A3 (cs) | Pevné formy hydrochloridu abirateronu acetátu, způsob jejich přípravy a jejich použití |